DATROWAY 100 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Datroway 100 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Un flacon de pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă conține datopotamab deruxtecan 100 mg. După reconstituire, un flacon de 5 ml de soluție conține datopotamab deruxtecan 20 mg/ml (vezi pct. 6.6).

Datopotamab deruxtecan este un conjugat anticorp-medicament (CAM) care conține un anticorp monoclonal (AcM) IgG1 anti-TROP2, produs din celule mamifere (celule ovariene de hamster chinezesc), legat covalent de DXd, un derivat al exatecanului și un inhibitor al topoizomerazei I, prin intermediul unei legături scindabile pe bază de tetrapeptide. Aproximativ 4 molecule de deruxtecan sunt atașate la fiecare moleculă de anticorp.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare flacon de 100 mg conține 1,50 mg de polisorbat 80 (E 433).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă.

Pulbere liofilizată de culoare albă până la alb-gălbuie, cu aspect de masă compactă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Cancer mamar

Datroway administrat în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer mamar nerezecabil sau metastatic pozitiv la receptorul hormonal (HR), HER2 negativ, cărora li s-au administrat terapie endocrină și cel puțin o linie de chimioterapie în stadiu avansat (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze și mod de administrare

Datroway trebuie prescris de către un medic și administrat sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătății cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice.

Alegerea pacienților

Pacienții pentru tratamentul cancerului mamar nerezecabil sau metastatic pozitiv la HR, HER2 negativ trebuie selectați pe baza unui rezultat HER2 negativ documentat, evaluat printr-o metodă de diagnostic in vitro marcată CE, dacă este disponibilă, sau pe baza unui test alternativ validat.

Doze

Doza recomandată de Datroway este de 6 mg/kg (până la maximum 540 mg pentru pacienții ≥90 kg) de greutate corporală administrată sub forma unei perfuzii intravenoase o dată la un interval de 3 săptămâni (ciclu de 21 de zile), până la progresia bolii sau la apariția toxicității inacceptabile.

Premedicație și medicamente administrate profilactic

Înainte de fiecare perfuzie cu Datroway, trebuie avută în vedere o schemă de premedicație pentru prevenirea reacțiilor legate de perfuzie, care constă într-un antihistaminic și paracetamol (cu sau fără glucocorticoizi) (vezi pct. 4.8).

De asemenea, se recomandă ca pacienților să li se administreze profilactic agenți antiemetici (dexametazonă cu antagoniști 5-HT3, precum și alte medicamente, cum ar fi antagoniștii receptorilor NK1) înainte de perfuzia cu Datroway și în zilele următoare, după caz.

Pentru tratamentul profilactic în cazul keratitei și stomatitei, vezi pct. 4.4.

Modificări ale dozei

Modificările dozei în contextul reacțiilor asociate perfuziei

Viteza de perfuzie a Datroway trebuie redusă sau întreruptă dacă pacientul manifestă o reacție asociată perfuziei. Administrarea de Datroway trebuie încetată definitiv în cazul apariției reacțiilor severe asociate perfuziei care pun în pericol viața.

Modificările dozei în contextul reacțiilor adverse

Abordarea terapeutică a reacțiilor adverse poate necesita amânarea administrării dozei, reducerea dozei sau oprirea tratamentului, conform îndrumărilor furnizate în Tabelele 1 și 2.

Doza de Datroway nu trebuie crescută din nou, după ce s-a efectuat o reducere a dozei.

Tabelul 1: Reducerile dozei în contextul reacțiilor adverse

Tabelul 2: Modificările dozei în contextul reacțiilor adverse

* În conformitate cu Criteriile terminologice comune pentru evenimentele adverse ale Institutului Național de

Oncologie (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE), versiunea 5.0.

# Gradul 0 se referă la rezoluția completă a BPI/pneumonitei, inclusiv dispariția constatărilor radiologice asociate cu BPI/pneumonita activă. Cicatricele sau fibroza rămase după recuperarea BPI/pneumonitei nu sunt considerate a fi o boală activă.

Doză întârziată sau omisă

Dacă doza planificată este întârziată sau omisă, aceasta trebuie administrată imediat ce este posibil, fără a se aștepta până la următorul ciclu planificat. Schema terapeutică trebuie ajustată pentru a menține un interval de 3 săptămâni între administrarea dozelor.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei de Datroway la pacienții cu vârsta de 65 ani sau peste. Datele privind datopotamab deruxtecan provenite de la pacienți cu vârsta de 85 de ani sau peste sunt limitate.

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (clearance-ul creatininei [ClCr] ≥ 30 și < 90 ml/minut) (vezi pct. 5.2). Doza recomandată de Datroway nu a fost stabilită la pacienții cu insuficiență renală severă (vezi pct. 5.2). Pacienții cu insuficiență renală severă trebuie monitorizați cu atenție. La pacienții cu insuficiență renală moderată la momentul inițial cărora li s-a administrat datopotamab deruxtecan 6 mg/kg, s-a observat o incidență mai mare a reacțiilor adverse comparativ cu pacienții cu funcție renală normală.

