ZEPZELCA 4 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

ZEPZELCA 2 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

ZEPZELCA 4 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

ZEPZELCA 2 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

Fiecare flacon de pulbere conține lurbinectedină 2 mg.

ZEPZELCA 4 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

Fiecare flacon cu pulbere conține lurbinectedină 4 mg.

Un ml de soluție reconstituită conține lurbinectedină 0,5 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă (pulbere pentru concentrat).

Pulbere de culoare albă până la aproape albă

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

ZEPZELCA, în asociere cu atezolizumab, este indicat pentru tratamentul de întreținere al pacienților adulți cu cancer pulmonar cu celule mici în stadiu extins (ES-SCLC) a căror boală nu a progresat după tratamentul de inducere de primă linie cu atezolizumab, carboplatină și etopozidă.

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul cu ZEPZELCA trebuie inițiat și supravegheat de profesioniști din domeniul sănătății cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice.

Doze

Doza recomandată de lurbinectedină este de 3,2 mg/m² o dată la 21 de zile, până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă, atunci când se administrează în asociere cu atezolizumab.

Atunci când se administrează lurbinectedină în aceeași zi, atezolizumabul trebuie administrat primul (vezi pct. 5.1).

Pentru doza recomandată de atezolizumab administrată intravenos sau subcutanat, precum și pentru recomandări privind modificarea dozei din cauza toxicității, consultați informațiile de prescriere ale acestora.

Tratamentul cu ZEPZELCA se va iniția numai dacă numărul absolut de neutrofile (NAN) este de cel puțin 1,5 × 10⁹/l și numărul de trombocite este de cel puțin 100 × 10⁹/l.

Continuarea tratamentului și amânările tratamentului

Ciclurile de tratament ulterioare (adică ciclul 2 sau ulterior) se vor administra o dată la 21 de zile dacă pacientul îndeplinește toate criteriile de continuare a tratamentului enumerate mai sus (a se vedea și Tabelul 2 pentru criteriile de modificare a dozei pentru reacțiile adverse la ZEPZELCA).

Dacă un pacient nu îndeplinește cerințele pentru continuarea tratamentului în Ziua 1 a oricărui ciclu după Ciclul 1, tratamentul va fi oprit până la recuperarea adecvată, pentru o perioadă de maximum 21 de zile după data limită a tratamentului. Dacă recuperarea nu are loc după o amânare de 21 de zile, tratamentul trebuie oprit.

În cazul în care atezolizumabul este întrerupt din cauza unei reacții adverse severe asociate sistemului imunitar, tratamentul cu lurbinectedină poate fi continuat cu doza curentă în monoterapie. Dacă toxicitatea imunitară reapare în pofida întreruperii atezolizumabului, tratamentul cu lurbinectedină trebuie, de asemenea, întrerupt.

Medicamente înainte de perfuzie

Pentru profilaxia antiemetică trebuie administrate următoarele medicamente înainte de perfuzie:

• corticosteroizi (8 mg dexametazonă administrat intravenoas sau echivalent)
• antagoniști ai serotoninei (8 mg ondansetron administrat intravenos sau echivalent)

Medicamente după perfuzie

Se recomandă profilaxia primară cu factor de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF) pentru reducerea riscului de neutropenie severă/neutropenie febrilă.

Dacă este necesar, postmedicația poate include administrarea unui tratament antiemetic prelungit timp de 2 zile:

• corticosteroizi (4 mg dexametazonă administrat oral sau echivalent) sau
• antagoniști ai serotoninei (8 mg ondansetron administrat oral 8 mg sau echivalent) sau
• metoclopramid (10 mg administrat intravenos sau oral sau echivalent o dată la 8 ore)

Ajustarea dozei în caz de reacții adverse

Reducerile recomandate ale dozei pentru reacțiile adverse sunt enumerate în Tabelul 1.

Tabelul 1: Reducerea dozei de ZEPZELCA în caz de reacții adverse

*Schema de reducere a dozei se aplică dozei reduse cu 50% (adică 1,6 mg/m²) utilizate în cazurile de insuficiență hepatică moderată sau administrare concomitentă cu inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A.

Modificările recomandate ale dozei pentru reacțiile adverse sunt prezentate în Tabelul 2.

Tabelul 2: Criterii de modificare a dozei de ZEPZELCA în caz de reacții adverse

^a Criteriile de terminologie comună pentru evenimente adverse ale Institutului Național pentru Cancer (NCI CTCAE) versiunea 5.0.

^b Pacienților cu neutropenie izolată de Gradul 4 (număr de neutrofile mai mic de 500 celule/mm³) și cărora nu li s-a administrat G-CSF ca profilaxie primară li se poate administra profilaxie cu G-CSF în loc să se reducă doza de lurbinectedină.

