BENLYSTA

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Benlysta 200 mg soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare 1 ml în stilou injector preumplut conţine belimumab 200 mg.

Belimumab este un anticorp monoclonal IgG1λ uman, produs pe o linie celulară de mamifere (NS0) prin tehnologie ADN recombinant.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare stilou preumplut conține 0,1 mg de polisorbat 80.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut (injecţie)

Soluţie limpede până la opalescentă, incoloră până la galben pal, cu pH de 6 și o osmolalitate de 270 - 320 mOsm/kg.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Benlysta este indicat ca tratament asociat la terapiile existente la pacienţii cu vârsta de 5 ani și peste cu lupus eritematos sistemic (LES) activ, cu autoanticorpi pozitivi, cu un grad înalt de activitate a bolii (de exemplu, anticorpi anti-ADNdc pozitivi şi complement seric scăzut) în ciuda terapiei standard (vezi pct. 5.1).

Benlysta este indicat în asociere cu tratamentele imunosupresoare de fond pentru tratamentul pacienților adulți cu glomerulonefrită lupică activă (vezi pct. 4.2 şi 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Benlysta trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic calificat cu experienţă în diagnosticarea şi tratarea LES. Se recomandă ca prima injecţie subcutanată de Benlysta să fie administrată sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătăţii într-un mediu în care există dotare suficientă pentru gestionarea reacţiilor de hipersensibilitate, în cazul în care este necesară. Profesionistul din domeniul sănătăţii trebuie să efectueze instruirea corespunzătoare în ceea ce priveşte tehnica injectării subcutanate şi să aducă la cunoştinţă semnele şi simptomele reacţiilor de hipersensibilitate (vezi pct. 4.4). Pacientul îşi poate administra singur injecţia sau persoana care îngrijeşte pacientul îi poate administra acestuia Benlysta după ce profesionistul din domeniul sănătăţii consideră că acest lucru este posibil.

Pentru pacienții cu vârsta sub 10 ani, Benlysta trebuie administrat de un profesionist din domeniul sănătății sau de un însoțitor instruit.

Doze

LES

Starea clinică a pacientului trebuie monitorizată continuu. Întreruperea tratamentului cu Benlysta trebuie luată în considerare dacă nu există nicio îmbunătățire în controlului bolii după 6 luni de tratament.

Adulți

Doza recomandată este de 200 mg o dată pe săptămână, administrată pe cale subcutanată. Stabilirea dozei nu se face în funcţie de greutate (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 5 ani și mai puțin de 18 ani)

Doza recomandată administrată subcutanat este în funcție de greutate (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Glomerulonefrită lupică

Adulți

La pacienții la care se inițiază tratament cu Benlysta pentru glomerulonefrită lupică activă, schema de tratament recomandată este de o doză de 400 mg (două injecții a 200 mg) o dată pe săptămână pentru 4 doze, apoi 200 mg o dată pe săptămână. La pacienții cărora li se administrează tratament de întreținere cu Benlysta pentru glomerulonefrită lupică activă, doza recomandată este de 200 mg o dată pe săptămână. Benlysta trebuie să fie administrat în asociere cu corticosteroizi și micofenolat sau ciclofosfamidă pentru inițierea tratamentului sau micofenolat sau azatioprină ca tratament de întreținere. Starea clinică a pacientului trebuie monitorizată periodic.

Doze omise

În cazul în care este omisă o doză, se recomandă administrarea acesteia cât mai curând posibil. După aceea, pacienţii pot relua administrarea în ziua obişnuită de administrare sau pot începe un nou program de administrare din ziua în care a fost administrată doza omisă.

Schimbarea zilei în care se administrează doza

În cazul în care pacientul doreşte să schimbe ziua în care îşi administrează doza, se poate administra o nouă doză în noua zi preferată din săptămână. După aceea, pacientul poate să continue noul program de administrare începând din acea zi, chiar dacă intervalul de administrare poate fi temporar mai mic decât de obicei.

Trecerea de la administrarea intravenoasă la administrarea subcutanată

LES

În cazul în care un pacient cu LES trece de la administrarea Benlysta pe cale intravenoasă la administrarea pe cale subcutanată, prima injecţie subcutanată trebuie administrată după 1 până la 4 săptămâni de la ultima doză administrată intravenos (vezi pct. 5.2).

Glomerulonefrită lupică:

Dacă un pacient cu glomerulonefrită lupică este în curs de trecere de la administrarea intravenoasă de Benlysta la administrarea subcutanată, se recomandă ca prima doză de 200 mg sa fie administrată prin injectare subcutanată la 1 până la 2 săptămâni după ultima doză administrată intravenos. Această trecere poate să aibă loc în orice moment după primele 2 doze administrate intravenos (vezi pct. 5.2).

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Datele obţinute la pacienţi cu vârsta ≥ 65 ani sunt limitate (vezi pct. 5.1). Benlysta trebuie utilizat cu grijă la pacienţii vârstnici. Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

Belimumab a fost studiat la un număr limitat de pacienţi cu LES cu insuficienţă renală. Pe baza informaţiilor disponibile, nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă. Totuşi, se recomandă precauţie în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală severă datorită lipsei datelor (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu au fost efectuate studii specifice cu Benlysta. Este puţin probabil ca pacienţii cu insuficienţă hepatică să necesite ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi

LES

Siguranţa şi eficacitatea Benlysta pentru administrare subcutanată la copiii sub < 5 ani sau care cântăresc mai puțin de 15 kg nu au fost stabilite. Nu există date disponibile.

Glomerulonefrită lupică

Siguranța și eficacitatea administrării subcutanate a Benlysta la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu exista date disponibile.

Mod de administrare

Stiloul injector preumplut trebuie utilizate numai pentru injectare subcutanată. Locurile recomandate pentru injectare sunt abdomenul sau coapsa. Atunci când injectarea se face în aceeaşi regiune, pacientul trebuie sfătuit să utilizeze un loc diferit pentru administrarea fiecărei injecții; injecţiile nu trebuie niciodată administrate în zonele în care pielea este sensibilă, cu echimoze, înroşită sau întărită. Atunci când se injectează o doză de 400 mg în același loc, se recomandă ca între cele 2 injectări de 200 mg fiecare să fie administrate la cel puțin 5 cm distanță (aproximativ 2 inci).

Instrucţiuni detaliate privind administrarea subcutanată a Benlysta în stilou injector preumplut sunt disponibile la sfârşitul prospectului (vezi Instrucţiuni privind utilizarea pas cu pas).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele şi numărul lotului medicamentului administrat înregistrate cu atenţie.

Benlysta nu a fost studiat la următoarele grupuri de pacienţi şi nu este recomandat în:

• lupus activ sever al sistemului nervos central

• HIV

• antecedente sau prezenţă de hepatită B sau C

• hipogamaglobulinemie (IgG < 400 mg/dl) sau deficienţă de IgA (IgA < 10 mg/dl)

• antecedente de transplant de organ major sau transplant medular/celule de origine umană/celule stem hematopoietice sau transplant renal.

Utilizarea concomitentă cu terapie ţintită asupra limfocitului B

Datele disponibile nu susțin administrarea concomitentă de rituximab cu Benlysta la pacienții cu LES (vezi pct. 5.1). Se recomandă precauţie dacă Benlysta se administrează concomitent cu altă terapie a cărei ţintă este limfocitul B.

Reacţii de hipersensibilitate

Administrarea Benlysta pe cale subcutanată sau intravenoasă poate determina reacţii de hipersensibilitate care pot fi severe şi letale. În cazul apariţiei unei reacţii severe, administrarea Benlysta trebuie întreruptă şi trebuie administrat tratament medical corespunzător (vezi pct. 4.2). Riscul de apariţie a reacţiilor de hipersensibilitate este cel mai mare la primele două doze administrate; cu toate acestea, riscul trebuie luat în considerare la fiecare administrare. Pacienţii cu antecedente de alergii multiple la medicamente sau cu hipersensibilitate semnificativă pot avea un risc mai mare de apariţie a acestora. De asemenea, a fost observată recurenţa reacţiilor semnificative clinic după administrarea iniţială a tratamentului simptomatic corespunzător (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

Pacienţii trebuie să fie preveniţi despre faptul că este posibilă apariţia reacţiilor de hipersensibilitate în ziua administrării sau la câteva zile după administrare şi să fie informaţi despre posibilele semne şi simptome, precum şi despre posibilitatea de reapariţie a acestora. Pacienţii trebuie instruiţi să solicite imediat consult medical dacă apar oricare din aceste simptome. Prospectul trebuie pus la dispoziţia pacientului. De asemenea, au fost observate reacţii non-acute de hipersensibilitate, de tip întârziat şi au inclus simptome ca erupţie cutanată tranzitorie, greaţă, oboseală, mialgie, cefalee şi edem facial.

În studiile clinice cu administrare pe cale intravenoasă, reacţiile grave la administrarea perfuziei şi cele de hipersensibilitate au inclus reacţie anafilactică, bradicardie, hipotensiune arterială, angioedem şi dispnee. Vă rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Benlysta pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă (pct. 4.4).

Infecţii

Mecanismul de acţiune al belimumab poate creşte riscul de dezvoltare a infecţiilor la adulții și copiii cu lupus, incluzând infecţii oportuniste, iar copiii mici pot fi expuși unui risc crescut. În studiile clinice controlate, incidența infecțiilor grave a fost similară în cadrul grupurilor de tratament cu Benlysta și placebo; cu toate acestea, infecțiile letale (de exemplu pneumonie și sepsis) au apărut mai frecvent la pacienții cărora li s-a administrat Benlysta, comparativ cu placebo (vezi pct. 4.8). Vaccinarea antipneumococică trebuie luată în considerare înainte de inițierea tratamentului cu Benlysta. Tratamentul cu Benlysta nu trebuie inițiat la pacienții cu infecții grave active (inclusiv infecții cronice grave). Medicii trebuie să fie precauţi și să evalueze cu atenție dacă se preconizează ca beneficiile să depășească riscurile atunci când iau în considerare utilizarea Benlysta la pacienţi cu antecedente de infecţii recurente. Medicii trebuie să sfătuiască pacienții să se adreseze profesionistului din domeniul sănătății în cazul în care dezvoltă simptome de infecție. Pacienţii care dezvoltă o infecţie în timpul tratamentului cu Benlysta trebuie monitorizaţi cu atenţie şi trebuie luată cu precauţie în considerare întreruperea tratamentului imunosupresor, incluzând Benlysta, până când infecţia este vindecată. Nu se cunoaşte riscul utilizării Benlysta la pacienţi cu tuberculoză activă sau latentă.

Depresie şi risc suicidar

În studiile clinice controlate cu administrare pe cale intravenoasă şi subcutanată, tulburările psihice (depresie, ideaţie şi comportament suicidar(ă) inclusiv suicid) au fost raportate mai frecvent la pacienţii trataţi cu Benlysta (vezi pct. 4.8). Înainte de iniţierea tratamentului cu Benlysta, medicii trebuie să evalueze riscul de depresie şi suicid luând în considerare antecedentele medicale ale pacientului şi starea psihică curentă şi să continue monitorizarea pacienţilor pe durata tratamentului. Medicii trebuie să recomande pacienţilor (şi persoanelor care îi îngrijesc, unde este cazul) să îşi contacteze furnizorul de servicii de îngrijire medicală dacă prezintă simptome noi sau agravate de tulburare psihică. La pacienţii care dezvoltă astfel de simptome trebuie sa fie luată în considerare încetarea tratamentului.

Reacții adverse cutanate severe (SCAR)

Sindromul Stevens-Johnson (SJS) și necroliz epidermică toxică (TEN), care pot pune în pericol viață sau pot fi letale, au fost raportate în asociere cu administrarea de Benlysta. Pacienții trebuie sfătuiți cu privire la semnele și simptomele SJS și TEN și monitorizați atent pentru apariția reacțiilor cutanate. Dacă apar semne și simptome sugestive ale SJS și TEN, tratamentul cu Benlysta trebuie întrerupt imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ. Dacă pacientul a dezvoltat SJS sau TEN în timpul administrării Benlysta, tratamentul cu Benlysta nu trebuie reluat niciodată la acest pacient.

Leucoencefalopatia multifocală progresivă

Leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP) a fost raportată în cazul administrării tratamentului cu Benlysta pentru LES. Medicii trebuie să fie atenţi în special la simptomele sugestive de LMP pe care pacienţii nu le-ar putea remarca (de exemplu semne sau simptome cognitive, neurologice sau psihiatrice). Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru oricare dintre aceste semne sau simptome noi sau care se înrăutăţesc, şi dacă apar astfel de semne/simptome, trebuie luate în considerare consultarea pacientului de către un medic neurolog şi măsuri corespunzătoare de diagnosticare a LMP după cum este indicat din punct de vedere clinic. Dacă se suspectează LMP, trebuie suspendată terapia imunosupresoare, inclusiv Benlysta, până când se exclude diagnosticul de LMP. Dacă LMP este confirmată, terapia imunosupresoare, inclusiv Benlysta, trebuie întreruptă.

Imunizare

Vaccinurile vii nu trebuie administrate cu 30 de zile înainte de, sau concomitent cu administrarea Benlysta, datorită faptului că siguranţa clinică nu a fost stabilită. Nu sunt disponibile date cu privire la transmiterea secundară a infecţiei de la persoane cărora li se administrează vaccinuri vii la pacienţi cărora li se administrează Benlysta.

Datorită mecanismului său de acţiune, belimumab poate interfera cu răspunsul la imunizări. Cu toate acestea, într-un studiu restrâns de evaluare a răspunsului la un vaccin pneumococic cu 23 de valenţe, răspunsurile imune globale la diferite serotipuri au fost similare la pacienţii cu LES la care s-a administrat Benlysta comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat tratament imunosupresor standard la momentul vaccinării. Nu există date suficiente pentru a trage concluzii cu privire la răspunsul la alte vaccinuri.

Date limitate sugerează că Benlysta nu afectează semnificativ capacitatea de menţinere a unui răspuns imun protector la imunizările realizate înainte de administrarea Benlysta. Într-un substudiu, s-a dovedit că un grup mic de pacienţi care au fost vaccinaţi anterior împotriva tetanosului, infecţiilor pneumococice sau gripei au menţinut titruri protectoare după tratamentul cu Benlysta.

Afecţiuni limfoproliferative şi maligne

Medicamentele imunomodulatoare, incluzând Benlysta, pot creşte riscul de malignitate. Se recomandă precauţie atunci când este luată în considerare administrarea tratamentului cu Benlysta la pacienţi cu antecedente de afecţiuni maligne sau când este luată în considerare continuarea tratamentului la pacienţi cu afecţiuni maligne în dezvoltare. Nu au fost studiaţi pacienţi care au avut tumori maligne în ultimii 5 ani, cu excepţia celor cu cancere de piele cu celule bazale sau scuamoase sau cu cancer de col uterin, care au fost complet extirpate chirurgical sau tratate în mod corespunzător.

Conținutul de polisorbat 80

Acest medicament conține polisorbat 80 (vezi pct. 2), care poate provoca reacții alergice.

Conţinut de sodiu

Acest medicament conţine sodiu, < 1 mmol (23 mg) pe doză, adicǎ practic „nu conţine sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii in vivo privind interacţiunile. Formarea unora dintre enzimele CYP450 este, însă, suprimată de nivelurile crescute ale anumitor citokine în timpul inflamaţiei cronice. Nu se cunoaşte dacă belimumab poate fi un modulator indirect al acestor citokine. Nu poate fi exclus riscul de reducere indirectă a activităţii CYP de către belimumab. La iniţierea sau întreruperea tratamentului cu belimumab, trebuie să fie luată în considerare monitorizarea terapeutică în cazul pacienţilor trataţi cu substraturi ale CYP cu indice terapeutic îngust, situaţie în care doza este ajustată în mod individual (de exemplu, warfarină).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la bărbaţi şi femei

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Benlysta şi timp de cel puţin 4 luni după ultimul tratament.

Sarcina

Datele provenite din utilizarea Benlysta la femeile gravide sunt limitate. Pe lângă efectul farmacologic aşteptat, şi anume reducerea numărului de limfocite B, studiile la maimuţe nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Benlysta nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care beneficiul potenţial justifică riscul potenţial asupra fătului.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă Benlysta se excretă în laptele uman sau dacă se absoarbe sistemic după ingestie. Totuşi, belimumab a fost detectat în laptele femelelor de maimuţă la care a fost administrat în doză de 150 mg/kg greutate corporală la intervale de 2 săptămâni.

Datorită faptului că anticorpii materni (IgG) se excretă în lapte, este recomandată luarea unei decizii fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu Benlysta, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date cu privire la efectele belimumab asupra fertilităţii la om. Efectele asupra fertilităţii masculine şi feminine nu au fost evaluate în mod specific în studii la animale (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pe baza proprietăţilor farmacologice ale belimumab, nu se anticipează efecte negative asupra acestor tipuri de activităţi. Se recomandă ca starea clinică a subiectului şi profilul reacţiilor adverse la Benlysta să fie luate în considerare atunci când se evaluează capacitatea pacientului de a desfăşura activităţi care necesită judecată, abilităţi motorii sau cognitive.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Siguranţa utilizării belimumab la pacienţi cu LES a fost evaluată în trei studii clinice cu administrare intravenoasă, controlate cu placebo, în faza de pre-înregistrare și un studiu cu administrare intravenoasă, regional subsecvent, controlat cu placebo, un studiu clinic cu administrare subcutanată, controlat cu placebo şi două studii cu administrare intravenoasă, controlat cu placebo, de evaluare după punerea pe piaţă; siguranța administrării la pacienții cu glomerulonefrită lupică activă a fost evaluată într-un studiu cu administrare intravenoasă controlat cu placebo.

La majoritatea pacienţilor s-a administrat concomitent, de asemenea, unul sau mai multe din următoarele medicamente utilizate pentru tratamentul LES: corticosteroizi, medicamente imunomodulatoare, antimalarice, antiinflamatoare nesteroidiene.

Reacţii adverse au fost raportate la 84% dintre pacienţii trataţi cu Benlysta şi la 87% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. Cea mai frecvent raportată reacţie adversă (≥ 5% dintre pacienţii cu LES la care s-a administrat Benlysta plus tratamentul standard şi cu o frecvenţă cu ≥ 1% mai mare decât placebo) a fost nasofaringită. Procentul pacienţilor care au întrerupt tratamentul datorită reacţiilor adverse a fost de 7% atât pentru pacienţii trataţi cu Benlysta şi de 8% pentru pacienţii la care s-a administrat placebo.

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent (> 5% dintre pacienții cu glomerulonefrită lupică activă cărora li s-a administrat Benlysta asociat tratamentului standard) au fost infecții ale tractului respirator superior, infecții ale tractului urinar și herpes zoster. Procentul de pacienți care au întrerupt tratamentul din cauza reacțiilor adverse a fost de 12,9% pentru pacienții cărora li s-a administrat Benlysta și de 12,9% pentru pacienții cărora li s-a administrat placebo.

Reacții adverse cutanate severe: Sindromul Stevens-Johnson (SJS) și necroliza epidermică toxică (TEN) au fost raportate în asociere cu tratamentul cu Benlysta (vezi pct. 4.4).

Lista în format tabelar a reacţiilor adverse

Reacţiile adverse sunt listate mai jos conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite ca:

Foarte frecvente ≥ 1/10

Frecvente ≥ 1/100 şi < 1/10

Mai puţin frecvente ≥ 1/1000 şi < 1/100

Rare ≥ 1/10000 şi < 1/1000

Cu frecvență necunoscută: nu pot fi estimate din datele disponibile

În cadrul fiecărui grup privind frecvenţa, reacţiile adverse sunt menţionate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa menţionată este cea mai mare frecvenţă observată în cazul fiecărei formulări.

¹ A se vedea „Descrierea anumitor reacții adverse” și pct. 4.4 „Infecții” pentru informații suplimentare.

²„Reacţiile de hipersensibilitate” se referă la un grup de termeni, incluzând anafilaxia, şi pot avea ca manifestări o gamă variată de simptome care includ hipotensiune arterială, angioedem, urticarie sau altă erupţie cutanată tranzitorie, prurit şi dispnee. „Reacţiile sistemice datorate administrării injectabile sau în perfuzie” se referă la un grup de termeni şi pot avea ca manifestări o gamă variată de simptome care includ bradicardie, mialgie, cefalee, erupţie cutanată tranzitorie, urticarie, febră, hipotensiune arterială, hipertensiune arterială, ameţeală şi artralgie. Din cauza suprapunerii semnelor şi simptomelor, nu este posibilă diferenţierea în toate cazurile între reacţiile de hipersensibilitate şi reacţiile sistemice datorate administrării în perfuzie sau injectabile.

³Se aplică numai în cazul formulării pentru administrare subcutanată.

Descrierea anumitor reacţii adverse

Datele prezentate mai jos sunt date cumulate provenite din cele trei studii clinice cu administrare intravenoasă în faza de pre-înregistrare (doză de 10 mg/kg greutate corporală administrată numai intravenos) şi din studiul cu administrare subcutanată. Datele privind „Infecțiile” și „Tulburările psihice” le includ şi pe cele provenite din studiul realizat după punerea pe piaţă.

Reacţii sistemice datorate administrării injectabile sau în perfuzie şi reacţii de hipersensibilitate: În general, reacţiile datorate administrării injectabile sau în perfuzie şi reacţiile de hipersensibilitate au fost observate în ziua administrării, însă reacţii acute de hipersensibilitate pot, de asemenea, să apară la câteva zile după administrarea dozei. Pacienţii cu antecedente de alergii multiple la medicamente sau cu reacţii de hipersensibilitate semnificative pot avea un risc mai mare de apariţie a acestora.

Incidenţa reacţiilor datorate administrării în perfuzie şi a reacţiilor de hipersensibilitate după administrarea pe cale intravenoasă care apar în decurs de 3 zile de la administrarea unei perfuzii a fost de 12% în grupul la care s-a administrat Benlysta şi de 10% în grupul la care s-a administrat placebo, dintre care 1,2% şi, respectiv, 0,3% au necesitat întreruperea definitivă a tratamentului.

Incidenţa reacţiilor sistemice postinjectare şi a reacţiilor de hipersensibilitate care apar în decurs de 3 zile de la administrarea pe cale subcutanată a fost de 7% în grupul la care s-a administrat Benlysta şi de 9% în grupul la care s-a administrat placebo. Reacţiile de hipersensibilitate semnificative clinic asociate cu administrarea Benlysta pe cale subcutanată şi care au necesitat întreruperea definitivă a tratamentului au fost raportate la 0,2% dintre pacienţii trataţi cu Benlysta şi la niciun pacient căruia i s-a administrat placebo.

Infecţii: Incidenţa globală a infecţiilor în studiile pentru LES pre-înregistrare, cu administrare intravenoasă şi subcutanată a fost de 63% în ambele grupuri, cel la care s-a administrat Benlysta sau cel la care s-a administrat placebo. Infecţiile care au apărut la cel puţin 3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat Benlysta, fiind cu cel puţin 1% mai frecvente decât la pacienţii cărora li s-a administrat placebo, au fost infecţie virală a căilor respiratorii superioare, bronşită şi infecţie bacteriană a tractului urinar. Infecţii grave au apărut la 5% dintre pacienţii din ambele grupuri, cel la care s-a administrat Benlysta sau cel la care s-a administrat placebo; infecţiile oportuniste grave reprezentând 0,4% şi, respectiv, 0% dintre acestea. Infecţii care au condus la întreruperea tratamentului au apărut la 0,7% dintre pacienţii la care s-a administrat Benlysta şi la 1,5% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. Unele infecţii au fost severe sau letale.

Pentru informații privind infecțiile observate la pacienții copii și adolescenți cu LES, a se vedea pct. Copii și adolescenți de mai jos.

În studiul privitor la glomerulonefrita lupică, pacienților li s-a administrat un tratament standard de fond (vezi pct. 5.1), iar incidența globală a infecțiilor a fost de 82% la pacienții cărora li s-a administrat Benlysta, comparativ cu 76% la pacienții cărora li s-a administrat placebo. Infecțiile grave au apărut la 13,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat Benlysta și la 17,0% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Infecțiile letale au apărut la 0,9% (2/224) dintre pacienții cărora li s-a administrat Benlysta și la 0,9% (2/224) dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo.

Într-un studiu pentru LES privind siguranța, randomizat, dublu-orb, cu durată de 52 săptămâni, realizat după punerea pe piață (BEL115467), care a evaluat mortalitatea și evenimentele adverse specifice la adulți, infecțiile grave au apărut la 3,7% dintre pacienții cărora li s-a administrat Benlysta (10 mg/kg greutate corporală intravenos) comparativ cu 4,1% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Cu toate acestea, infecțiile letale (de exemplu pneumonie și sepsis) au apărut la 0,45% (9/2002) dintre pacienții tratați cu Benlysta comparativ cu 0,15% (3/2001) dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo, în timp ce incidența mortalității de orice cauză a fost de 0,50% (10/2002) comparativ cu 0,40% (8/2001). Cele mai multe infecții letale au fost observate în primele 20 de săptămâni de tratament cu Benlysta.

Tulburări psihice: În studiile clinice pentru LES cu administrare intravenoasă aflate în faza de preînregistrare, evenimentele psihice grave au fost raportate la 1,2% (8/674) dintre pacienţii la care s-a administrat Benlysta în doză de 10 mg/kg greutate corporală şi la 0,4% (3/675) dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. Cazuri de depresie gravă au fost raportate la 0,6% (4/674) dintre pacienţii la care s-a administrat Benlysta în doză de 10 mg/kg greutate corporală şi la 0,3% (2/675) dintre cei la care s-a administrat placebo. Au existat două cazuri de suicid la pacienţii trataţi cu Benlysta (inclusiv unul din cei care la care s-a administrat Benlysta 1 mg/kg greutate corporală).