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (bilirubină totală ≤ limita superioară a normalului (LSN) și orice valoare a aspartat transaminazei (AST) > LSN sau bilirubină totală > 1 până la 1,5 ori LSN și orice valoare a AST. Datele disponibile pentru a face recomandări privind ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 până la 3 ori LSN și orice valoare a AST) sunt limitate. Datele disponibile la pacienții cu insuficiență hepatică severă (bilirubină totală > 3 ori LSN și orice valoare a AST) sunt insuficiente. Prin urmare, pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă trebuie monitorizați cu atenție (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea la copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Datroway este destinat administrării intravenoase. Trebuie reconstituit și diluat de către un profesionist din domeniul sănătății și administrat sub formă de perfuzie intravenoasă. Datroway nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus.

Prima perfuzie trebuie administrată pe parcursul a 90 minute. Pacienții trebuie monitorizați în timpul perfuziei și timp de cel puțin 30 de minute după doza inițială pentru semne sau simptome ale reacțiilor asociate perfuziei.

Perfuzii ulterioare trebuie administrate pe parcursul a 30 minute dacă perfuziile anterioare au fost tolerate. Pacienții trebuie monitorizați pacienții în timpul perfuziei și timp de cel puțin 30 de minute după perfuzie.

Precauții care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului

Acest medicament conține o componentă citotoxică, care este atașată covalent la anticorpul monoclonal (vezi Proceduri speciale de manipulare și eliminare la pct. 6.6).

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea și diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Boală pulmonară interstițială/pneumonită

Au fost raportate cazuri de boală pulmonară interstițială (BPI), inclusiv pneumonită, la pacienții tratați cu Datroway (vezi pct. 4.8). Au fost observate rezultate letale.

Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze imediat tusea, dispneea, febra și/sau orice simptome respiratorii noi sau agravate. Pacienții trebuie monitorizați pentru semnele și simptomele de BPI/pneumonită. Dovezile de BPI/pneumonită trebuie investigate cu promptitudine. Pacienții cu suspiciune de BPI/pneumonită trebuie evaluați prin imagistică radiologică. Trebuie avută în vedere consultarea unui medic pneumolog. Pentru BPI/pneumonită asimptomatică (Gradul 1), se va avea în vedere tratamentul cu corticosteroizi (de exemplu, prednisolon ≥ 0,5 mg/kg corp și zi sau echivalent). Tratamentul cu Datroway trebuie amânat până la recuperarea la Gradul 0 și poate fi reluat conform instrucțiunilor din Tabelul 2 (vezi pct. 4.2). Pentru BPI/pneumonită simptomatică (Gradul 2 sau peste), se va începe cu promptitudine tratamentul sistemic cu corticosteroizi (de exemplu, prednisolon ≥ 1 mg/kg corp și zi sau echivalent) și se va continua timp de cel puțin 14 zile, după care se reduce treptat timp de cel puțin 4 săptămâni. Tratamentul cu Datroway trebuie oprit definitiv la pacienții care sunt diagnosticați cu BPI/pneumonită simptomatică (Gradul 2 sau peste) (vezi pct. 4.2). Pacienții cu istoric de BPI/pneumonită pot fi expuși unui risc crescut de a dezvolta BPI/pneumonită și trebuie monitorizați cu atenție.

Hipersensibilitate

Au fost raportate reacții anafilactice grave la datopotamab deruxtecan. Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru reacții de hipersensibilitate/alergice, care pot avea același tablou clinic ca o reacție legată de perfuzie. Medicamentele pentru tratarea acestor reacții, precum și echipamentele de urgență trebuie să fie disponibile pentru utilizare imediată. În cazul unei reacții de hipersensibilitate grave, tratamentul cu datopotamab deruxtecan trebuie oprit imediat și definitiv.

Keratită

Datroway poate provoca reacții adverse pe suprafața oculară, inclusiv keratită. Semnele și simptomele keratitei pot include uscăciune oculară, hiperlacrimație, fotofobie și modificări cu impact negativ asupra vederii (vezi pct. 4.8).

Pacienții trebuie sfătuiți să folosească picături oftalmice lubrifiante fără conservanți de mai multe ori pe zi în scop profilactic. Pacienții trebuie sfătuiți să evite utilizarea lentilelor de contact, cu excepția cazului în care purtarea acestora este indicată de către un profesionist din domeniul sănătății. Pacienții trebuie să fie îndrumați prompt pentru evaluări oftalmologice adecvate în cazul oricăror semne și simptome oculare noi sau agravate care ar putea sugera keratita. Keratita trebuie monitorizată și, dacă diagnosticul este confirmat, doza de Datroway trebuie amânată, redusă sau întreruptă definitiv (vezi pct. 4.2).

Pacienții cu boală corneeană semnificativă clinic au fost excluși din studiu (vezi pct. 5.1). Pacienții cu keratită preexistentă trebuie monitorizați cu atenție.

Stomatită

Au fost raportate cazuri de stomatită, inclusiv ulcerații bucale și mucozită orală, la pacienții tratați cu Datroway (vezi pct. 4.8).

Pe lângă practicarea unei bune igiene orale, la începerea tratamentului cu Datroway și pe tot parcursul acestuia, se recomandă utilizarea zilnică a unei ape de gură care conține steroizi (de exemplu, soluție orală de dexametazonă 0,1 mg/ml de 4 ori pe zi sau o schemă similară cu apă de gură care conține steroizi) în scop profilactic și ca tratament. Acolo unde sunt indicați clinic, agenții antifungici pot fi avuți în vedere conform ghidurilor locale. În absența administrării în scop profilactic a unei ape de gură care conțin steroizi, se recomandă utilizarea unei ape de gură delicate (de exemplu, o apă de gură fără alcool și/sau bicarbonat) conform ghidurilor locale. Se mai poate avea în vedere și menținerea de fulgi de gheață sau apă cu gheață în gură pe tot parcursul perfuziei. Dacă apare stomatita, frecvența utilizării apelor de gură poate fi crescută și/sau pot fi utilizate alte tratamente topice. În funcție de severitatea reacției adverse, doza de Datroway poate fi amânată, redusă sau întreruptă definitiv (vezi pct. 4.2).