Ajustarea dozei pentru administrarea concomitentă cu inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A Trebuie evitată administrarea concomitentă a lurbinectedinei cu inhibitori puternici sau moderați ai

CYP3A. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, doza de lurbinectedină trebuie redusă cu 50% față de doza aprobată (vezi pct. 4.5). În caz de reacții adverse la doza inițială redusă, sunt permise până la două reduceri ulterioare ale dozei cu 20% fiecare (vezi Tabelul 1 la pct. 4.2).

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta ≥ 65 de ani.

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară (ClCr 60-89 ml/min) sau moderată (ClCr 30-59 ml/min).

Lurbinectedina nu a fost evaluată la un număr suficient de pacienți cu insuficiență renală severă (ClCr < 30 ml/min) sau boală renală în stadiu terminal pentru a se estima riscul; prin urmare, nu trebuie administrată acestor pacienți (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică

Tratamentul cu lurbinectedină nu este recomandat la pacienții cu valori crescute ale AST sau ALT (AST sau ALT > 3 × LSN), datorită experienței clinice limitate.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (bilirubină totală ≤ LSN și AST > LSN sau bilirubină totală 1 până la ≤ 1,5 × LSN și orice valoare a AST).

La pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 până la ≤ 3 × LSN și orice valoare a AST), doza recomandată de ZEPZELCA este de 1,6 mg/m² prin perfuzie intravenoasă timp de 60 de minute o dată la 21 de zile până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă (vezi pct. 5.2). Pacienții cu insuficiență hepatică moderată trebuie monitorizați pentru reacții adverse crescute. În caz de reacții adverse la doza inițială redusă, sunt permise până la două reduceri ulterioare ale dozei cu 20% fiecare (vezi Tabelul 1 la pct. 4.2).

Trebuie evitată administrarea ZEPZELCA la pacienții cu insuficiență hepatică severă (bilirubină totală > 3 × LSN). Dacă administrarea ZEPZELCA nu poate fi evitată, doza recomandată este de 1,6 mg/m² prin perfuzie intravenoasă timp de 60 de minute o dată la 21 de zile până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă (vezi pct. 5.2). Pacienții cu insuficiență hepatică severă trebuie monitorizați pentru apariția crescută a reacțiilor adverse. În caz de reacții adverse la doza inițială redusă, sunt permise până la două reduceri ulterioare ale dozei cu 20% fiecare (vezi Tabelul 1 la pct. 4.2).

Copii și adolescenți

ZEPZELCA nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți în tratamentul SCLC.

Mod de administrare

ZEPZELCA este destinat exclusiv administrării intravenoase. Acesta trebuie administrat prin perfuzie intravenoasă pe o perioadă de o oră.

Precauții care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului

ZEPZELCA trebuie reconstituit și apoi diluat în continuare înainte de administrare.

Trebuie luată în considerare utilizarea unui cateter venos central pentru a reduce riscul de extravazare (vezi pct. 4.4) și tromboflebită, în special la pacienții cu acces venos limitat.

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea și diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicații

• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

• Alăptarea (vezi pct. 4.6).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Mielosupresie

ZEPZELCA poate cauza mielosupresie severă și care pune viața în pericol, inclusiv neutropenie febrilă și sepsis.

ZEPZELCA nu trebuie administrat pacienților cu un număr de neutrofile la momentul inițial mai mic de 1,5 × 10⁹/l și un număr de trombocite mai mic de 100 × 10⁹/l.

Hemoleucograma completă, inclusiv formula leucocitară și numărul de trombocite trebuie monitorizate la momentul inițial și înainte de fiecare ciclu. Pot fi necesare modificări ale dozei (vezi Tabelul 2 de la pct. 4.2).

În cazul unui număr de neutrofile mai mic de 500/mm³ sau al oricărei valori mai mici decât limita inferioară a normalului care este asociată cu infecție/sepsis, se recomandă utilizarea G-CSF.

Hepatotoxicitate

Au fost raportate creșteri ale ALT și AST în asociere cu ZEPZELCA (vezi pct. 4.8).

Testele hepatice, inclusiv ALT, AST și bilirubina, trebuie monitorizate înainte de inițierea ZEPZELCA și periodic în timpul tratamentului, după cum este indicat din punct de vedere clinic. Pot fi necesare modificări ale dozei (vezi Tabelul 1 de la pct. 4.2).

Extravazare care duce la necroza tisulară

Se poate produce extravazarea ZEPZELCA care duce la leziuni ale pielii și ale țesuturilor moi, inclusiv necroză care necesită debridare (vezi pct. 4.8).

Trebuie luată în considerare utilizarea unui cateter venos central pentru a reduce riscul de extravazare, în special la pacienții cu acces venos limitat. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și a simptomelor de extravazare în timpul perfuziei cu ZEPZELCA.

Dacă are loc extravazarea, perfuzia trebuie întreruptă imediat, cateterul de perfuzie trebuie scos, iar pacientul trebuie monitorizat pentru semne și simptome de necroză tisulară. Timpul până la debutul necrozei după extravazare poate varia. Trebuie administrată îngrijire de susținere și trebuie consultat un specialist medical adecvat, după cum este necesar, pentru gestionarea semnelor și a simptomelor de extravazare. Perfuziile ulterioare trebuie administrate într-un loc care nu a fost afectat de extravazare.

