DAWNZERA 80 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Dawnzera 80 mg soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare stilou injector (pen) preumplut conține 80 mg de donidalorsen (sub formă de donidalorsen sodic) în 0,8 ml de soluție.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluție injectabilă (injecție).

Soluție limpede, incoloră până la galbenă, cu un pH de aproximativ 7,4 și osmolalitate de aproximativ 290 mOsm/kg.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Dawnzera este indicat pentru prevenirea de rutină a crizelor recurente de angioedem ereditar (AEE) la adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste.

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul trebuie inițiat sub supravegherea unui medic cu experiență în diagnosticarea și abordarea terapeutică a pacienților cu AEE.

Doze

Doza inițială recomandată la pacienții adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste este de 80 mg de donidalorsen administrată prin injecție subcutanată o dată pe lună.

Dacă pacientul tratat cu Dawnzera este bine controlat (de exemplu, fără crize) timp de cel puțin 3 luni, poate fi luată în considerare administrarea dozei de 80 mg la un interval de 2 luni.

Pe baza datelor clinice, se observă o reducere treptată a incidenței crizelor încă din Săptămâna 1 după administrarea dozei inițiale de donidalorsen, cu un efect maxim preconizat după 1 lună.

Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienții cu AEE cu valori normale ale C1- INH (nC1-INH) care au demonstrat o reducere insuficientă a incidenței crizelor după 4 luni de tratament (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Dawnzera nu este indicat pentru tratamentul episoadelor acute de AEE (vezi pct. 4.4).

Doză omisă

Dacă se omite o doză, pacientul sau persoana care are grijă de pacient trebuie instruit să administreze doza cât mai curând posibil. Ulterior, utilizarea trebuie reluată la frecvența de administrare prescrisă (o dată pe lună sau o dată la 2 luni) în vigoare la data celei mai recente doze administrate.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta peste 65 de ani (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei de donidalorsen la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (vezi pct. 5.2).

Dawnzera nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severă. Donidalorsen trebuie utilizat la acești pacienți numai dacă beneficiul clinic anticipat depășește riscul.

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei de donidalorsen la pacienții cu insuficiență renală ușoară. Dawnzera nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență renală moderată sau severă sau boală renală în stadiu terminal. Donidalorsen trebuie utilizat la acești pacienți numai dacă beneficiul clinic anticipat depășește riscul.

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea donidalorsenului la copii cu vârsta < 12 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Vezi pct. 4.8 și 5.1.

Trecerea de la alte medicamente profilactice pentru AEE

Următoarele scheme de tratament (Tabelul 1) sunt recomandate pentru pacienții care trec de la terapia profilactică pentru AEE cu berotralstat, un inhibitor al esterazei C1 sau cu lanadelumab, la tratamentul cu Dawnzera (vezi pct. 5.1).

Tabelul 1: Schema de tratament pentru pacienții care trec de la altă terapie profilactică la Dawnzera.

Mod de administrare

Dawnzera este destinat exclusiv utilizării subcutanate.

Dawnzera se va administra sub formă de injecție subcutanată la nivelul abdomenului, regiunii superioare a coapsei sau, doar în cazul administrării de către persoanele care au grijă de pacienți, în partea posterioară a brațului. Se recomandă rotirea locului de injectare.

Dawnzera nu trebuie injectat în zone în care pielea este sensibilă, cu echimoze, roșie, dură, infectată sau cu modificări de culoare.

După instruirea corespunzătoare privind tehnica corectă de injectare subcutanată, un pacient sau o persoană care are grijă de pacienți poate injecta Dawnzera dacă medicul consideră că este adecvat. Instrucțiunile complete pentru administrarea cu ajutorul stiloului injector (pen) preumplut sunt furnizate în prospect și în instrucțiunile de utilizare.

Pentru instrucțiuni suplimentare privind pregătirea și precauții speciale pentru manipulare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenționări și precauții speciale de utilizare

Hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie

Au fost observate reacții de hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie (vezi pct. 4.8). În cazul unei reacții severe de hipersensibilitate, administrarea de donidalorsen trebuie oprită imediat și trebuie inițiat tratamentul adecvat.

