QDENGA

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Qdenga pulbere și solvent pentru soluție injectabilă

Qdenga pulbere și solvent pentru soluție injectabilă în seringă preumplută

Vaccin tetravalent pentru boala Dengue (viu, atenuat)

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

După reconstituire, 1 doză (0,5 ml) conține:

Virusul dengue serotip 1 (viu, atenuat)*: ≥ 3,3 log10 PFU**/doză

Virusul dengue serotip 2 (viu, atenuat)#: ≥ 2,7 log10 PFU**/doză

Virusul dengue serotip 3 (viu, atenuat)*: ≥ 4,0 log10 PFU**/doză

Virusul dengue serotip 4 (viu, atenuat)*: ≥ 4,5 log10 PFU**/doză

*Produs pe linie celulară Vero prin tehnologie ADN recombinant. Gene ale proteinelor de suprafață specifice serotipului integrate în genomul virusului dengue de tip 2. Acest produs conține organisme modificate genetic (OMG)

#Produs pe linie celulară Vero prin tehnologie ADN recombinant.

**PFU = unități formatoare de plăci

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere și solvent pentru soluție injectabilă.

Înainte de reconstituire, vaccinul este o pudră (masă compactă) liofilizată de culoare albă până la aproape albă.

Solventul este o soluție limpede, incoloră.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Qdenga este indicat pentru profilaxia bolii dengue la persoane cu vârsta începând de la 4 ani.

Utilizarea Qdenga trebuie să fie în conformitate cu recomandările oficiale.

4.2 Doze și mod de administrare

Doze

Persoane cu vârsta începând de la 4 ani

Qdenga trebuie administrat sub formă de doză de 0,5 ml într-o schemă cu două doze (0 și 3 luni).

Necesitatea unei doze de rapel nu a fost stabilită.

Celelalte categorii de copii și adolescenți (copii cu vârsta <4 ani)

Siguranța și eficacitatea Qdenga la copii cu vârsta sub 4 ani nu au fost încă stabilite.

Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Vârstnici

Nu este necesară nicio ajustare a dozei la persoanele vârstnice cu vârsta ≥60 ani. Vezi pct. 4.4.

Mod de administrare

După reconstituirea completă a vaccinului liofilizat cu solventul, Qdenga trebuie administrat prin injecție subcutanată de preferat în partea superioară a brațului în regiunea mușchiului deltoid.

Qdenga nu trebuie injectat intravascular, intradermic sau intramuscular.

Vaccinul nu trebuie amestecat în aceeași seringă cu niciun alt vaccin sau alte medicamente administrate pe cale parenterală.

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea Qdenga înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicații

• Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1 sau hipersensibilitate la o doză anterioară de Qdenga.

• Persoanele cu deficite imunologice congenitale sau dobândite, inclusiv cele cărora li se administrează tratamente imunosupresoare, cum sunt doze mari de corticosteroizi cu administrare sistemică (de exemplu 20 mg/zi sau 2 mg/kg corp/ zi de prednison timp de 2 săptămâni sau mai mult) în decurs de 4 săptămâni înainte de vaccinare, sau orice alt medicament cu proprietăți imunosupresoare cunoscute, inclusiv chimioterapie. Intervalul de timp după tratamentul imunosupresor în care trebuie evitată vaccinarea trebuie luat în considerare de la caz la caz.

• Persoanele cu infecție HIV simptomatică sau cu infecție HIV asimptomatică, atunci când acestea sunt însoțite de dovezi ale deficitului imun.

• Femei gravide (vezi pct. 4.6).

• Femei care alăptează (vezi pct. 4.6).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Recomandări generale

Reacții anafilactice

Au fost raportate reacții anafilactice la persoanele cărora li s-a administrat Qdenga. Majoritatea cazurilor au apărut în maximum 30 de minute după vaccinare. Similar tuturor vaccinurilor injectabile, trebuie să fie întotdeauna disponibile tratament medical și supraveghere adecvate în cazul apariției unei reacții anafilactice rare după administrarea vaccinului.

Evaluarea antecedentelor medicale

Vaccinarea trebuie precedată de o evaluare a antecedentelor medicale ale persoanei (în special în ceea ce privește vaccinarea anterioară și posibilele reacții de hipersensibilitate care au avut loc după vaccinare).

Boală concomitentă

Vaccinarea cu Qdenga trebuie amânată la pacienții cu boală acută febrilă severă. Prezența unei infecții minore, cum este răceala, nu trebuie să amâne vaccinarea.

