ITVISMA

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Itvisma 1,2 × 10¹⁴ genomuri vector soluție injectabilă

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

2.1 Descriere generală

Onasemnogen abeparvovec este un medicament pentru terapie genică ce exprimă proteina pentru supraviețuirea neuronului motor (SMN) umană. Este un vector bazat pe un virus adeno-asociat de serotip 9 (VAA9) recombinant, non-replicativ, care conține ADN complementar al genei umane SMN sub controlul promotorului hibrid format din amplificatorul (enhancer) citomegalovirusului și promotorul hibrid al β-actinei de găină.

Onasemnogen abeparvovec este produs în celule renale embrionice umane prin tehnologia ADN-ului recombinant.

2.2 Compoziția calitativă și cantitativă

Fiecare flacon cu doză unică conține 1,2 × 10¹⁴ genomuri vector (vg) de onasemnogen abeparvovec în 3 ml de soluție. Onasemnogen abeparvovec injecție intratecală are o concentrație nominală de 4 × 10¹³ vg/ml și fiecare flacon conține un volum extractibil de minimum 3 ml.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluție injectabilă.

Soluție limpede până la ușor opacă, incoloră până la alb pal, cu un pH cuprins între 7,7 și 8,3 și osmolalitate cuprinsă între 390 și 430 mOsm/kg.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Itvisma este indicat pentru tratamentul pacienților cu amiotrofie spinală (atrofie musculară spinală, AMS) asociată cu cromozomul 5q cu o mutație bialelică la nivelul genei SMN1 la pacienții cu vârsta de 2 ani și peste această vârstă.

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul trebuie să fie instituit și administrat în centre clinice și supervizat de un medic cu experiență în abordarea terapeutică a pacienților cu AMS.

Înainte de administrarea Itvisma, sunt necesare teste inițiale de laborator, inclusiv și nu numai:

• testarea anticorpilor anti-VAA9 utilizând un test validat corespunzător (vezi pct. 4.4),
• funcția hepatică: alanin aminotransferaza (ALT), aspartat aminotransferaza (AST) și bilirubina totală (vezi pct. 4.4),
• creatinina și
• hemoleucograma completă (inclusiv hemoglobină și număr de trombocite) (vezi pct. 4.4).

Se recomandă ca pacienții să fie stabili din punct de vedere clinic în ceea ce privește starea lor generală de sănătate anterior injectării (vezi pct. 4.4). Nu este stabilit profilul beneficiu-risc al Itvisma la pacienții cu insuficiență respiratorie, care necesită ventilație permanentă și care nu sunt capabili să înghită.

Pentru că tratamentul persistă la nivelul celulelor care nu se divid pacienții tratați anterior cu onasemnogen abeparvovec (pe orice cale de administrare) nu trebuie tratați cu Itvisma (vezi pct. 5.1).

Doze

Itvisma se administrează în doză unică de 1,2 × 10¹⁴ vg.

Schema de tratament cu imunomodulatoare

Pentru a atenua răspunsul imun, se recomandă imunomodularea cu corticosteroizi. În urma tratamentului, pot apărea creșteri ale valorilor aminotransferazelor hepatice sau scăderea numărului de trombocite (vezi pct. 4.4 și 4.8). Atunci când este posibil, schema de vaccinare a pacientului trebuie să fie ajustată, pentru a permite administrarea concomitentă a corticosteroizilor înainte și după injectarea Itvisma (vezi pct. 4.5).

Tabelul 1 evidențiază schema recomandată de tratament cu imunomodulatoare înainte și după injectare.

Tabelul 1 Schema recomandată de tratament cu imunomodulatoare, înainte și după injectare

Dacă, în orice moment, pacienții nu răspund adecvat la echivalentul a 1 mg/kg/zi prednisolon cu administrare orală, în funcție de evoluția clinică a pacientului, pot fi avute în vedere consultarea promptă cu un gastroenterolog sau hepatolog și ajustarea la schema recomandată de tratament cu imunomodulatoare, inclusiv doză crescută, durată mai lungă a administrării sau prelungirea reducerii treptate a dozei de corticosteroizi (vezi pct. 4.4). Dacă tratamentul oral cu corticosteroizi nu este tolerat sau eficient, poate fi avută în vedere administrarea intravenoasă a corticosteroizilor, după cum este indicat clinic.

Dacă medicul utilizează alt corticosteroid în locul prednisolonului, trebuie să fie urmate aceleași precauții și aceeași abordare în ceea ce privește reducerea dozei de corticosteroid după 30 zile.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență renală

Siguranța și eficacitatea Itvisma nu au fost stabilite la pacienții cu insuficiență renală. Nu trebuie să fie luată în considerare ajustarea dozei.

Insuficiență hepatică

Terapia cu Itvisma trebuie să fie luată în considerare cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.4). Nu trebuie să fie luată în considerare ajustarea dozei.

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Itvisma la copii cu vârsta sub 2 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt prezentate la pct. 4.8 și 5.1, dar nu se pot face recomandări în ceea ce privește doza la copiii cu vârsta cuprinsă între 6 luni și ˂ 2 ani. Nu sunt disponibile date la copii cu vârsta sub 6 luni.

Adulți

Nu sunt disponibile date din studii clinice la pacienții cu vârsta de 18 ani și peste această vârstă.

Mod de administrare

Pentru administrare intratecală. Tratamentul trebuie administrat intratecal, efectuând o puncție lombară, de către profesioniști din domeniul sănătății cu experiență în efectuarea puncțiilor lombare.