Rabdomioliză

Au fost raportate cazuri de rabdomioliză la pacienții tratați cu ZEPZELCA (vezi pct. 4.8).

Creatinfosfokinaza (CPK) trebuie monitorizată înainte de inițierea ZEPZELCA și periodic în timpul tratamentului, după cum este indicat din punct de vedere clinic.

Dacă apare rabdomioliza, trebuie stabilite prompt măsuri de susținere a funcțiilor vitale, cum ar fi hidratarea parenterală, alcalinizarea urinară și dializa, după cum este indicat. În funcție de severitate, tratamentul cu ZEPZELCA trebuie întrerupt sau doza trebuie redusă [vezi Tabelul 2 de la pct. 4.2].

Se va proceda cu atenție dacă se administrează concomitent cu lurbinectedina medicamente cunoscute a fi asociate cu rabdomioliza (de ex., statine), deoarece riscul de rabdomioliză poate fi crescut.

Sindrom de liză tumorală (SLT)

Sindromul de liză tumorală (SLT), care poate fi letal, a fost raportat în asociere cu tratamentul cu ZEPZELCA. Profesioniștilor din domeniul sănătății li se recomandă să monitorizeze îndeaproape pacienții pentru SLT, în special pe cei cu o încărcătură tumorală mare. Precauțiile cheie includ prevenirea deshidratării și gestionarea dezechilibrelor electrolitice. Dacă apare SLT, acesta trebuie tratat prompt și trebuie luată în considerare posibila nevoie de întrerupere sau încetare a tratamentului (vezi pct. 4.2.).

Administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A

Trebuie evitată administrarea concomitentă a inductorilor puternici ai CYP3A (vezi pct. 4.5).

Toxicitate embrio-fetală

Lurbinectedina poate dăuna fătului atunci când este administrată unei femei însărcinate. Se recomandă efectuarea unui test de sarcină la femeile cu potențial fertil înainte de începerea tratamentului. Pacientele cu potențial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive foarte eficace în timpul tratamentului și timp de 7 luni după ultima doză.

Pacienții de sex masculin cu partenere cu potențial fertil trebuie să utilizeze prezervativul în timpul tratamentului și timp de 4 luni după ultima doză. Partenerele cu potențial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive foarte eficace în aceeași perioadă (vezi pct. 4.6 și 5.3).

Precauții specifice bolii - SCLC

Pacienții cu status de performanță ECOG ≥2; metastaze la nivelul sistemului nervos central (SNC), antecedente de boală autoimună sau administrarea medicamentelor imunosupresoare sistemice în intervalul de 1 săptămână anterior înrolării au fost excluși în studiul pivot în SCLC (vezi pct. 5.1). În absența datelor, lurbinectedina în asociere cu atezolizumabul trebuie utilizată cu precauție la aceste populații, după o analiză atentă a posibilului raport beneficiu/risc pentru fiecare individ.

Excipienți

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic „nu conține sodiu”.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Efectul inhibitorilor puternici sau moderați ai CYP3A asupra lurbinectedinei

Într-un studiu dedicat interacțiunii medicament-medicament (n=8) cu itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4, expunerea sistemică la lurbinectedina totală a crescut de aproximativ 2,7 ori (ASC0-∞), iar clearance-ul plasmatic total a fost redus cu 63% atunci când lurbinectedina a fost administrată concomitent cu itraconazol (doză zilnică totală de 200 mg timp de 12 zile, 4 înainte de și până la 8 zile după administrarea lurbinectedinei).

Trebuie evitată administrarea concomitentă a ZEPZELCA cu inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A. Dacă administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A (de ex., ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicină, telitromicină, lopinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir, atazanavir, indinavir, boceprevir, telaprevir) sau inhibitori moderați ai CYP3A (de ex., aprepitant, ciprofloxacină, eritromicină, ciclosporină, fluconazol, diltiazem, verapamil) nu poate fi evitată, doza de ZEPZELCA trebuie redusă cu 50% față de doza aprobată (vezi pct. 4.2). În caz de reacții adverse la doza inițială redusă, sunt permise până la două reduceri ulterioare ale dozei cu 20% fiecare (vezi Tabelul 1 la pct. 4.2).

Efectul inductorilor puternici ai CYP3A asupra lurbinectedinei

Într-un studiu dedicat interacțiunii medicament-medicament (n=8) cu bosentan, un inductor moderat al CYP3A4, expunerea sistemică la lurbinectedina totală a scăzut cu aproximativ 20% (ASC0-∞), iar clearance-ul plasmatic total a crescut cu 25% atunci când lurbinectedina a fost administrată concomitent cu bosentan (125 mg de două ori pe zi timp de 5 zile). Prin urmare, amploarea acestor modificări exclude un efect relevant clinic al administrării concomitente de inductori moderați ai CYP3A4 (de ex., bosentan, cenobamat, dabrafenib, efavirenz, etravirină, lorlatinib, pexidartinib, fenobarbital, primidonă, sotorasib) asupra expunerii la lurbinectedină și nu este necesară ajustarea dozei.

