SITAGLIPTIN/DAPAGLIFOZIN TEVA 100 mg/10 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Sitagliptin/Dapaglifozin Teva 100 mg/10 mg comprimate filmate

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conține sitagliptin 100 mg (sub formă de clorhidrat de sitagliptin monohidrat) și dapagliflozin 10 mg (sub formă de bază amorfă de dapagliflozin).

Excipient (excipienți) cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat conține lactoză 91 mg (sub formă de lactoză monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat).

Comprimate filmate rotunde, de culoare maro deschis, marcate cu „101” pe o faţă și cu diametrul de 9,9 mm.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Sitagliptin/Dapaglifozin Teva, combinație în doză fixă de sitagliptin și dapagliflozin, este indicat ca tratament adăugat la dietă și exerciții fizice la pacienții adulți cu diabet zaharat de tip 2 și vârsta de 18 ani și peste:

• pentru îmbunătățirea controlului glicemic atunci când metformin și sitagliptin nu asigură un control adecvat al glicemiei,
• atunci când sunt deja tratați cu sitagliptin și dapagliflozin administrate concomitent în combinație liberă, la același nivel al dozei ca în cadrul combinației în doză fixă, dar sub formă de medicamente separate.

4.2 Doze și mod de administrare

Doze

Doza recomandată de Sitagliptin/Dapaglifozin Teva este de un comprimat pe zi.

Doze omise

În cazul omiterii unei doze și dacă sunt ≥ 12 ore până la următoarea doză, doza trebuie administrată. Dacă este omisă o doză și sunt < 12 ore până la următoarea doză, doza omisă nu mai trebuie luată și următoarea doză trebuie administrată la momentul obișnuit.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență renală

Deoarece la pacienții cu insuficiență renală trebuie ajustată doza de sitagliptin, se recomandă evaluarea funcției renale înainte de inițierea tratamentului cu Sitagliptin/Dapaglifozin Teva și ulterior, la intervale periodice.

La pacienții cu insuficiență renală ușoară (rată a filtrării glomerulare [RFG] ≥ 60 și < 90 ml/minut) sau la pacienții cu insuficiență renală moderată (RFG ≥ 45 și < 60 ml/minut) nu este necesară ajustarea dozei.

Sitagliptin/Dapaglifozin Teva nu trebuie administrat la pacienți cu valori ale ratei de filtrare glomerulară (RFG) persistent scăzute sub 45 ml/minut sau la pacienți cu boală renală în stadiu terminal (BRST).

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată.

Sitagliptin/Dapaglifozin Teva nu trebuie administrat la pacienți cu insuficiență hepatică severă.

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozelor în funcție de vârstă (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea acestui medicament la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și <18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Sitagliptin/Dapaglifozin Teva se administrează pe cale orală, o dată pe zi.

Pentru a asigura administrarea corectă a dozei și a evita gustul neplăcut, comprimatele filmate trebuie înghițite întregi, împreună cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Generale

Sitagliptin/Dapaglifozin Teva nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice (vezi "Cetoacidoza diabetică").

Pancreatită acută

Utilizarea inhibitorilor DPP4 a fost asociată cu un risc de dezvoltare a pancreatitei acute. Pacienții trebuie informați cu privire la simptomele caracteristice pancreatitei acute: durere abdominală persistentă, severă. După întreruperea administrării acestui medicament (cu sau fără tratament de susținere) s-a observat rezoluția pancreatitei, dar, foarte rar, au fost raportate cazuri de pancreatită necrozantă sau hemoragică și/sau deces. În cazul în care se suspectează pancreatita, se va întrerupe administrarea acestui medicament și a altor medicamente potențial suspecte; dacă diagnosticul de pancreatită acută se confirmă, tratamentul nu trebuie reluat. Trebuie acordată atenție sporită pacienților cu pancreatită în antecedente.

Hipoglicemia la administrarea în combinație cu alte medicamente împotriva hiperglicemiei

În studiile clinice în care sitagliptin a fost administrat în monoterapie și în asociere cu medicamente despre care se știe că nu produc hipoglicemie (mai precis, metformin și/sau un agonist PPARγ), ratele de hipoglicemie raportate în cazul sitagliptinului au fost similare cu cele observate la pacienții care au primit placebo. S-a observat apariția hipoglicemiei atunci când sitagliptin a fost administrat în asociere cu insulină sau o sulfoniluree. Prin urmare, pentru a reduce riscul de hipoglicemie, se poate lua în considerare utilizarea unei doze mai mici de sulfoniluree sau insulină.

Insuficiență renală

Sitagliptin/Dapaglifozin Teva nu trebuie administrat la pacienți cu valori ale ratei de filtrare glomerulară (RFG) persistent sub 45 ml/minut sau la pacienți cu boală renală în stadiu terminal (BRST).

Eficacitatea dapagliflozin în scăderea glicemiei este dependentă de funcția renală și este redusă la pacienții cu RFG < 45 ml/minut și probabil absentă la pacienții cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.2, 5.1 și 5.2). În cadrul unui studiu la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și insuficiență renală moderată (RFG < 60 ml/minut), o proporție mai mare dintre pacienții tratați cu dapagliflozin au avut reacții adverse constând în creșterea nivelurilor de creatinină, fosfor, hormon paratiroidian (PTH) și hipotensiune arterială, comparativ cu pacienții cărora le-a fost administrat placebo.

Reacții de hipersensibilitate

După punerea pe piață a medicamentului au fost raportate cazuri de reacții grave de hipersensibilitate la pacienții tratați cu sitagliptin. Aceste reacții includ anafilaxie, angioedeme și afecțiuni cutanate exfoliative, inclusiv sindromul Stevens-Johnson. Debutul acestor reacții a fost înregistrat în primele 3 luni după inițierea tratamentului, unele cazuri fiind raportate după administrarea primei doze. Dacă se suspectează o reacție de hipersensibilitate, se va întrerupe administrarea Sitagliptin/Dapaglifozin Teva. Trebuie evaluate alte posibile cauze ale acestui eveniment și inițiat un tratament alternativ pentru diabet zaharat (vezi pct. 4.8).

Pemfigoid bulos

După punerea pe piață, la pacienții cărora li s-a administrat inhibitor DPP-4, inclusiv sitagliptin, au existat raportări privind cazuri de pemfigoid bulos. Dacă se suspectează pemfigoid bulos, se va întrerupe administrarea Sitagliptin/Dapaglifozin Teva.

Insuficiență hepatică

Sitagliptin/Dapaglifozin Teva nu trebuie administrat la pacienți cu insuficiență hepatică severă.

Utilizarea la pacienți cu risc de depleție volemică și/sau hipotensiune arterială

Din cauza mecanismului de acțiune al dapagliflozin, acest medicament crește diureza, ceea ce poate avea ca rezultat o reducere modestă a tensiunii arteriale, observată în studiile clinice (vezi pct. 5.1). Scăderea poate fi mai pronunțată la pacienții cu concentrații foarte mari ale glucozei sanguine.

Se recomandă prudență în cazul pacienților la care o scădere a tensiunii arteriale indusă de dapagliflozin constituie un risc, cum sunt pacienții aflați sub tratament cu medicamente antihipertensive, cu antecedente de hipotensiune arterială sau pacienții vârstnici.

În cazul unor afecțiuni intercurente care pot determina depleție volemică (de exemplu, afecțiuni gastrointestinale), se recomandă monitorizarea atentă a statusului volemic (de exemplu, prin examen clinic, măsurarea tensiunii arteriale, teste de laborator, inclusiv a hematocritului și electroliților). Întreruperea temporară a tratamentului cu acest medicament este recomandată la pacienții care dezvoltă depleție volemică până la corectarea acesteia (vezi pct. 4.8).

Cetoacidoza diabetică

La pacienții tratați cu inhibitori SGLT2, inclusiv dapagliflozin, au fost raportate cazuri rare de cetoacidoză diabetică (CAD), inclusiv cazuri amenințătoare de viață și cazuri letale. Într-un număr de cazuri, manifestarea a fost atipică, cu doar o creștere moderată a valorilor glucozei în sânge, sub 14 mmol/l (250 mg/dl).

Riscul de CAD trebuie luat în considerare în cazul simptomelor nespecifice cum sunt greață, vărsături, anorexie, durere abdominală, senzație de sete intensă, dificultăți de respirație, confuzie, stare neobișnuită de oboseală sau somnolență. Pacienții trebuie evaluați imediat pentru cetoacidoză dacă prezintă aceste simptome, indiferent de concentrația glucozei sanguine.

La pacienții la care este suspectată sau diagnosticată CAD, tratamentul cu acest medicament trebuie întrerupt imediat.

Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții care au fost spitalizați pentru intervenții chirurgicale majore sau afecțiuni acute grave. La acești pacienți se recomandă monitorizarea cetonelor. Se preferă măsurarea nivelurilor cetonelor din sânge, față de cele din urină. Tratamentul cu acest medicament poate fi reluat în momentul în care valorile cetonelor se normalizează și starea pacientului se stabilizează.

Înaintea inițierii tratamentului cu acest medicament, trebuie luați în considerare factorii din antecedentele pacientului care pot predispune la cetoacidoză.

Pacienții care pot prezenta un risc mai mare de CAD sunt pacienții cu funcție beta-celulară scăzută (de exemplu pacienți cu diabet zaharat de tip 2 cu nivel redus al peptidului C sau diabet autoimun latent al adultului (LADA) sau pacienți cu antecedente de pancreatită), pacienții cu afecțiuni care limitează aportul alimentar sau cei cu deshidratare severă, pacienții pentru care dozele de insulină sunt reduse și pacienții cu necesar crescut de insulină din cauza afecțiunilor acute, intervenției chirurgicale sau abuzului de alcool etilic. Inhibitorii SGLT2 trebuie utilizați cu prudență la acești pacienți.

La pacienții care au dezvoltat CAD în timpul tratamentului cu inhibitor SGLT2 nu se recomandă reînceperea tratamentului cu acest tip de inhibitor, cu excepția cazului în care un alt factor precipitant a fost identificat și rezolvat.

Siguranța și eficacitatea combinației în doză fixă de sitagliptin și dapagliflozin la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 nu au fost stabilite și aceasta nu ar trebui utilizată pentru tratamentul pacienților cu diabet zaharat de tip 1. În studiile cu dapagliflozin la pacienții cu diabet zaharat de tip 1, CAD s-a raportat în mod frecvent.

Fasceită necrozantă care afectează perineul (gangrena Fournier)

După punerea pe piață, s-au raportat cazuri de fasceită necrozantă care afectează perineul (afecțiune cunoscută și sub denumirea de gangrenă Fournier) la pacienți de ambele sexe tratați cu inhibitori de SGLT2 (vezi pct. 4.8). Este un eveniment rar, însă grav, care poate pune în pericol viața și care necesită intervenție chirurgicală urgentă și tratament cu antibiotice.

Pacienții trebuie sfătuiți să solicite asistență medicală în cazul în care se confruntă cu o combinație de simptome cum ar fi durere, sensibilitate, eritem sau tumefiere în zona genitală sau perineală, cu febră sau stare generală de rău. Trebuie să se țină cont de faptul că o infecție uro-genitală sau un abces perineal poate fi premergător fasceitei necrozante. În cazul în care există suspiciunea de gangrenă Fournier, se va întrerupe administrarea Sitagliptin/Dapaglifozin Teva și se va institui imediat tratament (inclusiv antibiotice și debridare chirurgicală).

Infecții de tract urinar

Excreția urinară a glucozei se poate asocia cu un risc crescut de infecții ale tractului urinar; de aceea, întreruperea temporară a acestui medicament trebuie avută în vedere atunci când se tratează pielonefrita sau urosepsisul.

