CASPOFUNGINA KABI 70 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Caspofungină Kabi 50 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

Caspofungină Kabi 70 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Caspofungină Kabi 50 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

Fiecare flacon conține caspofungină acetat echivalent cu caspofungină 50 mg.

Caspofungină Kabi 70 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

Fiecare flacon conține caspofungină acetat echivalent cu caspofungină 70 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă.

Înainte de reconstituire, pulberea este compactă, albă până la aproape albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

• Tratamentul candidozei invazive la pacienți adulți sau copii și adolescenți.

• Tratamentul aspergilozei invazive la pacienți adulți sau copii și adolescenți care nu răspund sau au intoleranță la amfotericină B, la formulări lipidice ale amfotericinei B și/sau la itraconazol. Lipsa de răspuns la tratament a fost definită ca progresia infecției sau lipsa ameliorării după administrarea anterioară a unor doze terapeutice din cadrul unui tratament antifungic eficace, timp de minimum 7 zile.

• Tratamentul empiric al pacienților adulți sau copii și adolescenți neutropenici febrili, care sunt suspectați de infecție fungică (cu specii cum ar fi Candida sau Aspergillus).

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul cu caspofungină trebuie inițiat de către un medic cu experiență în tratamentul infecțiilor fungice invazive.

Doze

Adulți

În ziua 1 de tratament cu Caspofungină Kabi, trebuie administrată o doză de încărcare unică de 70 mg, urmată apoi de o doză zilnică de 50 mg. La pacienții cu greutate corporală de peste 80 kg, după doza inițială de încărcare de 70 mg se recomandă administrarea zilnică de caspofungină 70 mg (vezi pct. 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de sex sau rasă (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți (12 luni până la 17 ani)

La copii și adolescenți (cu vârsta de 12 luni până la 17 ani), dozarea trebuie bazată pe suprafața corporală a pacientului (vezi Instrucțiuni pentru utilizare la copii și adolescenți, formula Mosteller¹). Pentru toate indicațiile terapeutice, o doză de încărcare unică de 70 mg/m² (a nu se depăși o doză efectivă de 70 mg) trebuie administrată în ziua 1 de tratament, urmată apoi de o doză zilnică de 50 mg/m² (a nu se depăși o doză zilnică efectivă de 70 mg). Dacă doza zilnică de 50 mg/m² este bine tolerată, dar nu produce un răspuns clinic adecvat, doza zilnică poate fi crescută la 70 mg/m² (a nu se depăși o doză zilnică efectivă de 70 mg).

Siguranța și eficacitatea administrării caspofunginei nu au fost suficient cercetate în studii clinice efectuate la nou-născuți și sugari cu vârsta sub 12 luni. Se recomandă prudență la tratarea acestei grupe de vârstă. Date limitate sugerează că poate fi luată în considerare administrarea caspofunginei în doze zilnice de 25 mg/m² la nou-născuți și sugari (cu vârsta mai mică de 3 luni) și de 50 mg/m² la copii mici (cu vârsta de 3 până la 11 luni) (vezi pct. 5.2).

Durata tratamentului

Durata tratamentului empiric se stabilește în funcție de răspunsul clinic al pacientului. Tratamentul va continua pe o perioadă de până la 72 ore după remiterea neutropeniei (neutrofile ≥ 500/mm³). Pacienții depistați cu infecție fungică vor fi tratați timp de minimum 14 zile, iar tratamentul va continua cel puțin 7 zile după ce atât neutropenia cât și simptomele clinice s-au remis.

Durata tratamentului pentru candidoza invazivă se stabilește în funcție de răspunsul clinic și microbiologic al pacientului. După ce semnele și simptomele candidozei invazive s-au ameliorat și culturile au devenit negative, se poate lua în considerare trecerea la tratamentul antifungic oral. În general, tratamentul antifungic trebuie continuat cel puțin 14 zile după ultima cultură pozitivă.

Durata tratamentului pentru aspergiloza invazivă se stabilește de la caz la caz, în funcție de gravitatea bolii de bază, de recuperarea după imunosupresie și de răspunsul clinic la tratament. În general, tratamentul trebuie continuat cel puțin 7 zile după dispariția simptomelor.

Informațiile în ceea ce privește siguranța în cazul tratamentului prelungit mai mult de 4 săptămâni sunt limitate. Cu toate acestea, datele disponibile sugerează că pe parcursul unor tratamente mai lungi (până la 162 de zile la adulți și până la 87 de zile la copii și adolescenți) caspofungina este în continuare bine tolerată.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

La pacienții vârstnici (cu vârsta de 65 ani sau mai mult) aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) este crescută cu aproximativ 30 %. Cu toate acestea, nu este necesară ajustarea sistematică a dozei. Experiența terapeutică la pacienții cu vârsta de 65 ani sau mai mult este limitată (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei în caz de insuficiență renală (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții adulți cu insuficiența hepatică ușoară (scor Child-Pugh 5 până la 6). La pacienții adulți cu insuficiență hepatică moderată (scor Child-Pugh 7 până la 9), pe baza datelor farmacocinetice, se recomandă o doză zilnică de 35 mg caspofungină. În ziua 1 trebuie administrată o doză inițială de încărcare de 70 mg. Nu există experiență clinică la pacienți adulți cu insuficiența hepatică severă (scor Child-Pugh mai mare de 9) și nici la copii și adolescenți cu orice grad de insuficiență hepatică (vezi pct. 4.4).

¹ Mosteller RD: Simplified Calculation of Body Surface Area. N Engl J Med 1987 Oct 22;317(17): 1098 (letter)

Administrarea în asociere cu inductori ai enzimelor metabolice

Date limitate sugerează că o creștere a dozei zilnice de caspofungină la 70 mg, după doza inițială de încărcare de 70 mg, trebuie luată în considerare atunci când caspofungina se administrează în asociere cu anumiți inductori ai enzimelor metabolice la pacienți adulți (vezi pct. 4.5). Atunci când caspofungina este administrată la copii și adolescenți (cu vârsta de 12 luni până la 17 ani) în asociere cu acești inductori ai enzimelor metabolice (vezi pct. 4.5), trebuie luată în considerare o doză zilnică de 70 mg/m² caspofungină (a nu se depăși o doză zilnică efectivă de 70 mg).

Mod de administrare

După reconstituire, soluția de Caspofungină Kabi se prezintă sub forma unei soluții limpede, incoloră până la slab gălbuie, fără opalescență.

După reconstituire și diluare, soluția trebuie administrată în perfuzie intravenoasă cu ritm lent pe durata a aproximativ 1 oră. Vezi pct. 6.6 pentru indicații privind reconstituirea.

Sunt disponibile flacoane de 70 mg și de 50 mg.

Caspofungina trebuie administrată în perfuzie ca doză unică zilnică.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

A fost raportată anafilaxie în timpul administrării de caspofungină. În cazul apariției acesteia, trebuie întreruptă administrarea caspofunginei și administrat tratament corespunzător. Au fost raportate reacții adverse posibil mediate histaminic incluzând erupții cutanate tranzitorii, edem al feței, angioedem, prurit, senzație de căldură sau bronhospasm și poate fi necesară întreruperea și/sau administrarea unui tratament corespunzător.

Date limitate sugerează că specii mai puțin frecvente de fungi non-Candida și mucegai non-Aspergillus nu sunt sensibile la caspofungină. Eficacitatea caspofunginei împotriva acestor patogeni fungici nu a fost stabilită.

Administrarea concomitentă de caspofungină și ciclosporină a fost evaluată la voluntari adulți sănătoși și la pacienți adulți. Unii voluntari adulți sănătoși cărora li s-au administrat două doze de ciclosporină de 3 mg/kg în asociere cu caspofungină au prezentat creșteri trecătoare ale alanin-aminotransferazei (ALAT) și ale aspartat-aminotransferazei (ASAT) de până la de 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSN), valori care au revenit la normal după întreruperea tratamentului. Într-un studiu retrospectiv efectuat pe un grup de 40 de pacienți tratați cu caspofungină și ciclosporină în timpul utilizării pe piață a produsului pe parcursul unei perioade de 1 până la 290 zile (mediana 17,5 zile), nu s-au semnalat reacții adverse hepatice grave. Aceste date sugerează că medicamentul caspofungină poate fi utilizat la pacienții cărora li se administrează ciclosporină, atunci când beneficiul potențial depășește riscul potențial. În cazul administrării asociate de ciclosporină și caspofungină, se recomandă monitorizarea atentă a enzimelor hepatice.

La pacienți adulți cu insuficiență hepatică ușoară și moderată, ASC este crescută cu aproximativ 20 % și respectiv, 75 %. La adulți cu insuficiență hepatică moderată, se recomandă reducerea dozei zilnice la 35 mg. Nu există experiență clinică la adulți cu insuficiența hepatică severă sau la copii și adolescenți cu orice grad de insuficiență hepatică. La acești pacienți, este de așteptat ca expunerea să fie mai mare decât la cei cu insuficiență hepatică moderată și, prin urmare, caspofungina trebuie folosită cu precauție (vezi pct. 4.2 și 5.2).

La voluntari sănătoși și la pacienți adulți și copii și adolescenți tratați cu caspofungină au fost observate valori anormale ale testelor de laborator ale funcției hepatice. Au fost raportate cazuri de disfuncție hepatică semnificativă clinic, hepatită și insuficiență hepatică la unii pacienți adulți și copii și adolescenți cu afecțiuni severe concomitente, cărora li s-au administrat mai multe medicamente concomitent cu caspofungină; nu a fost stabilită o relație de cauzalitate cu caspofungină. Pacienții care dezvoltă valori anormale ale testelor funcției hepatice în timpul tratamentului cu caspofungină trebuie monitorizați pentru semne ale agravării funcției hepatice și trebuie reevaluat raportul beneficiu/risc al continuării tratamentului cu caspofungină.

Au fost raportate cazuri de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET) după punerea pe piață a caspofunginei. Se recomandă prudență la pacienții cu antecedente de reacție alergică cutanată (vezi pct. 4.8).

Utilizarea în timpul terapiei de substituție a funcției renale (TSFR)

La pacienții cărora li se administrează caspofungină în timpul TSFR continue, utilizarea membranelor derivate din poliacrilonitril (de exemplu, în timpul hemofiltrării sau hemodiafiltrării) poate duce la adsorbția medicamentului, reducând potențial eficacitatea caspofunginei. Creșterea dozei poate să nu prevină acest efect. Se recomandă utilizarea unei membrane extracorporale alternative sau a unui alt medicament antifungic. Riscul de eșec al tratamentului poate duce la agravarea infecției și la deces.

Excipienți cu efect cunoscut

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic “nu conține sodiu”.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Studiile in vitro arată că substanța caspofungină nu este inhibitor al niciunei enzime a sistemului citocrom P450 (CYP). În studiile clinice, caspofungina nu a indus metabolizarea altor substanțe prin intermediul CYP3A4. Caspofungina nu este substrat pentru glicoproteina P și este un substrat slab pentru enzimele citocromului P450. În studii clinice și de farmacologie, s-a demonstrat, însă, interacțiunea caspofunginei cu alte medicamente (vezi mai jos).

În două studii clinice efectuate la voluntari adulți sănătoși, ciclosporina A (o doză de 4 mg/kg sau două doze de 3 mg/kg administrate la 12 ore) a crescut ASC a caspofunginei cu aproximativ 35 %. Aceste creșteri ale ASC sunt probabil determinate de captarea hepatică scăzută a caspofunginei. Caspofungina nu a crescut concentrațiile plasmatice ale ciclosporinei. Atunci când caspofungina și ciclosporina s-au administrat concomitent, au apărut creșteri tranzitorii ale enzimelor hepatice ALAT și ASAT mai mici sau egale cu de 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSN), care s-au remis la întreruperea administrării medicamentelor. Într-un studiu retrospectiv efectuat pe un grup de 40 de pacienți tratați cu caspofungină și ciclosporină în timpul utilizării pe piață a produsului pentru o perioadă de 1 până la 290 zile (mediana 17,5 zile), nu s-au semnalat reacții adverse hepatice grave (vezi pct. 4.4). Când cele două medicamente sunt administrate concomitent, trebuie avută în vedere monitorizarea atentă a enzimelor hepatice.

La voluntari adulți sănătoși, caspofungina a redus cu 26 % concentrația plasmatică de tacrolimus măsurată imediat înainte de administrarea următoarei doze. La pacienții cărora li se administrează ambele tratamente este obligatorie monitorizarea standard a concentrațiilor plasmatice de tacrolimus și ajustarea adecvată a dozelor de tacrolimus.

Studiile clinice cu voluntari adulți sănătoși demonstrează că farmacocinetica caspofunginei nu este afectată în proporție relevantă clinic de către itraconazol, amfotericină B, micofenolat, nelfinavir sau tacrolimus. Caspofungina nu a influențat farmacocinetica amfotericinei B, a itraconazolului, a rifampicinei sau a micofenolatului de mofetil. Deși datele de siguranță sunt limitate, se pare că nu sunt necesare precauții speciale atunci când amfotericina B, itraconazolul, nelfinavirul sau micofenolatul de mofetil se administrează în asociere cu caspofungina.

Rifampicina determină creșterea cu 60 % a ASC și cu 170 % a concentrației plasmatice măsurate imediat înainte de administrarea dozei următoare de caspofungină în prima zi de administrare în asociere, atunci când începerea tratamentului s-a făcut simultan cu ambele medicamente la voluntari adulți sănătoși. Concentrația plasmatică a caspofunginei măsurată imediat înaintea administrării dozei următoare scade treptat după administrări repetate. După o administrare de două săptămâni, rifampicina a avut efect limitat asupra ASC, dar nivelurile concentrației plasmatice măsurate imediat înainte de administrarea dozei următoare au fost cu 30 % mai mici comparativ cu subiecții adulți cărora li s-a administrat doar caspofungină. Mecanismul de interacțiune s-ar putea datora unei inhibări inițiale a proteinelor de transport, urmată de inducția lor. Un efect similar este de așteptat și pentru alte medicamente cu efect inductor enzimatic. Date limitate din studii populaționale de farmacocinetică indică posibilitatea ca la administrarea asociată de caspofungină cu inductorii efavirenz, nevirapină, rifampicină, dexametazonă, fenitoină sau carbamazepină să apară micșorarea ASC a caspofunginei. Atunci când se administrează caspofungină în asociere cu inductori enzimatici, la pacienții adulți trebuie luată în considerare creșterea dozei zilnice la 70 mg, după doza de încărcare de 70 mg (vezi pct. 4.2).

În toate studiile de interacțiune medicamentoasă descrise mai sus au fost administrate doze zilnice de 50 sau 70 mg caspofungină. Interacțiunea dozelor mai mari de caspofungină cu alte medicamente nu a fost studiată sistematic.

Copii și adolescenți

La copii și adolescenți, rezultatele analizei de regresie a datelor farmacocinetice sugerează că administrarea dexametazonei în asociere cu caspofungină poate avea ca rezultat reduceri semnificative clinic ale concentrațiilor plasmatice ale caspofunginei măsurate imediat înainte de administrarea dozei următoare. Aceste rezultate pot indica faptul că, la asocierea cu inductori, la copii și adolescenți vor apărea reduceri similare celor observate la adulți. În cazul în care caspofungina este administrată la copii și adolescenți (cu vârsta de 12 luni până la 17 ani) în asociere cu inductori ai clearance-ului medicamentului, cum sunt rifampicină, efavirenz, nevirapină, fenitoină, dexametazonă sau carbamazepină, trebuie luată în considerare o doză zilnică de caspofungină de 70 mg/m² (a nu se depăși o doză zilnică efectivă de 70 mg).