În cadrul unui studiu pentru LES de evaluare după punerea pe piaţă, au fost raportate evenimente psihice grave la 1,0% (20/2002) dintre pacienţii trataţi cu Benlysta şi la 0,3% (6/2001) dintre cei la care s-a administrat placebo. Evenimente grave de depresie au fost raportate la 0,3% (7/2002) dintre pacienţii la care s-a administrat Benlysta şi la mai puţin de 0,1% (1/2001) dintre cei la care s-a administrat placebo. Incidenţa totală a evenimentelor grave de ideaţie sau comportament suicidar(ă) sau autovătămare fără intenţie de suicid a fost de 0,7% (15/2002) la pacienţii trataţi cu Benlysta şi de 0,2% (5/2001) în grupul cu placebo. Nu a fost raportat niciun caz de sinucidere în niciunul dintre grupuri.

Studiile pentru LES cu administrare intravenoasă de mai sus, nu au exclus pacienţii cu antecedente de tulburări psihice.

În studiul clinic pentru LES cu administrare subcutanată, care a exclus pacienţii cu antecedente de tulburări psihice, au fost raportate evenimente psihice grave la 0,2% (1/556) dintre pacienţii la care s-a administrat Benlysta şi la niciunul dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. Nu au fost raportate evenimente grave asociate cu depresia sau cazuri de suicid în niciunul dintre grupuri.

Leucopenie: Incidenţa leucopeniei raportată la pacienții cu LES ca un eveniment advers a fost de 3% în grupul la care s-a administrat Benlysta şi de 2% în grupul la care s-a administrat placebo.

Reacţii la nivelul locului de injectare: În studiul clinic cu administrare pe cale subcutanată pentru LES, frecvenţa reacţiilor la nivelul locului de injectare a fost de 6,1% (34/556) şi de 2,5% (7/280) pentru pacienţii la care s-a administrat Benlysta şi, respectiv, placebo. Aceste reacţii la nivelul locului de injectare (cel mai frecvent durere, eritem, hematom, prurit şi indurare) au fost uşoare până la moderate în ceea ce priveşte severitatea. Majoritatea nu au necesitat întreruperea tratamentului.

Copii și adolescenți

Profilul reacțiilor adverse la copii și adolescenți se bazează pe un studiu cu administrare subcutanată și un studiu cu administrare intravenoasă.

Într-un studiu deschis cu durata de 52 de săptămâni în care la 25 de copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani) cu LES li s-a administrat Benlysta subcutanat la o expunere comparabilă cu cea a adulților (200 mg la un interval de dozare stabilit în funcție de greutatea corporală, pe fondul tratamentelor concomitente), profilul de siguranță la pacienții copii și adolescenți cărora li s-au administrat Benlysta subcutanat a fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut pentru belimumab.

Într-un studiu controlat cu placebo de 52 de săptămâni în care la 53 de pacienți (cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani) cu LES li s-a administrat Benlysta (10 mg/kg greutate corporală intravenos în zilele 0, 14, 28 și apoi la interval de 28 de zile, pe fondul tratamentelor concomitente), nu au fost observate noi semnale de siguranță la copii și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste (n = 43). Datele de siguranță la copiii cu vârsta mai mică de 12 ani (n = 10) sunt limitate.

Infecții

Grupul cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani: au fost raportate infecții la 8 din 10 pacienți cărora li s-au administrat Benlysta intravenos și 3 din 3 pacienți cărora li s-au administrat placebo, iar infecții grave au fost raportate la 1 din 10 pacienți cărora li s-au administrat Benlysta intravenos și 2 din 3 pacienți cărora li s-au administrat placebo (vezi pct. 4.4).

Grupul cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani: au fost raportate infecții la 22 din 43 pacienți cărora li sau administrat Benlysta intravenos și la 25 din 37 pacienți cărora li s-au administrat placebo, iar infecții grave au fost raportate la 3 din 43 pacienți cărora li s-au administrat Benlysta intravenos și la 3 din 37 pacienți cărora li s-au administrat placebo. În faza de extensie deschisă a studiului, a existat o infecție fatală la un pacient caruia i s-a administrat Benlysta intravenos.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Experienţa clinică privind supradozajul cu Benlysta este limitată. Reacţiile adverse raportate în asociere cu cazuri de supradozaj au fost aceleaşi cu cele aşteptate în urma administrării belimumab.

La subiecţi umani, au fost administrate prin perfuzie intravenoasă două doze de până la 20 mg/kg greutate corporală, la interval de 21 zile, fără a se observa creşterea incidenţei sau severităţii reacţiilor adverse comparativ cu dozele de 1, 4 sau 10 mg/kg greutate corporală.

În cazul unei supradoze accidentale, pacienţii trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie şi să li se administreze tratament de susţinere, după caz.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, anticorpi monoclonali, cod ATC: L04AG04

Mecanism de acţiune

Belimumab este un anticorp monoclonal IgG1λ uman cu specificitate pentru proteina umană solubilă stimulatoare a limfocitului B uman (BLyS – B Lymphocyte Stimulator, cunoscută şi ca BAFF şi TNFSF13B). Belimumab blochează legarea BLyS solubilă, care este un factor de supravieţuire al limfocitelor B, la receptorii săi de pe limfocitele B. Belimumab nu se leagă direct de limfocitele B, ci prin legarea de BLyS, belimumab inhibă supravieţuirea limfocitelor B, incluzând limfocite B autoreactive, şi limitează diferenţierea limfocitelor B în plasmocite producătoare de imunoglobuline.

Valorile BLyS sunt crescute la pacienţii cu LES şi alte boli autoimune. Există o legătură între valorile de BLyS şi activitatea bolii LES. Contribuţia relativă a valorilor BLyS la fiziopatologia LES nu este pe deplin înţeleasă.

Efecte farmacodinamice

Valorile mediane ale IgG la săptămâna 52 au fost reduse cu 11% la pacienţii cu LES cărora li s-a administrat Benlysta comparativ cu o creştere de 0,7% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

La pacienţii cu anticorpi anti-ADNdc la momentul includerii în studiu, valorile medii pentru anticorpii anti-ADNdc la săptămâna 52 au fost reduse cu 56% la pacienţii cărora li s-a administrat Benlysta comparativ cu 41% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. La pacienţii cu anticorpi anti-ADNdc la momentul includerii în studiu, la 18% dintre pacienţii la care s-a administrat Benlysta testele pentru anticorpii anti-ADNdc au devenit negative comparativ cu 15% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo, până la săptămâna 52,

La pacienţii cu LES cu valori scăzute ale complementului seric, a fost observată normalizarea C3 şi C4 până la săptămâna 52 la 42% şi la 53% dintre pacienţii cărora li s-a administrat Benlysta şi, respectiv, la 21% şi 20% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Benlysta a redus semnificativ valorile limfocitelor B totale, de tranziţie, naive şi din LES, precum şi ale plasmocitelor la săptămâna 52. Reducerile valorilor limfocitelor B naive şi de tranziţie, precum şi a subsetului de limfocite B din LES au fost observate încă din săptămâna 8. Valorile limfocitelor de memorie au crescut iniţial şi au scăzut lent comparativ cu valorile iniţiale până în săptămâna 52.

Răspunsul limfocitelor B şi al IgG la tratamentul pe termen lung cu Benlysta administrat intravenos a fost evaluat într-un studiu de extensie fără comparator pentru LES. După 7 ani şi jumătate de tratament (inclusiv studiul iniţial cu durata de 72 de săptămâni), a fost observată o scădere substanţială şi susţinută în diferite subseturi ale limfocitelor B, conducând la o reducere a valorilor mediane de 87% ale limfocitelor B naive, 67% în cazul limfocitelor B de memorie, 99% în cazul limfocitelor B activate şi o reducere a valorii mediane a plasmocitelor de 92%, după mai mult de 7 ani de tratament. După aproximativ 7 ani, a fost observată o reducere de 28% a valorii mediane a concentraţiei de IgG, cu 1,6% dintre subiecţi la care s-a înregistrat o scădere a concentraţiei de IgG sub 400 mg/dl. În decursul studiului, incidenţa evenimentelor adverse raportate a rămas, în general, stabilă sau a scăzut.

La pacienții cu glomerulonefrită lupică activă, după tratamentul cu Benlysta (10 mg/kg greutate corporală administrat intravenos) sau cu placebo, a existat o creștere a valorilor serice ale IgG care a fost asociată cu scăderea proteinuriei. În raport cu placebo, au fost observate creșteri mai mici ale valorilor serice ale IgG în grupul tratat cu Benlysta, așa cum era de așteptat fiind cunoscut mecanismul de acţiune al belimumabului. În săptămâna 104, creșterea procentuală mediană față de valoarea inițială a IgG a fost de 17% pentru Benlysta și de 37% pentru placebo. Reducerile autoanticorpilor, creșterile complementului și reducerile celulelor B totale circulante și ale subseturilor de celule B observate au fost în concordanță cu studiile privind LES.

Într-un studiu cu administrare intravenoasă la copii și adolescenți cu LES (cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani) și într-un studiu cu administrare subcutanată la copii și adolescenți cu LES (cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani), răspunsul farmacodinamic a fost în concordanță cu datele pentru adulți.

Imunogenitate

În studiul cu administrare subcutanată în care au fost testate probele de ser de la mai mult de 550 pacienţi adulți cu LES, nu au fost detectaţi anticorpi anti-belimumab pe durata sau după tratamentul cu belimumab 200 mg administrat subcutanat. În studiul pentru glomerulonefrită lupică în care la 224 de pacienți adulți s-a administrat Benlysta 10 mg/kg greutate corporală intravenos, nu au fost detectați anticorpi anti belimumab.

Într-un studiu cu administrare intravenoasă la copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 6 și 17 ani (n = 53) cu LES și într-un studiu cu administrare subcutanată la copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 10 și 17 ani (n = 25) cu LES, niciunul dintre pacienți nu a dezvoltat anticorpi anti-belimumab.

Eficacitate şi siguranţă clinică

LES

Injectare subcutanată

Eficacitatea Benlysta administrat subcutanat a fost evaluată într-un studiu clinic randomizat, dubluorb, placebo-controlat, cu durata de 52 săptămâni, de fază 3 (HGS1006-C1115; BEL112341) efectuat la 836 de pacienţi adulţi cu un diagnostic clinic de LES conform criteriilor de clasificare ale American College of Rheumatology. Pacienţii eligibili aveau boală LES activă, definită cu un scor

SELENA-SLEDAI ≥ 8 şi cu rezultate pozitive ale testelor pentru anticorpi anti-nucleari (ANA - antinuclear antibody - sau anti-ADNdc) (titrul ANA ≥ 1:80 şi/sau anti-ADNdc pozitivi [≥ 30 unităţi/ml]) la momentul includerii. Pacienţii aveau un regim terapeutic stabil pentru LES (tratament standard), constând din oricare dintre următoarele (medicaţie unică sau în asociere): corticosteroizi, antimalarice, AINS sau alte imunosupresoare. Pacienţii au fost excluşi din studiu dacă aveau lupus activ sever al sistemului nervos central sau glomerulonefrită lupică activă severă.

Acest studiu a fost efectuat în SUA, America de Sud, Europa şi Asia. Vârsta media a pacienţilor a fost de 37 ani (interval: 18 până la 77 ani), iar majoritatea (91%) au fost de sex feminin. Tratamentul de fond a inclus corticosteroizi (86%; 60% cu doze de echivalent de prednison > 7,5 mg/zi), imunosupresoare (46%) şi antimalarice (69%).Pacienţii au fost randomizaţi în raport de 2:1 pentru a li se administra belimumab 200 mg sau placebo pe cale subcutanată, o dată pe săptămână, timp de 52 de săptămâni.

La momentul includerii în studiu, 62,2% dintre pacienţi aveau un grad înalt de activitate a bolii (scor SELENA SLEDAI ≥ 10), 88% dintre pacienţi prezentau afectare cutaneo-mucoasă, 78% prezentau afectare musculo-scheletală, 8% prezentau afectare hematologică, 12% prezentau afectare renală şi 8% prezentau afectare vasculară de organ.

Criteriul final principal de evaluare a fost un criteriu compus (SLE Responder Index (SRI) = Indice de răspuns al LES) care a definit răspunsul prin îndeplinirea fiecăruia din următoarele criterii la săptămâna 52 comparativ cu momentul includerii în studiu:

• reducerea scorului SELENA-SLEDAI cu ≥ 4 puncte, şi
• niciun scor nou British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) A sau două scoruri noi BILAG B, şi
• fără înrăutăţire (creştere < 0,30 puncte) a scorului Physician’s Global Assessment (PGA).

Indicele de răspuns al LES măsoară îmbunătăţirea activităţii bolii LES, neînsoţită de agravare la nivelul oricăror sisteme şi organe sau a stării generale a pacientului.

Tabel 1. Rata de răspuns la Săptămâna 52

¹Analizele au exclus orice subiect pentru care nu fost efectuată o evaluare la momentul inițial pentru oricare dintre componente (1 pentru placebo; 2 pentru Benlysta).

²Tuturor pacienţilor li s-a administrat terapie standard

Diferenţele între grupurile de tratament au fost evidente până în săptămâna 16 şi s-au menţinut până în săptămâna 52 (Figura 1).

Figura 1. Proporţia de respondenţi SRI în funcţie de vizită

Puseurile de activitate ale LES au fost definite prin Indicele modificat SELENA SLEDAI pentru puseuri LES (modified SELENA SLEDAI SLE Flare Index). Riscul apariţiei primului puseu a fost redus cu 22% pe parcursul a 52 de săptămâni de observaţie în grupul tratat cu Benlysta comparativ cu grupul în care s-a administrat placebo (rata de risc = 0,78; p = 0,0061). Durata mediană până la primul puseu în rândul pacienţilor cu un puseu a fost prelungită la pacienţii cărora li s-a administrat Benlysta comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (190 zile vs. 141 zile). Puseuri severe au fost observate la 10,6% dintre pacienţii din grupul tratat cu Benlysta comparativ cu 18,2% dintre pacienţii din grupul tratat cu placebo, de-a lungul celor 52 de săptămâni de observaţie (diferenţa observată în funcţie de = -7,6%). Riscul de pusee severe a fost redus cu 49% pe parcursul a 52 de săptămâni de observaţie în grupul tratat cu Benlysta comparativ cu placebo (rata de risc = 0,51; p = 0,0004). Durata mediană până la primul puseu acut în rândul pacienţilor cu un puseu acut a fost întârziată la pacienţii trataţi cu Benlysta comparativ cu placebo (171 zile vs. 118 zile).

Procentul de pacienţi trataţi cu o doza mai mare de 7,5 mg/zi prednison (sau echivalent) la momentul includerii în studiu, a căror doză medie de corticosteroid a fost redusă cu cel puţin 25% faţă de momentul includerii în studiu până la o doză echivalentă cu ≤ 7,5 mg/zi pe parcursul săptămânilor 40 până la 52, a fost de 18,2% în grupul de tratament tratat cu Benlysta şi de 11,9% în grupul la care s-a administrat placebo (p = 0,0732).

Benlysta a demonstrat îmbunătăţire în ceea ce priveşte fatigabilitatea comparativ cu placebo, măsurată cu ajutorul scalei FACIT-Scala oboselii (FACIT-Fatigue Scale). Modificarea medie ajustată a scorului la săptămâna 52 faţă de momentul includerii în studiu este semnificativ mai mare pentru Benlysta comparativ cu placebo (4,4 vs. 2,7; p = 0,0130).

Analiza de subgrup privind criteriul final principal de evaluare a demonstrat că cel mai mare beneficiu a fost observat la pacienţii cu grad mai mare de activitate a bolii la momentul includerii în studiu, incluzând pacienţi cu scoruri SELENA SLEDAI ≥ 10 sau pacienţi care necesitau tratament cu corticosteroizi pentru controlul bolii sau pacienţi cu valori scăzute ale complementului seric.

Un grup suplimentar, identificat anterior ca grup actic serologic, acei pacienţi cu valori scăzute ale complementului şi anticorpi anti-ADNdc pozitivi la momentul includerii în studiu, a demonstrat, de asemenea, un răspuns relativ mai mare, vezi Tabelul 2 pentru rezultatele privind acest exemplu de grup cu activitate mai mare a bolii.

Tabel 2. Pacienţi cu valori scăzute ale complementului seric şi anticorpi anti-ADNdc pozitivi la includerea în studiu

¹Analiza ratei de răspuns SRI în Săptămâna 52 a exclus orice subiect pentru care nu fost efectuată o evaluare la momentul inițial (2 pentru Benlysta).

^2* Dintre pacienţii cu doză de prednison > 7,5 mg/zi la momentul includerii

Într-un studiu de fază III, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 104 săptămâni, incluzând 292 pacienți (BLISS-BELIEVE) au fost studiate eficacitatea și siguranța Benlysta în asociere cu un singur ciclu de rituximab. Obiectivul principal a fost proporția subiecților cu o stare de control al bolii definită ca un scor SLEDAI-2K ≤ 2, obținută fără imunosupresoare și cu corticosteroizi la o doză echivalentă de prednison de ≤ 5 mg/zi în Săptămâna 52. Acest lucru a fost atins în 19,4 % (n = 28/144) dintre pacienții tratați cu Benlysta în asociere cu rituximab și la 16,7 % (n = 12/72) dintre pacienții tratați cu Benlysta în asociere cu placebo (risc relativ estimat 1,27; 95 % IÎ: 0,60, 2,71; p = 0,5342). O frecvență mai mare a evenimentelor adverse (91,7 % față de 87,5 %), evenimentelor adverse grave (22,2 % față de 13,9 %) și infecțiilor grave (9,0 % față de 2,8 %) au fost observate la pacienții tratați cu Benlysta în asociere cu rituximab, comparativ cu la Benlysta în asociere cu placebo.

Glomerulonefrită lupică

Injectare subcutanată

Eficacitatea și siguranța Benlysta 200 mg administrat subcutanat pacienților cu glomerulonefrită lupică activă se bazează pe datele obținute în urma administrării Benlysta 10 mg/kg greutate corporală intravenos și pe modelarea și simularea farmacocinetică (vezi pct. 5.2).

În studiul cu administrare subcutanată privind LES, descris mai sus, pacienții care au avut glomerulonefrită lupică activă severă au fost excluși; cu toate acestea, 12% dintre pacienți au avut afectare renală la momentul inițial (pe baza evaluării SELENA SLEDAI). A fost efectuat următorul studiu privind glomerulonefrita lupică activă.

Perfuzie intravenoasă

Eficacitatea și siguranța Benlysta 10 mg/kg greutate corporală administrat intravenos timp de 1 oră în zilele 0, 14, 28 și apoi la fiecare 28 de zile au fost evaluate într-un studiu de fază III, randomizat (1:1), cu durata de 104 săptămâni, dublu orb, controlat cu placebo (BEL114054) efectuat la 448 pacienți cu glomerulonefrită lupică activă. Pacienții au avut un diagnostic clinic de LES în conformitate cu criteriile de clasificare ACR, glomerulonefrită lupică clasa III, IV, și/sau V dovedită prin biopsie și au avut boală renală activă la momentul screening-ului, necesitând tratament standard. Tratamentul standard a inclus corticosteroizi, 0 până la 3 administrări intravenoase de metilprednisolon (500-1000 mg per administrare), urmat de prednison administrat pe cale orală 0,5-1 mg/kg şi zi cu o doză zilnică totală ≤ 60 mg/zi şi redusă la ≤ 10 mg/zi până la săptămâna 24, cu:

• micofenolat mofetil 1-3 g/zi administrat oral sau micofenolat de sodiu 720-2160 mg/zi administrat oral pentru inducție și întreținere, sau
• ciclofosfamidă 500 mg administrată intravenos la fiecare 2 săptămâni pentru 6 perfuzii pentru inducție urmată de azatioprină administrată oral la o doză ţintă de 2 mg/kg şi zi pentru

întreținere.

Acest studiu a fost realizat în Asia, America de Nord, America de Sud și Europa. Vârsta mediană a pacienților a fost de 31 de ani (interval: 18 până la 77 ani); majoritatea (88%) au fost de sex feminin.

Criteriul final principal de eficacitate a fost Răspunsul Renal Principal de Eficacitate (RRPE) în săptămâna 104 definit ca răspuns în săptămâna 100 confirmat printr-o măsurare repetată în săptămâna 104 a următorilor parametri: raportul proteinurie:creatinurie (RPCu) ≤ 700 mg/g (79,5 mg/mmol) și rata estimată de filtrare glomerulară (eRFG) ≥ 60 ml/min/1,73m² sau nicio scădere a eRFG de > 20% din valoarea înainte de acutizare.

Principalele criterii finale secundare au inclus:

• Răspuns renal complet (RRC) definit ca răspuns în săptămâna 100 confirmat printr-o măsurare repetată în săptămâna 104 a următorilor parametri: RPCu < 500 mg/g (56,8 mg/mmol) și eRFG ≥ 90 ml/min/1,73 m² sau nicio scădere a eRFG de > 10% față de valoarea pre acutizare.
• RRPE în săptămâna 52.
• Timpul până la un eveniment renal sau deces (eveniment renal definit ca primul eveniment de boală renală în stadiu terminal, dublarea creatinemiei, agravarea renală [definită ca proteinurie crescută și/sau afectare a funcției renale] sau utilizarea medicației interzise pentru boala renală).

Pentru criteriile finale RRPE și RRC, tratamentul cu steroizi a trebuit redus la ≤ 10 mg/zi din săptămâna 24 pentru a fi considerat un respondent. Pentru aceste criterii finale, pacienții care au întrerupt tratamentul mai devreme, care au primit medicamente interzise sau care s-au retras din studiu mai devreme au fost considerați non-respondenți.

Procentul de pacienți care au obținut RRPE în săptămâna 104 a fost semnificativ mai mare la pacienții cărora li s-a administrat Benlysta comparativ cu placebo. Criteriile finale secundare majore au arătat, de asemenea, o îmbunătățire semnificativă cu Benlysta comparativ cu placebo (Tabelul 3).

Tabel 3. Rezultatele privind eficacitatea la pacienți adulți cu glomerulonefrită lupică

Un procent numeric mai mare de pacienți cărora li s-a administrat Benlysta au atins RRPE începând cu săptămâna 24 comparativ cu placebo, iar această diferență de tratament a fost menținută până în săptămâna 104. Începând cu săptămâna 12, un procent numeric mai mare de pacienți cărora li s-a administrat Benlysta au atins RRC comparativ cu placebo, iar diferența numerică a fost menținută până în săptămâna 104 (Figura 2).

Figura 2. Ratele de răspuns la adulți cu glomerulonefrită lupică în funcție de vizită

Răspunsul Renal Principal de Eficacitate (RRPE)

Respondenți (%) +/- SE

Timp (săptămâni)

Răspuns renal complet (RRC)

Respondenți (%) +/- SE

Timp (săptămâni)

În analizele descriptive ale subgrupurilor, criteriile finale cheie privind eficacitatea (RRPE și RRC) au fost examinate prin intermediul regimului de inducție (micofenolat sau ciclofosfamidă) și al clasei de biopsie (clasa III sau IV, clasa III + V sau clasa IV + V sau clasa V) (figura 3).

Figura 3. Risc relativ estimat al RRPE și RRC în săptămâna 104 de-a lungul subgrupurilor

Nu au fost observate diferențe în ceea ce privește eficacitatea sau siguranța la pacienții cu LES cu vârsta ≥ 65 ani cărora li s-a administrat Benlysta intravenos sau subcutanat comparativ cu populația generală în studiile controlate cu placebo; cu toate acestea, numărul de pacienți cu vârsta ≥ 65 ani (62 pacienți pentru eficacitate și 219 pentru siguranță) nu este suficient pentru a determina dacă aceștia răspund diferit comparativ cu pacienții mai tineri.

În studiile clinice controlate cu placebo, efectuate cu Benlysta pentru administrare subcutanată, au fost înrolaţi prea puţini pacienţi ce aparțin rasei negre, pentru a putea trage concluzii semnificative cu privire la efectul rasei asupra rezultatelor clinice.

Rasă negridă

A fost studiată siguranţa şi eficacitatea administrării Benlysta pe cale intravenoasă la pacienţii ce aparțin rasei negre. Datele disponibile la momentul actual sunt prezentate în Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Benlysta 120 mg şi 400 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Copii şi adolescenţi

LES

Injecție subcutanată

Siguranța și eficacitatea Benlysta administrat subcutanat copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 5 și < 18 ani cu LES activ este susținută de un model farmacocinetic populațional și de o simulare care integrează datele unui studiu farmacocinetic deschis efectuat la 25 de copii și adolescenți cu LES activ cărora li s-a administrat Benlysta subcutanat (200908) și de un studiu efectuat la copii și adolescenți cu LES activ cărora li s-a administrat Benlysta intravenos (PLUTO) descris mai jos (vezi pct. 5.2).

Perfuzie intravenoasă

Siguranța și eficacitatea Benlysta au fost evaluate într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de 52 de săptămâni (PLUTO) la 93 de copii și adolescenți cu diagnostic clinic de LES conform criteriilor de clasificare ACR. Pacienții aveau boală activă de LES, definită ca un scor SELENA-SLEDAI ≥ 6 și autoanticorpi pozitivi la screening, așa cum este descris în studiile la adulți. Pacienții au urmat un regim de tratament stabil pentru LES (standard de îngrijire) și au avut criterii de includere similare cu cele din studiile pentru adulți. Au fost excluși din studiu pacienții care prezentau nefrită lupică activă severă, lupus activ sever cu afectare a SNC, imunodeficiență primară, deficit de IgA sau infecții acute sau cronice care necesitau tratament. Studiul a fost efectuat în SUA, America de Sud, Europa și Asia. Vârsta mediană a pacienților a fost de 15 ani (între 6 și 17 ani). În grupul cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani (n = 13), scorul SELENA-SLEDAI a variat de la 4 la 13, iar în grupul cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani (n = 79), scorul SELENA-SLEDAI a variat de la 4 la 20. Majoritatea (94,6 %) pacienților au fost de sex feminin. Studiul nu a fost dezvoltat pentru nicio comparație statistică și toate datele sunt descriptive.

Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost indicele de răspuns la LES (IRS) în săptămâna 52, așa cum este descris în studiile cu administrare intravenoasă la adulți. A existat o proporție mai mare de copii și adolescenți care au obținut un răspuns IRS la pacienții cărora li s-a administrat Benlysta comparativ cu placebo. Răspunsul pentru componentele individuale ale criteriului de evaluare a fost consecvent cu cel al IRS (Tabelul 4).

Tabelul 4. Rata de răspuns la copii și adolescenți în săptămâna 52

¹ Analizele au exclus orice subiect la care lipsea o evaluare inițială pentru oricare dintre componente (1 pentru placebo).

În rândul pacienților care au prezentat o erupție severă, ziua mediană de studiu a primei erupții severe a fost ziua 150 în grupul Benlysta și ziua 113 în grupul placebo. Au fost observate erupții severe la 17,0 % din grupul Benlysta comparativ cu 35,0 % din grupul placebo pe parcursul celor 52 de săptămâni de observație (diferența de tratament observată = 18,0 %; indicele de risc = 0,36, 95 % IÎ: 0,15, 0,86). Acest lucru a fost în concordanță cu constatările din studiile clinice intravenoase pentru adulți.

Utilizând criteriile de evaluare a răspunsului la LES juvenil ale Organizației Internaționale a Studiilor de Reumatologie Pediatrică/Colegiului American de Reumatologie (PRINTO/ACR), o proporție mai mare de copii și adolescenți cărora li s-a administrat Benlysta au prezentat ameliorări comparativ cu placebo (Tabelul 5).

Tabelul 5. Rata de răspuns PRINTO/ACR în săptămâna 52

1 Cele cinci componente PRINTO/ACR au fost modificarea procentuală în Săptămâna 52 în: Evaluarea globală a părinților (Parent GA), PGA, scorul SELENA SLEDAI, proteinuria de 24 de ore și scorul domeniului de funcționare fizică al Inventarului pediatric al calității vieții - Scala de bază generică (PedsQL GC).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Parametrii farmacocinetici în cazul administrării pe cale subcutanată, prezentaţi mai jos, se bazează pe parametrii populaţionali estimaţi de la 661 de subiecţi, reprezentând 554 pacienţi cu LES şi 107 subiecţi sănătoşi, pacienţi cărora li s-a administrat Benlysta pe cale subcutanată.

Absorbţie

Benlysta în stilou injector preumpluteste administrat prin injecţie subcutanată.

După administrare subcutanată, biodisponibilitatea belimumab a fost de aproximativ 74%. Expunerea la starea de echilibru a fost atinsă după aproximativ 11 săptămâni de administrare pe cale subcutanată. Concentraţiile serice maxime de belimumab au fost, în general, observate la finalizarea perfuzării sau la scurt timp după aceasta. Concentraţia serică maximă (Cmax) pentru belimumab la starea de echilibru a fost de 108 µg/ml.

Distribuţie

Belimumab a fost distribuit în ţesuturi, cu un volum de distribuţie la starea de echilibru (Vse) de 5 litri.

Metabolizare

Belimumab este o proteină a cărei cale metabolică aşteptată este degradarea până la peptide de dimensiuni mici şi aminoacizi individuali de către enzime proteolitice larg răspândite. Nu au fost efectuate studii clasice privind metabolizarea.

Eliminare

După administrare pe cale subcutanată, belimumab a avut un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 18,3 zile. Clearance-ul sistemic a fost de 204 ml/zi.

Studiul privind glomerulonefrita lupică

O analiză farmacocinetică populațională a fost efectuată la 224 de pacienți adulți cu glomerulonefrită lupică cărora li s-a administrat Benlysta 10 mg/kg greutate corporală intravenos (Zilele 0, 14, 28 și apoi la fiecare 28 de zile până la 104 săptămâni). La pacienții cu glomerulonefrită lupică, din cauza activității bolii renale, clearance-ul belimumab a fost inițial mai mare decât cel observat în studiile pentru LES; cu toate acestea, după 24 de săptămâni de tratament și pe parcursul restului studiului, clearance-ul și expunerea la belimumab au fost similare cu cele observate la pacienții adulți cu LES cărora li s-a administrat belimumab 10 mg/kg greutate corporală intravenos.

Pe baza modelării și simulării farmacocinetice populaționale, concentrațiile medii la starea de echilibru în cazul administrării subcutanate de belimumab 200 mg o dată pe săptămână la adulții cu glomerulonefrită lupică se estimează a fi similare celor observate la adulții cu glomerulonefrită lupică cărora li se administrează belimumab 10 mg/kg intravenos la fiecare 4 săptămâni.

Grupe speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi: Parametrii farmacocinetici ai belimumabului administrat subcutanat se bazează pe o analiză farmacocinetică populațională a 25 de pacienți dintr-un studiu farmacocinetic de fază II la copii și adolescenți cu LES cărora li se administrează belimumab subcutanat și dintr-un studiu de fază II la copii și adolescenți cu LES cărora li se administrează belimumab intravenos. În urma administrării subcutanate a 200 mg belimumab la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 5 și mai puțin de 18 ani [săptămânal (pentru pacienții cu greutate ≥ 50 kg), la interval de 10 zile (pentru pacienții cu greutate între 30 și < 50 kg) sau la interval de 2 săptămâni (pentru pacienții cu greutate între 15 și < 30 kg)], se estimează că concentrația medie la starea de echilibru a belimumabului este similară cu cea observată la pacienții adulți cu LES cărora li se administrează 200 mg belimumab subcutanat săptămânal, precum și cu cea observată la copii și adolescenți cu LES care primesc belimumab intravenos în doză de 10 mg/kg greutate corporală în zilele 0, 14 și 28 și ulterior la intervale de 4 săptămâni. Se estimează că mediile geometrice simulate ale C_max, C_min și ASC la starea de echilibru (calculate pentru intervalul de dozare) sunt de 124 µg/ml, 119 µg/ml, 111µg/ml and 834 zi·µg/ml pentru copii și adolescenți cu greutate ≥ 50 kg cărora li se administrează belimumab o dată pe săptămână, 114 µg/ml, 105 µg/ml, 91 µg/ml și 1051 µg·zile/ml pentru copii și adolescenți cu greutate între 30 și < 50 kg cărora li se administrează belimumab la fiecare 10 zile, 79 µg/ml și 1438 µg·zile/ml pentru copii și adolescenți cu greutate între 15 și < 30 kg cărora li se administrează belimumab la interval de 2 săptămâni.

Vârstnici: Benlysta a fost studiat la un număr limitat de pacienţi vârstnici. Vârsta nu a afectat expunerea la belimumab în analiza farmacocinetică populaţională privind administrarea pe cale subcutanată. Cu toate acestea, dat fiind numărul mic de subiecţi cu vârsta ≥ 65 ani, un efect al vârstei nu poate fi exclus în totalitate.

Insuficienţă renală: Nu au fost efectuate studii specifice pentru evaluarea efectelor insuficienţei renale asupra farmacocineticii belimumab. În timpul dezvoltării clinice, Benlysta a fost studiat la un număr limitat de pacienţi cu LES cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei [CrCl] ≥ 60 şi < 90 ml/min), moderată (CrCl ≥ 30 şi < 60 ml/min) sau severă (CrCl ≥ 15 şi < 30 ml/min):

121 de pacienţi cu insuficienţă renală uşoară şi 30 de pacienţi cu insuficienţă renală moderată au fost trataţi cu Benlysta administrat pe cale subcutanată; 770 de pacienţi cu insuficienţă renală uşoară, 261 de pacienţi cu insuficienţă renală moderată şi 14 pacienţi cu insuficienţă renală severă au fost trataţi cu Benlysta administrat pe cale intravenoasă.

Nu a fost observată o reducere semnificativă clinic a clearance-ului ca urmare a insuficienţei renale. Prin urmare, nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală.

Insuficienţă hepatică: Nu au fost efectuate studii specifice pentru evaluarea efectelor insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii belimumab. Moleculele de tip IgG1, ca de exemplu belimumab, sunt catabolizate de enzime proteolitice larg răspândite, a căror prezenţă nu este limitată la nivelul ţesutului hepatic, fiind puţin probabil ca modificările funcţiei hepatice să aibă vreun efect asupra eliminării belimumab.

Greutatea corporală/Indicele de masă corporală (IMC)

Efectele greutăţii şi ale IMC asupra expunerii la belimumab după administrare pe cale subcutanată nu au fost considerate clinic semnificative. Nu a existat un impact semnificativ asupra eficacităţii şi siguranţei în funcţie de greutate. Prin urmare, nu este recomandată ajustarea dozei la adulți.

Efectele greutății corporale asupra expunerii la belimumab după administrarea subcutanată la copii și adolescenți au fost determinate utilizând un model farmacocinetic populațional. La copii și adolescenți cu greutate corporală mai mică, clearance-ul și volumul de distribuție ale belimumabului sunt mai mici, rezultând o expunere crescută. Pentru a se asigura că expunerile la belimumab rămân în limite acceptabile și sunt constante în intervalul de greutate pediatrică, pacienților cu greutate corporală mai mică li se administrează belimumab mai rar (vezi pct. 4.2).

Trecerea de la administrarea intravenoasă la administrarea subcutanată

LES

Pacienţii cu LES care trec de la administrarea pe cale intravenoasă a dozei de 10 mg/kg greutate corporală, la interval de 4 săptămâni, la administrarea pe cale subcutanată a dozei de 200 mg, , utilizând un interval de tranziţie de 1 până la 4 săptămâni, au avut concentraţii serice de belimumab înaintea administrării dozei la prima doză subcutanată apropiate de concentraţia minimă la starea de echilibru în cazul eventualei administrări pe cale subcutanată (vezi pct. 4.2).

Pe baza simulărilor privind parametrii farmacocinetici în cadrul populaţiei, concentraţiile medii de belimumab la starea de echilibru în cazul administrării dozei de 200 mg pe cale subcutanată în fiecare săptămână (la pacienții adulți și la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 5 și sub 18 ani și ≥ 50 kg), la interval de 10 zile (la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 5 și sub 18 ani și între 30 și < 50 kg) sau la interval de 2 săptămâni (la pacienții și adolescenți copii cu vârsta cuprinsă între 5 și sub 18 ani și între 15 și < 30 kg) au fost similare celor obţinute în cazul administrării dozei de 10 mg/kg greutate corporală pe cale intravenoasă la interval de 4 săptămâni.

Glomerulonefrită lupică

La una până la 2 săptămâni după terminarea primelor 2 doze administrate intravenos, se estimează că pacienții cu glomerulonefrită lupică care trec de la 10 mg/kg greutate corporală administrat intravenos la 200 mg administrat subcutanat săptămânal, au concentrații plasmatice medii de belimumab similare cu cele ale pacienților cărora li se administrează 10 mg/kg greutate corporală intravenos la fiecare 4 săptămâni, pe baza simulărilor farmacocinetice populaționale (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor privind toxicitatea după doze repetate şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.

La maimuţe, administrarea intravenoasă şi subcutanată a determinat reducerea preconizată a numărului de limfocite B periferice şi în organele limfoide, fără rezultate toxicologice asociate.

Studiile de reproducere au fost realizate la femele gravide de maimuţe cynomolgus la care s-a administrat belimumab 150 mg/kg greutate corporală în perfuzie intravenoasă (de aproximativ 9 ori expunerea maximă clinică anticipată la om) la fiecare 2 săptămâni pentru o perioadă de până la 21 de săptămâni, tratamentul cu belimumab nefiind asociat cu efecte dăunătoare directe sau indirecte cu privire la toxicitatea maternă, toxicitatea legată de dezvoltare sau teratogenitate.

Observaţiile legate de tratament au fost limitate la reducerea reversibilă aşteptată a limfocitelor B atât la femele, cât şi la puii de maimuţă, precum şi la reducerea reversibilă a IgM la puii de maimuţă. Numărul limfocitelor B a revenit la normal după încetarea tratamentului cu belimumab în aproximativ 1 an post-partum la maimuţele adulte şi până la vârsta de 3 luni de viaţă la puii de maimuţă; nivelele de IgM la puii de maimuţă expuşi la belimumab in utero au revenit la normal până la vârsta de 6 luni.

Efectele asupra fertilităţii la masculi sau femele de maimuţe au fost evaluate în studiile privind toxicitatea după doze repetate cu o durată de 6 luni în care belimumab a fost administrat în doze de până la, şi inclusiv, 50 mg/kg greutate corporală. Nu au fost observate modificări legate de tratament la nivelul organelor reproducătoare masculine şi feminine ale animalelor mature din punct de vedere sexual. O evaluare neoficială a ciclurilor menstruale la femele nu a demonstrat nicio modificare legată de tratamentul cu belimumab.

Deoarece belimumab este un anticorp monoclonal, nu au fost efectuate studii de genotoxicitate. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate sau studii de fertilitate (la masculi sau femele).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Clorhidrat de arginină

Histidină

Monoclorhidrat de histidină

Polisorbat 80 (E 433)

Clorură de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

Nu se cunosc.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C până la 8°C).

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Fiecare stilou injector preumplut poate fi păstrat(ă) la temperaturi de până la maximum 25ºC timp de cel mult 12 ore. Stiloul preumplut trebuie ferit de lumină, şi în cazul în care nu se utilizează în intervalul de 12 ore, se vor arunca.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

1 ml soluţie în seringă din sticlă de tip I cu ac fix (oţel inoxidabil) în stilou injector (pen) preumplut.

Disponibil în cutii conţinând 1 sau 4 stilouri injectoare (pen-uri) preumplute şi ambalaj multiplu conţinând 12 stilouri injectoare (pen-uri) preumplute, cu doză unică (3 cutii a câte 4 stilouri injectoare preumplute).

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Instrucţiuni detaliate privind administrarea subcutanată a Benlysta în stilou injector preumplut sunt disponibile la sfârşitul prospectului (vezi Instrucţiuni privind utilizarea pas cu pas).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

12 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irlanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 13 iulie 2011

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 18 februarie 2016

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu.

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Benlysta 200 mg soluţie injectabilă în seringă preumplută.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare 1 ml în seringă preumplută conţine belimumab 200 mg.

Belimumab este un anticorp monoclonal IgG1λ uman, produs pe o linie celulară de mamifere (NS0) prin tehnologie ADN recombinant.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare stilou preumplut conține 0,1 mg de polisorbat 80.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă în seringă preumplută (injecţie)

Soluţie limpede până la opalescentă, incoloră până la galben pal, cu pH de 6 și o osmolalitate de 270 - 320 mOsm/kg.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Benlysta este indicat ca tratament asociat la terapiile existente la pacienţii adulţi cu lupus eritematos sistemic (LES) activ, cu autoanticorpi pozitivi, cu un grad înalt de activitate a bolii (de exemplu, anticorpi anti-ADNdc pozitivi şi complement seric scăzut) în ciuda terapiei standard (vezi pct. 5.1).

Benlysta este indicat în asociere cu tratamentele imunosupresoare de fond pentru tratamentul pacienților adulți cu glomerulonefrită lupică activă (vezi pct. 4.2 şi 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Benlysta trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic calificat cu experienţă în diagnosticarea şi tratarea LES. Se recomandă ca prima injecţie subcutanată de Benlysta să fie administrată sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătăţii într-un mediu în care există dotare suficientă pentru gestionarea reacţiilor de hipersensibilitate, în cazul în care este necesară. Profesionistul din domeniul sănătăţii trebuie să efectueze instruirea corespunzătoare în ceea ce priveşte tehnica injectării subcutanate şi să aducă la cunoştinţă semnele şi simptomele reacţiilor de hipersensibilitate (vezi pct. 4.4). Pacientul îşi poate administra singur injecţia sau persoana care îngrijeşte pacientul îi poate administra acestuia Benlysta după ce profesionistul din domeniul sănătăţii consideră că acest lucru este posibil.

Doze

LES

Doza recomandată este de 200 mg o dată pe săptămână, administrată pe cale subcutanată. Stabilirea dozei nu se face în funcţie de greutate (vezi pct. 5.2).Starea clinică a pacientului trebuie monitorizată periodic. Întreruperea tratamentului cu Benlysta trebuie luată în considerare dacă nu există nicio îmbunătăţire în controlul bolii după 6 luni de tratament.

Glomerulonefrită lupică

La pacienții la care se inițiază tratament cu Benlysta pentru glomerulonefrită lupică activă, schema de tratament recomandată este de o doză de 400 mg (două injecții a 200 mg) o dată pe săptămână pentru 4 doze, apoi 200 mg o dată pe săptămână. La pacienții cărora li se administrează tratament de întreținere cu Benlysta pentru glomerulonefrită lupică activă, doza recomandată este de 200 mg o dată pe săptămână. Benlysta trebuie să fie administrat în asociere cu corticosteroizi și micofenolat sau ciclofosfamidă pentru inițierea tratamentului sau micofenolat sau azatioprină ca tratament de întreținere. Starea clinică a pacientului trebuie monitorizată periodic.

Doze omise

În cazul în care este omisă o doză, se recomandă administrarea acesteia cât mai curând posibil. După aceea, pacienţii pot relua administrarea în ziua obişnuită de administrare sau pot începe un nou program de administrare din ziua în care a fost administrată doza omisă.

Schimbarea zilei în care se administrează doza

În cazul în care pacientul doreşte să schimbe ziua în care îşi administrează doza, se poate administra o nouă doză în noua zi preferată din săptămână. După aceea, pacientul poate să continue noul program de administrare începând din acea zi, chiar dacă intervalul de administrare poate fi temporar mai mic.

Trecerea de la administrarea intravenoasă la administrarea subcutanată

LES

În cazul în care un pacient cu LES trece de la administrarea Benlysta pe cale intravenoasă la administrarea pe cale subcutanată, prima injecţie subcutanată trebuie administrată după 1 până la 4 săptămâni de la ultima doză administrată intravenos (vezi pct. 5.2).

Glomerulonefrită lupică:

Dacă un pacient cu glomerulonefrită lupică este în curs de trecere de la administrarea intravenoasă de Benlysta la administrarea subcutanată, se recomandă ca prima doză de 200 mg sa fie administrată prin injectare subcutanată la 1 până la 2 săptămâni după ultima doză administrată intravenos. Această trecere poate să aibă loc în orice moment după primele 2 doze administrate intravenos (vezi pct. 5.2).

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Datele obţinute la pacienţi cu vârsta ≥ 65 ani sunt limitate (vezi pct. 5.1). Benlysta trebuie utilizat cu grijă la pacienţii vârstnici. Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

Belimumab a fost studiat la un număr limitat de pacienţi cu LES cu insuficienţă renală. Pe baza informaţiilor disponibile, nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă. Totuşi, se recomandă precauţie în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală severă datorită lipsei datelor (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu au fost efectuate studii specifice cu Benlysta. Este puţin probabil ca pacienţii cu insuficienţă hepatică să necesite ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi

LES

La pacienții cu vârsta cuprinsă între 5 ani și mai puțin de 18 ani, administrarea subcutanată a Benlysta utilizând seringa preumplută nu a fost evaluată, iar administrarea subcutanată a Benlysta utilizând penul preumplut este recomandată. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, însă nu se poate face nicio recomandare privind modul de administrare a Benlysta utilizând o seringă preumplută.

Siguranţa şi eficacitatea Benlysta pentru administrare subcutanată la copiii sub < 5 ani sau care cântăresc mai puțin de 15 kg nu au fost stabilite. Nu există date disponibile.

Glomerulonefrită lupică

Siguranța și eficacitatea administrării subcutanate a Benlysta la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu exista date disponibile.

Mod de administrare

Seringa preumplută trebuie utilizate numai pentru injectare subcutanată. Locurile recomandate pentru injectare sunt abdomenul sau coapsa. Atunci când injectarea se face în aceeaşi regiune, pacientul trebuie sfătuit să utilizeze un loc diferit pentru administrarea fiecărei injecții; injecţiile nu trebuie niciodată administrate în zonele în care pielea este sensibilă, cu echimoze, înroşită sau întărită. Atunci când se injectează o doză de 400 mg în același loc, se recomandă ca între cele 2 injectări de 200 mg fiecare să fie administrate la cel puțin 5 cm distanță (aproximativ 2 inci).

Instrucţiuni detaliate privind administrarea subcutanată a Benlysta în seringă preumplută sunt disponibile la sfârşitul prospectului (vezi Instrucţiuni privind utilizarea pas cu pas).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele şi numărul lotului medicamentului administrat înregistrate cu atenţie.

Benlysta nu a fost studiat la următoarele grupuri de pacienţi şi nu este recomandat în:

• lupus activ sever al sistemului nervos central

• HIV

• antecedente sau prezenţă de hepatită B sau C

• hipogamaglobulinemie (IgG < 400 mg/dl) sau deficienţă de IgA (IgA < 10 mg/dl)

• antecedente de transplant de organ major sau transplant medular/celule de origine umană/celule stem hematopoietice sau transplant renal.

Utilizarea concomitentă cu terapie ţintită asupra limfocitului B

Datele disponibile nu susțin administrarea concomitentă de rituximab cu Benlysta la pacienții cu LES (vezi pct. 5.1). Se recomandă precauţie dacă Benlysta se administrează concomitent cu altă terapie a cărei ţintă este limfocitul B.

Reacţii de hipersensibilitate

Administrarea Benlysta pe cale subcutanată sau intravenoasă poate determina reacţii de hipersensibilitate care pot fi severe şi letale. În cazul apariţiei unei reacţii severe, administrarea Benlysta trebuie întreruptă şi trebuie administrat tratament medical corespunzător (vezi pct. 4.2). Riscul de apariţie a reacţiilor de hipersensibilitate este cel mai mare la primele două doze administrate; cu toate acestea, riscul trebuie luat în considerare la fiecare administrare. Pacienţii cu antecedente de alergii multiple la medicamente sau cu hipersensibilitate semnificativă pot avea un risc mai mare de apariţie a acestora. De asemenea, a fost observată recurenţa reacţiilor semnificative clinic după administrarea iniţială a tratamentului simptomatic corespunzător (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

Pacienţii trebuie să fie preveniţi despre faptul că este posibilă apariţia reacţiilor de hipersensibilitate în ziua administrării sau la câteva zile după administrare şi să fie informaţi despre posibilele semne şi simptome, precum şi despre posibilitatea de reapariţie a acestora. Pacienţii trebuie instruiţi să solicite imediat consult medical dacă apar oricare din aceste simptome. Prospectul trebuie pus la dispoziţia pacientului. De asemenea, au fost observate reacţii non-acute de hipersensibilitate, de tip întârziat şi au inclus simptome ca erupţie cutanată tranzitorie, greaţă, oboseală, mialgie, cefalee şi edem facial.

În studiile clinice cu administrare pe cale intravenoasă, reacţiile grave la administrarea perfuziei şi cele de hipersensibilitate au inclus reacţie anafilactică, bradicardie, hipotensiune arterială, angioedem şi dispnee. Vă rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Benlysta pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă (pct. 4.4).

Infecţii

Mecanismul de acţiune al belimumab poate creşte riscul de dezvoltare a infecţiilor la adulții și copiii cu lupus, incluzând infecţii oportuniste, iar copiii mici pot fi expuși unui risc crescut. În studiile clinice controlate, incidența infecțiilor grave a fost similară în cadrul grupurilor de tratament cu Benlysta și placebo; cu toate acestea, infecțiile letale (de exemplu pneumonie și sepsis) au apărut mai frecvent la pacienții cărora li s-a administrat Benlysta, comparativ cu placebo (vezi pct. 4.8). Vaccinarea antipneumococică trebuie luată în considerare înainte de inițierea tratamentului cu Benlysta. Tratamentul cu Benlysta nu trebuie inițiat la pacienții cu infecții grave active (inclusiv infecții cronice grave). Medicii trebuie să fie precauţi și să evalueze cu atenție dacă se preconizează ca beneficiile să depășească riscurile atunci când iau în considerare utilizarea Benlysta la pacienţi cu antecedente de infecţii recurente. Medicii trebuie să sfătuiască pacienții să se adreseze profesionistului din domeniul sănătății în cazul în care dezvoltă simptome de infecție. Pacienţii care dezvoltă o infecţie în timpul tratamentului cu Benlysta trebuie monitorizaţi cu atenţie şi trebuie luată cu precauţie în considerare întreruperea tratamentului imunosupresor, incluzând Benlysta, până când infecţia este vindecată. Nu se cunoaşte riscul utilizării Benlysta la pacienţi cu tuberculoză activă sau latentă.

Depresie şi risc suicidar

În studiile clinice controlate cu administrare pe cale intravenoasă şi subcutanată, tulburările psihice (depresie, ideaţie şi comportament suicidar(ă) inclusiv suicid) au fost raportate mai frecvent la pacienţii trataţi cu Benlysta (vezi pct. 4.8). Înainte de iniţierea tratamentului cu Benlysta, medicii trebuie să evalueze riscul de depresie şi suicid luând în considerare antecedentele medicale ale pacientului şi starea psihică curentă şi să continue monitorizarea pacienţilor pe durata tratamentului. Medicii trebuie să recomande pacienţilor (şi persoanelor care îi îngrijesc, unde este cazul) să îşi contacteze furnizorul de servicii de îngrijire medicală dacă prezintă simptome noi sau agravate de tulburare psihică. La pacienţii care dezvoltă astfel de simptome trebuie sa fie luată în considerare încetarea tratamentului.

