KYGEVVI 2 g/2 g

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

KYGEVVI 2 g/2 g pulbere pentru soluție orală

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare plic conține doxecitină 2 g și doxribtimină 2 g.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru soluție orală.

Pulbere albă până la aproape albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

KYGEVVI este indicat pentru tratamentul pacienților adulți, copii și adolescenți cu deficit de timidin kinază 2 (TK2d) confirmat genetic, cu debut al simptomelor la vârsta de 12 ani sau mai devreme.

4.2 Doze și mod de administrare

KYGEVVI este destinat utilizării în baza instrucțiunilor și sub supravegherea personalului medical specializat cu experiență în managementul pacienților cu boli mitocondriale.

Doze

Dozarea KYGEVVI se realizează în funcție de greutatea corporală a pacientului; reevaluarea greutății trebuie efectuată de medicul prescriptor.

KYGEVVI se titrează și se dozează în funcție de tolerabilitatea individuală a pacientului, până la o doză de întreținere maximă recomandată de 400 mg/kg/zi de doxecitină și 400 mg/kg/zi de doxribtimină.

KYGEVVI trebuie să se administreze în fiecare zi în 3 doze egale împreună cu alimente.

Tabelul 1: Regimul de dozare recomandat pentru KYGEVVI¹:

¹Pentru pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă, trebuie să se utilizeze o ajustare a dozei mai lentă (cel puțin 4 săptămâni de la o creștere la alta a dozei).

Tabelele 2, 3, 4 și 5 prezintă numărul corespunzător de plicuri cu pulbere KYGEVVI și volumul de diluție necesar în funcție de greutatea corporală pentru nivelurile de doză recomandate.

Doză întârziată sau omisă

Dacă o doză este omisă, aceasta trebuie luată cât mai curând posibil. Cu toate acestea, dacă până la următoarea doză au rămas mai puțin de 2 ore, această doza nu mai trebuie luată. Pacientul trebuie să ia doza următoare la ora obișnuită. Nu trebuie luată o doză dublă sau suplimentară pentru a compensa doza omisă.

Dacă o doză este scuipată sau nu se știe sigur dacă întreaga doză a fost luată, nu trebuie luată o altă doză. Așteptați până la următoarea doză programată.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu au fost efectuate evaluări farmacocinetice specifice la vârstnici. Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții vârstnici, pe baza datelor limitate disponibile la pacienți cu vârsta de 65 ani și peste.

Insuficiență renală

Nu există experiență privind utilizarea doxecitinei și doxribtiminei la pacienți cu TK2d cu insuficiență renală. Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență renală ușoară (rată de filtrare glomerulară estimată [RFGe] ≥ 60 și ≤ 90 ml/min/1,73 m²). Nu se pot face recomandări specifice de dozare la pacienți cu insuficiență renală moderată (RFGeRFGe ≥ 30 și ≤ 59 ml/min/1,73 m²) sau severă (RFGe ≥ 15 și ≤ 29 ml/min/1,73 m²) (vezi pct. 5.2).

Din cauza posibilității de expunere crescută la pacienți cu insuficiență renală moderată sau severă (vezi pct. 5.2), trebuie să se utilizeze o ajustare a dozei mai lentă (cel puțin 4 săptămâni de la o creștere la alta a dozei) pentru a permite o evaluare a tolerabilității dozei și pentru a reduce la minimum potențialele consecințe pentru siguranță ale acestei expuneri crescute la KYGEVVI.

Insuficiență hepatică

Există experiență limitată privind utilizarea doxecitinei și doxribtiminei la pacienți cu insuficiență hepatică. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară (conform criteriilor Grupului de Lucru pentru Disfuncție de Organ al Institutului Național pentru Cancer – NCI- ODWG) (vezi pct. 4.4). Nu sunt disponibile suficiente date pentru recomandări de ajustare a dozei la pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severă.

Mod de administrare

KYGEVVI este pentru administrare pe cale orală.