Vârstnici (≥ 65 de ani)

Pacienții vârstnici pot prezenta un risc mai mare de depleție volemică și probabilitate mai mare de a fi tratați cu diuretice.

Este mai probabil ca pacienții vârstnici să prezinte afectare a funcției renale și/sau să fie tratați cu medicamente antihipertensive care pot cauza modificări ale funcției renale, de exemplu, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) și blocante ale receptorilor de tip 1 pentru angiotensina II (BRA). Aceleași recomandări privind monitorizarea funcției renale sunt valabile pentru pacienții vârstnici, ca și în cazul tuturor pacienților (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.8 și 5.1).

Insuficiență cardiacă

Experiența cu dapagliflozin la pacienți cu insuficiență cardiacă clasa IV conform NYHA este limitată.

Cardiomiopatie infiltrativă

Administrarea de dapagliflozin nu a fost studiată la pacienți cu cardiomiopatie infiltrativă.

Creșterea valorilor hematocritului

S-a observat creșterea valorilor hematocritului în asociere cu tratamentul cu dapagliflozin (vezi pct. 4.8). Pacienți cu creșteri pronunțate ale hematocritului trebuie monitorizați și investigați pentru prezența unei tulburări hematologice subiacente.

Amputații ale membrelor inferioare

O creștere a cazurilor de amputație a membrelor inferioare (în principal, a degetului de la picior) a fost observată în studiile clinice pe termen lung la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 tratați cu inhibitori SGLT2. Nu se cunoaște dacă acesta constituie un efect de clasă. Este importantă consilierea tuturor pacienților diabetici în ceea ce privește îngrijirea preventivă de rutină a piciorului.

Determinări urinare de laborator

Din cauza mecanismului de acțiune a dapagliflozin, la pacienții care utilizează acest medicament, testul glucozei în urină va fi pozitiv.

Lactoză

Sitagliptin/Dapaglifozin Teva comprimate filmate conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit congenital de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucozăgalactoză nu trebuie să ia acest medicament.

Sodiu

Sitagliptin/Dapaglifozin Teva conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Interacțiuni farmacodinamice

Diuretice

Dapagliflozin poate potența efectul diuretic al tiazidei și diureticelor de ansă și poate crește riscul de deshidratare și hipotensiune arterială (vezi pct. 4.4).

Insulina și secretagogi ai insulinei

Insulina și secretagogii insulinei precum sulfonilureele cauzează hipoglicemie. Din acest motiv poate fi necesară administrarea unei doze mai mici de insulină pentru a reduce riscul de hipoglicemie în cazul utilizării în asociere cu acest medicament la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Interacțiuni farmacocinetice

Absența interacțiunilor farmacocinetice între dapagliflozin și sitagliptin a fost demonstrată la subiecți sănătoși după administrarea concomitentă a câte unei singure doze de dapagliflozin și sitagliptin.

Nu s-au efectuat studii cu Sitagliptin/Dapaglifozin Teva privind interacțiunile farmacocinetice între medicamente; cu toate acestea, au fost derulate astfel de studii cu substanțele active individuale, sitagliptin și dapagliflozin.

Sitagliptin

Studiile in vitro au indicat faptul că principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea limitată a sitagliptin este CYP3A4, iar CYP2C8 are o contribuție suplimentară.

Dapagliflozin

Metabolizarea dapagliflozin are loc în principal prin glucuronoconjugare mediată de UDP glucuronoziltransferaza 1A9 (UGT1A9).

În cadrul studiilor in vitro, dapagliflozin nici nu a inhibat citocromul P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, nici nu a indus CYP1A2, CYP2B6 sau CYP3A4. Prin urmare, nu este de așteptat ca dapagliflozin să influențeze clearance-ul metabolic al medicamentelor coadministrate care sunt metabolizate de aceste enzime.

Efectele altor medicamente asupra sitagliptin

Datele clinice prezentate mai jos sugerează un risc scăzut de interacțiuni semnificative clinic determinate de medicamentele administrate concomitent.

Studiile in vitro au indicat faptul că principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea limitată a sitagliptin este CYP3A4, iar CYP2C8 are o contribuție suplimentară. La pacienții cu funcție renală în parametri normali, metabolizarea inclusiv pe calea CYP3A4 are un rol minimal în clearance-ul sitagliptin. Metabolizarea poate avea un rol mai semnificativ în eliminarea sitagliptin în contextul insuficienței renale severe sau BRST. Din acest motiv, este posibil ca inhibitorii CYP3A4 potenți (mai exact, ketoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicină) să modifice farmacocinetica sitagliptin la pacienții cu insuficiență renală severă sau BRST. Efectul inhibitorilor puternici ai CYP3A4 în contextul insuficienței renale nu a fost evaluat în cadrul unui studiu clinic.

Studiile in vitro privind transportul transmembranar au indicat că sitagliptin este substrat pentru glicoproteina p și pentru transportorul anionic organic-3 (OAT3). Transportul mediat de OAT3 al sitagliptin a fost inhibat in vitro de probenicid, deși riscul unor interacțiuni semnificative clinic este considerat redus. Administrarea concomitent cu inhibitori OAT3 nu a fost evaluată in vivo.

Metformin: Administrarea de doze multiple de 1000 mg de metformin de două ori pe zi, concomitent cu doze de 50 mg de sitagliptin nu a modificat semnificativ farmacocinetica sitagliptin la pacienții cu diabet zaharat de tip 2.

Ciclosporină: S-a efectuat un studiu pentru evaluarea efectului ciclosporinei, un inhibitor puternic al glicoproteinei p, asupra farmacocineticii sitagliptin. Administrarea concomitentă a unei singure doze de 100 mg de sitagliptin pe cale orală și a unei singure doze de 600 mg de ciclosporină pe cale orală a crescut valorile ASC și C_max ale sitagliptin cu aproximativ 9% și, respectiv, 68%. Aceste modificări ale farmacocineticii sitagliptin nu sunt considerate relevante din punct de vedere clinic. Eliminarea sitagliptin pe cale renală nu a fost modificată semnificativ. Prin urmare, nu sunt anticipate interacțiuni relevante cu alți inhibitori ai glicoproteinei p.

Efectele altor medicamente asupra dapagliflozin

Studiile privind interacțiunile derulate pe voluntari sănătoși, având un design bazat, în general, pe administrarea unei singure doze, sugerează că farmacocinetica dapagliflozinului nu este afectată de metformin, pioglitazonă, glimepiridă, vogliboză, hidroclorotiazidă, bumetanidă, valsartan sau simvastatină.

După administrarea dapagliflozin concomitent cu rifampicină (un inductor al mai multor transportori activi și al unor enzime care contribuie la metabolizarea medicamentelor) s-a observat o scădere cu 22% a expunerii sistemice la dapagliflozin (ASC), dar fără un efect semnificativ clinic asupra excreției urinare a glucozei în 24 ore. Nu se recomandă ajustarea dozelor. Nu se așteaptă un efect clinic relevant în cazul altor inductori (de exemplu, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital)

După administrarea dapagliflozin concomitent cu acid mefenamic (un inhibitor al UGT1A9) s-a observat o creștere cu 55% a expunerii sistemice la dapagliflozin, dar fără un efect semnificativ clinic asupra excreției urinare a glucozei în 24 ore. Nu se recomandă ajustarea dozelor.

Efectele sitagliptin asupra altor medicamente

Digoxină: Sitagliptin are efect redus asupra concentrațiilor plasmatice de digoxină. După administrarea unor doze de 0,25 mg de digoxină concomitent cu 100 mg de sitagliptin, zilnic timp de 10 zile, valoarea ASC plasmatică a digoxinei a crescut în medie cu 11%, iar C_max plasmatică a crescut în medie cu 18%. Nu se recomandă ajustarea dozelor de digoxină. Cu toate acestea, pacienții cu risc de toxicități induse de digoxină trebuie monitorizați în acest sens atunci când digoxina și sitagliptin sunt administrate concomitent.

Datele din studiile in vitro sugerează că sitagliptin nici nu inhibă, nici nu induce izoenzimele CYP450. În studiile clinice sitagliptin nu a modificat semnificativ farmacocinetica metforminului, gliburidei, simvastatinei, rosiglitazonei, warfarinei sau contraceptivelor orale, demonstrând in vivo o propensiune scăzută pentru interacțiuni cu substraturi ale CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 și transportorii cationici organici (OCT). Sitagliptin poate avea ușor efect inhibitor asupra glicoproteinei p in vivo.

Efectul dapagliflozin asupra altor medicamente

Dapagliflozin poate crește excreția renală de litiu și concentrațiile plasmatice ale litiului pot fi scăzute. Concentrațiile serice de litiu trebuie monitorizate mai frecvent după inițierea administrării și modificările dozei de dapagliflozin. Se recomandă ca pacientul să se adreseze medicului care prescrie litiul, în vederea monitorizării concentrației plasmatice a litiului.

În studiile privind interacțiunile efectuate la voluntari sănătoși, care au avut în principal un design cu doză unică, dapagliflozin nu a modificat farmacocinetica metforminului, pioglitazonei, sitagliptinului, glimepiridei, hidroclorotiazidei, bumetanidinei, valsartanului, digoxinei (un substrat P-gp) sau warfarinei (S-warfarină, un substrat CYP2C9), dar nici efectele anticoagulante ale warfarinei, măsurate prin INR. Administrarea unei singure doze de dapagliflozin 20 mg în asociere cu simvastatină (un substrat CYP3A4) a determinat o creștere de 19% a ASC pentru simvastatină și o creștere de 31% a ASC pentru simvastatină acidă. Creșterea expunerilor la simvastatină și simvastatină acidă nu a fost considerată relevantă din punct de vedere clinic.

Interferența cu testul 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG)

Monitorizarea controlului glicemic cu testul 1,5-AG nu este recomandată deoarece valorile 1,5 AG nu prezintă certitudine pentru evaluarea controlului glicemic la pacienții care iau inhibitori SGLT2. Se recomandă utilizarea metodelor alternative de monitorizare a controlului glicemic.

Copii și adolescenți

Studiile privind interacțiunile au fost efectuate numai la adulți.

4.6 Fertilitate, sarcina și alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate provenite din utilizarea sitagliptin și dapagliflozin la femeile gravide.

Studiile cu sitagliptin la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere la doze mari (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaște riscul potențial pentru om. Studiile cu dapagliflozin la șobolan au evidențiat un efect toxic asupra dezvoltării rinichilor în intervalul de timp care corespunde trimestrelor al doilea și al treilea de sarcină la om (vezi pct. 5.3). Din cauza lipsei datelor provenite din experiența la om, utilizarea Sitagliptin/Dapaglifozin Teva pe perioada sarcinii nu este recomandată.

Dacă se detectează prezența sarcinii, tratamentul cu Sitagliptin/Dapaglifozin Teva trebuie întrerupt.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă sitagliptin și dapagliflozin și/sau metaboliții acestora se excretă în laptele matern la om. Studiile la animale au evidențiat excreția sitagliptin în laptele matern. Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile din studiile la animale au evidențiat excreția dapagliflozin/metaboliților săi în lapte, precum și efecte mediate farmacologic asupra puilor alăptați (vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari.

Sitagliptin/Dapaglifozin Teva nu trebuie utilizat în perioada alăptării.

Fertilitatea

Efectul sitagliptin și dapagliflozin asupra fertilității la om nu a fost studiat. Datele din studiile la animale nu sugerează niciun efect al tratamentului cu sitagliptin sau dapagliflozin asupra fertilității masculine sau feminine.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Sitagliptin/Dapaglifozin Teva are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazul conducerii de vehicule sau folosirii de utilaje, trebuie să se țină cont de faptul că au fost raportate amețeală și somnolență în asociere cu utilizarea sitagliptin. În plus, pacienții trebuie informați asupra riscului de hipoglicemie dacă medicamentul este utilizat în asociere cu o sulfoniluree sau cu insulină.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Combinația sitagliptin/dapagliflozin

S-a demonstrat că Sitagliptin/Dapaglifozin Teva este bioechivalent cu sitagliptin și dapagliflozin administrate concomitent (vezi pct. 2.5.2). Nu au fost efectuate studii clinice asupra efectelor terapeutice ale Sitagliptin/Dapaglifozin Teva comprimate filmate.