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Datele cu privire la utilizarea caspofunginei la gravide lipsesc sau sunt limitate. Caspofungina trebuie folosită în timpul sarcinii numai dacă este absolut necesar. Studiile la animale au evidențiat toxicitate asupra dezvoltării (vezi pct. 5.3). În studiile la animale s-a demonstrat traversarea barierei fetoplacentare de către caspofungină.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă caspofungina se excretă în laptele uman. Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile la animale au evidențiat excreția caspofunginei în lapte. Femeile tratate cu caspofungină nu trebuie să alăpteze.

Fertilitatea

Nu au existat efecte asupra fertilității în studiile efectuate la șobolani masculi și femele pentru caspofungină (vezi pct. 5.3). Nu există date clinice privind evaluarea impactului asupra fertilității pentru caspofungină.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

4.8 Reacții adverse

Au fost raportate reacții de hipersensibilitate (anafilaxie și posibil reacții adverse mediate de histamină), (vezi pct. 4.4).

De asemenea, la pacienți cu aspergiloză invazivă au fost raportate edem pulmonar, sindrom de detresă respiratorie la adult (SDRA), și infiltrate radiologice.

Adulți

În studii clinice, s-au administrat doze unice sau multiple de caspofungină la 1865 subiecți adulți: 564 pacienți neutropenici febrili (studiu privind terapia empirică), 382 pacienți cu candidoză invazivă, 228 pacienți cu aspergiloză invazivă, 297 pacienți cu infecții localizate cu Candida și 394 subiecți înrolați în studii de fază I. În studiul privind terapia empirică, pacienților li s-a administrat chimioterapie pentru procese maligne sau li s-a efectuat transplant hematopoietic de celule stem (inclusiv 39 transplanturi alogenice). În studiile care au inclus pacienți cu infecție dovedită cu Candida, majoritatea pacienților cu infecție candidozică invazivă prezentau boli de fond grave (de exemplu, boli hematologice, boli maligne, intervenții chirurgicale majore recente, infecție HIV) care au necesitat numeroase tratamente asociate. Pacienții cu infecții cu Aspergillus din studiul fără comparator au prezentat frecvent situații medicale predispozante grave (de exemplu, transplanturi de măduvă osoasă sau transplanturi de celule stem periferice, boli hematologice maligne, tumori solide sau transplanturi de organ), care au necesitat numeroase tratamente concomitente.

La toate tipurile de pacienți, flebita a fost raportată frecvent ca reacție adversă la locul de administrare. Alte reacții adverse locale au inclus eritem, durere/sensibilitate, prurit, secreție și senzație de arsură.

La toți adulții tratați cu caspofungină (în total, 1780) modificările clinice și de laborator raportate au fost de regulă ușoare și rareori au condus la întreruperea tratamentului.

Lista reacțiilor adverse prezentată sub formă de tabel

S-au raportat următoarele reacții adverse pe parcursul studiilor clinice și/sau după punerea pe piață:

Caspofungina a fost, de asemenea, evaluată la doze zilnice administrate de 150 mg (timp de până la 51 de zile) la 100 pacienți adulți (vezi pct. 5.1). Studiul a comparat caspofungina administrată zilnic în doză de 50 mg (după o doză de încărcare de 70 mg în ziua 1) cu o doză zilnică de 150 mg utilizată în tratamentul candidozei invazive. În acest grup de pacienți, siguranța administrării caspofunginei în doză mai mare a fost în general similară cu cea a pacienților cărora li s-a administrat doza zilnică de 50 mg caspofungină. Proporția de pacienți cu reacție adversă gravă legată de medicament sau cu reacție adversă gravă legată de medicament care au dus la întreruperea administrării caspofunginei a fost comparabilă în cele 2 grupuri de tratament.

Copii și adolescenți

Datele din 5 studii clinice încheiate la 171 de copii și adolescenți sugerează faptul că incidența globală a reacțiilor adverse (26,3 %; IÎ 95 %-19,9, 33,6) nu este mai mare decât cea raportată la adulții cărora li s-a administrat caspofungină (43,1 %; IÎ 95 %-40,0, 46,2). Cu toate acestea, copiii și adolescenții au probabil un profil al reacțiilor adverse diferit față de adulți. Cele mai frecvente reacții adverse legate de medicament raportate la copii și adolescenți cărora li s-a administrat caspofungină au fost pirexie (11,7 %), erupție cutanată tranzitorie (4,7 %) și cefalee (2,9 %).

Lista reacțiilor adverse prezentată sub formă de tabel

S-au raportat următoarele reacții adverse:

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la

Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România

Str, Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

S-a raportat administrarea necorespunzătoare a până la 400 mg caspofungină într-o singură zi. În aceste situații, nu s-au înregistrat reacții adverse de importanță clinică. Caspofungina nu este dializabilă.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antimicotice de uz sistemic, codul ATC: J02AX04

Mecanism de acțiune

Acetatul de caspofungină este un compus lipopeptidic semisintetic (echinocandină) sintetizat dintr-un produs de fermentație de Glarea lozoyensis. Acetatul de caspofungină inhibă sinteza beta (1,3)-Dglucanului, un component esențial al peretelui celular al multor fungi filamentoși și levuri. Beta (1,3)- D-glucanul nu este prezent în celulele mamiferelor.

Activitatea fungicidă a caspofunginei a fost demonstrată față de fungii tip levuri din specia Candida. Studiile in vitro și in vivo demonstrează că expunerea Aspergillus la caspofungină duce la liza și moartea capetelor hifelor și a punctelor de ramificație unde se produce creșterea și diviziunea celulară.

Efecte farmacodinamice

Caspofungina are activitate in vitro față de speciile de Aspergillus (Aspergillus fumigatus [N=75], Aspergillus flavus [N=111], Aspergillus niger [N=31], Aspergillus nidulans [N=8], Aspergillus terreus [N=52] și Aspergillus candidus [N=3]). Caspofungina prezintă, de asemenea, activitate in vitro față de speciile de Candida (Candida albicans [N=1032], Candida dubliniensis [N=100], Candida glabrata [N=151], Candida guilliermondii [N=67], Candida kefir [N=62], Candida krusei [N=147], Candida lipolytica [N=20], Candida lusitaniae [N=80], Candida parapsilosis [N=215], Candida rugosa [N=1] și Candida tropicalis [N=258]), inclusiv izolate cu rezistență multiplă prin mutații de transport și cele cu rezistență dobândită sau intrinsecă la fluconazol, amfotericină B și 5-flucitozină. Testarea sensibilității a fost făcută în concordanță cu o modificare atât a metodei M38-A2 (pentru speciile de Aspergillus) a Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, cunoscut anterior sub denumirea de National Committee for Clinical Laboratory Standards [NCCLS]), cât și a metodei M27-A3 (pentru speciile de Candida).

Valori critice pentru testarea susceptibilității

Criteriile de interpretare ale CIM (concentrația minimă inhibitorie) pentru testarea susceptibilității au fost stabilite de Comitetul European pentru Testarea Susceptibilității Antimicrobiene (EUCAST) pentru caspofungină și sunt prezentate aici: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx

Mecanism de rezistență

Izolatele de Candida cu sensibilitate redusă la caspofungină au fost identificate la un număr redus de pacienți în timpul tratamentului (valori CMI pentru caspofungină >2 mg/l (creșteri de 4 până la 30 de ori ale valorilor CMI) au fost raportate utilizând tehnici standardizate de testare CMI aprobate de ISCL). Mecanismul de rezistență identificat este reprezentat de mutațiile genelor FKS1 și/sau FKS2 (pentru C. glabrata). Aceste cazuri au fost asociate cu rezultate clinice reduse.