Limitările eficacității vaccinului

Este posibil să nu apară un răspuns imun protector la Qdenga la toate persoanele vaccinate împotriva tuturor serotipurilor de virus dengue, iar acesta să poate diminua în timp (vezi pct. 5.1). În prezent nu se cunoaște dacă o lipsă de protecție poate duce la o severitate crescută a bolii dengue. Se recomandă continuarea măsurilor de protecție personală împotriva înțepăturilor de țânțari după vaccinare. Persoanele trebuie să solicite asistență medicală dacă prezintă simptome ale bolii dengue sau semne ale bolii dengue.

Nu există date privind utilizarea Qdenga la pacienți cu vârsta peste 60 ani și datele provenite de la pacienții cu afecțiuni medicale cronice sunt limitate.

Reacții legate de anxietate

Pot apărea reacțiile legate de anxietate, inclusiv reacții vasovagale (sincopă), hiperventilație sau reacții legate de stres în asociere cu vaccinarea ca răspuns psihogen la injecția cu ac. Este important să se ia măsuri de precauție pentru a evita leziunile cauzate de leșin.

Femei aflate la vârsta fertilă

La fel ca în cazul altor vaccinuri vii atenuate, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să evite sarcina timp de cel puțin o lună după vaccinare (vezi pct. 4.6 și 4.3).

Altele

Qdenga nu trebuie administrat prin injectare intravasculară, intradermică sau intramusculară.

Excipienți

Qdenga conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”.

Qdenga conține potasiu mai puțin de 1 mmol potasiu (39 mg) per doză, adică practic „nu conține potasiu”.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Pentru pacienții cărora li se administrează tratament cu imunoglobuline sau produse din sânge care conțin imunoglobuline, cum sunt sânge sau plasmă, se recomandă o perioadă de așteptare de cel puțin 6 săptămâni și, de preferat, timp de 3 luni, după încheierea tratamentului, înainte de administrarea Qdenga, pentru a evita neutralizarea virusurilor vii atenuate conținute în vaccin.

Qdenga nu trebuie administrat pacienților cărora li se administrează terapii imunosupresoare, cum sunt doze mari de corticosteroizi cu administrare sistemică într-un interval de 4 săptămâni anterior vaccinării, sau orice alt medicament cu proprietăți imunosupresoare cunoscute, inclusiv chimioterapie (vezi pct. 4.3). Intervalul de timp după tratamentul imunosupresor în care trebuie evitată vaccinarea trebuie luat în considerare de la caz la caz.

Utilizarea împreună cu alte vaccinuri

Dacă Qdenga urmează să fie administrat concomitent cu un alt vaccin injectabil, vaccinurile trebuie administrate întotdeauna în locuri diferite ale injecției.

Qdenga poate fi administrat concomitent cu un vaccin împotriva hepatitei A. Administrarea concomitentă a fost studiată la adulți.

Qdenga poate fi administrat concomitent cu un vaccin pentru febră galbenă. Într-un studiu clinic care a implicat aproximativ 300 de pacienți adulți cărora li s-a administrat Qdenga concomitent cu vaccinul 17D pentru febra galbenă, nu a existat niciun efect asupra ratei de seroprotecție la febra galbenă. Titrurile de anticorpi împotriva bolii dengue au fost scăzute după administrarea concomitentă a Qdenga cu vaccinul 17D împotriva febrei galbene. Nu se cunoaște semnificația clinică a acestei constatări.

Qdenga poate fi administrat concomitent cu un vaccin împotriva infecţiei cu papilomavirusul uman (HPV) (vezi pct. 5.1).

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să evite sarcina timp de cel puțin o lună după vaccinare. Femeile care intenționează să rămână gravide trebuie să fie sfătuite să amâne vaccinarea (vezi pct. 4.4 și 4.3).

Sarcina

Studiile la animale nu sunt suficiente pentru evidențierea efectelor toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Datele privind utilizarea Qdenga la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Aceste date nu sunt suficiente pentru a putea trage o concluzie asupra absenței unor efecte potențiale ale Qdenga asupra sarcinii, dezvoltării embrio-fetale, nașterii și dezvoltării post-natale.

Qdenga este un vaccin viu atenuat, prin urmare Qdenga este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă Qdenga se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nounăscuți/sugari.