Sitagliptin: Au fost raportate reacții adverse grave, inclusiv pancreatită și reacții de hipersensibilitate. Hipoglicemia a fost raportată la administrarea în asociere cu sulfoniluree (4,7%-13,8%) și insulină (9,6%) (vezi pct. 4.4).

Dapagliflozin: În studiile clinice privind diabetul zaharat de tip 2, mai mult de 15 000 pacienți au fost tratați cu dapagliflozin.

Evaluarea primară a siguranței și tolerabilității a fost realizată în cadrul unei analize cumulate prespecificate a 13 studii controlate cu placebo, derulate pe termen scurt (pe perioadă de până la 24 săptămâni) la 2360 subiecți tratați cu dapagliflozin 10 mg și 2295 subiecți tratați cu placebo. În studiul de evaluare a efectelor cardiovasculare ale dapagliflozin la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 (studiul DECLARE, vezi pct. 5.1), 8574 au primit dapagliflozin 10 mg și 8569 au primit placebo pe o perioadă mediană de expunere de 48 luni. Expunerea totală la dapagliflozin a fost de 30.623 paciențiani.

Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate în studiile clinice au fost infecțiile genitale.

Boala renală cronică

În studiul de evaluare a efectelor renale ale dapagliflozin la pacienți cu boală renală cronică (DAPA- CKD), 2149 pacienți au fost tratați cu dapagliflozin 10 mg și 2149 pacienți, cu placebo, pe o perioadă mediană de expunere de 27 luni. Populația de pacienți a inclus pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și pacient fără diabet, cu o RFG estimată (RFGe) ≥ 25 și ≤ 75 ml/minut/1,73 m² și albuminurie (raport albumină/creatinină urinară [RACU] ≥ 200 și ≤ 5000 mg/g). Tratamentul a fost continuat dacă RFGe a scăzut la niveluri sub 25 ml/min/1,73 m². Profilul general de siguranță al dapagliflozin la pacienți cu boala renală cronică a fost concordant cu profilul de siguranță cunoscut al dapagliflozin.

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Profilul de siguranță se bazează pe datele cumulate din studiile clinice și experiența după punerea pe piață a fiecărei componente din combinație. Reacțiile adverse sunt enumerate mai jos (tabelul 1) pe clase pe aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvență. Categoriile de frecvență sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/000 și <1/100), rare (≥1/10 000 și <1/000), foarte rare (<1/10 000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1. Reacțiile adverse identificate în studiile clinice controlate cu placebo^a și în cadrul experienței după punerea pe piață a fiecărei componente din combinație.

¹ Asociat cu DAPA

² Asociat cu SITA

³ Reacțiile adverse au fost identificate în cadrul supravegherii după punerea pe piață pentru SITA. ^a Tabelul prezintă datele colectate pe o perioadă de până la 24 săptămâni (pe termen scurt) indiferent de administrarea tratamentului de salvare pentru controlul glicemiei, pentru reacțiile adverse asociate cu DAPA. ^b Vulvovaginita, balanita și infecțiile genitale asociate includ termenii preferați predefiniți: infecție micotică vulvovaginală, infecție vaginală, balanită, infecție fungică genitală, candidoză vulvovaginală, vulvovaginită, balanită candidozică, candidoză genitală, infecție genitală, infecție genitală masculină, infecție peniană, vulvită, vaginită bacteriană, abces vulvar. ^c ITU include următorii termeni preferați, enumerați în ordinea frecvenței raportate: infecție de tract urinar, cistită, infecție de tract urinar cu Escherichia, infecție de tract genito-urinar, pielonefrită, trigonită, uretrită, infecție renală și prostatită. ^d Depleția volemică include, de exemplu, termenii preferați predefiniți: deshidratare, hipovolemie, hipotensiune arterială.. ^e Poliuria include termenii preferați: polakiurie, poliurie, debit urinar crescut. ^f Modificările medii față de valorile inițiale ale hematocritului au fost de 2,30% pentru DAPA 10 mg comparativ cu 0,33 % pentru placebo. Valori ale hematocritului >55 % au fost raportate la 1,3 % dintre subiecții tratați cu DAPA 10 mg comparativ cu 0,4 % dintre subiecții pe placebo. ^g Modificarea procentuală medie față de valorile inițiale pentru DAPA 10 mg comparativ cu placebo, a fost: colesterol total 2,5 % comparativ cu 0,0 %; colesterol HDL 6,0 % comparativ cu 2,7 %; colesterol LDL 2,9 % comparativ cu -1,0 %; trigliceride -2,7 % comparativ cu -0,7 %. ^h Reacția adversă a fost identificată în cadrul supravegherii după punerea pe piață. Erupția cutanată tranzitorie include următorii termeni preferați, enumerați în ordinea frecvenței înregistrate în studiile clinice: erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată generalizată, erupție cutanată pruriginoasă, erupție cutanată maculară, erupție cutanată maculo-papulară, erupție cutanată pustuloasă, erupție cutanată veziculară și erupție cutanată eritematoasă. În studiile clinice controlate cu placebo și comparator activ (DAPA, N=5936, toți subiecții-control, N=3403), frecvența erupțiilor cutanate la pacienții tratați cu DAPA (1,4 %) și la subiecții-control (1,4 %) a fost similară. ⁱ Raportate în studiul privind efectele cardiovasculare la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 (DECLARE). Frecvența este bazată pe rata anuală.

^* Raportate la ≥ 2 % dintre subiecți și cu ≥ 1 % mai mult și cel puțin 3 subiecți mai mult dintre cei tratați cu DAPA 10 mg comparativ cu placebo

^** Raportate de investigator ca posibil corelate, probabil corelate sau corelate cu tratamentul din studiu la ≥ 0,2 % dintre subiecți și cu ≥ 0,1 % mai mult și cel puțin 3 subiecți mai mult dintre cei tratați cu DAPA 10 mg comparativ cu placebo.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Sitagliptin

Pe lângă evenimentele adverse asociate cu medicamentul descrise mai sus, evenimentele adverse raportate indiferent de relația cauzală cu medicația, survenite la cel puțin 5 % și mai frecvent la pacienții tratați cu sitagliptin, au inclus infecție la nivelul tractului respirator superior și rinofaringită. Alte reacții adverse raportate indiferent de relația cauzală cu medicația, survenite mai frecvent la pacienții tratați cu sitagliptin (fără atingerea nivelului de 5 %, dar cu o incidență cu > 0,5% mai mare în grupul de tratament cu sitagliptin decât în grupul de control) au inclus osteoartrita și durerea la nivelul extremităților.

Unele reacții adverse au fost observate mai frecvent în studiile cu administrare combinată de sitagliptin și alte medicamente antidiabetice decât în studiile cu sitagliptin în monoterapie. Acestea au inclus hipoglicemia (foarte frecventă la administrarea în combinație cu sulfoniluree și metformin), gripa (frecventă la administrarea în asociere cu insulină – cu sau fără metformin), greața și vărsăturile (frecvente la administrarea în asociere cu metformin), flatulența (frecventă la administrarea în asociere cu metformin și pioglitazonă), constipația (frecventă la administrarea în asociere cu sulfoniluree și metformin), edeme periferice (frecvente la administrarea în asociere cu pioglitazonă sau cu pioglitazonă și metformin), somnolența și diareea (mai puțin frecvente la administrarea în asociere cu metformin) și xerostomia (mai puțin frecventă la administrarea în asociere cu insulină – cu sau fără metformin).

Studiul TECOS privind siguranța cardiovasculară

Studiul de evaluare a efectelor cardiovasculare cu sitagliptin (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin, TECOS) a inclus 7332 pacienți tratați cu sitagliptin, în doză de 100 mg zilnic (sau 50 mg zilnic dacă valoarea inițială a RFGe a fost ≥ 30 și < 50 ml/minut/1,73 m²) și 7339 pacienți tratați cu placebo din cadrul populației în intenție de tratament.

Ambele tratamente au fost adăugate la tratamentul uzual vizând atingerea standardelor regionale pentru HbA1c și factorii de risc cardiovascular. Incidența totală a evenimentelor adverse grave la pacienții care au primit tratament cu sitagliptin și la cei care au primit placebo a fost similară.

La nivelul populației în intenție de tratament, în rândul pacienților care utilizau insulină și/sau o sulfoniluree la momentul inițial, incidența hipoglicemiei severe a fost de 2,7 % la pacienții tratați cu sitagliptin și de 2,5 % la cei care au primit placebo; în rândul pacienților care nu administrau insulină și/sau o sulfoniluree la momentul inițial, incidența hipoglicemiei severe a fost de 1,0 % la pacienții tratați cu sitagliptin și de 0,7 % la cei care au primit placebo. Incidența cazurilor de pancreatită confirmate de o comisie de adjudecare a fost de 0,3 % la pacienții tratați cu sitagliptin și de 0,2 % la pacienții care au primit placebo.

Dapagliflozin

Vulvovaginită, balanită și infecții genitale asociate

În setul de date privind siguranța, cumulate din 13 studii, vulvovaginita, balanita și infecțiile genitale asociate au fost raportate la 5,5 % și 0,6 % dintre subiecții care au primit dapagliflozin 10 mg și, respectiv, placebo. Infecțiile au fost, în majoritate, ușoare până la moderate ca severitate, iar subiecții au răspuns la o cură inițială de tratament standard; cazurile în care acestea au determinat întreruperea tratamentului cu dapagliflozin au fost rare. Aceste infecții au fost mai frecvente la femei (8,4 % și 1,2 % în grupurile cu dapagliflozin și, respectiv, placebo) și subiecții cu infecții în antecedente au fost mai susceptibili la infecții recurente.

În studiul DECLARE, numărul pacienților cu evenimente adverse grave constând în infecții genitale a fost mic și echilibrat între grupuri: 2 pacienți în fiecare dintre grupurile cu dapagliflozin și placebo.

În studiul DAPA-CKD, au fost 3 (0,1 %) pacienți cu evenimente adverse grave constând în infecții genitale în grupul de tratament cu dapagliflozin și niciunul în grupul cu placebo. Au fost raportați 3 (0,1 %) pacienți cu evenimente adverse care au determinat întreruperea tratamentului din cauza infecțiilor genitale în grupul cu dapagliflozin și niciun eveniment în grupul cu placebo. Evenimentele adverse grave reprezentate de infecții genitale sau evenimentele adverse care au determinat întreruperea tratamentului din cauza infecțiilor genitale nu au fost raportate la niciunul dintre pacienții fără diabet zaharat.

Au existat cazuri de fimoză/fimoză dobândită raportate cu dapagliflozin, concomitent cu infecții genitale, iar în unele dintre acestea a fost necesară circumcizia.

Fasceită necrozantă care afectează perineul (gangrena Fournier)

La pacienții care au administrat inhibitori SGLT2, inclusiv dapagliflozin, au fost raportate cazuri de gangrenă Fournier după punerea pe piață (vezi pct. 4.4).

În studiul DECLARE cu 17 160 pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și o durată mediană a expunerii de 48 luni, au fost raportate, în total, 6 cazuri de gangrenă Fournier, unul în grupul de tratament cu dapagliflozin și 5 în grupul cu administrare de placebo.

Hipoglicemia

Frecvența cazurilor de hipoglicemie a depins de tipul terapiei de fond utilizate în cadrul studiilor clinice privind diabetul zaharat.