Trebuie evitată administrarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A (de ex., carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, rifampicină, rifabutină, rifapentină, sunătoare (Hypericum perforatum)) cu ZEPZELCA. Luați în considerare medicamente alternative cu o inducție mai mică a CYP3A (vezi pct. 4.4).

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femei cu potențial fertil / Contracepția la bărbați și femei

Se recomandă efectuarea unui test de sarcină la femeile cu potențial fertil înainte de începerea tratamentului cu lurbinectedină.

Pacientele cu potențial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive foarte eficace în timpul tratamentului și timp de 7 luni după ultima doză.

Pacienții de sex masculin cu partenere cu potențial fertil trebuie să utilizeze prezervativul în timpul tratamentului și timp de 4 luni după ultima doză. Partenerele cu potențial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive foarte eficace în aceeași perioadă (vezi pct. 4.4 și 5.3).

Sarcina

Datele provenite din utilizarea lurbinectedinei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.

Studiile la animale au evidențiat efecte toxice severe asupra dezvoltării embrio-fetale (vezi pct. 5.3).

Lurbinectedina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii necesită tratament cu lurbinectedină.

Femeile însărcinate sau care nu sunt însărcinate dar au potențial fertil trebuie să fie informate cu privire la riscul potențial pentru făt. Dacă ZEPZELCA este utilizat în timpul sarcinii sau dacă o pacientă rămâne însărcinată în timp ce i se administrează ZEPZELCA, pacienta trebuie informată cu privire la riscul potențial pentru făt.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă lurbinectedina/metaboliții acesteia se excretă în laptele uman.

Nu se poate exclude un risc pentru copiii alăptați.

Lurbinectedina este contraindicată în timpul alăptării.

Fertilitatea

Deși nu s-au efectuat studii specifice pentru evaluarea fertilității cu lurbinectedină și nu s-au observat semnale clare de toxicitate asupra organelor de reproducere în studiile de toxicitate, din cauza naturii compusului (citotoxic și mutagen), este probabil ca acesta să afecteze capacitatea de reproducere.

Înainte de tratament, trebuie solicitate recomandări privind conservarea ovulelor sau a spermei, din cauza posibilității de infertilitate ireversibilă cauzată de tratamentul cu lurbinectedină. Se recomandă, de asemenea, consilierea genetică pentru pacienții care doresc să aibă copii după tratament.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

ZEPZELCA are influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Pacienților care manifestă oboseală, amețeală, vertij și greață trebuie să li se recomande să nu conducă vehicule și să folosească utilaje până la diminuarea simptomelor (vezi pct. 4.8)

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Cele mai frecvente reacții adverse au fost greața (37,6%), oboseala* (34,3%), anemia (33,9%), trombocitopenia (27,7%) și neutropenia (25,2%).

Cele mai frecvente reacții adverse de grad 3/4 au fost neutropenia (12,4%), trombocitopenia (11,2%), anemia (9,5%) și oboseala* (5,0%).

Reacții adverse grave au apărut la 34,3% dintre pacienții cărora li s-a administrat ZEPZELCA în asociere cu atezolizumab. Cele mai frecvente reacții adverse grave au fost trombocitopenia (2,9%), pneumonia (3,7%), infecția tractului respirator (2,5%) și dispneea (2,1%). Reacții adverse letale au apărut la 5% dintre pacienții cărora li s-a administrat ZEPZELCA în asociere cu atezolizumab, în majoritatea cazurilor din cauza pneumoniei și a altor infecții pulmonare.

Tratamentul cu ZEPZELCA a fost întrerupt permanent din cauza reacțiilor adverse la 5,8% dintre pacienții cărora li s-a administrat ZEPZELCA în asociere cu atezolizumab. Cea mai frecventă reacție adversă care a necesitat întreruperea definitivă a ZEPZELCA a fost neutropenia (1,7%).

Reacții adverse care au dus la întreruperea ZEPZELCA la pacienții cărora li s-a administrat ZEPZELCA în asociere cu atezolizumab au apărut la 28,9% dintre pacienți; cele mai frecvente reacții adverse care au dus la întrerupere au fost neutropenia (5,4%), anemia (5,0%), oboseala* (4,6%) și trombocitopenia (3,3%).

Reduceri ale dozei de ZEPZELCA din cauza unei reacții adverse la pacienții cărora li s-a administrat ZEPZELCA în asociere cu atezolizumab au apărut la 16,1% dintre pacienți. Cele mai frecvente reacții adverse care au necesitat reduceri ale dozei la pacienții cărora li s-a administrat ZEPZELCA în asociere cu atezolizumab au inclus trombocitopenia (4,1%), oboseala* (3,3%), greața (2,1%) și vărsăturile (2,1%).