Qdenga este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea

Studiile la animale nu sunt suficiente pentru evidențierea efectelor toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Nu s-au efectuat studii specifice privind fertilitatea la om.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Qdenga are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau a folosi utilaje.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

În studiile clinice, reacțiile raportate cel mai frecvent la pacienții cu vârsta cuprinsă între 4 și 60 de ani au fost durere la locul de administrare a injecției (50%), cefalee (35%), mialgie (31%), eritem la locul de administrare a injecției (27%), stare de rău (24%), astenie (20%) și febră (11%).

Aceste reacții adverse au apărut de obicei în decurs de 2 zile după administrarea injecției, au fost ușoare până la moderate ca severitate, au avut o durată scurtă (1 până la 3 zile) și au fost mai puțin frecvente după a doua injecție de Qdenga decât după administrarea primei injecții.

Viremia în urma vaccinului

În studiul clinic DEN-205, a fost observată viremia tranzitorie după vaccinarea cu Qdenga la 49% dintre participanții la studiu care nu au fost infectați cu dengue înainte și la 16% dintre participanții la studiu care au fost infectați cu dengue anterior. Viremia după administrarea vaccinului a început de obicei în a doua săptămână după administrarea primei injecții și a avut o durată medie de 4 zile. Viremia după administrarea vaccinului a fost asociată cu simptome trecătoare, ușoare până la moderate, cum sunt cefaleea, artralgia, mialgia și erupția cutanată tranzitorie la unii pacienți, care pot apărea, de asemenea, cu dengue. Viremia după administrarea vaccinului a fost rar detectată după a doua doză.

Testele de diagnostic pentru febra dengue pot avea rezultat pozitiv în timpul viremiei după vaccinare și nu pot fi utilizate pentru a face distincția între viremia după vaccinare și infecția cu virusul dengue de tip sălbatic.

Lista tabelară a reacțiilor adverse

Reacțiile adverse asociate cu Qdenga provenite din studii clinice și din experiența post-autorizare sunt prezentate mai jos sub formă tabelară (Tabelul 1).

Profilul de siguranță prezentat mai jos se bazează pe datele generate în studiile clinice controlate cu placebo și din experiența post-autorizare. Analiza cumulată a studiilor clinice a inclus date de la 14 627 de participanți din studiu cu vârste cuprinse între 4 și 60 de ani (13 839 de copii și 788 de adulți) care au fost vaccinați cu Qdenga. Acesta a inclus un subset de reactogenitate de

3 830 participanți (3 042 de copii și 788 de adulți).

Reacțiile adverse sunt enumerate în funcție de următoarele categorii de frecvență:

Foarte frecvente: ≥1/10

Frecvente: ≥1/100 și < 1/10

Mai puțin frecvente: ≥1/1 000 și <1/100

Rare: ≥1/10 000 și <1/1 000

Foarte rare: < 1/10 000

Cu frecvență necunoscută: care nu poate fi estimată din datele disponibile

Tabelul 1: Reacții adverse din studiile clinice (vârsta de la 4 până la 60 de ani) și din experiența post-autorizare (vârsta de 4 ani și peste)

^a Include infecție a tractului respirator superior și infecție virală a tractului respirator superior

^b Include faringoamigdalită și amigdalită

^c Reacție adversă observată post-autorizare

^d Colectate de la copii cu vârsta sub 6 ani în studii clinice

^e Include erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată tranzitorie virală, erupție maculopapulară tranzitorie, erupție pruritică tranzitorie

^f Raportate la adulți în studii clinice

Copii și adolescenți

Date obținute de la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 4 și 17 ani

Sunt disponibile date agregate de siguranță din studiile clinice pentru 13.839 copii (9.210 cu vârste cuprinse între 4 și 11 ani și 4.629 cu vârste cuprinse între 12 și 17 ani). Acestea includ date de rectogenitate colectate de la 3.042 de copii (1.865 cu vârste cuprinse între 4 și 11 ani și 1.177 cu vârste cuprinse între 12 și 17 ani).

Frecvența, tipul și gravitatea reacțiilor adverse la copii au fost în mare parte în concordanță cu cele de la adulți. Reacțiile adverse raportate mai frecvent la copii decât la adulți au fost febră (11% față de 3%), infecții ale tractului respirator superior (11% față de 3%), nasofaringită (6% față de 0,6%), faringoamigdalită (2% față de 0,3%) și boală asemănătoare gripei (1% față de 0,1%). Reacțiile adverse raportate mai puțin frecvent la copii decât la adulți au fost eritem la nivelul locului de injectare (2% față de 27%), greață (0,03% față de 0,8%) și artralgie (0,03% față de 1%).