• Chiar înainte de administrarea dozei, se extrage conținutul din flacon în seringă, se scoate aerul din seringă, se confirmă volumul dozei de 3 ml în seringă, se scoate capacul seringii și se administrează la nivelul locului de injectare.
• Trebuie avută în vedere sedarea dacă statusul clinic al pacientului indică acest lucru.
• Poate fi avută în vedere utilizarea tehnicilor de imagistică medicală pentru a ghida injecția intratecală.
• Pacientul trebuie evaluat înaintea și după administrarea injecției intratecale pentru a se identifica existența problemelor posibile asociate cu puncția lombară și a se evita complicațiile grave legate de procedură.
• Înainte de administrare, se extrag 3 ml de lichid cefalorahidian (LCR), utilizând un ac de puncţie lombară.
• Itvisma se administrează sub formă de injecţie intratecală în bolus în doză unică, timp de aproximativ 1 până la 2 minute.
• După injectarea intratecală, se recomandă plasarea în poziția Trendelenburg (în funcție de starea clinică a pacientului).

Pentru instrucțiuni detaliate privind prepararea, manipularea, expunerea accidentală și eliminarea medicamentului, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Motive pentru amânarea tratamentului

Dat fiind riscul crescut de apariție a unui răspuns imun sistemic grav, se recomandă ca pacienții să fie stabili din punct de vedere clinic în ceea ce privește starea lor generală de sănătate (de exemplu, hidratare și status nutrițional, absența infecției, status respirator) anterior injectării. Tratamentul cu Itvisma trebuie să fie amânat la pacienții cu infecție, fie acută (de exemplu, respiratorie), fie cronică necontrolată, până când infecția se remite și pacientul este stabil din punct de vedere clinic. La momentul injectării, nu trebuie să existe semne clinice sau simptome de infecție.

Anticorpi anti-VAA9 preexistenți

În studiile clinice cu Itvisma, pacienților li s-a cerut să aibă titrurile de anticorpi serici anti-VAA9 la momentul inițial < 1:50. Siguranţa şi eficacitatea Itvisma la pacienţii cu titruri crescute de anticorpi anti-VAA9 nu au fost evaluate la om.

Hepatotoxicitate

Hepatotoxicitatea, care se manifestă, în general, ca valori crescute ale ALT și/sau AST, a apărut la administrarea injecţiei intratecale cu onasemnogen abeparvovec (vezi pct. 4.8). Pentru a atenua potenţialele creşteri ale valorilor aminotransferazei, trebuie administrat un corticosteroid sistemic tuturor pacienţilor înainte şi după injectarea intratecală. Hepatotoxicitatea mediată imun poate necesita ajustarea schemei de tratament cu imunomodulatoare, inclusiv o durată mai lungă a tratamentului, doză crescută sau prelungirea reducerii treptate a dozei de corticosteroizi (vezi pct. 4.2).

Pacienții cu deficiență hepatică preexistentă sau infecție virală hepatică acută pot prezenta un risc mai mare de afectare hepatică. Pacienţii cu valori crescute ale funcţiei hepatice nu au fost studiaţi în cadrul studiilor clinice cu onasemnogen abeparvovec administrat prin injecţie intratecală.

Înainte de injecția intratecală cu onasemnogen abeparvovec, funcția hepatică a tuturor pacienților trebuie să fie evaluată prin examen clinic și analize de laborator. Funcția hepatică trebuie să fie monitorizată timp de cel puțin 3 luni după injecția intratecală cu onasemnogen abeparvovec, și la alte intervale, după cum este clinic indicat. Valorile AST, ALT și bilirubina totală trebuie să fie evaluate săptămânal în prima lună după injecția intratecală cu onasemnogen abeparvovec și pe durata întregii perioade de reducere treptată a dozei de corticosteroizi. Dacă pacientul este stabil din punct de vedere clinic, cu rezultate normale la sfârșitul perioadei de reducere treptată a dozei de corticosteroizi, trebuie continuată monitorizarea funcției hepatice la interval de două săptămâni timp de încă o lună. Reducerea treptată a dozei de corticosteroizi cu administrare sistemică nu trebuie avută în vedere decât atunci când valorile AST/ALT se situează sub 2 × LSN (vezi pct. 4.2).

Pacienții cu valori agravate ale analizelor funcției hepatice și/sau semne sau simptome de boală acută trebuie evaluați prompt din punct de vedere clinic și monitorizați atent. Dacă se suspectează afectare hepatică, se recomandă investigare suplimentară (de exemplu, albumina, timpul de protrombină, PTT și INR). Se recomandă consultarea promptă cu un gastroenterolog sau hepatolog, după cum este necesar.

Trombocitopenie

În general, au fost observate scăderi tranzitorii ale numărului de trombocite în prima săptămână după administrarea intratecală a onasemnogen abeparvovec. În majoritatea cazurilor, numărul de trombocite a fost de ˃ 75 × 10⁹/l şi a revenit la valoarea iniţială la două săptămâni după injectarea intratecală de onasemnogen abeparvovec.

Numărul de trombocite trebuie să fie determinat înainte de injectarea intratecală a onasemnogen abeparvovec și trebuie monitorizat cu regularitate ulterior, cel puțin săptămânal în prima lună și, după cum este indicat clinic, până când numărul de trombocite revine la valoarea inițială.