Pacienții trebuie informați cu privire la semnele și simptomele reacțiilor de hipersensibilitate și trebuie instruiți să solicite imediat asistență medicală și să întrerupă utilizarea donidalorsenului dacă apar reacții de hipersensibilitate grave.

Informații generale

Dawnzera nu este destinat pentru tratamentul episoadelor acute de AEE. În cazul unui episod acut de AEE, trebuie inițiat un tratament individualizat, cu un medicament de salvare aprobat.

Sunt disponibile date limitate privind utilizarea donidalorsenului la pacienții cu AEE cu HAE-nC1INH (vezi pct. 5.1). Nu se preconizează ca pacienții cu HAE nC1-INH care prezintă mutații care nu sunt asociate cu calea sistemului kinină-kalikreină (KKS) să răspundă la Dawnzera.

Se recomandă efectuarea testelor genetice, dacă sunt disponibile, în conformitate cu ghidurile privind AEE în vigoare și întreruperea tratamentului dacă nu se observă răspuns clinic (vezi pct. 4.2 și 5.1).

Sodiu

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile medicament-medicament cu donidalorsen. Studiile in vitro arată că donidalorsenul nu este un substrat sau un inhibitor al transportorilor, nu interacționează cu substanțe active legate puternic de proteinele plasmatice și nu este un substrat sau un inhibitor/inductor al enzimelor citocromului P450 (CYP). Nu se preconizează ca donidalorsenul să inducă sau să fie influențat de interacțiunile medicamentoase mediate de transportorii de medicamente, de legarea de proteinele plasmatice sau de enzimele CYP.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Datele provenite din utilizarea donidalorsenului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puțin de 300 de rezultate obţinute din sarcini).

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea de donidalorsen în timpul sarcinii.

Alăptarea

Datele farmacodinamice/toxicologice la animale au evidențiat excreția donidalorsenului/metaboliților acestuia în lapte (vezi pct. 5.3).

Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari.

Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu donidalorsen, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date clinice privind efectul acestui medicament asupra fertilității la om. Donidalorsenul nu a avut niciun efect asupra fertilității și toxicității privind fazele inițiale ale dezvoltării embrionare la modelele murine (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Dawnzera nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Cele mai frecvente reacții adverse la medicament (RAM) observate la pacienții tratați cu doza de 80 mg de donidalorsen o dată la 4 săptămâni au fost reacțiile la locul de injectare (24,4 %).

Lista tabelară a reacțiilor adverse

Reacțiile adverse asociate cu donidalorsenul obținute din studiile clinice sunt prezentate în tabelul de mai jos.

Toate RAM sunt enumerate în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe și frecvență; foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 2: Reacții adverse la medicament pentru donidalorsen

^a Reacțiile la locul de injectare includ, de asemenea: eritem, modificare de culoare, durere, prurit, indurație, hematom, echimoză, exfoliere, hipersensibilitate și tumefiere.

^b în principal ușoare și mai ales valorile alanin aminotransferazei (ALT) și aspartat aminotransferazei (AST).

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie

În studiile clinice, la un pacient a fost raportată o reacție de hipersensibilitate gravă de anafilaxie. Simptomele au inclus erupție cutanată generalizată, dispnee, durere toracică și tumefiere periorală (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Reacții la locul de injectare

În timpul studiilor în regim dublu-orb, controlate cu placebo, s-au observat reacții la locul de injectare. Toate reacțiile la locul de injectare au fost non-grave, ușoare până la moderate ca severitate și, în general, s-au remis în timp. La unii pacienți, reacțiile la locul de injectare, cum ar fi eritemul la locul de injectare, pruritul la locul de injectare și modificarea de culoare la locul de injectare au persistat timp de 2 sau mai multe zile. La un pacient tratat cu doze mai mari decât cele indicate în informațiile medicamentului, în conformitate cu protocolul, modificarea de culoare la locul de injectare a dus la întreruperea definitivă a tratamentului.

Copii și adolescenți

Siguranța donidalorsenului a fost evaluată într-un studiu clinic în regim dublu-orb, controlat cu placebo, la un subset de 7 pacienți adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani. Profilul de siguranță la acești pacienți adolescenți a fost similar cu profilul observat la pacienții adulți.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu există informații disponibile pentru a identifica potențialele semne și simptome de supradozaj. Dacă apar simptome, se recomandă tratament simptomatic. Nu există antidot disponibil.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alți agenți hematologici, medicamente utilizate în angioedemul ereditar, codul ATC: B06AC09.

Mecanism de acțiune

Donidalorsenul este o oligonucleotidă antisens modificată cu 2’-O-metoxietil (ASO), conjugată cu o grupare triantenară de N-acetilgalactozamină (GalNAc₃) care cauzează degradarea mediată de ribonuclează H1 (RNaza H1) a ARNm-ului prekalikreinei (PKK) prin legare selectivă cu ARNm-ul PKK, ceea ce duce la reducerea producerii de proteină PKK. PKK este o proenzimă pentru kalicreina plasmatică, care duce la eliberarea de bradikinină, un vasodilatator puternic care provoacă inflamația și tumefierea în AEE.

Efecte farmacodinamice

În Studiul 1, un studiu multicentric, randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 24 de săptămâni, la pacienți adulți și copii (cu vârsta ≥ 12 ani) cu AEE 1 sau AEE 2 (vezi eficacitatea și siguranța clinică mai jos), s-a observat o scădere a concentrațiilor plasmatice de PKK. Modificarea procentuală medie de la intrarea în studiu până în Săptămâna 24 a concentrațiilor plasmatice minime de PKK a indicat reduceri de 73 % și 47 % după tratamentul cu donidalorsen 80 mg o dată la 4 săptămâni și, respectiv, o dată la 8 săptămâni, comparativ cu 2 % în grupul cu administrare de placebo.

Eficacitate și siguranță clinică

Eficacitatea Dawnzera pentru prevenirea crizelor de angioedem la pacienți a fost studiată în Studiul 1.

Studiul 1 - „OASIS-HAE”

Studiul 1 a inclus 90 de pacienți adulți și copii (≥ 12 ani) (48 de femei și 42 de bărbați) cu cel puțin 2 crize confirmate de investigator în timpul perioadei de introducere de 8 săptămâni, cărora li s-a administrat cel puțin 1 doză de medicament pentru investigație clinică (MIC). Pacienții pediatrici au fost 7 adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste; în plus, studiul a inclus 2 pacienți vârstnici (≥ 65 ani). 3 pacienți au avut o greutate corporală < 50 kg la momentul inițial, dintre care 2 au fost adolescenți (vezi și pct. 5.2). Pacienții au fost randomizați într-un raport de 2:1, în unul din cele 2 grupuri, pentru a li se administra tratamentul de studiu fie o dată la 4 săptămâni (grupul cu utilizare o dată la 4 săptămâni), fie o dată la 8 săptămâni (grupul cu utilizare o dată la 8 săptămâni). În cadrul fiecărui grup, pacienții au fost randomizați în raport de 3:1, pentru a li se administra Dawnzera 80 mg sau un volum corespunzător de placebo. Cele 2 grupuri la care s-a administrat placebo au fost combinate pentru analiză. Pacienților li s-a cerut să întrerupă administrarea altor medicamente profilactice pentru AEE înainte de a intra în studiu; cu toate acestea, tuturor pacienților li s-a permis să utilizeze medicamente de salvare pentru tratamentul oricăror episoade acute de AEE.

În total, 93 % dintre pacienți au avut AEE de tip 1 și 7 % au avut AEE de tip 2. La 52 % dintre pacienți s-au raportat antecedente de crize de angioedem cu implicare laringiană, iar 18 % dintre pacienți urmau terapie profilactică înainte de înscrierea în studiu. Incidența medie a crizelor de AEE în timpul perioadei de introducere prospective (incidența inițială a crizelor) a fost de 3,33 (AS 2,086) crize/4 săptămâni, iar la 69 % din pacienți s-a observat o incidență a crizelor > 2 crize/4 săptămâni în total.