Următoarele reacții au fost colectate de la 357 de copii cu vârsta sub 6 ani vaccinați cu Qdenga:

anorexie (17%), somnolență (13%) și iritabilitate (12%).

Date pediatrice de la pacienți cu vârsta sub 4 ani, adică în afara indicației de vârstă

Reactogenitatea la pacienți cu vârsta sub 4 ani a fost evaluată la 78 de pacienți care au primit cel puțin o doză de Qdenga, din care 13 pacienți au primit schema indicată cu 2 doze. Reacții raportate ca fiind foarte frecvente au fost iritabilitatea (25%), febra (17%), durere la locul de injectare (17%) și pierderea apetitului alimentar (15%). Somnolența (8%) și eritemul la locul de injectare (3%) au fost raportate ca fiind frecvente. Tumefierea la locul administrării injecției nu a fost observată la pacienții cu vârsta sub 4 ani.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Vaccinuri, vaccinuri virale, codul ATC: J07BX04

Mecanism de acțiune

Qdenga conține virusuri dengue vii atenuate. Mecanismul principal de acțiune al Qdenga este de a se replica local și de a determina răspuns imun mediat umoral și celular împotriva celor patru serotipuri ale virusului dengue.

Eficacitate clinică

Eficacitatea clinică a Qdenga a fost evaluată în studiul DEN-301, un studiu pivot de fază 3, în regim dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, efectuat în 5 țări din America Latină (Brazilia, Columbia, Republica Dominicană, Nicaragua, Panama) și 3 țări din Asia (Sri Lanka, Thailanda, Filipine). Un total de 20 099 de copii cu vârsta cuprinsă între 4 și 16 ani au fost randomizați (raport de 2:1) pentru a primi Qdenga sau placebo, indiferent de existența unei infecții anterioare cu dengue.

Eficacitatea a fost evaluată folosind supravegherea activă pe întreaga durată a studiului. Fiecărui pacient cu boală febrilă (definită ca febră ≥38°C în oricare 2 din 3 zile consecutive) i s-a cerut să viziteze centrul de studiu pentru evaluarea febrei dengue de către investigator.

Pacienților/aparținătorilor li s-a amintit această cerință cel puțin săptămânal pentru a maximiza detectarea tuturor cazurilor de boală dengue (VCD) confirmate virologic. Episoadele febrile au fost confirmate printr-un test RT-PCR validat, cantitativ, pentru boala dengue, pentru a detecta serotipurile dengue specifice.

Date privind eficacitatea clinică pentru pacienți cu vârsta cuprinsă între 4 și 16 ani

Rezultatele privind eficacitatea vaccinului (VE), conform criteriului final de evaluare primar (febra VCD care apare între 30 de zile și 12 luni după a doua vaccinare) sunt prezentate în Tabelul 2. Vârsta medie a populației per protocol a fost de 9,6 ani (deviație standard de 3,5 ani) cu 12,7% pacienți în grupa de vârstă 4-5 ani, 55,2% în grupa de vârstă 6-11 ani și 32,1% în grupa vârstă 12-16 ani. Dintre aceștia, 46,5% au fost din Asia și 53,5% au fost din America Latină, 49,5% au fost femei și 50,5% au fost bărbați. Statusul serologic pentru virusul dengue la intrarea în studiu (înainte de prima injecție) a fost evaluat la toți pacienți prin testul de microneutralizare (MNT₅₀) pentru a permite evaluarea eficacității vaccinului (EV) în funcție de statusul serologic la intrarea în studiu. Rata de seronegativitate la inițierea studiului pentru dengue la populația generală per protocol a fost de 27,7%.