Microangiopatie trombotică

Poate apărea microangiopatie trombotică (MAT). MAT se caracterizează prin trombocitopenie, anemie hemolitică microangiopatică și afectare renală acută. Activarea concomitentă a sistemului imunitar (de exemplu, infecții, vaccinări) poate constitui un factor agravant.

Se recomandă o atenție promptă la semnele și simptomele MAT, deoarece MAT poate duce la evoluții care pun viața în pericol sau pot fi fatale.

Trombocitopenia este o caracteristică-cheie a MAT, prin urmare, numărul de trombocite trebuie monitorizat periodic după injectarea intratecală a onasemnogen abeparvovec, pe lângă semnele și simptomele MAT, cum sunt hipertensiune arterială, echimoze care apar cu ușurință, convulsii sau scăderea cantității de urină. În cazul în care aceste semne şi simptome apar în prezenţa trombocitopeniei, trebuie efectuată prompt o evaluare suplimentară a diagnosticului pentru anemie hemolitică şi disfuncţie renală. Dacă apar semne clinice, simptome şi/sau rezultate de laborator compatibile cu MAT, trebuie solicitat imediat consultul unui hematolog şi/sau nefrolog pentru abordarea terapeutică a MAT, după cum este indicat clinic. Pacienții și aparținătorii trebuie informați cu privire la semnele și simptomele MAT și trebuie sfătuiți să solicite asistență medicală de urgență dacă apar astfel de simptome.

Neuropatie senzorială periferică

Neuropatia senzorială periferică a apărut în cazul injectării intratecale a onasemnogen abeparvovec. Administrarea injecţiei intratecale a onasemnogen abeparvovec poate determina simptome senzoriale (de exemplu, amorţeală, furnicături, înţepături sau durere la nivelul braţelor, mâinilor, picioarelor şi/sau labei picioarelor), în studiile clinice debutul fiind observat la aproximativ trei săptămâni după injectare. Simptomele care necesită tratament cu terapii suplimentare pot persista, dar se pot, de asemenea, ameliora în timp (vezi pct. 4.8). Simptomele senzoriale care sugerează neuropatia senzorială periferică pot apărea, de asemenea, ca parte a evoluției naturale a AMS.

Trebuie avută în vedere evaluarea neurologică completă şi alte teste şi/sau abordarea terapeutică a simptomelor pe baza tabloului clinic al pacientului. Pacienţii şi aparținătorii trebuie informaţi cu privire la semnele şi simptomele neuropatiei senzoriale periferice şi trebuie sfătuiţi să informeze imediat medicul dacă apar astfel de simptome.

Risc de carcinogenitate ca urmare a integrării vectoriale

Există un risc teoretic de carcinogenitate cauzat de potențiala integrare a ADN-ului vectorial VAA al onasemnogen abeparvovec în genomul gazdei.

Injecția intratecală cu onasemnogen abeparvovec este compusă dintr-un vector VAA9 non-replicativ, al cărui ADN persistă, în mare parte, sub formă epizomală. Integrarea aleatorie a ADN-ului vectorului VAA recombinant în ADN-ul uman a fost raportată în cazul terapiilor genice VAA. Nu se cunoaște relevanța clinică a evenimentelor de integrare individuală, dar se recunoaște că evenimentele individuale de integrare ar putea contribui la un risc de carcinogenitate.

Până în prezent, nu au fost raportate cazuri de neoplazii maligne asociate cu tratamentul cu onasemnogen abeparvovec injecție intratecală. În cazul apariției unei tumori, deținătorul autorizației de punere pe piață trebuie contactat pentru îndrumări privind prelevarea eșantioanelor pentru testare de la pacient.

Donarea de sânge, organe, țesuturi și celule

Pacienții tratați cu onasemnogen abeparvovec injecție intratecală nu trebuie să doneze sânge, organe, țesuturi sau celule pentru transplant.

Conținut de sodiu

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză de 3 ml, adică practic „nu conţine sodiu”.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile.

Vaccinuri

Atunci când este posibil, schema de vaccinare trebuie să fie ajustată pentru a permite administrarea concomitentă de corticosteroizi înainte și după injectarea intratecală a onasemnogen abeparvovec. Se recomandă profilaxia infecției cu virusul sincițial respirator (VSR) de sezon. Vaccinurile cu virusuri vii, cum este cel pentru rujeolă, oreion și rubeolă (ROR) și cel pentru varicelă, nu trebuie să fie administrate pacienților tratați cu o doză de steroizi în scopul obținerii imunosupresiei (adică ≥ 2 săptămâni de administrare zilnică a dozei de 20 mg sau 2 mg/kg greutate corporală de prednisolon sau echivalent).

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Datele provenite din utilizarea onasemnogen abeparvovec la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte dacă, la om, onasemnogen abeparvovec are potenţialul de a trece la făt. Prin urmare, femeile care sunt gravide sau pot rămâne gravide trebuie tratate cu Itvisma doar după o evaluare aprofundată a raportului beneficiu-risc.