În studiile cu dapagliflozin în monoterapie, ca tratament adăugat la metformin sau adăugat la sitagliptin (cu sau fără metformin), frecvența episoadelor minore de hipoglicemie a fost similară (< 5 %) între grupurile de tratament, inclusiv cel cu administrare de placebo, pe o perioadă de până la 102 săptămâni de tratament. În toate studiile, evenimentele majore de hipoglicemie au fost mai puțin frecvente, iar incidența acestora a fost comparabilă între grupurile cu dapagliflozin sau placebo. Ratele de hipoglicemie au fost mai mari în studiile în care s-au administrat sulfoniluree și terapii insulinice ca tratamente adăugate la terapia de fond (vezi pct. 4.5).

În cadrul unui studiu cu dapagliflozin adăugat la glimepiridă, în săptămânile 24 și 48 au fost raportate mai frecvent episoade minore de hipoglicemie în grupul tratat cu dapagliflozin 10 mg plus glimepiridă (6,0 %, respectiv 7,9 %) decât în grupul cu placebo plus glimepiridă (2,1 % și, respectiv, 2,1 %).

Într-un studiu cu dapagliflozin ca tratament adăugat la insulină, în săptămâna 24 și, respectiv, săptămâna 104, episoadele de hipoglicemie majoră au fost raportate la 0,5 % și 1,0 % dintre subiecții tratați cu dapagliflozin 10 mg plus insulină, și la 0,5 % dintre pacienții tratați cu placebo plus insulină. În săptămânile 24 și 104, au fost raportate episoade minore de hipoglicemie la 40,3 % și 53,1 % dintre subiecții care au primit dapagliflozin 10 mg plus insulină și la 34,0 % și 41,6 % dintre subiecții care au primit placebo plus insulină.

Într-un studiu cu dapagliflozin ca tratament adăugat la metformin și o sulfoniluree, pe o perioadă de până la 24 săptămâni, nu au fost raportate episoade majore de hipoglicemie. Au fost raportate episoade minore de hipoglicemie la 12,8 dintre subiecții care au primit dapagliflozin 10 mg plus metformin și o sulfoniluree și la 3,7 % dintre cei care au primit placebo plus metformin și o sulfoniluree.

În studiul DECLARE, nu s-a observat nicio creștere a riscului de hipoglicemie majoră la administrarea dapagliflozin, comparativ cu placebo. Evenimente majore de hipoglicemie au fost raportate la 58 (0,7 %) dintre pacienții tratați cu dapagliflozin și la 83 (1,0 %) dintre cei care au administrat placebo.

În studiul DAPA-CKD, evenimentele majore de hipoglicemie au fost raportate la 14 (0,7 %) pacienți în grupul de tratament cu dapagliflozin și la 28 (1,3 %) pacienți în grupul cu placebo și au fost observate doar la pacienții cu diabet zaharat de tip 2.

Depleție volemică

În setul datelor cu privire la siguranță cumulate din 13 studii, reacțiile sugestive pentru depleție volemică (incluzând cazuri de deshidratare, hipovolemie sau hipotensiune arterială) au fost raportate la 1,1% și 0,7% dintre subiecții care au primit dapagliflozin 10 mg și, respectiv, placebo; reacții grave au fost înregistrate la < 0,2% dintre subiecți, iar incidența acestora a fost echilibrată între grupurile cu dapagliflozin 10 mg și placebo (vezi pct. 4.4).

În studiul DECLARE, pacienții cu evenimente sugestive pentru depleție volemică au fost echilibrați ca număr între grupurile de tratament: 213 (2,5%) și 207 (2,4%) în grupurile cu dapagliflozin și, respectiv, placebo. Au fost raportate evenimente adverse grave la 81 (0,9 %) și 70 (0,8 %) în grupul cu dapagliflozin și, respectiv, cu placebo. Evenimentele au fost, în general, echilibrate între grupurile de tratament la nivelul subgrupurilor delimitate în funcție de utilizarea diureticelor, tensiunea arterială și utilizarea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei (IECA)/blocantelor receptorilor de tip 1 pentru angiotensina II (BRA). La pacienții cu RFGe < 60 ml/minut/1,73 m² la momentul inițial, au fost înregistrate 19 cazuri de evenimente adverse grave sugestive pentru depleție volemică în grupul cu dapagliflozin și 13 evenimente în grupul cu placebo.

În studiul DAPA-CKD, numărul pacienților cu evenimente sugestive pentru depleție volemică a fost 120 (5,6%) în grupul de tratament cu dapagliflozin și 84 (3,9%) în grupul cu placebo. În grupul de tratament cu dapagliflozin, 16 pacienți (0,7%) au prezentat evenimente grave constând în simptome sugestive pentru depleție volemică, în timp ce în grupul placebo, 15 pacienți (0,7%) au prezentat evenimente similare.

Cetoacidoza în diabetul zaharat de tip 2

În studiul DECLARE, cu o perioadă mediană a expunerii de 48 luni, evenimentele de CAD au fost raportate la 27 pacienți din grupul de tratament cu dapagliflozin 10 mg și la 12 pacienți din grupul cu placebo. Evenimentele au avut o distribuție uniformă pe parcursul perioadei de studiu. Dintre cei 27 pacienți cu evenimente de CAD din grupul de tratament cu dapagliflozin, 22 urmau tratament concomitent cu insulină la momentul evenimentului. Factorii precipitanți pentru CAD au fost cei anticipați pentru o populație de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.4).

În studiul DAPA-CKD, evenimentele de CAD nu au fost raportate la niciun pacient din grupul cu dapagliflozin și au fost raportate la 2 pacienți cu diabet zaharat de tip 2 din grupul pe placebo.

Infecții de tract urinar

În setul datelor privind siguranța cumulate din 13 studii, infecțiile de tract urinar au fost mai frecvent raportate pentru dapagliflozin 10 mg decât pentru placebo (4,7% comparativ cu 3,5%; vezi pct. 4.4). Infecțiile au fost, în majoritate, ușoare până la moderate ca severitate, iar subiecții au răspuns la o cură inițială de tratament standard; cazurile în care acestea au determinat întreruperea tratamentului cu dapagliflozin au fost rare. Aceste infecții au fost mai frecvente la femei, iar subiecții cu infecții în antecedente au fost mai susceptibili la infecții recurente.

În studiul DECLARE, evenimentele adverse grave constând în infecții de tract urinar au fost raportate mai puțin frecvent pentru dapagliflozin 10 mg decât pentru placebo – 79 (0,9%) evenimente comparativ cu 109 (1,3 %) evenimente.

În studiul DAPA-CKD, numărul pacienților cu evenimente adverse grave reprezentate de infecții de tract urinar a fost 29 (1,3%) în grupul de tratament cu dapagliflozin și 18 (0,8%) în grupul cu placebo. Au fost raportați 8 (0,4%) pacienți cu evenimente adverse care au determinat întreruperea tratamentului din cauza infecțiilor de tract urinar în grupul cu dapagliflozin și 3 (0,1%) în grupul cu placebo. Numărul pacienților fără diabet zaharat care au raportat evenimente adverse grave constând în infecții de tract urinar sau evenimente adverse care au determinat întreruperea tratamentului din cauza infecțiilor de tract urinar au fost similare între grupurile de tratament (6 [0,9%] comparativ 4 [0,6%] pentru evenimente adverse grave și 1 [0,1%] comparativ cu 0 pentru evenimentele adverse care au determinat întreruperea tratamentului, în grupurile cu dapagliflozin și, respectiv, placebo).

Valori crescute ale creatininei

Reacțiile adverse asociate cu creșterea creatininei au fost grupate (de exemplu, clearance renal scăzut al creatininei, insuficiență renală, creșterea concentrațiilor sanguine de creatinină și scăderea ratei de filtrare glomerulară). În setul de date privind siguranța, cumulate din 13 studii, această grupare a reacțiilor a fost raportată la 3,2% și 1,8% dintre pacienții care au primit dapagliflozin 10 mg și, respectiv, placebo. La pacienții cu funcție renală normală sau insuficiență renală ușoară (valoarea inițială a RFGe ≥ 60 ml/minut/1,73 m²) această grupare a reacțiilor a fost raportată la 1,3% și 0,8% dintre pacienții care au primit dapagliflozin 10 mg și, respectiv, placebo. Aceste reacții au fost mai frecvente la pacienții cu valori inițiale ale RFGe ≥ 30 și < 60 ml/minut/1,73 m² (18,5% cu dapagliflozin 10 mg față de 9,3% cu placebo).

Evaluarea suplimentară a pacienților care au prezentat evenimente adverse asociate funcției renale a evidențiat că majoritatea acestora au prezentat modificări ale creatininei serice ≤ 44 micromoli/l (≤ 0,5 mg/dl) față de valorile inițiale. Creșterile valorilor creatininei au fost în general tranzitorii pe parcursul tratamentului continuu sau reversibile după întreruperea tratamentului.

În studiul DECLARE, care a inclus pacienți vârstnici și pacienți cu insuficiență renală (RFGe sub 60 ml/minut/1,73 m²), RFGe a scăzut în timp în ambele grupuri de tratament. La 1 an, RFGe medie a fost ușor mai scăzută, iar la 4 ani, RFGe medie a fost ușor mai mare în grupul de tratament cu dapagliflozin, comparativ cu grupul pe placebo.

În studiul DAPA-CKD, RFGe a scăzut în timp, atât în grupul de tratament cu dapagliflozin, cât și în cel care a primit placebo. Scăderea inițială (ziua 14) a RFGe medii a fost de -4,0 ml/minut/1,73 m² în grupul de tratament cu dapagliflozin și de -0,8 ml/minut/1,73 m² în grupul cu administrare de placebo. La 28 luni, modificarea față de valoarea inițială a a RFGe a fost de -7,4 ml/minut/1,73 m² în grupul de tratament cu dapagliflozin și de -8,6 ml/minut/1,73 m² în grupul cu administrare de placebo.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro/.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Nu există informații disponibile în ceea ce privește supradozajul cu combinația în doză fixă sitagliptin/dapagliflozin. În cazul unui supradozaj, trebuie inițiat un tratament de susținere adecvat în funcție de starea clinică a pacientului. Este rezonabil să se aplice măsurile de susținere obișnuite, cum ar fi evacuarea conținutului neabsorbit din tractul gastrointestinal, monitorizarea clinică (inclusiv obținerea unei electrocardiograme) și instituirea unui tratament de susținere, în funcție de necesități.

Sitagliptin

În studiile clinice controlate la voluntari sănătoși au fost administrate doze unice de până la 800 mg de sitagliptin. Creșteri minimale ale QTc, care nu au fost considerate relevante din punct de vedere clinic, au fost observate în cadrul unui studiu, la administrarea unei doze de 800 mg de sitagliptin. Nu există experiență privind administrarea unor doze de peste 800 mg în cadrul studiilor clinice. În studiile de fază I cu administrare de doze multiple, nu au fost observate manifestări clinice adverse asociate cu dozele la administrarea sitagliptin în doze de până la 600 mg pe zi pe perioade de până la 10 zile și în doze de până la 400 mg pe perioade de până la 28 zile.

Sitagliptin poate fi eliminat într-o măsură modestă prin dializă. În studiile clinice, aproximativ 13,5 % din doză a fost eliminată pe parcursul unei ședințe de dializă de 3 până la 4 ore. Dacă acest lucru este considerat adecvat din punct de vedere clinic, se poate lua în considerare hemodializa prelungită. Nu se cunoaște dacă sitagliptin se elimină prin dializă peritoneală.