Reacții adverse cutanate severe (SCAR)

Sindromul Stevens-Johnson (SJS) și necroliz epidermică toxică (TEN), care pot pune în pericol viață sau pot fi letale, au fost raportate în asociere cu administrarea de Benlysta. Pacienții trebuie sfătuiți cu privire la semnele și simptomele SJS și TEN și monitorizați atent pentru apariția reacțiilor cutanate. Dacă apar semne și simptome sugestive ale SJS și TEN, tratamentul cu Benlysta trebuie întrerupt imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ. Dacă pacientul a dezvoltat SJS sau TEN în timpul administrării Benlysta, tratamentul cu Benlysta nu trebuie reluat niciodată la acest pacient.

Leucoencefalopatia multifocală progresivă

Leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP) a fost raportată în cazul administrării tratamentului cu Benlysta pentru LES. Medicii trebuie să fie atenţi în special la simptomele sugestive de LMP pe care pacienţii nu le-ar putea remarca (de exemplu semne sau simptome cognitive, neurologice sau psihiatrice). Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru oricare dintre aceste semne sau simptome noi sau care se înrăutăţesc, şi dacă apar astfel de semne/simptome, trebuie luate în considerare consultarea pacientului de către un medic neurolog şi măsuri corespunzătoare de diagnosticare a LMP după cum este indicat din punct de vedere clinic. Dacă se suspectează LMP, trebuie suspendată terapia imunosupresoare, inclusiv Benlysta, până când se exclude diagnosticul de LMP. Dacă LMP este confirmată, terapia imunosupresoare, inclusiv Benlysta, trebuie întreruptă.

Imunizare

Vaccinurile vii nu trebuie administrate cu 30 de zile înainte de, sau concomitent cu administrarea Benlysta, datorită faptului că siguranţa clinică nu a fost stabilită. Nu sunt disponibile date cu privire la transmiterea secundară a infecţiei de la persoane cărora li se administrează vaccinuri vii la pacienţi cărora li se administrează Benlysta.

Datorită mecanismului său de acţiune, belimumab poate interfera cu răspunsul la imunizări. Cu toate acestea, într-un studiu restrâns de evaluare a răspunsului la un vaccin pneumococic cu 23 de valenţe, răspunsurile imune globale la diferite serotipuri au fost similare la pacienţii cu LES la care s-a administrat Benlysta comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat tratament imunosupresor standard la momentul vaccinării. Nu există date suficiente pentru a trage concluzii cu privire la răspunsul la alte vaccinuri.

Date limitate sugerează că Benlysta nu afectează semnificativ capacitatea de menţinere a unui răspuns imun protector la imunizările realizate înainte de administrarea Benlysta. Într-un substudiu, s-a dovedit că un grup mic de pacienţi care au fost vaccinaţi anterior împotriva tetanosului, infecţiilor pneumococice sau gripei au menţinut titruri protectoare după tratamentul cu Benlysta.

Afecţiuni limfoproliferative şi maligne

Medicamentele imunomodulatoare, incluzând Benlysta, pot creşte riscul de malignitate. Se recomandă precauţie atunci când este luată în considerare administrarea tratamentului cu Benlysta la pacienţi cu antecedente de afecţiuni maligne sau când este luată în considerare continuarea tratamentului la pacienţi cu afecţiuni maligne în dezvoltare. Nu au fost studiaţi pacienţi care au avut tumori maligne în ultimii 5 ani, cu excepţia celor cu cancere de piele cu celule bazale sau scuamoase sau cu cancer de col uterin, care au fost complet extirpate chirurgical sau tratate în mod corespunzător.

Conținutul de polisorbat 80

Acest medicament conține polisorbat 80 (vezi pct. 2), care poate provoca reacții alergice.

Conţinut de sodiu

Acest medicament conţine sodiu, < 1 mmol (23 mg) pe doză, adicǎ practic „nu conţine sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii in vivo privind interacţiunile. Formarea unora dintre enzimele CYP450 este, însă, suprimată de nivelurile crescute ale anumitor citokine în timpul inflamaţiei cronice. Nu se cunoaşte dacă belimumab poate fi un modulator indirect al acestor citokine. Nu poate fi exclus riscul de reducere indirectă a activităţii CYP de către belimumab. La iniţierea sau întreruperea tratamentului cu belimumab, trebuie să fie luată în considerare monitorizarea terapeutică în cazul pacienţilor trataţi cu substraturi ale CYP cu indice terapeutic îngust, situaţie în care doza este ajustată în mod individual (de exemplu, warfarină).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la bărbaţi şi femei

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Benlysta şi timp de cel puţin 4 luni după ultimul tratament.

Sarcina

Datele provenite din utilizarea Benlysta la femeile gravide sunt limitate. Pe lângă efectul farmacologic aşteptat, şi anume reducerea numărului de limfocite B, studiile la maimuţe nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Benlysta nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care beneficiul potenţial justifică riscul potenţial asupra fătului.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă Benlysta se excretă în laptele uman sau dacă se absoarbe sistemic după ingestie. Totuşi, belimumab a fost detectat în laptele femelelor de maimuţă la care a fost administrat în doză de 150 mg/kg greutate corporală la intervale de 2 săptămâni.

Datorită faptului că anticorpii materni (IgG) se excretă în lapte, este recomandată luarea unei decizii fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu Benlysta, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date cu privire la efectele belimumab asupra fertilităţii la om. Efectele asupra fertilităţii masculine şi feminine nu au fost evaluate în mod specific în studii la animale (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pe baza proprietăţilor farmacologice ale belimumab, nu se anticipează efecte negative asupra acestor tipuri de activităţi. Se recomandă ca starea clinică a subiectului şi profilul reacţiilor adverse la Benlysta să fie luate în considerare atunci când se evaluează capacitatea pacientului de a desfăşura activităţi care necesită judecată, abilităţi motorii sau cognitive.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Siguranţa utilizării belimumab la pacienţi cu LES a fost evaluată în trei studii clinice cu administrare intravenoasă, controlate cu placebo, în faza de pre-înregistrare și un studiu cu administrare intravenoasă, regional subsecvent, controlat cu placebo, un studiu clinic cu administrare subcutanată, controlat cu placebo şi două studii cu administrare intravenoasă, controlat cu placebo, de evaluare după punerea pe piaţă; siguranța administrării la pacienții cu glomerulonefrită lupică activă a fost evaluată într-un studiu cu administrare intravenoasă controlat cu placebo.

Datele prezentate în tabelul de mai jos reflectă expunerea la 674 de pacienți cu LES din cele trei studii clinice în faza de pre-înregistrare și 470 de pacienți din studiul subsecvent controlat cu placebo cărora li s-a administrat intravenos Benlysta (în doză de 10 mg/kg greutate corporală pe parcursul a o oră în zilele 0, 14, 28 şi, ulterior, la fiecare 28 de zile până la 52 de săptămâni) şi 556 de pacienţi cu LES expuşi la Benlysta administrat pe cale subcutanată (200 mg, o dată pe săptămână, până la 52 de săptămâni). La câţiva pacienţi cu LES, datele de siguranţă prezentate includ date obţinute după săptămâna 52. Datele reflectă expunerea suplimentară la 224 de pacienți cu glomerulonefrită lupică activă cărora li s-a administrat intravenos Benlysta (10 mg/kg greutate corporală timp de până la 104 săptămâni). De asemenea, sunt incluse datele obţinute din raportările de după punerea pe piaţă.

La majoritatea pacienţilor s-a administrat concomitent, de asemenea, unul sau mai multe din următoarele medicamente utilizate pentru tratamentul LES: corticosteroizi, medicamente imunomodulatoare, antimalarice, antiinflamatoare nesteroidiene.

Reacţii adverse au fost raportate la 84% dintre pacienţii trataţi cu Benlysta şi la 87% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. Cea mai frecvent raportată reacţie adversă (≥ 5% dintre pacienţii cu LES la care s-a administrat Benlysta plus tratamentul standard şi cu o frecvenţă cu ≥ 1% mai mare decât placebo) a fost nasofaringită. Procentul pacienţilor care au întrerupt tratamentul datorită reacţiilor adverse a fost de 7% atât pentru pacienţii trataţi cu Benlysta şi de 8% pentru pacienţii la care s-a administrat placebo.

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent (> 5% dintre pacienții cu glomerulonefrită lupică activă cărora li s-a administrat Benlysta asociat tratamentului standard) au fost infecții ale tractului respirator superior, infecții ale tractului urinar și herpes zoster. Procentul de pacienți care au întrerupt tratamentul din cauza reacțiilor adverse a fost de 12,9% pentru pacienții cărora li s-a administrat Benlysta și de 12,9% pentru pacienții cărora li s-a administrat placebo.

Reacții adverse cutanate severe: Sindromul Stevens-Johnson (SJS) și necroliza epidermică toxică (TEN) au fost raportate în asociere cu tratamentul cu Benlysta (vezi pct. 4.4).

Lista în format tabelar a reacţiilor adverse

Reacţiile adverse sunt listate mai jos conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite ca:

Foarte frecvente ≥ 1/10

Frecvente ≥ 1/100 şi < 1/10

Mai puţin frecvente ≥ 1/1000 şi < 1/100

Rare ≥ 1/10000 şi < 1/1000

Cu frecvență necunoscută: nu pot fi estimate din datele disponibile

În cadrul fiecărui grup privind frecvenţa, reacţiile adverse sunt menţionate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa menţionată este cea mai mare frecvenţă observată în cazul fiecărei formulări.

¹ A se vedea „Descrierea anumitor reacții adverse” și pct. 4.4 „Infecții” pentru informații suplimentare.

²„Reacţiile de hipersensibilitate” se referă la un grup de termeni, incluzând anafilaxia, şi pot avea ca manifestări o gamă variată de simptome care includ hipotensiune arterială, angioedem, urticarie sau altă erupţie cutanată tranzitorie, prurit şi dispnee. „Reacţiile sistemice datorate administrării injectabile sau în perfuzie” se referă la un grup de termeni şi pot avea ca manifestări o gamă variată de simptome care includ bradicardie, mialgie, cefalee, erupţie cutanată tranzitorie, urticarie, febră, hipotensiune arterială, hipertensiune arterială, ameţeală şi artralgie. Din cauza suprapunerii semnelor şi simptomelor, nu este posibilă diferenţierea în toate cazurile între reacţiile de hipersensibilitate şi reacţiile sistemice datorate administrării în perfuzie sau injectabile.

³Se aplică numai în cazul formulării pentru administrare subcutanată.

Descrierea anumitor reacţii adverse

Datele prezentate mai jos sunt date cumulate provenite din cele trei studii clinice cu administrare intravenoasă în faza de pre-înregistrare (doză de 10 mg/kg greutate corporală administrată numai intravenos) şi din studiul cu administrare subcutanată. Datele privind „Infecțiile” și „Tulburările psihice” le includ şi pe cele provenite din studiul realizat după punerea pe piaţă.

Reacţii sistemice datorate administrării injectabile sau în perfuzie şi reacţii de hipersensibilitate: În general, reacţiile datorate administrării injectabile sau în perfuzie şi reacţiile de hipersensibilitate au fost observate în ziua administrării, însă reacţii acute de hipersensibilitate pot, de asemenea, să apară la câteva zile după administrarea dozei. Pacienţii cu antecedente de alergii multiple la medicamente sau cu reacţii de hipersensibilitate semnificative pot avea un risc mai mare de apariţie a acestora.

Incidenţa reacţiilor datorate administrării în perfuzie şi a reacţiilor de hipersensibilitate după administrarea pe cale intravenoasă care apar în decurs de 3 zile de la administrarea unei perfuzii a fost de 12% în grupul la care s-a administrat Benlysta şi de 10% în grupul la care s-a administrat placebo, dintre care 1,2% şi, respectiv, 0,3% au necesitat întreruperea definitivă a tratamentului.

Incidenţa reacţiilor sistemice postinjectare şi a reacţiilor de hipersensibilitate care apar în decurs de 3 zile de la administrarea pe cale subcutanată a fost de 7% în grupul la care s-a administrat Benlysta şi de 9% în grupul la care s-a administrat placebo. Reacţiile de hipersensibilitate semnificative clinic asociate cu administrarea Benlysta pe cale subcutanată şi care au necesitat întreruperea definitivă a tratamentului au fost raportate la 0,2% dintre pacienţii trataţi cu Benlysta şi la niciun pacient căruia i s-a administrat placebo.

Infecţii: Incidenţa globală a infecţiilor în studiile pentru LES pre-înregistrare, cu administrare intravenoasă şi subcutanată a fost de 63% în ambele grupuri, cel la care s-a administrat Benlysta sau cel la care s-a administrat placebo. Infecţiile care au apărut la cel puţin 3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat Benlysta, fiind cu cel puţin 1% mai frecvente decât la pacienţii cărora li s-a administrat placebo, au fost infecţie virală a căilor respiratorii superioare, bronşită şi infecţie bacteriană a tractului urinar. Infecţii grave au apărut la 5% dintre pacienţii din ambele grupuri, cel la care s-a administrat Benlysta sau cel la care s-a administrat placebo; infecţiile oportuniste grave reprezentând 0,4% şi, respectiv, 0% dintre acestea. Infecţii care au condus la întreruperea tratamentului au apărut la 0,7% dintre pacienţii la care s-a administrat Benlysta şi la 1,5% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. Unele infecţii au fost severe sau letale.

Pentru informații privind infecțiile observate la pacienții copii și adolescenți cu LES, vedeți pct. Copii și adolescenți de mai jos, În studiul privitor la glomerulonefrita lupică, pacienților li s-a administrat un tratament standard de fond (vezi pct. 5.1), iar incidența globală a infecțiilor a fost de 82% la pacienții cărora li s-a administrat Benlysta, comparativ cu 76% la pacienții cărora li s-a administrat placebo. Infecțiile grave au apărut la 13,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat Benlysta și la 17,0% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Infecțiile letale au apărut la 0,9% (2/224) dintre pacienții cărora li s-a administrat Benlysta și la 0,9% (2/224) dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo.

Într-un studiu pentru LES privind siguranța, randomizat, dublu-orb, cu durată de 52 săptămâni, realizat după punerea pe piață (BEL115467), care a evaluat mortalitatea și evenimentele adverse specifice la adulți, infecțiile grave au apărut la 3,7% dintre pacienții cărora li s-a administrat Benlysta (10 mg/kg greutate corporală intravenos) comparativ cu 4,1% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Cu toate acestea, infecțiile letale (de exemplu pneumonie și sepsis) au apărut la 0,45% (9/2002) dintre pacienții tratați cu Benlysta comparativ cu 0,15% (3/2001) dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo, în timp ce incidența mortalității de orice cauză a fost de 0,50% (10/2002) comparativ cu 0,40% (8/2001). Cele mai multe infecții letale au fost observate în primele 20 de săptămâni de tratament cu Benlysta.

Tulburări psihice: În studiile clinice pentru LES cu administrare intravenoasă aflate în faza de preînregistrare, evenimentele psihice grave au fost raportate la 1,2% (8/674) dintre pacienţii la care s-a administrat Benlysta în doză de 10 mg/kg greutate corporală şi la 0,4% (3/675) dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. Cazuri de depresie gravă au fost raportate la 0,6% (4/674) dintre pacienţii la care s-a administrat Benlysta în doză de 10 mg/kg greutate corporală şi la 0,3% (2/675) dintre cei la care s-a administrat placebo. Au existat două cazuri de suicid la pacienţii trataţi cu Benlysta (inclusiv unul din cei care la care s-a administrat Benlysta 1 mg/kg greutate corporală).

În cadrul unui studiu pentru LES de evaluare după punerea pe piaţă, au fost raportate evenimente psihice grave la 1,0% (20/2002) dintre pacienţii trataţi cu Benlysta şi la 0,3% (6/2001) dintre cei la care s-a administrat placebo. Evenimente grave de depresie au fost raportate la 0,3% (7/2002) dintre pacienţii la care s-a administrat Benlysta şi la mai puţin de 0,1% (1/2001) dintre cei la care s-a administrat placebo. Incidenţa totală a evenimentelor grave de ideaţie sau comportament suicidar(ă) sau autovătămare fără intenţie de suicid a fost de 0,7% (15/2002) la pacienţii trataţi cu Benlysta şi de 0,2% (5/2001) în grupul cu placebo. Nu a fost raportat niciun caz de sinucidere în niciunul dintre grupuri.

Studiile pentru LES cu administrare intravenoasă de mai sus, nu au exclus pacienţii cu antecedente de tulburări psihice.

În studiul clinic pentru LES cu administrare subcutanată, care a exclus pacienţii cu antecedente de tulburări psihice, au fost raportate evenimente psihice grave la 0,2% (1/556) dintre pacienţii la care s-a administrat Benlysta şi la niciunul dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. Nu au fost raportate evenimente grave asociate cu depresia sau cazuri de suicid în niciunul dintre grupuri.

Leucopenie: Incidenţa leucopeniei raportată la pacienții cu LES ca un eveniment advers a fost de 3% în grupul la care s-a administrat Benlysta şi de 2% în grupul la care s-a administrat placebo.

Reacţii la nivelul locului de injectare: În studiul clinic cu administrare pe cale subcutanată pentru LES, frecvenţa reacţiilor la nivelul locului de injectare a fost de 6,1% (34/556) şi de 2,5% (7/280) pentru pacienţii la care s-a administrat Benlysta şi, respectiv, placebo. Aceste reacţii la nivelul locului de injectare (cel mai frecvent durere, eritem, hematom, prurit şi indurare) au fost uşoare până la moderate în ceea ce priveşte severitatea. Majoritatea nu au necesitat întreruperea tratamentului.

Copii și adolescenți

Profilul reacțiilor adverse la copii și adolescenți se bazează pe un studiu cu administrare subcutanată și un studiu cu administrare intravenoasă.

Într-un studiu deschis cu durata de 52 de săptămâni în care la 25 de copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani) cu LES li s-a administrat Benlysta subcutanat la o expunere comparabilă cu cea a adulților (200 mg la un interval de dozare stabilit în funcție de greutatea corporală, pe fondul tratamentelor concomitente), profilul de siguranță la pacienții copii și adolescenți cărora li s-au administrat Benlysta subcutanat a fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut pentru belimumab.

Într-un studiu controlat cu placebo de 52 de săptămâni în care la 53 de pacienți (cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani) cu LES li s-a administrat Benlysta (10 mg/kg greutate corporală intravenos în zilele 0, 14, 28 și apoi la interval de 28 de zile, pe fondul tratamentelor concomitente), nu au fost observate noi semnale de siguranță la populația pediatrică cu vârsta de 12 ani și peste (n = 43). Datele de siguranță la copiii cu vârsta mai mică de 12 ani (n = 10) sunt limitate.

Infecții

Grupul cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani: au fost raportate infecții la 8 din10 pacienți cărora li s-au administrat Benlysta intravenos și 3 din 3 pacienți cărora li s-au administrat placebo, iar infecții grave au fost raportate la 1 din 10 pacienți cărora li s-au administrat Benlysta intravenos și 2 din 3 pacienți cărora li s-au administrat placebo (vezi pct. 4.4).

Grupul cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani: au fost raportate infecții la 22 din 43 pacienți cărora li sau administrat Benlysta intravenos și 25 din 37 pacienți cărora li s-au administrat placebo, iar infecții grave au fost raportate la 3 din 43 pacienți cărora li s-au administrat Benlysta intravenos și 3 din 37 pacienți cărora li s-au administrat placebo. În faza de extensie deschisă a studiului, a existat o infecție fatală la un pacient caruia i s-a administrat Benlysta intravenos.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Experienţa clinică privind supradozajul cu Benlysta este limitată. Reacţiile adverse raportate în asociere cu cazuri de supradozaj au fost aceleaşi cu cele aşteptate în urma administrării belimumab.

La subiecţi umani, au fost administrate prin perfuzie intravenoasă două doze de până la 20 mg/kg greutate corporală, la interval de 21 zile, fără a se observa creşterea incidenţei sau severităţii reacţiilor adverse comparativ cu dozele de 1, 4 sau 10 mg/kg greutate corporală.

În cazul unei supradoze accidentale, pacienţii trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie şi să li se administreze tratament de susţinere, după caz.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, anticorpi monoclonali, cod ATC: L04AG04

Mecanism de acţiune

Belimumab este un anticorp monoclonal IgG1λ uman cu specificitate pentru proteina umană solubilă stimulatoare a limfocitului B uman (BLyS – B Lymphocyte Stimulator, cunoscută şi ca BAFF şi TNFSF13B). Belimumab blochează legarea BLyS solubilă, care este un factor de supravieţuire al limfocitelor B, la receptorii săi de pe limfocitele B. Belimumab nu se leagă direct de limfocitele B, ci prin legarea de BLyS, belimumab inhibă supravieţuirea limfocitelor B, incluzând limfocite B autoreactive, şi limitează diferenţierea limfocitelor B în plasmocite producătoare de imunoglobuline.

Valorile BLyS sunt crescute la pacienţii cu LES şi alte boli autoimune. Există o legătură între valorile de BLyS şi activitatea bolii LES. Contribuţia relativă a valorilor BLyS la fiziopatologia LES nu este pe deplin înţeleasă.

Efecte farmacodinamice

Valorile mediane ale IgG la săptămâna 52 au fost reduse cu 11% la pacienţii cu LES cărora li s-a administrat Benlysta comparativ cu o creştere de 0,7% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

La pacienţii cu anticorpi anti-ADNdc la momentul includerii în studiu, valorile medii pentru anticorpii anti-ADNdc la săptămâna 52 au fost reduse cu 56% la pacienţii cărora li s-a administrat Benlysta comparativ cu 41% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo. La pacienţii cu anticorpi anti-ADNdc la momentul includerii în studiu, la 18% dintre pacienţii la care s-a administrat Benlysta testele pentru anticorpii anti-ADNdc au devenit negative comparativ cu 15% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo, până la săptămâna 52,

La pacienţii cu LES cu valori scăzute ale complementului seric, a fost observată normalizarea C3 şi C4 până la săptămâna 52 la 42% şi la 53% dintre pacienţii cărora li s-a administrat Benlysta şi, respectiv, la 21% şi 20% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Benlysta a redus semnificativ valorile limfocitelor B totale, de tranziţie, naive şi din LES, precum şi ale plasmocitelor la săptămâna 52. Reducerile valorilor limfocitelor B naive şi de tranziţie, precum şi a subsetului de limfocite B din LES au fost observate încă din săptămâna 8. Valorile limfocitelor de memorie au crescut iniţial şi au scăzut lent comparativ cu valorile iniţiale până în săptămâna 52.

Răspunsul limfocitelor B şi al IgG la tratamentul pe termen lung cu Benlysta administrat intravenos a fost evaluat într-un studiu de extensie fără comparator pentru LES. După 7 ani şi jumătate de tratament (inclusiv studiul iniţial cu durata de 72 de săptămâni), a fost observată o scădere substanţială şi susţinută în diferite subseturi ale limfocitelor B, conducând la o reducere a valorilor mediane de 87% ale limfocitelor B naive, 67% în cazul limfocitelor B de memorie, 99% în cazul limfocitelor B activate şi o reducere a valorii mediane a plasmocitelor de 92%, după mai mult de 7 ani de tratament. După aproximativ 7 ani, a fost observată o reducere de 28% a valorii mediane a concentraţiei de IgG, cu 1,6% dintre subiecţi la care s-a înregistrat o scădere a concentraţiei de IgG sub 400 mg/dl. În decursul studiului, incidenţa evenimentelor adverse raportate a rămas, în general, stabilă sau a scăzut.

La pacienții cu glomerulonefrită lupică activă, după tratamentul cu Benlysta (10 mg/kg greutate corporală administrat intravenos) sau cu placebo, a existat o creștere a valorilor serice ale IgG care a fost asociată cu scăderea proteinuriei. În raport cu placebo, au fost observate creșteri mai mici ale valorilor serice ale IgG în grupul tratat cu Benlysta, așa cum era de așteptat fiind cunoscut mecanismul de acţiune al belimumabului. În săptămâna 104, creșterea procentuală mediană față de valoarea inițială a IgG a fost de 17% pentru Benlysta și de 37% pentru placebo. Reducerile autoanticorpilor, creșterile complementului și reducerile celulelor B totale circulante și ale subseturilor de celule B observate au fost în concordanță cu studiile privind LES.

Într-un studiu cu administrare intravenoasă la pacienții copii și adolescenți cu LES (cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani) și într-un studiu cu administrare subcutanată la pacienții copii și adolescenți cu LES (cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani), răspunsul farmacodinamic a fost în concordanță cu datele pentru adulți.

Imunogenitate

În studiul cu administrare subcutanată în care au fost testate probele de ser de la mai mult de 550 pacienţi adulți cu LES, nu au fost detectaţi anticorpi anti-belimumab pe durata sau după tratamentul cu belimumab 200 mg administrat subcutanat. În studiul pentru glomerulonefrită lupică în care la 224 de pacienți adulți s-a administrat Benlysta 10 mg/kg intravenos, nu au fost detectați anticorpi anti belimumab.

Într-un studiu cu administrare intravenoasă la copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 6 și 17 ani (n = 53) cu LES și într-un studiu cu administrare subcutanată la copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 10 și 17 ani (n = 25) cu LES, niciunul dintre pacienți nu a dezvoltat anticorpi anti-belimumab.

Eficacitate şi siguranţă clinică

LES

Injectare subcutanată

Eficacitatea Benlysta administrat subcutanat a fost evaluată într-un studiu clinic randomizat, dubluorb, placebo-controlat, cu durata de 52 săptămâni, de fază 3 (HGS1006-C1115; BEL112341) efectuat la 836 de pacienţi adulţi cu un diagnostic clinic de LES conform criteriilor de clasificare ale American College of Rheumatology. Pacienţii eligibili aveau boală LES activă, definită cu un scor

SELENA-SLEDAI ≥ 8 şi cu rezultate pozitive ale testelor pentru anticorpi anti-nucleari (ANA - antinuclear antibody - sau anti-ADNdc) (titrul ANA ≥ 1:80 şi/sau anti-ADNdc pozitivi [≥ 30 unităţi/ml]) la momentul includerii. Pacienţii aveau un regim terapeutic stabil pentru LES (tratament standard), constând din oricare dintre următoarele (medicaţie unică sau în asociere): corticosteroizi, antimalarice, AINS sau alte imunosupresoare. Pacienţii au fost excluşi din studiu dacă aveau lupus activ sever al sistemului nervos central sau glomerulonefrită lupică activă severă.