Toxicitate embriofetală

Pe baza constatărilor la animale și a mecanismului său de acțiune, componenta inhibitoare a topoizomerazei I din Datroway poate să cauzeze vătămare embriofetală atunci când medicamentul este administrat unei femei gravide.

Existența sarcinii la femeile aflate la vârsta fertilă trebuie verificată înainte de începerea administrării de Datroway. Pacienta trebuie informată cu privire la riscul potențial pentru făt. Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de cel puțin 7 luni după ultima doză de Datroway. Pacienților de sex masculin cu partenere aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Datroway și timp de cel puțin 4 luni după ultima doză de Datroway (vezi pct. 4.6).

Pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severă

Există date limitate la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și insuficiență hepatică severă. Deoarece metabolizarea și excreția biliară reprezintă căile principale de eliminare ale inhibitorului topoizomerazei I, DXd, Datroway trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Excipient cu efect cunoscut

Acest medicament conține 1,5 mg de polisorbat 80 per fiecare flacon. Polisorbații pot determina reacții alergice.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile medicamentoase cu datopotamab deruxtecan. Cu toate acestea, au fost efectuate studii clinice privind interacțiunile medicamentoase cu trastuzumab deruxtecan (T-DXd), care conține aceeași sarcină utilă de DXd ca Datroway. C_max a Dxd nu a fost afectată de ritonavir (inhibitor al CYP3A4 și al OATP1B1 și 1B3) sau itraconazol (inhibitor al CYP3A4). ASC a fost crescută de ambii inhibitori de 1,2 ori, ceea ce nu a fost considerat relevant din punct de vedere clinic. Prin urmare, cel mai probabil, inhibitorii CYP3A4, OATP1B1 și OATP1B3 nu vor avea un efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii deruxtecanului eliberat din datopotamab deruxtecan.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepția la femei și bărbați

Existența sarcinii la femeile aflate la vârsta fertilă trebuie verificată înainte de începerea administrării de Datroway.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Datroway și timp de cel puțin 7 luni după ultima doză.

Bărbații cu partenere aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Datroway și timp de cel puțin 4 luni după ultima doză.

Sarcina

Nu sunt disponibile date privind utilizarea de Datroway la femeile gravide. Cu toate acestea, pe baza constatărilor la animale și a mecanismului său de acțiune, componenta inhibitoare a topoizomerazei I, DXd, poate fi de așteptat să cauzeze vătămare embriofetală atunci când medicamentul este administrat la femei gravide (vezi pct. 5.3).

Datroway nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Pacientele trebuie informate cu privire la riscul potențial pentru făt înainte de a rămâne gravide și la faptul că trebuie să își contacteze imediat medicul dacă rămân gravide.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă datopotamab deruxtecan se excretă în laptele uman. IgG umană se excretă în laptele uman. Din cauza potențialului de reacții adverse grave la copiii alăptați, femeile trebuie să întrerupă alăptarea înaintea începerii tratamentului cu Datroway. Femeile pot începe să alăpteze la 1 lună după încheierea tratamentului.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date privind efectul datopotamab deruxtecan asupra fertilității la om. Pe baza rezultatelor studiilor privind toxicitatea la animale, Datroway poate afecta funcția de reproducere și fertilitatea la persoanele de sex masculin și de sex feminin (vezi pct. 5.3).

Atât bărbații, cât și femeile trebuie să ceară sfaturi cu privire la conservarea fertilității înainte de tratament. Nu se cunoaște dacă datopotamab deruxtecan sau metaboliții săi se găsesc în lichidul seminal. Pacienții de sex masculin nu trebuie să congeleze sau să doneze spermă pe tot parcursul perioadei de tratament și timp de cel puțin 4 luni după ultima doză de Datroway. Femeile nu trebuie să doneze, sau să colecteze pentru uz propriu, ovule pe toată perioada de tratament și timp de cel puțin 7 luni după ultima doză de Datroway.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Datroway poate avea influență asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Pacienții trebuie informați să acționeze cu prudență atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje, în cazul în care manifestă fatigabilitate sau modificări ale vederii în timpul tratamentului cu Datroway (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Profilul de siguranță cumulat a fost evaluat pe baza a două studii clinice care au cuprins

443 de pacienți cărora li s-a administrat Datroway 6 mg/kg greutate corporală pentru tratamentul cancerului mamar. Durata mediană a expunerii la Datroway în acest set de date a fost de 6,2 luni (interval cuprins între 0,7 și 28,5 luni).

Cele mai frecvente reacții adverse au fost stomatita (64,8%), greața (57,6%), fatigabilitatea (42,7%), alopecia (37,2%), constipația (33,0%), vărsăturile (26,0%), xeroftalmia (25,5%), COVID-19 (17,8%), keratita (17,8%), anemia (17,2%), scăderea apetitului alimentar (16,3%), creșterea AST (16,0%), erupțiile cutanate tranzitorii (15,3%), diareea (12,9%), neutropenia (12,0%) și creșterea alanin aminotransferazei (ALT) (10,4%).