Tabelul 2: Eficacitatea vaccinului în prevenirea febrei VCD provocată de orice serotip de la 30 de zile până la 12 luni post-vaccinare în studiul DEN-301 (set per protocol)^a

^a Analiza primară a datelor privind eficacitatea s-a bazat pe Setul per protocol, care a constat din toți pacienții randomizați care nu au avut încălcări majore ale protocolului, inclusiv nu li s-au administrat ambele doze din alocarea corectă de Qdenga sau placebo

^b Numărul de pacienți evaluați

Rezultatele EV conform criteriilor finale de evaluare secundare, prevenirea spitalizării din cauza febrei VCD, prevenirea febrei VCD în funcție de statusul serologic, în funcție de serotip și prevenirea febrei VCD severe sunt prezentate în Tabelul 3. Pentru febră VCD severă, au fost luate în considerare două tipuri de criterii finale: cazuri VCD severe clinic și cazuri VCD care îndeplineau criteriile OMS din 1997 pentru febra hemoragică dengue (DHF). Criteriile utilizate în studiul DEN-301 pentru evaluarea severității VCD de către un „Comitet independent de adjudecare a severității cazurilor dengue” (Dengue Case severity Adjudication Committee - DCAC) s-au bazat pe liniile directoare ale OMS 2009. DCAC a evaluat toate cazurile de spitalizare din cauza VCD utilizând criterii predefinite care au inclus o evaluare a anomaliilor de sângerare, a pierderii de plasmă, a funcției hepatice, a funcției renale, a funcției cardiace, a sistemului nervos central și a șocului. În studiul DEN-301 cazurile de VCD care îndeplinesc criteriile OMS 1997 pentru DHF au fost identificate cu ajutorul unui algoritm programat, adică fără a aplica raționament medical. În sens larg, criteriile au inclus febră care durează între 2 și 7 zile, tendințe hemoragice, trombocitopenie și dovezi a pierderii de plasmă.

Tabelul 3: Eficacitatea vaccinului în prevenirea spitalizării din cauza febrei VCD, febrei VCD în funcție de serotipul dengue, febrei VCD în funcție de statusul serologic pentru virusul dengue la intrarea în studiu și formelor severe de dengue de la 30 de zile până la 18 luni post-vaccinare în studiul DEN-301 (set per protocol)

EV: eficacitatea vaccinului; IÎ: interval de încredere; n: număr de pacienți cu febră; VCD: dengue confirmat virologic; DENV: serotip al virusului dengue

^a Numărul de pacienți evaluați

^b Criteriul final secundar important

^c Majoritatea cazurilor observate au fost provocate de DENV-2 (0 cazuri în grupul de tratament cu Qdenga și 46 de cazuri în grupul de tratament cu placebo)

^d Valoarea p <0,001

Instalarea timpurie a protecției a fost observată cu o EV exploratorie de 81,1% (IÎ 95%: 64,1%, 90,0%) împotriva febrei VCD provocate de toate serotipurile combinate, de la prima vaccinare, până la a doua vaccinare.

Protecție de lungă durată

În studiul DEN-301, s-au efectuat o serie de analize exploratorii pentru a estima protecția pe termen lung de la prima doză până la 4,5 ani după a doua doză (Tabelul 4).

Tabelul 4: Eficacitatea vaccinului în prevenirea febrei VCD și a spitalizării în general, în funcție de statusul serologic pentru virusul dengue de la intrarea în studiu și împotriva serotipurilor individuale, de la prima doză la 54 luni după a doua doză în studiul DEN-301 (setul de siguranță)^a

EV: eficacitatea vaccinului, IÎ: interval de încredere; VCD: dengue confirmat virologic, n: număr de pacienți; N: numărul de pacienți evaluați, NF: nefurnizat

^a Analize exploratorii; studiul nu a avut nici putere, nici nu a fost conceput pentru a demonstra o diferență între grupul cu vaccinul și grupul cu placebo

^b Aproximat utilizând IÎ 95% unilateral

^c EV estimată nefurnizată, având în vedere că au fost observate mai puțin de 6 cazuri, atât pentru TDV, cât și pentru placebo.

În plus, EV în prevenirea DHF provocate de orice serotip a fost de 70,0% (IÎ 95%: 31,5%, 86,9%) și în prevenirea cazurilor VCD severe clinic provocate de orice serotip a fost de 70,2% (IÎ 95%: -24,7%, 92,9%).

EV în prevenirea VCD a fost prezentată pentru toate cele patru serotipuri la pacienții seropozitivi pentru dengue la intrarea în studiu. La pacienții seronegativi la intrarea în studiu, EVs-a demonstrat pentru DENV-1 și DENV-2, dar nu a fost sugerată pentru DENV-3 și nu a putut fi demonstrată pentru DENV-4 din cauza incidenței mai scăzute a cazurilor (Tabelul 4).

A fost efectuată o analiză an de an până la patru ani și jumătate după a doua doză (Tabelul 5).