Acest studiu a fost efectuat în SUA, America de Sud, Europa şi Asia. Vârsta media a pacienţilor a fost de 37 ani (interval: 18 până la 77 ani), iar majoritatea (91%) au fost de sex feminin. Tratamentul de fond a inclus corticosteroizi (86%; 60% cu doze de echivalent de prednison > 7,5 mg/zi), imunosupresoare (46%) şi antimalarice (69%).Pacienţii au fost randomizaţi în raport de 2:1 pentru a li se administra belimumab 200 mg sau placebo pe cale subcutanată, o dată pe săptămână, timp de 52 de săptămâni.

La momentul includerii în studiu, 62,2% dintre pacienţi aveau un grad înalt de activitate a bolii (scor SELENA SLEDAI ≥ 10), 88% dintre pacienţi prezentau afectare cutaneo-mucoasă, 78% prezentau afectare musculo-scheletală, 8% prezentau afectare hematologică, 12% prezentau afectare renală şi 8% prezentau afectare vasculară de organ.

Criteriul final principal de evaluare a fost un criteriu compus (SLE Responder Index (SRI) = Indice de răspuns al LES) care a definit răspunsul prin îndeplinirea fiecăruia din următoarele criterii la săptămâna 52 comparativ cu momentul includerii în studiu:

• reducerea scorului SELENA-SLEDAI cu ≥ 4 puncte, şi
• niciun scor nou British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) A sau două scoruri noi BILAG B, şi
• fără înrăutăţire (creştere < 0,30 puncte) a scorului Physician’s Global Assessment (PGA).

Indicele de răspuns al LES măsoară îmbunătăţirea activităţii bolii LES, neînsoţită de agravare la nivelul oricăror sisteme şi organe sau a stării generale a pacientului.

Tabel 1. Rata de răspuns la Săptămâna 52

¹Analizele au exclus orice subiect pentru care nu fost efectuată o evaluare la momentul inițial pentru oricare dintre componente (1 pentru placebo; 2 pentru Benlysta).

²Tuturor pacienţilor li s-a administrat terapie standard

Diferenţele între grupurile de tratament au fost evidente până în săptămâna 16 şi s-au menţinut până în săptămâna 52 (Figura 1).

Figura 1. Proporţia de respondenţi SRI în funcţie de vizită

Puseurile de activitate ale LES au fost definite prin Indicele modificat SELENA SLEDAI pentru puseuri LES (modified SELENA SLEDAI SLE Flare Index). Riscul apariţiei primului puseu a fost redus cu 22% pe parcursul a 52 de săptămâni de observaţie în grupul tratat cu Benlysta comparativ cu grupul în care s-a administrat placebo (rata de risc = 0,78; p = 0,0061). Durata mediană până la primul puseu în rândul pacienţilor cu un puseu a fost prelungită la pacienţii cărora li s-a administrat Benlysta comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (190 zile vs. 141 zile). Puseuri severe au fost observate la 10,6% dintre pacienţii din grupul tratat cu Benlysta comparativ cu 18,2% dintre pacienţii din grupul tratat cu placebo, de-a lungul celor 52 de săptămâni de observaţie (diferenţa observată în funcţie de = -7,6%). Riscul de pusee severe a fost redus cu 49% pe parcursul a 52 de săptămâni de observaţie în grupul tratat cu Benlysta comparativ cu placebo (rata de risc = 0,51; p = 0,0004). Durata mediană până la primul puseu acut în rândul pacienţilor cu un puseu acut a fost întârziată la pacienţii trataţi cu Benlysta comparativ cu placebo (171 zile vs. 118 zile).

Procentul de pacienţi trataţi cu o doza mai mare de 7,5 mg/zi prednison (sau echivalent) la momentul includerii în studiu, a căror doză medie de corticosteroid a fost redusă cu cel puţin 25% faţă de momentul includerii în studiu până la o doză echivalentă cu ≤ 7,5 mg/zi pe parcursul săptămânilor 40 până la 52, a fost de 18,2% în grupul de tratament tratat cu Benlysta şi de 11,9% în grupul la care s-a administrat placebo (p = 0,0732).

Benlysta a demonstrat îmbunătăţire în ceea ce priveşte fatigabilitatea comparativ cu placebo, măsurată cu ajutorul scalei FACIT-Scala oboselii (FACIT-Fatigue Scale). Modificarea medie ajustată a scorului la săptămâna 52 faţă de momentul includerii în studiu este semnificativ mai mare pentru Benlysta comparativ cu placebo (4,4 vs. 2,7; p = 0,0130).

Analiza de subgrup privind criteriul final principal de evaluare a demonstrat că cel mai mare beneficiu a fost observat la pacienţii cu grad mai mare de activitate a bolii la momentul includerii în studiu, incluzând pacienţi cu scoruri SELENA SLEDAI ≥ 10 sau pacienţi care necesitau tratament cu corticosteroizi pentru controlul bolii sau pacienţi cu valori scăzute ale complementului seric.

Un grup suplimentar, identificat anterior ca grup actic serologic, acei pacienţi cu valori scăzute ale complementului şi anticorpi anti-ADNdc pozitivi la momentul includerii în studiu, a demonstrat, de asemenea, un răspuns relativ mai mare, vezi Tabelul 2 pentru rezultatele privind acest exemplu de grup cu activitate mai mare a bolii.

Tabel 2. Pacienţi cu valori scăzute ale complementului seric şi anticorpi anti-ADNdc pozitivi la includerea în studiu

¹Analiza ratei de răspuns SRI în Săptămâna 52 a exclus orice subiect pentru care nu fost efectuată o evaluare la momentul inițial (2 pentru Benlysta).

^2* Dintre pacienţii cu doză de prednison > 7,5 mg/zi la momentul includerii

Într-un studiu de fază III, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 104 săptămâni, incluzând 292 pacienți (BLISS-BELIEVE) au fost studiate eficacitatea și siguranța Benlysta în asociere cu un singur ciclu de rituximab. Obiectivul principal a fost proporția subiecților cu o stare de control al bolii definită ca un scor SLEDAI-2K ≤ 2, obținută fără imunosupresoare și cu corticosteroizi la o doză echivalentă de prednison de ≤ 5 mg/zi în Săptămâna 52. Acest lucru a fost atins în 19,4 % (n = 28/144) dintre pacienții tratați cu Benlysta în asociere cu rituximab și la 16,7 % (n = 12/72) dintre pacienții tratați cu Benlysta în asociere cu placebo (risc relativ estimat 1,27; 95 % IÎ: 0,60, 2,71; p = 0,5342). O frecvență mai mare a evenimentelor adverse (91,7 % față de 87,5 %), evenimentelor adverse grave (22,2 % față de 13,9 %) și infecțiilor grave (9,0 % față de 2,8 %) au fost observate la pacienții tratați cu Benlysta în asociere cu rituximab, comparativ cu la Benlysta în asociere cu placebo.

Glomerulonefrită lupică

Injectare subcutanată

Eficacitatea și siguranța Benlysta 200 mg administrat subcutanat pacienților cu glomerulonefrită lupică activă se bazează pe datele obținute în urma administrării Benlysta 10 mg/kg greutate corporală intravenos și pe modelarea și simularea farmacocinetică (vezi pct. 5.2).

În studiul cu administrare subcutanată privind LES, descris mai sus, pacienții care au avut glomerulonefrită lupică activă severă au fost excluși; cu toate acestea, 12% dintre pacienți au avut afectare renală la momentul inițial (pe baza evaluării SELENA SLEDAI). A fost efectuat următorul studiu privind glomerulonefrita lupică activă.

Perfuzie intravenoasă

Eficacitatea și siguranța Benlysta 10 mg/kg greutate corporală administrat intravenos timp de 1 oră în zilele 0, 14, 28 și apoi la fiecare 28 de zile au fost evaluate într-un studiu de fază III, randomizat (1:1), cu durata de 104 săptămâni, dublu orb, controlat cu placebo (BEL114054) efectuat la 448 pacienți cu glomerulonefrită lupică activă. Pacienții au avut un diagnostic clinic de LES în conformitate cu criteriile de clasificare ACR, glomerulonefrită lupică clasa III, IV, și/sau V dovedită prin biopsie și au avut boală renală activă la momentul screening-ului, necesitând tratament standard. Tratamentul standard a inclus corticosteroizi, 0 până la 3 administrări intravenoase de metilprednisolon (500-1000 mg per administrare), urmat de prednison administrat pe cale orală 0,5-1 mg/kg şi zi cu o doză zilnică totală ≤ 60 mg/zi şi redusă la ≤ 10 mg/zi până la săptămâna 24, cu:

• micofenolat mofetil 1-3 g/zi administrat oral sau micofenolat de sodiu 720-2160 mg/zi administrat oral pentru inducție și întreținere, sau
• ciclofosfamidă 500 mg administrată intravenos la fiecare 2 săptămâni pentru 6 perfuzii pentru inducție urmată de azatioprină administrată oral la o doză ţintă de 2 mg/kg şi zi pentru întreținere.

Acest studiu a fost realizat în Asia, America de Nord, America de Sud și Europa. Vârsta mediană a pacienților a fost de 31 de ani (interval: 18 până la 77 ani); majoritatea (88%) au fost de sex feminin.

Criteriul final principal de eficacitate a fost Răspunsul Renal Principal de Eficacitate (RRPE) în săptămâna 104 definit ca răspuns în săptămâna 100 confirmat printr-o măsurare repetată în săptămâna 104 a următorilor parametri: raportul proteinurie:creatinurie (RPCu) ≤ 700 mg/g (79,5 mg/mmol) și rata estimată de filtrare glomerulară (eRFG) ≥ 60 ml/min/1,73m² sau nicio scădere a eRFG de > 20% din valoarea înainte de acutizare.

Principalele criterii finale secundare au inclus:

• Răspuns renal complet (RRC) definit ca răspuns în săptămâna 100 confirmat printr-o măsurare repetată în săptămâna 104 a următorilor parametri: RPCu < 500 mg/g (56,8 mg/mmol) și eRFG ≥ 90 ml/min/1,73 m² sau nicio scădere a eRFG de > 10% față de valoarea pre acutizare.
• RRPE în săptămâna 52.
• Timpul până la un eveniment renal sau deces (eveniment renal definit ca primul eveniment de boală renală în stadiu terminal, dublarea creatinemiei, agravarea renală [definită ca proteinurie crescută și/sau afectare a funcției renale] sau utilizarea medicației interzise pentru boala renală).

Pentru criteriile finale RRPE și RRC, tratamentul cu steroizi a trebuit redus la ≤ 10 mg/zi din săptămâna 24 pentru a fi considerat un respondent. Pentru aceste criterii finale, pacienții care au întrerupt tratamentul mai devreme, care au primit medicamente interzise sau care s-au retras din studiu mai devreme au fost considerați non-respondenți.

Procentul de pacienți care au obținut RRPE în săptămâna 104 a fost semnificativ mai mare la pacienții cărora li s-a administrat Benlysta comparativ cu placebo. Criteriile finale secundare majore au arătat, de asemenea, o îmbunătățire semnificativă cu Benlysta comparativ cu placebo (Tabelul 3).

Tabel 3. Rezultatele privind eficacitatea la pacienți adulți cu glomerulonefrită lupică

Un procent numeric mai mare de pacienți cărora li s-a administrat Benlysta au atins RRPE începând cu săptămâna 24 comparativ cu placebo, iar această diferență de tratament a fost menținută până în săptămâna 104. Începând cu săptămâna 12, un procent numeric mai mare de pacienți cărora li s-a administrat Benlysta au atins RRC comparativ cu placebo, iar diferența numerică a fost menținută până în săptămâna 104 (Figura 2).

Figura 2. Ratele de răspuns la adulți cu glomerulonefrită lupică în funcție de vizită

Răspunsul Renal Principal de Eficacitate (RRPE)

Respondenți (%) +/- SE

Timp (săptămâni)

Răspuns renal complet (RRC)

Respondenți (%) +/- SE

Timp (săptămâni)

În analizele descriptive ale subgrupurilor, criteriile finale cheie privind eficacitatea (RRPE și RRC) au fost examinate prin intermediul regimului de inducție (micofenolat sau ciclofosfamidă) și al clasei de biopsie (clasa III sau IV, clasa III + V sau clasa IV + V sau clasa V) (figura 3).

Figura 3. Risc relativ estimat al RRPE și RRC în săptămâna 104 de-a lungul subgrupurilor

Nu au fost observate diferențe în ceea ce privește eficacitatea sau siguranța la pacienții cu LES cu vârsta ≥ 65 ani cărora li s-a administrat Benlysta intravenos sau subcutanat comparativ cu populația generală în studiile controlate cu placebo; cu toate acestea, numărul de pacienți cu vârsta ≥ 65 ani (62 pacienți pentru eficacitate și 219 pentru siguranță) nu este suficient pentru a determina dacă aceștia răspund diferit comparativ cu pacienții mai tineri.

În studiile clinice controlate cu placebo, efectuate cu Benlysta pentru administrare subcutanată, au fost înrolaţi prea puţini pacienţi ce aparțin rasei negre, pentru a putea trage concluzii semnificative cu privire la efectul rasei asupra rezultatelor clinice.

Rasă negridă

A fost studiată siguranţa şi eficacitatea administrării Benlysta pe cale intravenoasă la pacienţii ce aparțin rasei negre. Datele disponibile la momentul actual sunt prezentate în Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Benlysta 120 mg şi 400 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Copii şi adolescenţi

Injecție subcutanată

Siguranța și eficacitatea Benlysta administrat subcutanat pacienților copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 5 și < 18 ani cu LES activ este susținută de un model farmacocinetic populațional și de o simulare care integrează datele unui studiu farmacocinetic deschis efectuat la 25 de copii și adolescenți cu LES activ cărora li s-a administrat Benlysta subcutanat (200908) și de un studiu efectuat la copii și adolescenți cu LES activ cărora li s-a administrat Benlysta intravenos (PLUTO) descris mai jos (vezi pct. 5.2).

Perfuzie intravenoasă

Siguranța și eficacitatea Benlysta au fost evaluate într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de 52 de săptămâni (PLUTO) la 93 de copii și adolescenți cu diagnostic clinic de LES conform criteriilor de clasificare ACR. Pacienții aveau boală activă de LES, definită ca un scor SELENA-SLEDAI ≥ 6 și autoanticorpi pozitivi la screening, așa cum este descris în studiile la adulți. Pacienții au urmat un regim de tratament stabil pentru LES (standard de îngrijire) și au avut criterii de includere similare cu cele din studiile pentru adulți. Au fost excluși din studiu pacienții care prezentau nefrită lupică activă severă, lupus activ sever cu afectare a SNC, imunodeficiență primară, deficit de IgA sau infecții acute sau cronice care necesitau tratament. Studiul a fost efectuat în SUA, America de Sud, Europa și Asia. Vârsta mediană a pacienților a fost de 15 ani (între 6 și 17 ani). În grupul cu vârsta cuprinsă între 5 și 11 ani (n = 13), scorul SELENA-SLEDAI a variat de la 4 la 13, iar în grupul cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani (n = 79), scorul SELENA-SLEDAI a variat de la 4 la 20. Majoritatea (94,6 %) pacienților au fost de sex feminin. Studiul nu a fost dezvoltat pentru nicio comparație statistică și toate datele sunt descriptive.

Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost indicele de răspuns la LES (IRS) în săptămâna 52, așa cum este descris în studiile cu administrare intravenoasă la adulți. A existat o proporție mai mare de copii și adolescenți care au obținut un răspuns IRS la pacienții cărora li s-a administrat Benlysta comparativ cu placebo. Răspunsul pentru componentele individuale ale criteriului de evaluare a fost consecvent cu cel al IRS (Tabelul 4).

Tabelul 4. Rata de răspuns la copii și adolescenți în săptămâna 52

¹ Analizele au exclus orice subiect la care lipsea o evaluare inițială pentru oricare dintre componente (1 pentru placebo).

În rândul pacienților care au prezentat o erupție severă, ziua mediană de studiu a primei erupții severe a fost ziua 150 în grupul Benlysta și ziua 113 în grupul placebo. Au fost observate erupții severe la 17,0 % din grupul Benlysta comparativ cu 35,0 % din grupul placebo pe parcursul celor 52 de săptămâni de observație (diferența de tratament observată = 18,0 %; indicele de risc = 0,36, 95 % IÎ: 0,15, 0,86). Acest lucru a fost în concordanță cu constatările din studiile clinice intravenoase pentru adulți.

Utilizând criteriile de evaluare a răspunsului la LES juvenil ale Organizației Internaționale a Studiilor de Reumatologie Pediatrică/Colegiului American de Reumatologie (PRINTO/ACR), o proporție mai mare de copii și adolescenți cărora li s-a administrat Benlysta au prezentat ameliorări comparativ cu placebo (Tabelul 5).

Tabelul 5. Rata de răspuns PRINTO/ACR în săptămâna 52

1 Cele cinci componente PRINTO/ACR au fost modificarea procentuală în Săptămâna 52 în: Evaluarea globală a părinților (Parent GA), PGA, scorul SELENA SLEDAI, proteinuria de 24 de ore și scorul domeniului de funcționare fizică al Inventarului pediatric al calității vieții - Scala de bază generică (PedsQL GC).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Parametrii farmacocinetici în cazul administrării pe cale subcutanată, prezentaţi mai jos, se bazează pe parametrii populaţionali estimaţi de la 661 de subiecţi, reprezentând 554 pacienţi cu LES şi 107 subiecţi sănătoşi, pacienţi cărora li s-a administrat Benlysta pe cale subcutanată.

Absorbţie

Benlysta în seringă preumplută este administrat prin injecţie subcutanată.

După administrare subcutanată, biodisponibilitatea belimumab a fost de aproximativ 74%. Expunerea la starea de echilibru a fost atinsă după aproximativ 11 săptămâni de administrare pe cale subcutanată. Concentraţiile serice maxime de belimumab au fost, în general, observate la finalizarea perfuzării sau la scurt timp după aceasta. Concentraţia serică maximă (Cmax) pentru belimumab la starea de echilibru a fost de 108 µg/ml.

Distribuţie

Belimumab a fost distribuit în ţesuturi, cu un volum de distribuţie la starea de echilibru (Vse) de 5 litri.

Metabolizare

Belimumab este o proteină a cărei cale metabolică aşteptată este degradarea până la peptide de dimensiuni mici şi aminoacizi individuali de către enzime proteolitice larg răspândite. Nu au fost efectuate studii clasice privind metabolizarea.

Eliminare

După administrare pe cale subcutanată, belimumab a avut un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 18,3 zile. Clearance-ul sistemic a fost de 204 ml/zi.

Studiul privind glomerulonefrita lupică

O analiză farmacocinetică populațională a fost efectuată la 224 de pacienți adulți cu glomerulonefrită lupică cărora li s-a administrat Benlysta 10 mg/kg greutate corporală intravenos (Zilele 0, 14, 28 și apoi la fiecare 28 de zile până la 104 săptămâni). La pacienții cu glomerulonefrită lupică, din cauza activității bolii renale, clearance-ul belimumab a fost inițial mai mare decât cel observat în studiile pentru LES; cu toate acestea, după 24 de săptămâni de tratament și pe parcursul restului studiului, clearance-ul și expunerea la belimumab au fost similare cu cele observate la pacienții adulți cu LES cărora li s-a administrat belimumab 10 mg/kg greutate corporală intravenos.

Pe baza modelării și simulării farmacocinetice populaționale, concentrațiile medii la starea de echilibru în cazul administrării subcutanate de belimumab 200 mg o dată pe săptămână la adulții cu glomerulonefrită lupică se estimează a fi similare celor observate la adulții cu glomerulonefrită lupică cărora li se administrează belimumab 10 mg/kg intravenos la fiecare 4 săptămâni.

Grupe speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi: Parametrii farmacocinetici ai belimumabului administrat subcutanat se bazează pe o analiză farmacocinetică populațională a 25 de pacienți dintr-un studiu farmacocinetic de fază II la copii și adolescenți cu LES cărora li se administrează belimumab subcutanat și dintr-un studiu de fază II la copii și adolescenți cu LES cărora li se administrează belimumab intravenos. În urma administrării subcutanate a 200 mg belimumab la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 5 și mai puțin de 18 ani [săptămânal (pentru pacienții cu greutate ≥ 50 kg), la fiecare 10 zile (pentru pacienții cu greutate între 30 și < 50 kg) sau la interval de 2 săptămâni (pentru pacienții cu greutate între 15 și < 30 kg)], se estimează că concentrația medie la starea de echilibru a belimumabului este similară cu cea observată la pacienții adulți cu LES care primesc 200 mg belimumab subcutanat săptămânal, precum și cu cea observată la pacienții copii și adolescenți icu LES care primesc belimumab intravenos în doză de 10 mg/kg greutate corporală în zilele 0, 14 și 28 și ulterior la intervale de 4 săptămâni. Se estimează că mediile geometrice simulate ale C_max, C_min și ASC la starea de echilibru (calculate pentru intervalul de dozare) sunt de 124 µg/ml, 119 µg/ml, 111µg/ml and 834 zi·µg/mlpentru copii și adolescenți cu greutate ≥ 50 kg cărora li se administrează belimumab o dată pe săptămână, 114 µg/ml, 105 µg/ml, 91 µg/ml și 1051 µg·zile/ml pentru copii și adolescenți cu greutate între 30 și < 50 kg cărora li se administrează belimumab la interval de 10 zile, 79 µg/ml și 1438 µg·zile/ml pentru copii și adolescenți cu greutate între 15 și < 30 kg cărora li se administrează belimumab la interval de 2 săptămâni.

Vârstnici: Benlysta a fost studiat la un număr limitat de pacienţi vârstnici. Vârsta nu a afectat expunerea la belimumab în analiza farmacocinetică populaţională privind administrarea pe cale subcutanată. Cu toate acestea, dat fiind numărul mic de subiecţi cu vârsta ≥ 65 ani, un efect al vârstei nu poate fi exclus în totalitate.

Insuficienţă renală: Nu au fost efectuate studii specifice pentru evaluarea efectelor insuficienţei renale asupra farmacocineticii belimumab. În timpul dezvoltării clinice, Benlysta a fost studiat la un număr limitat de pacienţi cu LES cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei [CrCl] ≥ 60 şi < 90 ml/min), moderată (CrCl ≥ 30 şi < 60 ml/min) sau severă (CrCl ≥ 15 şi < 30 ml/min):

121 de pacienţi cu insuficienţă renală uşoară şi 30 de pacienţi cu insuficienţă renală moderată au fost trataţi cu Benlysta administrat pe cale subcutanată; 770 de pacienţi cu insuficienţă renală uşoară, 261 de pacienţi cu insuficienţă renală moderată şi 14 pacienţi cu insuficienţă renală severă au fost trataţi cu Benlysta administrat pe cale intravenoasă.

Nu a fost observată o reducere semnificativă clinic a clearance-ului ca urmare a insuficienţei renale. Prin urmare, nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală.

Insuficienţă hepatică: Nu au fost efectuate studii specifice pentru evaluarea efectelor insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii belimumab. Moleculele de tip IgG1, ca de exemplu belimumab, sunt catabolizate de enzime proteolitice larg răspândite, a căror prezenţă nu este limitată la nivelul ţesutului hepatic, fiind puţin probabil ca modificările funcţiei hepatice să aibă vreun efect asupra eliminării belimumab.

Greutatea corporală/Indicele de masă corporală (IMC)

Efectele greutăţii şi ale IMC asupra expunerii la belimumab după administrare pe cale subcutanată nu au fost considerate clinic semnificative. Nu a existat un impact semnificativ asupra eficacităţii şi siguranţei în funcţie de greutate. Prin urmare, nu este recomandată ajustarea dozei la adulți.

Efectele greutății corporale asupra expunerii la belimumab după administrarea subcutanată la copii și adolescenți au fost determinate utilizând un model farmacocinetic populațional. La copii și adolescenți cu greutate corporală mai mică, clearance-ul și volumul de distribuție ale belimumabului sunt mai mici, rezultând o expunere crescută. Pentru a se asigura că expunerile la belimumab rămân în limite acceptabile și sunt constante în intervalul de greutate pediatrică, pacienților cu greutate corporală mai mică li se administrează belimumab mai rar (vezi pct. 4.2).

Trecerea de la administrarea intravenoasă la administrarea subcutanată

LES

Pacienţii cu LES care trec de la administrarea pe cale intravenoasă a dozei de 10 mg/kg greutate corporală, la interval de 4 săptămâni, la administrarea pe cale subcutanată a dozei de 200 mg, , utilizând un interval de tranziţie de 1 până la 4 săptămâni, au avut concentraţii serice de belimumab înaintea administrării dozei la prima doză subcutanată apropiate de concentraţia minimă la starea de echilibru în cazul eventualei administrări pe cale subcutanată (vezi pct. 4.2).

Pe baza simulărilor privind parametrii farmacocinetici în cadrul populaţiei, concentraţiile medii de belimumab la starea de echilibru în cazul administrării dozei de 200 mg pe cale subcutanată în fiecare săptămână (la pacienții adulți și la pacienții copii și adolesceți cu vârsta cuprinsă între 5 și sub 18 ani și ≥ 50 kg), la interval de 10 zile (la pacienții copii și adolesceți cu vârsta cuprinsă între 5 și sub 18 ani și între 30 și < 50 kg) sau la interval de 2 săptămâni (la pacienții copii cu vârsta cuprinsă între 5 și sub 18 ani și între 15 și < 30 kg) au fost similare celor obţinute în cazul administrării dozei de 10 mg/kg greutate corporală pe cale intravenoasă la interval de 4 săptămâni.

Glomerulonefrită lupică

La una până la 2 săptămâni după terminarea primelor 2 doze administrate intravenos, se estimează că pacienții cu glomerulonefrită lupică care trec de la 10 mg/kg greutate corporală administrat intravenos la 200 mg administrat subcutanat săptămânal, au concentrații plasmatice medii de belimumab similare cu cele ale pacienților cărora li se administrează 10 mg/kg greutate corporală intravenos la fiecare 4 săptămâni, pe baza simulărilor farmacocinetice populaționale (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor privind toxicitatea după doze repetate şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.

La maimuţe, administrarea intravenoasă şi subcutanată a determinat reducerea preconizată a numărului de limfocite B periferice şi în organele limfoide, fără rezultate toxicologice asociate.

Studiile de reproducere au fost realizate la femele gravide de maimuţe cynomolgus la care s-a administrat belimumab 150 mg/kg greutate corporală în perfuzie intravenoasă (de aproximativ 9 ori expunerea maximă clinică anticipată la om) la fiecare 2 săptămâni pentru o perioadă de până la 21 de săptămâni, tratamentul cu belimumab nefiind asociat cu efecte dăunătoare directe sau indirecte cu privire la toxicitatea maternă, toxicitatea legată de dezvoltare sau teratogenitate.

Observaţiile legate de tratament au fost limitate la reducerea reversibilă aşteptată a limfocitelor B atât la femele, cât şi la puii de maimuţă, precum şi la reducerea reversibilă a IgM la puii de maimuţă. Numărul limfocitelor B a revenit la normal după încetarea tratamentului cu belimumab în aproximativ 1 an post-partum la maimuţele adulte şi până la vârsta de 3 luni de viaţă la puii de maimuţă; nivelele de IgM la puii de maimuţă expuşi la belimumab in utero au revenit la normal până la vârsta de 6 luni.

Efectele asupra fertilităţii la masculi sau femele de maimuţe au fost evaluate în studiile privind toxicitatea după doze repetate cu o durată de 6 luni în care belimumab a fost administrat în doze de până la, şi inclusiv, 50 mg/kg greutate corporală. Nu au fost observate modificări legate de tratament la nivelul organelor reproducătoare masculine şi feminine ale animalelor mature din punct de vedere sexual. O evaluare neoficială a ciclurilor menstruale la femele nu a demonstrat nicio modificare legată de tratamentul cu belimumab.

Deoarece belimumab este un anticorp monoclonal, nu au fost efectuate studii de genotoxicitate. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate sau studii de fertilitate (la masculi sau femele).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Clorhidrat de arginină

Histidină

Monoclorhidrat de histidină

Polisorbat 80 (E 433)

Clorură de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

Nu se cunosc.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C până la 8°C).

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Fiecare seringă preumplută poate fi păstrat la temperaturi de până la maximum 25ºC timp de cel mult 12 ore. Seringa preumplută trebuie ferită de lumină, şi în cazul în care nu se utilizează în intervalul de 12 ore, se vor arunca.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

1 ml soluţie în seringă din sticlă de tip I cu ac fix (oţel inoxidabil) şi capac al acului.

Disponibil în ambalaj conţinând o seringă preumplută şi ambalaj conţinând 4 seringi preumplute.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Instrucţiuni detaliate privind administrarea subcutanată a Benlysta în seringă preumplută sunt disponibile la sfârşitul prospectului (vezi Instrucţiuni privind utilizarea pas cu pas).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

12 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irlanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 13 iulie 2011

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 18 februarie 2016

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu.

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Benlysta 120 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Benlysta 400 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Benlysta 120 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare flacon conţine belimumab 120 mg. După reconstituire, soluţia conţine 80 mg belimumab per ml.

Benlysta 400 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare flacon conţine belimumab 400 mg. După reconstituire, soluţia conţine 80 mg belimumab per ml.

Belimumab este un anticorp monoclonal IgG1λ uman, produs pe o linie celulară de mamifere (NS0) prin tehnologie ADN recombinant.

Excipient cu efect cunoscut

Benlysta 120 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

Fiecare flacon conține 0,6 mg polisorbat 80.

Benlysta 400 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

Fiecare flacon conține 2,0 mg polisorbat 80.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Pulbere de culoare albă până la aproape albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Benlysta este indicat ca tratament asociat la terapiile existente la pacienţii cu vârsta de 5 ani şi peste cu lupus eritematos sistemic (LES) activ, cu autoanticorpi pozitivi, cu un grad înalt de activitate a bolii (de exemplu anticorpi anti-ADNdc pozitivi şi complement seric scăzut) în ciuda terapiei standard (vezi pct. 5.1).

Benlysta este indicat în asociere cu tratamentele imunosupresoare de fond pentru tratamentul pacienților adulți cu glomerulonefrită lupică activă (vezi pct. 4.2 şi 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Benlysta trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic calificat cu experienţă în diagnosticarea şi tratarea LES. Perfuziile cu Benlysta trebuie administrate de către personal medical calificat instruit pentru administrarea tratamentului prin perfuzie.

Administrarea Benlysta poate conduce la reacţii de hipersensibilitate severe sau care pot pune viaţa în pericol şi la reacţii datorate perfuzării. Au fost raportate cazuri de pacienţi care au dezvoltat simptome de hipersensibilitate acută la câteva ore după administrarea perfuziei. De asemenea, a fost observată recurenţa reacţiilor semnificative clinic după administrarea iniţială a tratamentului simptomatic corespunzător (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Prin urmare, Benlysta trebuie administrată într-un mediu în care sunt imediat disponibile resurse pentru gestionarea acestor reacţii. Se recomandă ca pacienţii să rămână sub supraveghere clinică pentru o perioadă prelungită de timp (câteva ore), cel puţin la primele 2 perfuzii administrate, luând în considerare posibilitatea unui debut întârziat al reacţiei.

Pacienţii trataţi cu Benlysta trebuie să fie informaţi despre riscul potenţial de apariţie a reacţiilor de hipersensibilitate severe sau care pot pune viaţa în pericol şi despre posibilul debut întârziat sau recurenţa simptomelor. Prospectul trebuie să fie prezentat pacientului de fiecare dată când i se administrează Benlysta (vezi pct. 4.4).

Doze

Premedicaţia, incluzând un antihistaminic în asociere sau nu cu un antipiretic, poate fi administrată înainte de perfuzia cu Benlysta (vezi pct. 4.4).

La pacienţii cu LES sau glomerulonefrită lupică activă, schema de dozare recomandată pentru Benlysta este de 10 mg/kg greutate corporală Benlysta în zilele 0, 14 şi 28, şi apoi la intervale de 4 săptămâni. Starea clinică a pacientului trebuie monitorizată periodic.

La pacienţii cu LES, întreruperea tratamentului cu Benlysta trebuie luată în considerare dacă nu există nicio îmbunătăţire în controlul bolii după 6 luni de tratament.

La pacienții cu glomerulonefrită lupică activă, Benlysta trebuie administrat în asociere cu corticosteroizi și micofenolat sau ciclofosfamidă pentru inducție sau micofenolat sau azatioprină ca tratament de întreținere.

Trecerea de la administrarea intravenoasă la administrarea subcutanată

LES

În cazul în care un pacient cu LES trece de la administrarea Benlysta pe cale intravenoasă la administrarea pe cale subcutanată, prima injecţie subcutanată trebuie administrată după 1 până la 4 săptămâni de la ultima doză administrată intravenos (vezi pct. 5.2).

Glomerulonefrită lupică

Dacă un pacient cu glomerulonefrită lupică este în curs de trecere de la administrarea intravenoasă de Benlysta la administrarea subcutanată, este recomandat ca prima doză de 200 mg să fie administrată prin injectare subcutanată la 1 până la 2 săptămâni după ultima doză administrată intravenos. Această trecere poate să aibă loc în orice moment după primele 2 doze administrate intravenos (vezi pct. 5.2).

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Datele obţinute la pacienţi cu vârsta ≥ 65 ani sunt limitate (vezi pct. 5.1). Benlysta trebuie utilizat cu grijă la pacienţii vârstnici. Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

Belimumab a fost studiat la un număr limitat de pacienţi cu LES cu insuficienţă renală.

Pe baza informaţiilor disponibile, nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă. Totuşi, se recomandă precauţie în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală severă datorită lipsei datelor (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu au fost efectuate studii specifice cu Benlysta. Este puţin probabil ca pacienţii cu insuficienţă hepatică să necesite ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi

LES

Doza recomandată de Benlysta pentru copii cu vârsta de 5 ani şi peste este de 10 mg/kg greutate corporală de Benlysta în zilele 0, 14 şi 28, şi apoi la intervale de 4 săptămâni.

Siguranţa şi eficacitatea Benlysta administrată intravenos la copii cu vârsta sub 5 ani nu au fost stabilite. Nu există date disponibile.

Glomerulonefrită lupică

Siguranța și eficacitatea Benlysta administrată intravenos la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani cu glomerulonefrită lupică activă severă nu au fost stabilite. Nu există date disponibile.

Mod de administrare

Benlysta se administrează intravenos prin perfuzie şi trebuie reconstituit şi diluat înainte de administrare. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea, diluarea şi păstrarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Benlysta trebuie perfuzat pe parcursul unei perioade de 1 oră.

Benlysta nu trebuie administrat sub formă de bolus intravenos.

Viteza de perfuzie trebuie redusă sau perfuzarea trebuie întreruptă dacă pacientul dezvoltă o reacţie datorată perfuzării. Perfuzia trebuie întreruptă imediat dacă pacientul prezintă o reacţie adversă care îi poate pune viaţa în pericol (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele şi numărul lotului medicamentului administrat înregistrate cu atenţie.

Benlysta nu a fost studiat la următoarele grupuri de pacienţi adulţi şi copii, şi nu este recomandat în:

• lupus activ sever al sistemului nervos central (vezi pct. 5.1)

• HIV

• antecedente sau prezenţă de, hepatită B sau C
• hipogamaglobulinemie (IgG < 400 mg/dl) sau deficienţă de IgA (IgA < 10 mg/dl)

• antecedente de transplant de organ major sau transplant medular/ celule de origine umană/ celule stem hematopoietice sau transplant renal.

Utilizarea concomitentă cu terapie ţintită asupra limfocitului B

Datele disponibile nu susțin administrarea concomitentă de rituximab cu Benlysta la pacienții cu LES (vezi pct. 5.1). Se recomandă precauţie dacă Benlysta se administrează concomitent cu altă terapie a cărei ţintă este limfocitul B.

Reacţii datorate perfuzării şi reacţii de hipersensibilitate

Administrarea Benlysta poate determina reacţii de hipersensibilitate şi reacţii datorate perfuzării care pot fi severe şi letale. În cazul apariţiei unei reacţii severe, administrarea Benlysta trebuie întreruptă şi trebuie administrat tratament medical corespunzător (vezi pct. 4.2). Riscul de apariţie a reacţiilor de hipersensibilitate este cel mai mare la primele două perfuzii administrate; cu toate acestea, riscul trebuie luat în considerare la fiecare perfuzie administrată. Pacienţii cu antecedente de alergii multiple la medicamente sau cu hipersensibilitate semnificativă pot avea un risc mai mare de apariţie a acestora.

Înainte de administrarea perfuziei cu Benlysta poate fi administrată premedicaţie, incluzând un antihistaminic în asociere sau nu cu un antipiretic. Datele disponibile sunt insuficiente pentru a determina dacă premedicaţia ar putea reduce frecvenţa sau severitatea reacţiilor datorate perfuzării.

În studiile clinice, aproximativ 0,9% dintre pacienţii adulţi au prezentat reacţii severe datorate perfuzării şi reacţii de hipersensibilitate, acestea incluzând reacţie anafilactică, bradicardie, hipotensiune arterială, angioedem şi dispnee. Reacţiile datorate perfuzării au apărut mai frecvent în timpul primelor două şedinţe de perfuzare şi au avut tendinţă de scădere o dată cu perfuzările ulterioare (vezi pct. 4.8). Au fost raportate cazuri de pacienţi care au dezvoltat simptome de hipersensibilitate acută la câteva ore după administrarea perfuziei. De asemenea, a fost observată recurenţa reacţiilor semnificative clinic după administrarea iniţială a tratamentului simptomatic corespunzător (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Prin urmare, Benlysta trebuie administrată într-un mediu în care sunt imediat disponibile resurse pentru gestionarea acestor reacţii. Se recomandă ca pacienţii să rămână sub supraveghere clinică pentru o perioadă prelungită de timp (câteva ore), cel puţin la primele 2 perfuzii administrate, luând în considerare posibilitatea unui debut întârziat al reacţiei. Pacienţii trebuie să fie preveniţi despre faptul că este posibilă apariţia reacţiilor de hipersensibilitate în ziua administrării perfuziei sau la câteva zile după administrare, şi să fie informaţi despre posibilele semne şi simptome, precum şi despre posibilitatea de reapariţie a acestora. Pacienţii trebuie instruiţi să solicite imediat consult medical dacă apar oricare din aceste simptome. Prospectul trebuie să fie prezentat pacientului de fiecare dată când i se administrează Benlysta (vezi pct. 4.2).

De asemenea, au fost observate reacţii non-acute de hipersensibilitate, de tip întârziat şi au inclus simptome ca erupţie cutanată tranzitorie, greaţă, oboseală, mialgie, cefalee şi edem facial.

Infecţii

Mecanismul de acţiune al belimumab poate creşte riscul de dezvoltare a infecţiilor la adulţi şi copii cu lupus, incluzând infecţii oportuniste, şi copii mai mici pot avea un risc crescut. În studiile clinice controlate, incidența infecțiilor grave a fost similară în cadrul grupurilor de tratament cu Benlysta și placebo; cu toate acestea, infecțiile letale (de exemplu pneumonie și sepsis) au apărut mai frecvent la pacienții cărora li s-a administrat Benlysta, comparativ cu placebo (vezi pct. 4.8). Vaccinarea antipneumococică trebuie luată în considerare înainte de inițierea tratamentului cu Benlysta. Tratamentul cu Benlysta nu trebuie inițiat la pacienții cu infecții grave active (inclusiv infecții cronice grave). Medicii trebuie să fie precauţi și să evalueze cu atenție dacă se preconizează ca beneficiile să depășească riscurile atunci când iau în considerare utilizarea Benlysta la pacienţi cu antecedente de infecţii recurente. Medicii trebuie să sfătuiască pacienții să se adreseze profesionistului din domeniul sănătății în cazul în care dezvoltă simptome de infecție. Pacienţii care dezvoltă o infecţie în timpul tratamentului cu Benlysta trebuie monitorizaţi cu atenţie şi trebuie luată cu precauţie în considerare întreruperea tratamentului imunosupresor, incluzând Benlysta, până când infecţia este vindecată. Nu se cunoaşte riscul utilizării Benlysta la pacienţi cu tuberculoză activă sau latentă.

Depresie şi risc suicidar

În studiile clinice controlate cu administrare pe cale intravenoasă şi subcutanată, tulburările psihice (depresie, ideaţie şi comportament suicidar(ă) inclusiv suicid) au fost raportate mai frecvent la pacienţii trataţi cu Benlysta (vezi pct. 4.8). Înainte de iniţierea tratamentului cu Benlysta, medicii trebuie să evalueze riscul de depresie şi suicid luând în considerare antecedentele medicale ale pacientului şi starea psihică curentă şi să continue monitorizarea pacienţilor pe durata tratamentului. Medicii trebuie să recomande pacienţilor (şi persoanelor care îi îngrijesc, unde este cazul) să îşi contacteze furnizorul de servicii de îngrijire medicală dacă prezintă simptome noi sau agravate de tulburare psihică. La pacienţii care dezvoltă astfel de simptome trebuie considerată încetarea tratamentului.

Reacții adverse cutanate severe (SCAR)

Sindromul Stevens-Johnson (SJS) și necroliza epidermică toxică (TEN), care pot pune în pericol viață sau pot fi letale, au fost raportate în asociere cu administrarea de Benlysta. Pacienții trebuie sfătuiți cu privire la semnele și simptomele SJS și TEN și monitorizați atent pentru apariția reacțiilor cutanate. Dacă apar semne și simptome sugestive ale SJS și TEN, tratamentul cu Benlysta trebuie întrerupt imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ. Dacă pacientul a dezvoltat SJS sau TEN Benlysta, în timpul administrării tratamentul cu Benlysta nu trebuie reluat niciodată la acest pacient.

Leucoencefalopatia multifocală progresivă

Leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP) a fost raportată în cazul administrării tratamentului cu Benlysta pentru LES. Medicii trebuie să fie atenţi în special la simptomele sugestive de LMP pe care pacienţii nu le-ar putea remarca (de exemplu semne sau simptome cognitive, neurologice sau psihiatrice). Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru oricare dintre aceste semne sau simptome noi sau care se înrăutăţesc, şi dacă apar astfel de semne/simptome, trebuie luate în considerare consultarea pacientului de către un medic neurolog şi măsuri corespunzătoare de diagnosticare a LMP după cum este indicat din punct de vedere clinic. Dacă se suspectează LMP, trebuie suspendată terapia imunosupresoare, inclusiv Benlysta, până când se exclude diagnosticul de LMP. Dacă LMP este confirmată, terapia imunosupresoare, inclusiv Benlysta, trebuie întreruptă.

Imunizare

Vaccinurile vii nu trebuie administrate cu 30 de zile înainte de, sau concomitent cu administrarea Benlysta, datorită faptului că siguranţa clinică nu a fost stabilită. Nu sunt disponibile date cu privire la transmiterea secundară a infecţiei de la persoane cărora li se administrează vaccinuri vii la pacienţi cărora li se administrează Benlysta.

Datorită mecanismului său de acţiune, belimumab poate interfera cu răspunsul la imunizări. Cu toate acestea, într-un studiu restrâns de evaluare a răspunsului la un vaccin pneumococic cu 23 de valenţe, răspunsurile imune globale la diferite serotipuri au fost similare la pacienţii cu LES la care s-a administrat Benlysta comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat tratament imunosupresor standard la momentul vaccinării. Nu există date suficiente pentru a trage concluzii cu privire la răspunsul la alte vaccinuri.

Date limitate sugerează că Benlysta nu afectează semnificativ capacitatea de menţinere a unui răspuns imun protector la imunizările realizate înainte de administrarea Benlysta. Într-un substudiu, s-a dovedit că un grup mic de pacienţi care au fost vaccinaţi anterior împotriva tetanosului, infecţiilor pneumococice sau gripei au menţinut titruri protectoare după tratamentul cu Benlysta.

Afecţiuni limfoproliferative şi maligne

Medicamentele imunomodulatoare, incluzând Benlysta, pot creşte riscul de malignitate. Se recomandă precauţie atunci când este luată în considerare administrarea tratamentului cu Benlysta la pacienţi cu antecedente de afecţiuni maligne sau când este luată în considerare continuarea tratamentului la pacienţi cu afecţiuni maligne în dezvoltare. Nu au fost studiaţi pacienţi care au avut tumori maligne în ultimii 5 ani, cu excepţia celor cu cancere de piele cu celule bazale sau scuamoase sau cu cancer de col uterin, care au fost complet extirpate chirurgical sau tratate în mod corespunzător.

Conținut de polisorbat 80

Acest medicament conține polisorbat 80 (vezi pct. 2), care poate provoca reacții alergice.

Conţinut de sodiu

Acest medicament conţine sodiu, < 1 mmol (23 mg) pe doză, adicǎ practic „nu conţine sodiu”. Totuși, deoarece pulberea Benlysta pentru concentrat este diluată într-o soluție perfuzabilă care conține sodiu, acest aspect trebuie avut în vedere la pacienții care urmează o dietă cu conținut controlat de sodiu (vezi pct. 6.6).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii in vivo privind interacţiunile. Formarea unora dintre enzimele CYP450 este, însă, suprimată de nivelurile crescute ale anumitor citokine în timpul inflamaţiei cronice. Nu se cunoaşte dacă belimumab poate fi un modulator indirect al acestor citokine. Nu poate fi exclus riscul de reducere indirectă a activităţii CYP de către belimumab. La iniţierea sau întreruperea tratamentului cu belimumab, trebuie luată în considerare monitorizarea terapeutică în cazul pacienţilor trataţi cu substraturi ale CYP cu indice terapeutic îngust, situaţie în care doza este ajustată în mod individual (de exemplu, warfarină).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la bărbaţi şi femei

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Benlysta şi timp de cel puţin 4 luni după ultimul tratament.

Sarcina

Datele provenite din utilizarea Benlysta la femeile gravide sunt limitate. Pe lângă efectul farmacologic aşteptat, şi anume reducerea numărului de limfocite B, studiile la maimuţe nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Benlysta nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care beneficiul potenţial justifică riscul potenţial asupra fătului.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă Benlysta se excretă în laptele uman sau dacă se absoarbe sistemic după ingestie. Totuşi, belimumab a fost detectat în laptele femelelor de maimuţă la care a fost administrat în doză de 150 mg/kg la intervale de 2 săptămâni.

Datorită faptului că anticorpii materni (IgG) se excretă în lapte, este recomandată luarea unei decizii fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu Benlysta, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date cu privire la efectele belimumab asupra fertilităţii la om. Efectele asupra fertilităţii masculine şi feminine nu au fost evaluate în mod specific în studii la animale (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pe baza proprietăţilor farmacologice ale belimumab, nu se anticipează efecte negative asupra acestor tipuri de activităţi. Starea clinică a subiectului şi profilul reacţiilor adverse la Benlysta trebuie luate în considerare atunci când se evaluează capacitatea pacientului de a desfăşura activităţi care necesită judecată, abilităţi motorii sau cognitive.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă la adulţi

Siguranţa utilizării belimumab la pacienţi cu LES a fost evaluată în trei studii clinice cu administrare intravenoasă, controlate cu placebo, în faza de pre-înregistrare și un studiu cu administrare intravenoasă, regional subsecvent, controlat cu placebo, un studiu clinic cu administrare subcutanată, controlat cu placebo şi două studii cu administrare intravenoasă, controlat cu placebo, de evaluare după punerea pe piaţă; siguranța administrării la pacienții cu glomerulonefrită lupică activă a fost evaluată într-un studiu cu administrare intravenoasă controlat cu placebo.

Datele prezentate în tabelul de mai jos reflectă expunerea la 674 de pacienți cu LES din cele trei studii clinice în faza de pre-înregistrare și 470 de pacienți din studiul subsecvent controlat cu placebo cărora li s-a administrat intravenos Benlysta (în doză de 10 mg/kg greutate corporală pe parcursul a o oră în zilele 0, 14, 28 şi, ulterior, la fiecare 28 de zile până la 52 de săptămâni) şi 556 de pacienţi cu LES expuşi la Benlysta administrat pe cale subcutanată (200 mg, o dată pe săptămână, până la 52 de săptămâni). La câţiva pacienţi cu LES, datele de siguranţă prezentate includ date obţinute după săptămâna 52. Datele reflectă expunerea suplimentară la 224 de pacienți cu glomerulonefrită lupică activă cărora li s-a administrat intravenos Benlysta (10 mg/kg greutate corporală timp de până la 104 săptămâni). De asemenea, sunt incluse datele obţinute din raportările de după punerea pe piaţă.

La majoritatea pacienţilor s-a administrat concomitent, de asemenea, unul sau mai multe din următoarele medicamente utilizate pentru tratamentul LES: corticosteroizi, medicamente imunomodulatoare, antimalarice, antiinflamatoare nesteroidiene.

Reacţii adverse au fost raportate la 84% dintre pacienţii trataţi cu Benlysta şi la 87% dintre pacienţii la

placebo) a fost nasofaringită. Procentul pacienţilor care au întrerupt tratamentul datorită reacţiilor

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent (> 5% dintre pacienții cu glomerulonefrită lupică activă cărora li s-a administrat Benlysta asociat tratamentului standard) au fost infecții ale tractului respirator superior, infecții ale tractului urinar și herpes zoster. Procentul de pacienți care au întrerupt tratamentul din cauza reacțiilor adverse a fost de 12,9% pentru pacienții cărora li s-a administrat Benlysta și de 12,9% pentru pacienții cărora li s-a administrat placebo.

Reacții adverse cutanate severe: Sindromul Stevens-Johnson (SJS) și necroliza epidermică toxică (TEN) au fost raportate în asociere cu tratamentul cu Benlysta (vezi pct. 4.4).

Lista în format tabelar a reacţiilor adverse

Reacţiile adverse sunt listate mai jos conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite ca:

Foarte frecvente ≥ 1/10

Frecvente ≥ 1/100 şi < 1/10

Mai puţin frecvente ≥ 1/1000 şi < 1/100

Rare ≥ 1/10000 şi < 1/1000

Cu frecvență necunoscută: nu pot fi estimate din datele disponibile

În cadrul fiecărui grup privind frecvenţa, reacţiile adverse sunt menţionate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţa menţionată este cea mai mare frecvenţă observată în cazul fiecărei formulări.

¹ A se vedea „Descrierea anumitor reacții adverse” și pct. 4.4 „Infecții” pentru informații suplimentare.

²„Reacţiile de hipersensibilitate” se referă la un grup de termeni, incluzând anafilaxia, şi pot avea ca manifestări o gamă variată de simptome care includ hipotensiune arterială, angioedem, urticarie sau altă erupţie cutanată tranzitorie, prurit şi dispnee. „Reacţiile sistemice datorate administrării injectabile sau în perfuzie” se referă la un grup de termeni şi pot avea ca manifestări o gamă variată de simptome care includ bradicardie, mialgie, cefalee, erupţie cutanată tranzitorie, urticarie, febră, hipotensiune arterială, hipertensiune arterială, ameţeală şi artralgie. Din cauza suprapunerii semnelor şi simptomelor, nu este posibilă diferenţierea în toate cazurile între reacţiile de hipersensibilitate şi reacţiile sistemice datorate administrării în perfuzie sau injectabile.