Donidalorsen administrat o dată la 4 sau 8 săptămâni a produs reduceri semnificative statistic ale incidenței crizelor de AEE (numărul de crize de AEE confirmate de investigator per un interval de 4 săptămâni), comparativ cu placebo. Un răspuns susținut la donidalorsen, cu scăderi medii față de valoarea de la intrarea în studiu ale incidenței crizelor de AEE a fost observat pe parcursul perioadei de tratament în grupurile de tratament cu Dawnzera.

Tabelul 3: Rezultatele criteriilor finale de evaluare principale și secundare privind eficacitatea (set complet de analiză)

IÎ=interval de încredere; AEE=angioedem ereditar; LS=cel mai mic pătrat; N=numărul de pacienți din grupul cu tratament specific; NS=nu este semnificativ statistic; q4wks=o dată la 4 săptămâni; q8wks=o dată la 8 săptămâni.

* Criteriul final principal de evaluare privind eficacitatea=comparația numărului normalizat de crize de AEE confirmate de investigator per interval de 4 săptămâni, de la intrarea în studiu până în Săptămâna 24, între grupul tratat cu Dawnzera 80 mg o dată la 4 săptămâni și grupul cu administrare de placebo.

† Moderat: limitare ușoară până la moderată a activității, necesită un anumit grad de asistență; sever: limitare marcată a activității, necesită asistență.

‡ Semnificativ statistic.

Pentru 4 pacienți adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani) din grupul cu tratament cu administrare o dată la 4 săptămâni, s-a observat o scădere de 97,1 % (IÎ 95 %: -106,26 %, -88,01 %) față de momentul inițial (perioada de introducere) a incidenței normalizate a crizelor de AEE în timp (per 4 săptămâni) din Săptămâna 0 până în Săptămâna 24.

Criteriile finale de evaluare secundare predefinite suplimentare ale studiului au inclus proporția pacienților care au răspuns la MIC și procentajul de pacienți care au avut activitate a angioedemului bine controlată. Proporția pacienților cu o reducere ≥ 50 %, ≥ 70 %, ≥ 90 % și 100 % (fără crize) față de valoarea inițială a incidenței crizelor de AEE din Săptămâna 4 până în Săptămâna 24 în grupul de tratament cu Dawnzera a fost de 93 %, 82 %, 62 % și, respectiv, de 53 %, în grupul tratat cu doza de 80 mg o dată la 4 săptămâni și de 83 %, 65 %, 48 % și, respectiv, 35 % în grupul tratat cu doza de 80 mg o dată la 8 săptămâni, comparativ cu 27 %, 18 %, 9 % și respectiv 9 % în grupul cu administrare de placebo.

Numărul pacienților care au avut boala bine controlată în Săptămâna 24 în grupul de tratament cu Dawnzera pe baza scorului ≥ 10 la Testul de control al angioedemului (AECT) în Săptămâna 24, a fost de 41 (91 %) în grupul tratat cu doza de 80 mg o dată la 4 săptămâni și de 17 (74 %) în grupul tratat cu doza de 80 mg o dată la 8 săptămâni, comparativ cu 9 (41 %) în grupul cu administrare de placebo.

Calitatea vieții legată de sănătate

S-a observat o îmbunătățire pentru grupurile de tratament cu Dawnzera, în comparație cu placebo a scorului total la Chestionarul privind calitatea vieții cu angioedem (Angioedema Quality of Life Questionnaire, AE-QoL). O reducere de 6 puncte este considerată o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere clinic. Pentru scorul total AE-QoL în Săptămâna 24, modificarea medie a celor mai mici pătrate față de intrarea în studiu în grupul de tratament cu Dawnzera a fost de -24,8 pentru grupul tratat cu doza de 80 mg o dată la 4 săptămâni (p < 0,001) și de -19,9 pentru grupul tratat cu doza de 80 mg o dată la 8 săptămâni, comparativ cu -6,2 în grupul cu administrare de placebo.

Studiul 2 - „OASISplus”

La un total de 147 de pacienți adulți și copii (≥ 12 ani) cu AEE de tip 1 sau AEE de tip 2 s-a administrat cel puțin 1 doză de Dawnzera într-un studiu clinic de extensie în regim deschis (Studiul 2) cu durata de până la 3 ani. Dintre aceștia, 83 de pacienți au fost tratați anterior cu Dawnzera sau li s-a administrat placebo în Studiul 1 și au fost incluși în grupul celor transferați. Pacienții care nu au fost transferați (n=64) urmau să continue să utilizeze tratamentul lor profilactic anterior pentru AEE (berotralstat, inhibitori ai esterazei C1 sau lanadelumab) în timpul perioadei de introducere, conform schemelor de tratament recomandate respective, în funcție de timpul de înjumătățire al fiecărui medicament în parte (vezi pct. 4.2).

Grupul de extensie în regim deschis cu transfer (Pacienții transferați din Studiul 1, n = 83)

După 52 de săptămâni de tratament cu Dawnzera, pacienții au prezentat o reducere medie susținută de 93% a incidenței crizelor de AEE, în comparație cu valoarea inițială (0,22 față de

3,42 crize/4 săptămâni), cu o boală bine controlată prin AECT care a crescut de la 20,3% la 91,3% în grupul cu tratament Q4W și de la 41,7% la 100,0% în grupul cu tratament Q8W, împreună cu îmbunătățiri ale scorurilor AE-QoL în Săptămâna 24.

Grup fără transfer (pacienți tratați anterior cu alte medicamente profilactice pe termen lung pentru AEE, n = 64)

În timpul trecerii de la terapia cu lanadelumab, berotralstat sau inhibitor de C1-esterase la tratamentul Dawnzera, nu s-a observat nicio creștere a incidenței crizelor de AEE, cu rate medii reduse cu 66,1% (IÎ 95% -79,69, -52,55) în Săptămâna 52, cu controlul global al bolii prin AECT îmbunătățit de la 66,7% la 93,0% până în Săptămâna 16 și scorurile EA-QoL indicând reduceri semnificative în toate grupurile.

Studiul 3 – Studiu de fază 2 care a inclus pacienți cu HAE-nC1INH

Studiul 3 de fază 2 a avut un braț în regim deschis pentru pacienții cu HAE-nC1INH. Acesta a inclus 3 pacienți adulți cărora li s-a administrat donidalorsen 80 mg o dată la 4 săptămâni timp de până la 16 săptămâni. Niciunul dintre acești pacienți nu a prezentat o mutație stabilită la nivelul genei factorului XII, plasminogenului sau angiopoietinei-1 și numai unul a avut un istoric familial pozitiv.

La cei 3 pacienți cu HAE-nC1-INH s-a observat o reducere totală de 76 % a incidenței crizelor de AEE în timpul perioadei de tratament. Reducerea incidenței medii a crizelor de AEE a fost de la 4,23 crize/4 săptămâni în perioada de introducere la 1,52 crize/4 săptămâni, de la momentul inițial până în

Săptămâna 16. Un pacient nu a mai avut crize din Săptămâna 1 până la sfârșitul tratamentului. Calitatea vieții s-a îmbunătățit concomitent.

S-a observat o reducere a incidenței lunare a crizelor de angioedem, confirmată de investigator, la toți cei trei pacienți cu AEE înrolați cu valori ale testelor funcționale și antigenice normale ale inhibitorilor C1, după administrarea lunară de 80 mg de donidalorsen.

Imunogenitate

Anticorpii anti-medicament (AAM) au fost detectați frecvent. AAM nu au afectat concentrațiile plasmatice maxime, dar au crescut concentrațiile plasmatice minime. Nu s-au observat dovezi ale impactului AAM asupra farmacodinamicii, eficacității sau siguranței, însă datele disponibile sunt limitate pentru a trage concluzii definitive.

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Dawnzera la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul angioedemului ereditar pentru prevenirea de rutină a crizelor recurente de angioedem ereditar. Vezi pct. 4.2.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Proprietățile farmacocinetice ale donidalorsenului au fost evaluate după administrarea subcutanată a mai multor doze, o dată la 4 săptămâni, la subiecți sănătoși și o dată la 4 săptămâni sau o dată la 8 săptămâni la pacienți cu AEE.

Expunerea la donidalorsen (aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp [ASC]) a crescut într-o manieră dependentă de doză după administrarea subcutanată de doze cuprinse între 20 și 80 mg la voluntari sănătoși, dar a fost mai mare decât proporțională cu doza pe întregul interval de administrare a dozelor.

Estimarea populațională (media geometrică) pentru concentrația plasmatică maximă la starea de echilibru (C_max,se), concentrația plasmatică minimă (C_min,se) și aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp pe parcursul intervalului de doze (ASCτ,se) sunt prezentate în Tabelul 4. Nu s-a observat nicio acumulare de donidalorsen C_max și ASC în plasmă după administrarea repetată a dozelor o dată la 4 săptămâni.

Tabelul 4: Rezumatul parametrilor farmacocinetici simulați din analiza farmacocinetică populațională după administrarea de donidalorsen 80 mg o dată la 4 săptămâni sau 80 mg o dată la 8 săptămâni la pacienții cu AEE, la starea de echilibru

ASCτ,ss= aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp pe parcursul intervalului de administrare a dozelor, la starea de echilibru; C_max,se= concentrația plasmatică maximă la starea de echilibru; C_min,se= concentrația plasmatică minimă la starea de echilibru; q4wks = o dată la 4 săptămâni; q8wks = o dată la 8 săptămâni.

Absorbție

După administrarea subcutanată, donidalorsenul este absorbit, timpul până la atingerea concentrației plasmatice maxime fiind de aproximativ 2,5 ore după administrarea dozei, pe baza estimărilor populaționale.

Distribuție

Se așteaptă ca donidalorsenul să se distribuie în principal în cortexul hepatic și renal după administrarea subcutanată. Estimarea populațională privind volumul aparent de distribuție pentru compartimentul central (Vc/F) și periferic (Vp/F) a fost de 69,8 l și, respectiv, 1 840 l. Donidalorsenul se leagă puternic de proteinele plasmatice umane (> 98 % legat) in vitro.

Metabolizare

Donidalorsenul este metabolizat la nivel hepatic de endo- și exonucleaze în fragmente scurte de oligonucleotide de diferite dimensiuni.

Eliminare

Estimarea populațională a timpului de înjumătățire terminal prin eliminare al donidalorsenului la un pacient cu AEE tipic este de aproximativ 1 lună.

Fracția medie a ASO nemodificate eliminată în urină a fost mai mică de 1 % din doza administrată la subiecții sănătoși în decurs de 24 de ore. Metaboliții diferențiați în formă de substratul implicat în metabolizare sunt eliberați în proporție minimă în circulație și ulterior sunt excretați rapid în urină sau materii fecale.

Grupe speciale de pacienți

Analizele farmacocinetice și farmacodinamice populaționale nu au indicat diferențe semnificative din punct de vedere clinic în ceea ce privește farmacocinetica sau farmacodinamica donidalorsenului în funcție de vârstă (12 până la 74 de ani), insuficiență renală ușoară (RFGe ≥ 60 până la

< 90 ml/min/1,73 m²) sau insuficiență hepatică ușoară (bilirubină totală ≤ 1 × LSN și AST > 1 × LSN sau bilirubină totală > 1 până la 1,5 × LSN și orice valoare AST). În ceea ce privește greutatea corporală, valorile prezise pentru ASC a donidalorsen pentru intervalul de greutate corporală de 30- 40 kg au fost >17 500 ng x oră/ml, >10 000 ngx oră/ml pentru 40-50 kg și de aproximativ 10 000 ngx oră/ml pentru 50-60 kg. Valorile corespunzătoare pentru pacienții cu greutatea corporală >60 kg au fost <7 500 ngx oră/ml. Donidalorsenul nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență renală moderată sau severă, boală renală în stadiu terminal sau insuficiență hepatică moderată sau severă.

5.3 Date preclinice de siguranță

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării.

Carcinogenitate

Într-un studiu de 6 luni privind carcinogenitatea efectuat la șoareci transgenici (Tg.rasH2), administrarea subcutanată de donidalorsen (5, 10, 20 sau 60 mg/kg) sau a unui surogat specific rozătoarelor (10 mg/kg) o dată la 2 săptămâni nu a dus la o creștere a incidenței tumorilor maligne, indicând lipsa riscului carcinogen la om.

Genotoxicitate

Donidalorsenul a fost negativ pentru genotoxicitate in vitro (mutație inversă bacteriană, aberație cromozomială în celulele pulmonare ale hamsterului chinezesc) și in vivo (micronucleul măduvei osoase la șoarece).

Sarcina, alăptarea și fertilitatea

Administrarea subcutanată de donidalorsen (0, 5, 10 sau 20 mg/kg/săptămână) sau a unui inhibitor activ al PKK la rozătoare (5 mg/kg/săptămână) la șoareci o dată la două zile pe parcursul sarcinii și săptămânal pe parcursul alăptării nu a produs efecte adverse asupra dezvoltării prenatale și postnatale.

În studiul privind dezvoltarea prenatală și postnatală la șoarece, concentrațiile de donidalorsen din laptele matern la femelele de șoarece care alăptau au crescut într-o manieră dependentă de doză la doze ≥ 10 mg/kg/săptămână, dar aceste concentrații de donidalorsen în laptele matern au fost > 3 000 de ori mai mici decât concentrațiile observate în țesuturi. Chiar dacă donidalorsenul a fost detectat în laptele matern la șoarece, nu s-a preconizat expunerea sistemică la pui, din cauza lipsei absorbției a donidalorsenului în condițiile administrării orale.

În studiile la animale, administrarea donidalorsenului sau a unui surogat farmacologic activ specific rozătoarelor într-un studiu combinat privind toxicitatea asupra fertilității și dezvoltării embriofetale la șoareci nu a avut efecte asupra fertilității masculine și feminine sau asupra dezvoltării embriofetale.

Administrarea subcutanată a donidalorsenului (0, 1, 4 sau 10 mg/kg/săptămână) sau a unui inhibitor activ la rozătoare al prekalikreinei (PKK) (4 mg/kg/săptămână) la șoareci masculi și femele, săptămânal, înainte și în timpul împerecherii și continuând o dată la două zile la femele pe întreaga perioadă a organogenezei, nu a avut efecte adverse asupra fertilității, sarcinii sau dezvoltării embriofetale.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Dihidrogenofosfat de sodiu (E 339)

Fosfat disodic de hidrogen (E 339)

Clorură de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

Acid clorhidric (E 507) (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (E 524) (pentru ajustarea pH-ului)

6.2 Incompatibilități

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

Dawnzera poate fi păstrat în cutia originală la temperatura camerei (până la 30 °C) pentru o perioadă unică de până la 6 săptămâni, dar nu după data de expirare.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C).

A se păstra stiloul injector (pen) preumplut în ambalajul secundar pentru a fi protejat de lumină.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

0,8 ml soluție sterilă într-o seringă din sticlă de tip I de unică folosință, cu ac cu cioc din oțel inoxidabil, protecție rigidă pentru ac și dop pentru piston din elastomer clorobutilic siliconizat. Recipientul principal umplut și un stilou injector sunt asamblate într-un stilou injector (pen) preumplut, care este etichetat și ambalat într-o cutie opacă, cu o partiție destinată pentru a fixa stiloul injector (pen) preumplut și pentru a-l proteja de lumină.

Mărime de ambalaj cu un stilou injector (pen) preumplut.

Mărime de ambalaj cu trei stilouri injectoare (pen) preumplute.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Înainte de inițiere, pacienții și/sau persoanele care au grijă de pacienți trebuie instruiți cu privire la pregătirea și administrarea corectă a Dawnzera (vezi Instrucțiunile de utilizare).

• Stiloul injector (pen) preumplut cu doză unică trebuie scos din frigider cu 30 de minute înainte de injecție, pentru a ajunge la temperatura camerei. Nu trebuie utilizate alte metode de încălzire.
• Stiloul injector (pen) preumplut trebuie inspectat vizual înainte de utilizare. Soluția trebuie să fie limpede și incoloră până la galbenă. Soluția nu trebuie injectată dacă pare congelată. Stiloul injector (pen) preumplut nu trebuie utilizat dacă înainte de administrare se observă opacitate, particule sau modificări de culoare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V.

Herikerbergweg 292

1101 CT Amsterdam

Țările de Jos

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/25/2001/001

EU/1/25/2001/002

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări:

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.