Tabelul 5: Eficacitatea vaccinului în prevenirea febrei VCD și a spitalizării în general și în funcție de statusul serologic pentru virusul Dengue de la intrarea în studiu, în intervale de 30 zile după a doua doză în studiul DEN-301 (setul per protocol)

EV: eficacitatea vaccinului, IÎ: interval de încredere; VCD: dengue confirmat virologic, NF: nefurnizat, N: numărul total de pacienți din setul de analiză,

^a numărul de pacienți evaluați în fiecare an este diferit.

^b Anul 1 se referă la 11 luni începând cu 30 de zile după a doua doză.

^c Anul 2 se referă la 13 până la 24 luni după a doua doză.

^d Anul 3 se referă la 25 până la 36 luni după a doua doză.

^e Anul 4 se referă la 37 până la 48 luni după a doua doză.

^f EV estimată nefurnizată, având în vedere că au fost observate mai puțin de 6 cazuri, atât pentru TDV, cât și pentru placebo.

Eficacitatea clinică pentru pacienții cu vârsta începând de la 17 ani

Nu s-a efectuat niciun studiu privind eficacitatea clinică la pacienți cu vârsta începând de la 17 ani. Eficacitatea Qdenga la pacienții cu vârsta începând de la 17 ani este dedusă din eficacitatea clinică de la grupa de vârstă cuprinsă între 4 și 16 ani prin îmbinarea datelor de imunogenitate (vezi mai jos).

Imunogenitate

În absența datelor de corelație cu protecția pentru Dengue, relevanța clinică a datelor privind imunogenitatea nu este încă pe deplin înțeleasă.

Date privind imunogenitatea pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 4 și 16 ani în zonele endemice

Valorile mediei geometrice a titrurilor (GMT) în funcție de statusul serologic pentru virusul dengue la intrarea în studiu la pacienți cu vârsta cuprinsă între 4 și 16 ani în studiul DEN-301 sunt prezentate în Tabelul 6.

Tabelul 6: Imunogenitate în funcție de statusul serologic pentru virusul Dengue la intrarea în studiu în studiul DEN-301 (Setul per protocol pentru imunogenitate)^a

N: numărul pacienților evaluați; DENV: Virus dengue; GMT: media geometrică a titrurilor; IÎ: interval de încredere; NE: neestimat

^a Subsetul de imunogenitate a fost un subset de pacienți selectat aleatoriu, iar Setul per protocol pentru imunogenitate a fost reprezentat de colectarea pacienților din acel subset, care aparțin, de asemenea, Setului per protocol

* Pentru DENV-2 și DENV-3: N= 1 815

** Toți pacienții au prezentat valori GMT sub LID (10), de aceea au fost raportate ca 5 fără valori ale IÎ

Date privind imunogenitatea pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 18 și 60 de ani în zone nonendemice

Imunogenitatea Qdenga la pacienții adulți cu vârsta cuprinsă între 18 și 60 de ani a fost evaluată în DEN-304, un studiu de fază 3 în regim dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo într-o țară nonendemică (SUA). Cele 2 GMT post-doză sunt prezentate în Tabelul 7.

Tabelul 7: GMT de anticorpi neutralizanți Dengue în studiul DEN-304 (setul per protocol)

N: numărul pacienților evaluați; DENV: Virus dengue; GMT: media geometrică a titrurilor; IÎ: interval de încredere; NE: neestimat

* Date cumulate privind vaccinul tetravalent Dengue Loturile 1, 2 și 3

** Toți pacienții au prezentat valori GMT sub LID (10), de aceea au fost raportate ca 5 fără valori ale IÎ

Îmbinarea eficacității se bazează pe datele de imunogenitate și rezultate dintr-o analiză de noninferioritate, comparând GMT post-vaccinare la populațiile seronegative dengue la intrarea în studiu din studiile DEN-301 și DEN-304 (Tabelul 8). Se preconizează protecția împotriva bolii dengue la adulți, deși magnitudinea reală a eficacității relative față de cea observată la copii și adolescenți nu este cunoscută.

Tabelul 8: Rapoartele GMT între pacienții seronegativi pentru virusul Dengue în studiile DEN-301 (4-16 ani) și DEN-304 (18-60 ani) (setul per protocol pentru imunogenitate)

DENV: Virus dengue; GMT: media geometrică a titrurilor; IÎ: interval de încredere; l: lună(i)

*Non-inferioritate: limita superioară a IÎ 95% sub 2,0.

Persistența pe termen lung a anticorpilor

Persistența pe termen lung a anticorpilor de neutralizare a fost prezentată în studiul DEN-301, cu titruri rămase peste nivelurile anterioare vaccinării pentru toate cele patru serotipuri, până la 51 de luni după prima doză.

Administrarea concomitentă cu vaccinul HPV

În cadrul studiului DEN-308 efectuat la aproximativ 300 de pacienți cu vârsta între 9 și 14 ani, cărora li s-a administrat Qdenga concomitent cu un vaccin HPV 9-valent, nu a existat niciun efect asupra răspunsului imun la vaccinul HPV. Studiul a testat doar administrarea concomitentă a primelor doze de Qdenga și a vaccinului HPV 9-valent. Non-inferioritatea răspunsului imun la Qdenga, atunci când Qdenga și vaccinul HPV 9-valent au fost administrate concomitent, nu a fost evaluată direct în cadrul studiului. În cadrul populației din studi cu test seronegativ pentru virusul Dengue, răspunsurile anticorpilor la virusul dengue după administrarea concomitentă s-au situat în același interval cu cele observate în studiul de fază 3 (DEN-301), în care a fost demonstrată eficacitatea împotriva VCD și a VCD care a dus la spitalizare.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Nu s-au efectuat studii farmacocinetice cu Qdenga.

5.3 Date preclinice de siguranță

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind administrarea unei doze unice, toleranța locală, toxicitatea după doze repetate sau toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării. Într-un studiu de distribuție și răspândire, nu a existat nicio răspândire de ARN Qdenga în materii fecale și urină, confirmând un risc scăzut de răspândire a vaccinului în mediul înconjurător sau de transmitere de la persoanele vaccinate. Un studiu de neurovirulență arată că Qdenga nu este neurotoxic.

Cu toate că nu a fost identificat niciun risc relevant, relevanța studiilor privind toxicitatea asupra funcției de reproducere este limitată, având în vedere că specia iepurilor nu este permisivă pentru infecția cu virusul dengue.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Pulbere:

α,α-trehaloză dihidrat

Poloxamer 407

Albumina serică umană

Dihidrogenofosfat de potasiu

Hidrogenofosfat disodic

Clorură de potasiu

Clorură de sodiu

Solvent:

Clorură de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilități

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alt vaccin sau medicamente, cu excepția solventului furnizat.

6.3 Perioada de valabilitate

24 luni.

După reconstituire cu solventul furnizat, Qdenga trebuie utilizat imediat.

Dacă nu este utilizat imediat, Qdenga trebuie utilizat în decurs de 2 ore.

Stabilitatea fizico-chimică pentru utilizare a fost demonstrată timp de 2 ore la temperatura camerei (până la 32,5 °C) de la momentul reconstituirii flaconului de vaccin. După această perioadă de timp, vaccinul trebuie aruncat. Nu îl reintroduceți la frigider.

Din punct de vedere microbiologic, Qdenga trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul și condițiile de păstrare pentru utilizare constituie responsabilitatea utilizatorului.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original.

Pentru condițiile de păstrare după reconstituirea Qdenga, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Qdenga pulbere și solvent pentru soluție injectabilă:

• Pulbere (1 doză) în flacon din sticlă (sticlă de tip I), cu dop (cauciuc butilic) și sigiliu din aluminiu cu capac fără filet, din plastic verde, detașabil + 0,5 ml solvent (1 doză) în flacon din sticlă (sticlă de tip I), cu dop (cauciuc bromobutilic) și sigiliu din aluminiu cu capac fără filet, violet, din plastic

Mărimea ambalajului de 1 sau 10.

Qdenga pulbere și solvent pentru soluție injectabilă în seringă preumplută:

• Pulbere (1 doză) în flacon (sticlă de tip I), cu dop (cauciuc butilic) și sigiliu din aluminiu cu capac de plastic verde, rabatabil + 0,5 ml solvent (1 doză) în seringă preumplută (sticlă de tip I), cu dop al pistonului (bromobutilic) și un capac protector (polipropilenă), cu 2 ace separate

Mărimea ambalajului de 1 sau 5.