A fost identificată dezvoltarea rezistenței in vitro la caspofungină a speciilor de Aspergillus. În cadrul experienței clinice limitate, la pacienți cu aspergiloză invazivă, a fost observată rezistență la caspofungină. Nu a fost stabilit mecanismul rezistenței. Incidența rezistenței la caspofungină a diferitelor izolate clinice de Aspergillus este rară. A fost observată rezistența la caspofungină a speciei Candida, dar incidența poate fi diferită în funcție de specie sau regiune.

Eficacitate și siguranță clinică

Candidoza invazivă la adulți: Două sute treizeci și nouă de pacienți au fost înrolați într-un studiu inițial pentru a compara caspofungina și amfotericina B în tratamentul candidozei invazive. Douăzeci și patru de pacienți prezentau neutropenie. Cele mai frecvente diagnostice au fost infecții sanguine (candidemie) (77 %, n=186) și peritonită cu Candida (8 %, n=19); pacienții cu endocardită, cu osteomielită sau cu meningită produsă de Candida au fost excluși din acest studiu. Caspofungina a fost administrată în doze de 50 mg o dată pe zi, după doza de încărcare de 70 mg, în timp ce amfotericina B a fost administrată în doze de 0,6-0,7 mg/kg și zi la pacienții non-neutropenici și de 0,7-1 mg/kg și zi la pacienții neutropenici. Durata medie a tratamentului intravenos a fost de 11,9 zile cu variații de la 1 zi la 28 zile. S-a considerat că s-a obținut un răspuns favorabil la tratament atunci când s-a obținut atât remisia simptomelor, cât și eradicarea microbiologică a infecției cu Candida.

Două sute douăzeci și patru de pacienți au fost incluși în analiza primară a eficacității (analiza MITT – Modified Intention-To-Treat – intenție de tratament modificată) răspunsului la tratament la sfârșitul studiului cu tratament i.v.; ratele de răspuns favorabil la tratamentul pentru candidoză invazivă au fost comparabile pentru caspofungină (73 % [80/109]) și amfotericină B (62 % [71/115]) [diferența % de 12,7 (95,6 % IÎ –0,7, 26)]. La pacienții cu candidemie, ratele de răspuns favorabil la sfârșitul studiului cu tratament i.v. au fost comparabile pentru caspofungină (72 % [66/92]) și amfotericină B (63 % [59/94]) prin analiza primară a eficacității (analiza MITT) [(diferența % de 10,0 (95 % IÎ –4,5, 24,5)]. Datele referitoare la pacienții cu infecții cu altă localizare decât cea sanguină sunt mult mai limitate. Ratele de răspuns favorabil la pacienții neutropenici au fost de 7/14 (50 %) în grupul tratat cu caspofungină și 4/10 (40 %) în grupul tratat cu amfotericină B. Aceste date limitate sunt susținute de rezultatele studiului privind terapia empirică.

Într-un al doilea studiu, pacienților cu candidoză invazivă li s-au administrat doze zilnice de 50 mg/zi caspofungină (după o doză de încărcare de 70 mg în ziua 1) sau de 150 mg/zi caspofungină (vezi pct. 4.8). În acest studiu, doza de caspofungină a fost administrată în decurs de 2 ore (față de administrarea obișnuită cu durata de 1 oră). Au fost excluși pacienții suspectați de endocardită, meningită sau osteomielită produsă de Candida. Fiind un studiu de utilizare ca tratament de primă intenție, au fost excluși și pacienții care au fost refractari la agenți antifungici administrați anterior. Numărul de pacienți neutropenici înrolați în acest studiu a fost, de asemenea, limitat (8,0 %). Evaluarea eficacității a fost al doilea obiectiv urmărit în acest studiu. Pacienții care au îndeplinit criteriile de intrare în studiu și cărora li s-au administrat una sau mai multe doze de caspofungină, ca tratament utilizat în studiu, au fost incluși în analiza eficacității. Ratele globale de răspuns favorabil la sfârșitul tratamentului cu caspofungină au fost similare în cele 2 grupuri de tratament: 72 % (73/102) pentru grupul de tratament cu caspofungină 50 mg și, respectiv 78 % (74/95) pentru grupul de tratament cu caspofungină 150 mg, (diferența 6,3 % [IÎ 95 % -5,9; 18,4]).

Aspergiloza invazivă la adulți: Șaizeci și nouă de pacienți adulți (cu vârsta între 18-80 ani) cu aspergiloză invazivă au fost înrolați într-un studiu deschis, non-comparativ, pentru evaluarea siguranței, tolerabilității și eficacității caspofunginei. Pacienții au fost fie refractari la alte tratamente antifungice (progresie a bolii sau lipsa ameliorării după administrarea unei alte terapii antifungice timp de cel puțin 7 zile) (84 % dintre pacienții înrolați), fie intoleranți la alte tratamente antifungice standard (16 % dintre pacienții înrolați). Majoritatea pacienților au prezentat boli preexistente (boli maligne hematologice [N=24], transplant alogen de măduvă osoasă sau transplant de celule stem [N=18], transplant de organ [N=8], tumori solide [N=3] sau alte condiții [N=10]. Pentru diagnosticul aspergilozei invazive și pentru răspunsul la tratament (răspunsul favorabil necesită ameliorare clinică semnificativă atât radiografic, cât și a semnelor și simptomelor) s-au folosit definiții riguroase adaptate conform Criteriilor Grupului de Studiu pentru Micoze. Durata medie a tratamentului a fost de 33,7 zile cu o variație de la 1 la 162 de zile. Un grup independent de experți a determinat că 41 % (26/63) dintre pacienții cărora li s-a administrat cel puțin o doză de caspofungină au prezentat răspuns favorabil. Dintre acei pacienți cărora li s-au administrat tratament cu caspofungină mai mult de 7 zile, 50 % (26/52) au prezentat răspuns favorabil. Ratele de răspuns favorabil pentru pacienții care au fost fie refractari, fie intoleranți la tratamentele anterioare, au fost de 36 % (19/53) și respectiv 70 % (7/10). Cu toate că dozele tratamentelor anterioare antifungice la 5 pacienți înrolați ca refractari au fost mai mici decât cele frecvent administrate pentru aspergiloză invazivă, rata de răspuns favorabil în cursul tratamentului cu caspofungină la acești pacienți a fost similară cu cea observată la pacienții care au rămas refractari (2/5 față de respectiv 17/48). Ratele de răspuns pentru pacienții care aveau boală pulmonară și boală extrapulmonară au fost de 47 % (21/45) și, respectiv, 28 % (5/18). Dintre pacienții cu boală extrapulmonară, 2 din 8 pacienți care aveau, de asemenea, afectare certă, probabilă sau posibilă a SNC, au prezentat răspuns favorabil.

Terapia empirică la pacienți adulți neutropenici febrili: Un număr total de 1111 pacienți cu febră persistentă și neutropenie au fost înrolați într-un studiu clinic și au fost tratați fie cu caspofungină 50 mg zilnic în doză unică, după o doză inițială de încărcare de 70 mg pe zi, fie cu amfotericină B lipozomală în doză de 3 mg/kg și zi. Pacienții eligibili au fost tratați cu chimioterapice pentru afecțiuni maligne sau au avut transplant hematopoietic de celule stem și s-au prezentat cu neutropenie (<500 celule/mm³ timp de 96 ore) și febră (>38°C), fără să fi răspuns la un tratament antibacterian administrat pe cale parenterală timp de ≥96 ore. Pacienții au fost tratați până la 72 ore după remiterea neutropeniei, cu o durată maximă de 28 zile. Cu toate acestea, pacienții care au fost diagnosticați cu o infecție fungică ar fi putut fi tratați mai mult timp. Dacă medicamentul a fost bine tolerat, dar febra pacientului a persistat și starea clinică s-a deteriorat după 5 zile de tratament, doza de medicament de studiu a putut fi crescută la 70 mg de caspofungină pe zi (13,3 % dintre pacienții tratați) sau la 5 mg/kg și zi de amfotericină B lipozomală (14,3 % dintre pacienții tratați). În analiza primară a eficacității intenției de terapie modificată (MITT) a răspunsului favorabil global au fost incluși 1095 pacienți; caspofungina a fost la fel de eficace (33,9 %) ca amfotericina B lipozomală (33,7 %) [diferență de 0,2 % (95,2 % IÎ – 5,6, 6,0)]. S-a considerat că s-a obținut un răspuns favorabil global atunci când s-au întrunit cumulativ următoarele 5 criterii: (1) infecția fungică inițială a fost tratată cu succes (caspofungină 51,9 % [14/27], amfotericină B lipozomală 25,9 % [7/27]), (2) nu a apărut nicio infecție fungică nouă pe durata administrării medicației de studiu și nici în următoarele 7 zile după terminarea tratamentului (caspofungină 94,8 % [527/556], amfotericină B lipozomală 95,5 % [515/539]), (3) pacientul era în viață la 7 zile după terminarea tratamentului cu medicația de studiu (caspofungină 92,6 % [515/556], amfotericină B lipozomală 89,2 % [481/539]), (4) nu s-a înregistrat întreruperea medicației de studiu datorită toxicității în relație cu medicația de studiu sau datorită lipsei de eficacitate (caspofungină 89,7 % [499/556], amfotericină B lipozomală 85,5 % [461/539]) și (5) febra s-a remis pe perioada neutropeniei (caspofungină 41,2 % [229/556], amfotericină B lipozomală 41,4 % [223/539]). Ratele de răspuns la caspofungină și amfotericină B lipozomală în cazul infecțiilor inițiale produse de specii de Aspergillus au fost de 41,7 % (5/12) și, respectiv, 8,3 % (1/12), iar pentru cele produse de specii de Candida au fost de 66,7 % (8/12) și de 41,7 % (5/12). Unii pacienți din grupul cu caspofungină au prezentat infecții nou apărute în timpul tratamentului care au fost produse de către următoarele specii rare de fungi: Trichosporon (1), Fusarium (1), Mucor (1) și Rhizopus (1).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea administrării caspofunginei au fost evaluate la copii și adolescenți cu vârsta de 3 luni până la 17 ani în două studii clinice prospective, multicentrice. Modelul studiului, criteriile de diagnostic și criteriile de evaluare a eficacității au fost similare studiilor corespunzătoare efectuate la adulți (vezi pct. 5.1).

Primul studiu clinic, care a înrolat 82 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 2 și 17 ani, a fost un studiu clinic randomizat, dublu-orb, comparând caspofungina (50 mg/m² i.v. zilnic în doză unică, după o doză inițială de încărcare de 70 mg/m² în ziua 1 [a nu se depăși 70 mg zilnic]) cu amfotericina B lipozomală (3 mg/kg i.v. zilnic) într-o manieră de tratament 2:1 (56 tratați cu caspofungină, 26 tratați cu amfotericină B lipozomală) ca tratament empiric la copii și adolescenți cu febră persistentă și neutropenie. Ratele globale de succes în rezultatele analizei MITT, ajustate prin factori de risc, au fost după cum urmează: 46,6 % (26/56) pentru caspofungină și 32,2 % (8/25) pentru amfotericina B lipozomală.

Cel de-al doilea studiu clinic a fost prospectiv, deschis, non-comparativ estimând siguranța și eficacitatea administrării caspofunginei la copii și adolescenți (cu vârste de 6 luni până la 17 ani) cu candidoză invazivă, candidoză esofagiană și aspergiloză invazivă (ca tratament de salvare). Patruzeci și nouă de pacienți au fost înrolați și li s-a administrat caspofungină 50 mg/m² i.v. zilnic în doză unică după o doză inițială de încărcare de 70 mg/m² în ziua 1 (a nu se depăși 70 mg zilnic), dintre care 48 au fost incluși în analiza MITT. Dintre aceștia, 37 au prezentat candidoză invazivă, 10 au prezentat aspergiloză invazivă și 1 pacient a prezentat candidoză esofagiană. Rata de răspuns favorabil, în funcție de indicația terapeutică, la sfârșitul tratamentului cu caspofungină, în analiza MITT, a fost după cum urmează: 81 % (30/37) în candidoză invazivă, 50 % (5/10) în aspergiloză invazivă și 100 % (1/1) în candidoză esofagiană.

Într-un studiu clinic dublu-orb, randomizat (2:1), controlat cu comparator, au fost evaluate siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea caspofunginei (2 mg/kg și zi administrat intravenos, perfuzat în decurs de 2 ore) față de deoxicolat de amfotericină B (1 mg/kg și zi) la nou-născuți și sugari cu vârsta mai mică de 3 luni cu candidoză invazivă (confirmată prin cultură). Din cauza înrolării insuficiente, studiul clinic a fost finalizat prematur și au fost randomizați doar 51 pacienți. Proporția pacienților care au supraviețuit fără infecții fungice la 2 săptămâni după tratament în grupul tratat cu caspofungină (71,0 %) a fost similară cu cea observată în grupul de tratament cu deoxicolat de amfotericină B (68,8 %). Pe baza acestui studiu, nu se pot face recomandări privind dozele la nou-născuți și sugari.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Distribuție

Caspofungina este legată în proporție mare de albumină. Fracția nelegată a caspofunginei din plasmă variază de la 3,5 % la voluntarii sănătoși la 7,6 % la pacienții cu candidoză invazivă. Distribuția joacă rolul principal în farmacocinetica plasmatică a caspofunginei și este etapa de control a vitezei atât în faza alfa, cât și în faza beta. Distribuția în țesuturi atinge un maximum la 1,5-2 zile după administrare, când 92 % din doză a fost distribuită în țesuturi. Probabil că numai o mică parte din caspofungina preluată de țesuturi se reîntoarce ulterior în plasmă ca substanță nemodificată. De aceea, eliminarea se produce în absența unui echilibru al distribuției, iar în prezent estimarea reală a volumului de distribuție al caspofunginei este imposibil de obținut.

Metabolizare

Caspofungina este supusă unei degradări spontane la un compus cu inel deschis. Metabolizarea ulterioară implică hidroliza peptidelor și N-acetilare. Doi compuși intermediari, care se formează în timpul degradării caspofunginei către acest compus cu inel deschis, formează legături covalente cu proteinele plasmatice rezultând o legare ireversibilă, de nivel scăzut, de proteinele plasmatice.

Caspofungina nu este un inhibitor al enzimelor citocromului P450: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 sau 3A4, după cum au demonstrat studiile in vitro. În studiile clinice, caspofungina nu a indus și nu a inhibat metabolizarea altor medicamente prin intermediul CYP3A4. Caspofungina nu este substrat pentru glicoproteina P și este un substrat slab pentru enzimele citocromului P450.

Eliminare

Eliminarea caspofunginei din plasmă este lentă, cu un clearance de 10-12 ml/min. Concentrațiile plasmatice ale caspofunginei scad într-o manieră polifazică după perfuzarea unei doze unice intravenoase cu durata de 1 oră. O fază alfa scurtă apare imediat după perfuzare, urmată de o fază beta cu timp de înjumătățire de 9-11 ore. De asemenea apare o fază gama cu un timp de înjumătățire de 45 ore. Clearance-ul plasmatic este influențat în mod dominant de distribuție și mai puțin de excreție sau de metabolizare.

Aproximativ 75 % dintr-o doză radioactivă a fost regăsită pe parcursul a 27 de zile: 41 % în urină și 34 % în fecale. Excreția și metabolizarea caspofunginei în primele 30 de ore de la administrare sunt mici. Excreția este lentă și timpul de înjumătățire terminal al radioactivității a fost de 12-15 zile. O cantitate mică de caspofungină este excretată nemodificată în urină (aproximativ 1,4 % din doză).

Caspofungina prezintă o farmacocinetică moderată neliniară cu creșterea acumulării pe măsura creșterii dozei, iar în cazul administrării de doze multiple, timpul de atingere a stării de echilibru este dependent de doză.

Grupe speciale de pacienți

La pacienții adulți cu insuficiență renală și cu insuficiență hepatică ușoară, la femei și la vârstnici s-a observat o expunere crescută la caspofungină. Creșterea, a fost, în general, modestă și nu suficient de mare pentru a justifica ajustarea dozei. La pacienții adulți cu insuficiență hepatică moderată sau cu greutate corporală mai mare se poate impune o ajustare a dozei (vezi mai jos).

Greutate corporală: În analiza populațională privind farmacocinetica caspofunginei la pacienții adulți cu candidoză s-a demonstrat că aceasta este influențată de greutatea corporală. Concentrațiile plasmatice scad pe măsura creșterii greutății corporale. Expunerea medie la un pacient adult cu greutate corporală de 80 kg a fost estimată a fi cu 23 % mai mică decât la un pacient adult cu greutate corporală de 60 kg (vezi pct. 4.2).

Insuficiență hepatică: La pacienți adulți cu insuficiență hepatică ușoară și moderată, ASC este crescută cu aproximativ 20 % și respectiv 75 %. Nu există experiență clinică la pacienții adulți cu insuficiență hepatică severă și la copii și adolescenți cu orice grad de insuficiență hepatică. Într-un studiu cu doze multiple, s-a constatat că o reducere a dozei zilnice la 35 mg la pacienții adulți cu insuficiență hepatică moderată realizează o ASC similară cu cea obținută la subiecți adulți cu funcție hepatică normală care sunt tratați cu regim terapeutic standard (vezi pct. 4.2).

Insuficiență renală: Într-un studiu clinic cu doze unice de 70 mg de caspofungină, farmacocinetica medicamentului la voluntari adulți cu insuficiență renală ușoară (clearance al creatininei 50-80 ml/min) a fost similară celei de la grupul martor. Insuficiența renală moderată (clearance al creatininei 31- 49 ml/min), cea avansată (clearance al creatininei 5-30 ml/min) și cea de fază terminală (clearance al creatininei <10 ml/min și dependență de dializă) au dus la creșteri moderate ale concentrațiilor plasmatice ale caspofunginei după administrarea unei doze unice (limite: 30-49 % pentru ASC). Cu toate acestea, la pacienții adulți cu candidoză invazivă, candidoză esofagiană sau aspergiloză invazivă cărora li s-au administrat mai multe doze zilnice de caspofungină 50 mg nu s-a observat un efect semnificativ al insuficienței renale ușoare până la severe asupra concentrațiilor plasmatice ale caspofunginei. Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții cu insuficiență renală. Caspofungina nu este dializabilă, motiv pentru care nu este necesară administrarea de doze suplimentare consecutiv hemodializei.

Sexul pacientului: Concentrațiile plasmatice ale caspofunginei au fost, în medie, cu 17-38 % mai mari la femei decât la bărbați.

Vârstnici: Comparativ cu pacienții bărbați tineri, la pacienții bărbați vârstnici s-a observat o creștere modestă a ASC (28 %) și a C_24h (32 %). Același efect modest dat de vârstă s-a observat la pacienții vârstnici comparativ cu cei tineri în cazul tratamentului empiric sau în cazul tratării candidozei invazive.

Rasă: Datele farmacocinetice de la pacienți nu au indicat diferențe semnificative clinic în ceea ce privește farmacocinetica caspofunginei între caucazieni, persoane de origine africană, hispanici și metiși.

Copii și adolescenți:

La adolescenți (cu vârste de 12 până la 17 ani) tratați cu o doză zilnică de 50 mg/m² caspofungină (maximum 70 mg zilnic), ASC0-24h a caspofunginei a fost, în general, comparabilă cu cea observată la adulți tratați cu o doză zilnică de 50 mg caspofungină. Toți adolescenții au fost tratați cu doze zilnice >50 mg și, de fapt, 6 din 8 au fost tratați cu doza maximă de 70 mg pe zi. Concentrațiile plasmatice de caspofungină la acești adolescenți au fost reduse în raport cu cele ale adulților tratați cu o doză zilnică de 70 mg, doza cel mai frecvent administrată la adolescenți.

La copii (cu vârste de 2 până la 11 ani) tratați cu o doză zilnică de 50 mg/m² caspofungină (maximum 70 mg zilnic), ASC0-24h a caspofunginei după doze repetate a fost comparabilă cu cea observată la adulți tratați cu o doză de 50 mg caspofungină pe zi.

La copii mici și sugari (cu vârste de 12 până la 23 luni) tratați cu o doză zilnică de 50 mg/m² caspofungină (maximum 70 mg zilnic), ASC0-24h a caspofunginei după doze repetate a fost comparabilă cu cea observată la adulți tratați cu o doză zilnică de 50 mg caspofungină și cu cea observată la copii mai mari (cu vârsta de 2 până la 11 ani) tratați cu doza zilnică de 50 mg/m².

În general, datele farmacocinetice, de eficacitate și siguranță disponibile sunt limitate la pacienți cu vârsta cuprinsă între 3 și 10 luni. Datele farmacocinetice obținute de la un copil în vârstă de 10 luni tratat cu o doză zilnică de 50 mg/m² indică o ASC0-24h cuprinsă în același interval ca și cea observată la copii mai mari și adulți la doza de 50 mg/m², respectiv de 50 mg, în timp ce la un copil în vârstă de 6 luni tratat cu doza de 50 mg/m², ASC0-24h a fost ceva mai mare.

La nou-născuți și sugari (<3 luni) tratați cu o doză zilnică de 25 mg/m² caspofungină (corespunzând unei doze medii zilnice de 2,1 mg/kg), concentrația plasmatică maximă a caspofunginei (C_1h) și concentrația plasmatică măsurată imediat înainte de administrarea dozei următoare a caspofunginei (C_24h) după doze repetate au fost comparabile celor observate la adulți tratați cu o doză zilnică de 50 mg caspofungină. În ziua 1, C_1h a fost comparabilă și C_24h a fost ușor crescută (36 %) la acești nou-născuți și sugari în raport cu adulții. Totuși, variabilitatea a fost observată atât în cazul C_1h (media geometrică din ziua 4 de 11,73 μg/ml, interval 2,63 până la 22,05 μg/ml), cât și în cazul C_24h (media geometrică din ziua 4 de 3,55 μg/ml, interval 0,13 până la 7,17 μg/ml). Determinările ASC0-24h nu au fost realizate în acest studiu datorită rarelor recoltări de probe de plasmă. De notat, eficacitatea și siguranța caspofunginei nu au fost corespunzător cercetate în studii clinice prospective la nou-născuți și sugari cu vârsta sub 3 luni.

5.3 Date preclinice de siguranță

Studiile de toxicitate cu doze repetate efectuate la șobolani și maimuțe, în care s-au folosit doze de până la 7-8 mg/kg administrate intravenos, au arătat reacții locale, la locul de injectare, la șobolani și maimuțe, semne de eliberare histaminică la șobolani și reacții adverse la nivel hepatic la maimuțe. Studii de toxicitate asupra dezvoltării la șobolan au demonstrat reducerea greutății corporale a fetusului și o creștere a incidenței osificării incomplete a vertebrelor, sternului și calotei craniene la doze de 5 mg/kg de caspofungină, în asociere cu reacții adverse materne precum semne de eliberare histaminică la femelele gestante de șobolan. De asemenea, s-a constatat creșterea incidenței coastei cervicale. Testele in vitro privind genotoxicitatea potențială au fost negative la caspofungină, precum și testul cromozomal, in vivo, pe măduva osoasă la șoarece. Nu s-au efectuat studii de lungă durată la animale pentru a evalua potențialul carcinogen. Nu au existat efecte asupra fertilității în studiile efectuate cu caspofungină la șobolani masculi și femele, administrată în doze de până la 5 mg/kg și zi.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

L-arginină

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

6.2 Incompatibilități

Medicamentul nu trebuie amestecat cu diluanți care conțin glucoză, deoarece Caspofungină Kabi nu este stabil în diluanți care conțin glucoză. În lipsa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

24 de luni

Concentrat reconstituit:

Trebuie utilizat imediat.

Datele de stabilitate au arătat că concentratul pentru soluție perfuzabilă poate fi păstrat timp de până la 24 de ore la 25°C sau mai puțin și reconstituit cu apă pentru preparate injectabile.

Soluție perfuzabilă diluată destinată administrării la pacient:

Trebuie utilizată imediat.

Datele de stabilitate au arătat că medicamentul poate fi utilizat în timp de 24 de ore atunci când este păstrat la 25°C sau mai puțin, sau în timp de 72 de ore atunci când punga (flaconul) de perfuzie intravenoasă este păstrată la frigider (2 până la 8°C), și diluat cu soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), 4,5 mg/ml (0,45%) sau 2,25 mg/ml (0,225%) sau cu soluție Ringer lactat.

Caspofungină Kabi nu conține conservanți. Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpii și condițiile de păstrare înainte de administrare sunt responsabilitatea utilizatorului și, în mod normal, nu trebuie să depășească 24 de ore la temperaturi de 2 până la 8°C, cu excepția cazului în care reconstituirea și diluarea au avut loc în condiții aseptice, controlate și validate.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Flaconul nedeschis: A nu se păstra la temperaturi de peste 30°C.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire și diluare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Caspofungină Kabi 50 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă: flacon din sticlă tip I cu capacitatea de 10 ml prevăzut cu un dop din cauciuc bromobutilic de culoare gri și capsă detașabilă din aluminiu de culoare roșie.

Caspofungină Kabi 70 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă: flacon din sticlă tip I cu capacitatea de 10 ml prevăzut cu un dop din cauciuc bromobutilic de culoare gri și capsă detașabilă din aluminiu de culoare galbenă.

Medicamentul este ambalat în cutie cu un flacon.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Reconstituirea Caspofungină Kabi

A NU SE UTILIZA DILUANȚI CARE CONȚIN GLUCOZĂ, deoarece Caspofungină Kabi nu este stabil în diluanți care conțin glucoză. A NU SE AMESTECA SAU PERFUZA SIMULTAN Caspofungină Kabi CU NICIUN ALT MEDICAMENT, având în vedere că nu există date referitoare la compatibilitatea Caspofungină Kabi cu alte substanțe pentru administrare intravenoasă, aditivi sau medicamente. A se inspecta vizual soluția perfuzabilă pentru prezența particulelor sau a modificărilor de culoare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Caspofungină Kabi 50 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE LA ADULȚI

Etapa 1 Reconstituirea flacoanelor convenționale

Pentru reconstituirea pulberii, adăugați în condiții de asepsie 10,5 ml de apă pentru preparate injectabile. Concentrația soluției reconstituite în flacon va fi 5,2 mg/ml.

Pulberea compactă, liofilizată, de culoare albă până la aproape albă, se va dizolva complet. Agitați ușor până la obținerea unei soluții limpezi. Soluțiile reconstituite trebuie inspectate vizual pentru prezența particulelor sau a modificărilor de culoare. Această soluție reconstituită poate fi păstrată timp de până la 24 ore la o temperatură de 25°C sau mai puțin.

Etapa 2 Adăugarea soluției reconstituite de Caspofungină Kabi în soluția perfuzabilă destinată pacientului

Diluanții pentru soluția perfuzabilă finală sunt: soluție injectabilă de clorură de sodiu sau soluție Ringer lactat. Soluția perfuzabilă se prepară, în condiții de asepsie, prin adăugarea cantității corespunzătoare de concentrat reconstituit (vezi tabelul de mai jos) în flaconul sau punga de perfuzie de 250 ml. Atunci când este necesar din punct de vedere medical se pot folosi volume de perfuzie reduse, de 100 ml, pentru doze zilnice de 50 mg sau 35 mg.

A nu se utiliza soluția tulbure sau care a precipitat.

PREPARAREA SOLUȚIEI PERFUZABILE LA ADULȚI

Caspofungină Kabi 50 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă:

*Pentru reconstituirea tuturor flacoanelor trebuie să utilizați 10,5 ml

INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE LA COPII ȘI ADOLESCENȚI

Calcularea suprafeței corporale (Body Surface Area, BSA) pentru dozaj la copii și adolescenți

Înainte de prepararea perfuziei, calculați suprafața corporală (BSA) a pacientului, utilizând următoarea formulă: (formula Mosteller).

BSA (m²) = √Înălțime (cm) x Greutate (kg)

Prepararea perfuziei de 70 mg/m² pentru copii și adolescenți cu vârsta >3 luni (utilizând un flacon de 50 mg)

1. Determinați doza de încărcare efectivă care va fi folosită la copii și adolescenți utilizând BSA a pacientului (ținând cont de formula de calcul de mai sus) și următoarea ecuație: BSA (m²) X 70 mg/m² = doza de încărcare

Doza de încărcare maximă în ziua 1 nu trebuie să depășească 70 mg indiferent de doza calculată pentru pacient.

2. Utilizați flaconul de Caspofungină Kabi la temperatura camerei.

3. Adăugați, în condiții de asepsie, 10,5 ml de apă pentru preparate injectabile. ^a Această soluție reconstituită poate fi păstrată timp de până la 24 ore la o temperatură de 25°C sau mai puțin. ^b Aceasta va asigura o concentrație finală de caspofungină în flacon de 5,2 mg/ml.

4. Extrageți din flacon volumul de medicament egal cu doza de încărcare calculată (etapa 1). Transferați în condiții de asepsie acest volum (ml) ^c de soluție reconstituită de Caspofungină Kabi într-o pungă de perfuzie (sau flacon) care conține 250 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 0,9 %, 0,45 % sau 0,225 % sau soluție injectabilă de Ringer lactat. Alternativ, volumul (ml)^c de soluție reconstituită de Caspofungină Kabi poate fi adăugat unui volum redus de soluție injectabilă de clorură de sodiu 0,9 %, 0,45 % sau 0,225 % sau soluție injectabilă de Ringer lactat, fără a depăși o concentrație finală de 0,5 mg/ml. Această soluție perfuzabilă trebuie utilizată în timp de 24 ore dacă este păstrată la o temperatură de 25°C sau mai puțin, sau în timp de 72 ore dacă este păstrată la frigider la temperaturi de 2 până la 8°C.

Prepararea perfuziei de 50 mg/m² pentru copii și adolescenți cu vârsta >3 luni (utilizând un flacon de 50 mg)

1. Determinați doza zilnică de întreținere efectivă care va fi folosită la copii și adolescenți utilizând BSA a pacientului (ținând cont de formula de calcul de mai sus) și următoarea ecuație: BSA (m²) X 50 mg/m² = doza zilnică de întreținere

Doza zilnică de întreținere nu trebuie să depășească 70 mg indiferent de doza calculată pentru pacient.

2. Utilizați flaconul de Caspofungină Kabi la temperatura camerei.

3. Adăugați, în condiții de asepsie, 10,5 ml de apă pentru preparate injectabile. ^a Această soluție reconstituită poate fi păstrată timp de până la 24 ore la o temperatură de 25°C sau mai puțin. ^b Aceasta va asigura o concentrație finală de caspofungină în flacon de 5,2 mg/ml.

4. Extrageți din flacon volumul de medicament egal cu doza zilnică de întreținere calculată (etapa 1).

Transferați în condiții de asepsie acest volum (ml) ^c de soluție reconstituită de Caspofungină Kabi într-o pungă de perfuzie (sau flacon) care conține 250 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 0,9 %, 0,45 % sau 0,225 % sau soluție injectabilă de Ringer lactat. Alternativ, volumul (ml)^c de soluție reconstituită de Caspofungină Kabi poate fi adăugat unui volum redus de soluție injectabilă de clorură de sodiu 0,9 %, 0,45 % sau 0,225 % sau soluție injectabilă de Ringer lactat, fără a depăși o concentrație finală de 0,5 mg/ml. Această soluție perfuzabilă trebuie utilizată într-un interval de timp de 24 ore dacă este păstrată la o temperatură de 25°C sau mai puțin, sau timp de 72 ore dacă este păstrată la frigider la temperaturi de 2 până la 8°C.

Recomandări de preparare:

^a Masa compactă de pulbere compactă albă până la aproape albă se va dizolva complet. Agitați ușor până la obținerea unei soluții limpezi.

^b Inspectați vizual soluția reconstituită pentru prezența particulelor sau a modificărilor de culoare în timpul reconstituirii și înaintea perfuzării. Nu utilizați soluția tulbure sau care a precipitat.

^c Caspofungină Kabi este formulat pentru a asigura întreaga doză menționată pe eticheta flaconului

(50 mg) atunci când 10 ml sunt extrași din flacon.

Caspofungină Kabi 70 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă:

INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE LA ADULȚI

Etapa 1 Reconstituirea flacoanelor convenționale

Pentru reconstituirea pulberii, aduceți flaconul la temperatura camerei și adăugați în condiții de asepsie 10,5 ml de apă pentru preparate injectabile. Concentrația soluției reconstituite în flacon va fi 7,2 mg/ml.

Pulberea compactă, liofilizată, de culoare albă până la aproape albă, se va dizolva complet. Agitați ușor până la obținerea unei soluții limpezi. Soluțiile reconstituite trebuie inspectate vizual pentru a se depista existența de particule sau modificări de culoare. Această soluție reconstituită poate fi păstrată timp de până la 24 ore la o temperatură de 25°C sau mai puțin.

Etapa 2 Adăugarea soluției reconstituite de Caspofungină Kabi în soluția perfuzabilă destinată pacientului

Diluanții pentru soluția perfuzabilă finală sunt: soluție injectabilă de clorură de sodiu sau soluție Ringer lactat. Soluția perfuzabilă se prepară, în condiții de asepsie, prin adăugarea cantității corespunzătoare de concentrat reconstituit (vezi tabelul de mai jos) în flaconul sau punga de perfuzie de 250 ml. Atunci când este necesar din punct de vedere medical se pot folosi volume de perfuzie reduse, de 100 ml, pentru doze zilnice de 50 mg sau 35 mg.

A nu se utiliza soluția tulbure sau care a precipitat.

PREPARAREA SOLUȚIEI PERFUZABILE LA ADULȚI

Caspofungină Kabi 70 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă:

*Pentru reconstituirea tuturor flacoanelor trebuie să utilizați 10,5 ml

**Dacă flaconul de 70 mg nu este disponibil, doza de 70 mg poate fi pregătită utilizând două flacoane de 50 mg

INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE LA COPII ȘI ADOLESCENȚI

Calcularea suprafeței corporale (Body Surface Area, BSA) pentru dozaj la copii și adolescenți

Înainte de prepararea perfuziei, calculați suprafața corporală (BSA) a pacientului, utilizând următoarea formulă: (formula Mosteller).

BSA (m²) = √Înălțime (cm) x Greutate (kg)

3600

Prepararea perfuziei de 70 mg/m² pentru copii și adolescenți cu vârsta >3 luni (utilizând un flacon de 70 mg)

1. Determinați doza de încărcare efectivă care va fi folosită la copii și adolescenți utilizând BSA a pacientului (ținând cont de formula de calcul de mai sus) și următoarea ecuație: BSA (m²) X 70 mg/m² = doza de încărcare

Doza de încărcare maximă în ziua 1 nu trebuie să depășească 70 mg indiferent de doza calculată pentru pacient.

2. Utilizați flaconul de Caspofungină Kabi la temperatura camerei.

3. Adăugați, în condiții de asepsie, 10,5 ml de apă pentru preparate injectabile. ^a Această soluție reconstituită poate fi păstrată timp de până la 24 ore la o temperatură de 25°C sau mai puțin. ^b Aceasta va asigura o concentrație finală de caspofungină în flacon de 7,2 mg/ml.

4. Extrageți din flacon volumul de medicament egal cu doza de încărcare calculată (etapa 1). Transferați în condiții de asepsie acest volum (ml) ^c de soluție reconstituită de Caspofungină Kabi într-o pungă de perfuzie (sau flacon) care conține 250 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 0,9 %, 0,45 % sau 0,225 % sau soluție injectabilă de Ringer lactat. Alternativ, volumul (ml)^c de soluție reconstituită de Caspofungină Kabi poate fi adăugat unui volum redus de soluție injectabilă de clorură de sodiu 0,9 %, 0,45 % sau 0,225 % sau soluție injectabilă de Ringer lactat, fără a depăși o concentrație finală de 0,5 mg/ml. Această soluție perfuzabilă trebuie utilizată în timp de 24 ore dacă este păstrată la o temperatură de 25°C sau mai puțin, sau în timp de 72 ore dacă este păstrată la frigider la temperaturi de 2 până la 8°C.

Prepararea perfuziei de 50 mg/m² pentru copii și adolescenți cu vârsta >3 luni (utilizând un flacon de 70 mg)

1. Determinați doza zilnică de întreținere efectivă care va fi folosită la copii și adolescenți utilizând BSA a pacientului (ținând cont de formula de calcul de mai sus) și următoarea ecuație: BSA (m²) X 50 mg/m² = doza zilnică de întreținere

Doza zilnică de întreținere nu trebuie să depășească 70 mg indiferent de doza calculată pentru pacient.

2. Utilizați flaconul de Caspofungină Kabi la temperatura camerei.

3. Adăugați, în condiții de asepsie, 10,5 ml de apă pentru preparate injectabile. ^a Această soluție reconstituită poate fi păstrată timp de până la 24 ore la o temperatură de 25°C sau mai puțin. ^b Aceasta va asigura o concentrație finală de caspofungină în flacon de 7,2 mg/ml.

4. Extrageți din flacon volumul de medicament egal cu doza zilnică de întreținere calculată (etapa 1).

Transferați în condiții de asepsie acest volum (ml) ^c de soluție reconstituită de Caspofungină Kabi într-o pungă de perfuzie (sau flacon) care conține 250 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 0,9 %, 0,45 % sau 0,225 %, sau soluție injectabilă de Ringer lactat.

Alternativ, volumul (ml)^c de soluție reconstituită de Caspofungină Kabi poate fi adăugat unui volum redus de soluție injectabilă de clorură de sodiu 0,9 %, 0,45 % sau 0,225 % sau soluție injectabilă de Ringer lactat, fără a depăși o concentrație finală de 0,5 mg/ml. Această soluție perfuzabilă trebuie utilizată în timp de 24 ore dacă este păstrată la o temperatură de 25°C sau mai puțin, sau în timp de 72 ore dacă este păstrată la frigider la temperaturi de 2 până la 8°C.

Recomandări de preparare:

^a Masa compactă de pulbere compactă albă până la aproape albă se va dizolva complet. Agitați ușor până la obținerea unei soluții limpezi.

^b Inspectați vizual soluția reconstituită pentru prezența particulelor sau a modificărilor de culoare în timpul reconstituirii și înaintea perfuzării. Nu utilizați soluția tulbure sau care a precipitat.

^c Caspofungină Kabi este formulat pentru a asigura întreaga doză menționată pe eticheta flaconului

(70 mg) atunci când 10 ml sunt extrași din flacon.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

FRESENIUS KABI ROMANIA SRL

Strada Henri Coandă, Nr. 2, Oraș Ghimbav, Județ Brașov, România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

16733/2026/01

16734/2026/01

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: iunie 2026

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Iunie 2026