Alăptarea

Nu sunt disponibile informații privind prezența onasemnogen abeparvovec în laptele uman, efectele asupra sugarului alăptat sau efectele asupra producției de lapte. Trebuie luată decizia dacă se întrerupe alăptarea, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Nu există date privind efectul onasemnogen abeparvovec asupra fertilităţii la om. În studiile privind fertilitatea la animale, onasemnogen abeparvovec nu a afectat fertilitatea la şoarecii masculi sau femele la doze de până la 1,1 × 10¹⁴ vg/kg administrate intravenos (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Injectarea intratecală a onasemnogen abeparvovec poate avea influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienții care prezintă amețeli (vezi pct. 4.8) trebuie să evite conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Datele de siguranţă descrise la acest punct provin de la 127 pacienţi din studiile COAV101B12301, COAV101B12302 și COAV101A12102 pe parcursul unei perioade de urmărire de 52 de săptămâni (vezi pct. 5.1). Reactiile adverse raportate cel mai frecvent după administrarea Itvisma au fost infecţii ale tractului respirator superior (41,7%), febră (36,2%), vărsături (28,3%), cefalee (13,4%) şi creşterea valorilor enzimelor hepatice (9,4%). Reacțiile adverse grave raportate cel mai frecvent au fost vărsături (2,4%), creșterea valorilor enzimelor hepatice (1,6%), cefalee (1,6%) și febră (1,6%). Reacţiile adverse raportate au fost similare în cadrul studiilor.

Lista reacțiilor adverse în format tabelar

Reacțiile adverse identificate în asociere cu Itvisma la pacienții tratați cu injecția intratecală în doza recomandată sunt prezentate în Tabelul 2. Reacțiile adverse sunt clasificate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvență. Categoriile de frecvență sunt definite utilizând următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100); rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000); foarte rare (< 1/10 000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 2 Listă tabelară a reacțiilor adverse asociate Itvisma

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Neuropatie senzorială periferică

În studiile clinice, au fost observate cazuri de neuropatie senzorială periferică (1,6%) în decurs de aproximativ trei săptămâni după administrarea Itvisma. Pacienții prezentau hipoestezie și parestezie. Aceste cazuri au necesitat o abordare terapeutică prelungită a simptomelor și unele simptome nu s-au remis complet până la sfârșitul studiului (vezi pct. 4.4).

Anomalii de laborator ale funcție hepatice

În studiile clinice, toți pacienții au primit profilaxie cu corticosteroizi. Majoritatea pacienţilor au primit schema de tratament imunomodulator recomandată, cu o durată mediană de aproximativ 60 zile (vezi pct. 4.2). Creşteri ale AST sau ALT > 3 × LSN au fost observate la 4,7% dintre pacienţii după administrarea Itvisma. Creşterile valorilor transaminazelor serice s-au remis în urma tratamentului cu prednisolon, iar pacienţii s-au recuperat fără sechele clinice.

Imunogenitate

În studiile clinice COAV101B12301 și COAV101B12302, în urma unei injecţii unice cu Itvisma, la toţi pacienţii au apărut creşteri faţă de momentul iniţial ale titrurilor de anticorpi serici anti-VAA9. Titrurile mediane de anticorpi serici anti-VAA9 la 12 luni după injectarea Itvisma au fost de > 1:800 000 în ambele studii. În populația studiată, pe parcursul perioadei de urmărire de 12 luni după administrare, nu s-a observat nicio asociere clară între nivelul anticorpilor anti-AAV9 postadministrare și constatările de siguranță sau pierderea eficacității.

În perioada de 12 luni după injectarea Itvisma în studiile COAV101B12301 și COAV101B12302, au fost observaţi anticorpi anti-SMN pozitivi la 5/75 (6,7%) şi respectiv 2/27 (7,4%) pacienţi trataţi cu Itvisma. Nu se poate face o asociere clară între un răspuns pozitiv al anticorpilor anti-SMN şi siguranţa sau eficacitatea Itvisma în perioada de urmărire de 12 luni după administrarea dozei.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu sunt disponibile date din studiile clinice cu privire la supradozajul cu Itvisma. Doza de Itvisma este unică și fixă și se administrează o singură dată, prin urmare, supradozajul este improbabil.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente pentru tulburările sistemului musculoscheletic, codul ATC: M09AX09

Mecanism de acțiune

Onasemnogen abeparvovec este o terapie genică creată pentru a introduce o copie funcțională a genei pentru supraviețuirea neuronului motor (SMN1) în celule transduse, pentru a aborda cauza primară monogenică a atrofiei musculare spinale (AMS). Prin faptul că oferă o sursă alternativă pentru expresia proteinei SMN în neuronii motori, se preconizează că va promova supraviețuirea și funcționarea neuronilor motori transduși.

Onasemnogen abeparvovec este un vector VAA recombinant, non-replicativ, care utilizează capsida virusului VAA9 pentru a introduce în organism o transgenă SMN umană stabilă și pe deplin funcțională. Gena SMN1 prezentă în onasemnogen abeparvovec este proiectată pentru a rămâne fixată ca ADN epizomal în nucleul celulelor transduse și se preconizează că va fi exprimată stabil în celulele post-mitotice. Transgena este introdusă în celulele-țintă sub forma unei molecule bicatenare autocomplementare. Expresia transgenei este determinată de un promotor constitutiv (format din amplificatorul (enhancer) citomegalovirusului și promotorul hibrid al β-actinei de găină), care determină expresia continuă și susținută a proteinei SMN. Dovezile mecanismului de acțiune sunt susținute, în principal, de studii non-clinice.

Eficacitate și siguranță clinică

Studiul COAV101B12301 (STEER) de fază 3 la pacienții cu AMS

Acesta este un studiu multicentric, randomizat, desfășurat în regim dublu-orb, controlat cu placebo, cu durată de 52 de săptămâni.

Eficacitatea a fost evaluată la 126 pacienţi cu AMS, cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 18 ani, care nu au fost trataţi anterior și care aveau poziția șezândă achiziționată, dar care nu au putut merge niciodată în mod independent. Pacienții au fost randomizați în raport de 3:2 și li s-a administrat Itvisma (1,2 × 10¹⁴ vg) prin injecție intratecală lombară (n=75) sau procedură simulată/placebo (n=51). Randomizarea a fost stratificată în funcție de vârstă și de scorul la Scala Hammersmith de evaluare a funcției motorii, forma extinsă (HFMSE) anterior tratamentului, la screening. Au fost excluşi pacienţii cu titru de anticorpi serici anti-VAA9 crescut la momentul iniţial (referinţă la ˃ 1:50).

Obiectivul primar de evaluare a fost modificarea faţă de momentul iniţial a scorului total HFMSE la sfârșitul perioadei de urmărire, definit ca medie a evaluărilor efectuate în săptămâna 48 și în săptămâna 52, la populaţia totală a studiului (grupa de vârstă cuprinsă între 2 şi < 18 ani) la administrarea Itvisma comparativ cu placebo. Un obiectiv secundar de evaluare a fost procentul de pacienţi care a prezentat o îmbunătăţire de cel puţin 3 puncte faţă de valoarea iniţială a scorului total al HFMSE la sfârșitul perioadei de urmărire. HFMSE evaluează funcţia motorie la pacienţii cu AMS și capacitatea ambulatorie limitată, fiind alcătuită din 33 de itemi gradați care analizează mişcările, de la menținerea poziției șezânde până la utilizarea scărilor. Fiecare element este evaluat de la 0 la 2, cu un scor total maxim de 66. Scorurile mai mari indică o funcție motorie superioară. Un alt obiectiv secundar de evaluare a fost modificarea faţă de valoarea iniţială a scorului Modulului revizut de evaluare a membrelor superioare (RULM) la sfârșitul perioadei de urmărire. RULM este o evaluare specifică AMS, utilizată pentru evaluarea funcţiei motorii la nivelul membrelor superioare (proximale şi distale). RULM conține 19 itemi gradați (18 notați de la 0 la 2 și 1 notat de la 0 la 1). Scorul maxim posibil este 37, scorurile mai mari indicând o funcție motorie superioară.

Vârsta mediană la screening a fost de 4,54 ani (interval: 2,0 până la 16,5 ani), iar vârsta mediană raportată de debut a semnelor și simptomelor clinice de AMS a fost de 11 luni (interval: 6 până la 33 luni). Reperul motor maxim realizat al pacienților a inclus menținerea poziției șezânde, ortostatismul cu sau fără sprijin, sau mersul cu sprijin. La momentul iniţial, scorul mediu al HFMSE a fost de 17,97 şi 18,17 în grupul tratat cu Itvisma, respectiv grupul de control tratat cu placebo. Scorul mediu iniţial al RULM a fost de 16,52 în grupul tratat cu Itvisma şi de 17,42 în grupul în care s-a administrat placebo. Caracteristicile demografice inițiale au fost echilibrate între braţele de tratament în care s-a administrat Itvisma şi placebo.

Analiza obiectivului primar de evaluare a arătat o îmbunătăţire semnificativă din punct de vedere statistic şi clinic a scorurilor HFMSE faţă de momentul iniţial la sfârșitul perioadei de urmărire în grupul tratat cu Itvisma comparativ cu grupul tratat cu placebo (Tabelul 3 şi Figura 1).

Tabelul 3 Obiectivul primar în studiul COAV101B12301

Figura 1 Modificare față de valoarea inițială a HFMSE la pacienții cu vârsta cuprinsă între 2 până la ˂ 18 ani în studiul COAV101B12301

Modificarea față de momentul inițial a scorului RULM la sfârșitul perioadei de urmărire a fost evaluată în grupul tratat cu Itvisma și în grupul tratat cu placebo. Creşterea mediei celor mai mici pătrate (LS) a scorului total RULM de la momentul iniţial până la sfârșitul perioadei de urmărire a fost de 2,44 puncte în grupul tratat cu Itvisma şi de 0,92 puncte în grupul tratat cu placebo. Diferenţa de tratament de 1,52 puncte în favoarea grupului tratat cu Itvisma nu a întrunit semnificaţia statistică (IÎ 95%: 0,34, 2,71) sub un nivel alfa de 0,0025 per strategie de testare multiplă planificată în prealabil.

Procentul de pacienţi cu o îmbunătăţire de cel puţin 3 puncte a scorului total HFMSE de la momentul iniţial până la sfârșitul perioadei de urmărire a fost numeric mai mare în grupul tratat cu Itvisma (39,2%) decât în grupul tratat cu placebo (26,0%), deşi diferenţa nu a îndeplinit semnificaţia statistică (risc relativ (RR): 2,03; IÎ 95%: 0,9, 4,57).

Șaizeci și șapte dintre cei 75 de pacienți din studiul COAV101B12301 cărora li s-a administrat Itvisma au fost urmăriți timp de încă 3 luni după sfârșitul perioadei de urmărire. Pe parcursul perioadei de urmărire combinate, cu durată de până la 15 luni de la administrarea Itvisma, scorurile medii HFMSE au continuat să crească, demonstrând îmbunătățirea și menținerea funcției motorii.

Studiul COAV101B12302 (STRENGTH), de fază 3, la pacienții cu AMS tratați anterior cu alte terapii care modifică evoluția AMS

Acesta este un studiu deschis, multicentric, de fază 3, cu braț unic de tratament, privind administrarea intratecală a Itvisma (1,2 × 10¹⁴ vg) la 27 pacienți cu AMS, cu vârsta cuprinsă între 2 și < 18 ani (vârsta mediană la screening: 7,0 ani; interval: 2,3 până la 17,6 ani), care au întrerupt definitiv tratamentul anterior al AMS (nusinersen n=21, risdiplam n=4, nusinersen și risdiplam [nu concomitent] n=2). Înainte de tratamentul cu Itvisma, pacienților li s-a administrat anterior nusinersen pe o durată medie de 4,3 ani (interval: 1,86 până la 6,18 ani) și risdiplam pe o durată medie de 3,0 ani (interval: 0,39 până la 6,28 ani). Toți pacienții puteau menține poziția șezândă, dar nu au putut niciodată să meargă independent. Funcția motorie inițială a pacienților a inclus menținerea poziției șezânde, ortostatismul cu sau fără sprijin, și/sau mersul cu sprijin. Au fost excluşi pacienţii cu titru de anticorpi serici anti-VAA9 crescut la momentul iniţial (referinţă la ˃ 1:50).

În săptămâna 52, pacienții au prezentat o stabilizare globală a funcției motorii, măsurată prin HFMSE (n=21), cu o modificare medie (DS) față de valoarea inițială de 0,17 (2,88) și RULM (n=21), cu o modificare medie (DS) față de valoarea inițială de 0,29 (2,85). După ajustarea pentru categoria de vârstă iniţială, modificarea medie ajustată (media LS) de la valoarea iniţială la săptămâna 52 a scorului total HFMSE şi RULM a fost de 1,05, respectiv, 0,59. Majoritatea pacienților a demonstrat menținerea reperelor motorii inițiale sau a reperelor motorii superioare în săptămâna 52.

Studiul COAV101A12102 (STRONG), de fază 1/2, la pacienții cu AMS

Acesta este un studiu deschis, de fază 1/2, în care Itvisma (1,2 × 10¹⁴ vg) a fost administrat sub formă de injecţie intratecală unică la 25 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi < 5 ani la momentul administrării dozei. Toţi pacienţii au fost netrataţi anterior şi capabili să mențină poziția șezândă, dar nu au putut niciodată să stea în ortostatism sau să meargă independent la momentul iniţial. Au fost excluşi pacienţii cu titru de anticorpi serici anti-VAA9 crescut la momentul iniţial (referinţă la ˃ 1:50). Pacienţii au fost stratificaţi în două grupuri în funcţie de vârsta la administrare (cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi < 2 ani (N=13); cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 5 ani (N=12)). Vârsta mediană la administrare a fost de 17,7 luni (interval: 7 până la 23 luni) în grupul de vârstă de 6 luni până la < 2 ani şi de 33,7 luni (interval: 26 până la 55 luni) în grupul de vârstă de 2 până la < 5 ani. Vârsta mediană de debut a semnelor şi simptomelor clinice ale AMS a fost de 8,0 luni şi 8,5 luni în grupul cu vârsta de 6 luni până la < 2 ani, respectiv în grupul cu vârsta de 2 până la < 5 ani.

Obiectivul primar de evaluare a eficacității la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 5 ani a fost modificarea scorului HFMSE faţă de momentul iniţial la 12 luni după injectarea Itvisma. Scorul mediu HFMSE (DS) a fost 14,8 (9,98) la momentul inițial și 21,3 (11,94) la 12 luni. Analiza primară la această grupă de vârstă a arătat modificarea medie LS (IÎ 95%) a HFMSE de la momentul iniţial până în luna 12 de 6,0 (3,7; 8,3) puncte.

Obiectivul primar de evaluare a eficacității pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 luni și < 2 ani a fost capacitatea de a menține ortostatismul, în mod independent, timp de cel puțin 3 secunde (Scalele Bayley privind dezvoltarea sugarului și copilului mic (Bayley-III) – Itemul de subtestare a motricității grosiere (GM) #40 (Bayley Scales of Infant and Toddler Development (Bayley-III) – Gross Motor (GM) Subtest Item #40)), la orice vizită post-momentul initial până la 12 luni, de la administrarea Itvisma. Obiectivul primar de evaluare nu a fost îndeplinit; 1 din cei 13 pacienţi a atins acest reper în luna 12.

Analizele exploratorii la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi < 2 ani arată îmbunătăţiri faţă de momentul iniţial ale abilităţilor motorii brute şi fine, măsurate prin Sub-testele Bayley-III privind motricitatea grosieră și fină (Bayley-III Gross and Fine Motor Subtests). Toţi cei 13 pacienţi au prezentat o îmbunătăţire faţă de momentul iniţial până în luna 12 a scorurilor totale ale subtestelor privind motricitatea grosieră şi/sau fină, cu o modificare medie (DS) faţă de valoarea iniţială de 6,7 (6,46), respectiv 12,7 (3,71). În plus, la un subgrup de pacienți care au atins vârsta de 2 ani în timpul studiului și au avut date HFMSE pentru cel puțin șapte luni după momentul inițial (n=6), toți pacienții au prezentat creșteri ale scorului HFMSE variind de la 1 la 14 puncte (modificare medie ± SD: 6,7 ± 4,72) față de evaluarea inițială a HFMSE până la sfârșitul lunii 7. Eficacitatea nu a fost stabilită la copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni și ˂2 ani.

Doisprezece dintre cei 25 de pacienți din studiul COAV101A12102 au fost incluși într-un studiu pe termen lung cu o durată de până la 7,2 ani. La data de 30 iunie 2025, funcția motorie a majorității pacienților se menținuse sau se îmbunătățise în continuare. Nouă dintre cei 12 pacienți au primit tratament concomitent cu nusinersen sau risdiplam, la un moment dat pe parcursul studiului pe termen lung. Motivul administrării concomitente de nusinersen sau risdiplam nu este cunoscut și nu se poate trage o concluzie cu privire la efectul tratamentului la acești pacienți.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Au fost efectuate studii de eliminare a vectorului cu onasemnogen abeparvovec, care evaluează cantitatea de vector ADN eliminată din organism prin salivă, urină, materii fecale și secreții nazale după administrare intratecală.

Vectorul ADN a fost detectabil în probele de eliminare după injectare intratecală a onasemnogen abeparvovec. Eliminarea (excreția) onasemnogen abeparvovec s-a realizat în principal prin materiile fecale. Cea mai mare parte a vectorului ADN (˃ 90%) se excretă în decurs de 2 săptămâni după administrarea dozei. Nivelul maxim de eliminare în materiile fecale a fost estimat a fi între 0,005% și 0,03% din doza totală. Concentrația maximă de eliminare în materiile fecale a fost de ~70 de ori mai mică în urma administrării intratecale a dozei de 1,2 × 10¹⁴ vg în studiul COAV101B12301 comparativ cu administrarea intravenoasă a dozei de 1,1 × 10¹⁴ vg/kg (studiile AVXS-101-CL-302 și AVXS-101-CL-303).

La subiecții cu vârsta cuprinsă între 6 luni și < 2 ani, volumul LCR crește de aproximativ 1,0 până la 1,6 ori. Pe baza acestui aspect, expunerea la onasemnogen abeparvovec în LCR la pacienții pediatrici cu vârsta cuprinsă între 6 luni și < 2 ani poate fi de până la 1,6 ori mai mare comparativ cu pacienții cu vârsta ≥ 2 ani.

5.3 Date preclinice de siguranță

Biodistribuție

După administrarea intratecală la primate non-umane, vectorul a fost larg distribuit cu exprimare ulterioară a mARN transgenic. Cea mai mare concentrație de ADN vectorial a fost detectată în ficat, urmată de ganglionii rădăcinii dorsale (DRG) și măduva spinării, cu cea mai mică concentrație în gonade. Cea mai mare concentrație de ARNm transgen a avut tendința să apară la nivelul inimii, ficatului și mușchilor.

La șoarecii dozați cu onasemnogen abeparvovec prin administrare intravenoasă sau intracerebroventriculară la PND1 (ziua 1 post-natală), vectorul viral nu a fost detectat în celulele germinale ale masculilor și femelelor în săptămânile 3, 8 sau 24 după administrare. La primatele tinere non-umane tratate cu un vector viral scVAA9, care este utilizat în onasemnogen abeparvovec, dar care transportă aici proteina fluorescentă verde (GFP) sau mCherry ca transgenă, s-a demonstrat că transduc ovocitele femelelor mature sexual, cu vârsta de 13-17 luni, dar nu tubulele seminifere sau celulele germinale la masculii maturi din punct de vedere sexual, după administrare intratecală, intracisterna magna și intravenoasă.

La primatele non-umane, titrurile serice preexistente ridicate de anticorpi anti-VAA9 (corespunzătoare valorilor titrului uman de până la aproximativ 1:25 000) nu s-au dovedit a afecta distribuția ADN a vectorului scVAA9 (utilizat în onasemnogen abeparvovec) în măduva spinării după administrarea intratecală.

Toxicitate generală

Într-un studiu de toxicitate cu durata de 12 luni, efectuat la primate non-umane tinere, administrarea intratecală a unei doze unice de onasemnogen abeparvovec în doze de 1,20 × 10¹³, 3,0 × 10¹³ sau 6,0 × 10¹³ vg/animal, a dus, în cazul post-dozării la 6 săptămâni, la inflamație acută, minimă până la moderată, a celulelor mononucleare și la degenerare neuronală în ganglionii rădăcinii dorsale (DRG) și ganglionii trigeminali (TG), precum și la degenerare axonală și/sau glioză la nivelul măduvei spinării. La 12 luni, aceste constatări non-progresive au dus la o rezoluție parțială până la completă. Aceste constatări la primatele non-umane nu au fost corelate cu observaţii clinice, prin urmare, relevanţa clinică la om nu este cunoscută. Constatările hepatice la primatele juvenile non-umane, incluzând valori crescute ale transaminazelor şi necroza hepatocitară cu o singură celulă, au demonstrat reversibilitate completă la 12 luni. NOAEL (nivelul fără efecte adverse observate) nu a putut fi identificat din cauza inflamației și a degenerării la nivelul SNC/DRG/TG, deja la cea mai mică doză.

Genotoxicitate și carcinogenitate

Nu au fost efectuate studii cu onasemnogen abeparvovec privind genotoxicitatea și carcinogenitatea.

Toxicitate asupra funcției de reproducere și dezvoltării

În studiile privind fertilitatea și dezvoltarea embrionară precoce (FDEP) efectuate la șoarece, nu s-au observat efecte adverse asupra fertilității masculine sau feminine la administrarea de onasemnogen abeparvovec în doze de 1,1 × 10¹³ sau 1,1 × 10¹⁴ vg/kg administrate intravenos.