Dapagliflozin

Nu a fost observat niciun semn de toxicitate cu dapagliflozin la persoanele sănătoase, la doze orale unice de până la 500 mg (de 50 de ori doza maximă recomandată la om). Acești subiecți au prezentat niveluri detectabile de glucoză în urină pe o perioadă corelată cu doza administrată (cel puțin 5 zile pentru doza de 500 mg), fără a fi raportate deshidratare, hipotensiune arterială sau dezechilibru electrolitic și fără efecte relevante clinic asupra intervalului QTc. Incidența hipoglicemiei a fost similară cu cea din grupul pe placebo. În studiile clinice în care au fost administrate o dată pe zi doze de până la 100 mg (de 10 ori doza maximă recomandată la om) timp de 2 săptămâni la persoane sănătoase și la pacienți cu diabet zaharat de tip 2, incidența hipoglicemiei a fost ușor mai mare decât cu placebo și nu a fost corelată cu doza. Rata evenimentelor adverse, inclusiv deshidratare sau hipotensiune arterială, a fost similară cu placebo și nu au fost modificări importante clinic în funcție de doză ale parametrilor de laborator, inclusiv ale electroliților serici și biomarkerilor funcției renale. Eliminarea dapagliflozin prin hemodializă nu a fost studiată.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente utilizate în diabet, combinații de antidiabetice orale, codul ATC: A10BD29

Mecanism de acțiune

Sitagliptin/Dapaglifozin Teva combină sitagliptin și dapagliflozin, medicamente cu mecanisme de acțiune complementare, pentru a îmbunătăți controlul glicemic. Sitagliptin, prin inhibarea selectivă a dipeptidil peptidazei-4 (DPP4), stimulează secreția de insulină mediată de glucoză (efect incretinic). Dapagliflozin, un inhibitor selectiv al cotransportorului 2 de sodiu/glucoză (SGLT2), inhibă reabsorbția renală de glucoză, independent de insulină. Acțiunile celor două medicamente sunt reglate de concentrația plasmatică a glucozei.

Sitagliptin este un membru al clasei de agenți antihiperglicemici orali denumiți inhibitori DPP-4. Îmbunătățirea controlului glicemic observată cu sitagliptin poate fi mediată de creșterea nivelurilor de hormoni incretinici activi. Hormonii incretinici, inclusiv peptidul 1 asemănător glucagonului (GLP-1) și polipeptidul insulinotrop dependent de glucoză (GIP), sunt eliberați de intestin pe parcursul zilei și nivelurile acestora cresc la ingerarea de alimente. Incretinele fac parte din sistemul endogen implicat în reglarea fiziologică a homeostaziei glucozei. Atunci când concentrațiile sanguine de glucoză sunt normale sau crescute, GLP-1 și GIP cresc sinteza și eliberarea insulinei din celulele beta pancreatice prin căi de semnalizare intracelulară care implică adenozin-monofosfatul ciclic (AMPc).

Dapagliflozin este un inhibitor foarte potent (Ki: 0,55 nM), selectiv și reversibil, al cotransportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2). Dapagliflozin blochează reabsorbția glucozei filtrate din tubul renal proximal, reducând în mod eficient glucoza sanguină în manieră dependentă de glucoză și independentă de insulină. Dapagliflozin îmbunătățește atât glicemia à jeun, cât și pe cea post-prandială prin reducerea reabsorbției renale a glucozei, urmată de excreția urinară a acesteia. Această excreție a glucozei (efect glucuretic) se observă după prima doză, continuă în intervalul de dozare de 24 de ore și se menține pe durata tratamentului. Cantitatea de glucoză eliminată de către rinichi prin acest mecanism depinde de concentrația glucozei din sânge și de RFG. Astfel, la subiecții cu valori normale ale glicemiei, există un risc scăzut ca dapagliflozin să cauzeze hipoglicemie. Dapagliflozin nu afectează producția normală endogenă de glucoză ca răspuns la hipoglicemie. Dapagliflozin acționează independent de secreția și acțiunea insulinei. Îmbunătățirea evaluării modelului homeostatic pentru funcția celulelor beta (celule beta HOMA) a fost observată în studiile clinice cu dapagliflozin. SGLT2 este exprimat selectiv în rinichi. Dapagliflozin nu inhibă alți transportori de glucoză importanți pentru transportul glucozei în țesuturile periferice și este de > 1400 ori mai selectiv pentru SGLT2 comparativ cu SGLT1, principalul transportor intestinal responsabil de absorbția glucozei.

Inhibarea SGLT2 de către dapagliflozin reduce reabsorbția glucozei din filtratul glomerular la nivelul tubului renal proximal, cu o reducere concomitentă a reabsorbției sodiului, care determină excreția urinară a glucozei și diureză osmotică. Prin urmare, dapagliflozin crește eliberarea de sodiu la nivelul tubului distal, ceea ce determină creșterea feedback-ului tubuloglomerular și reducerea presiunii intraglomerulare. Acest lucru, în asociere cu diureza osmotică, duce la o reducere a supraîncărcării volemice, o reducere a tensiunii arteriale și o reducere a preîncărcării și postîncărcării, ceea ce poate avea efecte benefice asupra remodelării cardiace și funcției diastolice și poate menține funcția renală. Beneficiile dapagliflozin la nivel cardiac și renal nu depind numai de efectul de scădere a glicemiei. Alte efecte includ creșterea valorilor hematocritului și scăderea greutății corporale.

Efecte farmacodinamice

Tratamentul cu GLP-1 sau cu inhibitori ai DPP-4 pe modele animale de diabet zaharat de tip 2 a demonstrat că îmbunătățește răspunsul celulelor beta la glucoză și stimulează biosinteza și eliberarea insulinei. Ca urmare a nivelurilor mai ridicate de insulină, captarea glucozei în țesuturi este intensificată. În plus, GLP-1 reduce secreția de glucagon din celulele alfa pancreatice. Concentrațiile scăzute de glucagon, împreună cu concentrațiile mai mari de insulină, conduc la o producție hepatică mai redusă de glucoză, determinând scăderea glicemiei. Efectele GLP-1 și GIP sunt dependente de glucoză, astfel încât atunci când concentrațiile glucozei în sânge sunt mici, nu se observă stimularea eliberării de insulină și supresia secreției de glucagon de către GLP -1. Atât pentru GLP-1, cât și pentru GIP, stimularea eliberării de insulină este intensificată atunci când glucoza crește peste concentrațiile normale. Mai mult, GLP-1 nu afectează răspunsul normal al glucagonului la hipoglicemie. Activitatea GLP-1 și GIP este limitată de enzima DPP-4, care hidrolizează rapid hormonii incretinici la metaboliți inactivi. Sitagliptin împiedică hidroliza hormonilor incretinici de către DPP-4, crescând astfel concentrațiile plasmatice ale formelor active ale GLP-1 și GIP. Prin creșterea valorilor hormonilor incretinici activi, sitagliptin crește eliberarea de insulină și scade nivelurile de glucagon în manieră dependentă de glucoză. La pacienții cu diabet zaharat de tip 2 care prezintă hiperglicemie, aceste modificări ale valorilor insulinei și glucagonului determină scăderea hemoglobinei A1c (HbA1c) și scăderea glicemiei à jeun și postprandiale. Mecanismul dependent de glucoză al sitagliptinului este diferit de mecanismul sulfonilureei, care crește secreția de insulină chiar dacă valorile glucozei sunt mici și poate determina hipoglicemie la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și la subiecții normali. Sitagliptin este un inhibitor potent și înalt selectiv al enzimei DPP-4 și la concentrații terapeutice nu inhibă enzimele înrudite DPP-8 sau DPP-9.

Efectul glucuretic al dapagliflozin este observat după prima doză, este continuu pe o perioadă de 24 de ore de la administrare și este susținut pe durata tratamentului. După administrarea dapagliflozin au fost observate creșteri ale cantității de glucoză excretată în urină atât la subiecții sănătoși, cât și la cei cu diabet zaharat de tip 2. Aproximativ 70 g glucoză au fost excretate zilnic prin urină (corespunzând cu 280 kcal/zi) după administrarea unei doze de dapagliflozin de 10 mg/zi la subiecți cu diabet zaharat de tip 2 timp de 12 săptămâni. Dovezi ale excreției susținute de glucoză au fost observate la subiecți cu diabet zaharat de tip 2 la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg/zi timp de până la 2 ani. De asemenea, excreția urinară a acidului uric a crescut temporar (pentru 3-7 zile) și a fost însoțită de o reducere susținută a concentrației plasmatice de acid uric. La 24 săptămâni, reducerile concentrațiilor plasmatice de acid uric au fost cuprinse între -48,3 și -18,3 micromoli/l (-0,87 și -0,33 mg/dl).

Eficacitatea și siguranța clinică

Diabetul zaharat de tip 2

Eficacitatea și siguranța administrării dapagliflozin ca terapie adăugată la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 inadecvat controlat prin tratamentul cu inhibitor al dipeptidil-peptidazei 4 în asociere cu sau fără metformin sunt susținute de datele publicate dintr-un studiu de fază 3, multicentric, randomizat, dubluorb, controlat cu placebo, cu grupuri paralele, cu durata de 24 săptămâni și cu o perioadă de extensie în regim orb de 24 săptămâni.

Patru sute cincizeci și doi de pacienți au fost randomizați¹ pentru a primi dapagliflozin în doză de 10 mg/zi sau placebo, adăugate la sitagliptin (100 mg/zi) ± metformin (≥1500 mg/zi). În săptămâna 24, s-a constatat că dapagliflozin a redus semnificativ valorile medii ale HbA1c (–0,5% [– 4,9 mmol/mol]) comparativ cu placebo (0,0% [+0,4 mmol/mol]). Dapagliflozin a redus greutatea corporală comparativ cu placebo (–2,1 față de. –0,3 kg) și valorile medii ale HbA1c la pacienți cu valori inițiale ≥8,0% (–0,8% [-8,7 mmol/mol] față de 0,0% [0,3 mmol/mol]), precum și valorile glicemiei à jeun (–24,1 mg/dl [–1,3 mmol/l] 1 față de 3,8 mg/dl [0,2 mmol/l]). Rezultate similare au fost observate atunci când datele au fost analizate separat pentru fiecare strat (în funcție de terapia de fond cu metformin). Beneficiile glicemice și de reducere a masei ponderale observate la săptămâna 24 s-au menținut până în săptămâna 48. Modificările tensiunii arteriale sistolice de la momentul inițial la săptămâna 8 nu au fost semnificativ diferite între grupurile de tratament. Pe parcursul celor 48 săptămâni, mai puțini pacienți dintre cei tratați cu dapagliflozin au întrerupt tratamentul sau au primit terapie de salvare deoarece nu au atins țintele glicemice, comparativ cu placebo. Incidența evenimentelor adverse a fost echilibrată între grupuri și ratele de întrerupere a tratamentului au fost scăzute. La săptămâna 48, semnele și simptomele sugestive pentru infecție genitală au fost mai frecvente cu dapagliflozin (9,8%) decât cu placebo (0,4%). Semnele și simptomele sugestive pentru infecții ale tractului urinar au avut o distribuție echilibrată în grupurile care au primit dapagliflozin (6,7%), respectiv placebo (6,2%).

Studiul TECOS privind siguranța cardiovasculară

Studiul TECOS a fost un studiu randomizat efectuat la 14 671 pacienți din populația în intenție de tratament, cu valori HbA1c de la ≥ 6,5 la 8,0% și afecțiuni cardiovasculare cunoscute, care au primit sitagliptin (7332) 100 mg zilnic (sau 50 mg zilnic, dacă RFGe inițială a fost ≥30 și

<50 ml/minut/1,73 m²) sau placebo (7339), pe lângă tratamentul uzual vizând atingerea standardelor regionale pentru HbA1c și factorii de risc cardiovascular. Înrolarea în studiu a pacienților cu valori RFGe <30 ml/minut/1,73 m² nu a fost permisă. Populația studiului a inclus 2004 pacienți cu vârsta ≥75 ani și 3324 pacienți cu insuficiență renală (RFGe <60 ml/minut/1,73 m²).