* Pentru termenii preferați fuzionați, vezi nota de subsol din Tabelul 3.

Lista sub formă de tabel a reacțiilor adverse

Reacțiile adverse raportate în studiul clinic IMforte sunt enumerate în funcție de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvență în Tabelul 3.

Frecvențele reacțiilor adverse se bazează pe frecvențele reacțiilor adverse din orice cauză identificate la 242 de pacienți expuși la lurbinectedină în asociere cu atezolizumab în timpul unei durate mediane a tratamentului de 4,4 luni în studiul clinic IMforte (vezi pct. 5.1 pentru informații privind principalele caracteristici ale participanților la acest studiu clinic). Au fost raportate reacții adverse suplimentare după punerea pe piață.

Frecvențele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100); rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000); foarte rare (< 1/10 000); „nu este cunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile)”. În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 3. Reacții adverse manifestate de pacienții tratați cu ZEPZELCA în asociere cu atezolizumab

Descrierea reacției adverse selectate

Neutropenie

În studiul IMforte, 25,2% dintre pacienți au prezentat neutropenie (toate gradele), 12,4% au prezentat neutropenie de gradul 3/4 și 1,7% au prezentat neutropenie febrilă și 0,4% sepsis. Perioada mediană până la primul debut al neutropeniei* (toate gradele) a fost de 10 (interval: 7-29) zile. Durata mediană a fost de 11 (interval: 2-196) zile. Neutropenia* a dus la reducerea dozei sau întreruperea administrării la 1,7% sau, respectiv, 5,4% dintre pacienți. Tratamentul a fost întrerupt permanent la 1,7% dintre pacienți.

Hepatotoxicitate

În studiul IMforte, creșterea ALT a fost raportată la 6,6% dintre pacienți (2,5% ≥ Gradul 3), în timp ce creșterea AST a fost raportată la 7,0% dintre pacienți (1,2% ≥ Gradul 3). Perioada mediană până la primul debut al creșterii ALT (toate gradele) a fost de 7 (interval: 3-22) zile. Durata mediană a fost de 17 (interval: 7-21) zile. Creșterea ALT a dus la reducerea dozei sau, respectiv, la întreruperea administrării la 0,4% dintre pacienți. Perioada mediană până la primul debut al creșterii AST (toate gradele) a fost de 4 (interval: 3-8) zile. Durata mediană a fost de 9 (interval: 6-21) zile. Creșterea AST a dus la reducerea dozei la 0,8% dintre pacienți.

Rabdomioliză

Au fost raportate cazuri de rabdomioliză în urma utilizării ZEPZELCA după punerea pe piață. Nu au fost raportate cazuri letale.

Extravazare

Au fost raportate mai puțin frecvent cazuri de extravazare cu iritație locală în urma utilizării ZEPZELCA după punerea pe piață. În câteva cazuri, s-a raportat necroză tisulară care a necesitat debridare.

Sindrom de liză tumorală

Au fost raportate cazuri de sindrom de liză tumorală în urma utilizării ZEPZELCA după punerea pe piață.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Dacă se suspectează un supradozaj, monitorizați cu atenție pacientul pentru mielosupresie și nivelul enzimelor hepatice și instituiți măsuri de îngrijire de susținere, după caz.

Nu există antidot cunoscut pentru supradozajul cu lurbinectedină.

Nu se preconizează ca hemodializa să îmbunătățească eliminarea lurbinectedinei, deoarece lurbinectedina se leagă în mare măsură de proteinele plasmatice (99%), iar excreția renală este neglijabilă.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: agenți antineoplazici, alți agenți antineoplazici, codul ATC: L01XX69

Mecanism de acțiune

Lurbinectedina inhibă procesul de transcripție oncogenică prin (i) legarea sa de secvențele de ADN bogate în CG, localizate în promotorii genelor de codificare proteică; (ii) evacuarea factorilor de transcripție oncogenică din situsurile lor de legare; și (iii) blocarea alungirii ARN polimerazei II și degradarea sa specifică de către sistemul ubiquitină/proteazom, toate aceste procese ducând la oprirea ulterioară a ciclului celular și la apoptoza celulelor tumorale.

Lurbinectedina suprimă exprimarea genelor inflamatorii și a celor legate de motilitate la concentrații nanomolare non-toxice in vitro, inhibând în același timp migrarea și aderența celulelor. La concentrații mai mari, induce apoptoza în monocite și macrofage prin activarea caspazei-8. In vivo (modele murine), dozarea antitumorală (0,18–0,20 mg/kg) restricționează creșterea tumorii, reduce populațiile specifice de celule imunitare și scade vascularitatea tumorală.

Efecte farmacodinamice

Electrofiziologie cardiacă

Potențialul de prelungire a intervalului QTc cu lurbinectedină a fost evaluat la 39 de pacienți cu cancer avansat. Nu au fost detectate efecte mari (> 10 ms) asupra intervalului QTc în cazul administrării de lurbinectedină în doză de 3,2 mg/m² o dată la 21 de zile.