Cele mai frecvente reacții adverse de Gradul 3/4 au fost stomatita (7,9%), fatigabilitatea (4,3%), anemia (3,2%), creșterea AST (2,7%), vărsăturile (1,6%), creșterea ALT (1,6%), greața (1,4%), infecția tractului urinar (1,4%), COVID-19 (1,1%), scăderea apetitului alimentar (1,1%), neutropenia

(1,1%) și pneumonia (1,1%). Reacții adverse de Gradul 5 au apărut la 0,7% dintre pacienți și au fost atribuite BPI/pneumonitei, dispneei și sepsisului.

Cele mai frecvente reacții adverse grave au fost COVID-19 (1,4%), infecția tractului urinar (1,1%), BPI/pneumonita (1,1%) și sepsisul (1,1%).

Frecvența întreruperii tratamentului din cauza reacțiilor adverse a fost de 3,6%. Cea mai frecventă reacție adversă care a dus la întreruperea tratamentului au fost BPI/pneumonita (2,0%). Frecvența reducerii dozei din cauza reacțiilor adverse a fost de 21,0%. Cele mai frecvente reacții adverse care au dus la reducerea dozei au fost stomatita (12,9%), fatigabilitatea (3,2%), greața (1,8%) și keratita (1,4%). Frecvența întreruperilor dozei din cauza reacțiilor adverse a fost de 19,6%. Cele mai frecvente reacții adverse care au dus la întreruperea dozei au fost stomatita (5,2%), COVID-19 (4,1%), fatigabilitatea (2,3%), BPI/pneumonita (1,6%), pneumonia (1,6%), keratita (1,4%) și reacția asociată perfuziei (1,1%).

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Tabelul 3 prezintă reacțiile adverse raportate cu Datroway. Reacțiile adverse sunt enumerate în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe și de categoria de frecvență. Frecvențele reacțiilor adverse se bazează pe frecvențele evenimentelor adverse de toate cauzele, unde o proporție a evenimentelor pentru o reacție adversă poate avea alte cauze decât datopotamab deruxtecan, cum sunt boala, alte medicamente sau cauze neasociate. Severitatea reacțiilor adverse la medicament a fost evaluată pe baza Criteriilor de Terminologie Comună pentru Evenimentele Adverse (CTCAE), care definesc Gradul 1 = ușor, Gradul 2 = moderat, Gradul 3 = sever, Gradul 4 = cu risc vital și Gradul 5 = deces.

Categoriile de frecvență sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 3: Reacții adverse la pacienții tratați cu datopotamab deruxtecan 6 mg/kg

^a Inclusiv COVID-19, pneumonie COVID-19, test pozitiv SARS-CoV-2.

^b Inclusiv pneumonie, infecție a tractului respirator inferior și infecție fungică a tractului respirator inferior.

^c Inclusiv neutropenie și scăderea numărului de neutrofile.

^d Inclusiv keratită, keratită punctată și keratită ulcerativă.

^e Inclusiv conjunctivită, tulburare conjunctivală, hiperemie conjunctivală și iritație conjunctivală.

^f Inclusiv boală pulmonară interstițială și pneumonită.

^g Inclusiv stomatită, ulcerație aftoasă, glosită, ulcerație bucală, odinofagie, durere bucală, durere orofaringiană și inflamație faringiană.

^h Inclusiv erupții cutanate, erupții cutanate eritematoase, erupții cutanate maculo-papulare și erupții cutanate pruriginoase.

ⁱ Inclusiv hiperpigmentarea pielii și decolorarea pielii.

^j Include fatigabilitate și astenie.

^k Reacția asociată perfuziei include orice reacție (reacție asociată perfuziei, prurit și erupție cutanată) care apare în aceeași zi cu perfuzia cu Datroway.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Boală pulmonară interstițială/pneumonită

BPI/pneumonita a apărut la 4,7% în grupul de pacienți cu cancer mamar tratați cu Datroway 6 mg/kg, dintre care 3,6% au fost adjudecate prin analiză independentă ca BPI/pneumonită asociate cu medicamentul. Majoritatea cazurilor de BPI/pneumonită au fost de Gradul 1 (2,9%). Evenimentele de Gradul 2 au apărut la 0,9% din pacienți. Evenimentele de Gradul 3 au apărut la 0,9% din pacienți. Evenimentele de Gradul 5 asociate cu medicamentul, adjudecate au apărut la 0,2% din pacienți. Durata mediană până la debut a fost de 5,8 luni (interval: 1,1 până la 10,8).

Reacții adverse la nivelul suprafeței oculare

Reacțiile adverse la nivelul suprafeței oculare au apărut la 49,0% din lotul de pacienți tratați cu Datroway, dintre care 35,0% au fost de Gradul 1, 12,2% au fost de Gradul 2 și 1,8% au fost de Gradul 3. Keratita a apărut la 17,8% în grupul de pacienți tratați cu Datroway, dintre care la 13,3% au fost de Gradul 1, la 3,6% au fost de Gradul 2 și la 0,9% au fost de Gradul 3. Durata mediană până la debut a fost de 4,1 luni (interval: 0 până la 23,2). Întreruperea definitivă a tratamentului din cauza keratitei a avut loc la 0,5% dintre pacienți.

Stomatită

Stomatita a apărut la 64,8% în grupul de pacienți tratați cu Datroway, dintre care la 29,3% a fost de Gradul 1, la 27,5% a fost de Gradul 2 și la 7,9% a fost de Gradul 3. Durata mediană până la debut a fost de 0,6 luni (interval: 0,03 până la 12,2). Întreruperea definitivă a tratamentului din cauza stomatitei a avut loc la 0,5% dintre pacienți.

Evenimente hematologice

În studiul TROPION-Breast01, neutropenia a apărut la 11,7% dintre pacienții tratați cu Datroway (1,1% dintre evenimente au fost de gradul ≥3). Leucopenia a apărut la 3,6% dintre pacienții tratați cu Datroway (niciunul dintre evenimente nu a fost de gradul ≥3). Factorul de stimulare a coloniilor a fost utilizat la 2,7% dintre pacienții tratați cu Datroway.

Vârstnici

Dintre cei 443 de pacienți cu cancer mamar tratați cu Datroway 6 mg/kg, 23,3% aveau 65 de ani sau mai mult și 4,7% aveau 75 de ani sau mai mult. Datele sunt limitate pentru a stabili siguranța la pacienții cu vârsta de 85 de ani sau peste.

A existat o proporție numerică mai mică de reacții adverse de gradul 3/4 (24,3% comparativ cu 25,0%) și o proporție numerică mai mare de reacții adverse grave (9,7% comparativ cu 6,8%) și reacții adverse care au condus la întreruperea tratamentului (3,9% comparativ cu 3,5%) observate la pacienții cu vârsta de 65 de ani sau peste comparativ cu pacienții mai tineri de 65 de ani.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului

4.9 Supradozaj

În prezent, nu există un tratament specific în caz de supradozaj. O doză mai mare decât cea indicată poate crește riscul de reacții adverse. Medicii trebuie să ia măsuri generale de susținere și să instituie un tratament adecvat.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, anticorpi monoclonali și conjugați anticorpmedicament, codul ATC: L01FX35.

Mecanism de acțiune

Datopotamab deruxtecan este un conjugat anticorp-medicament, care țintește TROP2. Anticorpul este o IgG1 anti-TROP2 umanizată, atașată la deruxtecan, un inhibitor al topoizomerazei I (DXd), printr-o legătură scindabilă pe bază de tetrapeptide. Conjugatul anticorp-medicament este stabil în plasmă. Anticorpul se leagă de TROP2 exprimată pe suprafața anumitor celule tumorale. După legare, datopotamab deruxtecan este internalizat în celulele tumorale. Ulterior, eliberarea de DXd are ca rezultat deteriorarea ADN-ului și moartea celulelor apoptotice prin inhibarea topoizomerazei I. Datopotamab deruxtecan poate, de asemenea, să prezinte citotoxicitate indirectă, după cum a fost evidențiat in vitro, prin mecanisme de citotoxicitate celulară dependentă de anticorpi (CCDA), fagocitoză celulară dependentă de anticorpi (ADCP) și citotoxicitate pasivă a DXd împotriva celulelor tumorale care exprimă TROP2 și a celulelor din jur.

Efecte farmacodinamice

Imunogenitate

Ca și în cazul tuturor proteinelor cu rol terapeutic, există un potențial de imunogenitate.

În timpul perioadei mediane de tratament cu durata de 5,5 luni în cadrul studiilor clinice la pacienții cu NSCLC și cancer mamar tratați cu Datroway 6 mg/kg, incidența anticorpilor anti-datopotamab deruxtecan a fost 16% (146 din 912), iar incidența anticorpilor neutralizanți împotriva datopotamab deruxtecan a fost 2,5% (23 din 912). Nu a existat niciun efect aparent al anticorpilor antimedicament asupra farmacocineticii sau eficacității datopotamab deruxtecan. Nu a fost observat niciun impact semnificativ clinic asupra siguranței datopotamab deruxtecan.

Eficacitate și siguranță clinică

Cancer mamar HR+/HER2-

TROPION-Breast01 (NCT05104866)

Eficacitatea Datroway a fost evaluată în studiul TROPION-Breast01, un studiu multicentric, în regim deschis, randomizat, efectuat la 732 de pacienți cu cancer mamar nerezecabil sau metastatic HRpozitiv, HER2-negativ (IHC 0, IHC1+ sau IHC2+/ISH-). Pacienții trebuie să fi progresat și să nu fi fost adecvați pentru terapia endocrină. Trebuia ca pacienții să fi urmat 1 până la 2 linii de chimioterapie anterioară în contextul bolii nerezecabile sau metastatice. Pacienții cu metastaze cerebrale inactive clinic au fost incluși în studiu. Pacienții au fost excluși dacă aveau antecedente de BPI/pneumonită care necesită tratament cu steroizi, BPI/pneumonită în curs sau boală, cardiacă, pulmonară sau corneeană semnificativă clinic la selecție. Pacienții au fost excluși și dacă aveau statusul de performanță al Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) > 1.

Au fost randomizați în total 732 de pacienți în raport de 1:1 pentru a li se administra fie Datroway 6 mg/kg (N=365) sub formă de perfuzie intravenoasă odată la 3 săptămâni sau chimioterapia aleasă de medic (N=367, eribulină 59,9%, capecitabină 20,7%, vinorelbină 10,4% sau gemcitabină 9,0%) până la o toxicitate inacceptabilă sau progresia bolii. Randomizarea a fost stratificată în funcție de liniile anterioare de chimioterapie (una sau două), tratamentul anterior cu un inhibitor CDK4/6 (da sau nu) și regiunea geografică (Statele Unite, Canada, Europa sau restul lumii). Imagistica tumorală a fost obținută la interval de 6 săptămâni până la progresia bolii.