Pe parcursul derulării studiului, diferența globală medie (DS) estimată în ceea ce privește valorile HbA1c între grupul de tratament cu sitagliptin și cel pe placebo a fost de 0,29 % (0,01), IÎ 95% (-0,32, -0,27); valoare p <0,001.

Criteriul principal de evaluare cardiovasculară a fost un criteriu compus care a inclus prima apariție a decesului de cauză cardiovasculară, a infarctului miocardic neletal, accidentului vascular cerebral neletal sau a spitalizării pentru angină pectorală instabilă. Criteriile secundare de evaluare cardiovasculară au inclus prima apariție a decesului de cauză cardiovasculară, a infarctului miocardic neletal sau a accidentului vascular cerebral neletal; prima apariție a componentelor individuale ale criteriului principal compus; mortalitatea de orice cauză; și internările în spital pentru insuficiență cardiacă congestivă.

1 Dintre cei 452 pacienţi randomizaţi, 451 au fost trataţi şi 447 au fost incluşi în setul complet pentru analiză.

După o perioadă mediană de urmărire de 3 ani, atunci când a fost adăugat la tratamentul uzual, sitagliptin nu a crescut riscul de evenimente cardiovasculare adverse majore sau riscul de spitalizare pentru insuficiență cardiacă comparativ cu tratamentul uzual fără sitagliptin la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 (tabelul 2).

Tabelul 2. Ratele evenimentelor cardiovasculare compuse și evenimentelor secundare cheie.

*Rata incidenței la 100 pacienți-ani este calculată ca 100 × (numărul total de pacienți care prezintă ≥ 1 eveniment pe parcursul perioadei de expunere eligibile per numărul total de pacienți-ani de urmărire). ^† Bazată pe un model Cox stratificat în funcție de regiune. Pentru criteriile de evaluare compuse, valorile p corespund unui test de non-inferioritate care urmărește să demonstreze că raportul de risc este mai mic de 1,3. Pentru toate celelalte criterii de evaluare, valorile p corespund unui test al diferențelor privind rapoartele de risc. ^‡ Analiza datelor privind spitalizarea pentru insuficiență cardiacă a fost ajustată pentru antecedentele de insuficiență cardiacă la momentul inițial.

Efectul dapagliflozin asupra evenimentelor cardiovasculare (DECLARE)

Efectul Dapagliflozin asupra Evenimentelor Cardiovasculare (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events, DECLARE) a fost un studiu clinic internațional, multicentric, randomizat, dublu-orb, placebocontrolat efectuat pentru a determina efectul dapagliflozin, comparativ cu placebo, asupra evenimentelor cardiovasculare în condițiile adăugării la terapia actuală de fond. Toți pacienții au avut diabet zaharat de tip 2 și fie cel puțin doi factori suplimentari de risc cardiovascular (vârsta ≥ 55 de ani în cazul bărbaților sau ≥ 60 de ani în cazul femeilor și unul sau mai multe dintre următoarele: dislipidemie, hipertensiune arterială sau status de fumător actual) sau boală cardiovasculară diagnosticată.

Dintre cei 17 160 de pacienți randomizați, 6974 (40,6%) au avut boală cardiovasculară diagnosticată și 10 186 (59,4 %) nu au avut acest tip de boală. Un număr de 8582 de pacienți au fost randomizați la tratament cu dapagliflozin 10 mg și 8578 la placebo, și au fost urmăriți pe o perioadă mediană de 4,2 ani.

Vârsta medie a populației studiului a fost de 63,9 ani și 37,4 % au fost de sex feminin. În total, 22,4 % dintre pacienți aveau diabet zaharat de ≤ 5 ani, durata medie a diabetului zaharat fiind de 11,9 ani. Valoarea medie a HbA1c a fost de 8,3 %, iar valoarea medie a IMC a fost de 32,1 kg/m²

La momentul inițial, 10,0 % dintre pacienți prezentau insuficiență cardiacă în antecedente. Valoarea medie a RFGe a fost de 85,2 ml/minut/1,73 m², 7,4 % dintre pacienți au avut o valoare a RFGe < 60 ml/minut/1,73 m², iar 30,3 % dintre pacienți au prezentat micro- sau macroalbuminurie (raport albumină/creatinină din urină [RACU] între ≥ 30 și ≤ 300 mg/g sau, respectiv, > 300 mg/g).

Majoritatea pacienților (98%) utilizau unul sau mai multe medicamente antidiabetice la momentul inițial, incluzând metformin (82,0%), insulină (41%) și sulfoniluree (43% ).

Criteriile principale de evaluare au fost timpul până la primul eveniment compus constând în deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic sau accident vascular cerebral ischemic (evenimente cardiovasculare adverse majore, MACE) și timpul până la primul eveniment compus reprezentat de spitalizarea pentru insuficiență cardiacă sau decesul de cauză cardiovasculară. Criteriile secundare de evaluare au fost un criteriu renal compus și mortalitatea de orice cauză.

Evenimentele cardiovasculare adverse majore

Dapagliflozin 10 mg a demonstrat non-inferioritate față de placebo conform criteriului de evaluare compus constând în decesul de cauză cardiovasculară, infarctul miocardic sau accidentul vascular cerebral ischemic (valoare p unidirecțională < 0,001).

Insuficiența cardiacă sau decesul de cauză cardiovasculară

Dapagliflozin 10 mg a demonstrat superioritate față de placebo în prevenirea spitalizării pentru insuficiență cardiacă și a decesului de cauză cardiovasculară (criteriu de evaluare compus) (Figura 1). Diferența asociată efectului terapeutic a fost determinată de incidența spitalizării pentru insuficiență cardiacă, fără diferențe în ceea ce privește decesul de cauză cardiovasculară (Figura 2).

Beneficiul terapeutic al dapagliflozin comparativ cu placebo a fost observat atât la pacienții cu boală cardiovasculară diagnosticată cât și la cei fără boală cardiovasculară diagnosticată, precum și la pacienții cu sau fără insuficiență cardiacă la momentul inițial și a fost consecvent în subgrupurile cheie, stabilite în funcție de vârstă, sex, statusul funcției renale (RFGe) și regiune.

Figura 1: Intervalul de timp până la prima apariţie a evenimentului de spitalizare pentru insuficiență cardiacă sau deces de cauză cardiovasculară.

Pacienții la risc reprezintă numărul pacienților la risc la începutul perioadei.

Hr=raport de risc (hazard ratio); IÎ=interval de încredere.

Rezultatele în baza criteriilor principale și secundare sunt prezentate în Figura 2. Superioritatea dapagliflozin față de placebo nu a fost demonstrată pentru evenimentele tip MACE (p=0,172). Prin urmare, criteriul renal compus și mortalitatea de orice cauză nu au fost evaluate în cadrul testelor de confirmare.

Figura 2: Efectele tratamentului conform criteriilor principale compuse și componentelor acestora și conform criteriilor secundare și componentelor acestora

Criteriu renal compus definit ca: scădere persistentă confirmată de ≥ 40% a RFGe la RFGe <60 ml/minut/1,73 m² și/sau boală renală în stadiu terminal (dializă ≥ 90 de zile sau transplant renal, valoare persistentă confirmată a RFGe < 15 ml/minut/1,73 m²) și/sau deces de cauză renală sau cardiovasculară.

Valorile p sunt bidirecționale. Valorile p pentru criteriile compuse secundare și pentru componentele individuale sunt nominale. Intervalul de timp până la primul eveniment a fost analizat într-un model Cox al riscurilor proporționale. Numărul de prime evenimente pentru componentele individuale reprezintă numărul real de prime evenimente pentru fiecare componentă și nu se însumează la numărul de evenimente din criteriul compus.

IÎ= interval de încredere.

Nefropatie

Dapagliflozin a redus incidența evenimentelor în baza criteriului compus reprezentat de scăderea persistentă confirmată a RFGe, boala renală în stadiu terminal, decesul de cauză renală sau cardiovasculară. Diferența între grupuri a fost determinată de reducerea incidenței evenimentelor renale: scădere persistentă a RFGe, boală renală în stadiu terminal și deces de cauză renală (Figura 2).

Raportul de risc (HR) pentru intervalul de timp până la apariția nefropatiei (reducere susținută a RFGe, boală renală în stadiu terminal și deces de cauză renală) a fost de 0,53 (IÎ 95 %, 0,43, 0,66) pentru dapagliflozin comparativ cu placebo.

În plus, dapagliflozin a redus apariția cazurilor noi de albuminurie susținută (HR 0,79 [IÎ 95 % 0,72, 0,87]) și a determinat o regresie mai mare a macroalbuminuriei (HR 1,82 [IÎ 95 % 1,51, 2,20]), comparativ cu placebo.

Insuficiență renală

Insuficiență renală moderată - boală renală cronică stadiul 3A (RFGe ≥ 45 și < 60 ml/minut/1,73 m²)

Dapagliflozin

Eficacitatea dapagliflozin a fost evaluată într-un studiu dedicat, care a inclus pacienți cu diabet zaharat cu RFGe ≥ 45 până la 60 ml/minut/1,73 m², cu glicemie inadecvat controlată prin tratamentul uzual.

Tratamentul cu dapagliflozin a dus la reduceri ale HbA1c și greutății corporale comparativ cu placebo (tabelul 3).

Tabelul 3. Rezultatele în săptămâna 24 dintr-un studiu cu dapagliflozin, controlat cu placebo, efectuat la pacienții diabetici cu RFGe ≥ 45 până la < 60 ml/minut/1,73 m²

multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la pacienți cu boală renală cronică (BRC) cu RFGe ≥ 25 până la ≤ 75 ml/minut/1,73 m² și albuminurie (RAC urinar ≥ 200 și ≤ 5000 mg/g) pentru determinarea efectului dapagliflozin comparativ cu placebo, atunci când este adăugat la terapia standard de fond, asupra incidenței evenimentelor incluse în criteriul compus: scădere susținută de ≥ 50% a RFGe, boală renală în stadiu terminal (BRST) (definită ca RFGe < 15 ml/minut/1,73 m², dializă pe termen lung sau transplant renal), deces de cauză cardiovasculară sau renală.

Dintre cei 4304 pacienți, 2152 au fost randomizați la tratament cu dapagliflozin 10 mg și 2152 la placebo, și au fost urmăriți pe o perioadă mediană de 28,5 luni. Tratamentul a fost continuat dacă RFGe a scăzut la niveluri sub 25 ml/min/1,73 m² în timpul studiului și a putut fi continuat în cazurile în care a fost necesară dializa.

Vârsta medie a populației studiului a fost de 61,8 ani și 66,9 % au fost de sex masculin. La momentul inițial, RFGe medie a fost de 43,1 ml/min/1,73 m² și RACU median a fost de 949,3 mg/g; 44,1% dintre pacienți au avut valori RFGe cuprinse între 30 și < 45 ml/minut/1,73 m², iar 14,5% au prezentat valori RFGe < 30 ml/minut/1,73 m²; 67,5% dintre pacienți au avut diabet zaharat de tip 2. Pacienții primeau tratament conform standardului de îngrijire; 97% dintre pacienți erau tratați cu un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) sau cu un blocant al receptorilor de angiotensină (BRA). Studiul a fost întrerupt înainte de termen, anterior analizei planificate, din motive de eficacitate pe baza unei recomandări a Comisiei Independente de Monitorizare a Datelor. Dapagliflozin a fost superior placebo în prevenirea evenimentelor incluse în criteriul principal compus, reprezentate de scăderea susținută de ≥ 50% a RFGe, atingerea stadiului terminal de boală renală, decesul de cauză cardiovasculară sau renală. Pe baza curbei Kaplan-Meier pentru intervalul de timp până la apariția evenimentelor incluse în criteriul principal compus, efectul tratamentului a fost evident începând de la 4 luni și s-a menținut până la finalul studiului (Figura 3).

Figura 3: Intervalul de timp până la apariția evenimentelor incluse în criteriul principal compus, reprezentate de scăderea susținută de ≥ 50% a RFGe, atingerea stadiului terminal de boală renală, decesul de cauză cardiovasculară sau renală

Pacienții la risc reprezintă numărul pacienților la risc la începutul perioadei.

Toate cele patru componente ale criteriului principal compus au contribuit individual la efectul tratamentului. Dapagliflozin a redus, de asemenea, incidența evenimentelor de scădere susținută de ≥ 50% a RFGe, boală renală în stadiu terminal și deces de cauză renală (criteriu compus), precum și a deceselor de cauză cardiovasculară și a spitalizării pentru insuficiență cardiacă (criteriu compus). Tratamentul cu dapagliflozin a îmbunătățit supraviețuirea generală a pacienților cu boală renală cronică, mortalitatea de orice cauză fiind redusă semnificativ (figura 4).

Figura 4: Efectele tratamentului pentru criteriile principale și secundare compuse, componentele individuale ale acestora și mortalitatea de orice cauză

Numărul de prime evenimente pentru componentele individuale reprezintă numărul real de prime evenimente pentru fiecare componentă și nu se însumează la numărul de evenimente din criteriul compus.

Ratele evenimentelor sunt prezentate ca număr de subiecți cu eveniment la 100 pacienți-ani de urmărire.

Estimările raportului de risc nu sunt prezentate pentru subgrupurile cu mai puțin de 15 evenimente în total, în ambele brațe combinate.

Beneficiul tratamentului cu dapagliflozin a fost similar la pacienții cu boală cronică de rinichi, atât la cei cu diabet zaharat de tip 2, cât și la cei fără diabet. Dapagliflozin a redus riscul pentru evenimentele din criteriul principal compus, declinul susținut de ≥ 50% al RFGe, boală renală în stadiu terminal sau deces de cauză cardiovasculară sau renală, raportul de risc (HR) fiind de 0,64 (IÎ 95% 0,52, 0,79) la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și de 0,50 (IÎ 95% 0,35, 0,72) la pacienții fără diabet zaharat.

Beneficiul tratamentului cu dapagliflozin față de placebo din punct de vedere al criteriului principal a fost de asemenea consecvent în toate celelalte subgrupuri cheie, inclusiv cele delimitate în funcție de RFGe, vârstă, sex și regiune.

Copii și adolescenți

Agenția Europeană a Medicamentului a acordat o derogare obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Sitagliptin/Dapaglifozin Teva la toate subgrupele de copii și adolescenți în tratamentul diabetului zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Absorbție

A fost confirmată bioechivalența dintre Sitagliptin/Dapaglifozin Teva și comprimatele separate de sitagliptin și dapagliflozin după administrarea unor doze unice, la subiecți sănătoși, în condiții de repaus alimentar

Următoarele reflectă proprietățile farmacocinetice ale substanțelor active individuale din compoziția Sitagliptin/Dapaglifozin Teva.

Sitagliptin

După administrarea orală a unei doze de 100 mg la subiecți sănătoși, sitagliptin a fost rapid absorbit, concentrațiile plasmatice maxime (T_max median) fiind înregistrate la 1-4 ore după administrarea dozei, cu valori ASC plasmatice medii ale sitagliptin de 8,52 μm•oră și C_max de 950 nm. Biodisponibilitatea absolută a sitagliptin este de aproximativ de 87%. Deoarece administrarea concomitentă cu sitagliptin a unei mese bogate în lipide nu are niciun efect asupra parametrilor farmacocinetici, sitagliptin poate fi administrat cu sau fără alimente.

Dapagliflozin

După administrarea orală, dapagliflozin a avut o absorbție bună și rapidă. În general, concentrațiile plasmatice maxime (C_max) ale dapagliflozin au fost atinse în primele 2 ore după administrarea à jeun. Media geometrică a C_max pentru dapagliflozin la starea de echilibru și valorile ASCτ obținute după dozele zilnice unice de 10 mg de dapagliflozin au fost 158 ng/ml și, respectiv, 628 ng h/ml. Biodisponibilitatea orală absolută a dapagliflozin după administrarea unei doze de 10 mg este de 78 %. Administrarea concomitentă a unei mese bogate în lipide a scăzut C_max pentru dapagliflozin cu până la 50 % și a prelungit T_max cu aproximativ 1 oră, dar nu a modificat ASC în comparație cu administrarea à jeun. Aceste modificări nu sunt considerate semnificative din punct de vedere clinic. Prin urmare, dapagliflozin poate fi administrat cu sau fără alimente.

Distribuție

Sitagliptin

Volumul mediu de distribuție la starea de echilibru după administrarea unei singure doze de 100 mg de sitagliptin pe cale intravenoasă la subiecți sănătoși a fost de 198 litri. Fracția de sitagliptin care se leagă în mod reversibil de proteinele plasmatice este mică (38 %).

Dapagliflozin

Dapagliflozin se leagă de proteine în proporție de aproximativ 91 %. Legarea de proteine nu a fost modificată în diverse afecțiuni (de exemplu, insuficiență renală sau hepatică). Volumul mediu de distribuție a dapagliflozin la starea de echilibru a fost de 118 litri.

Metabolizare

Sitagliptin

Sitagliptin se elimină în principal nemodificat prin urină, iar metabolizarea este minoră. Aproximativ 79 % din doza de sitagliptin se elimină sub formă nemodificată prin urină.

După administrarea orală a unei doze de sitagliptin marcat cu [¹⁴C], aproximativ 16 % din radioactivitate a fost excretată ca metaboliți ai sitagliptin. Au fost detectați șase metaboliți în concentrații foarte mici și nu este de așteptat ca aceștia să contribuie la activitatea inhibitorie a DPP-4 plasmatic manifestată de sitagliptin. Studiile in vitro au indicat faptul că principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea limitată a sitagliptin este CYP3A4, cu o contribuție a CYP2C8.

Datele au arătat că in vitro, sitagliptin nu este un inhibitor al izoenzimelor citocromului P, CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 sau 2B6 și nu este un inductor al CYP3A4 și CYP1A2.

Dapagliflozin

Dapagliflozin suferă un proces extensiv de metabolizare, în urma căruia rezultă în principal dapagliflozin 3-O-glucuronid, care este un metabolit inactiv. Dapagliflozin 3-O-glucuronid sau alți metaboliți nu contribuie la efectele hipoglicemiante. Formarea dapagliflozin 3-O-glucuronid este mediată de UGT1A9, o enzimă prezentă la nivel hepatic și renal, iar metabolizarea mediată de CYP a reprezentat la om o cale minoră de eliminare.

Eliminare

Sitagliptin

După administrarea la subiecți sănătoși a unei doze orale de sitagliptin marcat cu [¹⁴C], aproximativ 100 % din radioactivitatea administrată a fost eliminată prin materiile fecale (13 %) sau urină (87 %), în interval de o săptămână de la administrarea dozei. T1/2 aparent prin eliminare, după administrarea orală a unei doze de 100 mg sitagliptin, a fost de aproximativ 12,4 ore. Acumularea sitagliptin după administrarea de doze repetate este minimă. Clearance-ul renal a fost de aproximativ 350 ml/minut.

Eliminarea sitagliptin se produce în principal prin excreție renală și implică mecanismul de secreție tubulară activă. Sitagliptin este un substrat al transportorului anionic organic uman 3 (human organic anion transporter-3 – hOAT-3), care ar putea fi implicat în eliminarea renală a sitagliptin. Relevanța clinică a hOAT-3 în transportul sitagliptin nu a fost stabilită. Sitagliptin este, de asemenea, un substrat al glicoproteinei-p, care ar putea fi implicată și în medierea eliminării renale a sitagliptin. Cu toate acestea, ciclosporina, un inhibitor al glicoproteinei-p, nu a redus clearance-ul renal al sitagliptin. Sitagliptin nu este un substrat pentru OCT2 sau OAT1 sau transportorii PEPT1/2. In vitro, sitagliptin nu inhibă OAT3 (CI50=160 µm) sau transportul mediat de glicoproteina-p (până la 250 µm), la concentrații plasmatice terapeutice relevante. Într-un studiu clinic sitagliptin a avut un efect mic asupra concentrațiilor plasmatice de digoxină, indicând faptul că sitagliptin poate fi un inhibitor ușor al glicoproteinei-p.

Dapagliflozin

Timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare (t1/2) pentru dapagliflozin a fost 12,9 ore după o doză orală unică de dapagliflozin 10 mg administrată la subiecți sănătoși. Clearance-ul total sistemic mediu al dapagliflozin administrat intravenos a fost 207 ml/min. Dapagliflozin și metaboliții săi se elimină în principal prin excreție urinară, forma nemodificată a medicamentului reprezentând mai puțin de 2%. După administrarea unei doze de 50 mg de dapagliflozin marcat [¹⁴C], a fost recuperat 96% din aceasta, 75% din urină și 21% din materiile fecale. În materiile fecale, aproximativ 15% din doză a fost excretată ca medicament nemodificat.

Liniaritate

Sitagliptin

Valoarea ASC a sitagliptin a crescut proporțional cu creșterea dozei. Proporționalitatea cu doza nu a fost stabilită pentru C_max și C_24hr (C_max a prezentat o creștere mai mare decât proporțională cu doza, iar C_24hr o creștere mai mică decât proporțională cu doza).

Dapagliflozin

Expunerea la dapagliflozin a crescut direct proporțional cu creșterea dozei de dapagliflozin în intervalul dintre 0,1 și 500 mg, iar farmacocinetica sa nu s-a modificat odată cu trecerea timpului după administrarea zilnică repetată până la 24 săptămâni.

Grupe speciale de pacienți

Sitagliptin

Parametrii farmacocinetici ai sitagliptin la pacienții cu diabet zaharat tip 2 sunt, în general, similari celor înregistrați la subiecții sănătoși.

Insuficiență renală

Sitagliptin

A fost efectuat un studiu deschis, cu doze unice, pentru evaluarea farmacocineticii unei doze reduse de sitagliptin (50 mg) la pacienți cu diverse grade de insuficiență renală cronică, comparativ cu subiecți normali, sănătoși, din grupul de control. Studiul a inclus pacienți cu insuficiență renală ușoară, moderată și severă, precum și pacienți cu BRST care efectuează hemodializă. În plus, efectele insuficienței renale asupra proprietăților farmacocinetice ale sitagliptinului la pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (inclusiv cu BRST) au fost evaluate utilizând analize farmacocinetice populaționale.

Comparativ cu subiecții normali, sănătoși din grupul de control, ASC plasmatic al sitagliptinului a crescut de aproximativ 1,2 ori și 1,6 ori, la pacienții cu insuficiență renală ușoară (RFG ≥ 60 până la < 90 ml/minut) și, respectiv, la pacienții cu insuficiență renală moderată (RFG ≥ 45 până la < 60 ml/minut). Deoarece creșterile de această amploare nu sunt relevante clinic, la acești pacienți nu este necesară ajustarea dozei.

Valoarea ASC plasmatică a sitagliptinului a crescut de aproximativ 2 ori la pacienții cu insuficiență renală moderată (RFG ≥ 30 până la < 45 ml/minut) și de aproximativ 4 ori la pacienții cu insuficiență renală severă (RFG < 30 ml/minut), inclusiv la pacienții cu BRST care efectuează hemodializă. Sitagliptin a fost îndepărtat în proporție redusă prin hemodializă (13,5% într-o ședință de 3 până la 4 ore de hemodializă inițiată la 4 ore de la administrarea dozei). Pentru a atinge concentrații plasmatice de sitagliptin similare celor ale pacienților cu funcție renală normală, sunt recomandate doze mai mici la pacienții cu RFG < 45 ml/minut (vezi pct. 4.2).