Eficacitate și siguranță clinică

Cancer pulmonar cu celule mici în stadiu extins

Eficacitatea tratamentului de întreținere cu ZEPZELCA în asociere cu atezolizumab a fost investigată la 483 de pacienți cu ES-SCLC de primă linie în studiul IMforte, un studiu randomizat, multicentric, în regim deschis. Participanții au fost eligibili pentru randomizare dacă au obținut RC, RP sau AS conform criteriilor RECIST v1.1 pe baza evaluării radiografice în intervalul de 28 de zile anterior randomizării, după finalizarea a 4 cicluri de tratament de inducere cu atezolizumab, carboplatină și etopozidă și dacă au avut un status de performanță ECOG de 0 sau 1. Pacienții eligibili au fost randomizați în raport de 1:1 pentru a li se administra tratament de întreținere fie cu lurbinectedină în asociere cu atezolizumab, fie cu atezolizumab în monoterapie. Cu excepția cazului în care au existat contraindicații, pacienților repartizați în brațul cu lurbinectedină în asociere cu atezolizumab li s-a administrat profilaxie primară cu G-CSF. Studiul a exclus pacienții cu metastaze la nivelul SNC, antecedente de boală autoimună sau administrarea de medicamente imunosupresoare sistemice în intervalul de 1 săptămână anterior înrolării. Randomizarea a fost stratificată în funcție de statusul de performanță ECOG (0 față de 1), valorile lactat dehidrogenazei (LDH) (≤ LSN față de > LSN), prezența metastazelor hepatice la înrolare (da față de nu) și administrarea anterioară de iradiere craniană profilactică (da față de nu).

Pacienții au fost randomizați într-unul dintre următoarele două brațe de tratament:

• ZEPZELCA 3,2 mg/m² intravenos în asociere cu atezolizumab 1 200 mg intravenos o dată la 3 săptămâni până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă, sau
• atezolizumab 1 200 mg intravenos o dată la 3 săptămâni până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Criteriile finale de evaluare primare privind eficacitatea au fost supraviețuirea generală (SG) și supraviețuirea fără progresia bolii (SFP) evaluată de o Unitate independentă de analiză (IRF) conform Criteriilor de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST) v1.1 la populația randomizată. (vezi Tabelul 5).

Au fost randomizați în total 483 de pacienți: 242 în brațul cu ZEPZELCA în asociere cu atezolizumab și 241 în brațul cu atezolizumab. Vârsta mediană a fost de 66 de ani (interval între 35 și 85 de ani, cu 13% ≥75 de ani). Majoritatea pacienților erau albi (81,6%); 12,8% erau asiatici, 6,6% erau hispanici și < 1% erau de culoare sau afro-americani. Majoritatea pacienților au fost bărbați (62,5%) și 97,5% au fost fumători actuali sau anteriori. Statusul de performanță ECOG inițial a fost de 0 (42,9%) sau 1 (57,1%).

Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 5 și Figurile 1 și 2.

Tabelul 4: Rezultate privind eficacitatea din studiul IMforte

Figura 1: Diagrama Kaplan-Meier a supraviețuirii generale în studiul IMforte

Figura 2: Diagrama Kaplan-Meier a supraviețuirii fără progresia bolii evaluată de IRF în studiul IMforte

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ZEPZELCA la toate subgrupele de copii și adolescenți în tratamentul SCLC (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

După o doză de 3,2 mg/m² lurbinectedină administrată sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, mediile geometrice ale C_max plasmatice totale și ASC∞ au fost de 107 μg/l și, respectiv, 551 μg*oră/l. Nu se observă acumularea de lurbinectedină în plasmă la administrările repetate o dată la 21 de zile.

Distribuție

Volumul de distribuție tipic al lurbinectedinei la starea de echilibru este de 504 l. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 99% atât la albumină, cât și la glicoproteina α-1-acid, cu un raport calculat de partiționare sânge-plasmă de 0,68.

Metabolizare

Studii in vitro

Studiile in vitro cu microzomi și superzomi hepatici umani indică faptul că CYP3A4 este principala enzimă CYP responsabilă pentru metabolizarea hepatică a lurbinectedinei.

Enzime de tipul citocromului P450 (CYP): lurbinectedina nu este un inhibitor al CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4. Lurbinectedina nu este un inductor al CYP1A2 sau CYP3A4. Potențialul lurbinectedinei de a induce CYP2B6 este necunoscut.

Sisteme de transport: lurbinectedina este un substrat al MDR1 (P-gp), dar nu este un substrat al OATB1P1, OATP1B3, OCT1 sau MATE1. In vitro, lurbinectedina a demonstrat un potențial inhibitor față de MDR1, OATP1B1, OATP1B3 și OCT1, însă aceste constatări nu sunt considerate relevante clinic. Lurbinectedina nu este un inhibitor al BCRP, BSEP, MATE1, OAT1, OAT3 sau OCT2.

Eliminare

Timpul de înjumătățire terminal al lurbinectedinei este de 51 de ore. Clearance-ul plasmatic total al lurbinectedinei este de 11 l/oră.

Calea principală de excreție a radioactivității asociate lurbinectedinei a fost prin fecale (89% din doză), numai cu urme de lurbinectedină nemodificată detectate în fecale (< 0,2% din doză). Excreția în urină a fost calea minoră (6% din doză), în principal sub formă de compus nemodificat (1% din doză) și un metabolit (până la 1% din doză).

Liniaritate/Non-liniaritate

Farmacocinetica lurbinectedinei este liniară în intervalul de doze de 0,02-6,9 mg/m².

Grupe speciale de pacienți

Analizele farmacocinetice populaționale au arătat că greutatea (interval: 39-154 kg), vârsta (interval: 18-85 ani) și sexul nu au o influență semnificativă clinic asupra expunerii sistemice la lurbinectedină.

Insuficiență hepatică

A fost efectuat un studiu dedicat pentru a evalua influența diferitelor grade de insuficiență hepatică (IH) asupra lurbinectedinei la pacienții cu tumori solide avansate. Pacienții au fost clasificați conform Grupului de lucru pentru disfuncția organelor al Institutului Național pentru Cancer (NCI-ODWG) ca având funcție hepatică normală sau IH ușoară (bilirubină totală ≤ LSN și AST > LSN sau bilirubină totală > 1 până la ≤ 1,5 × LSN și AST = oricare), moderată (bilirubină totală > 1,5 până la ≤ 3 × LSN și AST = oricare) sau severă (bilirubină totală > 3 × LSN). Pacienților cu funcție hepatică normală și IH ușoară li s-a administrat lurbinectedină la o doză de 3,2 mg/m², iar celor cu IH moderată și severă li s-a administrat lurbinectedină la o doză de 1,6 mg/m². Nu s-au observat diferențe semnificative statistic în ceea ce privește farmacocinetica lurbinectedinei totale între cohorte. La pacienții cu IH severă (raport: 5,95; IÎ 90%: 2,54–13,98) și IH moderată (raport: 8,65; IÎ 90%: 3,94–19,01) s-a observat un raport metabolit/medicament părinte (MRP) pentru ASC M1 normalizată în funcție de doză mai mare, semnificativ statistic, în comparație cu pacienții cu IH ușoară. Nu s-au observat diferențe semnificative statistic în ceea ce privește MPR M4 la grupurile cu IH.

Pe baza analizei farmacocinetice a populației, nu s-a observat o diferență farmacocinetică clară în rândul a 125 de pacienți cu IH ușoară cărora li s-a administrat lurbinectedină 3,2 mg/m² o dată la 21 de zile comparativ cu 625 de pacienți cu funcție hepatică normală.

Insuficiență renală

Nu s-au efectuat studii dedicate cu lurbinectedină la pacienți cu insuficiență renală. Pe baza analizelor farmacocinetice populaționale, nu s-a observat nicio diferență farmacocinetică aparentă la 165 de pacienți cu insuficiență renală ușoară (ClCr de 60-89 ml/min), 73 de pacienți cu insuficiență renală moderată (ClCr de 30-59 ml/min) și un pacient cu insuficiență renală severă (ClCr de 26 ml/min) cărora li s-a administrat lurbinectedină 3,2 mg/m² o dată la 21 de zile, comparativ cu 166 de pacienți cu funcție renală normală. Nu se cunosc caracteristicile farmacocinetice ale lurbinectedinei la pacienții cu ClCr < 30 ml/min sau la pacienții dializați.

5.3 Date preclinice de siguranță

Toxicologie

Ținta primară de toxicitate identificată la speciile non-clinice (șobolan, câine și NHP) a fost caracterizată prin atrofia severă, reversibilă și necumulativă a măduvei osoase, care a fost asociată leucopeniei legate de doză, precum și trombocitopenie și anemie. În plus, animalele tratate cu lurbinectedină au prezentat anomalii hepatice (mai multe zone întunecate sau ficat umflat, creșterea markerilor funcției hepatice, afectarea canalului biliar cu necroză și/sau edem și degenerare/apoptoză hepatocelulară și hipertrofie hepatocitară periportală). S-au identificat constatări suplimentare la nivelul tractului gastro-intestinal (atrofie a mucoaselor), al rinichilor (degenerare tubulară corticală și vacuolare), al inimii (focală, degenerare miocardică ușoară până la moderată și/sau necroză) și al locului de injectare (reacții inflamatorii vasculare/perivasculare). Pentru majoritatea acestor modificări s-a observat o recuperare completă după încetarea administrării dozelor.

Genotoxicitate

Rezultate pozitive privind genotoxicitatea au fost obținute in vitro la liniile celulare de la mamifere, indicând toxicitate legată de doză la toate concentrațiile testate (interval între 48 și 0,188 ng/ml). Se preconizează obținerea de rezultate pozitive privind genotoxicitatea pentru lurbinectedină ca agent antineoplazic care interacționează cu ADN-ul (vezi pct. 4.6).

Potențial cancerigen

Nu s-a efectuat testarea carcinogenității lurbinectedinei.

Reproducere și dezvoltare

Lurbinectedina a indus toxicitate maternă la un nivel al DMT în doză unică de 0,6 mg/m² administrat în Ziua 10 post-coitum și embriotoxicitate severă, ducând la 100% letalitate embrionară (vezi pct. 4.4 și 4.6).

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Sucroză (zahăr)

Acid lactic

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

6.2 Incompatibilități

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

Flacon nedeschis

ZEPZELCA 2 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

18 luni

ZEPZELCA 4 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

5 ani

Soluție reconstituită și diluată

Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată timp de 24 de ore, fie la 2 °C până la 8 °C, fie la 25 °C.

Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, perioada și condițiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și, în mod normal, nu ar trebui să depășească 24 de ore la 2 °C până la 8 °C, cu excepția cazului în care reconstituirea/diluarea a avut loc în condiții aseptice controlate și validate. Dacă reconstituirea/diluarea a avut loc în condiții aseptice controlate și validate, produsul pregătit pentru administrare poate fi depozitat până la 24 de ore fie la +2 °C până la +8 °C, fie la +25 °C.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C).

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire și diluare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

ZEPZELCA 2 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

Flacon de 20 ml (sticlă transparentă de tip 1) cu dop (cauciuc butilic) și suprasigiliu de culoare albă (aluminiu), conținând 2 mg lurbinectedină.

Mărimea ambalajului este de 1 flacon.

ZEPZELCA 4 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

Flacon de 30 ml (sticlă transparentă de tip 1) cu dop (cauciuc butilic) și suprasigiliu de culoare albastră (aluminiu), conținând 4 mg lurbinectedină.

Mărimea ambalajului este de 1 flacon.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Trebuie respectate procedurile adecvate pentru manipularea și eliminarea corespunzătoare a medicamentelor citotoxice. Trebuie să fiți instruit(ă) cu privire la tehnicile corecte de reconstituire și de diluare a ZEPZELCA și trebuie să purtați îmbrăcăminte de protecție, inclusiv mască, ochelari și mănuși, în timpul reconstituirii și al diluării. Contactul accidental cu pielea, ochii sau mucoasele trebuie tratat imediat cu cantități mari de apă. Nu lucrați cu acest medicament dacă sunteți gravidă.

Preparați soluția perfuzabilă utilizând tehnica aseptică după cum urmează:

• Injectați în flacon 8 ml (pentru concentrația de 4 mg) sau 4 ml (pentru concentrația de 2 mg) de apă pentru preparate injectabile; veți obține o soluție care conține 0,5 mg/ml lurbinectedină. Agitați flaconul până la dizolvarea completă. Soluția reconstituită este o soluție limpede, incoloră sau ușor gălbuie, în esență fără particule vizibile. Inspectați vizual soluția pentru a depista eventualele particule și modificările de culoare.
• Calculați volumul necesar de soluție reconstituită după cum urmează:

Volum (ml) = Aria suprafeței corporale (m²) x Doză individuală (mg/m²)

0,5 mg/ml

• Pentru administrarea printr-o linie venoasă centrală, extrageți cantitatea adecvată de soluție reconstituită din flacon și adăugați-o într-un recipient de perfuzie care conține cel puțin 100 ml de soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluție perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%).
• Pentru administrarea printr-o linie venoasă periferică, extrageți din flacon cantitatea corespunzătoare de soluție reconstituită și adăugați-o într-un recipient de perfuzie care conține cel puțin 250 ml de soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluție perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%).

Următoarele materiale sunt compatibile cu soluția diluată ZEPZELCA:

• recipiente din poliolefină (polietilenă, polipropilenă și amestecuri),
• seturi de perfuzie din PVC (care nu conțin DEHP), poliuretan și poliolefină (polietilenă, polipropilenă și polibutadienă),
• filtre în linie din polietersulfonă cu dimensiuni ale porilor de 0,22 microni,
• sisteme de acces venos implantabile cu porturi din titan și rășină plastică și cu catetere intravenoase din poliuretan sau silicon.

ZEPZELCA poate fi administrat cu sau fără un filtru în linie.

Nu se vor utiliza linii de perfuzie care conțin filtre cu membrană din nailon atunci când soluția reconstituită ZEPZELCA este diluată cu soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).

Lurbinectedina este un medicament citotoxic. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Pharma Mar, S.A.

Avda. de los Reyes 1

Polígono Industrial La Mina

28770 Colmenar Viejo (Madrid)

Spania

Tel: +34 91 846 60 00

Fax: +34 91 846 60 01

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/26/2032/001

EU/1/26/2032/002

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu