DABIGATRAN ETEXILAT GEMAX PHARMA 150 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Dabigatran Etexilat Gemax Pharma 150 mg capsule

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conține dabigatran etexilat (sub formă de mesilat) 172,95 mg echivalent cu dabigatran etexilat 150 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă.

Capsule cu capac de culoare albastră și corp de culoare albă sau aproape albă, mărimea 0 (aproximativ 21,7 mm), umplute cu pelete de culoare alb-gălbui până la galben pal.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Prevenția accidentelor vasculare cerebrale și a emboliei sistemice la pacienți adulți cu fibrilație atrială non-valvulară (FANV), care prezintă unul sau mai mulți factori de risc cum ar fi, accident vascular cerebral în antecendente sau atac ischemic tranzitoriu (AIT); vârsta ≥ 75 ani, insuficiență cardiacă (clasa NYHA ≥ II), diabet zaharat, hipertensiune arterială.

Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) și al emboliei pulmonare (EP) și prevenția recurenței TVP și a EP la adulți.

Tratamentul evenimentelor tromboembolice venoase (ETV) și prevenția ETV recurente la pacienții copii și adolescenți, începând din momentul în care copilul poate înghiți alimente moi și până la 18 ani.

Pentru formele de dozare adecvate vârstei, vezi pct. 4.2.

4.2 Doze și mod de administrare

Doze

Dabigatran Etexilat Gemax Pharma capsule poate fi utilizat la adulți și pacienți copii și adolescenți cu vârsta de 8 ani și peste, care pot înghiți capsulele întregi.

Există și alte forme de dozare adecvate vârstei pentru tratamentul copiilor cu vârsta sub 8 ani.

Atunci când treceți de la o formă farmaceutică la alta, este posibil să fie necesară modificarea dozei prescrise. Doza menționată în tabelul de dozare corespunzător formei farmaceutice trebuie prescrisă în funcție de greutatea și vârsta copilului.

Prevenția AVC și a emboliei sistemice la pacienți adulți cu FANV cu unul sau mai mulți factori de risc (prevenția AVC în FA)

Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) și al emboliei pulmonare (EP) și prevenția recurenței TVP și a EP la adulți (TVP/EP)

Dozele recomandate de dabigatran etexilat în indicațiile prevenția AVC în FA, TVP și EP sunt prezentate în tabelul 1.

Tabelul 1: Recomandări privind dozele pentru prevenția AVC în FA, TVP și EP

Pentru TVP/EP recomandarea de utilizare a dozei de 220 mg de dabigatran etexilat, administrat sub formă de o capsulă de 110 mg de două ori pe zi, se bazează pe analize farmacocinetice și farmacodinamice și nu a fost investigată în acest context clinic. Vezi mai jos și pct. 4.4, 4.5, 5.1 și 5.2.

În caz de intoleranță la dabigatran etexilat, pacienții trebuie instruiți să se adreseze imediat medicului curant pentru a li se înlocui tratamentul cu o opțiune terapeutică alternativă acceptabilă pentru prevenția accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice asociate cu fibrilația atrială sau cu TVP/EP.

Evaluarea funcției renale înainte de inițierea tratamentului cu dabigatran etexilat și pe parcursul acestuia

La toți pacienții și mai ales la vârstnici (> 75 ani), deoarece insuficiența renală poate fi mai frecventă la această grupă de vârstă:

• Funcția renală trebuie evaluată prin calcularea clearance-ului creatininei (ClCr) înainte de inițierea tratamentului cu dabigatran etexilat pentru a exclude pacienții cu insuficiență renală severă (respectiv, ClCr < 30 ml/minut) (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.2).
• Funcția renală trebuie de asemenea evaluată atunci când apare suspiciunea de afectare a funcției renale pe parcursul tratamentului (de exemplu, hipovolemie, deshidratare și în cazul administrării concomitente a anumitor medicamente).

Cerințe suplimentare la pacienți cu insuficiență renală ușoară până la moderată și la pacienți cu vârsta peste 75 ani:

• Funcția renală trebuie evaluată în timpul tratamentului cu dabigatran etexilat cel puțin o dată pe an sau mai frecvent, așa cum este necesar în anumite situații clinice unde există suspiciunea că funcția renală poate fi afectată sau deteriorată (de exemplu, hipovolemie, deshidratare și în cazul

administrării concomitente de anumite medicamente).

Metoda care trebuie utilizată pentru estimarea funcției renale (ClCr în ml/minut) este metoda Cockcroft-Gault.

Durata de utilizare

Durata de utilizare a dabigatranului etexilat în indicațiile prevenția AVC în FA, TVP și EP sunt prezentate în tabelul 2.

Tabelul 2: Durata de utilizare pentru prevenția AVC în FA și TVP/EP

Doze omise

O doză omisă de dabigatran etexilat poate fi încă administrată cu până la 6 ore înainte de următoarea doză programată. Începând cu 6 ore înainte de administrarea următoarei doze planificate, doza omisă nu mai trebuie administrată.

Nu trebuie administrate doze duble pentru a compensa dozele individuale omise.

Întreruperea administrării de dabigatran etexilat

Tratamentul cu dabigatran etexilat nu trebuie întrerupt fără recomandarea medicului. Pacienții trebuie instruiți să se adreseze medicului curant în cazul în care prezintă simptome gastro-intestinale, de exemplu, dispepsie (vezi pct. 4.8).

Schimbarea tratamentului

De la tratamentul cu dabigatran etexilat la un anticoagulant parenteral:

Se recomandă păstrarea unui interval de 12 ore între administrarea ultimei doze și schimbarea de la tratamentul cu dabigatran etexilat la un anticoagulant parenteral (vezi pct. 4.5).

De la tratamentul cu anticoagulante parenterale la dabigatran etexilat:

Tratamentul cu anticoagulant parenteral trebuie întrerupt și administrarea dabigatranului etexilat trebuie începută cu 0-2 ore înainte de momentul administrării următoarei doze de tratament alternativ sau în momentul întreruperii acestuia, în cazul tratamentului continuu (de exemplu, heparină nefracționată (HNF) administrată intravenos) (vezi pct. 4.5).

De la tratamentul cu dabigatran etexilat la antagoniști ai vitaminei K (AVK):

Momentul inițierii tratamentului cu AVK trebuie ajustat pe baza valorilor ClCr, după cum urmează:

• ClCr ≥ 50 ml/minut, administrarea AVK trebuie începută cu 3 zile înainte de întreruperea tratamentului cu dabigatran etexilat
• ClCr ≥ 30-< 50 ml/minut, administrarea AVK trebuie începută cu 2 zile înainte de întreruperea tratamentului cu dabigatran etexilat.

Deoarece dabigatranul etexilat poate influența valoarea raportului internațional normalizat (INR), valoarea INR va reflecta mai bine efectul AVK numai după ce administrarea dabigatranului etexilat a fost întreruptă timp de cel puțin 2 zile. Până atunci, valorile INR trebuie interpretate cu prudență.

De la tratamentul cu AVK la dabigatran etexilat:

Tratamentul cu AVK trebuie oprit. Dabigatranul etexilat poate fi administrat imediat ce valoarea INR este < 2,0.

Cardioversia (prevenția AVC în FA)

Pacienții pot continua tratamentul cu dabigatran etexilat în timpul efectuării procedurii de cardioversie.

Ablație prin cateter pentru fibrilație atrială (prevenția AVC în FA)

Ablația prin cateter poate fi efectuată la pacienții care urmează tratament cu dabigatran etexilat 150 mg de două ori pe zi. Nu este necesară întreruperea tratamentului cu dabigatran etexilat (vezi pct. 5.1).

Intervenție coronariană percutanată (ICP) cu implantare de stent (prevenție AVC în FA)

Pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară cărora li se efectuează o intervenție ICP cu implantare de stent pot fi tratați cu dabigatran etexilat în asociere cu antiagregante plachetare după realizarea hemostazei (vezi pct. 5.1).

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Pentru modificările de doze la această grupă de pacienți, vezi tabelul 1 de mai sus.

Pacienți cu risc de sângerare

Pacienții cu risc crescut de sângerare (vezi pct. 4.4, 4.5, 5.1 și 5.2) trebuie atent monitorizați clinic (urmărindu-se semne de sângerare sau anemie). Ajustarea dozelor trebuie decisă de către medic, în urma evaluării beneficiilor și riscurilor potențiale pentru fiecare pacient în parte (vezi tabelul 1 de mai sus). Un test de coagulare (vezi pct. 4.4) poate fi util la identificarea pacienților cu risc crescut de sângerare cauzat de expunerea excesivă la dabigatran. Atunci când expunerea excesivă la dabigatran este identificată la pacienți cu risc crescut de sângerare se recomandă o doză redusă de 220 mg administrată sub formă de o capsulă de 110 mg de două ori pe zi. În momentul apariției unei sângerări relevante din punct de vedere clinic, tratamentul trebuie întrerupt.

La pacienții cu gastrită, esofagită sau reflux gastro-esofagian, din cauza riscului crescut de apariție a sângerărilor gastro-intestinale majore trebuie avută în vedere reducerea dozei (vezi tabelul 1 de mai sus și pct. 4.4).

Insuficiență renală

La pacienți cu insuficiență renală severă (ClCr < 30 ml/minut) tratamentul cu dabigatran etexilat este contraindicat (vezi pct. 4.3).

La pacienți cu insuficiență renală ușoară (ClCr 50-≤ 80 ml/minut) nu este necesară ajustarea dozei. La pacienți cu insuficiență renală moderată (ClCr 30-50 ml/minut), doza recomandată de dabigatran etexilat este, de asemenea, de 300 mg administrată sub formă de o capsulă de 150 mg de două ori pe zi. Cu toate acestea, la pacienți cu risc crescut de sângerare, trebuie luată în considerare reducerea dozei de dabigatran etexilat la 220 mg, administrat sub formă de o capsulă de 110 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4 și 5.2). La pacienți cu insuficiență renală se recomandă o monitorizare clinică atentă.

Administrarea concomitentă a dabigatranului etexilat cu inhibitori slabi spre moderați ai

glicoproteinei P (P-gp), respectiv, amiodaronă, chinidină sau verapamil

Nu este necesară ajustarea dozei în cazul administrării concomitente de amiodaronă sau chinidină (vezi pct. 4.4, 4.5 și 5.2).

Se recomandă reducerea dozei la pacienții cărora li se administrează concomitent verapamil (vezi tabelul 1 de mai sus și pct. 4.4 și 4.5). În această situație, dabigatran etexilat și verapamil trebuie administrate în același timp.

Greutate

Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2), dar este recomandată monitorizarea clinică atentă a pacienților cu greutate corporală < 50 kg (vezi pct. 4.4).

Sex

Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Nu există date relevante privind utilizarea dabigatranului etexilat la copii și adolescenți pentru indicația de prevenție a accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienți cu FANV.

Tratamentul ETV și prevenția ETV recurente la pacienții copii și adolescenți

În cazul tratamentului ETV la pacienții copii și adolescenți, tratamentul trebuie inițiat după tratamentul cu un anticoagulant administrat parenteral timp de cel puțin 5 zile. Pentru prevenția ETV recurente, tratamentul trebuie inițiat după tratamentul anterior.

Dabigatran etexilat capsule trebuie administrat de două ori pe zi, o doză dimineața și o doză seara, la aproximativ aceeași oră în fiecare zi. Intervalul dintre doze trebuie să fie, pe cât posibil, cât mai apropiat de 12 ore.

Doza recomandată de dabigatran etexilat capsule se bazează pe greutatea și vârsta pacientului, așa cum este prezentat în tabelul 3. Doza trebuie ajustată în funcție de greutate și vârstă, pe măsură ce tratamentul avansează.

Pentru combinațiile de greutate și vârstă care nu sunt menționate în tabelul cu doze nu pot fi furnizate recomandări privind administrarea dozelor.

Tabelul 3: Doze unice și zilnice totale de dabigatran etexilat în miligrame (mg) în funcție de greutatea în kilograme (kg) și vârsta în ani a pacientului

Doze unice care necesită combinații cu mai mult de o capsulă:

300 mg: două capsule de 150 mg sau patru capsule de 75 mg

260 mg: o capsulă de 110 mg plus o capsulă de 150 mg sau o capsulă de 110 mg plus două capsule de 75 mg

220 mg: sub formă de două capsule de 110 mg

185 mg: sub formă de o capsulă de 75 mg plus o capsulă de 110 mg

150 mg: sub formă de o capsulă de 150 mg sau două capsule de 75 mg

Evaluarea funcției renale înainte de inițierea tratamentului și în timpul acestuia

Înainte de inițierea tratamentului, trebuie să se calculeze rata de filtrare glomerulară estimată (RFGe) folosind formula Schwartz (metodă utilizată pentru evaluarea creatininei care trebuie verificată împreună cu laboratorul local).

