WINREVAIR 60 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Winrevair 45 mg pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Winrevair 60 mg pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Winrevair 45 mg pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Fiecare flacon conține sotatercept 45 mg. După reconstituire, fiecare ml de soluție conține sotatercept 50 mg.

Winrevair 60 mg pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Fiecare flacon conține sotatercept 60 mg. După reconstituire, fiecare ml de soluție conține sotatercept 50 mg.

Sotatercept este o proteină de fuziune homodimerică recombinantă constând din domeniul extracelular al receptorului activinei umane de tip IIA (ActRIIA) legat de domeniul Fc al IgG1 umană, produsă în celule ovariene de hamster chinezesc (Chinese Hamster Ovary, CHO) prin tehnologia ADN-ului recombinant.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere și solvent pentru soluție injectabilă (pulbere pentru injecție).

Pulbere: pulbere albă până la aproape albă.

Solvent: apă pentru preparate injectabile, limpede, incoloră.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Winrevair, în asociere cu alte tratamente pentru hipertensiune arterială pulmonară (HTAP), este indicat pentru tratamentul HTAP la pacienți adulți cu clasă funcțională (CF) II, III și IV conform clasificării OMS (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul cu Winrevair trebuie inițiat și monitorizat numai de către un medic cu experiență în diagnosticarea și tratarea HTAP.

Doze

Winrevair se administrează o dată la 3 săptămâni sub forma unei injecții subcutanate unice, în funcție de greutatea pacientului.

Doza inițială recomandată

Valorile hemoglobinei (Hgb) și numărul trombocitelor trebuie măsurate înainte de administrarea primei doze (vezi pct. 4.4). Inițierea tratamentului este contraindicată în cazul în care numărul de trombocite este constant< 50 x 10⁹/l (vezi pct. 4.3).

Tratamentul se inițiază cu o doză unică de 0,3 mg/kg (vezi Tabelul 1).

Tabelul 1: Volumul de injectare pentru doza de 0,3 mg/kg

*Concentrația soluției reconstituite este de 50 mg/ml (vezi pct. 6.6)

Doza țintă recomandată

La trei săptămâni după administrarea unei doze inițiale unice de 0,3 mg/kg, doza trebuie crescută la doza țintă recomandată de 0,7 mg/kg, după confirmarea unor valori acceptabile ale Hgb și numărului de trombocite (vezi pct. 4.2 „Ajustări ale dozei din cauza creșterii valorii hemoglobinei sau scăderii numărului de trombocite”). Tratamentul trebuie continuat cu doza de 0,7 mg/kg o dată la 3 săptămâni, cu excepția cazului în care sunt necesare ajustări ale dozei.

Tabelul 2: Volumul de injectare pentru doza de 0,7 mg/kg

*Concentrația soluției reconstituite este de 50 mg/ml (vezi pct. 6.6)

Ajustări ale dozei din cauza creșterii valorii hemoglobinei sau scăderii numărului de trombocite Valoarea Hgb și numărul de trombocite trebuie monitorizate pentru primele 5 doze sau mai mult, dacă valorile sunt instabile. După aceea, valoarea Hgb și numărul de trombocite trebuie verificate la fiecare 3 până la 6 luni, iar doza trebuie ajustată, dacă este necesar (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Tratamentul trebuie amânat timp de 3 săptămâni (adică întârziere cu o doză) dacă se produce oricare dintre următoarele:

• Valoarea Hgb crește > 1,24 mmol/l (2 g/dl) față de doza anterioară și depășește limita superioară a valorilor normale (LSVN).
• Valoarea Hgb crește > 2,48 mmol/l (4 g/dl) față de valoarea inițială.
• Valoarea Hgb crește > 1,24 mmol/l (2 g/dl) peste LSVN.
• Numărul de trombocite scade < 50 x 10⁹/l.

Valoarea Hgb și numărul de trombocite trebuie măsurate din nou înainte de reînceperea tratamentului.

În cazul întârzierilor tratamentului cu > 9 săptămâni, tratamentul trebuie reînceput cu 0,3 mg/kg, iar doza trebuie crescută la 0,7 mg/kg după confirmarea unor valori acceptabile pentru Hgb și numărul de trombocite.

Pentru întârzieri ale tratamentului > 9 săptămâni din cauza unui număr de trombocite constant < 50 x 10⁹/l, medicul trebuie să efectueze o reevaluare beneficiu/risc pentru pacient înainte de reînceperea tratamentului.

Doză omisă

În cazul în care este omisă o doză, aceasta se administrează cât mai curând posibil. Dacă doza omisă nu este administrată în decurs de 3 zile de la data programată, ajustați schema de administrare pentru a menține intervale de dozare de 3 săptămâni.

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici cu vârsta ≥ 65 ani (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de insuficiența renală (vezi pct. 5.2). Sunt disponibile date limitate cu privire la utilizarea sotatercept la pacienții cu HTAP cu insuficiență renală severă (rata estimată de filtrare glomerulară (RFGe) < 30 ml/minut/1,73 m²).

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de insuficiența hepatică (clasa A până la C în clasificarea Child-Pugh). Sotatercept nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Winrevair la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Winrevair este destinat unei singure utilizări.

Acesta trebuie reconstituit înainte de utilizare. Medicamentul reconstituit este o soluție limpede până la opalescentă și incoloră până la galben-maroniu.

Winrevair trebuie administrat prin injectare subcutanată în abdomen (la cel puțin 5 cm distanță de ombilic), partea superioară a brațului sau partea superioară a coapsei. Injectarea nu trebuie să se facă în locuri care prezintă cicatrici, sensibilitate sau învinețire. Nu trebuie utilizat același loc de injectare pentru două injecții consecutive.

Winrevair pulbere și solvent pentru soluție injectabilă este destinat utilizării sub îndrumarea unui profesionist din domeniul sănătății (PDS). Pacienții și îngrijitorii pot administra medicamentul atunci când se consideră că acest lucru este adecvat și dacă sunt instruiți de un PDS cu privire la modul de reconstituire, preparare, măsurare și injectare a Winrevair pulbere și solvent pentru soluție injectabilă. Un PDS trebuie să confirme la o vizită ulterioară, curând după instruire, că pacientul sau îngrijitorul poate efectua corect acești pași. De asemenea, un PDS trebuie să ia în considerare reconfirmarea tehnicii de administrare folosite de pacient sau îngrijitor dacă doza este ajustată, dacă pacientul necesită un kit diferit, dacă pacientul dezvoltă eritrocitoză (vezi pct. 4.4) sau în orice moment, în funcție de decizia PDS.

Consultați pct. 6.6 pentru instrucțiuni detaliate privind pregătirea și administrarea corespunzătoare a Winrevair.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Pacienții cu număr de trombocite constant < 50 x 10⁹/l înainte de inițierea tratamentului.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Eritrocitoză

În timpul tratamentului cu sotatercept s-au observat creșteri ale valorii Hgb la pacienți. Eritrocitoza severă poate crește riscul de evenimente tromboembolice și sindrom de hipervâscozitate. Se recomandă prudenţă în ceea ce privește pacienţii cu eritrocitoză care prezintă risc crescut de evenimente tromboembolice. Valoarea Hgb trebuie monitorizată înaintea administrării fiecărei doze, pentru primele 5 doze, sau mai mult dacă valorile sunt instabile și, ulterior, la fiecare 3 până la 6 luni, pentru a se determina dacă sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 4.2 și 4.8). Dacă un pacient dezvoltă eritrocitoză, PDS trebuie să ia în considerare reevaluarea tehnicii de administrare folosite de pacient sau îngrijitor.

Trombocitopenie severă

S-a observat scăderea numărului de trombocite la unii pacienți tratați cu sotatercept, inclusiv trombocitopenie severă (număr de trombocite < 50 x 10⁹/l). Trombocitopenia a fost raportată mai frecvent la pacienții cărora li s-a administrat și perfuzie cu prostaciclină (7,7% până la 24,5%) comparativ cu pacienții cărora nu li s-a administrat perfuzie cu prostaciclină (0,0% până la 3,7%) (vezi pct. 4.8). Trombocitopenia severă poate crește riscul de evenimente hemoragice. Numărul de trombocite trebuie monitorizat înaintea administrării fiecărei doze, pentru primele 5 doze, sau mai mult dacă valorile sunt instabile și, ulterior, la fiecare 3 până la 6 luni, pentru a se determina dacă sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 4.2).

Sângerări grave

În studiile clinice, au fost observate evenimente hemoragice grave (inclusiv hemoragie gastrointestinală sau intracraniană) la 4,3% până la 7,0% dintre pacienți în timpul tratamentului cu sotatercept (vezi pct. 4.8).

Pacienții cu evenimente hemoragice grave au prezentat o probabilitate mai mare să urmeze tratament de fond cu prostaciclină și/sau agenți antitrombotici, să aibă un număr scăzut de trombocite, sau să aibă vârsta de 65 ani sau peste. Pacienții trebuie informați cu privire la orice semne și simptome de pierderi de sânge. Un medic trebuie să evalueze și să trateze corespunzător evenimentele hemoragice. Sotatercept nu trebuie administrat dacă pacientul prezintă un eveniment hemoragic grav.

Limitarea datelor clinice

Studiile clinice nu au inclus participanți cu HTAP asociată cu infecția cu virusul imunodeficienței umane (HIV), hipertensiune portală, schistosomiază sau boală veno-ocluzivă pulmonară (BVOP).

Excipienți cu efect cunoscut

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”.

Acest medicament conține 0,20 mg de polisorbat 80 per fiecare ml de soluție reconstituită. Polisorbații pot provoca reacții alergice.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

Înainte de începerea tratamentului, se recomandă efectuarea de teste de sarcină femeilor aflate la vârsta fertilă. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de cel puțin 4 luni după ultima doză, dacă tratamentul este oprit (vezi pct. 5.3).

Sarcina

Nu există date cu privire la utilizarea sotatercept la femeile gravide. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (creșteri ale pierderilor post-implantare, scăderea greutății corporale fetale și întârzieri ale osificării) (vezi pct. 5.3).

Winrevair nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă sotatercept/metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari.

Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului și timp de 4 luni după ultima doză de tratament.

Fertilitatea

Pe baza rezultatelor obținute la animale, sotatercept poate afecta fertilitatea la femei și bărbați (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Sotatercept nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent fie în STELLAR, fie în ZENITH, fie în HYPERION (cea mai mare frecvență dintre studii) au fost epistaxis (45,3%), cefalee (26,7%), telangiectazie (26,3%), diaree (25,6%), valori crescute ale hemoglobinei (15,1%), trombocitopenie (15,1%), amețeală (14,7%), dureri de spate (14%), erupție cutanată tranzitorie (12,3%), sângerare la nivelul tractului gastrointestinal (11,6%) și sângerare gingivală (10,5%).

Reacțiile adverse grave raportate cel mai frecvent au fost trombocitopenie (< 1,2%), epistaxis (< 1,2%) și amețeală (< 1,2%).

Cele mai frecvente reacții adverse care au dus la întreruperea tratamentului au fost epistaxis și telangiectazie.

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Siguranța sotatercept a fost evaluată în studiile clinice de fază 3 controlate cu placebo STELLAR, ZENITH și HYPERION care au inclus 163, 86 și, respectiv 160 pacienți cu HTAP tratați cu sotatercept (vezi pct. 5.1). Durata mediană a tratamentului cu sotatercept a fost de 313 zile în studiul clinic STELLAR, de 434,5 zile în studiul clinic ZENITH și de 442,5 zile în studiul clinic HYPERION.

Tabelul 3 prezintă reacțiile adverse raportate la sotatercept în cadrul studiilor clinice controlate cu placebo și în cadrul monitorizării după punerea pe piață. Acestea sunt enumerate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvență. Frecvențele sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000) și foarte rare (< 1/10 000) și cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile după punerea pe piață).

Tabelul 3: Reacții adverse

¹ Vezi descrierea reacțiilor adverse selectate

² Include „trombocitopenie” și „număr de trombocite scăzut”

³ Vezi „Date privind siguranța pe termen lung”

⁴ Categoria de frecvență se bazează pe studiul clinic ZENITH

⁵ Include „hemoragie gastrointestinală”, „hemoragie gastrointestinală superioară”, „hematemeză”, „hemoragie gastrointestinală inferioară”, „hematochezie”, „hemoragie rectală”, „melenă” și „gastrită hemoragică”

⁶ Include „hipertensiune arterială”, „tensiune arterială diastolică crescută” și „tensiune arterială crescută”

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Valori crescute ale hemoglobinei

În studiul clinic STELLAR, creșterea Hgb („valori crescute ale hemoglobinei” și „policitemie”) a fost raportată la 8,6% dintre pacienții tratați cu sotatercept. Pe baza datelor de laborator, creșteri moderate ale valorilor Hgb (> 1,24 mmol/l (2 g/dl) peste LSVN) au apărut la 15,3% dintre pacienții tratați cu sotatercept.

În studiul clinic ZENITH, creșterea Hgb a fost raportată la 15,1% dintre pacienții tratați cu sotatercept. Pe baza datelor de laborator, creșteri moderate ale valorilor Hgb au apărut la 7,1% dintre pacienții tratați cu sotatercept.

În studiul clinic HYPERION, creșterea Hgb a fost raportată la 11,3% dintre pacienții tratați cu sotatercept. Pe baza datelor de laborator, creșteri moderate ale valorilor Hgb au apărut la 5,7% dintre pacienții tratați cu sotatercept.

Creșterile valorilor Hgb au fost gestionate prin ajustări ale dozei (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Trombocitopenie

În studiul clinic STELLAR, trombocitopenia („trombocitopenie” și „număr de trombocite scăzut”) a fost raportată la 10,4% dintre pacienții tratați cu sotatercept. Reducerea severă a numărului de trombocite < 50 x 10⁹/l a apărut la 3,1% dintre pacienții cărora li s-a administrat sotatercept. Trombocitopenia a fost raportată mai frecvent la pacienții cărora li s-a administrat și perfuzie cu prostaciclină (21,5%) comparativ cu pacienții cărora nu li s-a administrat perfuzie cu prostaciclină (3,1%).

În studiul clinic ZENITH, trombocitopenia a fost raportată la 15,1% dintre pacienții tratați cu sotatercept. Reducerea severă a numărului de trombocite < 50 x 10⁹/l a apărut la 6,0% dintre pacienții cărora li s-a administrat sotatercept. Trombocitopenia a fost raportată doar la pacienții cărora li s-a administrat și perfuzie cu prostaciclină (24,5%).