³Se aplică numai în cazul formulării pentru administrare subcutanată.

Descrierea anumitor reacţii adverse

Datele prezentate mai jos sunt date cumulate provenite din cele trei studii clinice cu administrare intravenoasă în faza de pre-înregistrare (doză de 10 mg/kg greutate corporală administrată numai intravenos) şi din studiul cu administrare subcutanată. Datele privind „Infecțiile” și „Tulburările psihice” le includ şi pe cele provenite din studiul realizat după punerea pe piaţă.

Reacţii sistemice datorate administrării injectabile sau în perfuzie şi reacţii de hipersensibilitate: În general, reacţiile datorate administrării injectabile sau în perfuzie şi reacţiile de hipersensibilitate au fost observate în ziua administrării, însă reacţii acute de hipersensibilitate pot, de asemenea, să apară la câteva zile după administrarea dozei. Pacienţii cu antecedente de alergii multiple la medicamente sau cu reacţii de hipersensibilitate semnificative pot avea un risc mai mare de apariţie a acestora.

Incidenţa reacţiilor datorate administrării în perfuzie şi a reacţiilor de hipersensibilitate după administrarea pe cale intravenoasă, care apar în decurs de 3 zile de la administrarea unei perfuzii a fost de 12% în grupul la care s-a administrat Benlysta şi de 10% în grupul la care s-a administrat placebo, dintre care 1,2% şi, respectiv, 0,3% au necesitat întreruperea definitivă a tratamentului.

Infecţii: Incidenţa globală a infecţiilor în studiile pre-înregistrare pentru LES, cu administrare intravenoasă şi subcutanată a fost de 63% în ambele grupuri, cel la care s-a administrat Benlysta sau cel la care s-a administrat placebo. Infecţiile care au apărut la cel puţin 3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat Benlysta, fiind cu cel puţin 1% mai frecvente decât la pacienţii cărora li s-a administrat placebo, au fost infecţie virală a căilor respiratorii superioare, bronşită şi infecţie bacteriană a tractului urinar. Infecţii grave au apărut la 5% dintre pacienţii din ambele grupuri, cel la care s-a administrat Benlysta sau cel la care s-a administrat placebo; infecţiile oportuniste grave reprezentând 0,4% şi, respectiv, 0% dintre acestea. Infecţii care au condus la întreruperea tratamentului au apărut la 0,7% dintre pacienţii la care s-a administrat Benlysta şi la 1,5% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. Unele infecţii au fost severe sau letale.

Pentru informaţii despre infecţiile observate la copii şi adolescenţi cu LES vezi secţiunea Copii şi adolescenţi de mai jos.

În studiul privitor la glomerulonefrita lupică, pacienților li s-a administrat un tratament standard de fond (vezi pct. 5.1), iar incidența globală a infecțiilor a fost de 82% la pacienții cărora li s-a administrat Benlysta, comparativ cu 76% la pacienții cărora li s-a administrat placebo. Infecțiile grave au apărut la 13,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat Benlysta și la 17,0% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Infecțiile letale au apărut la 0,9% (2/224) dintre pacienții cărora li s-a administrat Benlysta și la 0,9% (2/224) dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo.

Într-un studiu pentru LES privind siguranța, randomizat, dublu-orb, cu durată de 52 săptămâni, realizat după punerea pe piață (BEL115467), care a evaluat mortalitatea și evenimentele adverse specifice la adulți, infecțiile grave au apărut la 3,7% dintre pacienții cărora li s-a administrat Benlysta (10 mg/kg greutate corporală intravenos) comparativ cu 4,1% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Cu toate acestea, infecțiile letale (de exemplu pneumonie și sepsis) au apărut la 0,45% (9/2002) dintre pacienții tratați cu Benlysta și la 0,15% (3/2001) dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo, în timp ce incidența mortalității de orice cauză a fost de 0,50% (10/2002) comparativ cu 0,40% (8/2001) la pacienții cărora li s-a administrat placebo. Cele mai multe infecții letale au fost observate în primele 20 de săptămâni de tratament cu Benlysta.

Tulburări psihice: În studiile clinice pentru LES cu administrare intravenoasă aflate în faza de preînregistrare, evenimentele psihice grave au fost raportate la 1,2% (8/674) dintre pacienţii la care s-a administrat Benlysta în doză de 10 mg/kg greutate corporală şi la 0,4% (3/675) dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. Cazuri de depresie gravă au fost raportate la 0,6% (4/674) dintre pacienţii la care s-a administrat Benlysta în doză de 10 mg/kg greutate corporală şi la 0,3% (2/675) dintre cei la care s-a administrat placebo. Au existat două cazuri de suicid la pacienţii trataţi cu Benlysta (inclusiv unul dintre cei care la care s-a administrat Benlysta 1 mg/kg greutate corporală).

În cadrul unui studiu pentru LES de evaluare după punerea pe piaţă, au fost raportate evenimente psihice grave la 1,0% (20/2002) dintre pacienţii trataţi cu Benlysta şi la 0,3% (6/2001) dintre cei la care s-a administrat placebo. Evenimente grave de depresie au fost raportate la 0,3% (7/2002) dintre pacienţii la care s-a administrat Benlysta şi la mai puţin de 0,1% (1/2001) dintre cei la care s-a administrat placebo. Incidenţa totală a evenimentelor grave de ideaţie sau comportament suicidar(ă) sau autovătămare fără intenţie de suicid a fost de 0,7% (15/2002) la pacienţii trataţi cu Benlysta şi de 0,2% (5/2001) în grupul cu placebo. Nu a fost raportat niciun caz de sinucidere în niciunul dintre grupuri.

Studiile pentru LES cu administrare intravenoasă de mai sus, nu au exclus pacienţii cu antecedente de tulburări psihice.

În studiul clinic pentru LES cu administrare subcutanată, care a exclus pacienţii cu antecedente de tulburări psihice, au fost raportate evenimente psihice grave la 0,2% (1/556) dintre pacienţii la care s-a administrat Benlysta şi la niciunul dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. Nu au fost raportate evenimente grave asociate cu depresia sau cazuri de suicid în niciunul dintre grupuri.

Leucopenie: Incidenţa leucopeniei raportată la pacienții cu LES ca un eveniment advers a fost de 3% în grupul la care s-a administrat Benlysta şi de 2% în grupul la care s-a administrat placebo.

Tulburări gastro-intestinale: Pacienţii obezi [Indice de masă corporală (IMC) > 30 kg/m²] cu LES trataţi cu Benlysta pe cale intravenoasă au raportat frecvenţe mai mari de apariţie pentru greaţă, vărsături şi diaree comparativ cu placebo, şi comparativ cu pacienţii cu greutate normală (IMC ≥ 18,5 până la ≤ 30 kg/m²). Niciunul dintre aceste evenimente gastro-intestinale apărute la pacienţii obezi nu a fost grav.

Copii şi adolescenţi

Profilul reacțiilor adverse la copii şi adolescenţi se bazează pe un studiu cu administrare subcutanata și un studiu cu administrare intravenoasă.

Într-un studiu deschis, cu durată de 52 de săptămâni, în care 25 de copii și adolescenți (cu vârste între 10 și 17 ani) cu LES cărora li s-a administrat Benlysta subcutanat, la o expunere comparabilă cu cea a adulților (200 mg la un interval de administrare stabilit în funcție de greutatea corporală), în asociere cu tratamente concomitente, profilul de siguranță la copii și adolescenți cărora li s-a administrat Benlysta subcutanat a fost conform cu profilul de siguranță cunoscut pentru belimumab.

Într-un studiu clinic controlat cu placebo, cu durată de 52 de săptămâni, în cadrul căruia s-a administrat Benlysta 10 mg/kg greutate corporală pe cale intravenoasă la 53 de pacienţi (cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi 17 ani) cu LES (în zilele 0, 14, 28 şi apoi la intervale de 28 de zile, pe fondul unor tratamente concomitente). Nu au fost observate semnale noi de siguranţă la copiii şi adolescenţii cu vârsta de 12 ani şi peste (n = 43). Profilul de siguranţă la copii cu vârsta sub 12 ani (n = 10) sunt limitate.

Infecţii

Grupul cu vârsta cuprinsă între 5 şi 11 ani: infecţiile au fost raportate la 8/10 pacienţi cărora li s-a administrat Benlysta intravenos şi 3/3 pacienţi cărora li s-a administrat placebo, şi infecţii grave au fost raportate la 1/10 pacienţi cărora li s-a administrat Benlysta intravenos şi 2/3 pacienţi cărora li s-a administrat placebo (vezi pct. 4.4).

Grupul cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani: infecţiile au fost raportate la 22/43 pacienţi cărora li s-a administrat Benlysta intravenos şi 25/37 pacienţi cărora li s-a administrat placebo, şi infecţii grave au fost raportate la 3/43 pacienţi cărora li s-a administrat Benlysta intravenos şi 3/37 pacienţi cărora li s-a administrat placebo. Într-o fază de extensie deschisă, a existat o infecţie letală la un pacient căruia i s-a administrat Benlysta intravenos.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Experienţa clinică privind supradozajul cu Benlysta este limitată. Reacţiile adverse raportate în asociere cu cazuri de supradozaj au fost aceleaşi cu cele aşteptate în urma administrării belimumab.

La subiecţi umani au fost administrate prin perfuzie intravenoasă două doze de până la 20 mg/kg greutate corporală, la interval de 21 zile, fără a se observa creşterea incidenţei sau severităţii reacţiilor adverse comparativ cu dozele de 1, 4 sau 10 mg/kg greutate corporală.

În cazul unei supradoze accidentale, pacienţii trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie şi să li se administreze tratament de susţinere, după caz.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, anticorpi monoclonali, cod ATC: L04AG04

Mecanism de acţiune

Belimumab este un anticorp monoclonal IgG1λ uman cu specificitate pentru proteina umană solubilă stimulatoare a limfocitului B uman (BLyS – B Lymphocyte Stimulator, cunoscută şi ca BAFF şi TNFSF13B). Belimumab blochează legarea BLyS solubilă, care este un factor de supravieţuire al limfocitelor B, la receptorii săi de pe limfocitele B. Belimumab nu se leagă direct de limfocitele B, dar prin legarea de BLyS, belimumab inhibă supravieţuirea limfocitelor B, incluzând limfocite B autoreactive, şi limitează diferenţierea limfocitelor B în plasmocite producătoare de imunoglobuline.

Valorile BLyS sunt crescute la pacienţii cu LES şi alte boli autoimune. Există o legătură între valorile BLyS şi activitatea bolii LES. Contribuţia relativă a valorilor BLyS la fiziopatologia LES nu este pe deplin înţeleasă.

Efecte farmacodinamice

În studiile clinice, au fost observate modificări ale markerilor biologici în cazul administrării Benlysta pe cale intravenoasă. La pacienţii adulţi cu LES cu hipergamaglobulinemie, normalizarea valorilor IgG a fost observată până la săptămâna 52 la 49% şi, respectiv 20% dintre pacienţii cărora li s-a administrat Benlysta, respectiv placebo.

La pacienţii cu LES cu anticorpi anti-ADNdc, la 16% dintre pacienţii la care s-a administrat Benlysta testele pentru anticorpii anti-ADNdc au devenit negative comparativ cu 7% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo, până la săptămâna 52.

La pacienţii cu LES cu valori scăzute ale complementului seric, a fost observată normalizarea C3 şi C4 până la săptămâna 52 la 38% şi la 44% dintre pacienţii cărora li s-a administrat Benlysta şi la 17% şi, respectiv, 18% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo.

Dintre anticorpii anti-fosfolipidici, doar anticorpul anti-cardiolipinic a fost cuantificat. Pentru anticorpul anti-cardiolipinic de tip IgA, la săptămâna 52 a fost observată o reducere de 37% (p=0,0003), pentru anticorpul anti-cardiolipinic de tip IgG la săptămâna 52 a fost observată o reducere de 26% (p=0,0324) şi pentru anticorpul anti-cardiolipinic de tip IgM a fost observată o reducere de 25% (p=0,46, NS).

Modificările valorilor limfocitelor B (inclusiv limfocite B naive, de memorie şi activate, precum şi plasmocite) şi a imunoglobulinelor IgG apărute la pacienţi cu LES în timpul administrării belimumab intravenos au fost urmărite într-un studiu de extensie de lungă durată, necontrolat. După 7 ani şi jumătate de tratament (inclusiv studiul iniţial cu durata de 72 de săptămâni), a fost observată o scădere substanţială şi susţinută în diferite subseturi ale limfocitelor B, conducând la o reducere a valorilor mediane de 87% ale limfocitelor B naive, 67% în cazul limfocitelor B de memorie, 99% în cazul limfocitelor B activate şi o reducere a valorii mediane a plasmocitelor de 92%, după mai mult de 7 ani de tratament. După aproximativ 7 ani, a fost observată o reducere de 28% a valorii mediane a concentraţiei de IgG, cu 1,6% dintre subiecţi la care s-a înregistrat o scădere a concentraţiei de IgG sub 400 mg/dl. În decursul studiului, incidenţa evenimentelor adverse raportate a rămas în general stabilă sau a scăzut.

La pacienții cu glomerulonefrită lupică activă, după tratamentul cu Benlysta (10 mg/kg greutate corporală, administrat intravenos) sau cu placebo, a existat o creștere a valorilor serice ale IgG care a fost asociată cu scăderea proteinuriei. În raport cu placebo, au fost observate creșteri mai mici ale valorilor serice ale IgG în grupul tratat cu Benlysta, așa cum era de așteptat fiind cunoscut mecanismul de acţiune al belimumabului. În săptămâna 104, creșterea procentuală mediană față de valoarea inițială a IgG a fost de 17% pentru Benlysta și de 37% pentru placebo. Reducerile autoanticorpilor, creșterile complementului și reducerile celulelor B totale circulante și ale subseturilor de celule B observate au fost în concordanță cu studiile privind LES.

În cadrul unui studiu cu administrare intrevenoasă derulat la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi 17 ani) cu LES răspunsul farmacodinamic a fost în concordanţă cu datele obţinute la adulţi.

Imunogenitate

Sensibilitatea analizei pentru anticorpi neutralizanţi şi pentru anticorpi nespecifici anti-medicament (ADA – Anti-drug antibody) este limitată de prezenţa medicamentului activ în probele colectate. Prin urmare nu se cunoaşte apariţia exactă la populaţia studiată a anticorpilor neutralizanţi şi a anticorpilor nespecifici anti-medicament.

În cele două studii de fază III pentru LES la adulţi, 4 dintre cei 563 de pacienţi (0,7%) din grupul la care s-a administrat 10 mg/kg greutate corporală şi 27 din 559 de pacienţi (4,8%) din grupul la care s-a administrat 1 mg/kg greutate corporală au fost testaţi pozitivi pentru prezenţa persistentă a anticorpilor anti-belimumab.

Dintre subiecţii persistent pozitivi din studiile de fază III pentru LES, 1/10 (10%), 2/27 (7%) şi 1/4 (25%) dintre subiecţii incluşi în grupul tratat cu placebo, respectiv grupul tratat cu 1 mg/kg greutate corporală şi grupul tratat cu 10 mg/kg greutate corporală, au avut reacţii datorate perfuzării în ziua administrării dozei; aceste reacţii datorate perfuzării au fost toate non-severe şi uşoare până la moderate ca severitate. Câţiva pacienţi cu ADA au raportat evenimente adverse grave/severe. Frecvenţele de apariţie ale reacţiilor datorate perfuzării apărute la subiecţii persistent pozitivi au fost comparabile cu frecvenţele de apariţie ale acestor reacţii la pacienţii ADA-negativi astfel: 75/552 (14%), 78/523 (15%) şi 83/559 (15%) din grupul la care s-a administrat placebo, respectiv grupul la care s-a administrat 1 mg/kg greutate corporală, şi grupul la care s-a administrat 10 mg/kg greutate corporală,.

În studiul pentru glomerulonefrită lupică în care la 224 de pacienți adulți s-a administrat Benlysta 10 mg/kg greutate corporală intravenos, nu au fost detectați anticorpi anti belimumab.

În cadrul unui studiu cu administrare intravenoasă derulat la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi 17 ani cu LES (n=53), niciunul dintre pacienţi nu a dezvoltat anticorpi anti-belimumab.

Eficacitate şi siguranţă clinică

LES

Perfuzie intravenoasă la adulţi

Eficacitatea Benlysta administrat pe cale intravenoasă a fost evaluată în 2 studii clinice randomizate, dublu-orb, placebo-controlate la 1684 de pacienţi cu un diagnostic clinic de LES conform criteriilor de clasificare ale American College of Rheumatology (ACR). Pacienţii aveau boală LES activă, definită cu un scor SELENA-SLEDAI (SELENA=Safety of Estrogens in Systemic Lupus Erythematosus National Assessment; SLEDAI=Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) ≥ 6 şi cu rezultate pozitive ale testelor pentru anticorpi anti-nucleari (ANA - anti-nuclear antibody) (titrul ANA ≥ 1:80 şi/sau anti-ADNdc pozitivi [≥ 30 unităţi/ml]) la momentul includerii. Pacienţii aveau un regim terapeutic stabil pentru LES, constând din (medicaţie unică sau în asociere): corticosteroizi, antimalarice, AINS sau alte imunosupresoare. Cele două studii au fost similare ca design, cu excepţia faptului că BLISS-76 a fost un studiu cu durata de 76 de săptămâni şi BLISS-52 a fost un studiu cu durata de 52 de săptămâni. În ambele studii criteriul principal de eficacitate a fost evaluat la 52 de săptămâni.

Au fost excluşi din studiu pacienţii care aveau glomerulonefrită lupică activă severă sau lupus activ sever al sistemului nervos central (SNC).

BLISS-76 a fost condus în principal în America de Nord şi în Europa de Vest. Medicamentele de fond au inclus corticosteroizi (76%; 46% cu doze > 7,5 mg/zi), imunosupresoare (56%) şi antimalarice (63%).

BLISS-52 a fost condus în principal în America de Sud, Europa de Est, Asia şi Australia. Medicamentele de fond au inclus corticosteroizi (96%; 69% cu doze > 7,5 mg/zi), imunosupresoare (42%) şi antimalarice (67%).

La momentul includerii în studiu, 52% dintre pacienţi aveau un grad înalt de activitate a bolii (scor SELENA SLEDAI ≥10), 59% dintre pacienţi prezentau afectare cutaneo-mucoasă, 60% prezentau afectare musculo-scheletală, 16% prezentau afectare hematologică, 11% prezentau afectare renală şi 9% prezentau afectare vasculară (scor BILAG A sau B la momentul includerii în studiu).

Criteriul final principal de evaluare a fost un criteriu compus (SLE Responder Index (SRI) = Indice de răspuns al LES) care a definit răspunsul prin îndeplinirea fiecăruia din următoarele criterii la săptămâna 52 comparativ cu momentul includerii în studiu:

• reducerea scorului SELENA-SLEDAI cu ≥ 4 puncte, şi
• niciun scor nou British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) A sau două scoruri noi BILAG B, şi
• fără înrăutăţire (creştere < 0,30 puncte) a scorului Physician’s Global Assessment (PGA).

Indicele de răspuns al LES măsoară îmbunătăţirea activităţii bolii LES, neînsoţită de înrăutăţire la nivelul oricăror sisteme şi organe sau a stării generale a pacientului.

Tabel 1. Rata de răspuns la Săptămâna 52

^1* Tuturor pacienţilor li s-a administrat terapie standard

Într-o analiză combinată a celor două studii, procentul pacienţilor la care se administrau > 7,5 mg/zi prednison (sau echivalent) la momentul includerii în studiu, şi a căror doză medie de corticosteroizi a fost redusă cu cel puţin 25% până la o doză de prednison echivalentă cu ≤ 7,5 mg/zi în intervalul dintre săptămâna 40 şi săptămâna 52, a fost de 17,9% în grupul la care s-a administrat Benlysta şi de 12,3% în grupul la care s-a administrat placebo (p = 0,0451).

Puseurile de activitate ale LES au fost definite prin Indicele modificat SELENA SLEDAI pentru puseuri LES (modified SELENA SLEDAI SLE Flare Index). Durata mediană până la primul puseu a fost prelungită în grupul combinat la care s-a administrat Benlysta comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (110 zile vs 84 zile, rata de risc = 0,84, p = 0,012). Puseuri severe au fost observate la 15,6% dintre pacienţii din grupul tratat cu Benlysta comparativ cu 23,7% dintre pacienţii din grupul tratat cu placebo, de-a lungul celor 52 de săptămâni de observaţie (diferenţa observată tratament vs placebo = - 8,1%; rata de risc = 0,64, p = 0,0011).

Benlysta a demonstrat îmbunătăţire în ceea ce priveşte fatigabilitatea comparativ cu placebo, măsurată conform scorului FACIT-Scala oboselii (FACIT-Fatigue), în analiza combinată. Modificarea medie a scorului la săptămâna 52 faţă de momentul includerii în studiu este semnificativ mai mare pentru Benlysta comparativ cu placebo (4,70 vs 2,46, p = 0,0006).

Analiza univariabilă şi multivariabilă a criteriului final principal de evaluare în subgrupurile prespecificate a demonstrat că cel mai mare beneficiu a fost observat la pacienţii cu grad mare de activitate a bolii, incluzând pacienţi cu scoruri SELENA SLEDAI ≥ 10, sau pacienţi care necesitau tratament cu corticosteroizi pentru controlul bolii sau pacienţi cu valori scăzute ale complementului seric.

Analiza post-hoc a identificat subgrupuri care au avut un răspuns ridicat, cum sunt acei pacienţi cu valori scăzute ale complementului seric şi cu anticorpi anti-ADNdc pozitivi la momentul includerii în studiu, vezi Tabelul 2 pentru rezultatele privind acest exemplu de grup cu activitate mai mare a bolii. Dintre aceşti pacienţi, 64,5% au avut scoruri SELENA SLEDAI ≥ 10 la momentul includerii în studiu.

Tabel 2. Pacienţi cu valori scăzute ale complementului seric şi anticorpi anti-ADNdc pozitivi la includerea în studiu

^1* Dintre pacienţii cu doză de prednison > 7,5 mg/zi la momentul includerii.

Într-un studiu de fază III, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de 104 săptămâni, incluzând 292 pacienți (BLISS-BELIEVE) au fost studiate eficacitatea și siguranța Benlysta în asociere cu un singur ciclu de rituximab. Obiectivul principal a fost proporția subiecților cu o stare de control al bolii definită ca un scor SLEDAI-2K ≤ 2, obținută fără imunosupresoare și cu corticosteroizi la o doză echivalentă de prednison de ≤ 5 mg/zi în Săptămâna 52. Acest lucru a fost atins în 19,4 % (n = 28/144) dintre pacienții tratați cu Benlysta în asociere cu rituximab și la 16,7 % (n = 12/72) dintre pacienții tratați cu Benlysta în asociere cu placebo (risc relativ estimat 1,27; 95 % IÎ: 0,60, 2,71; p = 0,5342). O frecvență mai mare a evenimentelor adverse (91,7 % față de 87,5 %), evenimentelor adverse grave (22,2 % față de 13,9 %) și infecțiilor grave (9,0 % față de 2,8 %) au fost observate la pacienții tratați cu Benlysta în asociere cu rituximab, comparativ cu la Benlysta în asociere cu placebo.

Glomerulonefrită lupică

În studiul cu administrare subcutanată privind LES, descris mai sus, pacienții care au avut glomerulonefrită lupică activă severă au fost excluși; cu toate acestea, 11% dintre pacienți au avut afectare renală la momentul inițial (pe baza evaluării BILAG A sau B). A fost efectuat următorul studiu privind glomerulonefrita lupică activă.

Eficacitatea și siguranța Benlysta 10 mg/kg administrat intravenos timp de 1 oră în zilele 0, 14, 28 și apoi la fiecare 28 de zile au fost evaluate într-un studiu de fază III, randomizat (1:1), cu durata de 104 săptămâni, dublu orb, controlat cu placebo (BEL114054) efectuat la 448 pacienți cu glomerulonefrită lupică activă. Pacienții au avut un diagnostic clinic de LES în conformitate cu criteriile de clasificare ACR, glomerulonefrită lupică clasa III, IV, și/sau V dovedită prin biopsie și au avut boală renală activă la momentul screening-ului, necesitând tratament standard. Tratamentul standard a inclus corticosteroizi, 0 până la 3 administrări intravenoase de metilprednisolon (500-1000 mg per administrare), urmat de prednison administrat pe cale orală 0,5-1 mg/kg şi zi cu o doză zilnică totală ≤ 60 mg/zi şi redusă la ≤ 10 mg/zi până la săptămâna 24, cu:

• micofenolat mofetil 1-3 g/zi administrat oral sau micofenolat de sodiu 720-2160 mg/zi administrat oral pentru inducție și întreținere, sau
• ciclofosfamidă 500 mg administrată intravenos la fiecare 2 săptămâni pentru 6 perfuzii pentru inducție urmată de azatioprină administrată oral la o doză ţintă de 2 mg/kg şi zi pentru întreținere.

Acest studiu a fost realizat în Asia, America de Nord, America de Sud și Europa. Vârsta mediană a pacienților a fost de 31 de ani (interval: 18 până la 77 ani); majoritatea (88%) au fost de sex feminin.

Criteriul final principal de eficacitate a fost Răspunsul Renal Principal de Eficacitate (RRPE) în săptămâna 104 definit ca răspuns în săptămâna 100 confirmat printr-o măsurare repetată în săptămâna 104 a următorilor parametri: raportul proteinurie:creatinurie (RPCu) ≤ 700 mg/g (79,5 mg/mmol) și rata estimată de filtrare glomerulară (eRFG) ≥ 60 ml/min/1,73m² sau nicio scădere a eRFG de > 20% din valoarea înainte de acutizare.