Tratamentul cu dabigatran etexilat este contraindicat la pacienți copii și adolescenți cu o valoare a RFGe < 50 ml/minut/1,73 m² (vezi pct. 4.3).

Pacienții cu o valoare a RFGe ≥ 50 ml/minut/1,73 m² trebuie tratați cu o doză conform tabelului 3.

Funcția renală trebuie evaluată în timpul tratamentului în anumite situații clinice unde există suspiciunea că funcția renală poate fi afectată sau deteriorată (de exemplu, hipovolemie, deshidratare și în cazul administrării concomitente a anumitor medicamente, etc.).

Durata de utilizare

Durata tratamentului trebuie individualizată, pe baza evaluării raportului beneficiu-risc.

Doze omise

O doză omisă de dabigatran etexilat poate fi încă administrată cu până la 6 ore înainte de următoarea doză programată. Începând cu 6 ore înainte de administrarea următoarei doze planificate, doza omisă nu mai trebuie administrată.

Nu trebuie niciodată administrată o doză dublă pentru a compensa dozele individuale omise.

Întreruperea administrării de dabigatran etexilat

Tratamentul cu dabigatran etexilat nu trebuie întrerupt fără recomandarea medicului. Pacienții sau îngrijitorii acestora trebuie instruiți să se adreseze medicului curant în cazul în care pacientul prezintă simptome gastro-intestinale, de exemplu, dispepsie (vezi pct. 4.8).

Schimbarea tratamentului

De la tratamentul cu dabigatran etexilat la anticoagulant parenteral:

Se recomandă păstrarea unui interval de 12 ore între administrarea ultimei doze și schimbarea de la tratamentul cu dabigatran etexilat la un anticoagulant parenteral (vezi pct. 4.5).

De la tratamentul cu anticoagulante parenterale la dabigatran etexilat:

Tratamentul cu anticoagulant parenteral trebuie întrerupt și administrarea dabigatranului etexilat trebuie începută cu 0-2 ore înainte de momentul administrării următoarei doze de tratament alternativ sau în momentul întreruperii acestuia, în cazul tratamentului continuu (de exemplu, heparină nefracționată (HNF) administrată intravenos) (vezi pct. 4.5).

De la tratamentul cu dabigatran etexilat la antagoniști ai vitaminei K (AVK):

Pacienții trebuie să înceapă administrarea de AVK cu 3 zile înainte de a întrerupe administrarea de dabigatran etexilat.

Deoarece dabigatranul etexilat poate influența valoarea raportului internațional normalizat (INR), valoarea INR va reflecta mai bine efectul AVK numai după ce administrarea de dabigatran etexilat a fost întreruptă timp de cel puțin 2 zile. Până atunci, valorile INR trebuie interpretate cu prudență.

De la tratamentul cu AVK la dabigatran etexilat:

Tratamentul cu AVK trebuie oprit. Dabigatranul etexilat poate fi administrat imediat ce valoarea INR este < 2,0.

Mod de administrare

Acest medicament este pentru administrare orală.

Capsulele pot fi administrate cu sau fără alimente. Capsulele trebuie înghițite întregi cu un pahar cu apă, pentru a ușura transportul către stomac.

Pacienții trebuie instruiți să nu deschidă capsula deoarece acest lucru poate crește riscul de sângerare (vezi pct. 5.2 și 6.6).

Pentru pacienții copii și adolescenți cu vârsta sub 8 ani sau pacienții vârstnici care au dificultăți la înghițire sau nu știu cum să înghită, alte forme de administrare corespunzătoare vârstei sunt disponibile pe piață, cum ar fi:

• granule drajefiate de Dabigatran Etexilat care pot fi administrate la copii cu vârsta sub 12 ani imediat ce copilul poate înghiți alimente moi.
• Dabigatran Etexilat pulbere și solvent pentru soluție orală trebuie administrat numai la copii cu vârsta sub 1 an.

4.3 Contraindicații

• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1
• Insuficiență renală severă (ClCr < 30 ml/minut) la pacienții adulți
• O valoare a RFGe < 50 ml/minut/1,73 m² la pacienții copii și adolescenți
• Sângerări active semnificative din punct de vedere clinic
• Leziuni sau afecțiuni, dacă sunt considerate un factor de risc important pentru sângerări majore. Acestea pot include ulcerații gastro-intestinale actuale sau recente, prezența neoplasmelor maligne cu risc crescut de sângerare, leziuni recente la nivelul creierului sau măduvei spinării, intervenții chirurgicale cerebrale, spinale sau oftalmologice recente, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene cunoscute sau suspectate, malformații arteriovenoase, anevrisme vasculare sau anomalii vasculare majore intraspinale sau intracerebrale
• Tratamentul concomitent cu orice alte anticoagulante, de exemplu, heparină nefracționată (HNF), heparine cu greutate moleculară mică (enoxaparină, dalteparină, etc), derivați de heparină (fondaparinux, etc), anticoagulante orale (warfarină, rivaroxaban, apixaban, etc), cu

excepția unor situații specifice. Acestea sunt atunci când se modifică tratamentul anticoagulant (vezi pct. 4.2), atunci când HNF sunt administrate în dozele necesare pentru a menține deschis cateterul venos central sau arterial sau atunci când HNF sunt administrate în timpul ablației prin cateter pentru fibrilație atrială (vezi pct. 4.5)

• Insuficiență hepatică sau boală hepatică la care se așteaptă să aibă impact asupra supraviețuirii
• Tratament concomitent cu următorii inhibitori puternici ai P-gp: ketoconazol cu administrare sistemică, ciclosporină, itraconazol, dronedaronă și combinația în doze fixe glecaprevir/pibrentasvir (vezi pct. 4.5)
• Proteză valvulară cardiacă care necesită tratament cu anticoagulante (vezi pct. 5.1).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Risc hemoragic

Dabigatranul etexilat trebuie utilizat cu precauție în afecțiunile cu risc crescut de sângerare sau în cazul administrării concomitente de medicamente care afectează hemostaza prin inhibarea agregării plachetare. Sângerarea poate avea orice localizare în timpul tratamentului. Scăderea inexplicabilă a valorilor hemoglobinei și/sau a hematocritului sau a tensiunii arteriale trebuie să determine căutarea sursei sângerării.

Pentru pacienții adulți aflați în situații care pun viața în pericol sau cu sângerări necontrolate, atunci când este necesară inversarea rapidă a efectului anticoagulant al dabigatranului, este disponibil agentul specific de neutralizare idarucizumab. Eficacitatea și siguranța idarucizumabului nu au fost stabilite la pacienții copii și adolescenți. Hemodializa poate elimina dabigatranul. La pacienții adulți, alte opțiuni posibile sunt sângele integral proaspăt sau plasma congelată proaspătă, concentrat de factor de coagulare (activat sau neactivat), concentrat de factor VIIa recombinant sau concentrat trombocitar (vezi și pct. 4.9).

În studiile clinice, administrarea de dabigatran etexilat a fost asociată cu incidențe crescute de sângerări gastro-intestinale majore. A fost observat un risc crescut la vârstnici (≥ 75 ani) în cazul schemei de administrare cu 150 mg de două ori pe zi. Alți factori de risc (vezi și tabelul 4) includ administrarea concomitentă de inhibitori ai agregării plachetare, cum ar fi clopidogrel și acid acetilsalicilic (AAS) sau medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), ca și prezența esofagitei, gastritei sau refluxul gastro-esofagian.

Factori de risc

Tabelul 4 prezintă sumar factorii ce pot crește riscul hemoragic.

Tabelul 4: Factori ce pot crește riscul hemoragic

Datele disponibile referitoare la pacienții adulți cu greutatea corporală < 50 kg sunt limitate (vezi pct. 5.2).

Utilizarea concomitentă de dabigatran etexilat și inhibitori ai P-gp nu a fost studiată la pacienții copii și adolescenți, însă poate crește riscul de sângerare (vezi pct. 4.5).

Precauții și abordarea terapeutică a riscului hemoragic

Pentru abordarea terapeutică a complicațiilor hemoragice, vezi și pct. 4.9.

Evaluarea raportului beneficiu-risc

Prezența leziunilor, afecțiunilor, procedurilor și/sau tratamentului farmacologic (cum este administrarea de medicamente AINS, ISRS și IRSN, vezi pct. 4.5) care cresc semnificativ riscul de sângerare majoră necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc. Dabigatranul etexilat trebuie administrat numai dacă beneficiul depășește riscul de sângerare.

Sunt disponibile date clinice limitate de la pacienții copii și adolescenți cu factori de risc, inclusiv pacienții cu meningită activă, encefalită și abces intracranian (vezi pct. 5.1). La acești pacienți, dabigatranul etexilat trebuie administrat numai dacă beneficiul așteptat depășește riscul de sângerare.

Monitorizare clinică atentă

Se recomandă observarea atentă a semnelor de sângerare sau a anemiei pe întreaga perioadă de tratament, în special dacă factorii de risc sunt combinați (vezi tabelul 4 de mai sus). Se recomandă prudență deosebită în cazul administrării dabigatranului etexilat concomitent cu verapamil, amiodaronă, chinidină sau claritromicină (inhibitori ai P-gp) și în special în cazul apariției sângerărilor, mai ales la pacienți cu funcție renală redusă (vezi pct. 4.5).

Observarea atentă a semnelor de sângerare este recomandată la pacienții tratați concomitent cu AINS (vezi pct. 4.5).

Întreruperea administrării de dabigatran etexilat

Pacienții care dezvoltă insuficiență renală acută trebuie să întrerupă tratamentul cu dabigatran etexilat (vezi și pct. 4.3).

Atunci când apar sângerări severe, tratamentul trebuie întrerupt, sursa sângerării trebuie investigată și se poate lua în considerare utilizarea agentului specific de neutralizare (idarucizumab) la pacienții adulți. Eficacitatea și siguranța idarucizumabului nu au fost stabilite la pacienții copii și adolescenți. Hemodializa poate elimina dabigatranul.

Utilizarea de inhibitori de pompă de protoni

Poate fi luată în considerare administrarea unui inhibitor de pompă de protoni (IPP) pentru prevenția sângerărilor gastro-intestinale. În cazul pacienților copii și adolescenți, trebuie respectate recomandările locale de etichetare pentru inhibitorii de pompă de protoni.

Parametrii de laborator privind coagularea

Cu toate că, în general, administrarea acestui medicament nu necesită monitorizarea de rutină a efectului anticoagulant, măsurarea efectului de anticoagulare asociat cu administrarea de dabigatran poate fi utilă pentru detectarea expunerii excesive la dabigatran în prezența factorilor de risc adiționali. Timpul de trombină diluată (dTT), timpul de coagulare ecarin (ECT) și timpul de tromboplastină parțial activată (aPTT) pot furniza informații utile, dar rezultatele trebuie interpretate cu precauție din cauza variabilității între teste (vezi pct. 5.1).

Testul privind raportul internațional normalizat (INR) este neconcludent la pacienții cărora li se administrează dabigatran etexilat și au fost raportate creșteri fals pozitive ale INR‑ului. Prin urmare, testele INR nu trebuie efectuate.

Tabelul 5 prezintă pragurile testelor de coagulare la concentrația plasmatică minimă pentru pacienții adulți, care pot fi asociate cu un risc crescut de sângerare. Pragurile corespunzatoare pentru pacienții copii și adolescenți nu sunt cunoscute (vezi pct. 5.1).

Tabelul 5: Pragurile testelor de coagulare la concentrația plasmatică minimă pentru pacienții adulți, care pot fi asociate cu un risc crescut de sângerare

Utilizarea medicamentelor fibrinolitice pentru tratamentul accidentului vascular cerebral ischemic acut

Poate fi luată în considerare utilizarea medicamentelor fibrinolitice pentru tratamentul accidentului vascular cerebral ischemic acut dacă pacientul prezintă un dTT, ECT sau un aPTT care nu depășesc limita superioară a valorilor normale (LSVN) conform limitei de referință locale.

Intervenții chirurgicale sau proceduri invazive

Pacienții tratați cu dabigatran etexilat supuși unor intervenții chirurgicale sau unor proceduri invazive prezintă un risc crescut de apariție a sângerărilor. De aceea, efectuarea intervențiilor chirurgicale poate necesita întreruperea temporară a tratamentului cu dabigatran etexilat.

Pacienții pot continua tratamentul cu dabigatran etexilat pe parcursul efectuării procedurii de cardioversie. Nu este necesară întreruperea tratamentului cu dabigatran etexilat (150 mg de două ori pe zi) la pacienții cărora li se efectuează ablație prin cateter pentru fibrilație atrială (vezi pct. 4.2).

Se recomandă prudență la întreruperea temporară a tratamentului în cazul intervențiilor și este necesară monitorizarea efectului anticoagulant. La pacienți cu insuficiență renală, clearance-ul dabigatranului poate fi mai prelungit (vezi pct. 5.2). Acest aspect trebuie luat în considerare înaintea oricărei proceduri. În astfel de situații poate fi utilă efectuarea unui test de coagulare pentru a stabili dacă hemostaza este încă afectată (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Intervenții chirurgicale de urgență sau proceduri de urgență

Administrarea dabigatranului etexilat trebuie întreruptă temporar. Atunci când este necesară neutralizarea rapidă a efectului anticoagulant, pentru pacienții adulți este disponibil agentul specific de neutralizare (idarucizumab) pentru dabigatran. Eficacitatea și siguranța idarucizumabului nu au fost stabilite la pacienții copii și adolescenți.

Hemodializa poate elimina dabigatranul.

Tratamentul de neutralizare a efectului dabigatranului expune pacienții la riscul trombotic al afecțiunilor subiacente. Tratamentul cu dabigatran etexilat poate fi reinițiat la 24 de ore de la administrarea Praxbind (idarucizumab), dacă pacientul este stabil clinic și a fost atinsă o stare adecvată de hemostază.

Intervenții chirurgicale/proceduri subacute

Administrarea dabigatranului etexilat trebuie întreruptă temporar. O operație/intervenție chirurgicală trebuie amânată, dacă este posibil, timp de cel puțin 12 ore de la administrarea ultimei doze. Dacă intervenția chirurgicală nu poate fi amânată, riscul de sângerare poate fi crescut. Acest risc de apariție a sângerării trebuie evaluat în raport cu urgența efectuării intervenției chirurgicale.

Intervenții chirurgicale elective

Dacă este posibil, administrarea dabigatranului etexilat trebuie întreruptă cu cel puțin 24 de ore înainte de procedurile invazive sau chirurgicale. La pacienți cu risc crescut de sângerare sau în cazul intervențiilor chirurgicale majore, când poate fi necesară hemostaza completă, trebuie să se ia în considerare întreruperea administrării dabigatranului etexilat cu 2-4 zile înainte de intervenția chirurgicală.

Tabelul 6 prezintă sumar regulile care trebuie aplicate la întreruperea tratamentului înainte de efectuarea unor proceduri invazive sau chirurgicale la pacienții adulți.

Tabelul 6: Regulile care trebuie aplicate la întreruperea tratamentului înainte de efectuarea unor proceduri invazive sau chirurgicale la pacienții adulți

Regulile care trebuie aplicate la întreruperea tratamentului înainte de efectuarea unor proceduri invazive sau chirurgicale la pacienții copii și adolescenți sunt rezumate în Tabelul 7.

Tabelul 7: Regulile care trebuie aplicate la întreruperea tratamentului înainte de efectuarea unor proceduri invazive sau chirurgicale la pacienții copii și adolescenți

Anestezie rahidiană/anestezie epidurală/puncție lombară

Proceduri precum anestezia rahidiană pot necesita funcție hemostatică completă.

Riscul apariției hematoamelor spinale sau epidurale poate fi crescut în cazul puncțiilor traumatice sau repetate și prin utilizarea prelungită a cateterelor epidurale. După îndepărtarea unui cateter, trebuie să treacă un interval de cel puțin 2 ore înainte de administrarea primei doze de dabigatran etexilat. Acești pacienți necesită monitorizarea frecventă a semnelor și simptomelor neurologice ale unui hematom spinal sau epidural.

Faza postoperatorie

Tratamentul cu dabigatran etexilat trebuie reluat/inițiat după o procedură invazivă sau o intervenție chirurgicală cât mai repede posibil, cu condiția ca situația clinică să o permită și să se fi restabilit hemostaza adecvată.

Pacienții cu risc de sângerare sau pacienții cu risc de supraexpunere, în special pacienții cu funcție renală redusă (vezi și tabelul 4), trebuie tratați cu prudență (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Pacienți cu risc crescut de mortalitate operatorie și cu factori de risc intrinseci pentru evenimente tromboembolice

Datele privind siguranța și eficacitatea utilizării dabigatranului etexilat la acești pacienți sunt limitate și, prin urmare, aceștia trebuie tratați cu prudență.

Insuficiență hepatică

Pacienții cu valori crescute ale enzimelor hepatice > 2 LSVN au fost excluși din studiile principale. Nu există experiență terapeutică pentru această subgrupă de pacienți și, prin urmare, administrarea dabigatranului etexilat nu este recomandată la această grupă de pacienți. În insuficiența hepatică sau boala hepatică la care se așteaptă să aibă orice impact asupra supraviețuirii, administrarea este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Interacțiuni cu inductori ai P-gp

Este de așteptat ca administrarea concomitentă a inductorilor P-gp să determine scăderea concentrației plasmatice a dabigatranului și administrarea acestora trebuie evitată (vezi pct. 4.5 și 5.2).

Pacienți cu sindrom antifosfolipidic

Anticoagulantele orale cu acțiune directă (AOAD), incluzând dabigatran etexilat, nu sunt recomandate la pacienții cu antecedente de tromboză care sunt diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic. În special la pacienții care sunt triplu pozitivi (la anticoagulant lupic, anticorpi anticardiolipinici și anticorpi anti–beta 2-glicoproteină I), tratamentul cu AOAD poate fi asociat cu frecvențe mai mari ale evenimentelor trombotice recurente, comparativ cu terapia cu antagoniști ai vitaminei K.

Infarct miocardic (IM)

În studiul de fază III RE-LY (prevenția AVC în FA, vezi pct. 5.1) incidența totală a IM a fost de 0,82, 0,81 și 0,64 % / an pentru dabigatran etexilat 110 mg administrat de două ori pe zi, dabigatran etexilat 150 mg administrat de două ori pe zi și, respectiv warfarină, o creștere a riscului relativ pentru dabigatran de 29 % și 27 % comparativ cu warfarina. Indiferent de tratament, cel mai mare risc absolut de IM a fost observat la următoarele subgrupe de pacienți, cu risc relativ similar: pacienți cu IM în antecedente, pacienți cu vârsta ≥ 65 ani cu diabet zaharat sau cu boală arterială coronariană, pacienți cu fracție de ejecție a ventriculului stâng < 40 % și pacienți cu insuficiență renală moderată. În plus, un risc crescut de IM a fost observat la pacienți cărora li se administrează concomitent AAS și clopidogrel sau clopidogrel în monoterapie.

În cele trei studii de fază III TVP/EP cu control activ, s-a raportat o rată mai mare de IM la pacienții cărora li s-a administrat dabigatran etexilat față de cei cărora li s-a administrat warfarină: 0,4 % față de 0,2 % în studiile pe termen scurt RE-COVER și RE-COVER II; și 0,8 % față de 0,1 % în studiul pe termen lung RE-MEDY. Creșterea a fost semnificativă statistic în acest studiu (p = 0,022).

În studiul RE-SONATE, care a comparat dabigatranul etexilat cu placebo, rata de IM a fost de 0,1 % la pacienții cărora li s-a administrat dabigatran etexilat și de 0,2 % la pacienții cărora li s-a administrat placebo.

Pacienți cu neoplasme active (TVP/EP, ETV la copii și adolescenți)

Eficacitatea și siguranța nu au fost stabilite pentru TVP/EP la pacienții cu neoplasme active. Datele privind eficacitatea și siguranța pentru pacienții copii și adolescenți cu neoplasme active sunt limitate.

Copii și adolescenți

Pentru unele grupe foarte specifice de pacienți copii și adolescenți, de exemplu, pacienții cu boală a intestinului subțire în care absorbția poate fi afectată, trebuie luată în considerare utilizarea unui anticoagulant cu administrare pe cale parenterală.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Interacțiuni privind transportorul

Dabigatranul etexilat este un substrat pentru transportorul de eflux P-gp. Este de așteptat ca administrarea concomitentă de inhibitori ai P-gp (vezi tabelul 8) să producă o creștere a concentrațiilor plasmatice de dabigatran.

Dacă nu este menționat altfel în mod specific, în cazul administrării concomitente a dabigatranului cu inhibitori puternici ai P-gp este necesară monitorizare clinică atentă (în vederea decelării semnelor de sângerare sau anemie). Poate fi necesară reducerea dozei în asociere cu unii inhibitori ai P-gp (vezi pct. 4.2, 4.3, 4.4 și 5.1).

Tabelul 8: Interacțiuni privind transportorul

Medicamente anticoagulante și antiagregante plachetare

Nu există sau există experiență limitată în cazul următoarelor tratamente care pot crește riscul de sângerare atunci când sunt administrate concomitent cu dabigatran etexilat: anticoagulante, cum sunt heparină nefracționată (HNF), heparine cu greutate moleculară mică (HGMM) și derivați de heparină (fondaparinux, desirudină), medicamente trombolitice și antagoniști ai vitaminei K, rivaroxaban sau alte anticoagulante orale (vezi pct. 4.3), și alte medicamente antiagregante plachetare, cum sunt antagoniști ai receptorilor GPIIb/IIIa, ticlopidină, prasugrel, ticagrelor, dextran și sulfinpirazonă (vezi pct. 4.4).

Din datele colectate din studiul de fază III RE-LY (vezi pct. 5.1) s-a observat că administrarea concomitentă a altor anticoagulante orale sau parenterale atât cu dabigatran etexilat, cât și cu warfarină crește rata sângerărilor majore de aproximativ 2,5 ori, mai ales în situația în care tratamentul a fost schimbat de la un anticoagulant la altul (vezi pct. 4.3). Mai mult, administrarea concomitentă de medicamente antiplachetare, AAS sau clopidogrel, atât cu dabigatran etexilat, cât și cu warfarină a dublat aproximativ rata sângerărilor majore (vezi pct. 4.4).

HNF poate fi administrată în doze necesare pentru menținerea unui cateter venos central sau arterial neobliterat sau în timpul ablației prin cateter pentru fibrilație atrială (vezi pct. 4.3).

Tabelul 9: Interacțiuni cu medicamente anticoagulante și antiagregante plachetare

Alte interacțiuni

Tabelul 10: Alte interacțiuni

Interacțiuni legate de profilul metabolic al dabigatranului etexilat și al dabigatranului

Dabigatranul etexilat și dabigatranul nu sunt metabolizate de sistemul citocromului P450 și nu au efecte in vitro asupra enzimelor citocromului uman P450. Prin urmare, nu sunt de așteptat interacțiuni medicamentoase în cazul dabigatranului.

Copii și adolescenți

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femei în perioada fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să evite sarcina pe durata tratamentului cu Dabigatran Etexilat Gemax Pharma.

Sarcina

Datele provenite din utilizarea Dabigatran Etexilat Gemax Pharma la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potențial pentru om este necunoscut.

Dabigatran Etexilat Gemax Pharma nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care este absolut necesar.

Alăptarea

Nu există date clinice privind efectul dabigatranului asupra nou-născuților pe durata alăptării. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Dabigatran Etexilat Gemax Pharma.

Fertilitatea

Nu există date disponibile la om.

În studiile efectuate la animale privind efectele asupra fertilității la femele a fost observată o scădere a implantărilor și o creștere a pierderii pre-implantare la doze de 70 mg/kg (reprezentând o expunere plasmatică de 5 ori mai mare decât expunerea la pacienți). Nu au fost observate alte efecte asupra fertilității la femele. Nu s-a observat niciun efect asupra fertilității la masculi. La doze maternale toxice (reprezentând o expunere plasmatică de 5-10 ori mai mare decât expunerea la pacienți), a fost observată o scădere a masei corporale fetale și a viabilității embriofetale precum și o creștere a malformațiilor fetale la șobolani și iepuri. În studiile pre- și post-natale a fost observată o creștere a mortalității fetale la doze care au fost toxice pentru femelele gestante (o doză corespunzătoare unui nivel de expunere plasmatică de 4 ori mai mare decât expunerea la pacienți).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Dabigatranul etexilat nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacții adverse

Sumarul profilului de siguranță

Dabigatranul etexilat a fost evaluat în cadrul studiilor clinice, în ansamblu, la aproximativ 64 000 pacienți; dintre aceștia, aproximativ 35 000 pacienți au fost tratați cu dabigatran etexilat.