În studiul clinic HYPERION, trombocitopenia a fost raportată la 4,4% dintre pacienții tratați cu sotatercept. La pacienții la care s-a administrat sotatercept nu a apărut reducerea severă a numărului de trombocite < 50 x 10⁹/l. Trombocitopenia a fost raportată mai frecvent la pacienții cărora li s-a administrat și perfuzie cu prostaciclină (7,7%) comparativ cu pacienții cărora nu li s-a administrat perfuzie cu prostaciclină (3,7%).

Trombocitopenia a fost gestionată prin ajustări ale dozei (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Telangiectezie

În studiul clinic STELLAR, telangiectazia a fost observată la 16,6% dintre pacienții tratați cu sotatercept. Timpul median până la debut a fost de 18,6 săptămâni. Întreruperea tratamentului din cauza telangiectaziei a fost de 1% în grupul tratat cu sotatercept.

În studiul clinic ZENITH, telangiectazia a fost observată la 25,6% dintre pacienții tratați cu sotatercept. Timpul median până la debut a fost de 12,8 săptămâni. Nu au existat cazuri de întrerupere a tratamentului din cauza telangiectaziei în grupul tratat cu sotatercept.

În studiul clinic HYPERION, telangiectazia a fost observată la 26,3% dintre pacienții tratați cu sotatercept. Timpul median până la debut a fost de 19,6 săptămâni. Întreruperea tratamentului din cauza telangiectaziei a fost de 0,6% în grupul tratat cu sotatercept.

Valori crescute ale tensiunii arteriale

În studiul clinic STELLAR, valori crescute ale tensiunii arteriale au fost raportate la 4,3% dintre pacienții tratați cu sotatercept. La pacienții tratați cu sotatercept, tensiunea arterială sistolică medie a crescut cu 2,2 mmHg față de valoarea inițială, iar tensiunea arterială diastolică a crescut cu 4,9 mmHg la 24 săptămâni.

În studiul clinic ZENITH, valori crescute ale tensiunii arteriale au fost raportate la 2,3% dintre pacienții tratați cu sotatercept. La pacienții tratați cu sotatercept, tensiunea arterială sistolică medie a crescut cu 3,1 mmHg față de valoarea inițială, iar tensiunea arterială diastolică a crescut cu 5,1 mmHg la 24 săptămâni.

În studiul clinic HYPERION, valori crescute ale tensiunii arteriale au fost raportate la 6,9% dintre pacienții tratați cu sotatercept. La pacienții tratați cu sotatercept, tensiunea arterială sistolică medie a crescut cu 3,6 mmHg față de valoarea inițială, iar tensiunea arterială diastolică a crescut cu 4,5 mmHg la 24 săptămâni.

Efuziune pericardică

A fost raportată apariția de noi efuziuni pericardice sau agravarea efuziunilor pericardice preexistente (inclusiv tamponadă cardiacă) la pacienții tratați cu sotatercept, în pofida îmbunătățirii sau conservării hemodinamicii HTAP. Majoritatea cazurilor au fost raportate la pacienți cu HTAP asociată cu boli de țesut conjunctiv, cu efuziune pericardică preexistentă sau la care ambele situații erau prezente; majoritatea pacienților care au prezentat aceste reacții adverse erau pacienți cărora li s-au administrat, de asemenea, analogi de prostaciclină.

Vârstnici

Cu excepția evenimentelor hemoragice (un grup colectiv de evenimente adverse de interes clinic), nu au existat diferențe în ceea ce privește siguranța între subgrupurile cu vârsta < 65 ani și ≥ 65 ani.

În studiul clinic STELLAR, evenimentele hemoragice au apărut mai frecvent în subgrupul cu pacienți mai vârstnici tratați cu sotatercept (52% față de 31,9% la pacienții cu vârsta < 65 ani); cu toate acestea, nu a existat niciun dezechilibru notabil între categoriile de vârstă pentru niciun eveniment hemoragic specific. Sângerarea gravă a apărut la 3,6% dintre pacienții cu vârsta < 65 ani și la 8,0% dintre pacienții ≥ 65 ani tratați cu sotatercept.

În studiul clinic ZENITH, evenimentele hemoragice au apărut mai frecvent în subgrupul cu pacienți mai vârstnici tratați cu sotatercept (73,3% față de 60,7% la pacienții cu vârsta < 65 ani). Sângerarea gravă a apărut la 3,6% dintre pacienții cu vârsta < 65 ani și la 13,3% dintre pacienții ≥ 65 ani tratați cu sotatercept.

În studiul clinic HYPERION, evenimentele hemoragice au apărut mai frecvent în subgrupul cu pacienți mai vârstnici tratați cu sotatercept (55,9% față de 38% la pacienții cu vârsta < 65 ani). Sângerarea gravă a apărut la 2,2% dintre pacienții cu vârsta < 65 ani și la 13,2% dintre pacienții ≥ 65 ani tratați cu sotatercept.

Date privind siguranța pe termen lung

Datele cumulate privind siguranța pe termen lung provin de la 431 pacienți care au participat în studiile clinice de fază 2 și fază 3 (PULSAR, SPECTRA și STELLAR). Majoritatea acestor pacienți au fost înrolați în SOTERIA, un studiu clinic în desfășurare, deschis, de urmărire, privind siguranța și eficacitatea pe termen lung ale sotatercept. Durata medie a expunerii a fost de 173 săptămâni, cu o expunere maximă de 355 săptămâni . Profilul de siguranță a fost, în general, similar cu cel observat în studiul clinic pivot STELLAR. Apariția unui șunt intrapulmonar dreapta-stânga a fost raportată la participanții la care s-a observat agravarea hipoxemiei, în pofida îmbunătățirii parametrilor hemodinamici ai HTAP.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Într-un studiu clinic de faza 1 la voluntari sănătoși, un participant căruia i s-a administrat sotatercept în doză de 1 mg/kg a prezentat creșteri ale valorilor Hgb asociate cu hipertensiunea arterială simptomatică care s-au ameliorat cu ajutorul flebotomiei.

În caz de supradozaj la un pacient cu HTAP, trebuie monitorizate cu atenție creșteri ale valorilor Hgb și ale tensiunii arteriale și trebuie oferit tratament de susținere adecvat (vezi pct. 4.2 și 4.4). Sotatercept nu este dializabil în timpul hemodializei.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antihipertensive, antihipertensive pentru hipertensiune arterială pulmonară. Codul ATC: C02KX06

Mecanism de acțiune

Sotatercept este un inhibitor al activității de semnal al activinei cu selectivitate ridicată pentru activina A, o glicoproteină dimerică care aparține superfamiliei de liganzi ai factorului de creștere transformator β (TGF-β). Activina A se leagă de receptorul activinei de tip IIA (ActRIIA), reglând semnalizarea cheie pentru inflamație, proliferare celulară, apoptoză și homeostază tisulară.

Nivelurile de activină A sunt crescute la pacienții cu HTAP. Legarea activinei de ActRIIA declanșează semnalizarea proliferativă, în timp ce se manifestă o scădere a semnalizării anti-proliferative a receptorului pentru proteina morfogenezei osoase de tip II (BMPRII). Dezechilibrul semnalizării ActRIIA-BMPRII subiacentă HTAP are ca rezultat o hiperproliferare a celulelor vasculare, determinând remodelarea patologică a peretelui arterial pulmonar, îngustarea lumenului arterial, creșterea rezistenței vasculare pulmonare și ducând la presiune crescută în artera pulmonară și la disfuncție ventriculară dreaptă.

Sotatercept constă dintr-o proteină de fuziune homodimerică recombinantă a receptorului activinei umane de tip IIA-Fc (ActRIIA-Fc), care acționează ca o capcană de liganzi care elimină excesul de activină-A și alți liganzi ai ActRIIA nhibând acțiunea activinei. Ca urmare, sotatercept reechilibrează semnalizarea pro-proliferativă (mediată de ActRIIA/Smad2/3) și anti-proliferativă (mediată de BMPRII/Smad1/5/8) controlând astfel proliferarea vasculară.

Efecte farmacodinamice

Un studiu clinic de fază 2 (PULSAR) a evaluat rezistența vasculară pulmonară (RVP) la pacienții cu HTAP după 24 săptămâni de tratament cu sotatercept. Scăderea RVP față de valoarea inițială a fost semnificativ mai mare în grupurile tratate cu sotatercept, 0,7 mg/kg și 0,3 mg/kg, comparativ cu grupul placebo. Diferența medie ajustată cu placebo prin metoda celor mai mici pătrate (LS) față de valoarea inițială a fost de -269,4 dyn*sec/cm⁵ (IÎ 95%: -365,8; -173,0) pentru grupul tratat cu sotatercept 0,7 mg/kg și de -151,1 dyn*sec/cm⁵ (IÎ 95%: -249,6: -52,6) pentru grupul tratat cu sotatercept 0,3 mg/kg.

În modelele de HTAP la șobolan, un analog al sotaterceptului a redus expresia markerilor proinflamatori la nivelul peretelui arterial pulmonar, a redus acumularea leucocitelor, a inhibat proliferarea celulelor endoteliale și ale celulelor musculare netede și a stimulat apoptoza la nivelul vascularizației afectate. Aceste modificări celulare au fost asociate cu subțierea peretelui vascular, remodelarea pozitivă a peretelui arterial și a ventriculului drept și îmbunătățire hemodinamică.

Imunogenitate

Anticorpii anti-medicament (AAM) au fost detectați la 27% dintre pacienții din studiul clinic STELLAR, la 43% dintre pacienții din studiul clinic ZENITH și la 40% dintre pacienții din studiul clinic HYPERION. Nu a fost observată nicio dovadă a impactului AAM asupra farmacocineticii, eficacității sau siguranței.

Eficacitate și siguranță clinică

STELLAR

Eficacitatea sotatercept a fost evaluată la pacienți adulți cu HTAP în studiul clinic pivot STELLAR. STELLAR a fost un studiu clinic multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo, cu grupuri paralele, în care 323 pacienți cu HTAP (CF II sau III conform clasificării OMS) au fost randomizați 1:1 pentru a li se administra sotatercept (doză inițială de 0,3 mg/kg crescută până la doza țintă de 0,7 mg/kg) (n = 163) sau placebo (n = 160), administrat subcutanat o dată la 3 săptămâni. Pacienții și-au continuat tratamentul atribuit pentru perioada de tratament dublu-orb pe termen lung până când toți pacienții au încheiat săptămâna 24.

Participanții la acest studiu au fost adulți cu vârsta mediană de 48,0 ani (interval: 18 până la 82 ani), dintre care 16,7% aveau vârsta ≥ 65 ani. Greutatea mediană a fost de 68,2 kg (interval: 38,0 până la 141,3 kg); 89,2% dintre participanți au fost caucazieni, iar 79,3% nu au fost hispanici sau latino; iar 79,3% au fost femei. Cele mai frecvente etiologii ale HTAP au fost HTAP idiopatică (58,5%), HTAP ereditară (18,3%) și HTAP asociată cu boli ale țesutului conjunctiv (14,9%), HTAP asociată cu boli cardiace congenitale simple cu șunturi sistemico-pulmonare reparate (5%) sau HTAP indusă de medicamente sau toxine (3,4%). Timpul mediu de la diagnosticarea HTAP până la screening a fost de 8,76 ani.

Majoritatea participanților erau tratați fie cu terapie HTAP de fond triplă (61,3%) sau dublă (34,7%) și mai mult de o treime (39,9%) erau tratați cu perfuzii cu prostaciclină. Proporția participanților cu CF II conform OMS a fost de 48,6%, iar a celor cu CF III conform OMS a fost de 51,4%. Studiul clinic STELLAR a exclus pacienții diagnosticați cu HTAP asociată cu HIV, HTAP asociată cu hipertensiune portală, HTAP asociată schistosomiazei și BVOP.

Criteriul final principal de evaluare a eficacității a fost modificarea față de valoarea inițială în săptămâna 24 a distanței parcurse mergând pe jos timp de 6 minute (6-Minute Walk Distance, 6MWD). În grupul de tratament cu sotatercept, mediana modificării ajustate în funcție de placebo a 6MWD în săptămâna 24 față de momentul inițial a fost de 40,8 metri (IÎ 95%: 27,5; 54,1; p < 0,001). Mediana modificărilor ajustate în funcție de placebo a 6MWD în săptămâna 24 a fost evaluată și în subgrupuri. Efectul tratamentului a fost consecvent în diferitele subgrupuri, inclusiv după criterii de sex, grupul de diagnostic HTAP, terapia de fond la momentul inițial, terapia perfuzabilă cu prostaciclină la momentul inițial, CF conform OMS și RVP inițială.

Criteriile finale secundare au inclus îmbunătățiri în ceea ce privește ameliorarea multi componentelor (multicomponent improvement, MCI), RVP, valorilor peptidei natriuretice N-terminal de tip pro-B (NT-proBNP), CF conform OMS, a timpului până la deces sau primei apariții a evenimentelor de agravare a stării clinice.

MCI a fost un criteriu final predefinit, măsurat prin proporția de pacienți care au îndeplinit toate cele trei criterii următoare în săptămâna 24 comparativ cu momentul inițial: îmbunătățirea 6MWD (creștere ≥ 30 m), îmbunătățirea NT-proBNP (scădere a NT-proBNP ≥ 30% sau menținerea/atingerea unui nivel al NT-proBNP < 300 ng/l) și îmbunătățirea CF conform clasificării OMS sau menținerea CF II conform clasificării OMS.

Progresia bolii a fost măsurată în funcție de timpul până la deces sau prima apariție a unui eveniment de agravare a stării clinice. Evenimentele de agravare clinică au inclus listarea pentru transplant pulmonar și/sau cardiac asociată agravării, necesitatea inițierii terapiei de urgență cu un tratament aprobat pentru HTAP de fond sau necesitatea creșterii dozei de prostaciclină perfuzabilă cu ≥ 10%, nevoia de septostomie atrială, spitalizarea pentru agravarea HTAP (≥ 24 ore) sau deteriorarea HTAP (agravarea CF conform clasificării OMS și scăderea 6MWD cu ≥ 15%, ambele evenimente apărând în același timp sau în momente diferite). Evenimentele de agravare a stării clinice și decesul au fost înregistrate până când ultimul pacient a încheiat vizita din săptămâna 24 (date până la oprirea colectării de date; durata mediană de expunere 33,6 săptămâni).