Într-un studiu privind dezvoltarea embriofetală (DEF) la șoarece, animalelor gestante li s-a administrat o doză intravenoasă de 1,1 × 10¹³ vg/kg sau 1,1 × 10¹⁴ vg/kg de onasemnogen abeparvovec în GD6 (ziua gestațională 6). Nu au existat dovezi de toxicitate maternă, toxicitate embriofetală, teratogenitate sau viabilitate redusă. Nu a fost detectat ADN-ul onasemnogen abeparvovec în niciun ţesut fetal la GD18, în ciuda prezenţei ADN-ului vectorial în placentă, ovare și uter.

NOAEL pentru studiile privind FDEP și DEF este de 1,1 × 10¹⁴ vg/kg, corespunzând la cel puțin 7 ori doza clinică intratecală recomandată în funcție de greutatea corporală.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Trometamină

Clorură de magneziu

Clorură de sodiu

Poloxamer 188

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilități

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

Trebuie evitat contactul medicamentului cu dispozitive medicale fabricate din policlorură de vinil (PVC), bisfenol A (BPA), di-(2-etilhexil) ftalat (DEHP) sau latex.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

După decongelare

Odată decongelat, acest medicament nu trebuie să fie recongelat.

Poate fi păstrat în frigider la 2 °C – 8 °C în ambalajul original timp de 14 zile. Data recepționării trebuie să fie înscrisă pe ambalajul original înainte ca medicamentul să fie pus la păstrare în frigider.

Odată ce volumul dozei este extras în seringă, acesta poate fi păstrat la frigider (2 °C – 8 °C) timp de până la 24 de ore, inclusiv o perioadă maximă de timp de 5 ore în afara frigiderului în perioada de 24 de ore. A se elimina seringa care conține vectori dacă nu este utilizată în această perioadă de timp.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra și transporta congelat (≤ -60 °C).

A se păstra la frigider (2 °C – 8 °C) imediat după recepționare.

A se păstra în ambalajul original.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după decongelare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Itvisma este furnizat într-un flacon transparent, unidoză (polimer olefinic ciclic de 5 ml), cu dop (cauciuc clorobutilic de 20 mm) şi sigiliu (aluminiu, detașabil), cu capac colorat (plastic). Fiecare flacon are un volum de umplere de 3 ml.

Fiecare cutie conține 1 flacon.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Decongelare

• A se decongela Itvisma în frigider (2 °C – 8 °C), timp de aproximativ 4 ore, sau la temperatura camerei (20 °C – 25 °C), timp de aproximativ 1 oră.
• Înainte de injectarea intratecală, Itvisma trebuie adus la temperatura camerei.
• Itvisma este o soluție limpede până la ușor opacă, incoloră până la alb pal. A nu se utiliza acest medicament dacă se observă particule, aspect tulbure sau modificări ale culorii după decongelare și înainte de administrare.
• A nu se agita.
• Odată decongelat, medicamentul nu trebuie să fie recongelat.
• După decongelare, Itvisma trebuie să fie administrat cât mai curând posibil. După extragerea în seringă a volumului necesar pentru doză, acesta poate fi păstrat la frigider (2 °C – 8 °C), timp de până la 24 de ore, inclusiv o perioadă maximă de timp de 5 ore în afara frigiderului, în perioada de 24 de ore. A se elimina seringa cu vectorul dacă medicamentul nu este utilizat în această perioadă de timp.

Măsuri de precauție care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului

• Itvisma trebuie să fie manipulat aseptic, în condiții sterile.
• Acest medicament conține organisme modificate genetic (OMG).
• Echipamentul de protecție personală (care va include mănuși, ochelari de protecție, halat de laborator și mâneci) trebuie să fie purtat în timpul manipulării sau al administrării Itvisma.
• Flaconul trebuie decongelat înainte de utilizare. Nu utilizaţi Itvisma decât dacă este decongelat.
• Chiar înainte de administrarea dozei, se extrage conținutul din flacon în seringă, se scoate aerul din seringă, se confirmă volumul dozei de 3 ml în seringă, se scoate capacul seringii și se administrează la nivelul locului de injectare.
• La pregătirea injecției, trebuie să se asigure faptul că suprafața componentelor în contact cu soluția Itvisma este confecționată din materialele compatibile, enumerate în Tabelul 4. Componentele dispozitivului trebuie să fie indicate pentru utilizare intratecală sau neuraxială.

Tabelul 4 Materialele componentelor compatibile cu Itvisma

Măsuri de precauție care trebuie luate pentru eliminarea și expunerea accidentală la medicament

• Orice cantitate de Itvisma vărsată trebuie să fie ștearsă cu un tampon de tifon absorbant, iar suprafața pe care s-a vărsat trebuie să fie dezinfectată cu soluție de clor, după care se șterge cu șervețele cu alcool. Toate materialele folosite pentru curățare trebuie să fie puse în pungi duble și eliminate conform regulilor locale privind manipularea deșeurilor biologice.
• Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu normele locale privind manipularea deșeurilor biologice.
• Toate materialele care este posibil să fi intrat în contact cu Itvisma (de exemplu, flaconul, toate materialele folosite pentru injectare, inclusiv câmpurile sterile și acele) trebuie să fie eliminate în conformitate cu normele locale privind manipularea deșeurilor biologice.
• Expunerea accidentală la Itvisma trebuie să fie evitată. În caz de expunere accidentală a pielii, zona afectată trebuie să fie curățată bine cu apă și săpun timp de cel puțin 15 minute. În caz de expunere accidentală a ochilor, zona afectată trebuie să fie spălată bine cu apă timp de cel puțin 15 minute.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/26/2038/001

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.