În total, 22 % dintre pacienții cu fibrilație atrială tratați pentru prevenția accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice (tratament de lungă durată, de până la 3 ani), 14 % dintre pacienții tratați pentru TVP/EP și 15 % dintre pacienții tratați pentru prevenția TVP/EP au manifestat reacții adverse.

Cele mai frecvent raportate evenimente sunt sângerările, care apar la aproximativ 16,6 % dintre pacienții cu fibrilație atrială tratați pe termen lung pentru prevenția accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice și la 14,4 % dintre pacienții adulți tratați pentru TVP/EP. În plus, sângerările au apărut la 19,4 % dintre pacienții din studiul RE-MEDY privind prevenția TVP/EP (pacienți adulți) și la 10,5 % dintre pacienții din studiul RE-SONATE privind prevenția TVP/EP (pacienți adulți).

Deoarece grupurile de pacienți tratați pentru cele trei indicații nu sunt comparabile, iar evenimentele de sângerare sunt distribuite în câteva clase de aparate, sisteme și organe (ASO), descrierile sumare ale sângerărilor majore sau de orice fel sunt prezentate mai jos în tabelele 12-15, separat, în funcție de indicație.

Deși având frecvență redusă în studiile clinice, pot să apară sângerări majore sau severe și indiferent de locul sângerării, pot avea ca rezultat invaliditate, evenimente care pun viața în pericol sau chiar deces.

Lista în format tabelar a reacțiilor adverse

Tabelul 11 prezintă reacțiile adverse identificate în studii și din datele ulterioare punerii medicamentului pe piață în indicațiile de prevenție a accidentului vascular cerebral tromboembolic și a emboliei sistemice la pacienții cu fibrilație atrială, precum și din studiile privind tratamentul TVP/EP și prevenția TVP/EP. Acestea sunt clasificate pe aparate, sisteme și organe (ASO) și în funcție de frecvență, folosind următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 11: Reacții adverse

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Reacții de sângerare

Având în vedere modul de acțiune farmacologică, utilizarea dabigatranului etexilat poate fi asociată cu un risc crescut de sângerări oculte sau manifestate la nivelul oricărui țesut sau organ. Semnele, simptomele și severitatea (inclusiv evolutia letală) variază în funcție de localizare și de gradul sau extinderea sângerării și/sau a anemiei. În studiile clinice au fost observate sângerări la nivelul mucoaselor (de exemplu, gastro-intestinală, genito-urinară) mai frecvent în timpul tratamentului pe termen lung cu dabigatran etexilat comparativ cu tratamentul cu AVK. Astfel, în plus față de monitorizarea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului este utilă pentru detectarea sângerării oculte. Riscul sângerărilor poate fi crescut la anumite grupuri de pacienți, de exemplu, cei cu insuficiență renală moderată și/sau care urmează un tratament concomitent care influențează hemostaza sau cu inhibitori puternici ai P-gp (vezi pct. 4.4 Risc de sângerare). Complicațiile de sângerare se pot manifesta sub formă de slăbiciune, paloare, amețeală, cefalee sau edem inexplicabil, dispnee și șoc inexplicabil.

Pentru dabigatranul etexilat au fost raportate complicații de sângerare cunoscute, cum sunt sindrom de compartiment și insuficiență renală acută cauzată de hipoperfuzie și nefropatie asociată tratamentului cu anticoagulante la pacienții cu factori de risc predispozanți. Prin urmare, la evaluarea stării oricărui pacient care urmează tratament cu anticoagulante, trebuie avută în vedere posibilitatea apariției sângerării. Pentru pacienții adulți, în caz de sângerare necontrolată, este disponibil un agent specific de neutralizare pentru dabigatran, idarucizumab (vezi pct. 4.9).

Prevenția accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienți adulți cu fibrilație atrială non-valvulară cu unul sau mai mulți factori de risc (prevenția AVC în FA)

Tabelul 12 prezintă evenimente de sângerare împărțite în sângerări majore și orice tip de sângerări în studiul pivot care a evaluat prevenția accidentului vascular cerebral tromboembolic și a emboliei sistemice la pacienți adulți cu fibrilație atrială.

Tabelul 12: Evenimente de sângerare raportate în studiul care a evaluat prevenția accidentului vascular cerebral tromboembolic și a emboliei sistemice la pacienți adulți cu fibrilație atrială

Subiecții randomizați pentru a li se administra 110 mg dabigatran etexilat de două ori pe zi sau 150 mg de două ori pe zi au prezentat un risc semnificativ mai mic de sângerări care pun viața în pericol și sângerări intracraniene, comparativ cu warfarina [p < 0,05]. Ambele concentrații de dabigatran etexilat au avut, de asemenea, o incidență totală a sângerărilor semnificativ mai mică din punct de vedere statistic. Subiecții randomizați pentru a li se administra 110 mg dabigatran etexilat de două ori pe zi au prezentat un risc de sângerări majore semnificativ mai mic comparativ cu warfarina (raport de risc 0,81 [p = 0,0027]). Subiecții randomizați pentru a li se administra 150 mg dabigatran etexilat de două ori pe zi au prezentat un risc semnificativ mai mare de sângerări gastro-intestinale majore comparativ cu warfarina (raport de risc 1,48 [p = 0,0005]. Acest efect a fost observat în special la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani.

Beneficiul clinic al dabigatranului în ceea ce privește prevenția accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice și scăderea riscului de HIC comparativ cu warfarina este în subgrupurile individuale, de exemplu, insuficiență renală, vârstă, utilizarea concomitentă de medicamente precum agenții antiplachetari sau inhibitorii P-gp. În timp ce anumite subgrupuri de pacienți prezintă risc crescut de sângerări majore atunci când li se administrează un medicament anticoagulant, riscul suplimentar de sângerare pentru dabigatran este cauzat de sângerările gastro-intestinale, care apar de obicei după primele 3-6 luni de la inițierea tratamentului cu dabigatran etexilat.

Tratamentul TVP și al EP și prevenția recurenței TVP și EP la adulți (tratamentul TVP/EP)

Tabelul 13 prezintă evenimentele de sângerare raportate în analiza cumulată a studiilor de înregistrare pivot RE-COVER și RE-COVER II care au investigat trombozei venoase profunde (TVP) și al emboliei pulmonare (EP). În studiile de înregistrare cumulate, criteriile finale primare de evaluare a siguranței reprezentate de sângerare majoră, sângerare majoră sau sângerare relevantă clinic și sângerare de orice tip au avut o incidență semnificativ mai mică decât pentru warfarină, la un nivel alfa nominal de 5 %.

Tabelul 13: Evenimente de sângerare raportate în studiile RE-COVER și RE-COVER II care au investigat tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) și al emboliei pulmonare (EP)

În cazul ambelor tratamente, sângerările sunt înregistrate începând cu prima administrare de dabigatran etexilat sau warfarină, după întreruperea tratamentului administrat parenteral (perioada în care s-a administrat numai tratament oral). Sunt incluse toate sângerările apărute pe durata tratamentului cu dabigatran etexilat. Sunt incluse toate evenimentele hemoragice apărute pe durata tratamentului cu warfarină, cu excepția celor survenite în perioada în care tratamentul cu warfarină și cel parenteral s-au suprapus.

Tabelul 14 prezintă evenimentele de sângerare survenite în studiul pivot RE-MEDY care a investigat prevenția trombozei venoase profunde (TVP) și al emboliei pulmonare (EP). Unele evenimente de sângerare (evenimente de sângerare majoră [ESM]/evenimente de sângerare relevantă clinic [ESRC], orice tip de sângerare) au fost semnificativ mai scăzute la nivel nominal alfa de 5 % la pacienți care au fost tratați cu dabigatran etexilat comparativ cu cei care au fost tratați cu warfarină.

Tabelul 14: Evenimente de sângerare raportate în studiul RE­MEDY care a investigat prevenția trombozei venoase profunde (TVP) și a emboliei pulmonare (EP)

*RR nu poate fi estimat, deoarece nu există niciun eveniment în niciuna dintre cohorte/niciunui tratament.

Tabelul 15 prezintă evenimentele de sângerare survenite în studiul pivot RE-SONATE care a investigat prevenția trombozei venoase profunde (TVP) și al emboliei pulmonare (EP). Rata evenimentelor combinate ESM/ESRC și rata oricărui tip de sângerare a fost semnificativ mai scăzută la un nivel nominal alfa de 5 %, la pacienți la care s-a administrat placebo, comparativ cu cei la care sa administrat dabigatran etexilat.

Tabelul 15: Evenimente de sângerare raportate în studiul RE-SONATE care a investigat prevenția trombozei venoase profunde (TVP) și a emboliei pulmonare (EP)

*RR nu poate fi estimat deoarece nu există niciun eveniment în cazul niciunuia dintre tratamente.

Agranulocitoză și neutropenie

Agranulocitoza și neutropenia au fost raportate foarte rar în timpul utilizării dabigatranului etexilat după punerea pe piață. Întrucât au fost raportate reacții adverse în contextul supravegherii ulterioare punerii medicamentului pe piață de la un eșantion populațional de dimensiuni neclare, nu este posibilă stabilirea cu precizie a frecvenței. Rata de raportare s-a estimat a fi de 7 evenimente la 1 milion de pacient-ani pentru agranulocitoză și de 5 evenimente la 1 milion de pacient-ani pentru neutropenie.

Copii și adolescenți

Siguranța dabigatranului etexilat în tratamentul ETV și prevenția ETV recurente la pacienții copii și adolescenți a fost studiată în două studii de fază III (DIVERSITY și 1160.108). În total, 328 pacienți copii și adolescenți au fost tratați cu dabigatran etexilat. Pacienților li s-au administrat doze ajustate în funcție de vârstă și greutate, dintr-o formulă de dabigatran etexilat adecvată vârstei.

În ansamblu, se preconizează că profilul de siguranță la copii va fi similar celui observat la adulți.

În total, 26 % din pacienții copii și adolescenți tratați cu dabigatran etexilat pentru ETV și pentru prevenția ETV recurente au manifestat reacții adverse.

Lista în format tabelar a reacțiilor adverse

Tabelul 16 prezintă reacțiile adverse identificate în cadrul studiilor privind tratamentul ETV și prevenția ETV recurente la pacienții copii și adolescenți. Acestea sunt clasificate pe aparate, sisteme și organe (ASO) și în funcție de frecvență, folosind următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 16: Reacții adverse

Reacții de sângerare

În cadrul celor două studii de fază III în indicația de tratament al ETV și prevenția ETV recurente la pacienții copii și adolescenți, în total, 7 pacienți (2,1 %) au avut un eveniment de sângerare major, 5 pacienți (1,5 %) au avut un eveniment de sângerare non-major relevant din punct de vedere clinic și 75 pacienți (22,9 %) au avut un eveniment de sângerare minor. Frecvența evenimentelor de sângerare a fost, în ansamblu, mai ridicată în grupa de vârstă cea mai mare (12 până la < 18 ani: 28,6 %), comparativ cu grupele de vârstă cele mai mici (naștere până la < 2 ani: 23.3 %; 2 până la < 12 ani: 16,2 %). Sângerările majore sau severe, indiferent de locul sângerării, pot avea ca rezultat invaliditate, evenimente care pun viața în pericol sau chiar deces.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Dozele de dabigatran etexilat mai mari decât cele recomandate expun pacientul unui risc crescut de sângerare.

În cazul unei suspiciuni de supradozaj, testele de coagulare pot ajuta la determinarea riscului de sângerare (vezi pct. 4.4 și 5.1). Un test cantitativ calibrat al dTT sau măsurători repetate ale dTT permit anticiparea momentului la care vor fi atinse anumite concentrații ale dabigatranului (vezi pct. 5.1), și de asemenea în cazul în care au fost inițiate măsuri suplimentare, de exemplu dializă.

Anticoagularea excesivă poate necesita întreruperea tratamentului cu dabigatran etexilat. Deoarece dabigatranul este excretat predominant pe cale renală, trebuie menținută o diureză adecvată. Deoarece legarea de proteine este scăzută, dabigatranul poate fi dializat; există experiență clinică limitată din studiile clinice care să demonstreze utilitatea acestei abordări (vezi pct. 5.2).

Abordarea terapeutică a complicațiilor de sângerare

În cazul complicațiilor de sângerare, tratamentul cu dabigatran etexilat trebuie întrerupt și trebuie investigată sursa sângerării. În funcție de situația clinică, se va avea în vedere inițierea tratamentului de susținere adecvat, respectiv hemostaza chirurgicală și înlocuirea volumului de sânge pierdut, la recomandarea medicului prescriptor.

Pentru pacienții adulți, atunci când este necesară neutralizarea rapidă a efectului anticoagulant al dabigatranului, este disponibil agentul specific de neutralizare (idarucizumab) care antagonizează efectul farmacodinamic al dabigatranului. Eficacitatea și siguranța idarucizumabului nu au fost stabilite la pacienții copii și adolescenți (vezi pct. 4.4).

Pot fi luate în considerare concentrate de factori de coagulare (activate sau neactivate) sau Factor VIIa recombinant. Există unele dovezi experimentale care susțin rolul acestor medicamente în inversarea activității anticoagulante a dabigatranului, însă datele despre utilitatea în practica clinică și despre riscul posibil de reapariție a tromboemboliei sunt limitate. Testele de coagulare pot deveni nesigure după administrarea concentratelor de factori de coagulare sugerate. Se recomandă atenție la interpretarea acestor teste. Trebuie luată în considerare administrarea de concentrate plachetare în cazul prezenței trombocitopeniei sau a utilizării medicamentelor antiplachetare cu acțiune lungă. Toate tratamentele simptomatice trebuie administrate doar la recomandarea medicului.

În cazul unor sângerări majore, în funcție de disponibilitatea locală, trebuie avută în vedere adresarea către un expert în coagulare.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antitrombotice, inhibitori direcți de trombină, codul ATC: B01AE07.

Mecanism de acțiune

Dabigatranul etexilat este un precursor cu moleculă mică, care nu prezintă nicio activitate farmacologică. După administrarea orală, dabigatranul etexilat este absorbit rapid și transformat în dabigatran prin hidroliză catalizată de esterază în plasmă și în ficat. Dabigatranul este un inhibitor puternic, competitiv, direct reversibil al trombinei și este principalul principiu activ în plasmă. Deoarece trombina (proteaza serică) permite conversia fibrinogenului în fibrină în timpul cascadei coagulării, inhibarea acesteia previne dezvoltarea trombilor. Dabigatranul inhibă trombina liberă, trombina legată de fibrină și agregarea plachetară indusă de trombină.

Efecte farmacodinamice

Studiile in vivo și ex vivo la animale au demonstrat eficacitatea antitrombotică și activitatea anticoagulantă a dabigatranului după administrare intravenoasă și a dabigatranului etexilat după administrare orală, pe diferite modele de tromboză la animale.

Există o corelație clară între concentrația plasmatică a dabigatranului și gradul efectului anticoagulant, bazată pe studii de fază II. Dabigatranul prelungește timpul de trombină (TT), ECT și aPTT.

Testul calibrat cantitativ al timpului de trombină diluată (dTT) furnizează o estimare a concentrațiilor plasmatice ale dabigatranului, care pot fi comparate cu concentrațiile plasmatice așteptate ale dabigatranului. Atunci când testul calibrat dTT indică o valoare a concentrației plasmatice a dabigatranului la limita sau sub limita cuantificată, trebuie avut în vedere un test suplimentar de coagulare, cum ar fi TT, ECT sau aPTT.

Testul ECT poate oferi o măsură directă a activității inhibitorilor direcți ai trombinei.

Testul aPTT este disponibil pe scară largă și oferă o indicație aproximativă a intensității anticoagulării obținută după utilizarea dabigatranului. Cu toate acestea testul aPTT are o sensibilitate limitată și nu este recomandat pentru o cuantificare precisă a efectului anticoagulant, mai ales în cazul concentrațiilor plasmatice mari de dabigatran. Cu toate că valorile crescute ale aPTT trebuie interpretate cu precauție, o valoare mare a aPTT indică faptul că pacientul respectiv este anticoagulat.

În general, se poate presupune că aceste măsurători ale activității anticoagulante pot reflecta concentrațiile plasmatice de dabigatran și pot fi orientative pentru evaluarea riscului de sângerare, de exemplu depășirea percentilei 90 a concentrațiilor plasmatice minime de dabigatran sau un test de coagulare, cum este aPTT măsurat la nivel minim (pentru valori ale aPTT, vezi pct. 4.4, tabelul 5) sunt considerate a fi asociate cu un risc crescut de sângerare.

Prevenția accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienți adulți cu FANV cu unul sau mai mulți factori de risc (prevenția AVC în FA)

Media geometrică a concentrației plasmatice maxime a dabigatranului la starea de echilibru, măsurată la aproximativ 2 ore după administrarea a 150 mg dabigatran etexilat de două ori pe zi a fost de 175 ng/ml, cu limite cuprinse între 117-275 ng/ml (interval de percentile 25-75). Media geometrică a concentrației plasmatice minime de dabigatran, măsurată dimineața, la sfârșitul intervalului de dozare (adică la 12 ore după doza de seară de 150 mg dabigatran), a fost în medie de 91,0 ng/ml, cu limite cuprinse între 61,0-143 ng/ml (interval de percentile 25-75).

La pacienți cu FANV tratați pentru prevenția accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice cărora li s-a administrat dabigatran etexilat 150 mg de două ori pe zi,

• percentila 90 a concentrațiilor plasmatice de dabigatran a fost de aproximativ 200 ng/ml, măsurată la nivel minim (10-16 ore după administrarea dozei anterioare),
• un ECT la concentrații minime (10-16 ore după administrarea dozei anterioare), crescut de aproximativ 3 ori limita superioară a valorilor normale corespunde la prelungirea de 103 secunde a percentilei 90 a ECT,
• un raport aPTT mai mare de 2 ori limita superioară a valorilor normale (o prelungire a aPTT de aproximativ 80 de secunde), la concentrații minime (10-16 ore după administrarea dozei anterioare) reflectă percentila 90 a observațiilor.

Tratamentul TVP și al EP și prevenția recurenței TVP și EP la adulți (TVP/EP)

La pacienții tratați pentru TVP și EP cu dabigatran etexilat în doză de 150 mg de două ori pe zi, media geometrică a concentrației minime de dabigatran, determinată în interval de 10-16 ore postadministrare, la finalul intervalului de dozare (adică la 12 ore după doza de dabigatran 150 mg administrată seara), a fost 59,7 ng/ml, limitele intervalului fiind 38,6-94,5 ng/ml (interval de percentile 25-75). Pentru tratamentul TVP și EP, cu dabigatran etexilat în doză de 150 mg de două ori pe zi,

• percentila 90 a concentrațiilor plasmatice de dabigatran determinate la momentul concentrației minime (10-16 ore după doza precedentă) a fost de aproximativ 146 ng/ml,
• ECT la momentul concentrației minime (10-16 ore după administrarea dozei anterioare), crescut de aproximativ 2,3 ori comparativ cu momentul inițial se corelează cu percentila 90 observată, indicând prelungirea de 74 de secunde a ECT,
• percentila 90 a aPTT la momentul concentrației minime (10-16 ore după doza precedentă) a fost de 62 de secunde, însemnând o diferență de 1,8 ori față de momentul inițial.

Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind pacienții tratați cu dabigatran etexilat în doză de 150 mg de două ori pe zi pentru prevenția recurenței TVP și a EP.

Eficacitate și siguranță clinică

Origine etnică

Nu au fost evidențiate diferențe etnice relevante din punct de vedere clinic între pacienți caucazieni, afro-americani, hispanici, japonezi sau chinezi.

Prevenția accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienți adulți cu FANV cu unul sau mai mulți factori de risc

Dovezile clinice ale eficacității dabigatranului etexilat au fost obținute din studiul RE-LY (Randomized Evaluation of Long–term anticoagulant therapy), un studiu multicentric, multinațional, pe grupuri paralele randomizate, cu două doze administrate în regim orb de dabigatran etexilat (110 mg și 150 mg de două ori pe zi) comparativ cu un administrarea deschisă de warfarină la pacienți cu fibrilație atrială cu risc moderat până la crescut de accident vascular cerebral și embolie sistemică. Criteriul de evaluare final principal al acestui studiu a fost să se determine dacă dabigatranul etexilat a fost non-inferior warfarinei în reducerea incidenței criteriului de evaluare final compus reprezentat de accidentul vascular cerebral și embolia sistemică. De asemenea, a fost analizată superioritatea statistică.

În cadrul studiului RE-LY, un total de 18 113 pacienți au fost randomizați, cu o vârstă medie de 71,5 ani și un scor mediu CHADS₂ de 2,1. Populația de pacienți a fost formată din 64 % bărbați, 70 % pacienți caucazieni și 16 % pacienți asiatici. Pentru pacienții randomizați pentru a li se administra warfarină, procentul mediu de timp petrecut în intervalul terapeutic (TTR) (INR 2-3) a fost de 64,4 % (valoarea mediană a TTR 67 %).

Studiul RE-LY a demonstrat că dabigatranul etexilat, în doză de 110 mg administrată de două ori pe zi, este non-inferior warfarinei în prevenția accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienți cu fibrilație atrială, cu risc redus de HIC, de sângerări totale și de sângerări majore. Doza de 150 mg administrată de două ori pe zi reduce semnificativ riscul de accident vascular cerebral ischemic și hemoragic, deces de cauză vasculară, HIC și sângerări totale comparativ cu warfarina. Incidențele sângerărilor majore la administrarea acestei doze au fost comparabile cu warfarina. Incidențele infarctului miocardic au fost ușor crescute în cazul dabigatranului etexilat 110 mg administrat de două ori pe zi și 150 mg de două ori pe zi, comparativ cu warfarina (raport de risc 1,29; p = 0,0929 și, respectiv, raport de risc 1,27; p = 0,1240). Prin îmbunătățirea monitorizării INR beneficiile observate ale dabigatran etexilat comparativ cu warfarina s-au diminuat.

Tabelele 17-19 prezintă în detaliu rezultatele principale pentru populația totală:

Tabelul 17: Analiza primei apariții a accidentului vascular cerebral sau a emboliei sistemice (criteriu de evaluare final principal) pe parcursul desfășurării studiului RE-LY

% se referă la incidența anuală a evenimentului

Tabelul 18: Analiza primei apariții a accidentului vascular cerebral ischemic sau hemoragic pe parcursul desfășurării studiului RE-LY

% se referă la incidența anuală a evenimentului

Tabelul 19: Analiza supraviețuirii cardiovasculare sau de orice cauză pe parcursul desfășurării studiului RE-LY

% se referă la incidența anuală a evenimentului

Tabelele 20-21 prezintă rezultatele criteriului final principal de evaluare a eficacității și siguranței la subgrupele de pacienți relevante:

Pentru criteriul de evaluare final principal, accidentul vascular cerebral și embolie sistemică, nicio subgrupă (de exemplu, vârstă, greutate, sex, funcție renală, etnie etc) nu a fost identificat a avea un raport de risc diferit comparativ cu warfarina.

Tabelul 20: Indicele de risc și IÎ 95 % pentru accidentul vascular cerebral/embolia sistemică, pe subgrupe

Pentru criteriul final principal de evaluare a siguranței privind sângerărilor majore a existat o interacțiune între efectele tratamentului și vârstă. Riscul relativ de sângerare, în cazul dabigatranului comparativ cu warfarina, a crescut cu vârsta. Cel mai mare risc relativ a fost prezent la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani. Administrarea concomitentă de medicamente antiplachetare AAS sau clopidogrel, atât cu dabigatran etexilat, cât și cu warfarină dublează ratele ESM. Nu au fost interacțiuni semnificative ale efectelor tratamentului cu subgrupurile cu funcție renală și scor CHADS2.

Tabelul 21: Indicele de risc și IÎ 95 % pentru sângerări majore pe subgrupe

RELY-ABLE (Extensie pe termen lung multicentrică a tratamentului cu dabigatran la pacienții cu fibrilație atrială care au finalizat studiul RE-LY)

Extensia studiului RE-LY (RELY-ABLE) a adus informații suplimentare de siguranță pentru o cohortă de pacienți care au continuat tratamentul cu aceeași doză de dabigatran etexilat care le-a fost administrată în studiul RE-LY. Pacienții au fost eligibili pentru studiul RELY-ABLE în situația în care nu au întrerupt definitiv medicația de studiu la momentul vizitei finale a studiului RE-LY. Pacienții înrolați au continuat să primească aceeași doză de dabigatran etexilat, administrată în regim dublu-orb repartizată randomizat care le-a fost administrată în RE-LY pentru o perioadă de urmărire până la 43 de luni de monitorizare după RE-LY (media totală RE-LY + RELY-ABLE 4,5 ani). Au fost înrolați 5 897 pacienți, reprezentând 49 % din pacienții înrolați inițial cărora li s-a administrat randomizat dabigatran etexilat în studiul RE-LY și 86 % din pacienții eligibili RELY-ABLE.

Pe parcursul perioadei adiționale de 2,5 ani de tratament în studiul RELY-ABLE, cu o expunere maximă de peste 6 ani (expunerea totală în studiile RE-LY + RELY-ABLE), profilul de siguranță pe termen lung al dabigatranului etexilat a fost confirmat pentru ambele doze testate, de 110 mg de două ori pe zi și 150 mg două ori pe zi. Nu au fost evidențiate aspecte noi legate de siguranță.

Ratele de apariție a evenimentelor urmărite, inclusiv sângerări majore și alte tipuri de sângerări, au fost în concordanţă cu cele observate în studiul RE-LY.

Date din studiile non-intervenționale

Un studiu non-intervențional (GLORIA-AF) a colectat prospectiv (în faza a doua) date privind siguranța și eficacitatea la pacienți nou diagnosticați cu FANV care urmau tratament cu dabigatran etexilat, într-un context din viața reală. Studiul a inclus 4 859 pacienți care urmau tratament cu dabigatran etexilat (55 % tratați cu 150 mg de două ori pe zi, 43 % tratați cu 110 mg de două ori pe zi, 2 % tratați cu 75 mg de două ori pe zi). Pacienții au fost ținuți sub observație timp de 2 ani. Scorurile medii CHADS₂ și HAS-BLED au fost 1,9 și, respectiv 1,2. Timpul mediu de monitorizare a tratamentului a fost 18,3 luni. Au survenit sângerări majore la 0,97 per 100 pacient-ani. Au fost raportate cazuri de sângerări cu potențial letal la 0,46 per 100 pacient-ani, hemoragie intracraniană la 0,17 per 100 pacient-ani și sângerări gastro-intestinale la 0,60 per 100 pacient-ani. Accidentul vascular cerebral a survenit la 0,65 per 100 pacient-ani.

În plus, într-un studiu non-intervențional [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157-164] realizat la peste 134 000 de pacienți vârstnici cu FANV din Statele Unite (care au contribuit cu peste 37 500 pacient-ani de urmărire cu tratament), dabigatran etexilat (84 % dintre pacienți tratați cu 150 mg de două ori pe zi, 16 % pacienți tratați cu 75 mg de două ori pe zi) a fost asociat cu un risc redus de accident vascular cerebral ischemic (raport de risc 0,80, interval de încredere [IÎ] de 95 % de 0,67-0,96), hemoragie intracraniană (raport de risc 0,34, IÎ 0,26-0,46), mortalitate (raport de risc 0,86, IÎ 0,77-0,96) și risc crescut de sângerare gastro-intestinală (raport de risc 1,28, IÎ 1,14-1,44) în comparație cu warfarina. Nu s-au constatat diferențe în ceea ce privește sângerarea majoră (raport de risc 0,97, IÎ 0,88-1,07).

Aceste observații în contextul din viața reală sunt în concordanță cu profilul de siguranță și eficacitate stabilit pentru dabigatran etexilat în cadrul studiului RE-LY pentru această indicație.

Pacienți cărora li se efectuează ablație prin cateter pentru fibrilație atrială

Un studiu randomizat prospectiv, în regim deschis, multicentric, exploratoriu, de tip orb, cu evaluarea criteriului final adjudecat la nivel central (RE-CIRCUIT) a fost efectuat la 704 pacienți care urmau tratament stabil cu anticoagulante. Studiul a comparat administrarea neîntreruptă de dabigatran etexilat 150 mg de două ori pe zi cu administrarea neîntreruptă de warfarină ajustată conform INR în ablația prin cateter a fibrilației atriale paroxistice sau persistente. Dintre cei 704 pacienți înrolați, la 317 pacienți s-a efectuat ablație pentru fibrilație atrială sub tratament neîntrerupt cu dabigatran, iar la 318 pacienți s-a efectuat ablație pentru fibrilație atrială sub tratament neîntrerupt cu warfarină. Înaintea ablației prin cateter tuturor pacienților li s-a efectuat o ecocardiografie transesofagiană (ETE). Rezultatul principal (sângerare majoră atribuibilă tratamentului conform criteriilor ISTH) a survenit la 5 (1,6 %) pacienți din grupul cu dabigatran etexilat și la 22 (6,9 %) pacienți din grupul cu warfarină (diferență de risc ‑5,3 %; IÎ 95 % ‑8,4; ‑2,2; P = 0,0009). Nu a existat niciun eveniment de AVC/embolie sistemică/AIT (compus) în grupul cu dabigatran etexilat, apărând un eveniment (AIT) în grupul cu warfarină de la momentul ablației până la 8 săptămâni postablație. Acest studiu exploratoriu a arătat că dabigatranul etexilat a fost asociat cu o reducere semnificativă a ratei ESM comparativ cu warfarina ajustată conform INR în contextul ablației.

Pacienți cărora li s-a efectuat o intervenție coronariană percutanată (ICP) cu implantare de stent

Un studiu prospectiv, randomizat, în regim deschis, cu criteriu de evaluare final în regim orb (PROBE) (de fază IIIb), pentru evaluarea terapiei duale cu dabigatran etexilat (110 mg sau 150 mg de două ori pe zi) plus clopidogrel sau ticagrelor (antagonist al P2Y12) în comparație cu terapia triplă cu warfarină (ajustată la o valoare a INR de 2,0-3,0) plus clopidogrel sau ticagrelor și AAS, a fost realizat la 2 725 de pacienți cu fibrilație atrială non-valvulară cărora li se efectuase o ICP cu implantare de stent (RE-DUAL ICP). Pacienții au fost randomizați pentru a li se administra fie terapie duală cu dabigatran etexilat 110 mg de două ori pe zi, fie terapie duală cu dabigatran etexilat 150 mg de două ori pe zi, sau terapie triplă cu warfarină. Pacienții vârstnici din afara Statelor Unite (cu vârsta ≥ 80 de ani în toate țările, ≥ 70 de ani în Japonia) au fost repartizați aleatoriu în grupul cu terapie duală cu dabigatran etexilat 110 mg sau în grupul cu terapie triplă cu warfarină. Criteriul de evaluare final principal a fost un criteriu de evaluare final combinat, reprezentat de sângerări majore conform criteriilor ISTH sau eveniment de sângerare non-major cu relevanță clinică.

Incidența criteriului de evaluare final principal a fost de 15,4 % (151 de pacienți) în grupul cu terapie duală cu dabigatran etexilat 110 mg, față de 26,9 % (264 de pacienți) în grupul cu terapie triplă cu warfarină (RR de 0,52; IÎ 95 % de 0,42; 0,63; P < 0,0001 pentru non-inferioritate și P < 0,0001 pentru superioritate), respectiv de 20,2 % (154 de pacienți) în grupul cu terapie duală cu dabigatran etexilat 150 mg, comparativ cu 25,7 % (196 de pacienți) în grupul corespunzător cu terapie triplă cu warfarină (RR de 0,72; IÎ 95 % de 0,58; 0,88; P < 0,0001 pentru non-inferioritate și P = 0,002 pentru superioritate). În cadrul analizei descriptive, numărul evenimentelor de sângerare majoră conform clasificării TIMI (tromboliza în infarctul miocardic) a fost mai mic în ambele grupuri cu terapie duală cu dabigatran etexilat decât în grupul cu terapie triplă cu warfarină: 14 evenimente (1,4 %) în grupul cu terapie duală cu dabigatran etexilat 110 mg, comparativ cu 37 de evenimente (3,8 %) în grupul cu terapie triplă cu warfarină (RR de 0,37; IÎ 95 % de 0,20; 0,68; P = 0,002) și 16 evenimente (2,1 %) în grupul cu terapie duală cu dabigatran etexilat 150 mg comparativ cu 30 de evenimente (3,9 %) în grupul corespunzător cu terapie triplă cu warfarină (RR de 0,51; IÎ 95 % de 0,28; 0,93; P = 0,03). În ambele grupuri cu terapie duală cu dabigatran etexilat s-au înregistrat rate mai mici de hemoragie intracraniană decât în grupul corespunzător cu terapie triplă cu warfarină: 3 evenimente (0,3 %) în grupul cu terapie duală cu dabigatran etexilat 110 mg, comparativ cu 10 evenimente (1,0 %) în grupul cu terapie triplă cu warfarină (RR de 0,30; IÎ 95 % de 0,08; 1,07; P = 0,06) și 1 eveniment (0,1 %) în grupul cu terapie duală cu dabigatran etexilat 150 mg, comparativ cu 8 evenimente (1,0 %) în grupul corespunzător cu terapie triplă cu warfarină (RR de 0,12; IÎ 95 % de 0,02; 0,98; P = 0,047). Incidența criteriului de evaluare final compus reprezentat de deces, evenimente tromboembolice (infarct miocardic, accident vascular cerebral sau embolie sistemică) sau revascularizare neplanificată, în cele două grupuri cu terapie duală cu dabigatran etexilat combinate, a fost non-inferioară față de grupul cu terapie triplă cu warfarină (13,7 % față de 13,4 %; RR de 1,04; IÎ 95 % de 0,84; 1,29; P = 0,0047 pentru non-inferioritate). Nu au existat diferențe statistice în ceea ce privește componentele separate ale criteriilor de evaluare finale de eficacitate între oricare dintre grupurile cu terapie duală cu dabigatran etexilat și terapie triplă cu warfarină.

Acest studiu a demonstrat că terapia duală cu dabigatran etexilat și un antagonist al P2Y12 a redus semnificativ riscul de sângerare comparativ cu terapia triplă cu warfarină, prezentând non-inferioritate pentru criteriul compus reprezentat de evenimentele tromboembolice, la pacienți cu fibrilație atrială cărora li s-a efectuat o ICP cu implantare de stent.

Tratamentul TVP și EP la adulți (tratamentul TVP/EP)

Eficacitatea și siguranța au fost investigate în două studii multicentrice, randomizate, dublu-orb, cu grupuri paralele și design similar, RE-COVER și RE-COVER II. Acestea au comparat dabigatranul etexilat (150 mg administrate de două ori pe zi) cu warfarina (valoarea-țintă a INR 2,0-3,0) la pacienți cu TVP acut și/sau EP. Criteriul final principal al acestor studii a fost de a determina dacă dabigatranul etexilat este non-inferior warfarinei în ceea ce privește reducerea incidenței criteriului final principal, reprezentat de un criteriu final compus de TVP și/sau EP simptomatică recurentă și decesele asociate pe durata celor 6 luni ale tratamentului.

În studiile RE-COVER și RE-COVER II, per ansamblu, un număr total de 5 153 de pacienți au fost randomizați și 5 107 au fost tratați.

Durata tratamentului cu dabigatran în doză fixă a fost de 174,0 zile, fără a se efectua monitorizarea coagulării. Pentru pacienții randomizați pentru a li se administra warfarină, intervalul median în care sau situat între limitele intervalului terapeutic (INR între 2,0 și 3,0) a fost de 60,6 %.

Studiile au demonstrat că tratamentul cu dabigatran etexilat în doză de 150 mg de două ori pe zi a fost non-inferior tratamentului cu warfarină (marjă de non-inferioritate: în studiul RE-COVER și

RE-COVER II: 3,6 pentru diferența de risc și 2,75 pentru raportul de risc).

Tabelul 22: Analiza criteriilor finale principale și secundare de evaluare a eficacității (ETV este un criteriu compus din TVP și/sau EP) până la finalul perioadei post-tratament pentru studiile RE­COVER și RE­COVER II cumulate

Prevenția recurenței TVP și a EP la adulți (prevenția TVP/EP)

Două studii randomizate, cu grupuri paralele, dublu-orb au fost efectuate la pacienți tratați anterior cu terapie anticoagulantă. RE-MEDY, un studiu controlat cu warfarină, a înrolat pacienți deja tratați timp de 3 până la 12 luni, care au necesitat tratament anticoagulant ulterior, iar RE-SONATE, studiul controlat cu placebo, a înrolat pacienți tratați timp de 6 până la 18 luni cu inhibitori ai vitaminei K.

Obiectivul studiului RE-MEDY a fost de a compara siguranța și eficacitatea tratamentului oral cu dabigatran etexilat (150 mg de două ori pe zi) cu cele ale warfarinei (valoarea țintă a INR 2,0-3,0) ca tratament pe termen lung și de prevenire a TVP și/sau a EP simptomatică recurentă. În total, 2 866 pacienți au fost randomizați și 2 856 au primit tratament. Durata tratamentului cu dabigatran etexilat a variat de la 6 la 36 de luni (mediana 534,0 zile). Pentru pacienții randomizați pentru warfarină, intervalul median în care s-au situat între limitele intervalului terapeutic (INR 2,0-3,0) a fost de 64,9 %.

Studiul RE-MEDY a demonstrat că tratamentul cu dabigatran etexilat în doză de 150 mg de două ori pe zi a fost non-inferior tratamentului cu warfarină (marjă de non-inferioritate: 2,85 pentru raportul de risc și 2,8 pentru diferența de risc).

Tabelul 23: Analiza criteriilor finale principale și secundare de evaluare a eficacității (ETV este un criteriu compus reprezentat de TVP și/sau EP) până la finalul perioadei post- tratament pentru studiul RE-MEDY

Obiectivul studiului RE-SONATE a fost de a evalua superioritatea dabigatran etexilat comparativ cu placebo în ceea ce privește prevenția TVP și/sau EP simptomatică, recurentă, la pacienții tratați în prealabil timp de 6-18 luni cu AVK. Tratamentul preconizat a fost reprezentat de dabigatran etexilat în doză de 150 mg administrat de două ori pe zi, timp de 6 luni, fără a fi necesară monitorizarea.

Studiul RE-SONATE a demonstrat că dabigatran etexilat a fost superior față de placebo în ceea ce privește prevenția TVP/EP simptomatice, recurente, inclusiv a deceselor de cauză necunoscută, cu o reducere a riscului între 5,6 % și 0,4 % (reducere relativă a riscului de 92 % pe baza raportului de risc) pe durata tratamentului (p < 0,0001). Toate analizele secundare și de sensibilitate ale criteriului final principal, precum și ale tuturor criteriilor finale secundare, au demonstrat superioritatea tratamentului cu dabigatran etexilat față de placebo.

Studiul a inclus monitorizarea observațională timp de 12 luni după finalizarea tratamentului. După întreruperea medicației de studiu, efectul a fost menținut până la încheierea urmăririi, indicând faptul că efectul inițial al tratamentului cu dabigatran etexilat a fost susținut. Nu s-a observat un efect de rebound. La finalul urmăririi, incidența evenimentelor de tip ETV la pacienții tratați cu dabigatran etexilat a fost de 6,9 % față de 10,7 % în grupul placebo (raport de risc 0,61 [IÎ 95 %, 0,42; 0,88], p = 0,0082).

Tabelul 24: Analiza criteriilor finale primare și secundare de evaluare a eficacității (ETV este un criteriu compus din TVP și/sau EP) până la finalul perioadei post-tratament pentru studiul RE-SONATE.

Studii clinice pentru prevenția tromboemboliei la pacienți cu proteze valvulare cardiace

Un studiu de fază II a evaluat administrarea de dabigatran etexilat și warfarină la un număr total de 252 de pacienți cărora li se efectuase recent o intervenție recentă de înlocuire a valvei cu o proteză mecanică (adică pe parcursul spitalizării curente) și la pacienți cărora li s-a efectuat o intervenție de înlocuire a valvei cu o proteză mecanică cu mai mult de trei luni în urmă. Au fost observate un număr mai mare de evenimente tromboembolice (în special accidente vasculare cerebrale și tromboze simptomatice/asimptomatice ale protezei valvulare) și mai multe evenimente de sângerare în cazul administrării dabigatranului etexilat decât în cazul administrării de warfarină. La pacienții cărora li se efectuase recent intervenția chirurgicală, sângerările majore s-au manifestat predominant sub formă de revarsate pericardice hemoragice, mai ales la pacienții cărora li s-a administrat dabigatran etexilat imediat după intervenția de înlocuire a valvei cardiace (adică în ziua 3) (vezi pct. 4.3).

Copii și adolescenți

Prevenția accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice la pacienți adulți cu FANV cu unul sau mai mulți factori de risc

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul de referinţă care conţine dabigatran etexilat la toate subgrupele de copii și adolescenți în indicația de prevenire a accidentului vascular cerebral și emboliei sistemice la pacienții cu FANV (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Tratamentul ETV și prevenția ETV recurente la pacienții copii și adolescenți

Studiul DIVERSITY a fost efectuat pentru a demonstra eficacitatea și siguranța dabigatranului etexilat, comparativ cu standardul de îngrijire (SOC), în tratamentul ETV la pacienții copii și adolescenți începând de la naștere și până la mai puțin de 18 ani. Studiul a fost conceput ca un studiul de non-inferioritate, deschis, randomizat, cu grupuri paralele. Pacienții înrolați au fost randomizați conform unei scheme de 2:1 pentru a li se administra fie o formulă adecvată vârstei (capsule, granule drajefiate sau soluție orală) de dabigatran etexilat (doze ajustate în funcție de vârstă și greutate), fie standardul de îngrijire constând în heparine cu greutate moleculară mică (HGMM) sau antagoniști ai vitaminei K (AVK) sau fondaparinux (1 pacient cu vârsta de 12 ani). Criteriul de evaluare final principal a fost un criteriul de evaluare final compus al pacienților cu rezolvare completă a trombilor, fără ETV recurente și fără mortalitate asociată unui ETV. Criteriile de excludere au cuprins meningită activă, encefalită și abces intracranian.

În total, 267 de pacienți au fost randomizați. Dintre aceștia, 176 de pacienți au fost tratați cu dabigatran etexilat și 90 de pacienți conform standardului de îngrijire (1 pacient randomizat nu a fost tratat). 168 de pacienți aveau vârsta între 12 ani și mai puțin de 18 ani, 64 de pacienți aveau vârsta între 2 ani și mai puțin de 12 ani, și 35 de pacienți aveau vârsta sub 2 ani.

Dintre cei 267 de pacienți randomizați, 81 de pacienți (45,8 %) din grupul cu dabigatran etexilat și 38 de pacienți (42,2 %) din grupul tratat cu standardul de îngrijire au întrunit criteriile pentru criteriul de evaluare final principal compus (rezolvarea completă a trombilor, fără ETV recurente și fără mortalitate asociată cu ETV). Diferența dintre ratele corespunzătoare a demonstrat non-inferioritatea dabigatranului etexilat față de standardul de îngrijire. De asemenea, s-au observat rezultate consecvente și la nivelul subgrupurilor: nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește efectul tratamentului între subgrupurile de vârstă, sex, regiune și prezența anumitor factori de risc. Pentru cele 3 categorii de vârstă diferite, proporțiile de pacienți care au întrunit criteriul de evaluare final principal în grupurile cu dabigatran etexilat și, respectiv, cu standardul de îngrijire, au fost 13/22 (59,1 %) și 7/13 (53,8 %) pentru pacienții cu vârsta de la naștere până la < 2 ani, 21/43 (48,8 %) și 12/21 (57,1 %) pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 2 și < 12 ani și 47/112 (42,0 %) și 19/56 (33,9 %) pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani.

Sângerările majore adjudecate au fost raportate la 4 pacienți (2,3 %) din grupul cu dabigatran etexilat și la 2 pacienți (2,2 %) din grupul cu standardul de îngrijire. Nu a existat nicio diferență semnificativă statistic în ceea ce privește timpul până la primul eveniment de sângerare majoră. Treizeci și opt pacienți (21,6 %) din brațul cu dabigatran etexilat și 22 de pacienți (24,4 %) din brațul cu standardul de îngrijire au avut evenimente de sângerare adjudecate, majoritatea fiind clasificate drept minore. Criteriul final de evaluare combinat al evenimentelor de sângerare majoră (ESM) adjudecate sau sângerare non-majoră relevantă clinic (SNMRC) (în timpul tratamentului) a fost raportat la 6 (3,4 %) pacienți din grupul cu dabigatran etexilat și la 3 (3,3 %) pacienți din grupul cu standardul de îngrijire.

Un studiu de fază III (1160.108), deschis, multicentric, cu o cohortă prospectivă de siguranță cu un singur braț a fost efectuat pentru a evalua siguranța dabigatran etexilat în prevenția ETV recurente la pacienții copii și adolescenți începând de la naștere și până la mai puțin de 18 ani. Li s-a permis să intre în studiu pacienților care necesitau anticoagulare suplimentară din cauza prezenței unui factor de risc clinic după finalizarea tratamentului inițial pentru ETV confirmată (timp de cel puțin 3 luni) sau după finalizarea studiului DIVERSITY. Pacienții eligibili au primit doze ajustate de dabigatran etexilat în funcție de vârstă și greutate, într-o formulare adecvată vârstei (capsule, granule drajefiate sau soluție orală) până la rezolvarea factorului de risc clinic sau timp de maximum 12 luni. Criteriile de evaluare finale principale ale studiului au inclus recurența ETV, evenimentele de sângerare majoră și minoră și mortalitatea (de orice cauză și asociată cu evenimentele trombotice sau tromboembolice) la 6 și 12 luni. Evenimentele rezultate au fost adjudecate de către un comitet independent de adjudecare în regim orb.

În ansamblu, 214 pacienți au fost înscriși în studiu; dintre aceștia, 162 de pacienți în categoria de vârstă 1 (de la 12 până la mai puțin de 18 ani), 43 pacienți în stratul de vârstă 2 (de la 2 până la mai puțin de 12 ani) și 9 pacienți în categoria de vârstă 3 (de la naștere până la mai puțin de 2 ani). În timpul perioadei de tratament, 3 pacienți (1,4 %) au avut un ETV recurent confirmat prin adjudecare în decursul primelor 12 luni de la începerea tratamentului. Evenimentele de sângerare confirmate prin adjudecare în timpul perioadei de tratament au fost raportate la 48 pacienți (22,5 %) în timpul primelor 12 luni. Majoritatea evenimentelor de sângerare au fost minore. La 3 pacienți (1,4 %), un eveniment de sângerare majoră confirmat prin adjudecare a apărut în primele 12 luni. La 3 pacienți (1,4 %), un eveniment de SNMRC confirmat prin adjudecare a fost raportat în primele 12 luni. Nu au avut loc decese în timpul tratamentului. În timpul perioadei de tratament, 3 pacienți (1,4 %) au manifestat sindrom post-trombotic (SPT) sau o agravare a SPT în decursul primelor 12 luni.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

După administrare orală, dabigatran etexilat este transformat rapid și complet în dabigatran, care este forma plasmatică activă. Scindarea precursorului dabigatran etexilat, prin hidroliză catalizată de esterază în principiul activ dabigatran, este reacția metabolică predominantă. Biodisponibilitatea absolută a dabigatranului după administrarea orală de dabigatran etexilat a fost de aproximativ 6,5 %. După administrarea orală de dabigatran etexilat la voluntari sănătoși, profilul farmacocinetic al dabigatran în plasmă este caracterizat de o creștere rapidă a concentrațiilor plasmatice cu C_max atinsă în decurs de 0,5 și 2,0 ore de la administrare.

Absorbție

Un studiu care a evaluat absorbția postoperatorie a dabigatran etexilat, la 1-3 ore după operație, a demonstrat o absorbție relativ lentă, comparativ cu cea observată în cazul voluntarilor sănătoși, prezentând un profil concentrație plasmatică – timp regulat, fără valori mari ale concentrațiilor plasmatice maxime. Concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse la 6 ore de la administrare, din cauza unor factori cum sunt anestezia, pareza gastro-intestinală și efectele chirurgicale independent de forma farmaceutică orală a medicamentului. Într-un studiu ulterior, s-a demonstrat că absorbția lentă și întârziată, este de obicei prezentă numai în ziua operației. În zilele următoare, absorbția dabigatranului este rapidă, cu atingerea concentrațiilor plasmatice maxime la 2 ore de la administrarea medicamentului.

Alimentele nu afectează biodisponibilitatea dabigatran etexilat, dar întârzie timpul până la atingerea concentrațiilor plasmatice maxime cu 2 ore.

C_max și ASC au fost proporționale cu doza.

Biodisponibilitatea după administrare orală poate fi crescută cu 75 % după administrarea unei doze unice și cu 37 % la starea de echilibru, comparativ cu formularea de referință – capsulă, când granulele sunt administrate fără învelișul capsulei de hidroxipropilmetilceluloză (HPMC). Prin urmare, integritatea capsulei de HPMC trebuie întotdeauna păstrată în utilizarea clinică pentru a evita creșterea neintenționată a biodisponibilității dabigatranului etexilat (vezi pct. 4.2).

Distribuție

S-a observat o legare în proporție mică (34-35 %), independentă de concentrație, a dabigatranului de proteinele plasmatice umane. Volumul de distribuție al dabigatran, de 60-70 l, a depășit volumul total de apă din corp, indicând o distribuție tisulară moderată a dabigatranului.

Metabolizare

Metabolizarea și excreția dabigatranului au fost studiate după administrarea unei doze intravenoase unice de dabigatran marcat radioactiv la subiecți sănătoși, de sex masculin. După o doză intravenoasă, radioactivitatea derivată din dabigatran a fost eliminată, în special, prin urină (85 %). În excrețiile fecale s-a regăsit 6 % din doza administrată. Recuperarea radioactivității totale a variat între 88-94 % din doza administrată, la 168 de ore de la administrarea dozei.

Dabigatran este supus conjugării, formând acilglucuronoconjugați activi farmacologic. Există patru izomeri de poziție, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglucuronoconjugați, fiecare reprezentând mai puțin de 10 % din dabigatranul plasmatic total. Urme ale altor metaboliți au fost detectate numai cu metode analitice de înaltă sensibilitate. Dabigatranul este eliminat în principal sub formă nemodificată în urină, cu o viteză de aproximativ 100 ml/minut, corespunzătoare ratei de filtrare glomerulară.

Eliminare

Concentrațiile plasmatice ale dabigatran prezintă o scădere biexponențială, cu un timp mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare de 11 ore la voluntarii sănătoși vârstnici. După administrarea de doze multiple, a fost observat un timp mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare de 12-14 ore.

Timpul de înjumătățire plasmatică a fost independent de doză. Timpul de înjumătățire plasmatică este prelungit în caz de afectare a funcției renale, așa cum se observă în tabelul 25.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență renală

În studiile de fază I, expunerea (ASC) la dabigatran după administrarea orală de dabigatran etexilat este de aproximativ 2,7 ori mai mare la voluntarii adulți cu insuficiență renală moderată (ClCr cuprins între 30-50 ml/minut) față de cei fără insuficiență renală.

La un număr mic de voluntari adulţi cu insuficiență renală severă (ClCr 10-30 ml/minut), expunerea (ASC) la dabigatran a fost de aproximativ 6 ori mai mare, iar timpul de înjumătățire plasmatică de aproximativ 2 ori mai lung față de cel observat la o populație fără insuficiență renală (vezi pct. 4.2, 4.3 și 4.4).

Tabelul 25: Timpul de înjumătățire total al dabigatranului la subiecți sănătoși și la pacienți cu funcția renală afectată

În plus, expunerea la dabigatran (la concentrația minimă și maximă) a fost evaluată într-un studiu farmacocinetic randomizat prospectiv, în regim deschis, efectuat la pacienți cu FANV cu insuficiență renală severă (definită drept o valoare a clearance-ului creatininei [ClCr] cuprinsă în intervalul 15-30 ml/minut), cărora li se administra dabigatran etexilat 75 mg de două ori pe zi.

Această schemă de tratament a dus la o medie geometrică a concentrațiilor minime de 155 ng/ml (gCV de 76,9 %), determinată imediat înainte de administrarea următoarei doze și la o medie geometrică a concentrațiilor maxime de 202 ng/ml (gCV de 70,6 %), determinată la două ore de la administrarea ultimei doze.

Clearance-ul dabigatranului prin hemodializă a fost investigat la 7 pacienți adulți cu boală renală în stadiu terminal (BRST) fără fibrilație atrială. Dializa a fost efectuată cu un debit de dializa de 700 ml/minut pe durata a patru ore și cu o rată a fluxului sanguin fie de 200 ml/minut, fie de 350-390 ml/minut. Aceasta a dus la eliminarea a 50 % până la 60 % din concentrațiile plasmatice ale dabigatranului. Cantitatea de substanță eliminată prin dializă este proporțională cu fluxul de sânge până la o valoare a acestuia de 300 ml/minut. Acțiunea anticoagulantă a dabigatranului a scăzut o dată cu scăderea concentrațiilor sale plasmatice și relația farmacocinetică/farmacodinamică (PK/PD) nu a fost afectată de procedură.

Valoarea mediană a ClCr în studiul RE-LY a fost de 68,4 ml/minut. Aproape jumătate (45,8 %) dintre pacienții incluși în studiul RE-LY au avut o valoare a ClCr > 50-< 80 ml/minut. Pacienții cu insuficiență renală moderată (ClCr între 30 și 50 ml/minut) au avut, în medie, concentrații plasmatice înainte și, respectiv după administrarea dozei de dabigatran de 2,29 ori și, respectiv, de 1,81 ori mai mari decât pacienții fără insuficiență renală (ClCr ≥ 80 ml/minut).

Valoarea mediană a ClCr în studiul RE-COVER a fost de 100,4 ml/minut. 21,7 % dintre pacienți au avut insuficiență renală ușoară (ClCr > 50 - < 80 ml/minut) și 4,5 % dintre pacienți au avut insuficiență renală moderată (ClCr între 30 și 50 ml/minut). Pacienții cu insuficiență renală ușoară și moderată au avut la starea de echilibru, în medie, concentrații plasmatice de dabigatran mai mari de 1,8 ori și de 3,6 ori înainte de administrarea dozei comparativ cu pacienții cu ClCr > 80 ml/minut. Valori similare ale ClCr au fost observate în studiul RE-COVER II.

ClCr median în studiile RE-MEDY și RE-SONATE au fost de 99,0 ml/minut și, respectiv, de 99,7 ml/minut. 22,9 % și, respectiv, 22,5 % dintre pacienți, au avut ClCr > 50-< 80 ml/minut, în timp ce 4,1 % și, respectiv, 4,8 % au avut un ClCr între 30 și 50 ml/minut în studiile RE-MEDY și RE-SONATE.

Pacienți vârstnici

Studii farmacocinetice specifice de fază I la subiecți vârstnici au arătat o creștere de 40 până la 60 % a ASC și de peste 25 % a C_max comparativ cu subiecții tineri.

Efectul vârstei asupra expunerii la dabigatran a fost confirmat în studiul RE-LY, cu o concentrație minimă cu aproximativ 31 % mai mare la subiecți cu vârsta ≥ 75 ani și cu aproximativ 22 % mai mică la subiecți cu vârsta < 65 ani, comparativ cu subiecții cu vârsta cuprinsă între 65 și 75 ani (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Insuficiență hepatică

Nu s-a observat nicio modificare a expunerii la dabigatran la 12 subiecți adulți cu insuficiență hepatică moderată (Child Pugh B), comparativ cu 12 subiecți din grupul de control (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Greutate corporală

Concentrațiile minime de dabigatran au fost cu aproximativ 20 % mai mici la pacienții adulți cu o greutate corporală > 100 kg, comparativ cu cei cu greutatea corporală între 50-100 kg. Majoritatea subiecților (80,8 %) s-au încadrat în categoria ≥ 50 kg și < 100 kg și nu au fost identificate diferențe evidente (vezi pct. 4.2 și 4.4). Datele disponibile pentru adulți cu greutate corporală < 50 kg sunt limitate.

Sex

În cazul pacienților cu fibrilație atrială, femeile au avut concentrații plasmatice înaintea administrării următoarei doze și după administrarea dozei în medie cu 30 % mai mari. Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2).

Origine etnică

Nu au fost evidențiate diferențe etnice relevante din punct de vedere clinic între pacienți caucazieni, afro-americani, hispanici, japonezi sau chinezi în ceea ce privește farmacocinetica și farmacodinamica dabigatran.

Copii și adolescenți

Administrarea orală de dabigatran etexilat, conform algoritmului de dozare definit de protocol a avut ca rezultat o expunere aflată în intervalul observat la adulții cu TVP/EP. Pe baza analizei cumulative a datelor farmacocinetice din studiile DIVERSITY și 1160.108, mediile geometrice ale expunerilor minime observate au fost de 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml și, respectiv, 99,1 ng/ml la pacienții copii și adolescenți cu ETV cu vârsta de 0 până la < 2 ani, 2 până la < 12 ani și, respectiv, 12 până la < 18 ani.

Interacțiuni farmacocinetice

Studiile de interacțiune in vitro nu au evidențiat niciun efect inhibitor sau inductor asupra principalelor izoenzime ale citocromului P450. Acestea s-au confirmat prin studii in vivo la voluntari sănătoși, care nu au arătat nici o interacțiune între acest tratament și următoarele substanțe active: atorvastatină (CYP3A4), digoxină (interacțiune cu P-gp transportoare) și diclofenac (CYP2C9).

5.3 Date preclinice de siguranță

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate și genotoxicitatea. Efectele observate în studiile privind toxicitatea după doze repetate au fost cauzate de efectul farmacodinamic exagerat al dabigatran.

Un efect asupra fertilității la femele a fost observat sub forma unei scăderi a implantării și a unei creșteri a pierderii pre-implantare la 70 mg/kg (de 5 ori valoarea expunerii plasmatice la pacient). La șobolani și iepuri, la doze toxice pentru mame (de 5 până la 10 ori valoarea expunerii plasmatice la pacient), a fost observată o scădere a greutății corporale a fătului și a viabilității, împreună cu o creștere a variațiilor fetale. În studiile pre- și post-natale, a fost observată o creștere a mortalității fetale la doze toxice pentru femele (doză de 4 ori mai mare decât valoarea expunerii plasmatice, observată la pacienți).

În cadrul unui studiu de toxicitate la animalele tinere, efectuat la șobolani Han Wistar, mortalitatea a fost asociată cu evenimente de sângerare la expuneri similare la care sângerarea a fost observată la animalele adulte. Atât la șobolanii adulți, cât și la cei tineri, se consideră că mortalitatea este corelată cu activitatea farmacologică exagerată a dabigatranului în asociere cu exercitarea forțelor mecanice în timpul administrării dozelor și manipulării. Datele studiului de toxicitate la animalele tinere nu au indicat o creștere a sensibilității asociată toxicității și nici o toxicitate specifică la animalele tinere.

În studiile toxicologice efectuate pe durata vieții la șobolani și șoareci, nu a fost evidențiat un potențial carcinogen al dabigatranului până la doze maxime de 200 mg/kg.

Dabigatran, fracțiunea activă a dabigatranului etexilat mesilat rezistă în mediul înconjurător.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Conținutul capsulei

Acid tartric

Acacia

Hipromeloză 2910

Dimeticonă 350

Talc

Hidroxipropilceluloză

Capsula

Caragenan

Clorură de potasiu

Dioxid de titan (E-171)

Hipromeloză 2910

Indigotină FD&C Blue 2 (E-132)

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

Blister

2 ani

Flacon

2 ani

După prima deschidere a flaconului, medicamentul trebuie utilizat în decurs de 4 luni.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Blister

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Flacon

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

A se păstra flaconul bine închis.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Blistere doze unitare, perforate din Al/OPA-AL-PVC cu 10 × 1 capsule. Fiecare cutie conține 10, 30 sau 60 capsule.

Blistere doze unitare, neperforate din Al/OPA-AL-PVC cu capsule. Fiecare cutie conține 10, 30 sau 60 capsule.

Ambalajul multiplu conține 3 ambalaje a câte 60 × 1 capsule (180 capsule). Fiecare ambalaj individual din ambalajul multiplu conține 6 blistere doze unitare, perforate din Al/OPA-AL-PVC cu 10 × 1 capsule.

Ambalajul multiplu conține 3 ambalaje a câte 60 capsule (180 capsule). Fiecare ambalaj individual din ambalajul multiplu conține 6 blistere doze unitare, neperforate din Al/OPA-AL-PVC cu 10 capsule.

Ambalajul multiplu conține 2 ambalaje a câte 50 × 1 capsule (100 capsule). Fiecare ambalaj individual din ambalajul multiplu conține 5 blistere doze unitare, perforate din Al /OPA-AL-PVC cu 10 × 1 capsule.

Ambalajul multiplu conține 2 ambalaje a câte 50 capsule (100 capsule). Fiecare ambalaj individual din ambalajul multiplu conține 5 blistere doze unitare, neperforate din Al /OPA-AL-PVC cu 10 capsule.

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD), prevăzut cu capac cu filet securizat pentru copii și desicant integrat, sigilat cu o folie din fibre, conținând 60 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Atunci când se scot capsulele de Dabigatran Etexilat Gemax Pharma din blister, trebuie respectate următoarele instrucțiuni:

• Un blister individual trebuie desprins din blisterul cartelă urmărind linia perforată.
• Capsula trebuie scoasă prin dezlipirea foliei de pe spatele blisterului.
• Capsulele nu trebuie împinse prin folia blisterului.
• Folia blisterului trebuie dezlipită numai când trebuie luată o capsulă.

La scoaterea unei capsule din flacon, trebuie respectate următoarele instrucțiuni:

• Capacul se deschide prin apăsare și răsucire.
• După scoaterea capsulei, capacul trebuie pus înapoi pe flacon imediat, iar flaconul trebuie să fie bine închis.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Gemax Pharma s.r.o.

Na Florenci 2139/2

Nové Město

110 00 Praga 1

Republica Cehă

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

16729/2026/01-11

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: Iunie 2026

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Iunie 2026.

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenției Naționale a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România: https://www.anm.ro/