Soluția orală reconstituită trebuie luată împreună cu alimente de 3 ori pe zi în doze împărțite în mod egal, la intervale de aproximativ 6 ore ± 2 ore.

Tabelul 2: Prepararea dozei inițiale recomandate de soluție orală 130 mg/kg/zi de doxecitină și 130 mg/kg/zi de doxribtimină și dozarea în funcție de greutatea corporală

Tabelul 3: Prepararea dozei intermediare recomandate pentru ziua 14 de soluție orală 260 mg/kg/zi de doxecitină și 260 mg/kg/zi de doxribtimină și dozarea în funcție de greutatea corporală

Tabelul 4: Prepararea dozei de întreținere recomandate pentru ziua 28 de soluție orală 400 mg/kg/zi de doxecitină și 400 mg/kg/zi de doxribtimină și dozarea în funcție de greutatea corporală

NOTĂ: Există experiență foarte limitată lapacienți cu greutate > 85 kg. În cazul unui pacient cu greutatea > 85,0 kg, volumul zilnic total va depăși 640 ml, iar doza individuală de soluție orală trebuie preparată de trei ori pe zi în loc de prepararea soluției o dată pe zi.

Când volumul dozei individuale depășește 225 ml, acesta trebuie împărțit în două porții separate luate imediat una după cealaltă. Trebuie utilizat capacul dozator din kitul dispozitivului de administrare pentru a măsura precis și administra exact fiecare porție.

Tabelul 5: Prepararea dozei de întreținere recomandate pentru ziua 28 de KYGEVVI soluție orală și dozarea pentru pacienții cu greutatea > 85,0 kg

Dacă pacientul nu poate să înghită, doza prescrisă de KYGEVVI se poate administra printr-o sondă nazogastrică/de gastrostomie. Pentru administrarea medicamentului, urmați instrucțiunile care însoțesc sonda nazogastrică/de gastrostomie.

• Preparați soluția orală utilizând kitul dispozitivului de administrare recomandat.
• Dizolvați numărul prescris de plicuri cu pulbere în apă la temperatura camerei.
• Utilizați 40 ml de apă pentru un plic.
• Nu amestecați cu alte medicamente, lichide, pulberi sau alimente.
• Preparați necesarul de soluție orală pentru o zi în fiecare dimineață sau în cazul unui volum zilnic total depășind 640 ml la pacienții cu greutate > 85,0 kg, fiecare doză individuală de soluție trebuie preparată separat.
• Turnați mai întâi cantitatea prescrisă de apă în sticla de amestecare. Apoi adăugați pulberea din plicuri.
• Închideți sticla de amestecare cu capacul dozator și răsturnați-l de cel puțin 20 de ori pentru omogenizare.
• După administrare, păstrați sticla de amestecare la temperatura camerei sau la frigider.
• Înainte de fiecare administrare, răsturnați ușor sticla de amestecare de cel puțin 3 ori.

Orice rest de soluție rămasă după ce a fost luată a treia doză din ziua respectivă trebuie aruncat. Pentru instrucțiuni detaliate de reconstituire și administrare a medicamentului, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Au fost observate creșteri ale enzimelor hepatice și disfuncție/insuficiență hepatică ca o manifestare clinică a TK2d. În studiile clinice au apărut creșteri ale alaninaminotransferazei [ALT] și/sau aspartataminotransferazei [AST] la pacienții cu TK2d ca urmare a tratamentului cu KYGEVVI. Nivelurile transaminazelor trebuie verificate înainte de inițierea tratamentului, iar modificările funcției hepatice trebuie monitorizate periodic în timpul tratamentului cu KYGEVVI și conform procedurii de îngrijire a pacientului.

Diareea este un simptom legat de TK2d precum și o reacție adversă cunoscută a KYGEVVI (vezi pct. 4.8). Diareea poate fi abordată terapeutic conform procedurii de îngrijire a pacientului, care include medicamentele antidiareice. În funcție de severitatea diareei, doza de KYGEVVI trebuie fie redusă, fie întreruptă temporar, până când diareea se ameliorează sau revine la momentul inițial, și apoi se reia treptat (vezi pct. 4.2) până la un nivel de doză tolerat de pacient.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile in vivo la pacienți adulți sau copii și adolescenți. Anumite medicamente citotoxice și antivirale (de exemplu, cedazuridină, cisplatină, tipiracil, brivudină, stavudină, ribavarină, fludarabină) pot interacționa cu doxecitina și doxribtimina afectând enzimele care metabolizează doxecitina sau doxribtimina, sau transportatorii nucleozidici. Aceste interacțiuni nu au fost observate la pacienți cu TK2d tratați cu doxecitină și doxribtimină; semnificația clinică a acestor interacțiuni este necunoscută.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Există date limitate privind utilizarea doxecitinei și doxribtiminei la femeile gravide. Nucleozidele pirimidinice endogene sunt transportate prin placentă de către transportorii nucleozidici placentari pentru a contribui la asigurarea necesarului de nucleozide al fătului.

Studiile pe animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte privind toxicitatea reproductivă (vezi pct. 5.3).

Utilizarea KYGEVVI atunci când se planifică o sarcină și în timpul sarcinii poate fi luată în considerare dacă beneficiul clinic depășește riscul.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă doxecitina și doxribtimina se excretă în laptele matern uman, însă nucleozide și nucleotide pirimidinice endogene sunt prezente în mod natural în laptele uman. La doze terapeutice de KYGEVVI nu se anticipează efecte asupra nou-născuților alăptați. KYGEVVI poate fi utilizat în timpul alăptării.

Fertilitatea

Efectul doxecitinei și doxribtiminei asupra fertilității umane nu a fost evaluat. Studiile la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte privind fertilitatea (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Doxecitina și doxribtimina nu au nicio influență sau au o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Frecvențele reacțiilor adverse se bazează pe date cumulate din studii clinice (MT-1621-101 și TK0102) la 50 de pacienți, care au fost expuși la KYGEVVI pe o perioadă mediană de 78,2 luni (minimum 4, maximum 157), cu o doză de întreținere mediană de 387,2 mg/kg/zi de doxecitină și 387,2 mg/kg/zi de doxribtimină (minimum 170; maximum 400).

Cele mai frecvent raportate reacții adverse au fost diaree (86%), vărsături (28%), dureri abdominale (inclusiv dureri în regiunea superioară a abdomenului) (26%).

Lista tabelară a reacțiilor adverse

Reacțiile adverse (RA) din studiile clinice sunt clasificate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme și organe și termen, precum și în funcție de frecvență, utilizându-se următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000). Prevalența scăzută a TK2d și dimensiunea redusă a bazei de date privind siguranța medicamentului nu permit detectarea reacțiilor adverse clasificate ca rare sau foarte rare.

Tabelul 6: Lista tabelară a reacțiilor adverse

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Tulburări gastro-intestinale

Tulburările gastro-intestinale de tipul diareei, vărsăturilor și durerilor abdominale (inclusiv dureri în regiunea superioară a abdomenului) sunt reacții adverse raportate foarte frecvent în asociere cu tratamentul cu doxecitină și doxribtimină. În rândul populației de siguranță comasate, 37 din 50 de participanți (74%) s-au confruntat cu diaree la scurt timp după inițierea tratamentului (< 3 luni). Majoritatea evenimentelor de diaree au fost ușoare până la moderate ca intensitate și au fost în general autolimitate ori s-au ameliorat în urma reducerii temporare a dozei. Din cele 133 de evenimente de diaree, 12% (16/133) au necesitat reducerea dozei cu o durata mediană de 80 de zile (Q1, Q3 = 33,0, 201,5). Niciunul din cei 50 de participanți nu a întrerupt tratamentul din cauza tulburărilor gastrointestinale, inclusiv diareea.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu există date privind simptomele asociate cu un supradozaj.

În cadrul studiilor clinice, doze de 130 mg/kg/zi de doxecitină și 130 mg/kg/zi de doxribtimină titrate până la o doză de întreținere de 400 mg/kg/zi de doxecitină și 400 mg/kg/zi de doxribtimină cu o doză intermediară de 260 mg/kg/zi de doxecitină și 260 mg/kg/zi de doxribtimină au fost administrate în 3 prize zilnice egale fără toxicitate care să impună limitarea dozei.

În caz de supradozaj, se recomandă monitorizarea atentă a pacienților pentru depistarea oricăror semne sau simptome ale reacțiilor adverse, iar tratamentul simptomatic adecvat să fie instituit imediat.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente pentru tractul digestiv și metabolism, diferite medicamente pentru tractul digestiv și metabolism, codul ATC: A16AX29

Mecanism de acțiune

Mecanismul de acțiune primar al doxecitinei și doxribtiminei constă în încorporarea nucleozidelor dezoxicitidină (dC) și dezoxitimidină (dT) în acidul dezoxiribonucleic (ADN) mitocondrial din mușchii scheletici pentru a restabili numărul de copii de ADN mitocondrial și îmbunătăți funcția mușchilor scheletici la pacienții cu TK2d. Doxecitina și doxribtimina utilizează cel mai probabil activitatea TK2 reziduală, precum și căile de fosforilare citozolică, precum timidin kinaza 1 și dezoxicitidin kinaza, pentru a crește precursorii de ADN mitocondrial dezoxicitidin trifosfat și dezoxitimidin trifosfat în mitocondrii.

Efecte farmacodinamice

Nu s-au desfășurat studii farmacodinamice formale cu doxecitină și doxribtimină. Efectele doxecitinei și doxribtiminei asupra electrofiziologiei cardiace nu au fost determinate în cadrul unui studiu clinic oficial deoarece doxecitina și doxribtimina sunt identice chimic cu nucleozidele endogene ubicuitare.

Eficacitate clinică

Datele din două studii clinice (MT-1621-101 și TK0102) au fost cumulate pentru a studia eficacitatea și siguranța doxecitinei și doxribtiminei la pacienți cu TK2d confirmat genetic.

MT-1621-101, un studiu retrospectiv bazat pe analiza dosarelor medicale, a colectat date de la 38 de participanți la studiu, adulți, copii și adolescenți cu TK2d care au fost tratați cu nucleoz(t)ide pirimidinice. TK0102 este un studiu clinic deschis, cu un singur braț care a inclus participanți cu TK2d tratați anterior cu nucleoz(t)ide pirimidinice. În total 47 de participanți la studiu au fost înscriși în studiul TK0102; 35 au provenit din studiul MT-1621-101. După înscrierea în studiul TK0102, participanții la studiu au început tratamentul cu (sau au trecut la) doxecitină și doxribtimină.

Împreună, studiile MT-1621-101 și TK0102 au inclus 39 de participanți cu vârsta de debut a simptomelor de TK2d ≤ 12 ani. În total, 26 de pacienți (67%) erau de sex masculin; vârsta mediană la debutul simptomelor de TK2d a fost de 1,89 ani (Q1, Q3 = 1,2, 2,7), iar durata mediană a tratamentului a fost de 91,4 luni (Q1, Q3 = 80,2, 117,8; toți au fost tratați timp de > 5 ani).

Reperele de dezvoltare motorie, nevoia de suport ventilator și hrănire asistată au fost comparate pre- și post-tratament.

Repere de dezvoltare motorie

Pierderea și redobândirea reperelor de dezvoltare motorie pre- și post-tratament pentru subgrupul de populație tratat din studiile MT-1621-101 + TK0102 cu o vârstă de debut a simptomelor de TK2d ≤ 12 ani sunt rezumate în Tabelul 7.

Tabelul 7: Repere de dezvoltare motorie pierdute și redobândite, vârsta de debut a simptomelor de TK2d ≤ 12 ani, populația evaluabilă din studiile MT-1621-101 + TK0102

Tabelul 7: Repere de dezvoltare motorie pierdute și redobândite, vârsta de debut a simptomelor de TK2d ≤ 12 ani, populația evaluabilă din studiile MT-1621-101 + TK0102

Suport ventilator și hrănire asistată

În studiile MT-1621-101 + TK0102 la populația tratată cu vârstă de debut asimptomelor de TK2d ≤ 12 ani, înainte de inițierea tratamentului, pentru 18/39 (46%) participanți a fost inițiat suportul ventilator și niciun participant nu a oprit suportul ventilator. După inițierea tratamentului, pentru 5/21 (24%) participanți a fost inițiat suportul ventilator, în timp ce pentru 5/23 (22%) a fost oprit suportul ventilator. În ceea ce privește hrănirea asistată, înainte de începerea tratamentului, 12/39 (31%) participanți au avut sondă nazogastrică/de gastrostomie. După inițierea tratamentului, pentru 4/28 (14%) participanți a început hrănirea asistată, iar 2 dintre participanți au oprit ulterior hrănirea asistată după inițierea tratamentului.

Condiții excepționale

Acest medicament a fost autorizat în „condiții excepționale”.

Aceasta înseamnă că, din cauza rarității bolii, nu a fost posibilă obținerea informațiilor complete privind acest medicament.

Agenția Europeană pentru Medicamente va revizui în fiecare an orice informații noi disponibile și acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Proprietățile farmacocinetice ale doxecitinei și doxribtiminei au fost studiate la voluntari sănătoși, la participanți cu insuficiență renală moderată și severă, și la participanți copii, adolescenți și adulți cu TK2d. Farmacocinetica doxecitinei și doxribtiminei a fost caracterizată de variabilitate intra- și interindividuală moderată până la ridicată.

Absorbție

Biodisponibilitatea orală absolută a doxecitinei și doxribtiminei la om nu este cunoscută, dar se anticipează a fi scăzută (< 10%). În urma administrării orale a doxecitinei și doxribtiminei, valorile medii ale concentrației plasmatice maxime (C_max) pentru dC și dT sunt atinse în aproximativ 1,5 ore (T_max) în starea de repaus alimentar. Expunerile sistemice (C_max și ASC0-t ajustate în funcție de nivelul inițial de referință), în urma majorării dozelor orale unice de doxecitină și doxribtimină (86,6 mg/kg, 173,4 mg/kg și 266,6 mg/kg) la voluntarii sănătoși, cresc mai puțin decât în manieră proporțională cu doza pentru dC (valorile ASC0-t exprimate ca medie geometrică [%geoCV] de 13,49 [94,1], 23,23 [66,7] și, respectiv, 30,79 [76,5] ng*oră/ml) și mai mult decât proporțional cu doza pentru dT (valorile ASC0-t exprimate ca medie geometrică [%geoCV] de 12,56 [124,9], 31,71 [126,6] și, respectiv, 91,15 [94,1] ng*oră/ml).

Administrarea unei doze de 266,6 mg/kg de doxecitină și doxribtimină cu o masă hipercalorică și hiperlipidică a crescut valorile C_max și ASC0-t ajustate în funcție de nivelul inițial de referință cu 79% și, respectiv, 137% pentru dC plasmatică și cu 27% și, respectiv, 74% pentru dT plasmatică în comparație cu starea de repaus alimentar, confirmând un efect semnificativ al alimentelor. Masa hipercalorică și hiperlipidică a avut tendința de a prelungi T_max al dC și dT până la valori mediane de 2,02 ore pentru dC și, respectiv, 4,00 ore pentru dT.

KYGEVVI trebuie administrat împreună cu alimente pentru a asigura o biodisponibilitate mai mare a doxecitinei și doxribtiminei, și pentru a reduce la minimum variabilitatea FC cauzată de dozarea neuniformă din timpul mesei și din starea de repaus alimentar.

Distribuție

Legarea de proteinele plasmatice a doxecitinei și doxribtiminei este relativ scăzută mai puțin de 10%).

Metabolizare

Dezoxicitidina și dT sunt degradate în principal (catabolizate) de citidin deaminază și, respectiv, timidin fosforilază, în proporție egală, la nucleobaze și 2-dezoxi-α-D-riboză 1-fosfat. Compușii intermediari ai catabolizării dezoxicitidinei sunt dexoxiuridina, uracil și dihidrouracil, și compușii finali sunt β-alanină, amoniac și CO₂. Timina, nucleobaza pirimidinică a dezoxitimidinei, este catabolizată ulterior în dihidrotimină și, în cele din urmă, în acid γ-amino-izobutiric și CO₂. Doxecitina și doxribtimina nu sunt substraturi ale enzimelor CYP cunoscute.

Eliminare

Echilibrul cantitativ al dC și dT în urma administrării orale a doxecitinei și doxribtiminei nu a fost stabilit. Metabolismul hepatic și extrahepatic este considerat a fi principala cale pentru clearance-ul dC și dT la concentrații plasmatice relevante pentru intervalul de doze propus al doxecitinei și doxribtiminei.

Excreția urinară a dC și dT nemodificate este extrem de scăzută (< 1% din doză) la voluntarii sănătoși în urma administrării orale unice a doxecitinei și doxribtiminei. Cu toate acestea, luând în considerare biodisponibilitatea orală scăzută anticipată, eliminarea pe cale renală ar putea fi mai pronunțată. Eliminarea renală a dC și dT nemodificate reprezintă, foarte probabil, o cale minoră pentru intervalul de doze propus.

Grupe speciale de pacienți

Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, vârsta (interval: 0,8 - 81 ani), sexul și rasa nu au fost covariabile semnificative ale variabilității farmacocineticii doxecitinei și doxribtiminei; vârsta a fost un covariat semnificativ al concentrațiilor plasmatice inițiale estimate ale dT. Nu se recomandă ajustări ale dozei în funcție de vârstă, sex sau rasă.

Insuficiență renală

Într-un studiu clinic dedicat, insuficiența renală a fost asociată cu o creștere substanțială a expunerilor sistemice (C_max, ASC0-t) la dC și dT în urma administrării orale unice a unei doze de 266,6 mg/kg de doxecitină și doxribtimină (133,3 mg/kg de doxecitină și 133,3 mg/kg de doxribtimină) la voluntari adulți fără TK2d cu insuficiență renală moderată (RFGe între ≥ 30 și ≤ 59 ml/min/1,73 m²) sau severă (RFGe ≥ 15 și ≤ 29 ml/min/1,73 m²) comparativ cu voluntarii sănătoși alocați în studiu, cu funcție renală normală. Expunerile sistemice la dC și dT s-au caracterizat printr-o variabilitate ridicată între subiecți. Valoarea ASC0-t (media geometrică) a dC plasmatice ajustată în funcție de nivelul inițial de referință a fost cu 122% (56,4 față de 25,4 ng*oră/ml) și, respectiv, 66% (52,8 față de 31,8 ng*oră/ml) mai mare la participanții cu insuficiență renală moderată și severă comparativ cu grupurile de control formate din subiecți sănătoși alocați în studiu. Valoarea ASC0-t (media geometrică) a dT plasmatice ajustată în funcție de nivelul inițial de referință a fost cu 447% (23,7 față de 4,34 ng*oră/ml) și, respectiv, 148% (31,5 față de 12,7 ng*oră/ml) mai mare la participanții cu insuficiență renală moderată și severă în comparație cu subiecții sănătoși alocați în studiu. Excreția urinară a dC și dT intacte a fost scăzută (< 1% din doză) în toate grupurile. Cu toate acestea, se anticipează că biodisponibilitatea orală absolută este scăzută și, prin urmare, influența funcției renale ar putea fi subevaluată doar pe baza datelor privind excreția urinară.

Insuficiență hepatică

Nu s-au efectuat studii specifice pentru evaluarea farmacocineticii doxecitinei și doxribtiminei în insuficiența hepatică.

Copii și adolescenți

Participanților copii și adolescenți cu TK2d din cadrul programului clinic li s-au administrat doxecitină și doxribtimină în același regim de dozare (în funcție de greutatea corporală) ca și adulților. Nu s-au observat diferențe sistemice privind expunerile la dC și dT între participanții copii și adolescenți și cei adulți atunci când s-a analizat variabilitatea interindividuală și numărul limitat de participanți. Nu se poate exclude un eventual impact al proceselor de maturare la nivelul căilor metabolice.

5.3 Date preclinice de siguranță

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale de farmacologie privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltare, și toxicitatea juvenilă.

La puii de iepure s-a observat o incidență crescută a distensiei aortice, îngustării trunchiului pulmonar, deformării sternebrelor, osificării incomplete a sternebrelor și osificării incomplete a vertebrelor cervicale. Totuși, aceste malformații și variații scheletice au fost observate la expuneri care au depășit cu mult expunerea maximă la om și s-au produs doar la fetușii născuți din femele cu toxicitate maternă. De asemenea, nu s-a evidențiat toxicitate embriofetală la șobolan. Prin urmare, aceste efecte sunt considerate a avea o relevanță redusă pentru utilizarea clinică.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Dioxid de siliciu anhidru (E551)

Stearat de magneziu (E470b)

6.2 Incompatibilități

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, lichide, pulberi sau alimente.

6.3 Perioada de valabilitate

30 luni.

După reconstituire

A nu se păstra la temperaturi peste 25 °C. Se poate păstra în frigider (2 °C – 8 °C). A nu se congela. Dacă nu se utilizează în decurs de 16 ore, soluția orală trebuie aruncată.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Plic din folie laminată confecționat din PET/aluminiu/polietilenă de joasă densitate.

Cutie cu 30 plicuri.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Preparare

• Preparați soluția orală de doxecitină și doxribtimină la temperatura camerei.
• Utilizați sticla de amestecare și capacul dozator („sistemul de dozare”) furnizate în kitul dispozitivului de administrare.
• Dizolvați numărul prescris de plicuri cu pulbere în apă la temperatura camerei.
• Fiecare plic conține doxecitină 2 g și doxribtimină 2 g.
• Utilizați 40 ml de apă per plic.
• Preparați o rezervă de soluție orală pentru o zi în fiecare dimineață sau, pentru un volum zilnic total mai mare de 640 ml în cazul pacienților cu o greutate > 85,0 kg, soluția trebuie preparată pentru fiecare doză individuală separat.
• Turnați mai întâi cantitatea prescrisă de apă în sticla de amestecare. Apoi adăugați pulberea din plicuri.
• Închideți sticla de amestecare cu capacul dozator și răsturnați-l de cel puțin 20 de ori pentru omogenizare.
• După preparare, soluția orală trebuie ingerată în decurs de 16 ore.
• Înainte de fiecare administrare, răsturnați încet sticla de amestecare de cel puțin 3 ori.
• Aruncați orice rest de soluție rămasă după administrarea celei de-a treia doze din ziua respectivă.

Sonde nazogastrice/de gastrostomie

Soluția orală reconstituită de KYGEVVI este compatibilă cu sondele nazogastrice/de gastrostomie cel mai frecvent disponibile (din poliuretan, clorură de polivinil, silicon) cu mărimi începând de la 4 French, cu o lungime maximă de 125 cm. Pentru a clăti sonda, este suficientă o singură etapă de clătire cu un volum de apă echivalent cu volumul de amorsare a sondei. Urmați instrucțiunile specifice sondei nazogastrice/de gastrostomie pentru administrarea medicamentului.

Soluția reconstituită este opalescentă și incoloră, și poate avea unele reziduuri de pulbere la baza sticlei sau în partea de sus.

A se vedea instrucțiunile de utilizare furnizate la finalul prospectului.

Eliminare

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

UCB Pharma S.A.

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bruxelles

Belgia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/25/2013/001

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări:

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

ZZ/LL/AAAA

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.