Dapagliflozin

La starea de echilibru (20 mg dapagliflozin o dată pe zi timp de 7 zile), pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (determinată prin metoda clearance-ului plasmatic al iohexol) au avut expuneri sistemice medii la dapagliflozin cu 32%, 60% și, respectiv, 87 % mai mari decât cele ale pacienților cu diabet zaharat de tip 2 și funcție renală normală. La starea de echilibru, excreția urinară a glucozei în 24 de ore a depins în foarte mare măsură de funcția renală, iar la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și funcție renală normală sau insuficiență renală ușoară, moderată sau severă au fost eliminate urinar 85, 52, 18 și, respectiv, 11 g de glucoză/zi. Nu se cunoaște impactul hemodializei asupra expunerii la dapagliflozin. Efectul funcției renale diminuate asupra expunerii sistemice a fost evaluat în cadrul unui model farmacocinetic populațional. În concordanță cu rezultatele anterioare, modelul a prezis valori ASC mai mari la pacienții cu boală renală cronică comparativ cu pacienții cu funcție renală normală; valorile nu au fost semnificativ diferite la pacienții cu boală renală cronică cu diabet zaharat de tip 2 și fără diabet zaharat.

Insuficiență hepatică

Sitagliptin

La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (scor Child-Pugh ≤ 9) nu este necesară ajustarea dozei de sitagliptin. Nu există experiență clinică la pacienții cu insuficiență hepatică severă (scor Child-Pugh > 9). Cu toate acestea, deoarece sitagliptin se elimină în principal pe cale renală, nu este de așteptat ca insuficiența hepatică severă să influențeze farmacocinetica sitagliptin.

Dapagliflozin

La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (clase A și B Child-Pugh), valorile medii C_max și ASC pentru dapagliflozin au fost cu până la 12% și, respectiv, 36 % mai mari decât la subiecții sănătoși din grupul de control. Aceste diferențe nu au fost considerate semnificative din punct de vedere clinic. La pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh), valorile medii C_max și ASC pentru dapagliflozin au fost cu 40% și, respectiv, 67% mai mari decât la subiecții sănătoși din grupul de control.

Vârstnici

Sitagliptin

Nu este necesară ajustarea dozelor în funcție de vârstă. O analiză farmacocinetică populațională a datelor provenite din studii de fază I și II a indicat faptul că vârsta nu a avut un impact clinic semnificativ asupra farmacocineticii sitagliptin. Subiecții vârstnici (65 până la 80 ani) au avut concentrații plasmatice de sitagliptin cu aproximativ 19 % mai mari, comparativ cu subiecții mai tineri.

Dapagliflozin

Nu există o creștere semnificativă clinic a expunerii determinată doar de vârstă la subiecții cu vârsta de până la 70 ani. Cu toate acestea, se poate anticipa creșterea expunerii determinată de reducerea funcției renale asociată cu înaintarea în vârstă. Nu există suficiente date pentru formularea unor concluzii referitoare la expunerea pacienților cu vârsta > 70 ani.

Alte caracteristici ale pacienților

Sitagliptin

Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de sex, rasă sau indice de masă corporală (IMC). Aceste caracteristici nu au avut un impact clinic semnificativ asupra farmacocineticii sitagliptin, pe baza unei analize globale a datelor farmacocinetice provenite din studii de fază I și a unei analize farmacocinetice populaționale a datelor provenite din studii de fază I și II.

Dapagliflozin

S-a estimat că ASC_ss medie pentru dapagliflozin este cu aproximativ 22% mai mare la femei decât la bărbați.

Nu au existat diferențe semnificative din punct de vedere clinic între expunerile sistemice înregistrate la rasa albă, neagră sau asiatică. S-a observat că expunerea la dapagliflozin scade odată cu creșterea greutății corporale. În consecință, pacienții cu greutate corporală redusă pot avea, într-o anumită măsură, o expunere mai mare și cei cu greutate corporală crescută, o expunere mai redusă. Totuși, aceste diferențe privind expunerea nu au fost considerate semnificativ clinic.

5.3 Date preclinice de siguranță

Datele următoare constituie rezultate provenite din studii efectuate separat cu sitagliptin sau dapagliflozin.

Sitagliptin

La valori de expunere sistemică de 58 ori mai mari decât nivelul de expunere la om au fost observate toxicități renale și hepatice la rozătoare în timp ce, la valori de 19 ori mai mari decât nivelul expunerii la om, nu a fost detectat niciun efect. Anomalii ale incisivilor au fost observate la șobolan, la niveluri de expunere de 67 ori mai mari decât nivelul clinic de expunere; nivelul la care nu s-a observat nici nu efect pentru această anomalie a fost de 58 ori mai mare, pe baza unui studiu de 14 săptămâni la șobolan. Nu se cunoaște relevanța acestor date pentru specia umană. La niveluri de expunere de aproximativ 23 ori mai mari decât nivelurile clinice de expunere au fost observate la câine semne fizice tranzitorii, legate de tratament, dintre care unele sugerează o toxicitate neurologică, cum sunt respirația cu gura deschisă, salivație, vărsături spumoase, albe, ataxie, tremurături, activitate redusă și/sau postură cifotică. În plus, la niveluri de expunere sistemică de aproximativ 23 ori mai mari decât nivelul de expunere umană a fost observată histologic o foarte ușoară până la ușoară degenerare a mușchilor scheletici. Nivelul la care nu s-a observat niciun efect pentru această anomalie a fost de 6 ori nivelul clinic de expunere.

În studiile preclinice, sitagliptin nu a demonstrat proprietăți genotoxice. Sitagliptin nu a fost carcinogen la șoarece. La șobolan s-a înregistrat, la niveluri de expunere sistemică de 58 ori mai mari decât nivelul de expunere la om, o incidență crescută a adenoamelor și carcinoamelor hepatice. Deoarece s-a demonstrat că hepatotoxicitatea s-a corelat cu inducerea neoplaziilor hepatice la șobolan, este probabil ca această incidență crescută a tumorilor hepatice la șobolan să fie secundară toxicității cronice hepatice la această doză mare. Datorită marjei mari de siguranță (nivel de 19 ori mai mare decât nivelul clinic de expunere pentru care nu s-a observat această anomalie), aceste modificări neoplazice nu sunt considerate relevante pentru om.

La masculii și femelele de șobolan la care sitagliptin a fost administrat înainte de și pe durata perioadei de împerechere, nu au fost observate reacții adverse asupra fertilității.

Într-un studiu privind efectele asupra dezvoltării pre-/postnatale efectuat la șobolan, sitagliptin nu a demonstrat reacții adverse. Studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere au indicat, la niveluri de expunere sistemică de 29 ori mai mari decât nivelurile de expunere la om, o incidență ușor crescută, legată de tratament, a malformațiilor costale fetale (absența unor coaste, coaste hipoplazice sau ondulate) la puii de șobolan. La iepure a fost observată toxicitate maternă, la niveluri de 29 ori mai mari decât nivelurile de expunere la om. Datorită marjelor mari de siguranță, aceste rezultate nu sugerează existența unui risc relevant pentru reproducerea umană. Sitagliptin este secretat în cantități considerabile în laptele femelelor de șobolani (raportul concentrațiilor în lapte/plasmă: 4:1).

Dapagliflozin

Datele non-clinice nu evidențiază niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice pentru evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, potențialul carcinogen și efectele asupra fertilității. Dapagliflozin nu a determinat apariția tumorilor nici la șoarece, nici la șobolan, la niciuna din dozele evaluate în studii de carcinogenitate cu durata de doi ani.

Administrarea directă a dapagliflozin la șobolani tineri recent înțărcați și expunerea indirectă din ultima perioadă a gestației (intervale de timp care corespund trimestrelor al doilea și al treilea ale unei sarcini umane, din punct de vedere al maturării renale) și din timpul alăptării se asociază cu creșterea incidenței și/sau severității dilatațiilor bazinetului sau tubulilor renali la descendenți.

Într-un studiu privind toxicitatea juvenilă, atunci când dapagliflozin a fost administrat direct la șobolani tineri din ziua 21 până în ziua 90 postnatal, dilatațiile bazinetului și tubulilor renali au fost raportate la toate dozele; expunerile puilor la cea mai mică doză testată au fost ≥ 15 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om. Aceste rezultate s-au asociat cu creșteri corelate cu doza ale greutății rinichilor și cu nefromegalie macroscopică observată la toate dozele administrate. Dilatațiile bazinetului și tubulilor renali observate la animalele tinere nu au fost complet reversibile în perioada de recuperare de aproximativ 1 lună.

Într-un studiu separat privind efectele asupra dezvoltării pre- și postnatale, dapagliflozin a fost administrat femelelor gestante de șobolan din ziua 6 a gestației și până în ziua 21 postnatală, iar puii au fost expuși indirect in utero și pe toată durata alăptării (un studiu satelitar a fost derulat pentru evaluarea concentrațiilor dapagliflozin în laptele matern și la puii alăptați). La descendenții adulți ai femelelor tratate s-a observat o creștere a incidenței sau severității dilatațiilor bazinetului renal, deși numai în cazul celei mai mari doze testate (la expuneri materne și ale puilor la dapagliflozin de 1415 ori și, respectiv, 137 ori mai mari decât valorile la doza maximă recomandată la om). Alte efecte toxice asupra dezvoltării au fost limitate la reducerea greutății corporale a puilor, dependentă de doză și observată numai la doze ≥ 15 mg/kg/zi (expuneri ale puilor ≥ 29 ori decât valorile înregistrate la om la doza maximă recomandată). Toxicitatea maternă a fost evidentă doar la cea mai mare doză testată și a fost limitată la reducerea tranzitorie a greutății corporale și consumului de hrană după administrare. Doza fără efecte adverse observabile (no observed adverse effect level, NOAEL) pentru toxicitatea asupra dezvoltării s-a asociat cu o expunere sistemică maternă de aproximativ 19 ori mai mare decât valoarea înregistrată la om după administrarea dozei maxime recomandate.

În alte studii privind dezvoltarea embrio-fetală la șobolani și iepuri, dapagliflozin a fost administrat pe intervale de timp care au coincis cu perioadele majore organogeneză la fiecare dintre specii. Nu s-au observat efecte toxice materne sau asupra dezvoltării la șobolani și șoareci la niciuna dintre dozele testate; cea mai mare doză testată se asociază cu o expunere sistemică de aproximativ 1191 ori mai mare decât doza maximă recomandată la om. La șobolani, dapagliflozin nu a avut efecte nici embrioletale, nici teratogene, la expuneri de până la 1441 ori mai mari decât valorile înregistrate la om cu doza maximă recomandată.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Interiorul comprimatului:

Celuloză, microcristalină

Lactoză monohidrat

Amidonglicolat de sodiu de tip A

Stearat de magneziu

Filmul comprimatului

Alcool polivinilic, parțial hidrolizat

Oxid galben de fer

Macrogol

Talc

Oxid roșu de fer

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

18 luni

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Blistere din OPA-Al-PVC/Al, perforate sau neperforate, care conțin 28, 30, 60 sau 98 comprimate filmate. Fiecare blister conține 7 sau 10 comprimate filmate. Blisterele sunt ambalate în cutii.

Blistere din OPA-Al-PVC/Al, perforate pentru eliberarea unei unități dozate, care conțin 28x1 sau 98x1 comprimate filmate. Fiecare blister conține 7 comprimate filmate. Blisterele sunt ambalate în cutii.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Teva B.V.

Swensweg 5, 2031 GA Haarlem

Țările de Jos

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

16627/2026/01-10

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: Mai 2026

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Mai 2026.

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul: {Numele Statului Membru/Agenției pentru medicamente}