Principalele criterii finale secundare au inclus:

• Răspuns renal complet (RRC) definit ca răspuns în săptămâna 100 confirmat printr-o măsurare repetată în săptămâna 104 a următorilor parametri: RPCu < 500 mg/g (56,8 mg/mmol) și eRFG ≥ 90 ml/min/1,73m² sau nicio scădere a eRFG de > 10% față de valoarea pre acutizare.
• RRPE în săptămâna 52.
• Timpul până la un eveniment renal sau deces (eveniment renal definit ca primul eveniment de boală renală în stadiu terminal, dublarea creatinemiei, agravarea renală [definită ca proteinurie crescută și/sau afectare a funcției renale] sau utilizarea medicației interzise pentru boala renală).

Pentru criteriile finale RRPE și RRC, tratamentul cu steroizi a trebuit redus la ≤ 10 mg/zi din săptămâna 24 pentru a fi considerat un respondent. Pentru aceste criterii finale, pacienții care au întrerupt tratamentul mai devreme, care au primit medicamente interzise sau care s-au retras din studiu mai devreme au fost considerați non-respondenți.

Procentul de pacienți care au obținut RRPE în săptămâna 104 a fost semnificativ mai mare la pacienții cărora li s-a administrat Benlysta comparativ cu placebo. Criteriile finale secundare majore au arătat, de asemenea, o îmbunătățire semnificativă cu Benlysta comparativ cu placebo (Tabelul 3).

Tabel 3. Rezultatele privind eficacitatea la pacienți adulți cu glomerulonefrită lupică

Un procent numeric mai mare de pacienți cărora li s-a administrat Benlysta au atins RRPE începând cu săptămâna 24 comparativ cu placebo, iar această diferență de tratament a fost menținută până în săptămâna 104. Începând cu săptămâna 12, un procent numeric mai mare de pacienți cărora li s-a administrat Benlysta au atins RRC comparativ cu placebo, iar diferența numerică a fost menținută până în săptămâna 104 (Figura 1).

Figura 1. Ratele de răspuns la adulți cu glomerulonefrită lupică în funcție de vizită

Răspunsul Renal Principal de Eficacitate (RRPE)

Respondenți (%) +/- SE

Timp (săptămâni)

Răspuns renal complet (RRC)

Respondenți (%) +/- SE

Timp (săptămâni)

În analizele descriptive ale subgrupurilor, criteriile finale cheie privind eficacitatea (RRPE şi RRC) au fost examinate prin intermediul regimului de inducție (micofenolat sau ciclofosfamidă) și al clasei de biopsie (clasa III sau IV, clasa III + V sau clasa IV + V sau clasa V) (Figura 2).

Figura 2. Risc relativ estimat al RRPE și RRC în Săptămâna 104 de-a lungul subgrupurilor

Nu au fost observate diferențe în ceea ce privește eficacitatea sau siguranța la pacienții cu LES cu vârsta ≥ 65 ani cărora li s-a administrat Benlysta intravenos sau subcutanat comparativ cu populația generală în studiile controlate cu placebo; cu toate acestea, numărul de pacienți cu vârsta ≥ 65 ani (62 pacienți pentru eficacitate și 219 pentru siguranță) nu este suficient pentru a determina dacă aceștia răspund diferit comparativ cu pacienții mai tineri.

Pacienţi ce aparțin rasei negre

Benlysta a fost administrat pe cale intravenoasă la pacienţi cu LES ce aparțin rasei negre în cadrul unui studiu clinic de fază III/IV randomizat (2:1), dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 52 de săptămâni (EMBRACE). Eficacitatea a fost evaluată la 448 de pacienţi. Proporţia pacienţilor ce aparțin rasei negre care au obţinut un răspuns SRI-S2K a fost mai mare în grupul tratat cu Benlysta, însă diferenţa nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic comparativ cu placebo. Cu toate acestea, în concordanţă cu rezultatele din alte studii, la pacienţii ce aparțin rasei negre cu grad înalt de activitate a bolii (valori scăzute ale complementului seric şi anticorpi anti-ADNdc pozitivi la momentul iniţial, n = 141), răspunsul SRI-S2K a fost de 45,1% pentru Benlysta 10 mg/kg greutate corporală, comparativ cu 24,0% pentru placebo (risc relativ estimat 3,00; IÎ 95%: 1,35, 6,68).

Copii şi adolescenţi

LES

Siguranţa şi eficacitatea Benlysta au fost evaluate în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 52 de săptămâni (PLUTO) care a inclus 93 de pacienţi copii şi adolescenţi cu diagnostic clinic de LES conform criteriilor ACR de clasificare. Pacienţii aveau LES activ, definit printr-un scor SELENA-SLEDAI ≥ 6 şi prezentau autoanticorpi pozitivi la momentul includerii, la fel ca în studiile la adulţi. Pacienţii urmau un regim terapeutic stabil pentru LES (tratament standard), iar criteriile de includere şi excludere a acestora în/din studiu au fost similare cu cele din studiile efectuate la adulţi. Pacienţii care aveau glomerulonefrită lupică activă severă, lupus activ sever al sistemului nervos central (SNC), imunodeficienţă primară, deficienţă de IgA sau infecţii acute sau cronice care necesită tratament au fost excluşi din studiu. Acest studiu a fost derulat în S.U.A., America de Sud, Europa şi Asia. Vârsta mediană a pacienţilor a fost de 15 ani (interval 6-17 ani). În grupul cu vârsta cuprinsă între 5 şi 11 ani (n = 13) scorul SELENA-SLEDAI variază de la 4 la 13, şi grupul cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani (n = 79) scorul SELENA-SLEDAI variază de la 4 la 20. Majoritatea (94,6%) pacienţilor a fost de sex feminin. Studiul nu a fost prevăzut cu puterea necesară realizării unei comparaţii statistice, toate datele având caracter descriptiv.

Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost Indicele de răspuns LES (SLE Responder Index, SRI) la săptămâna 52, la fel ca în studiile cu administrare intravenoasă la adulţi. Proporţia pacienţilor copii şi adolescenţi care au obţinut răspuns SRI a fost mai mare în grupul tratat cu Benlysta decât în cel cu placebo. Răspunsul pentru fiecare dintre componentele individuale ale criteriului a fost consecvent cu cel reprezentat de SRI (Tabelul 4).

Tabel 4. Rata de răspuns pentru copii şi adolescenţi la Săptămâna 52

¹Analizele au exclus orice subiect pentru care nu fost efectuată o evaluare la momentul inițial pentru oricare dintre componente (1 pentru placebo).

În rândul pacienţilor care au manifestat un puseu sever, durata mediană până la primul puseu sever a fost de 150 zile în grupul tratat cu Benlysta şi de 113 de zile în grupul tratat cu placebo. Puseuri severe au fost observate la 17,0% dintre pacienţii din grupul tratat cu Benlysta comparativ cu 35,0% dintre pacienţii din grupul tratat cu placebo, de-a lungul celor 52 de săptămâni de observaţie (diferenţa observată în funcţie de = 18,0%; rata de risc = 0,36, IÎ 95%: 0,15, 0,86). Aceste date au fost concordante cu rezultatele din studiile cu administrare intravenoasă la adulţi.

Pe baza criteriilor de evaluare a răspunsului LES juvenil elaborate de Paediatric Rheumatology International Trials Organisation/American College of Rheumatology ( PRINTO/ ACR), proporţia pacienţilor copii şi adolescenţi care a demonstrat îmbunătăţiri a fost mai mare în grupul cu Benlysta decât în grupul cu placebo (Tabelul 5).

Tabel 5. Rata de răspuns PRINTO/ACR la Săptămâna 52

^*1Cele 5 componente PRINTO/ACR au fost modificarea procentuală la săptămâna 52-a: evaluării globale a părintelui (Parent’s Global Assessment, Parent GA), scorului PGA, scorului SELENA- SLEDAI, proteinuriei/24 ore şi a scorului domeniului funcţiei fizice din cadrul chestionarului PedsQL GC (Paediatric Quality of Life Inventory – Generic Core Scale).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Parametrii farmacocinetici în cazul administrării pe cale intravenoasă, prezentaţi mai jos, se bazează pe parametrii populaţionali estimaţi pentru 563 de pacienţi cu LES cărora li s-a administrat Benlysta 10 mg/kg greutate corporală în două studii clinice de fază III.

Absorbţie

Benlysta este administrat prin perfuzie intravenoasă. Concentraţiile serice maxime de belimumab au fost în general observate la finalizarea perfuzării sau la scurt timp după aceasta. Concentraţia serică maximă a fost de 313 µg/ml (intervalul: 173-573 µg/ml) bazată pe simularea profilului concentraţietimp, utilizând valorile parametrilor obişnuiţi ale modelului farmacocinetic populaţional.

Distribuţie

Belimumab a fost distribuit în ţesuturi, cu un volum de distribuţie la starea de echilibru (Vse) de 5 litri.

Metabolizare

Belimumab este o proteină a cărei cale metabolică aşteptată este degradarea până la peptide de dimensiuni mici şi aminoacizi individuali de către enzime proteolitice larg răspândite. Nu au fost efectuate studii clasice privind metabolizarea.

Eliminare

Concentraţiile serice de belimumab au scăzut bi-exponenţial, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin distribuţie de 1,75 zile şi timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 19,4 zile. Clearance-ul sistemic a fost de 215 ml/zi (interval: 69-622 ml/zi).

Studiul privind glomerulonefrita lupică

O analiză farmacocinetică populațională a fost efectuată la 224 de pacienți adulți cu glomerulonefrită lupică cărora li s-a administrat Benlysta 10 mg/kg greutate corporală intravenos (Zilele 0, 14, 28 și apoi la fiecare 28 de zile până la 104 săptămâni). La pacienții cu glomerulonefrită lupică, din cauza activității bolii renale, clearance-ul belimumab a fost inițial mai mare decât cel observat în studiile pentru LES; cu toate acestea, după 24 de săptămâni de tratament și pe parcursul restului studiului, clearance-ul și expunerea la belimumab au fost similare cu cele observate la pacienții adulți cu LES cărora li s-a administrat Benlysta 10 mg/kg greutate corporală intravenos.

Grupe speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi: Parametrii farmacocinetici se bazează pe parametrii individuali estimaţi în cadrul unei analize farmacocinetice populaţionale asupra a 53 de pacienţi dintr-un studiu clinic derulat la copii şi adolescenţi cu LES. După administrarea pe cale intravenoasă a 10 mg/kg greutate corporală în zilele 0, 14, 28 şi ulterior la intervale de 4 săptămâni, expunerile la belimumab pentru subiecţii cu LES copii şi adolescenţi au fost similare cu cele ale adulţilor. Media geometrică a C_max, C_min şi valorile ASC la starea de echilibru au fost de 305 μg/ml, 42 μg/mL şi 2569 zi•μg/ml în grupa de vârstă 5-11 ani şi de 317 μg/ml, 52 μg/ml şi 3126 zi•μg/ml în grupa de vârstă 12-17 ani (n=43).

Vârstnici: Benlysta a fost studiat la un număr limitat de pacienţi vârstnici. Per ansamblu, în cadrul populaţiei de studiu cu LES, cu administrare intravenoasă de belimumab, vârsta nu a afectat expunerea la belimumab în analiza farmacocinetică populaţională. Cu toate acestea, dat fiind numărul mic de subiecţi cu vârsta ≥ 65 de ani, un efect al vârstei nu poate fi exclus în totalitate.

Insuficienţă renală: Nu au fost efectuate studii specifice pentru evaluarea efectelor insuficienţei renale asupra farmacocineticii belimumab. În timpul dezvoltării clinice, Benlysta a fost studiat la pacienţi cu LES şi cu insuficienţă renală (261 de subiecţi cu insuficienţă renală moderată, clearance al creatininei ≥ 30 şi < 60 ml/min; 14 subiecţi cu insuficienţă renală severă, clearance al creatininei ≥ 15 şi < 30 ml/min). Reducerea clearance-ului sistemic estimată prin modelul farmacocinetic populaţional la pacienţi cu valori medii pentru fiecare din categoriile de insuficienţă renală raportate la pacienţi cu clearance mediu al creatininei din analiza farmacocinetică populaţională (79,9 ml/min) a fost de 1,4% în cazul insuficienţei renale uşoare (75 ml/min), de 11,7% în cazul insuficienţei renale moderate (45 ml/min) şi de 24,0% în cazul insuficienţei renale severe (22,5 ml/min). Deşi proteinuria (≥ 2 g/zi) a crescut clearance-ul belimumab, iar scăderea clearance-ului creatininei a scăzut clearance-ul belimumab, aceste efecte s-au situat în intervalul de variabilitate aşteptat. Prin urmare, nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală.

Insuficienţă hepatică: Nu au fost efectuate studii specifice pentru evaluarea efectelor insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii belimumab. Moleculele de tip IgG1, ca de exemplu belimumab, sunt catabolizate de enzime proteolitice larg răspândite, a căror prezenţă nu este limitată la nivelul ţesutului hepatic, fiind puţin probabil ca modificările funcţiei hepatice să aibă vreun efect asupra eliminării belimumab.

Greutatea corporală/Indicele de masă corporală (IMC)

Stabilirea dozei de belimumab în funcţie de greutate determină expunerea redusă în cazul pacienţilor subponderali (IMC < 18,5) şi expunere crescută în cazul pacienţilor obezi (IMC ≥ 30). Modificările dependente de IMC ale expunerii nu au dus la modificări corespondente ale eficacităţii. Expunerea crescută în cazul pacienţilor obezi la care se administrează 10 mg/kg greutate corporală, belimumab nu a determinat o creştere globală a frecvenţelor evenimentelor adverse sau a evenimentelor adverse severe comparativ cu subiecţii obezi cărora li s-a administrat placebo. Cu toate acestea, s-a observat că greaţa, vărsăturile şi diareea au apărut cu frecvenţe mai mari la pacienţii obezi. Niciuna dintre aceste evenimente gastro-intestinale observate la pacienţii obezi nu au fost severe.

Nu se recomandă ajustarea dozei la subiecţii subponderali sau obezi.

Trecerea de la administrarea intravenoasă la administrarea subcutanată

LES

Pacienţii cu LES care trec de la administrarea pe cale intravenoasă a dozei de 10 mg/kg greutate corporală, la interval de 4 săptămâni, la administrarea pe cale subcutanată a dozei de 200 mg, utilizând un interval de tranziţie de 1 până la 4 săptămâni, au avut concentraţii serice de belimumab înaintea administrării dozei la prima doză subcutanată apropiate de concentraţia minimă la starea de echilibru în cazul eventualei administrări pe cale subcutanată (vezi pct. 4.2). Pe baza simulărilor privind parametrii farmacocinetici în cadrul populaţiei, concentraţiile medii de belimumab la starea de echilibru în cazul administrării dozei de 200 mg pe cale subcutanată în fiecare săptămână (la pacienții adulți și la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 5 și sub 18 ani și ≥ 50 kg), la interval de 10 zile (la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 5 și sub 18 ani și între 30 și < 50 kg) sau la interval de 2 săptămâni (la pacienții copii cu vârsta cuprinsă între 5 și sub 18 ani și între 15 și < 30 kg) au fost similare celor obţinute în cazul administrării dozei de 10 mg/kg pe cale intravenoasă la interval de 4 săptămâni.

Glomerulonefrită lupică

La una până la 2 săptămâni după terminarea primelor 2 doze administrate intravenos, se estimează că pacienții cu glomerulonefrită lupică care trec de la 10 mg/kg greutate corporală administrat intravenos la 200 mg administrat subcutanat săptămânal, au concentrații plasmatice medii de belimumab similare cu cele ale pacienților cărora li se administrează 10 mg/kg intravenos la fiecare 4 săptămâni, pe baza simulărilor farmacocinetice populaționale (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor privind toxicitatea după doze repetate şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.

La maimuţe, administrarea intravenoasă şi subcutanată a determinat reducerea preconizată a numărului de limfocite B periferice şi în organele limfoide, fără rezultate toxicologice asociate.

Studiile de reproducere au fost realizate la femele gravide de maimuţe cynomolgus la care s-a administrat belimumab 150 mg/kg greutate corporală în perfuzie intravenoasă (de aproximativ 9 ori expunerea maximă clinică anticipate la om) la fiecare 2 săptămâni pentru o perioadă de până la 21 de săptămâni, tratamentul cu belimumab nefiind asociat cu efecte dăunătoare directe sau indirecte cu privire la toxicitatea maternă, toxicitatea legată de dezvoltare sau teratogenitate.

Observaţiile legate de tratament au fost limitate la reducerea reversibilă aşteptată a limfocitelor B atât la femele, cât şi la puii de maimuţă, precum şi la reducerea reversibilă a IgM la puii de maimuţă. Numărul limfocitelor B a revenit la normal după încetarea tratamentului cu belimumab în aproximativ 1 an post-partum la maimuţele adulte şi până la vârsta de 3 luni de viaţă la puii de maimuţă; nivelele de IgM la puii de maimuţă expuşi la belimumab in utero au revenit la normal până la vârsta de 6 luni.

Efectele asupra fertilităţii la masculi sau femele de maimuţe au fost evaluate în studiile privind toxicitatea după doze repetate cu o durată de 6 luni în care belimumab a fost administrat în doze de până la, şi inclusiv, 50 mg/kg greutate corporală. Nu au fost observate modificări legate de tratament la nivelul organelor reproducătoare masculine şi feminine ale animalelor mature din punct de vedere sexual. O evaluare neoficială a ciclurilor menstruale la femele nu a demonstrat nicio modificare legată de tratamentul cu belimumab.

Deoarece belimumab este un anticorp monoclonal, nu au fost efectuate studii de genotoxicitate. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate sau studii de fertilitate (la masculi sau femele).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Acid citric monohidrat (E330)

Citrat de sodiu (E331)

Zahăr

Polisorbat 80 (E 433)

6.2 Incompatibilităţi

Benlysta nu este compatibil cu glucoză 5%.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

Flacoane nedeschise

5 ani.

Soluţia reconstituită

După reconstituire cu apă pentru preparate injectabile, soluţia reconstituită, dacă nu este utilizată imediat, trebuie să fie protejată de lumina directă a soarelui şi păstrată la frigider la 2°C până la 8°C.

Soluţia perfuzabilă reconstituită şi diluată

Soluţia de Benlysta diluată în soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), clorură de sodiu 4,5 mg/ml (0,45%) sau soluţie Ringer Lactat poate fi păstrată la 2°C până la 8°C sau la temperatura camerei (15°C până la 25°C).

Timpul total de la reconstituirea Benlysta până la finalizarea perfuzării nu trebuie să depăşească 8 ore.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C până la 8°C).

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire şi diluare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Benlysta 120 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Flacoane din sticlă de tip I (capacitate 5 ml), închise cu un dop din cauciuc clorobutilic siliconat şi cu un sigiliu din aluminiu, conţinând 120 mg pulbere.

Cutie cu: 1 flacon

Benlysta 400 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Flacoane din sticlă de tip I (capacitate 20 ml), închise cu un dop din cauciuc clorobutilic siliconat şi cu un sigiliu din aluminiu, conţinând 400 mg pulbere.

Cutie cu: 1 flacon

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Prepararea soluţiei perfuzabile din flaconul cu 120 mg

Reconstituirea

Reconstituirea şi diluarea trebuie efectuate în condiţii aseptice.

Lăsaţi flaconul să se încălzească timp de 10-15 minute la temperatura camerei (15°C - 25°C).

Se recomandă utilizarea unui ac de calibru 21-25 atunci când dopul flaconului este înţepat pentru reconstituire şi diluare.

Flaconul de unică utilizare de Benlysta 120 mg este reconstituit cu 1,5 ml apă pentru preparate injectabile pentru a se obţine o soluţie cu concentraţie finală de 80 mg/ml belimumab.

Jetul de apă pentru preparate injectabile trebuie direcţionat spre peretele flaconului pentru a minimiza spumarea. Rotiţi uşor flaconul timp de 60 de secunde. În timpul reconstituirii, lăsaţi flaconul la temperatura camerei (15°C până la 25°C), rotind uşor flaconul pentru 60 de secunde la fiecare 5 minute până când pulberea este dizolvată. Nu agitaţi. De regulă, reconstituirea este completă în 10 până la 15 minute de la adăugarea apei, dar poate dura şi până la 30 de minute.

Protejaţi soluţia reconstituită de lumina directă a soarelui.

Dacă se utilizează un dispozitiv mecanic pentru reconstituirea Benlysta, nu trebuie depăşite 500 rpm şi flaconul trebuie rotit pentru maxim 30 de minute.

După ce reconstituirea este completă, soluţia trebuie să fie opalescentă şi incoloră până la slab gălbuie, şi lipsită de particule. Totuşi sunt de aşteptat mici bule de aer şi prezenţa acestora este acceptată.

După reconstituire, un volum de 1,5 ml (ceea ce corespunde la 120 mg belimumab) poate fi extras din fiecare flacon.

Diluarea

Medicamentul reconstituit este diluat până la 250 ml cu soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), clorură de sodiu 4,5 mg/ml (0,45%) sau soluţie Ringer Lactat . În cazul pacienţilor cu greutate corporală mai mică sau egală cu 40 kg, se poate lua în considerare utilizarea unor pungi de perfuzie cu 100 ml soluţie de diluare, în condiţiile în care concentraţia de belimumab rezultată în punga de perfuzie nu depăşeşte 4 mg/ml.

Soluţiile intravenoase de glucoză 5% sunt incompatibile cu Benlysta şi nu trebuie folosite.

Dintr-o pungă de perfuzie sau flacon a 250 ml (sau 100 ml) cu soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), clorură de sodiu 4,5 mg/ml (0,45%) sau soluţie Ringer Lactat, extrageţi şi aruncaţi un volum egal cu volumul soluţiei reconstituite de Benlysta necesar pentru doza pacientului. Apoi adăugaţi volumul necesar al soluţiei reconstituite de Benlysta în punga de perfuzie sau în flacon. Întoarceţi uşor punga sau flaconul pentru a amesteca soluţia. Orice soluţie rămasă neutilizată în flacoane trebuie aruncată.

Înainte de administrare, examinaţi vizual soluţia de Benlysta pentru detectarea particulelor străine şi a modificărilor de culoare. Aruncaţi soluţia dacă se observă orice particule străine sau modificări de culoare.

Timpul total de la reconstituirea Benlysta până la finalizarea perfuzării nu trebuie să depăşească 8 ore.

Prepararea soluţiei perfuzabile din flaconul cu 400 mg

Reconstituirea

Reconstituirea şi diluarea trebuie efectuate în condiţii aseptice.

Lăsaţi flaconul să se încălzească timp de 10 până la 15 minute la temperatura camerei (15°C până la 25°C).

Se recomandă utilizarea unui ac de calibru 21-25 atunci când dopul flaconului este înţepat pentru reconstituire şi diluare.

Flaconul de unică utilizare de Benlysta 400 mg este reconstituit cu 4,8 ml apă pentru preparate injectabile pentru a se obţine o soluţie cu concentraţie finală de 80 mg/ml belimumab.

Jetul de apă pentru preparate injectabile trebuie direcţionat spre peretele flaconului pentru a minimiza spumarea. Rotiţi uşor flaconul timp de 60 de secunde. În timpul reconstituirii, lăsaţi flaconul la temperatura camerei (15°C până la 25°C), rotind uşor flaconul pentru 60 de secunde la fiecare 5 minute până când pulberea este dizolvată. Nu agitaţi. De regulă, reconstituirea este completă în 10 până la 15 minute de la adăugarea apei, dar poate dura şi până la 30 de minute.

Protejaţi soluţia reconstituită de lumina directă a soarelui.

Dacă se utilizează un dispozitiv mecanic pentru reconstituirea Benlysta, nu trebuie depăşite 500 rpm şi flaconul trebuie rotit pentru maxim 30 de minute.

După ce reconstituirea este completă, soluţia trebuie să fie opalescentă şi incoloră până la slab gălbuie, şi lipsită de particule. Totuşi sunt de aşteptat mici bule de aer şi prezenţa acestora este acceptată.

După reconstituire, un volum de 5 ml (ceea ce corespunde la 400 mg belimumab) poate fi extras din fiecare flacon.

Diluarea

Medicamentul reconstituit este diluat până la 250 ml cu soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), clorură de sodiu 4,5 mg/ml (0,45%) sau soluţie Ringer Lactat.

Soluţiile intravenoase de glucoză 5% sunt incompatibile cu Benlysta şi nu trebuie folosite.

Dintr-o pungă de perfuzie sau flacon a 250 ml cu soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), clorură de sodiu 4,5 mg/ml (0,45%) sau soluţie Ringer Lactat, extrageţi şi aruncaţi un volum egal cu volumul soluţiei reconstituite de Benlysta necesar pentru doza pacientului. Apoi adăugaţi volumul necesar al soluţiei reconstituite de Benlysta în punga de perfuzie sau în flacon. Întoarceţi uşor punga sau flaconul pentru a amesteca soluţia. Orice soluţie rămasă neutilizată în flacoane trebuie aruncată.

Înainte de administrare, examinaţi vizual soluţia de Benlysta pentru detectarea particulelor străine şi a modificărilor de culoare. Aruncaţi soluţia dacă se observă orice particule străine sau modificări de culoare.

Timpul total de la reconstituirea Benlysta până la finalizarea perfuzării nu trebuie să depăşească 8 ore.

Modul de administrare

Benlysta este perfuzat pe o perioadă de 1 oră.

Benlysta nu trebuie perfuzat concomitent în aceeaşi linie intravenoasă cu alte medicamente. Nu au fost efectuate studii de compatibilitate fizică sau biochimică pentru a evalua administrarea concomitentă a Benlysta cu alte medicamente.

Nu au fost observate incompatibilităţi ale Benlysta cu pungile din clorură de polivinil sau din poliolefină.

Eliminarea

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

12 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irlanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/11/700/001 1 flacon – 120 mg

EU/1/11/700/002 1 flacon – 400 mg

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 13 iulie 2011

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 18 februarie 2016

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu