ALOPURINOL TERAPIA 300 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Alopurinol Terapia 100 mg comprimate

Alopurinol Terapia 300 mg comprimate

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat de 100 mg conţine alopurinol 100 mg.

Fiecare comprimat de 300 mg conţine alopurinol 300 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză monohidrat.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat

Alopurinol Terapia 100 mg comprimate

Comprimate rotunde, plate, de culoare albă până la aproape albă, prevăzute cu linie mediană pe o față, marcate cu „I” și „56” de o parte şi de cealaltă a liniei mediane și netede pe cealaltă față, cu un diametru de aproximativ 8,0 mm.

Alopurinol Terapia 300 mg comprimate

Comprimate rotunde, plate, de culoare albă până la aproape albă, prevăzute cu linie mediană pe o față, marcate cu „I” și „57” de o parte şi de cealaltă a liniei mediane și netede pe cealaltă față, cu un diametru de aproximativ 11,0 mm.

Comprimatul poate fi împărțit în doze egale.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Adulți

• Toate formele de hiperuricemie care nu pot fi controlate prin dietă, incluzând hiperuricemia secundară de diverse origini și pentru complicațiile clinice ale hiperuricemiei, în special manifestate prin gută, nefropatie a uraților și pentru dizolvarea și prevenirea formării cristalelor de acid uric.
• Tratamentul calculilor recidivanți de oxalat de calciu în hiperuricemia concomitentă, atunci când măsurile de administrare a lichidelor, dietă și altele similare au eșuat.

Copii și adolescenți sub 15 ani Alopurinol Terapia comprimate de 100 mg, în plus:

• Hiperuricemie secundară de diverse origini
• Nefropatie a acidului uric în timpul tratamentului pentru leucemie
• Afecțiuni ereditare de deficiență enzimatică, sindrom Lesch-Nyhan (deficiență parțială sau totală de hipoxantin-guanin fosforiboziltransferază) și deficiență de adenin fosforiboziltransferază.

4.2 Doze și mod de administrare

Doze

Adulţi

Tratamentul cu Alopurinol Terapia trebuie inițiat cu doze mici, de exemplu 100 mg/zi, pentru a reduce riscul de reacții adverse și doza trebuie crescută numai dacă nivelul uraților serici este nesatisfăcător. În cazul în care funcția renală este deficitară se recomandă prudență deosebită (vezi pct. 4.2 Pacienți cu insuficiență renală și pct. 4.4).

Se recomandă următoarele scheme de dozare:

• 100 mg până la 200 mg pe zi în afecțiuni ușoare,

• 300 mg până la 600 mg pe zi în afecțiuni moderat-severe,

• 700 până la 900 mg pe zi în afecțiuni severe. Pentru aceasta, trebuie luate în considerare nivelurile serice de oxipurinol, deoarece acestea nu trebuie să depășească o valoare de 15 μg/ml (100 micromoli).

Doza zilnică maximă este de 900 mg de alopurinol.

Pentru o toleranță mai bună, nu trebuie administrată mai mult de 300 mg de alopurinol într-o singură doză. Dacă doza zilnică depășește 300 mg de alopurinol și se manifestă intoleranță gastrointestinală, poate fi adecvată o schemă de administrare în doze divizate.

Dacă doza este necesară în mg/kg greutate corporală, trebuie utilizate 2 până la 10 mg/kg corpșizi.

Categorii speciale

Copii și adolescenți

Copii şi adolescenţi cu vârsta sub 15 ani: 10 mg/kg corpșizi, până la maximum 400 mg pe zi împărțită în 3 doze. Utilizarea la copii și adolescenți este rar indicată, cu excepția situațiilor de malignitate (în special leucemie) și a anumitor tulburări enzimatice, cum ar fi sindromul Lesch-Nyhan.

Vârstnici

În absența unor date specifice, trebuie utilizată cea mai mică doză care determină o reducere satisfăcătoare a uraților. O atenție deosebită trebuie acordată recomandărilor de mai jos și pct. 4.4. Pacienți cu insuficiență renală".

Pacienți cu insuficiență renală

Având în vedere că alopurinolul şi metaboliţii săi sunt excretaţi pe cale renală, insuficienţa funcţiei renale poate duce la retenţia substanței active şi/sau a metaboliţilor săi cu prelungirea timpului de înjumătăţire plasmatică.

Următoarea schemă poate servi drept ghid pentru ajustarea dozelor pentru insuficiență renală:

In cazul unei insuficienţe renale severe trebuie acordată atenție deosebită , prin inițierea tratamentului cu o doză maximă de 100 mg/zi care nu va fi crescută până când răspunsul seric și/sau răspunsul la frecvența urinară nu sunt adecvate.

În cazul unei insuficienţe renale severe, se recomandă administrarea unor doze mai mici de 100 mg pe zi sau administrarea unei doze de 100 mg la un interval mai mare de o zi. Dacă este posibilă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de oxipurinol, doza trebuie ajustată la un nivel plasmatic de oxipurinol mai mic de 100 micromol/l (15,2 mg/l). Alopurinolul şi metaboliţii săi pot fi eliminaţi prin dializă. La pacienţii dializați de 2-3 ori pe săptămână trebuie luată în considerare o schemă de dozaj alternativă cu administrarea de 300-400 mg alopurinol imediat după şedinţa de dializă şi nicio doză în perioada interimară.

Pacienți cu insuficienţă hepatică

La pacienții cu insuficiență hepatică trebuie să se utilizeze doze reduse. Se recomandă efectuarea periodică a testelor de funcţionalitate hepatică la inițierea tratamentului.

Tratamentul afecțiunilor cu niveluri ridicate ale uraților, de exemplu, neoplasm, sindrom Lesch-Nyhan Înainte de inițierea terapiei citostatice se recomandă corectarea hiperuricemiei şi/sau hiperuricozuriei existente prin administrarea de alopurinol. Este important să se asigure o hidratare adecvată pentru a menține o diureză optimă și să se încerce alcalinizarea urinei pentru a crește solubilitatea urinară a uraților/ acidului uric. Doza de alopurinol trebuie să fie la limita inferioară a schemei de dozare recomandate.

Dacă nefropatia urică sau o altă patologie a compromis funcția renală, trebuie urmate recomandările prezentate la pct. 4.2 ‘‘Pacienți cu insuficiență renală’’.

Aceste măsuri pot reduce riscul de formare a depozitelor de xantină și/sau oxipurinol care complică tabloul clinic. Vezi, de asemenea, pct. 4.5 și pct. 4.8.

Pacienți cu reacții cutanate

Administrarea alopurinol trebuie imediat întreruptă dacă apar reacții cutanate. După ameliorarea reacțiilor , de intensitate ușoară și după evaluarea atentă a riscurilor, medicul dumneavoastră poate decide re-începerea tratamentului cu alopurinol la doze mai mici (de exemplu 50 mg/zi) . Astfel, doza poate fi apoi crescută treptat sub o atentă monitorizare a reacțiilor cutanate sau a altor reacții adverse posibile. Dacă revin reacțiile cutanate tranzitorii, alopurinolul trebuie întrerupt pentru totdeauna deoarece pot să apară reacții grave de hipersensibilitate (vezi pct. 4.8).

Recomandări de monitorizare:

Doza trebuie ajustată prin monitorizarea la intervale adecvate a concentrațiilor plasmatice de urați și a concentrațiilor urinare de urați/acid uric.

Mod de administrare

Administrare orală. Comprimatele trebuie administrate cu mult lichid.

Alopurinol poate fi administrat pe cale orală, o dată pe zi. Pentru a crește tolerabilitatea gastrointestinală, medicamentul trebuie administrat după masă. Dacă doza zilnică depășește 300 mg și se manifestă intoleranță gastrointestinală, poate fi adecvată o schemă de administrare în doze divizate

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Sindrom de hipersensibilitate, SJS și NET

Reacțiile de hipersensibilitate la alopurinol se pot manifesta în moduri diferite, incluzând exantem maculopapular, sindrom de hipersensibilitate (cunoscut și sub denumirea de DRESS) și sindrom Steven Johnson (SSJ)/necroliză epidermică toxică (NET).

Aceste reacții sunt diagnosticate clinic, iar pe reprezentarea lor clinic[ se bazează luarea deciziilor. În cazul în care aceste reacții apar în orice moment în timpul tratamentului, alopurinolul trebuie întrerupt imediat. Reluarea tratamentului nu trebuie efectuată la pacienții cu sindrom de hipersensibilitate și SJS/TEN. Administrarea de corticosteroizi poate fi utilă în tratarea reacțiilor cutanate de hipersensibilitate.

Alela HLA-B*5801

S-a demonstrat că alela HLA-B*5801 este asociată cu riscul de a dezvolta sindromul de hipersensibilitate și SJS/TEN la alopurinol. Frecvența prezenței alelei HLA-B*5801 variază foarte mult funcție de populațiile etnice: până la 20% la populația chineză Han, 8-15% la populația thailandeză, aproximativ 12% la populația coreeană și 1-2% la indivizii de origine japoneză sau europeană.

Înainte de începerea tratamentului cu alopurinol trebuie luată în considerare efectuarea screeningul pentru HLA-B*5801 la subgrupele de pacienți la care se știe că prevalența acestei alele este ridicată. În plus, boala renală cronică poate crește riscul la acești pacienți. În cazul în care nu este disponibilă genotiparea HLA-B*5801 pentru pacienții cu descendență chineză Han, tailandeză sau coreeană, înainte de începerea tratamentului beneficiile ar trebui să fie evaluate cu atenție și să se considere că depășesc posibilele riscuri ridicate. Utilizarea genotipării nu a fost stabilită la alte populații de pacienți.

Dacă pacientul este cunoscut a fi purtător de HLA-B*5801 (în special cei care au descendență chineză Han, thailandeză sau coreeană), tratamentul cu alopurinol nu trebuie inițiat decât dacă nu există alte opțiuni terapeutice rezonabile și dacă se consideră că beneficiile depășesc riscurile. Este necesară o atenție sporită pentru depistarea semnelor sindromului de hipersensibilitate (DRESS) sau SJS/TEN, iar pacientul trebuie informat cu privire la necesitatea întreruperii imediate a tratamentului la prima apariție a simptomelor.

Pacienții la care se constată un rezultat negativ pentru HLA-B*58:01 prezintă în continuare un risc scăzut de SJS/TEN.

SJS/TEN poate să apară în continuare la pacienții care se dovedesc a fi negativi pentru HLA-B*5801, indiferent de originea lor etnică.

Insuficiență renală sau hepatică

Trebuie utilizate doze reduse la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală (vezi pct. 4.2). Pacienții aflați sub tratament pentru hipertensiune arterială sau insuficiență cardiacă, de exemplu, cu diuretice sau inhibitori ai ECA, pot prezenta concomitent insuficiență renală, iar alopurinol trebuie administrat cu prudență la această categorie.

Insuficiența renală cronică și administrarea concomitentă a diureticelor, în special a tiazidelor, a fost asociată cu un risc crescut de a dezvolta SJS/TEN indus(ă) de alopurinol și alte reacții de hipersensibilitate grave. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție, iar doza de alopurinol poate necesita ajustarea dacă se observă insuficiență renală (vezi pct. 4.2)

Hiperuricemie asimptomatică

Hiperuricemia asimptomatică în sine nu este, în general, considerată o indicație pentru utilizarea alopurinol. Modificările aportului de lichide și a dietei cu gestionarea cauzei care stă la bază, pot ameliora această tulburare.

Atacul acut de gută

Tratamentul cu alopurinol nu poate fi iniţiat în timpul unui atac de gută deoarece poate precipita apariţia de noi atacuri.

În stadiile incipiente ale tratamentului cu alopurinol, ca și în cazul medicamentelor uricozurice, se poate precipita un atac acut de artrită gutoasă. Prin urmare, se recomandă administrarea profilactică a unui medicament antiinflamator potrivit sau de colchicină timp de cel puţin o lună. Pentru detalii privind dozele corespunzătoare, privind precauţiile şi atenţionările trebuie consultată literatura de specialitate.

Dacă apar atacuri acute de gută la pacienții cărora li se administrează alopurinol, tratamentul trebuie continuat cu aceleași doze, în timp ce atacul acut este tratat cu un medicament antiinflamator adecvat.

Alopurinolul nu trebuie prescris la pacienții tratați cu azatioprină sau 6-mercaptopurină în afară de cazul în care doza acestor medicamente este redusă la 25% față de doza normală prescrisă (vezi pct. 4.5). Administrarea de alopurinol trebuie întreruptă imediat dacă apar erupții cutanate sau alte semne de hipersensibilitate (vezi pct. 4.8).

Depozite de xantină

În condițiile în care rata de formare a uraților este mult crescută (de exemplu, boală malignă și tratamentul acesteia, sindromul Lesch-Nyhan), concentrația absolută de xantină în urină ar putea, în cazuri rare, să crească suficient pentru a determina depunerea în tractul urinar. Acest risc poate fi minimizat printr-o hidratare adecvată pentru a obține o diluție optimă a urinei.

Impactul asupra calculilor renali de acid uric

Tratamentul adecvat cu alopurinol conduce la dizolvarea calculilor renali mari de acid uric de la nivelul pelvisului, cu posibilitate redusă de impact la nivel de ureter.

În cazul tratamentului pentru gută renală și a calculilor de acid uric, volumul urinar trebuie să fie de cel puțin 2 l pe zi și pH-ul urinei trebuie sa fie în limitele 6,4-6,8.

Afecțiuni tiroidiene

În cadrul unui studiu de extensie pe termen lung, deschis, s-au observat valori crescute ale TSH-ului (>5,5 μIU/ml) la pacienții aflați în tratament de lungă durată cu alopurinol (5,8%). Este necesară prudență atunci când alopurinol este utilizat la pacienții cu funcție tiroidiană afectată.

Intoleranță la lactoză

Acest medicament conţine lactoză monohidrat. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

6-mercaptopurină și azatioprină: În cazul administrării concomitente cu alopurinol, doza de 6mercapto-purină sau azatioprină trebuie redusă la 25% din doza uzuală. Alopurinolul este un inhibitor al xantin oxidazei și contracarează inactivarea metabolică a azatioprinei și 6-mercaptopurinei. Concentrațiile serice ale acestor medicamente pot atinge niveluri toxice dacă nu se efectuează reducerea dozei.

Vidarabină (adenin arabinozidă) : Dovezile sugerează că timpul de înjumătățire plasmatic al vidarabinei este crescut în prezența alopurinolului. Atunci când cele două medicamente sunt administrate concomitent, este necesară o atenție sporită pentru a recunoaște efectele toxice crescute.

Salicilați și medicamente uricozurice: Oxipurinolul, metabolitul alopurinolului, el însuși activ terapeutic, este excretat pe cale renală, într-un mod similar uraților. Prin urmare, medicamentele cu activitate uricozurică, cum ar fi probenecidul sau dozele mari de salicilați, pot grăbi eliminarea oxipurinolului. Acest lucru poate scădea activitatea terapeutică a alopurinol, dar semnificația clinică trebuie evaluată în fiecare caz în parte.

Clorpropamidă: Dacă alopurinol este administrat concomitent cu clorpropamida, atunci când funcția renală este redusă, poate exista un risc crescut de prelungire a activității hipoglicemiante, deoarece alopurinolul și clorpropamida pot concura pentru excreția la nivelul tubului renal.

Anticoagulante cumarinice

Au fost raportate cazuri rare de creștere a efectului warfarinei și a altor anticoagulante cumarinice atunci când sunt administrate concomitent cu alopurinol, prin urmare, toți pacienții cărora li se administrează anticoagulante trebuie monitorizați cu atenție.

Fenitoină: Alopurinol poate inhiba oxidarea hepatică a fenitoinei, dar semnificația clinică nu a fost demonstrată.

Teofilină: A fost raportată inhibarea metabolizării teofilinei. Mecanismul interacțiunii poate fi explicat prin faptul că xantin-oxidaza este implicată în metabolizarea teofilinei la om. Concentrațiile de teofilină trebuie monitorizate la pacienții care încep tratamentul cu alopurinol sau la creșterea dozelor.

Ampicilină/Amoxicilină: A fost raportată o creștere a frecvenței erupțiilor cutanate tranzitorii la pacienții cărora li se administrează ampicilină sau amoxicilină concomitent cu alopurinol, comparativ cu pacienții cărora nu li se administrează ambele medicamente. Cauza acestei interacțiuni raportate nu a fost stabilită. Totuși, se recomandă ca la pacienții cărora li se administrează alopurinol să se utilizeze o alternativă pentru ampicilină sau amoxicilină, dacă este disponibilă.

Citostatice

La administrarea alopurinolului cu citostatice (de exemplu, ciclofosfamidă, doxorubicină, bleomicină, procarbazină, halogenuri alchilate) discrazia sanguină a apărut mai frecvent decât în cazul administrării acestor substanțe active în monoterapie. Prin urmare, monitorizarea hemogramei trebuie efectuată la intervale regulate.

Ciclosporină: Rapoartele sugerează că poate fi crescută concentrația plasmatică a ciclosporinei în timpul tratamentului concomitent cu alopurinol. În cazul în care medicamentele sunt administrate concomitent, trebuie luată în considerare posibilitatea creșterii toxicității ciclosporinei.

Didanozină: La voluntarii sănătoși și la pacienții cu HIV cărora li s-a administrat didanozină, valorile plasmatice Cmax și ASC ale didanozinei au fost aproximativ dublate în cazul tratamentului concomitent cu alopurinol (300 mg pe zi), fără a afecta timpul de înjumătățire terminal. Administrarea concomitentă a acestor 2 medicamente nu este, în general, recomandată. Dacă utilizarea concomitentă este inevitabilă, poate fi necesară o reducere a dozei de didanozină, iar pacienții trebuie monitorizați cu atenție.

Diuretice: A fost raportată o interacțiune între alopurinol și furosemid, ceea ce a condus la creșterea concentrațiilor plasmatice de urați și oxipurinol. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție, iar doza de alopurinol poate necesita ajustare în funcție de rezultatele testelor funcției renale și de progresia clinică a pacientului (vezi pct. 4.2).

Insuficiența renală cronică și administrarea concomitentă de diuretice (inclusiv diuretice tiazidice) pot duce la un risc crescut de SSJ/NET indus de alopurinol și alte reacții severe de hipersensibilitate. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție, iar doza de alopurinol poate necesita ajustare dacă se observă insuficiență renală (vezi pct. 4.2).

Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA):

A fost raportată o creștere a riscului de hipersensibilitate atunci când alopurinolul este administrat cu inhibitori ai ECA, în special în cazul insuficienței renale. Administrarea concomitentă de alopurinol și captopril poate crește riscul de reacții cutanate, în special în cazurile de insuficiență renală cronică. Administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA poate duce la un risc crescut de leucopenie, în special la pacienții cu insuficiență renală.

Hidroxid de aluminiu

Dacă hidroxidul de aluminiu este administrat concomitent, alopurinolul poate avea un efect redus. Trebuie să existe un interval de cel puțin 3 ore între administrarea celor două medicamente.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Nu există dovezi suficiente privind siguranţa utilizării alopurinol la femei gravide. Studiile privind toxicitatea la animale au demonstrat efecte teratogene într-un singur studiu (vezi pct. 5.3). Se utilizează în timpul sarcinii numai atunci când nu există o alternativă mai sigură și beneficiul tratamentului pentru mamă depășește riscul pentru făt.

Alăptarea

Alopurinolul și metabolitul său, oxipurinol, se excretă în laptele uman. Concentrații de 1,4 mg/litru de alopurinol și 53,7 mg/litru de oxipurinol au fost găsite în laptele matern de la o femeie căreia i s-a administrat alopurinol 300 mg/zi.

Nu s-au observat efecte asupra sugarului alăptat la sân. Nu se recomandă administrarea de alopurinol în timpul alăptării.

Fertilitatea

Nu există suficiente date clinice privind efectul alopurinolului asupra fertilității.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Deoarece au fost raportate reacții adverse precum somnolență, vertij și ataxie la pacienții cărora li s-a administrat alopurinol, pacienții trebuie să fie prudenți înainte de a conduce vehicule, de a folosi utilaje sau de a participa la activități periculoase până când sunt suficient de siguri că alopurinolul nu le afectează în mod negativ performanțele.

4.8 Reacții adverse

Pentru acest medicament nu există documentație clinică modernă care să poată fi utilizată ca suport pentru determinarea frecvenței reacțiilor adverse. Incidența reacțiilor adverse poate varia în funcție de doza primită și, de asemenea, în cazul administrării în asociere cu alte medicamente.

Categoriile de frecvență atribuite reacțiilor adverse la medicament de mai jos sunt estimative; pentru majoritatea reacțiilor, nu sunt disponibile date adecvate pentru calcularea incidenței. Reacțiile adverse la medicament identificate în timpul supravegherii după punerea pe piață au fost considerate a fi rare sau foarte rare. Pentru clasificarea frecvenței a fost utilizată următoarea convenție:

Reacțiile adverse asociate administrării alopurinolului sunt rare la populația totală tratată și în mare parte, de natură minoră. Incidența este mai mare în cazul prezenței afecțiunilor renale și/sau hepatice.

¹ Au fost raportate foarte rar trombocitopenie, agranulocitoză și anemie aplastică, în special la pacienţii cu insuficienţă renală şi/sau hepatică, susținând necesitatea unei atenții deosebite la acest grup de pacienți.

² O tulburare de hipersensibilitate întârziată multi-organ (cunoscută sub numele de sindrom de hipersensibilitate sau DRESS) cu febră, erupții cutanate tranzitorii, vasculită, limfadenopatie, pseudolimfom, artralgie, leucopenie, eozinofilie, hepatosplenomegalie, anomalii ale testelor funcției hepatice și sindromul de dispariție a ductelor biliare (distrugerea și dispariția canalelor biliare intrahepatice), care apar în diverse combinații. Pot fi afectate și alte organe (de exemplu, ficat, plămâni, rinichi, pancreas, miocard și colon). De asemenea extrem de rar a fost raportat și șocul anafilactic. Dacă apar astfel de reacții, lucru posibil în orice moment în timpul tratamentului cu alopurinol, acesta trebuie întrerupt IMEDIAT și DEFINITIV.

Tratamentul nu trebuie reluat la pacienții cu sindrom de hipersensibilitate și SJS/TEN.

Administrarea corticosteroizilor poate fi benefică în tratarea reacțiilor de hipersensibilitate cutanată. Când au apărut reacții de hipersensibilitate generalizate, au fost, de obicei, prezente tulburări renale și/sau hepatice, în special atunci când rezultatul a fost letal.

³ Limfomul angioimunoblastic cu celule T a fost descris foarte rar în urma biopsiei în cadrul unei limfadenopatii generalizate. Pare a fi reversibil la întreruperea tratamentului cu alopurinol.

⁴ În cadrul unor studii clinice incipiente au fost raportate greața și vărsăturile. Rapoartele ulterioare sugerează că aceaste reacții nu sunt semnificative și pot fi evitate prin administrarea alopurinolului după mese.

⁵ A fost raportată disfuncție hepatică, fără dovezi evidente de hipersensibilitate generalizată. ⁶ Reacțiile cutanate sunt cele mai frecvente reacții de hipersensibilitate și pot să apară oricând pe durata tratamentului. Pot fi pruriginoase, maculo-papulare, uneori supranivelate sau purpurice și rar alterări exfoliative, ca în cazul sindromului Stevens-Johnson și necrolizei epidermice toxice (SSJ/NET). Alopurinolul trebuie întrerupt IMEDIAT în cazul în care apar astfel de reacții. Riscul cel mai ridicat de apariție a SJS și TEN sau a altor reacții de hipersensibilitate grave este în primele săptămâni de tratament. Cele mai bune rezultate în gestionarea acestor reacții provin prin diagnosticarea timpurie și întreruperea imediat a oricărui medicament suspectat. După ameliorarea reacțiilor ușoare, dacă se dorește, se poate relua tratamentul cu alopurinol în doze mai mici (de exemplu, 50 mg/zi), care se cresc treptat (vezi pct. 4.2).

Înainte de reintroducerea alopurinolului, trebuie luată în considerare screening-ul pentru prezența alelei HLA-B*58:01.

Dacă erupția cutanată reapare, tratamentul cu alopurinol trebuie întrerupt DEFINITIV, deoarece pot apărea reacții de hipersensibilitate mai severe (vezi pct. 4.8 Tulburări ale sistemului imunitar). Dacă SJS/TEN sau alte reacții de hipersensibilitate grave nu pot fi excluse, NU reluați tratamentul cu alopurinol din cauza potențialului de reacții grave sau chiar letale. Diagnosticul clinic de SJS/TEN sau de alte reacții de hipersensibilitate grave stă la baza deciziilor medicale.

⁷ S-a raportat apariția angioedemului cu și fără semne și simptome de reacție de hipersensibilitate generalizată la alopurinol.

⁸ S-a raportat apariția febrei cu și fără semne și simptome de reacție de hipersensibilitate generalizată la alopurinol (vezi pct. 4.8 Tulburări ale sistemului imunitar)

⁹ În cadrul studiilor relevante, apariția valorilor crescute ale hormonului de stimulare tiroidiană (TSH) nu a avut niciun impact asupra valorilor T4 liber sau au prezentat niveluri ale TSH-ului care indicau un hipotiroidism subclinic.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Simptome și semne

S-a raportat ingestia a până la 22,5 g de alopurinol fără reacţii adverse. Simptome și semne, inclusiv greață, vărsături, diaree și amețeală, au fost raportate la un pacient care a ingerat 20 g de alopurinol. Recuperarea a inclus măsuri generale de susținere.

Abordare terapeutică

Absorbția masivă a alopurinolului poate duce la inhibarea considerabilă a activității xantin-oxidazei, care nu ar trebui să aibă efecte nedorite decât dacă afectează medicația concomitentă, în special cu 6mercaptopurină și/sau azatioprină. Hidratarea adecvată pentru a menține o diureză optimă facilitează excreția alopurinolului și a metaboliților acestuia. Se poate recurge la hemodializă dacă se consideră necesar. Acest lucru este util numai dacă supradozajul este diagnosticat imediat.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antigutoase, medicamente care inhibă formarea de acid uric, codul ATC: M04AA01

Alopurinolul este un inhibitor al xantin-oxidazei. Alopurinolul şi principalul său metabolit oxipurinolul scad nivelul plasmatic și urinar al acidului uric prin inhibarea xantin-oxidazei, o enzimă care catalizează oxidarea hipoxantinei în xantină şi a xantinei în acid uric. În plus la inhibarea catabolismului purinei la unii dar nu la toți pacienţii cu hiperuricemie, biosinteza de novo a purinei este scăzută prin inhibarea hipoxantin-guaninfosforiboziltransferazei prin mecanism de feedback. Alți metaboliți ai alopurinolului includ alopurinol-ribozida și oxipurinol-7ribozida. .

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Alopurinolul este activ administrat pe cale orală şi este rapid absorbit din tractul gastrointestinal superior. În cadrul studiilor, alopurinol a fost detectat în sânge la 30-60 minute după administrare. Biodisponbilitatea estimată variază între 67% şi 90%.

Concentraţia plasmatică maximă a alopurinolului este atinsă în general după aproximativ 1,5 ore după administrarea orală, dar scade rapid şi este foarte puţin detectabilă după 6 ore. Nivelul plasmatic maxim al oxipurinolului este atins în general după 3-5 ore după administrarea orală şi scad mult mai lent.

Distribuţie

Alopurinolul este legat de proteinele plasmatice în cantităţi neglijabile, prin urmare legarea de proteinele plasmatice nu influenţează semnificativ clearance-ul. Volumul aparent de distribuţie al alopurinolului este de aproximativ 1,6 l/kg, ceea ce sugerează o absorbție relativ extinsă la nivelul ţesuturilor. Concentraţiile tisulare nu a fost raportată la oameni, dar este posibil ca alopurinolul şi oxipurinolul să fie prezenţi în concentraţii mari în ficat şi mucoasa intestinală unde activitatea xantin- oxidazei este mare.

Metabolizare

Principalul metabolit al alopurinolului este oxipurinolul. Alți metaboliți ai alopurinolului includ alopurinol-ribosida și oxipurinol-7-ribosida.

Eliminare

Aproximativ 20% din doza administrată de alopurinol este eliminată prin fecale în mai puțin de 48-72 ore. Eliminarea alopurinolului se face în principal prin conversia metabolică la oxipurinol de către enzimele xantin-oxidază şi aldehid-oxidază, și mai puțin de 10% din substanța activă nemodificată este excretată în urină. Alopurinolul are un timp de înjumătățire plasmatică de aproximativ 0,5 până la 1,5 ore.

Oxipurinolul este un inhibitor mai puțin potent al xantin-oxidazei decât alopurinolul, dar timpul de înjumătățire plasmatică al oxipurinolului este mult mai mare. Estimările la om variază între 13 și 30 de ore. În consecinţă acţiunea inhibitorie a xantin-oxidazei se menţine timp de 24 ore după administrarea unei doze unice zilnice de alopurinol. La pacienţii cu funcţie renală normală oxipurinolul este acumulat treptat până la obţinerea concentraţiei plasmatice la starea de echilibru a oxipurinolului. La aceşti pacienţi concentraţiile plasmatice de oxipurinol sunt de 5-10 mg/l după administrarea unei doze de 300 mg alopurinol pe zi.

Oxipurinolul este eliminat nemodificat în urină, dar are un timp de înjumătățire prin eliminare lung, datorită reabsorbției tubulare. Valorile raportate ale timpului de înjumătățire prin eliminare variază de la 13 ore la 30 ore. Variațiile în designul studiului și/sau clearance-ul creatininei la pacienți pot justifica discrepanțele considerabile ale acestor valori.

Farmacocinetica la pacienții cu insuficiență renală

Clearance-ul alopurinolului și oxipurinolului este mult redus la pacienții cu funcție renală deficitară, ceea ce duce la creșterea concentrațiilor plasmatice în tratamentul cronic. Pacienții cu valori ale clearance-ului cuprinse între 10 și 20 ml/minut au prezentat concentrații plasmatice ale oxipurinolului de aproximativ 30 mg/litru după un tratament prelungit cu 300 mg alopurinol pe zi. Aceasta este concentraţia aproximativă care ar fi atinsă după administrarea unei doze de 600 mg/zi la pacienţii cu funcţie renală normală. Prin urmare, la pacienții cu insuficiență renală este necesară reducerea dozei de alopurinol.

Farmacocinetica la pacienții vârstnici

Cinetica medicamentului nu este susceptibilă de a fi modificată decât din cauza alterării funcției renale (vezi pct. 5.2 Farmacocinetica la pacienții cu insuficiență renală).

5.3 Date preclinice de siguranță

În experimentele pe animale, aplicarea pe termen lung a unor doze mari de alopurinol a dus la formarea de precipitate de xantină (urolitiază), ceea ce a dus la modificări morfologice ale organelor urinare.

Mutagenitate

Studiile citogenetice au arătat că alopurinolul nu induce aberații cromozomiale la nivelul celulelor sanguine umane in vitro la concentrații de până la 100 μg/ml și in vivo la doze de până la 600 mg/zi pe o perioadă medie de 40 de luni. Alopurinol nu produce nitrozo compuși in vitro și nici nu afectează transformarea limfocitelor in vitro. Dovezile din investigaţiile biochimice şi din alte investigații citologice sugerează cu tărie că alopurinolul nu are efecte dăunătoare asupra ADN-ului în nicio etapă a ciclului celular și nu este mutagen.

Carcinogenitate

Nu au fost găsite dovezi de carcinogenitate la șoarece și șobolan tratați cu alopurinol timp de până la 2 ani.

Toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării

În cadrul unui studiu efectuat la șoarece, cărora li s-au administrat doze intraperitoneale de 50 sau 100 mg/kg în zilele 10 sau 13 de gestație, au rezultat anomalii fetale; cu toate acestea, într-un studiu similar efectuat la șobolan, cărora li s-a administrat 120 mg/kg în ziua 12 de gestație, nu au fost observate anomalii. Studiile extinse cu doze orale mari de alopurinol de până la 100 mg/kg/zi la șoarece, de până la 200 mg/kg/zi la șobolan și de până la 150 mg/kg/zi la iepure, în zilele 8-16 de gestație, nu au produs efecte teratogene. În cadrul unui studiu in vitro, în care s-a utilizat glanda salivară fetală de la șoarece în cultură pentru a detecta embriotoxicitatea, a indicat faptul că nu este de aşteptat ca alopurinolul să producă embriotoxicitate, în afara cazurilor în care s-a produs toxic

Date preclinice suplimentare nu indică un risc special pentru om. Aceste date provin din studii convenționale privind farmacologia de siguranță, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea și potențialul carcinogen.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Lactoză monohidrat

Amidon de porumb

Povidonă

Stearat de magneziu

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Alopurinol Terapia 100 mg comprimate

Cutie cu blistere din PVC/Al cu 28, 30, 50, 56 și 100 comprimate

Alopurinol Terapia 300 mg comprimate

Cutie cu blistere din PVC/Al cu 28, 30, 50, 56 și 100 comprimate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Fără cerințe speciale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Terapia SA

Str. Fabricii nr. 124, Cluj Napoca, 400640

România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

16709/2026/01-05

16710/2026/01-05

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRII SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: Iunie 2026

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Iunie 2026