Criteriile finale principale duble de evaluare a eficacității au fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFPB) așa cum a fost evaluată prin revizuirea centrală independentă în regim orb (RCIRO) bazată pe Criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST) v.1.1 și supraviețuirea generală (SG). Criteriile finale secundare au fost rata de răspuns obiectiv (RRO) confirmat și durata răspunsului (DR).

Caracteristicile demografice ale pacienților și caracteristicile bolii la momentul inițial au fost similare între brațele de tratament. Vârsta mediană a fost 55 de ani (interval cuprins între 28 și 86); 22,3% aveau ≥65 de ani și 98,8% erau femei; 47,8% erau albi, 1,5% erau negri sau afro-americani și 40,7% erau asiatici și 11,3% erau de etnie hispanică/latino; 57% aveau SP ECOG 0 și 42,3% aveau SP ECOG 1; 97,3% aveau boală viscerală, 71,9% aveau metastaze hepatice și 7,9% aveau metastaze cerebrale stabile la momentul inițial și la momentul randomizării.

60,2% dintre pacienții care au urmat o terapie endocrină anterioară în stadiu (neo)adjuvant, 88,5% au urmat o terapie endocrină anterioară în stadiu nerezecabil sau metastatic și toți pacienții au urmat scheme chimioterapic anterioare în stadiu nerezecabil sau metastatic. Global, 80,7% dintre pacienți au urmat terapie anterioară cu taxani și 63,8% terapie anterioară cu antracicline. 62% dintre pacienți au avut 1 schemă chimioterapică anterioară și 37,7% dintre pacienți au avut 2 scheme chimioterapice anterioare pentru tratamentul bolii nerezecabile sau metastatice. 82,5% dintre pacienți au urmat anterior tratament cu un inhibitor CDK4/6.

Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 4 și Figura 1 și 2.

Tabelul 4: Rezultatele privind eficacitatea în cadrul TROPION-Breast01

^a Blocarea bazei de date la 17 iulie 2023

^b Limita predefinită a valorii p a fost 0,01.

^c Blocarea bazei de date la 24 iulie 2024

^d 12,3% și, respectiv, 24,0% dintre pacienții din brațele cu datopotamab deruxtecan și, respectiv, ICC, au primit tratament ulterior cu trastuzumab deruxtecan și/sau sacituzumab govitecan după întreruperea tratamentului.

^e Limita predefinită a valorii p a fost 0,0403.

^f Criteriile finale de evaluare au fost analizate descriptiv.

Figura 1: Graficul Kaplan-Meier privind SFPB evaluată de RCIRO în cadrul TROPION- Breast01 (blocarea bazei de date la 17 iulie 2023)

Îmbunătățirea SFPB evaluată de RCIRO a fost consecventă în rândul subgrupurilor prespecificate de pacienți, inclusiv în funcție de regiunea geografică, utilizarea anterioară a inhibitorului CDK4/6 și linia anterioară de terapie.

Figura 2: Graficul Kaplan-Meier privind SG în cadrul TROPION-Breast01 (blocarea bazei de date la 24 iulie 2024)

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Datroway la toate subgrupele de copii și adolescenți în cancerul mamar (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Farmacocinetica datopotamab deruxtecan a fost evaluată la 729 de pacienți.

La doza recomandată de Datroway, media geometrică (coeficient de variație [CV]%) a C_max pentru datopotamab deruxtecan și DXd a fost 154 µg/ml (20,3%) și, respectiv, 2,82 ng/ml (58,1%), iar aria de sub curba concentrației plasmatice în timp (ASC) pentru datopotamab deruxtecan și DXd a fost 671 µg*zi/ml (31,4%) și, respectiv, 18,5 ng*zi/ml (42,6%) după prima doză din ciclul 1.

Distribuție

Volumul de distribuție la starea de echilibru a datopotamab deruxtecan este 3,52 l. In vitro, în intervalul de concentrații cuprins între 10 ng/ml și 100 ng/ml, legarea medie de proteinele plasmatice umane a DXd a fost de 96,8 până la 98,0%, iar raportul concentrației sanguine-plasmatice a DXd a fost 0,59-0,62.

Metabolizare

Datopotamab deruxtecan este supus scindării intracelulare prin enzimele lizozomice, pentru a elibera DXd. Se preconizează ca anticorpul monoclonal IgG1 TROP2 umanizat să fie descompus în peptide și aminoacizi de mici dimensiuni, prin căi catabolice, în aceeași manieră ca IgG endogenă. Studiile metabolice in vitro în microzomii ficatului uman indică faptul că DXd este metabolizat în principal de CYP3A4, prin căi oxidative, și nu este metabolizat semnificativ prin UGT sau alte enzime CYP.

Eliminare

Ca urmare a administrării intravenoase de datopotamab deruxtecan la pacienți, clearance-ul pentru datopotamab deruxtecan a fost estimat la 0,57 l/zi. Timpul median de înjumătățire prin eliminare (t1/2) al datopotamab deruxtecan a fost 4,82 zile și t1/2 aparent median al DXd eliberat a fost de aproximativ 5,50 zile. In vitro, DXd a fost un substrat al gp P, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 și BCRP. Excreția DXd nu a fost studiată la om.

Interacțiuni in vitro

Efecte ale Datroway asupra farmacocineticii altor medicamente

Studiile in vitro indică faptul că DXd nu inhibă și nu induce enzimele CYP450 majore, inclusiv CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 și 3A. Studiile in vitro indică faptul că DXd nu inhibă transportorii OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, gp P, BCRP sau BSEP.

Efecte ale altor medicamente asupra farmacocineticii Datroway

In vitro, DXd a fost un substrat al gp P, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, MRP1 și BCRP. Nu se așteaptă interacțiuni semnificative clinic cu medicamentele care sunt inhibitori ai transportorilor MATE2-K, MRP1, gp P, OATP1B1 sau BCRP (vezi pct. 4.5).

Liniaritate/Non-liniaritate

Expunerea la datopotamab deruxtecan și la DXd eliberat, atunci când medicamentul este administrat intravenos, a crescut proporțional cu doza, în intervalul de doze cuprins între 4 mg/kg corp și 10 mg/kg corp (de aproximativ 0,7 până la 1,7 ori doza recomandată). Nu s-a observat nicio acumulare de datopotamab deruxtecan la doza de 6 mg/kg între ciclul 1 și ciclul 3.

Grupe speciale de pacienți

Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, vârsta (26-86 de ani), rasa, regiunea și sexul nu au avut niciun efect semnificativ clinic asupra expunerii la datopotamab deruxtecan sau la DXd. Volumul mediu de distribuție și clearance-ul pentru datopotamab deruxtecan și DXd cresc odată cu creșterea greutății corporale (de la 35,6 kg până la 156 kg). Acest aspect este considerat relevant din punct de vedere clinic. Vezi pct. 4.2 pentru recomandări privind dozele.

Insuficiență renală

Nu s-a desfășurat niciun studiu dedicat privind insuficiența renală. Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, inclusiv cu privire la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată

(ClCr ≥ 30 și < 90 ml/minut) (estimată prin formula Cockcroft-Gault), farmacocinetica datopotamab deruxtecan sau a DXd nu a fost influențată de insuficiența renală ușoară sau moderată, comparativ cu funcția renală normală (ClCr ≥ 90 ml/minut) (vezi pct. 4.2).

Insuficiență hepatică

Nu s-a desfășurat niciun studiu dedicat privind insuficiența hepatică. Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, inclusiv pacienți cu insuficiență hepatică ușoară (bilirubină totală ≤ LSN și orice valoare AST > LSN sau bilirubină totală > 1 până la 1,5 ori LSN și orice valoare AST), farmacocinetica datopotamab deruxtecan sau DXd nu a fost afectată de insuficiență hepatică ușoară, comparativ cu funcția hepatică normală. Datele disponibile la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 până la 3 ori LSN și orice valoare a AST) sunt limitate pentru a trage concluzii. Datele disponibile pentru pacienții cu insuficiență hepatică severă (bilirubină totală > 3 ori LSN și orice valoare a AST) sunt insuficiente. Prin urmare, pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă trebuie monitorizați cu atenție (vezi pct. 4.2 și 4.4).

5.3 Date preclinice de siguranță

Toxicitatea după doze repetate

La animale, au fost observate toxicități în organele limfatice și hematopoietice, intestine, rinichi, tractul reproducător masculin și feminin, plămâni, piele, ochi (cornee), ficat și dinții incisivi în urma administrării de datopotamab deruxtecan la niveluri de expunere la inhibitorul topoizomerazei I sub expunerea clinică în plasmă. La aceste animale, valorile de expunere la CAM au fost similare sau mai mari decât expunerea plasmatică clinică.

Genotoxicitate

DXd a fost clastogen, atât într-o evaluare in vivo micronucleară a măduvei osoase la șobolan, cât și într-o evaluare in vitro a anomaliilor cromozomiale din plămânii hamsterilor chinezești.

Carcinogenitate

Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu datopotamab deruxtecan.

Toxicitate asupra funcției de reproducere și dezvoltării

Nu s-au efectuat studii dedicate cu datopotamab deruxtecan privind fertilitatea. Pe baza rezultatelor din studiul privind toxicitatea la animale, datopotamab deruxtecan în doză de 200 mg/kg (aproximativ de 29 de ori doza recomandată la om de 6 mg/kg pe baza ASC) poate afecta funcția de reproducere masculină și feminină și fertilitatea la niveluri de expunere la inhibitorul topoizomerazei I sub expunerea clinică în plasmă. Toxicitatea asupra tractului reproducător masculin a inclus testiculele (degenerarea epiteliului germinativ și atrofia tubului seminifer) și epididimul (necroza unicelulară a epiteliului ductal, resturi celulare în duct și scăderea numărului de spermatozoizi în duct), care nu s-au inversat după 8 săptămâni de la încetarea tratamentului, cu excepția necrozei unicelulare a epiteliului ductal. Efectele asupra fertilității feminine, inclusiv creșterea numărului de foliculi atretici în ovare și necroza unicelulară a epiteliului mucoasei din vagin, pot fi reversibile.

Nu s-au desfășurat studii privind toxicitatea asupra funcției de reproducere sau dezvoltării cu datopotamab deruxtecan. Pe baza rezultatelor din studii generale privind toxicitatea la animale, datopotamab deruxtecan și DXd au fost toxice pentru celulele cu diviziune rapidă (testicule), iar DXd a fost genotoxic, sugerând potențialul de embriotoxicitate și teratogenitate.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

L-histidină

Clorhidrat de L-histidină monohidrat

Zahăr

Polisorbat 80 (E 433)

6.2 Incompatibilități

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

Soluția perfuzabilă de clorură de sodiu nu trebuie utilizată pentru reconstituire sau diluare, întrucât poate cauza formarea de particule.

6.3 Perioada de valabilitate

Flacon nedeschis

4 ani.

Soluție reconstituită

Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării au fost demonstrate pentru maximum 48 ore, la o temperatură cuprinsă între 2 °C și 8 °C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu se utilizează imediat, perioadele de valabilitate pentru utilizare și condițiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și, în mod normal, nu trebuie să depășească 24 ore, la o temperatură cuprinsă între 2 °C și 8 °C, cu excepția cazurilor în care reconstituirea a avut loc în condiții aseptice controlate și validate.

Soluție diluată

Se recomandă ca soluția diluată să fie utilizată imediat. Dacă nu se utilizează imediat, soluția diluată poate fi păstrată la temperatura camerei (≤ 25 ºC) timp de până la 4 ore sau în frigider, la o temperatură cuprinsă între 2 °C și 8 °C timp de până la 24 ore, incluzând timpul de preparare și perfuzare, protejată de lumină.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2 °C – 8 °C).

A nu se congela.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire și diluare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Datroway este furnizat într-un flacon din sticlă brună din borosilicat de tip 1, de 10 ml, sigilat cu un dop de cauciuc butilic laminat cu fluororășină și capsă detașabilă din polipropilenă/aluminiu, de culoare albastră.

Fiecare cutie conține 1 flacon.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Datroway conține o componentă citotoxică și trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experiență în utilizarea medicamentelor citotoxice. Trebuie să se utilizeze procedurile corespunzătoare pentru pregătire, manipularea și eliminarea medicamentelor antineoplazice și citotoxice.

Trebuie să se utilizeze o tehnică aseptică adecvată pentru următoarele proceduri de reconstituire și diluare.

Reconstituire

• A se reconstitui imediat înainte de diluare.
• Poate fi necesar mai mult de un flacon pentru o doză completă. Se va calcula doza (mg), volumul total de soluție Datroway reconstituită necesar și numărul de flacoane de Datroway necesar (vezi pct. 4.2).
• Se va reconstitui fiecare flacon de 100 mg folosind o seringă sterilă pentru a injecta lent 5 ml de apă pentru preparate injectabile în fiecare flacon, în vederea obținerii unei concentrații finale de 20 mg/ml.
• Se rotește ușor flaconul, până la dizolvarea completă. A nu se agita.
• Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu se utilizează imediat, stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării au fost demonstrate pentru maximum 48 ore, la o temperatură cuprinsă între 2 °C și 8 °C. Flacoanele de Datroway reconstituit se vor păstra la frigider, la o temperatură cuprinsă între 2 ºC și 8 ºC și protejate de lumină. A nu se congela.
• Medicamentul reconstituit nu conține conservanți și este conceput exclusiv pentru o singură utilizare.

Diluare

• Se va extrage cantitatea calculată din flacon (flacoane) folosind o seringă sterilă. Se va inspecta soluția reconstituită pentru a depista eventuale particule și modificări de culoare. Soluția trebuie să fie limpede și incoloră până la galben deschis. A nu se utiliza dacă se observă particule vizibile sau dacă soluția este tulbure sau prezintă modificări de culoare.
• Se va dilua volumul calculat de Datroway reconstituit, într-o pungă de perfuzie care conține 100 ml de soluție de glucoză 5%. Nu se va utiliza soluție de clorură de sodiu (vezi pct. 6.2). Se recomandă o pungă de perfuzie fabricată din clorură de polivinil (PVC) sau poliolefină (polipropilenă (PP) sau copolimer de etilenă și propilen).
• Se va răsturna ușor punga de perfuzie pentru a amesteca complet soluția. A nu se agita.
• Se va acoperi punga de perfuzie pentru a o proteja de lumină.
• Dacă nu se utilizează imediat, se va păstra la temperatura camerei (≤ 25 °C) timp de până la 4 ore, incluzând timpul de preparare și perfuzare, sau în frigider, la o temperatură cuprinsă între 2 °C și 8 °C timp de până la 24 ore, și se va proteja de lumină. A nu se congela.
• Aruncați orice cantitate neutilizată rămasă în flacon.

Administrare

• Dacă soluția perfuzabilă preparată a fost păstrată la frigider (2 °C până la 8 °C), se recomandă ca soluția să fie lăsată să ajungă la temperatura camerei înainte de administrare, fiind protejată de lumină.
• Administrați Datroway ca perfuzie intravenoasă numai cu o linie de perfuzie și tubulatură din PVC, polibutadienă (PBD) sau polietilenă de joasă densitate (PEJD).
• Administrați Datroway cu un filtru în linie de politetrafluoretilenă (PTFE), polietersulfonă (PES) sau nailon 66 de 0,2 microni.
• A nu se administra intravenos rapid sau în bolus (vezi pct. 4.2).
• Se va acoperi punga de perfuzie pentru a o proteja de lumină.
• A nu se amesteca Datroway cu alte medicamente sau administra alte medicamente prin aceeași linie intravenoasă.

Eliminare

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Daiichi Sankyo Europe GmbH

Zielstattstrasse 48

81379 München

Germania

8. NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/25/1915/001

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 04 aprilie 2025

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.