În săptămâna 24, 38,9% dintre pacienții tratați cu sotatercept au prezentat o îmbunătățire a MCI față de 10,1% în grupul placebo (p < 0,001). Diferența mediană în ceea ce privește RVP între grupul tratat cu sotatercept și grupul placebo a fost de -234,6 dyn*sec/cm⁵ (IÎ 95%: -288,4; -180,8; p < 0,001). Diferența mediană în ceea ce privește NT-proBNP între grupurile sotatercept și placebo a fost de -441,6 pg/ml (IÎ 95%: -573,5; -309,6; p < 0,001). Îmbunătățirea CF conform clasificării OMS față de momentul inițial a apărut la 29% dintre pacienții tratați cu sotatercept față de 13,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo (p < 0,001).

Tratamentul cu sotatercept a determinat o reducere de 82% (RR 0,182, IÎ 95%: 0,075, 0,441; p < 0,001) a apariției decesului sau a evenimentelor de agravare a stării clinice față de placebo (vezi Tabelul 4). Efectul tratamentului cu sotatercept comparativ cu placebo a apărut în săptămâna 10 și a continuat pe durata studiului.

Tabelul 4: Deces sau evenimente de agravare a stării clinice în studiul clinic STELLAR

* Un subiect poate avea mai mult de o evaluare înregistrată pentru primul eveniment de agravare a stării clinice. Au existat 2 participanți care au primit placebo și niciun participant care a primit sotatercept și care au avut mai mult de o evaluare înregistrată pentru primul eveniment de agravare a stării clinice. Această analiză a exclus componenta „necesitatea de a iniția terapia de urgență cu o terapie aprobată pentru HTAP sau necesitatea de a crește doza de prostaciclină perfuzabilă cu 10% sau mai mult”.

^† Deteriorarea HTAP este definită de apariția, în orice moment, a ambelor evenimente specificate în continuare, chiar dacă au debutat în momente diferite, comparativ cu valorile lor inițiale: (a) înrăutățirea clasei funcționale conform clasificării OMS (de la II la III, de la III la IV, de la II la IV, etc.); și (b) scăderea valorii 6MWD cu ≥ 15% (confirmată de două măsurători 6MWT la cel puțin 4 ore distanță, dar nu mai mult de o săptămână).

N = numărul de subiecți din populația FAS; n = numărul de subiecți din categorie. Procentele sunt calculate ca (n/N)*100.

ZENITH

Eficacitatea sotatercept a fost evaluată la pacienți adulți cu HTAP CF III sau IV cu risc ridicat de mortalitate, conform clasificării OMS în studiul clinic ZENITH. ZENITH a fost un studiu clinic multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo, cu grupuri paralele, în care 172 pacienți au fost randomizați 1:1 pentru a li se administra sotatercept (doză inițială de 0,3 mg/kg crescută până la doza țintă de 0,7 mg/kg) (n = 86) sau placebo (n = 86), administrat subcutanat o dată la 3 săptămâni. Pacienții care nu au avut un eveniment din cadrul criteriului final principal compozit au rămas în perioada de tratament dublu-orb, controlat cu placebo, în timp ce pacienții care au prezentat un eveniment de spitalizare ≥ 24 ore legată de agravarea HTAP au fost eligibili să se înroleze în studiul clinic deschis, de urmărire pe termen lung (UTL), SOTERIA.

Participanții la studiul clinic ZENITH au fost adulți cu vârsta mediană de 57,5 ani (interval: 18 până la 75 ani), dintre care 29,1% aveau vârsta ≥ 65 ani; 86,6% dintre participanți au fost caucazieni, iar 87,8% nu au fost hispanici sau latino; iar 76,7% au fost femei. Etiologiile HTAP au fost HTAP idiopatică (50,0%), HTAP asociată cu boli ale țesutului conjunctiv (BȚC) (27,9%), HTAP ereditară (10,5%), HTAP indusă de medicamente sau toxine (6,4%) și HTAP asociată cu șunturi congenitale corectate(5,2%). Timpul mediu de la diagnosticarea HTAP până la screening a fost de 7,68 ani. Participanții erau tratați fie cu terapie HTAP de fond triplă (72,1%) sau dublă (27,9%), și 59,3% erau tratați cu perfuzii cu prostaciclină. Proporția participanților cu CF III conform OMS a fost de 74,4%, iar a celor cu CF IV conform OMS a fost de 25,6%. Scorul de risc REVEAL Lite 2 a fost < 9 pentru 2,3% dintre participanți, 9 până la 10 pentru 67,4% dintre participanți și ≥ 11 pentru 30,2% dintre participanți. Studiul clinic ZENITH a exclus pacienții diagnosticați cu HTAP asociată cu HIV, HTAP asociată cu hipertensiune portală, BVOP sau hemangiomatoză capilară pulmonară sau semne evidente de implicare capilară și/sau venoasă.

Criteriul final principal de evaluare a eficacității a fost timpul până la primul eveniment de deces din orice cauză, transplant pulmonar sau spitalizare ≥ 24 ore legată de agravarea HTAP. Tratamentul cu sotatercept a dus la o reducere de 76% (RR 0,24; IÎ 95%: 0,13; 0,43; p < 0,0001) a apariției primului eveniment din cadrul criteriului final principal compozit (vezi Tabelul 5). Mai puțini participanți din grupul de tratament cu sotatercept (15 (17,4%)) decât în grupul placebo (47 (54,7%)) au avut un eveniment din cadrul criteriului final principal compozit, la oprirea colectării de date.

Timpul median până la primul eveniment a fost de 9,6 luni (IÎ 95%: 6,2; 14,8) în grupul placebo. Curbele Kaplan-Meier au început să se separe aproximativ în săptămâna 5, iar separarea a crescut pentru restul studiului (vezi Figura 1). Efectul tratamentului a fost consecvent în diferitele subgrupuri, inclusiv după criterii de vârstă, sex, subtipul HTAP (asociată cu BȚC comparativ cu neasociată cu BȚC), CF conform OMS, terapia de fond la momentul inițial dublă comparativ cu triplă, terapia perfuzabilă cu prostaciclină la momentul inițial, RVP inițială și RFGe inițială.

Tabelul 5: Componentele criteriului final principal de evaluare în studiul clinic ZENITH

^a Analiza criteriului final principal de evaluare compozit include prima apariție a unui eveniment de morbiditate-mortalitate evaluat până la oprirea colectării de date. Toate decesele înainte de oprirea colectării de date sunt incluse, indiferent de adjudecare și dacă au avut loc în timpul sau după studiul clinic ZENITH.

^b Participanții care au prezentat > 1 componentă sunt luați în calcul doar pentru componenta care a avut loc prima.

^c Include toate decesele până la oprirea colectării de date, cu excepția celor care au avut loc după transplantul pulmonar sau înrolarea în studiul clinic SOTERIA.

^d Prezintă fiecare componentă a criteriului final principal de evaluare compozit ca un rezultat independent. Un participant este inclus în mai mult de un rând dacă au fost observate mai multe evenimente care îndeplinesc definiția criteriului final principal.

^e Corespunde primului criteriu final secundar al studiului clinic ZENITH.

Figura 1: Graficul Kaplan-Meier în studiul clinic ZENITH pentru timpul până la apariția primului eveniment de deces din orice cauza, transplant pulmonar, sau spitalizare ≥ 24 ore legată de agravarea HTAP

Pe baza rezultatului criteriului final principal, studiul a fost oprit pentru eficacitate favorabilă la analiza intermediară. Analiza primară a primului criteriu final secundar în strategia de testare ierarhică, supraviețuirea generală (SG), a inclus toate decesele până la oprirea colectării de date, cu excepția celor care au avut loc după transplantul pulmonar sau înrolarea într-un studiu clinic de urmărire pe termen lung (vezi Tabelul 5). Estimarea punctuală pentru RR SG a favorizat grupul tratat cu sotatercept față de grupul placebo (RR: 0,42; IÎ 95%: 0,17; 1,07; p = 0,0313), dar limita pentru semnificația statistică la analiza intermediară (p < 0,0021) nu a fost depășită.

Alte criterii finale secundare au inclus îmbunătățiri în supraviețuirea fără transplant, NT-proBNP, presiunea arterială pulmonară (PAP) medie, RVP, 6MWD, debitul cardiac și CF conform OMS.

Estimarea punctuală pentru supraviețuirea fără transplant a favorizat grupul de tratament cu sotatercept față de grupul placebo (RR: 0,34; IÎ 95%: 0,15; 0,78). În săptămâna 24, diferența mediană în ceea ce privește NT-proBNP între grupurile sotatercept și placebo a fost de -2339,1 pg/ml (IÎ 95%: (-3378,7 până la -1299,4). Diferența mediană în ceea ce privește PAP medie între grupurile sotatercept și placebo a fost de -21,2 mm Hg (IÎ 95%: -27,8 până la -14,6). Diferența mediană în ceea ce privește RVP între grupurile sotatercept și placebo a fost de -339,6 dyn*sec/cm⁵ (IÎ 95%: -511,1 până la -168,1). Diferența mediană în ceea ce privește 6MWD între grupurile sotatercept și placebo a fost de 63,0 m (IÎ 95%: 23,2 până la 102,7). Diferența mediană în ceea ce privește debitul cardiac între grupurile sotatercept și placebo a fost de 0,5 l/min (IÎ 95%:-0,2 până la 1,2). Îmbunătățirea CF conform OMS față de momentul inițial a avut loc la 55,8% dintre pacienții din grupul de tratament cu sotatercept față de 27,9% în grupul placebo.

HYPERION

Eficacitatea sotatercept a fost evaluată la pacienți adulți cu HTAP nou diagnosticată (CF II sau III conform clasificării OMS, diagnosticată în decurs de 12 luni înainte de screening) cu risc intermediar până la crescut de progresie a bolii în studiul clinic HYPERION. HYPERION a fost un studiu clinic global, dublu-orb, controlat cu placebo, în care 320 pacienți au fost randomizați 1:1 pentru a li se administra sotatercept (doză inițială de 0,3 mg/kg crescută până la doza țintă de 0,7 mg/kg) (n = 160) sau placebo (n = 160), administrat subcutanat o dată la 3 săptămâni. HYPERION a fost oprit timpuriu pe baza rezultatelor pozitive din analiza interimară a studiului clinic ZENITH și a analizei tuturor datelor din programul clinic sotatercept.

Participanții la acest studiu au fost adulți cu vârsta mediană de 60,0 ani (interval: 18 până la 88 ani), dintre care 40,6% aveau ≥ 65 ani, 86,3% dintre participanți erau caucazieni, 76,6% nu erau hispanici sau latino, iar 72,5% au fost femei. Etiologiile HTAP studiate au fost HTAP idiopatică (59,4%), HTAP asociată cu BȚC (30,3%), HTAP ereditară (5,9%), HTAP indusă de medicamente sau toxine (2,5%) și HTAP cu boli cardiace congenitale simple cu șunturi sistemico-pulmonare reparate (la cel puțin 1 an după repararea șuntului (1,9%)). Timpul mediu de la diagnosticarea HTAP a fost de 0,7 ani. Toți participanții erau tratați fie cu terapie HTAP de fond dublă (72,2%) sau triplă (27,8%), iar 16,6% erau tratați cu perfuzii cu prostaciclină. Proporția participanților cu CF II conform OMS a fost de 21,3%, iar a celor cu CF III conform OMS a fost de 78,8%. Scorul de risc REVEAL Lite 2 a fost < 6 pentru 20,6% dintre participanți, 6 până la 7 pentru 50,9% dintre participanți și ≥ 8 pentru 28,1% dintre participanți. Scorul de risc COMPERA 2 a fost scăzut pentru 1,9% dintre participanți, intermediar-scăzut pentru 64,1% dintre participanți, intermediar-crescut pentru 32,2% dintre participanți, crescut pentru 1,6% dintre participanți și datele au lipsit pentru 0,3% dintre participanți. Studiul clinic HYPERION a exclus participanții diagnosticați cu HTAP asociată HIV, HTAP asociată cu hipertensiune portală, HTAP asociată schistosomiazei, BVOP și hemangiomatoză capilară pulmonară.

Criteriul final principal de evaluare a eficacității a fost timpul până la agravarea clinică (Time to clinical worsening, TTCW), definit ca timpul până la deces sau până la primul eveniment de morbiditate confirmat. Evenimentele care au alcătuit acest criteriu final au inclus deces din orice cauză, spitalizare neplanificată ≥ 24 ore legată de agravarea HTAP, septostomie atrială, transplant pulmonar și deteriorarea 6MWD față de valoarea inițială combinată cu cel puțin una dintre următoarele: agravarea CF conform OMS, semne/simptome de insuficiență cardiacă dreaptă agravată sau adăugarea unei noi terapii de fond HTAP sau schimbarea la o cale de administrare parenterală.

În grupul tratat cu sotatercept, riscul de apariție a primului eveniment de agravare clinică a fost cu 76% mai mic comparativ cu grupul placebo (RR: 0,24; IÎ 95%: 0,14; 0,41; p < 0,0001) (vezi Tabelul 6). Mai puțini participanți în grupul tratat cu sotatercept (17 (10,6%)) decât în grupul placebo (59 (36,9%)) au prezentat un eveniment de tipul celor descrise ca parte a criteriului final principal de evaluare.

TTCW median a fost de 23,0 luni (IÎ 95%: 17,3; NA) în grupul placebo. Curbele Kaplan-Meier au arătat o separare timpurie începând aproximativ din săptămâna 5 și cu o separare în creștere pentru restul studiului (vezi Figura 2). Efectul tratamentului a fost consecvent în toate subgrupurile de populație analizate: vârstă, sex, subtip HTAP (HTAP idiopatică, HTAP asociată BȚC), terapie HTAP de fond dublă comparativ cu triplă, FC conform OMS, terapie de fond cu sau fără prostaciclină perfuzabilă, RVP, RFGe, scor REVEAL Lite 2, scor de risc COMPERA 2 intermediar-scăzut față de intermediar-crescut.

Tabelul 6: Componentele criteriului final principal de evaluare în studiul clinic HYPERION

* Analiza criteriului final principal de evaluare compozit include prima apariție a unui eveniment de agravare clinică adjudecat. Toate decesele sunt incluse, indiferent de adjudecare și dacă au avut loc în timpul sau după studiul clinic HYPERION, cu excepția celor care apar după înrolarea în SOTERIA.

^† Participanții care au prezentat > 1 componentă sunt luați în calcul doar pentru componenta care a avut loc prima. Participanții care au prezentat simultan mai multe componente ca primul lor eveniment sunt luați în calcul pentru fiecare primă componentă aplicabilă.

^‡ Prezintă fiecare componentă a criteriului final principal de evaluare compozit ca un rezultat independent. Un participant este inclus în mai mult de un rând dacă au fost observate mai multe evenimente care îndeplinesc definiția criteriului final principal.

§ Definit ca o scădere a 6MWD față de media evaluării de screening la 2 teste consecutive (care trebuie să fie la cel puțin 4 ore distanță) și cel puțin 1 dintre următoarele: agravarea CF conform OMS, semne/simptome de insuficiență cardiacă dreaptă crescută; sau adăugarea/modificarea unei terapii HTAP de fond.

Figura 2: Graficul Kaplan-Meier în studiul clinic HYPERION pentru timpul până la apariția primului eveniment de agravare clinică

Criteriile finale secundare au inclus îmbunătățiri în ceea ce privește ameliorarea multi componentelor (multicomponent improvement, MCI), NT-proBNP, CF conform OMS și 6MWD.

MCI a fost măsurat prin proporția participanților care au îndeplinit toate criteriile în săptămâna 24 comparativ cu momentul inițial: îmbunătățirea 6MWD (creștere ≥ 30 m), îmbunătățirea NT-proBNP (scăderea NT-proBNP ≥ 30% sau menținerea/atingerea unui nivel de NT-proBNP < 300 ng/l) și îmbunătățirea CF conform OMS sau menținerea CF II conform OMS. Pentru fiecare componentă a MCI, proporția observată de participanți a fost mai mare în grupul tratat cu sotatercept comparativ cu grupul placebo. Proporția participanților care au îndeplinit toate cele trei criterii MCI a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu sotatercept (29,4%) decât în grupul placebo (14,6%) (p = 0,003). În săptămâna 24, diferența mediană în ceea ce privește 6MWD între grupurile sotatercept și placebo a fost de 21,4 m (IÎ 95%: 4,65; 38,24). Diferența mediană în ceea ce privește NT-proBNP între grupurile sotatercept și placebo a fost de -308,6 pg/ml (IÎ 95%: -434,84; -182,37). Îmbunătățirea CF conform OMS față de momentul inițial a avut loc la 55,2% dintre pacienți în grupul tratat cu sotatercept față de 38,9% în grupul placebo.

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Winrevair la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

La pacienții cu HTAP, din studiile de fază 2 și fază 3 PULSAR, SPECTRA și STELLAR, media geometrică (% coeficient de variație (CV %)) a ASC la starea de echilibru și concentrația maximă la starea de echilibru (C_max) la doza de 0,7 mg/kg administrată o dată la 3 săptămâni au fost de 171,3 μg×d/ml (34,2%) și, respectiv, 9,7 μg/ml (30%). ASC și C_max ale sotatercept cresc proporțional cu doza. Starea de echilibru este atinsă după aproximativ 15 săptămâni de tratament. Raportul de acumulare a ASC a sotatercept a fost de aproximativ 2,2. Expunerea la sotatercept la participanții cu HTAP în studiul clinic de fază 3 ZENITH a fost în concordanță cu datele de mai sus.

Absorbție

Forma farmaceutică subcutanată (s.c.) are o biodisponibilitate absolută de aproximativ 66% pe baza analizei farmacocinetice a populației. Concentrația maximă de sotatercept este atinsă la un timp median până la atingerea concentrației maxime de medicament (T_max) de aproximativ 7 zile (interval 2 – 8 zile) după administrarea de doze multiple o dată la 4 săptămâni.

Distribuție

Volumul de distribuție central (CV%) al sotatercept este de aproximativ 3,6 l (24,7%). Volumul de distribuție periferic (CV%) este de aproximativ 1,7 l (73,3%).

Metabolizare

Sotatercept este catabolizat prin procese generale de degradare a proteinelor.

Eliminare

Sotatercept are un clearance de aproximativ 0,18 l/zi. Timpul mediu geometric de înjumătățire plasmatică prin eliminare (CV%) este de aproximativ 21 zile (33,8%).

Grupe specifice de pacienți

Vârstă, sex și origine etnică

Nu au fost observate diferențe semnificative clinic în ceea ce privește farmacocinetica (PK) sotatercept în funcție de vârstă (18 până la 81 ani), sex sau origine etnică (82,9% de rasă caucaziană, 3,1% de rasă neagră, 7,1% asiatici și 6,9% altele).

Greutate corporală

Clearance-ul și volumul central de distribuție ale sotatercept cresc odată cu creșterea greutății corporale. Schema de dozare recomandată în funcție de greutate determină expuneri consecvente la sotatercept.

Insuficiență renală

Farmacocinetica sotatercept la pacienții cu HTAP cu insuficiență renală ușoară până la moderată (RFGe cuprinsă între 30 și 89 ml/minut/1,73 m²) a fost comparabilă cu cea a pacienților cu funcție renală normală (RFGe ≥ 90 ml/minut/1,73 m²). Insuficiența renală severă (RFGe cuprinsă între 15 și 30 ml/minut/1,73m², n = 3) nu a avut niciun impact asupra farmacocineticii sotatercept. În plus, farmacocinetica sotatercept este comparabilă la pacienții non-HTAP cu boală renală în stadiu terminal (BRST) (RFGe < 15 ml/minut/1,73m²) și pacienții cu funcție renală normală. Sotatercept nu este dializabil în timpul hemodializei. Sunt disponibile date limitate cu privire la utilizarea sotatercept la pacienții cu HTAP cu insuficiență renală severă (RFGe < 30 ml/minut/1,73 m²).

Insuficiență hepatică

Sotatercept nu a fost studiat la pacienții cu HTAP cu insuficiență hepatică (clasa A până la C în clasificarea Child-Pugh). Nu este de așteptat ca insuficiența hepatică să influențeze metabolizarea sotatercept, deoarece sotatercept este metabolizat prin catabolism celular.

5.3 Date preclinice de siguranță

Nu au fost efectuate studii cu sotatercept privind carcinogenitatea sau mutagenitatea.

Toxicitatea după doze repetate

La șobolan și maimuță, cele mai lungi studii de toxicitate pentru administrarea s.c. au avut o durată de 3 luni și, respectiv, 9 luni. La șobolan, reacțiile adverse au inclus degenerescența canalelor eferente/testiculelor, congestia/necroza glandelor suprarenale și glomerulonefrita membranoproliferativă și nefrita tubulointerstițială la nivelul rinichilor. Modificările renale nu au fost reversibile după o perioadă de recuperare de 1 lună. La maimuță, modificările adverse au inclus matrice interstițială crescută, la joncțiunea corticomedulară, dimensiune redusă a glomerulului, glomerulonefrită și nefrită tubulointerstițială la nivelul rinichilor. Modificările renale la maimuță s-au rezolvat parțial după o perioadă de recuperare de 3 luni. La nivelul la care nu se observă niciun efect advers (NOAEL) la șobolan și maimuță, expunerile la sotatercept au fost de ≤ 2 ori mai mari decât expunerea clinică la doza maximă recomandată la om (DMRO). Alte constatări care au apărut la marjele de expunere clinică la maimuță au inclus infiltrate inflamatorii la nivelul ficatului, depleție limfoidă în splină și infiltrate inflamatorii în plexul coroidian.

Efecte toxice asupra funcției de reproducere

Într-un studiu privind fertilitatea la femele, durata ciclului estral a crescut, ratele sarcinilor au scăzut, au existat creșteri ale pierderilor pre-implantare și post-implantare și reduceri ale numărului de pui născuți vii. La criteriile finale NOAEL privind fertilitatea la femele, expunerea la sotatercept a fost de 2 ori mai mare decât ASC clinică la DMRO.

La masculi, au existat modificări histologice ireversibile în canalele eferente, testicule și epididime. Modificările histomorfologice ale testiculelor de șobolan s-au corelat cu scăderea indicelui de fertilitate, care s-a inversat în timpul perioadei de 13 săptămâni fără tratament. Nu a fost stabilit un NOAEL pentru modificări histologice testiculare, iar NOAEL pentru modificările funcționale ale fertilității la masculi indică o expunere sistemică de 2 ori mai mare decât expunerea clinică la DMRO.

În studiile privind toxicitatea asupra dezvoltării embrio-fetale, efectele la șobolan și iepure au inclus reducerea numărului de fetuși vii și a greutății corporale fetale, întârzieri în osificare și creșteri ale resorbțiilor și pierderilor post-implantare. Numai la șobolan, au existat, de asemenea, variații scheletice (număr crescut de coaste supranumerare și modificări ale numărului de vertebre toracice sau lombare). La NOAEL la șobolan și iepure, expunerile la sotatercept au fost de 2 ori și, respectiv, de 0,4 ori mai mari decât expunerea clinică la DMRO.

Într-un studiu de dezvoltare pre- și postnatală efectuat la șobolan, nu au fost observate efecte adverse legate de sotatercept la puii din prima generație filială (F1) de la femele dozate în timpul gestației la expuneri estimate de până la 2 ori mai mari decât la DMRO. La puii F1 de la femele dozate în timpul alăptării, scăderea greutății puilor a fost corelată cu întârzieri în maturizarea sexuală. NOAEL pentru efectele asupra creșterii și maturizării la pui indică o expunere sistemică de 0,6 ori mai mare decât expunerea clinică la DMRO.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Pulbere

Acid citric monohidrat (E330)

Citrat de sodiu (E331)

Polisorbat 80 (E433)

Sucroză

Solvent

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilități

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

Flacon nedeschis

4 ani

După reconstituire

Stabilitatea biochimică și biofizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 4 ore la 30 °C.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat sau la nu mai mult de 4 ore după reconstituire.

Dacă nu este utilizat imediat, timpul și condițiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2 °C – 8 °C). A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Winrevair 45 mg pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Flacon din sticlă tip I cu o capacitate de 2 ml, sigilat cu dop din cauciuc bromobutilic cu acoperire polimerică și sigiliu din aluminiu cu capac detașabil din polipropilenă de culoare verde deschis, care conține sotatercept 45 mg.

Seringă preumplută (cartuș din sticlă de tip I închis cu dop din cauciuc bromobutilic) cu 1 ml de solvent.

Winrevair 60 mg pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Flacon din sticlă tip I cu o capacitate de 2 ml, sigilat cu dop din cauciuc bromobutilic cu acoperire polimerică și sigiliu din aluminiu cu capac detașabil din polipropilenă de culoare vișinie, care conține sotatercept 60 mg.

Seringă preumplută (cartuș din sticlă de tip I închis cu dop din cauciuc bromobutilic) cu 1,3 ml de solvent.

Winrevair pulbere și solvent pentru soluție injectabilă este disponibil în următoarele mărimi de ambalaj:

- Kituri care conțin 1 flacon cu 45 mg pulbere, 1 seringă preumplută cu 1,0 ml solvent, 1 seringă dozatoare cu gradații de 0,1 ml, 1 adaptor pentru flacon (13 mm), 1 ac pentru injectare și 4 tampoane cu alcool medicinal.

• Kituri care conțin 2 flacoane cu 45 mg pulbere, 2 seringi preumplute cu 1,0 ml solvent, 1 seringă dozatoare cu gradații de 0,1 ml, 2 adaptoare pentru flacon (13 mm), 1 ac pentru injectare și 8 tampoane cu alcool medicinal.
• Kituri care conțin 1 flacon cu 60 mg pulbere, 1 seringă preumplută cu 1,3 ml solvent, 1 seringă dozatoare cu gradații de 0,1 ml, 1 adaptor pentru flacon (13 mm), 1 ac pentru injectare și 4 tampoane cu alcool medicinal.
• Kituri care conțin 2 flacoane cu 60 mg pulbere, 2 seringi preumplute cu 1,3 ml solvent, 1 seringă dozatoare cu gradații de 0,1 ml, 2 adaptoare pentru flacon (13 mm), 1 ac pentru injectare și 8 tampoane cu alcool medicinal.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Selectarea kitului adecvat de medicament

Dacă greutatea unui pacient necesită utilizarea a două flacoane de 45 mg sau două flacoane de 60 mg, trebuie utilizat un kit cu 2 flacoane în locul a două kituri cu 1 flacon, pentru a elimina necesitatea injectării multiple (vezi pct. 6.5).

Instrucțiuni de reconstituire și administrare

Winrevair pulbere și solvent pentru soluție injectabilă trebuie reconstituit înainte de utilizare și administrat sub forma unei singure injecții, în funcție de greutatea pacientului (vezi pct. 4.2).

Consultați broșura separată, Instrucțiuni de utilizare, furnizată în kit pentru instrucțiuni detaliate pas cu pas privind modul de preparare și administrare a medicamentului. Mai jos este furnizată o prezentare generală a instrucțiunilor de reconstituire și administrare.

Reconstituire

- Se scoate kitul din frigider și se așteaptă 15 minute pentru a permite seringii (seringilor) preumplute și medicamentului să ajungă la temperatura camerei înainte de preparare. - Se verifică flaconul pentru a asigura că medicamentul nu este expirat. Pulberea trebuie să fie albă până la aproape albă și poate arăta ca un bloc compact sau crăpat.

- Se scoate capacul de pe flaconul care conține pulberea și se tamponează dopul din cauciuc cu un tampon cu alcool medicinal.

• Se atașează adaptorul pentru flacon la flacon.

- Se inspectează vizual seringa preumplută, pentru a observa dacă există eventuale deteriorări sau scurgeri, și apa sterilă din interior, pentru a asigura că nu există particule vizibile.

• Se îndepărtează capacul seringii preumplute și se atașează seringa la adaptorul pentru flacon.
• Se injectează toată apa sterilă din seringa atașată în flaconul care conține pulberea:
• Seringa preumplută furnizată împreună cu flaconul de 45 mg conține 1,0 ml de apă sterilă.
• Seringa preumplută furnizată împreună cu flaconul de 60 mg conține 1,3 ml de apă sterilă.

După reconstituire, flaconul de 45 mg poate furniza cel mult o doză de 0,9 ml de medicament, iar flaconul de 60 mg poate furniza cel mult o doză de 1,2 ml de medicament. Concentrația finală după reconstituire este de 50 mg/ml.

- Se rotește ușor flaconul pentru a reconstitui medicamentul. A nu se scutura și a nu se agita puternic.

• Flaconul se lasă să stea în poziție verticală până la 3 minute pentru a permite bulelor să dispară.
• Se inspectează vizual soluția reconstituită. Când este amestecată corespunzător, soluția reconstituită trebuie să fie limpede până la opalescentă și incoloră până la galben-maronie și nu trebuie să conțină aglomerări sau pulbere.
• Se deșurubează seringa din adaptorul pentru flacon și se aruncă seringa golită.
• Dacă este prescris un kit cu 2 flacoane, se repetă pașii din această secțiune pentru a prepara al doilea flacon.
• Soluția reconstituită se utilizează cât mai curând posibil, dar nu mai târziu de 4 ore după reconstituire.

Prepararea seringii dozatoare

- Înainte de prepararea seringii dozatoare, se inspectează vizual soluția reconstituită. Soluția reconstituită trebuie să fie limpede până la opalescentă și incoloră până la galben-maronie și nu trebuie să prezinte aglomerări sau pulbere.

• Se tamponează adaptorul pentru flacon cu un tampon cu alcool medicinal.
• Se scoate seringa dozatoare din ambalajul său și se atașează seringa la adaptorul pentru flacon.
• Se răstoarnă seringa și flaconul și se extrage volumul corespunzător pentru injectare, în funcție de greutatea pacientului.
• În cazul în care doza necesită utilizarea a două flacoane, se extrage întregul conținut al primului flacon și se transferă lent întregul conținut în al doilea flacon, pentru a asigura acuratețea dozei.
• Se răstoarnă seringa și flaconul cu capul în jos și se extrage cantitatea necesară de medicament.

- Dacă este necesar, se împinge pistonul înăuntru pentru a îndepărta medicamentul în exces sau aerul din seringă.

• Se scoate seringa din adaptorul pentru flacon și se atașează acul.

Administrare

Winrevair trebuie administrat sub forma unei singure injecții subcutanate.

• Se selectează locul de injectare de pe abdomen (la cel puțin 5 cm distanță de ombilic), partea superioară a coapsei sau partea superioară a brațului și se tamponează cu un tampon cu alcool medicinal. Pentru fiecare injecție, se alege un loc nou care nu prezintă cicatrici, sensibilitate sau vânătăi.
• Pentru administrarea de către pacient sau îngrijitor, aceștia sunt instruiți să injecteze doar în abdomen sau în partea superioară a coapsei (vezi broșura „Instrucțiuni de utilizare”).
• Se administrează injecția subcutanat.
• Se aruncă seringa golită. A nu se reutiliza seringa.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Vezi pct. 4.4 pentru instrucțiuni privind trasabilitatea medicamentelor biologice.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Țările de Jos

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/24/1850/001

EU/1/24/1850/002

EU/1/24/1850/003

EU/1/24/1850/004

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 22 august 2024

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Winrevair 45 mg pulbere pentru soluție injectabilă

Winrevair 60 mg pulbere pentru soluție injectabilă

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Winrevair 45 mg pulbere pentru soluție injectabilă

Fiecare flacon conține sotatercept 45 mg. După reconstituire, fiecare ml de soluție conține sotatercept 50 mg.

Winrevair 60 mg pulbere pentru soluție injectabilă

Fiecare flacon conține sotatercept 60 mg. După reconstituire, fiecare ml de soluție conține sotatercept 50 mg.

Sotatercept este o proteină de fuziune homodimerică recombinantă constând din domeniul extracelular al receptorului activinei umane de tip IIA (ActRIIA) legat de domeniul Fc al IgG1 umană, produs în celulele ovariene de hamster chinezesc (Chinese Hamster Ovary, CHO) prin tehnologia ADN-ului recombinant.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru soluție injectabilă (pulbere pentru injecție).

Pulbere albă până la aproape albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Winrevair, în asociere cu alte tratamente pentru hipertensiune arterială pulmonară (HTAP), este indicat pentru tratamentul HTAP la pacienți adulți cu clasă funcțională (CF) II, III și IV conform clasificării OMS (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul cu Winrevair trebuie inițiat și monitorizat numai de către un medic cu experiență în diagnosticarea și tratarea HTAP.

Doze

Winrevair se administrează o dată la 3 săptămâni sub forma unei injecții subcutanate unice, în funcție de greutatea pacientului.

Doza inițială recomandată

Valorile hemoglobinei (Hgb) și numărul trombocitelor trebuie măsurate înainte de administrarea primei doze (vezi pct. 4.4). Inițierea tratamentului este contraindicată în cazul în care numărul de trombocite este constant< 50 x 10⁹/l (vezi pct. 4.3).

Tratamentul se inițiază cu o doză unică de 0,3 mg/kg (vezi Tabelul 1).

Tabelul 1: Volumul de injectare pentru doza de 0,3 mg/kg

*Concentrația soluției reconstituite este de 50 mg/ml (vezi pct. 6.6)

Doza țintă recomandată

La trei săptămâni după administrarea unei doze inițiale unice de 0,3 mg/kg, doza trebuie crescută la doza țintă recomandată de 0,7 mg/kg, după confirmarea unor valori acceptabile ale Hgb și numărului de trombocite (vezi pct. 4.2 „Ajustări ale dozei din cauza creșterii valorii hemoglobinei sau scăderii numărului de trombocite”). Tratamentul trebuie continuat cu doza de 0,7 mg/kg o dată la 3 săptămâni, cu excepția cazului în care sunt necesare ajustări ale dozei.

Tabelul 2: Volumul de injectare pentru doza de 0,7 mg/kg

*Concentrația soluției reconstituite este de 50 mg/ml (vezi pct. 6.6)

Ajustări ale dozei din cauza creșterii valorii hemoglobinei sau scăderii numărului de trombocite Valoarea Hgb și numărul de trombocite trebuie monitorizate pentru primele 5 doze sau mai mult, dacă valorile sunt instabile. După aceea, valoarea Hgb și numărul de trombocite trebuie verificate la fiecare 3 până la 6 luni, iar doza trebuie ajustată, dacă este necesar (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Tratamentul trebuie amânat timp de 3 săptămâni (adică întârziere cu o doză) dacă se produce oricare dintre următoarele:

• Valoarea Hgb crește > 1,24 mmol/l (2 g/dl) față de doza anterioară și depășește limita superioară a valorilor normale (LSVN).
• Valoarea Hgb crește > 2,48 mmol/l (4 g/dl) față de valoarea inițială.
• Valoarea Hgb crește > 1,24 mmol/l (2 g/dl) peste LSVN.
• Numărul de trombocite scade < 50 x 10⁹/l.

Valoarea Hgb și numărul de trombocite trebuie măsurate din nou înainte de reînceperea tratamentului.

În cazul întârzierilor tratamentului cu > 9 săptămâni, tratamentul trebuie reînceput cu 0,3 mg/kg, iar doza trebuie crescută la 0,7 mg/kg după confirmarea unor valori acceptabile pentru Hgb și numărul de trombocite.

Pentru întârzieri ale tratamentului > 9 săptămâni din cauza unui număr de trombocite constant < 50 x 10⁹/l, medicul trebuie să efectueze o reevaluare beneficiu/risc pentru pacient înainte de reînceperea tratamentului.

Doză omisă

În cazul în care este omisă o doză, aceasta se administrează cât mai curând posibil. Dacă doza omisă nu este administrată în decurs de 3 zile de la data programată, ajustați schema de administrare pentru a menține intervale de dozare de 3 săptămâni.

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici cu vârsta ≥ 65 ani (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de insuficiența renală (vezi pct. 5.2). Sunt disponibile date limitate cu privire la utilizarea sotatercept la pacienții cu HTAP cu insuficiență renală severă (rata estimată de filtrare glomerulară (RFGe) < 30 ml/minut/1,73 m²).

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de insuficiența hepatică (clasa A până la C în clasificarea Child-Pugh). Sotatercept nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Winrevair la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Winrevair este destinat unei singure utilizări.

Acesta trebuie reconstituit înainte de utilizare. Medicamentul reconstituit este o soluție limpede până la opalescentă și incoloră până la galben-maroniu.

Winrevair trebuie administrat prin injectare subcutanată în abdomen (la cel puțin 5 cm distanță de ombilic), partea superioară a brațului sau partea superioară a coapsei. Injectarea nu trebuie să se facă în locuri care prezintă cicatrici, sensibilitate sau învinețire. Nu trebuie utilizat același loc de injectare pentru două injecții consecutive.

Consultați pct. 6.6 pentru instrucțiuni privind pregătirea și administrarea corespunzătoare a Winrevair.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Pacienții cu număr de trombocite constant < 50 x 10⁹/l înainte de inițierea tratamentului.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Eritrocitoză

În timpul tratamentului cu sotatercept s-au observat creșteri ale valorii Hgb la pacienți. Eritrocitoza severă poate crește riscul de evenimente tromboembolice și sindrom de hipervâscozitate. Se recomandă prudenţă în ceea ce privește pacienţii cu eritrocitoză care prezintă risc crescut de evenimente tromboembolice. Valoarea Hgb trebuie monitorizată înaintea administrării fiecărei doze, pentru primele 5 doze, sau mai mult dacă valorile sunt instabile și, ulterior, la fiecare 3 până la 6 luni, pentru a se determina dacă sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Trombocitopenie severă

S-a observat scăderea numărului de trombocite la unii pacienți tratați cu sotatercept, inclusiv trombocitopenie severă (număr de trombocite < 50 x 10⁹/l). Trombocitopenia a fost raportată mai frecvent la pacienții cărora li s-a administrat și perfuzie cu prostaciclină (7,7% până la 24,5%) comparativ cu pacienții cărora nu li s-a administrat perfuzie cu prostaciclină (0,0% până la 3,7%) (vezi pct. 4.8). Trombocitopenia severă poate crește riscul de evenimente hemoragice. Numărul de trombocite trebuie monitorizat înaintea administrării fiecărei doze, pentru primele 5 doze, sau mai mult dacă valorile sunt instabile și, ulterior, la fiecare 3 până la 6 luni, pentru a se determina dacă sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 4.2).

Sângerări grave

În studiile clinice, au fost observate evenimente hemoragice grave (inclusiv hemoragie gastrointestinală sau intracraniană) la 4,3% până la 7,0% dintre pacienți în timpul tratamentului cu sotatercept (vezi pct. 4.8).

Pacienții cu evenimente hemoragice grave au prezentat o probabilitate mai mare să urmeze tratament de fond cu prostaciclină și/sau agenți antitrombotici, să aibă un număr scăzut de trombocite, sau să aibă vârsta de 65 ani sau peste. Pacienții trebuie informați cu privire la orice semne și simptome de pierderi de sânge. Un medic trebuie să evalueze și să trateze corespunzător evenimentele hemoragice. Sotatercept nu trebuie administrat dacă pacientul prezintă un eveniment hemoragic grav.

Limitarea datelor clinice

Studiile clinice nu au inclus participanți cu HTAP asociată cu infecția cu virusul imunodeficienței umane (HIV), hipertensiune portală, schistosomiază sau boală veno-ocluzivă pulmonară (BVOP).

Excipienți cu efect cunoscut

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”.

Acest medicament conține 0,20 mg de polisorbat 80 per fiecare ml de soluție reconstituită. Polisorbații pot provoca reacții alergice.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

Înainte de începerea tratamentului, se recomandă efectuarea de teste de sarcină femeilor aflate la vârsta fertilă. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de cel puțin 4 luni după ultima doză, dacă tratamentul este oprit (vezi pct. 5.3).

Sarcina

Nu există date cu privire la utilizarea sotatercept la femeile gravide. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (creșteri ale pierderilor post-implantare, scăderea greutății corporale fetale și întârzieri ale osificării) (vezi pct. 5.3).

Winrevair nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă sotatercept/metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari.

Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului și timp de 4 luni după ultima doză de tratament.

Fertilitatea

Pe baza rezultatelor obținute la animale, sotatercept poate afecta fertilitatea la femei și bărbați (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Sotatercept nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent fie în STELLAR, fie în ZENITH, fie în HYPERION (cea mai mare frecvență dintre studii) au fost epistaxis (45,3%), cefalee (26,7%), telangiectazie (26,3%), diaree (26,3%), valori crescute ale hemoglobinei (15,1%), trombocitopenie (15,1%), amețeală (14,7%), dureri de spate (14%), erupție cutanată tranzitorie (12,3%), sângerare la nivelul tractului gastrointestinal (11,6%) și sângerare gingivală (10,5%).

Reacțiile adverse grave raportate cel mai frecvent au fost trombocitopenie (< 1,2%), epistaxis (< 1,2%) și amețeală (< 1,2%).

Cele mai frecvente reacții adverse care au dus la întreruperea tratamentului au fost epistaxis și telangiectazie.

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Siguranța sotatercept a fost evaluată în studiile clinice de fază 3 controlate cu placebo STELLAR, ZENITH și HYPERION care au inclus 163, 86 și, respectiv 160 pacienți cu HTAP tratați cu sotatercept (vezi pct. 5.1). Durata mediană a tratamentului cu sotatercept a fost de 313 zile în studiul clinic STELLAR, de 434,5 zile în studiul clinic ZENITH și de 442,5 zile în studiul clinic HYPERION.

Tabelul 3 prezintă reacțiile adverse raportate la sotatercept în cadrul studiilor clinice controlate cu placebo și în cadrul monitorizării după punerea pe piață. Acestea sunt enumerate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvență. Frecvențele sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000) și foarte rare (< 1/10 000) și cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile după punerea pe piață).

Tabelul 3: Reacții adverse

¹ Vezi descrierea reacțiilor adverse selectate

² Include „trombocitopenie” și „număr de trombocite scăzut”

³ Vezi „Date privind siguranța pe termen lung”

⁴ Categoria de frecvență se bazează pe studiul clinic ZENITH

⁵ Include „hemoragie gastrointestinală”, „hemoragie gastrointestinală superioară”, „hematemeză”, „hemoragie gastrointestinală inferioară”, „hematochezie”, „hemoragie rectală”, „melenă” și „gastrită hemoragică”

⁶ Include „hipertensiune arterială”, „tensiune arterială diastolică crescută” și „tensiune arterială crescută”

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Valori crescute ale hemoglobinei

În studiul clinic STELLAR, creșterea Hgb („valori crescute ale hemoglobinei” și „policitemie”) a fost raportată la 8,6% dintre pacienții tratați cu sotatercept. Pe baza datelor de laborator, creșteri moderate ale valorilor Hgb (> 1,24 mmol/l (2 g/dl) peste LSVN) au apărut la 15,3% dintre pacienții tratați cu sotatercept.

În studiul clinic ZENITH, creșterea Hgb a fost raportată la 15,1% dintre pacienții tratați cu sotatercept. Pe baza datelor de laborator, creșteri moderate ale valorilor Hgb au apărut la 7,1% dintre pacienții tratați cu sotatercept.

În studiul clinic HYPERION, creșterea Hgb a fost raportată la 11,3% dintre pacienții tratați cu sotatercept. Pe baza datelor de laborator, creșteri moderate ale valorilor Hgb au apărut la 5,7% dintre pacienții tratați cu sotatercept.

Creșterile valorilor Hgb au fost gestionate prin ajustări ale dozei (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Trombocitopenie

În studiul clinic STELLAR, trombocitopenia („trombocitopenie” și „număr de trombocite scăzut”) a fost raportată la 10,4% dintre pacienții tratați cu sotatercept. Reducerea severă a numărului de trombocite < 50 x 10⁹/l a apărut la 3,1% dintre pacienții cărora li s-a administrat sotatercept. Trombocitopenia a fost raportată mai frecvent la pacienții cărora li s-a administrat și perfuzie cu prostaciclină (21,5%) comparativ cu pacienții cărora nu li s-a administrat perfuzie cu prostaciclină (3,1%).

În studiul clinic ZENITH, trombocitopenia a fost raportată la 15,1% dintre pacienții tratați cu sotatercept. Reducerea severă a numărului de trombocite < 50 x 10⁹/l a apărut la 6,0% dintre pacienții cărora li s-a administrat sotatercept. Trombocitopenia a fost raportată doar la pacienții cărora li s-a administrat și perfuzie cu prostaciclină (24,5%).

În studiul clinic HYPERION, trombocitopenia a fost raportată la 4,4% dintre pacienții tratați cu sotatercept. La pacienții la care s-a administrat sotatercept nu a apărut reducerea severă a numărului de trombocite < 50 x 10⁹/l. Trombocitopenia a fost raportată mai frecvent la pacienții cărora li s-a administrat și perfuzie cu prostaciclină (7,7%) comparativ cu pacienții cărora nu li s-a administrat perfuzie cu prostaciclină (3,7%).

Trombocitopenia a fost gestionată prin ajustări ale dozei (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Telangiectezie

În studiul clinic STELLAR, telangiectazia a fost observată la 16,6% dintre pacienții tratați cu sotatercept. Timpul median până la debut a fost de 18,6 săptămâni. Întreruperea tratamentului din cauza telangiectaziei a fost de 1% în grupul tratat cu sotatercept.

În studiul clinic ZENITH, telangiectazia a fost observată la 25,6% dintre pacienții tratați cu sotatercept. Timpul median până la debut a fost de 12,8 săptămâni. Nu au existat cazuri de întrerupere a tratamentului din cauza telangiectaziei în grupul tratat cu sotatercept.

În studiul clinic HYPERION, telangiectazia a fost observată la 26,3% dintre pacienții tratați cu sotatercept. Timpul median până la debut a fost de 19,6 săptămâni. Întreruperea tratamentului din cauza telangiectaziei a fost de 0,6% în grupul tratat cu sotatercept.

Valori crescute ale tensiunii arteriale

În studiul clinic STELLAR, valori crescute ale tensiunii arteriale au fost raportate la 4,3% dintre pacienții tratați cu sotatercept. La pacienții tratați cu sotatercept, tensiunea arterială sistolică medie a crescut cu 2,2 mmHg față de valoarea inițială, iar tensiunea arterială diastolică a crescut cu 4,9 mmHg la 24 săptămâni.

În studiul clinic ZENITH, valori crescute ale tensiunii arteriale au fost raportate la 2,3% dintre pacienții tratați cu sotatercept. La pacienții tratați cu sotatercept, tensiunea arterială sistolică medie a crescut cu 3,1 mmHg față de valoarea inițială, iar tensiunea arterială diastolică a crescut cu 5,1 mmHg la 24 săptămâni.

În studiul clinic HYPERION, valori crescute ale tensiunii arteriale au fost raportate la 6,9% dintre pacienții tratați cu sotatercept. La pacienții tratați cu sotatercept, tensiunea arterială sistolică medie a crescut cu 3,6 mmHg față de valoarea inițială, iar tensiunea arterială diastolică a crescut cu 4,5 mmHg la 24 săptămâni.

Efuziune pericardică

A fost raportată apariția de noi efuziuni pericardice sau agravarea efuziunilor pericardice preexistente (inclusiv tamponadă cardiacă) la pacienții tratați cu sotatercept, în pofida îmbunătățirii sau conservării hemodinamicii HTAP. Majoritatea cazurilor au fost raportate la pacienți cu HTAP asociată cu boli de țesut conjunctiv, cu efuziune pericardică preexistentă sau la care ambele situații erau prezente; majoritatea pacienților care au prezentat aceste reacții adverse erau pacienți cărora li s-au administrat, de asemenea, analogi de prostaciclină.

Vârstnici

Cu excepția evenimentelor hemoragice (un grup colectiv de evenimente adverse de interes clinic), nu au existat diferențe în ceea ce privește siguranța între subgrupurile cu vârsta < 65 ani și ≥ 65 ani.

În studiul clinic STELLAR, evenimentele hemoragice au apărut mai frecvent în subgrupul cu pacienți mai vârstnici tratați cu sotatercept (52% față de 31,9% la pacienții cu vârsta < 65 ani); cu toate acestea, nu a existat niciun dezechilibru notabil între categoriile de vârstă pentru niciun eveniment hemoragic specific. Sângerarea gravă a apărut la 3,6% dintre pacienții cu vârsta < 65 ani și la 8,0% dintre pacienții ≥ 65 ani tratați cu sotatercept.

În studiul clinic ZENITH, evenimentele hemoragice au apărut mai frecvent în subgrupul cu pacienți mai vârstnici tratați cu sotatercept (73,3% față de 60,7% la pacienții cu vârsta < 65 ani). Sângerarea gravă a apărut la 3,6% dintre pacienții cu vârsta < 65 ani și la 13,3% dintre pacienții ≥ 65 ani tratați cu sotatercept.

În studiul clinic HYPERION, evenimentele hemoragice au apărut mai frecvent în subgrupul cu pacienți mai vârstnici tratați cu sotatercept (55,9% față de 38% la pacienții cu vârsta < 65 ani). Sângerarea gravă a apărut la 2,2% dintre pacienții cu vârsta < 65 ani și la 13,2% dintre pacienții ≥ 65 ani tratați cu sotatercept.

Date privind siguranța pe termen lung

Datele cumulate privind siguranța pe termen lung provin de la 431 pacienți care au participat în studiile clinice de fază 2 și fază 3 (PULSAR, SPECTRA și STELLAR). Majoritatea acestor pacienți au fost înrolați în SOTERIA, un studiu clinic în desfășurare, deschis, de urmărire, privind siguranța și eficacitatea pe termen lung ale sotatercept. Durata medie a expunerii a fost de 173 săptămâni, cu o expunere maximă de 355 săptămâni. Profilul de siguranță a fost, în general, similar cu cel observat în studiul clinic pivot STELLAR. Apariția unui șunt intrapulmonar dreapta-stânga a fost raportată la participanții la care s-a observat agravarea hipoxemiei, în pofida îmbunătățirii parametrilor hemodinamici ai HTAP.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Într-un studiu clinic de faza 1 la voluntari sănătoși, un participant căruia i s-a administrat sotatercept în doză de 1 mg/kg a prezentat creșteri ale valorilor Hgb asociate cu hipertensiunea arterială simptomatică care s-au ameliorat cu ajutorul flebotomiei.

În caz de supradozaj la un pacient cu HTAP, trebuie monitorizate cu atenție creșteri ale valorilor Hgb și ale tensiunii arteriale și trebuie oferit tratament de susținere adecvat (vezi pct. 4.2 și 4.4). Sotatercept nu este dializabil în timpul hemodializei.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antihipertensive, antihipertensive pentru hipertensiune arterială pulmonară. Codul ATC: C02KX06

Mecanism de acțiune

Sotatercept este un inhibitor al activității de semnal al activinei cu selectivitate ridicată pentru activina A, o glicoproteină dimerică care aparține superfamiliei de liganzi ai factorului de creștere transformator β (TGF-β). Activina A se leagă de receptorul activinei de tip IIA (ActRIIA), reglând semnalizarea cheie pentru inflamație, proliferare celulară, apoptoză și homeostază tisulară.

Nivelurile de activină A sunt crescute la pacienții cu HTAP. Legarea activinei de ActRIIA declanșează semnalizarea proliferativă, în timp ce se manifestă o scădere a semnalizării anti-proliferative a receptorului pentru proteina morfogenezei osoase de tip II (BMPRII). Dezechilibrul semnalizării ActRIIA-BMPRII subiacentă HTAP are ca rezultat o hiperproliferare a celulelor vasculare, determinând remodelarea patologică a peretelui arterial pulmonar, îngustarea lumenului arterial, creșterea rezistenței vasculare pulmonare și ducând la presiune crescută în artera pulmonară și la disfuncție ventriculară dreaptă.

Sotatercept constă dintr-o proteină de fuziune homodimerică recombinantă a receptorului activinei umane de tip IIA-Fc (ActRIIA-Fc), care acționează ca o capcană de liganzi care elimină excesul de activină-A și alți liganzi ai ActRIIA nhibând acțiunea activinei. Ca urmare, sotatercept reechilibrează semnalizarea pro-proliferativă (mediată de ActRIIA/Smad2/3) și anti-proliferativă (mediată de BMPRII/Smad1/5/8) controlând astfel proliferarea vasculară.

Efecte farmacodinamice

Un studiu clinic de fază 2 (PULSAR) a evaluat rezistența vasculară pulmonară (RVP) la pacienții cu HTAP după 24 săptămâni de tratament cu sotatercept. Scăderea RVP față de valoarea inițială a fost semnificativ mai mare în grupurile tratate cu sotatercept, 0,7 mg/kg și 0,3 mg/kg, comparativ cu grupul placebo. Diferența medie ajustată cu placebo prin metoda celor mai mici pătrate (LS) față de valoarea inițială a fost de -269,4 dyn*sec/cm⁵ (IÎ 95%: -365,8; -173,0) pentru grupul tratat cu sotatercept 0,7 mg/kg și de -151,1 dyn*sec/cm⁵ (IÎ 95%: -249,6: -52,6) pentru grupul tratat cu sotatercept 0,3 mg/kg.

În modelele de HTAP la șobolan, un analog al sotaterceptului a redus expresia markerilor proinflamatori la nivelul peretelui arterial pulmonar, a redus acumularea leucocitelor, a inhibat proliferarea celulelor endoteliale și ale celulelor musculare netede și a stimulat apoptoza la nivelul vascularizației afectate. Aceste modificări celulare au fost asociate cu subțierea peretelui vascular, remodelarea pozitivă a peretelui arterial și a ventriculului drept și îmbunătățire hemodinamică.

Imunogenitate

Anticorpii anti-medicament (AAM) au fost detectați la 27% dintre pacienții din studiul clinic STELLAR, la 43% dintre pacienții din studiul clinic ZENITH și la 40% dintre pacienții din studiul clinic HYPERION. Nu a fost observată nicio dovadă a impactului AAM asupra farmacocineticii, eficacității sau siguranței.

Eficacitate și siguranță clinică

STELLAR

Eficacitatea sotatercept a fost evaluată la pacienți adulți cu HTAP în studiul clinic pivot STELLAR. STELLAR a fost un studiu clinic multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo, cu grupuri paralele, în care 323 pacienți cu HTAP (CF II sau III conform clasificării OMS) au fost randomizați 1:1 pentru a li se administra sotatercept (doză inițială de 0,3 mg/kg crescută până la doza țintă de 0,7 mg/kg) (n = 163) sau placebo (n = 160), administrat subcutanat o dată la 3 săptămâni. Pacienții și-au continuat tratamentul atribuit pentru perioada de tratament dublu-orb pe termen lung până când toți pacienții au încheiat săptămâna 24.

Participanții la acest studiu au fost adulți cu vârsta mediană de 48,0 ani (interval: 18 până la 82 ani), dintre care 16,7% aveau vârsta ≥ 65 ani. Greutatea mediană a fost de 68,2 kg (interval: 38,0 până la 141,3 kg); 89,2% dintre participanți au fost caucazieni, iar 79,3% nu au fost hispanici sau latino; iar 79,3% au fost femei. Cele mai frecvente etiologii ale HTAP au fost HTAP idiopatică (58,5%), HTAP ereditară (18,3%) și HTAP asociată cu boli ale țesutului conjunctiv (14,9%), HTAP asociată cu boli cardiace congenitale simple cu șunturi sistemico-pulmonare reparate (5%) sau HTAP indusă de medicamente sau toxine (3,4%). Timpul mediu de la diagnosticarea HTAP până la screening a fost de 8,76 ani.

Majoritatea participanților erau tratați fie cu terapie HTAP de fond triplă (61,3%) sau dublă (34,7%) și mai mult de o treime (39,9%) erau tratați cu perfuzii cu prostaciclină. Proporția participanților cu CF II conform OMS a fost de 48,6%, iar a celor cu CF III conform OMS a fost de 51,4%. Studiul clinic STELLAR a exclus pacienții diagnosticați cu HTAP asociată cu HIV, HTAP asociată cu hipertensiune portală, HTAP asociată schistosomiazei și BVOP.

Criteriul final principal de evaluare a eficacității a fost modificarea față de valoarea inițială în săptămâna 24 a distanței parcurse mergând pe jos timp de 6 minute (6-Minute Walk Distance, 6MWD). În grupul de tratament cu sotatercept, mediana modificării ajustate în funcție de placebo a 6MWD în săptămâna 24 față de momentul inițial a fost de 40,8 metri (IÎ 95%: 27,5; 54,1; p < 0,001). Mediana modificărilor ajustate în funcție de placebo a 6MWD în săptămâna 24 a fost evaluată și în subgrupuri. Efectul tratamentului a fost consecvent în diferitele subgrupuri, inclusiv după criterii de sex, grupul de diagnostic HTAP, terapia de fond la momentul inițial, terapia perfuzabilă cu prostaciclină la momentul inițial, CF conform OMS și RVP inițială.

Criteriile finale secundare au inclus îmbunătățiri în ceea ce privește ameliorarea multi componentelor (multicomponent improvement, MCI), RVP, valorilor peptidei natriuretice N-terminal de tip pro-B (NT-proBNP), CF conform OMS, a timpului până la deces sau primei apariții a evenimentelor de agravare a stării clinice.

MCI a fost un criteriu final predefinit, măsurat prin proporția de pacienți care au îndeplinit toate cele trei criterii următoare în săptămâna 24 comparativ cu momentul inițial: îmbunătățirea 6MWD (creștere ≥ 30 m), îmbunătățirea NT-proBNP (scădere a NT-proBNP ≥ 30% sau menținerea/atingerea unui nivel al NT-proBNP < 300 ng/l) și îmbunătățirea CF conform clasificării OMS sau menținerea CF II conform clasificării OMS.

Progresia bolii a fost măsurată în funcție de timpul până la deces sau prima apariție a unui eveniment de agravare a stării clinice. Evenimentele de agravare clinică au inclus listarea pentru transplant pulmonar și/sau cardiac asociată agravării, necesitatea inițierii terapiei de urgență cu un tratament aprobat pentru HTAP de fond sau necesitatea creșterii dozei de prostaciclină perfuzabilă cu ≥ 10%, nevoia de septostomie atrială, spitalizarea pentru agravarea HTAP (≥ 24 ore) sau deteriorarea HTAP (agravarea CF conform clasificării OMS și scăderea 6MWD cu ≥ 15%, ambele evenimente apărând în același timp sau în momente diferite). Evenimentele de agravare a stării clinice și decesul au fost înregistrate până când ultimul pacient a încheiat vizita din săptămâna 24 (date până la oprirea colectării de date; durata mediană de expunere 33,6 săptămâni).

În săptămâna 24, 38,9% dintre pacienții tratați cu sotatercept au prezentat o îmbunătățire a MCI față de 10,1% în grupul placebo (p < 0,001). Diferența mediană în ceea ce privește RVP între grupul tratat cu sotatercept și grupul placebo a fost de -234,6 dyn*sec/cm⁵ (IÎ 95%: -288,4; -180,8; p < 0,001). Diferența mediană în ceea ce privește NT-proBNP între grupurile sotatercept și placebo a fost de -441,6 pg/ml (IÎ 95%: -573,5; -309,6; p < 0,001). Îmbunătățirea CF conform clasificării OMS față de momentul inițial a apărut la 29% dintre pacienții tratați cu sotatercept față de 13,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo (p < 0,001).

Tratamentul cu sotatercept a determinat o reducere de 82% (RR 0,182, IÎ 95%: 0,075, 0,441; p < 0,001) a apariției decesului sau a evenimentelor de agravare a stării clinice față de placebo (vezi Tabelul 4). Efectul tratamentului cu sotatercept comparativ cu placebo a apărut în săptămâna 10 și a continuat pe durata studiului.

Tabelul 4: Deces sau evenimente de agravare a stării clinice în studiul clinic STELLAR

* Un subiect poate avea mai mult de o evaluare înregistrată pentru primul eveniment de agravare a stării clinice. Au existat 2 participanți care au primit placebo și niciun participant care a primit sotatercept și care au avut mai mult de o evaluare înregistrată pentru primul eveniment de agravare a stării clinice. Această analiză a exclus componenta „necesitatea de a iniția terapia de urgență cu o terapie aprobată pentru HTAP sau necesitatea de a crește doza de prostaciclină perfuzabilă cu 10% sau mai mult”.

^† Deteriorarea HTAP este definită de apariția, în orice moment, a ambelor evenimente specificate în continuare, chiar dacă au debutat în momente diferite, comparativ cu valorile lor inițiale: (a) înrăutățirea clasei funcționale conform clasificării OMS (de la II la III, de la III la IV, de la II la IV, etc.); și (b) scăderea valorii 6MWD cu ≥ 15% (confirmată de două măsurători 6MWT la cel puțin 4 ore distanță, dar nu mai mult de o săptămână).

N = numărul de subiecți din populația FAS; n = numărul de subiecți din categorie. Procentele sunt calculate ca (n/N)*100.

ZENITH

Eficacitatea sotatercept a fost evaluată la pacienți adulți cu HTAP CF III sau IV cu risc ridicat de mortalitate, conform clasificării OMS în studiul clinic ZENITH. ZENITH a fost un studiu clinic multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo, cu grupuri paralele, în care 172 pacienți au fost randomizați 1:1 pentru a li se administra sotatercept (doză inițială de 0,3 mg/kg crescută până la doza țintă de 0,7 mg/kg) (n = 86) sau placebo (n = 86), administrat subcutanat o dată la 3 săptămâni. Pacienții care nu au avut un eveniment din cadrul criteriului final principal compozit au rămas în perioada de tratament dublu-orb, controlat cu placebo, în timp ce pacienții care au prezentat un eveniment de spitalizare ≥ 24 ore legată de agravarea HTAP au fost eligibili să se înroleze în studiul clinic deschis, de urmărire pe termen lung (UTL), SOTERIA.

Participanții la studiul clinic ZENITH au fost adulți cu vârsta mediană de 57,5 ani (interval: 18 până la 75 ani), dintre care 29,1% aveau vârsta ≥ 65 ani; 86,6% dintre participanți au fost caucazieni, iar 87,8% nu au fost hispanici sau latino; iar 76,7% au fost femei. Etiologiile HTAP au fost HTAP idiopatică (50,0%), HTAP asociată cu boli ale țesutului conjunctiv (BȚC) (27,9%), HTAP ereditară (10,5%), HTAP indusă de medicamente sau toxine (6,4%) și HTAP asociată cu șunturi congenitale corectate(5,2%). Timpul mediu de la diagnosticarea HTAP până la screening a fost de 7,68 ani. Participanții erau tratați fie cu terapie HTAP de fond triplă (72,1%) sau dublă (27,9%), și 59,3% erau tratați cu perfuzii cu prostaciclină. Proporția participanților cu CF III conform OMS a fost de 74,4%, iar a celor cu CF IV conform OMS a fost de 25,6%. Scorul de risc REVEAL Lite 2 a fost < 9 pentru 2,3% dintre participanți, 9 până la 10 pentru 67,4% dintre participanți și ≥ 11 pentru 30,2% dintre participanți. Studiul clinic ZENITH a exclus pacienții diagnosticați cu HTAP asociată cu HIV, HTAP asociată cu hipertensiune portală, BVOP sau hemangiomatoză capilară pulmonară sau semne evidente de implicare capilară și/sau venoasă.

Criteriul final principal de evaluare a eficacității a fost timpul până la primul eveniment de deces din orice cauză, transplant pulmonar sau spitalizare ≥ 24 ore legată de agravarea HTAP. Tratamentul cu sotatercept a dus la o reducere de 76% (RR 0,24; IÎ 95%: 0,13; 0,43; p < 0,0001) a apariției primului eveniment din cadrul criteriului final principal compozit (vezi Tabelul 5). Mai puțini participanți din grupul de tratament cu sotatercept (15 (17,4%)) decât în grupul placebo (47 (54,7%)) au avut un eveniment din cadrul criteriului final principal compozit, la oprirea colectării de date.

Timpul median până la primul eveniment a fost de 9,6 luni (IÎ 95%: 6,2; 14,8) în grupul placebo. Curbele Kaplan-Meier au început să se separe aproximativ în săptămâna 5, iar separarea a crescut pentru restul studiului clinic (vezi Figura 1). Efectul tratamentului a fost consecvent în diferitele subgrupuri, inclusiv după criterii de vârstă, sex, subtipul HTAP (asociată cu BȚC comparativ cu neasociată cu BȚC), CF conform OMS, terapia de fond la momentul inițial dublă comparativ cu triplă, terapia perfuzabilă cu prostaciclină la momentul inițial, RVP inițială și RFGe inițială.

Tabelul 5: Componentele criteriului final principal de evaluare în studiul clinic ZENITH

^a Analiza criteriului final principal compozit include prima apariție a unui eveniment de morbiditate-mortalitate evaluat până la oprirea colectării de date. Toate decesele înainte de oprirea colectării de date sunt incluse, indiferent de adjudecare și dacă au avut loc în timpul sau după studiul clinic ZENITH.

^b Participanții care au prezentat > 1 componentă sunt luați în calcul doar pentru componenta care a avut loc prima.

^c Include toate decesele până la oprirea colectării de date, cu excepția celor care au avut loc după transplantul pulmonar sau înrolarea în studiul clinic SOTERIA.

^d Prezintă fiecare componentă a criteriului final principal de evaluare compozit ca un rezultat independent. Un participant este inclus în mai mult de un rând dacă au fost observate mai multe evenimente care îndeplinesc definiția criteriului final principal.

^e Corespunde primului criteriu final secundar al studiului clinic ZENITH.

Figura 1: Graficul Kaplan-Meier în studiul clinic ZENITH pentru timpul până la apariția primului eveniment de deces din orice cauza, transplant pulmonar, sau spitalizare ≥ 24 ore legată de agravarea HTAP

Pe baza rezultatului criteriului final principal, studiul a fost oprit pentru eficacitate favorabilă la analiza intermediară. Analiza primară a primului criteriu final secundar în strategia de testare ierarhică, supraviețuirea generală (SG), a inclus toate decesele până la oprirea colectării de date, cu excepția celor care au avut loc după transplantul pulmonar sau înrolarea într-un studiu clinic de urmărire pe termen lung (vezi Tabelul 5). Estimarea punctuală pentru RR SG a favorizat grupul tratat cu sotatercept față de grupul placebo (RR: 0,42; IÎ 95%: 0,17; 1,07; p = 0,0313), dar limita pentru semnificația statistică la analiza intermediară (p < 0,0021) nu a fost depășită.

Alte criterii finale secundare au inclus îmbunătățiri în supraviețuirea fără transplant, NT-proBNP, presiunea arterială pulmonară (PAP) medie, RVP, 6MWD, debitul cardiac și CF conform OMS.

Estimarea punctuală pentru supraviețuirea fără transplant a favorizat grupul de tratament cu sotatercept față de grupul placebo (RR: 0,34; IÎ 95%: 0,15; 0,78). În săptămâna 24, diferența mediană în ceea ce privește NT-proBNP între grupurile sotatercept și placebo a fost de -2339,1 pg/ml (IÎ 95%: (-3378,7 până la -1299,4). Diferența mediană în ceea ce privește PAP medie între grupurile sotatercept și placebo a fost de -21,2 mm Hg (IÎ 95%: -27,8 până la -14,6). Diferența mediană în ceea ce privește RVP între grupurile sotatercept și placebo a fost de -339,6 dyn*sec/cm⁵ (IÎ 95%: -511,1 până la -168,1). Diferența mediană în ceea ce privește 6MWD între grupurile sotatercept și placebo a fost de 63,0 m (IÎ 95%: 23,2 până la 102,7). Diferența mediană în ceea ce privește debitul cardiac între grupurile sotatercept și placebo a fost de 0,5 l/min (IÎ 95%:-0,2 până la 1,2). Îmbunătățirea CF conform OMS față de momentul inițial a avut loc la 55,8% dintre pacienții din grupul de tratament cu sotatercept față de 27,9% în grupul placebo.

HYPERION

Eficacitatea sotatercept a fost evaluată la pacienți adulți cu HTAP nou diagnosticată (CF II sau III conform clasificării OMS, diagnosticată în decurs de 12 luni înainte de screening) cu risc intermediar până la crescut de progresie a bolii în studiul clinic HYPERION. HYPERION a fost un studiu clinic global, dublu-orb, controlat cu placebo, în care 320 pacienți au fost randomizați 1:1 pentru a li se administra sotatercept (doză inițială de 0,3 mg/kg crescută până la doza țintă de 0,7 mg/kg) (n = 160) sau placebo (n = 160), administrat subcutanat o dată la 3 săptămâni. HYPERION a fost oprit timpuriu pe baza rezultatelor pozitive din analiza interimară a studiului clinic ZENITH și a analizei tuturor datelor din programul clinic sotatercept.

Participanții la acest studiu au fost adulți cu vârsta mediană de 60,0 ani (interval: 18 până la 88 ani), dintre care 40,6% aveau ≥ 65 ani, 86,3% dintre participanți erau caucazieni, 76,6% nu erau hispanici sau latino, iar 72,5% au fost femei. Etiologiile HTAP studiate au fost HTAP idiopatică (59,4%), HTAP asociată cu BȚC (30,3%), HTAP ereditară (5,9%), HTAP indusă de medicamente sau toxine (2,5%) și HTAP cu boli cardiace congenitale simple cu șunturi sistemico-pulmonare reparate (la cel puțin 1 an după repararea șuntului (1,9%)). Timpul mediu de la diagnosticarea HTAP a fost de 0,7 ani. Toți participanții erau tratați fie cu terapie HTAP de fond dublă (72,2%) sau triplă (27,8%), iar 16,6% erau tratați cu perfuzii cu prostaciclină. Proporția participanților cu CF II conform OMS a fost de 21,3%, iar a celor cu CF III conform OMS a fost de 78,8%. Scorul de risc REVEAL Lite 2 a fost < 6 pentru 20,6% dintre participanți, 6 până la 7 pentru 50,9% dintre participanți și ≥ 8 pentru 28,1% dintre participanți. Scorul de risc COMPERA 2 a fost scăzut pentru 1,9% dintre participanți, intermediar-scăzut pentru 64,1% dintre participanți, intermediar-crescut pentru 32,2% dintre participanți, crescut pentru 1,6% dintre participanți și datele au lipsit pentru 0,3% dintre participanți. Studiul clinic HYPERION a exclus participanții diagnosticați cu HTAP asociată HIV, HTAP asociată cu hipertensiune portală, HTAP asociată schistosomiazei, BVOP și hemangiomatoză capilară pulmonară.

Criteriul final principal de evaluare a eficacității a fost timpul până la agravarea clinică (Time to clinical worsening, TTCW), definit ca timpul până la deces sau până la primul eveniment de morbiditate confirmat. Evenimentele care au alcătuit acest criteriu final au inclus deces din orice cauză, spitalizare neplanificată ≥ 24 ore legată de agravarea HTAP, septostomie atrială, transplant pulmonar și deteriorarea 6MWD față de valoarea inițială combinată cu cel puțin una dintre următoarele: agravarea CF conform OMS, semne/simptome de insuficiență cardiacă dreaptă agravată sau adăugarea unei noi terapii de fond HTAP sau schimbarea la o cale de administrare parenterală.

În grupul tratat cu sotatercept, riscul de apariție a primului eveniment de agravare clinică a fost cu 76% mai mic comparativ cu grupul placebo (RR: 0,24; IÎ 95%: 0,14; 0,41; p < 0,0001) (vezi Tabelul 6). Mai puțini participanți în grupul tratat cu sotatercept (17 (10,6%)) decât în grupul placebo (59 (36,9%)) au prezentat un eveniment de tipul celor descrise ca parte a criteriului final principal de evaluare.

TTCW median a fost de 23,0 luni (IÎ 95%: 17,3; NA) în grupul placebo. Curbele Kaplan-Meier au arătat o separare timpurie începând aproximativ din săptămâna 5 și cu o separare în creștere pentru restul studiului (vezi Figura 2). Efectul tratamentului a fost consecvent în toate subgrupurile de populație analizate: vârstă, sex, subtip HTAP (HTAP idiopatică, HTAP asociată BȚC), terapie HTAP de fond dublă comparativ cu triplă, FC conform OMS, terapie de fond cu sau fără prostaciclină perfuzabilă, RVP, RFGe, scor REVEAL Lite 2, scor de risc COMPERA 2 intermediar-scăzut față de intermediar-crescut.

Tabelul 6: Componentele criteriului final principal de evaluare în studiul clinic HYPERION

* Analiza criteriului final principal de evaluare compozit include prima apariție a unui eveniment de agravare clinică adjudecat. Toate decesele sunt incluse, indiferent de adjudecare și dacă au avut loc în timpul sau după studiul clinic HYPERION, cu excepția celor care apar după înrolarea în SOTERIA.

^† Participanții care au prezentat > 1 componentă sunt luați în calcul doar pentru componenta care a avut loc prima. Participanții care au prezentat simultan mai multe componente ca primul lor eveniment sunt luați în calcul pentru fiecare primă componentă aplicabilă.

^‡ Prezintă fiecare componentă a criteriului final principal de evaluare compozit ca un rezultat independent. Un participant este inclus în mai mult de un rând dacă au fost observate mai multe evenimente care îndeplinesc definiția criteriului final principal.

§ Definit ca o scădere a 6MWD față de media evaluării de screening la 2 teste consecutive (care trebuie să fie la cel puțin 4 ore distanță) și cel puțin 1 dintre următoarele: agravarea CF conform OMS, semne/simptome de insuficiență cardiacă dreaptă crescută; sau adăugarea/modificarea unei terapii HTAP de fond.

Figura 2: Graficul Kaplan-Meier în studiul clinic HYPERION pentru timpul până la apariția primului eveniment de agravare clinică

Criteriile finale secundare au inclus îmbunătățiri în ceea ce privește ameliorarea multi componentelor (multicomponent improvement, MCI), NT-proBNP, CF conform OMS și 6MWD.

MCI a fost măsurat prin proporția participanților care au îndeplinit toate criteriile în săptămâna 24 comparativ cu momentul inițial: îmbunătățirea 6MWD (creștere ≥ 30 m), îmbunătățirea NT-proBNP (scăderea NT-proBNP ≥ 30% sau menținerea/atingerea unui nivel de NT-proBNP < 300 ng/l) și îmbunătățirea CF conform OMS sau menținerea CF II conform OMS. Pentru fiecare componentă a MCI, proporția observată de participanți a fost mai mare în grupul tratat cu sotatercept comparativ cu grupul placebo. Proporția participanților care au îndeplinit toate cele trei criterii MCI a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu sotatercept (29,4%) decât în grupul placebo (14,6%) (p = 0,003). În săptămâna 24, diferența mediană în ceea ce privește 6MWD între grupurile sotatercept și placebo a fost de 21,4 m (IÎ 95%: 4,65; 38,24). Diferența mediană în ceea ce privește NT-proBNP între grupurile sotatercept și placebo a fost de -308,6 pg/ml (IÎ 95%: -434,84; -182,37). Îmbunătățirea CF conform OMS față de momentul inițial a avut loc la 55,2% dintre pacienți în grupul tratat cu sotatercept față de 38,9% în grupul placebo.

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Winrevair la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

La pacienții cu HTAP, din studiile de fază 2 și fază 3 PULSAR, SPECTRA și STELLAR, media geometrică (% coeficient de variație (CV %)) a ASC la starea de echilibru și concentrația maximă la starea de echilibru (C_max) la doza de 0,7 mg/kg administrată o dată la 3 săptămâni au fost de 171,3 μg×d/ml (34,2%) și, respectiv, 9,7 μg/ml (30%). ASC și C_max ale sotatercept cresc proporțional cu doza. Starea de echilibru este atinsă după aproximativ 15 săptămâni de tratament. Raportul de acumulare a ASC a sotatercept a fost de aproximativ 2,2. Expunerea la sotatercept la participanții cu HTAP în studiul clinic de fază 3 ZENITH a fost în concordanță cu datele de mai sus.

Absorbție

Forma farmaceutică subcutanată (s.c.) are o biodisponibilitate absolută de aproximativ 66% pe baza analizei farmacocinetice a populației. Concentrația maximă de sotatercept este atinsă la un timp median până la atingerea concentrației maxime de medicament (T_max) de aproximativ 7 zile (interval 2 – 8 zile) după administrarea de doze multiple o dată la 4 săptămâni.

Distribuție

Volumul de distribuție central (CV%) al sotatercept este de aproximativ 3,6 l (24,7%). Volumul de distribuție periferic (CV%) este de aproximativ 1,7 l (73,3%).

Metabolizare

Sotatercept este catabolizat prin procese generale de degradare a proteinelor.

Eliminare

Sotatercept are un clearance de aproximativ 0,18 l/zi. Timpul mediu geometric de înjumătățire plasmatică prin eliminare (CV%) este de aproximativ 21 zile (33,8%).

Grupe specifice de pacienți

Vârstă, sex și origine etnică

Nu au fost observate diferențe semnificative clinic în ceea ce privește farmacocinetica (PK) sotatercept în funcție de vârstă (18 până la 81 ani), sex sau origine etnică (82,9% de rasă caucaziană, 3,1% de rasă neagră, 7,1% asiatici și 6,9% altele).

Greutate corporală

Clearance-ul și volumul central de distribuție ale sotatercept cresc odată cu creșterea greutății corporale. Schema de dozare recomandată în funcție de greutate determină expuneri consecvente la sotatercept.

Insuficiență renală

Farmacocinetica sotatercept la pacienții cu HTAP cu insuficiență renală ușoară până la moderată (RFGe cuprinsă între 30 și 89 ml/minut/1,73 m²) a fost comparabilă cu cea a pacienților cu funcție renală normală (RFGe ≥ 90 ml/minut/1,73 m²). Insuficiența renală severă (RFGe cuprinsă între 15 și 30 ml/minut/1,73m², n = 3) nu a avut niciun impact asupra farmacocineticii sotatercept. În plus, farmacocinetica sotatercept este comparabilă la pacienții non-HTAP cu boală renală în stadiu terminal (BRST) (RFGe < 15 ml/minut/1,73m²) și pacienții cu funcție renală normală. Sotatercept nu este dializabil în timpul hemodializei. Sunt disponibile date limitate cu privire la utilizarea sotatercept la pacienții cu HTAP cu insuficiență renală severă (RFGe < 30 ml/minut/1,73 m²).

Insuficiență hepatică

Sotatercept nu a fost studiat la pacienții cu HTAP cu insuficiență hepatică (clasa A până la C în clasificarea ChildPugh). Nu este de așteptat ca insuficiența hepatică să influențeze metabolizarea sotatercept, deoarece sotatercept este metabolizat prin catabolism celular.

5.3 Date preclinice de siguranță

Nu au fost efectuate studii cu sotatercept privind carcinogenitatea sau mutagenitatea.

Toxicitatea după doze repetate

La șobolan și maimuță, cele mai lungi studii de toxicitate pentru administrarea s.c. au avut o durată de 3 luni și, respectiv, 9 luni. La șobolan, reacțiile adverse au inclus degenerescența canalelor eferente/testiculelor, congestia/necroza glandelor suprarenale și glomerulonefrita membranoproliferativă și nefrita tubulointerstițială la nivelul rinichilor. Modificările renale nu au fost reversibile după o perioadă de recuperare de 1 lună. La maimuță, modificările adverse au inclus matrice interstițială crescută la joncțiunea corticomedulară, dimensiune redusă a glomerulului, glomerulonefrită și nefrită tubulointerstițială la nivelul rinichilor. Modificările renale la maimuță s-au rezolvat parțial după o perioadă de recuperare de 3 luni. La nivelul la care nu se observă niciun efect advers (NOAEL) la șobolan și maimuță, expunerile la sotatercept au fost de ≤ 2 ori mai mari decât expunerea clinică la doza maximă recomandată la om (DMRO). Alte constatări care au apărut la marjele de expunere clinică la maimuță au inclus infiltrate inflamatorii la nivelul ficatului, depleție limfoidă în splină și infiltrate inflamatorii în plexul coroidian.

Efecte toxice asupra funcției de reproducere

Într-un studiu privind fertilitatea la femele, durata ciclului estral a crescut, ratele sarcinilor au scăzut, au existat creșteri ale pierderilor pre-implantare și post-implantare și reduceri ale numărului de pui născuți vii. La criteriile finale NOAEL privind fertilitatea la femele, expunerea la sotatercept a fost de 2 ori mai mare decât ASC clinică la DMRO.

La masculi, au existat modificări histologice ireversibile în canalele eferente, testicule și epididime. Modificările histomorfologice ale testiculelor de șobolan s-au corelat cu scăderea indicelui de fertilitate, care s-a inversat în timpul perioadei de 13 săptămâni fără tratament. Nu a fost stabilit un NOAEL pentru modificări histologice testiculare, iar NOAEL pentru modificările funcționale ale fertilității la masculi indică o expunere sistemică de 2 ori mai mare decât expunerea clinică la DMRO.

În studiile privind toxicitatea asupra dezvoltării embrio-fetale, efectele la șobolan și iepure au inclus reducerea numărului de fetuși vii și a greutății corporale fetale, întârzieri în osificare și creșteri ale resorbțiilor și pierderilor post-implantare. Numai la șobolan, au existat, de asemenea, variații scheletice (număr crescut de coaste supranumerare și modificări ale numărului de vertebre toracice sau lombare). La NOAEL la șobolan și iepure, expunerile la sotatercept au fost de 2 ori și, respectiv, de 0,4 ori mai mari decât expunerea clinică la DMRO.

Într-un studiu de dezvoltare pre- și postnatală efectuat la șobolan, nu au fost observate efecte adverse legate de sotatercept la puii din prima generație filială (F1) de la femele dozate în timpul gestației la expuneri estimate de până la 2 ori mai mari decât la DMRO. La puii F1 de la femele dozate în timpul alăptării, scăderea greutății puilor a fost corelată cu întârzieri în maturizarea sexuală. NOAEL pentru efectele asupra creșterii și maturizării la pui indică o expunere sistemică de 0,6 ori mai mare decât expunerea clinică la DMRO.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Pulbere

Acid citric monohidrat (E330)

Citrat de sodiu (E331)

Polisorbat 80 (E433)

Sucroză

6.2 Incompatibilități

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

Flacon nedeschis

4 ani

După reconstituire

Stabilitatea biochimică și biofizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 4 ore la 30 °C.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat sau la nu mai mult de 4 ore după reconstituire.

Dacă nu este utilizat imediat, timpul și condițiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2 °C – 8 °C). A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Winrevair 45 mg pulbere pentru soluție injectabilă

Flacon din sticlă tip I cu o capacitate de 2 ml, sigilat cu dop din cauciuc bromobutilic cu acoperire polimerică și sigiliu din aluminiu cu capac detașabil din polipropilenă de culoare verde deschis, care conține sotatercept 45 mg.

Winrevair 60 mg pulbere pentru soluție injectabilă

Flacon din sticlă tip I cu o capacitate de 2 ml, sigilat cu dop din cauciuc bromobutilic cu acoperire polimerică și sigiliu din aluminiu cu capac detașabil din polipropilenă de culoare vișinie, care conține sotatercept 60 mg.

Winrevair pulbere pentru soluție injectabilă este disponibil în următoarele mărimi de ambalaj:

• Cutie cu 1 flacon cu 45 mg pulbere
• Cutie cu 2 flacoane cu 45 mg pulbere
• Cutie cu 1 flacon cu 60 mg pulbere
• Cutie cu 2 flacoane cu 60 mg pulbere

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Selectarea cutiei adecvate de medicament

Dacă greutatea unui pacient necesită utilizarea a două flacoane de 45 mg sau două flacoane de 60 mg, trebuie utilizată o cutie cu 2 flacoane în locul a două cutii cu 1 flacon, pentru a elimina necesitatea injectării multiple (vezi pct. 6.5).

Instrucțiuni de reconstituire și administrare

Winrevair pulbere pentru soluție injectabilă trebuie reconstituit înainte de utilizare și administrat sub forma unei singure injecții, în funcție de greutatea pacientului (vezi pct. 4.2).

Reconstituire

- Se scoate cutia din frigider și se așteaptă 15 minute pentru a permite medicamentului să ajungă la temperatura camerei înainte de preparare.

- Se verifică flaconul pentru a asigura că medicamentul nu este expirat. Pulberea trebuie să fie albă până la aproape albă și poate arăta ca un bloc compact sau crăpat.

- Se scoate capacul de pe flaconul care conține pulberea și se tamponează dopul din cauciuc cu un tampon cu alcool medicinal.

- Se reconstituie conținutului flaconului cu apă sterilă:

• Pentru fiecare flacon de Winrevair 45 mg, injectați 1,0 ml de apă sterilă
• Pentru fiecare flacon de Winrevair 60 mg, injectați 1,3 ml de apă sterilă

După reconstituire, flaconul de 45 mg poate furniza cel mult o doză de 0,9 ml de medicament, iar flaconul de 60 mg poate furniza cel mult o doză de 1,2 ml de medicament. Concentrația finală după reconstituire este de 50 mg/ml.

- Se rotește ușor flaconul pentru a reconstitui medicamentul. A nu se scutura și a nu se agita puternic.

• Flaconul se lasă să stea în poziție verticală până la 3 minute pentru a permite bulelor să dispară.
• Se inspectează vizual soluția reconstituită. Când este amestecată corespunzător, soluția reconstituită trebuie să fie limpede până la opalescentă și incoloră până la galben-maronie și nu trebuie să conțină aglomerări sau pulbere.

- Dacă este prescrisă o cutie de 2 flacoane, se repetă pașii din această secțiune pentru a prepara al doilea flacon.

- Soluția reconstituită se utilizează cât mai curând posibil, dar nu mai târziu de 4 ore după reconstituire.

Administrare

Winrevair trebuie administrat sub forma unei singure injecții subcutanate.

- Înainte de prepararea seringii dozatoare, se inspectează vizual soluția reconstituită. Soluția reconstituită trebuie să fie limpede până la opalescentă și incoloră până la galben-maronie și nu trebuie să prezinte aglomerări sau pulbere.

- Se extrage volumul corespunzător din unul sau două flacoane, în funcție de greutatea pacientului.

- Se selectează locul de injectare de pe abdomen (la cel puțin 5 cm distanță de ombilic), partea superioară a coapsei sau partea superioară a brațului și se tamponează cu un tampon cu alcool medicinal. Pentru fiecare injecție, se alege un loc nou care nu prezintă cicatrici, sensibilitate sau vânătăi.

- Se administrează injecția subcutanat.

- Se aruncă seringa golită. A nu se reutiliza seringa.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Vezi pct. 4.4 pentru instrucțiuni privind trasabilitatea medicamentelor biologice.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Țările de Jos

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/24/1850/005

EU/1/24/1850/006

EU/1/24/1850/007

EU/1/24/1850/008

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 22 august 2024

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.