• Pulbere (1 doză) în flacon (sticlă de tip I), cu dop (cauciuc butilic) și sigiliu din aluminiu cu capac de plastic verde, rabatabil + 0,5 ml solvent (1 doză) în seringă preumplută (sticlă de tip I), cu dop al pistonului (bromobutilic) și un capac protector (polipropilenă), fără ace separate

Mărimea ambalajului de 1 sau 5.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Instrucțiuni pentru reconstituirea vaccinului cu solventul prezentat în flacon

Qdenga este un vaccin cu 2 componente care constă dintr-un flacon conținând vaccinul liofilizat și un flacon conținând solventul. Vaccinul liofilizat trebuie reconstituit cu solvent înainte de administrare.

Se utilizează numai seringi sterile pentru reconstituirea și injectarea Qdenga. Qdenga nu trebuie amestecat cu alte vaccinuri în aceeași seringă.

Pentru reconstituirea Qdenga, se utilizează numai solventul (soluție de clorură de sodiu 0,22%) furnizat împreună cu vaccinul, deoarece nu conține conservanți sau alte substanțe antivirale. Contactul cu conservanți, antiseptice, detergenți și alte substanțe antivirale trebuie evitat, deoarece acestea pot inactiva vaccinul.

Se scot vaccinul și flacoanele cu solvent din frigider.

Flacon cu solvent

conținut al flaconului și continuați să trageți pistonul în afară până la 0,75 ml. Trebuie observată o bulă în interiorul seringii.

• Se întoarce seringa pentru a aduce bula înapoi la piston.

Flacon cu vaccin liofilizat

Vaccin reconstituit

După reconstituire, soluția rezultată trebuie să fie limpede, incoloră până la slab gălbuie și în special fără particule străine. Aruncați vaccinul dacă sunt prezente particule și/sau dacă pare să prezinte modificări de culoare.

acului. Acul recomandat este de calibrul 25G, cu

Vaccin reconstituit

lungimea de 16 mm.

• Qdenga este gata de administrare prin injectare subcutanată.

Qdenga trebuie administrat imediat după reconstituire. Stabilitatea fizico-chimică pentru utilizare a fost demonstrată timp de 2 ore la temperatura camerei (până la 32,5°C) de la momentul reconstituirii flaconului de vaccin. După această perioadă de timp, vaccinul trebuie aruncat. Nu îl reintroduceți la frigider. Din punct de vedere microbiologic, Qdenga trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul și condițiile de păstrare pentru utilizare constituie responsabilitatea utilizatorului.

Instrucțiuni pentru reconstituirea vaccinului cu solventul prezentat în seringă preumplută

Qdenga este un vaccin cu 2 componente care constă dintr-un flacon conținând vaccinul liofilizat și un solvent furnizat în seringă preumplută. Vaccinul liofilizat trebuie reconstituit cu solvent înainte de administrare.

Qdenga nu trebuie amestecat cu alte vaccinuri în aceeași seringă.

Pentru reconstituirea Qdenga, se utilizează numai solventul (soluție de clorură de sodiu 0,22%) din seringa preumplută furnizat împreună cu vaccinul, deoarece nu conține conservanți sau alte substanțe antivirale. Contactul cu conservanți, antiseptice, detergenți și alte substanțe antivirale trebuie evitat, deoarece acestea pot inactiva vaccinul.

Se scot flaconul cu vaccin și solventul din seringa preumplută din frigider.

Flacon cu vaccin liofilizat

Vaccin reconstituit

După reconstituire, soluția rezultată trebuie să fie limpede, incoloră până la slab gălbuie și, în esență, fără particule străine. Aruncați vaccinul dacă sunt prezente particule și/sau dacă pare să prezinte modificări de culoare.

Vaccin reconstituit Acul recomandat este de calibrul 25G, cu lungimea de 16 mm.

• Qdenga este gata de administrare prin injectare subcutanată.

Qdenga trebuie administrat imediat după reconstituire. Stabilitatea fizico-chimică pentru utilizare a fost demonstrată timp de 2 ore la temperatura camerei (până la 32,5°C) de la momentul reconstituirii flaconului de vaccin. După această perioadă de timp, vaccinul trebuie aruncat. Nu îl reintroduceți la frigider. Din punct de vedere microbiologic, Qdenga trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul și condițiile de păstrare pentru utilizare constituie responsabilitatea utilizatorului.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Takeda Pharmaceuticals International AG Filiala Irlanda

Block 2 Miesian Plaza

50-58 Baggot Street Lower

Dublin 2

D02 HW68

Irlanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/22/1699/001

EU/1/22/1699/002

EU/1/22/1699/003

EU/1/22/1699/004

EU/1/22/1699/005

EU/1/22/1699/006

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 5 decembrie 2022

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu