OREBRITON DUO 90 mg/50 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Orebriton Duo 90 mg/50 mg capsule

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conţine ticagrelor 90 mg și acid acetilsalicilic 50 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă

Capsulă opacă de culoare albă din gelatină de mărimea ‘00’ (23,1-23,9mm) imprimată cu cerneală neagră cu ,,90-50mg,, pe corpul capsulei.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Orebriton Duo este indicat pentru prevenţia evenimentelor aterotrombotice la pacienţii adulţi cu

• sindrom coronarian acut (SCA).

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Tratamentul trebuie iniţiat cu o doză unică de încărcare de ticagrelor/acid acetilsalicilic180 mg/100 mg (două capsule de Orebriton Duo) şi ulterior continuat cu o capsulă de Orebriton Duo două ori pe zi. Tratamentul cu Orebriton Duo de două ori pe zi este recomandat pe o perioadă de 12 luni la pacienţii cu SCA, cu excepţia cazului în care întreruperea administrării este indicată clinic (vezi pct. 5.1).

La pacienții cu sindrom coronarian acut (ACS) care au fost supuși unei intervenții coronariene percutanate (PCI) și prezintă un risc crescut de sângerare, se poate lua în considerare întreruperea tratamentului cu Orebriton Duo după 3 luni. În acest caz, tratamentul cu ticagrelor ca tratament unic antiplachetar trebuie continuat timp de 9 luni (vezi pct. 4.4).

Doză omisă

Trebuie evitată omisiunea administrării dozelor. Un pacient care omite o doză de Orebriton Duo trebuie să ia numai o capsulă (următoarea doză) la ora programată.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici (vezi pct. 5.2). În general Orebriton Duo trebuie utilizat cu precauție la vârstnici, deoarece aceștia sunt mai predispuși la reacții adverse. Doza uzuală pentru adulți este recomandată în absența insuficienței renale sau hepatice severe (vezi pct. 4.3 și 4.4). Tratamentul trebuie reevaluat la intervale regulate.

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

Orebriton Duo nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi, astfel, utilizarea la aceşti pacienţi este contraindicată (vezi pct. 4.3). Sunt disponibile informaţii limitate la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. Nu se recomandă ajustarea dozelor, dar Orebriton Duo trebuie utilizat cu prudenţă (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Orebriton Duo la copiii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.

Mod de administrare

Pentru administrare orală.

Orebriton Duo poate fi administrat cu sau fără alimente.

Pentru pacienţii care nu pot înghiţi capsulele întregi, capsulele pot fi deschise și conținutul capsulei poate fi zdrobit şi amestecat în jumătate de pahar cu apă imediat înainte de utilizare și administrat oral. Paharul trebuie clătit cu încă o jumătate de pahar de apă, iar conţinutul trebuie băut.

4.3 Contraindicaţii

• Hipersensibilitate la oricare dintre substanţele active, la compuși salicilici sau inhibitori de prostaglandinsintetază (de exemplu, anumiți pacienți cu astm bronșic pot avea o criză de astm sau pot leșina) sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 (vezi pct. 4.8).
• Sângerare patologică activă.
• Ulcer peptic recurent și/sau hemoragie gastrică/intestinală activă sau în istoric , sau alte tipuri de sângerări cum sunt hemoragiile cerebrovasculare (vezi pct. 4.8).
• Diateză hemoragică; tulburări de coagulare cum sunt hemofilia și trombocitopenia.
• Insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.2).
• Insuficiență renală severă (vezi pct. 4.2, 4.4 și 5.2).
• Gută.
• Administrarea concomitentă a Orebriton Duo cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, claritromicină, nefazodonă, ritonavir şi atazanavir), deoarece administrarea concomitentă poate determina creşterea marcată a expunerii la ticagrelor (vezi pct. 4.5).
• Metotrexat utilizat în doze >15 mg/săptămână (vezi pct. 4.5)

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Risc hemoragic

Utilizarea Orebriton Duo la pacienţi cunoscuţi cu risc crescut de hemoragie trebuie evaluată în raport cu beneficiul legat de prevenirea evenimentelor aterotrombotice (vezi pct. 4.8 şi 5.1). Dacă este indicat clinic, Orebriton Duo trebuie utilizat cu precauţie la următoarele categorii de pacienţi:

• Pacienţi cu predispoziţie la sângerări (de exemplu ca urmare a unui traumatism recent, intervenţie chirurgicală recentă, tulburări de coagulare, sângerare gastrointestinală activă sau recentă) sau cei cu risc crescut de traumatisme. Utilizarea Orebriton Duo este contraindicată la pacienţi cu hemoragii patologice active, la cei cu istoric de hemoragie intracraniană şi la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3).
• Pacienți în timpul sau după proceduri chirurgicale (chiar și în cazurile de proceduri minore, de exemplu, extracția dentară), deoarece există un risc crescut de hemoragie. Se utilizează cu precauție înainte de intervenția chirurgicală, inclusiv extracția dentară. Întreruperea temporară a tratamentului poate fi necesară.
• Paciente în timpul menoragiei, unde poate crește sângerarea menstruală.
• Pacienţi la care se administrează concomitent medicamente care pot creşte riscul de sângerare (de exemplu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), anticoagulante orale şi/sau fibrinolitice) în următoarele 24 de ore de la administrarea Orebriton Duo).
• Pacienți tratați concomitent cu Orebriton Duo și alte medicamente care modifică hemostaza (de exemplu, anticoagulante cum sunt warfarina, agenți trombolitici și antiplachetari, medicamente antiinflamatoare și inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei) nu le este recomandat, decât dacă este strict indicat, deoarece acestea pot crește riscul de hemoragie (vezi pct. 4.5). Dacă asocierea nu poate fi evitată, se recomandă monitorizarea atentă a semnelor de sângerare.

În două studii randomizate controlate privind administrarea de ticagrelor (TICO și TWILIGHT) la pacienți cu sindrom coronarian acut (ACS) care au fost supuși unei proceduri PCI cu stent farmacologic activ, întreruperea tratamentului cu AAS după 3 luni de terapie antiplachetară duală cu ticagrelor și AAS (DAPT) și continuarea tratamentului cu ticagrelor ca terapie antiplachetară unică (SAPT) timp de 9, respectiv 12 luni, s-a demonstrat că reduce riscul de sângerare, fără a se observa o creștere a riscului de evenimente cardiovasculare adverse majore (Major Adverse Cardiovascular Events, MACE) comparativ cu DAPT continuă. Decizia de a întrerupe tratamentul cu Orebriton Duo după 3 luni și de a continua tratamentul cu ticagrelor ca terapie antiplachetară unică timp de 9 luni la pacienții cu risc crescut de sângerare trebuie să se bazeze pe judecata clinică, luând în considerare riscul de sângerare față de riscul de evenimente trombotice (vezi pct. 4.2).

La voluntari sănătoși, transfuzia de trombocite nu a înlăturat efectul antiplachetar al ticagrelor și este puțin probabil să prezinte un beneficiu clinic la pacienții cu hemoragie. Deoarece administrarea concomitentă de ticagrelor şi desmopresină nu a determinat scăderea timpului de sângerare standardizat, este puţin probabil ca desmopresina să fie eficace în tratamentul evenimentelor hemoragice simptomatice (vezi pct. 4.5).

Tratamentul antifibrinolitic (acid aminocaproic sau acid tranexamic) şi/sau factorul recombinant VIIa pot accentua hemostaza. Administrarea Orebriton Duo poate fi reluată după identificarea şi controlarea cauzei sângerării.

Pacienții trebuie să raporteze medicului lor orice simptome neobișnuite de sângerare. Dacă apar sângerări gastrointestinale sau ulcerații, tratamentul trebuie întrerupt.

Intervenţii chirurgicale

Pacienţii trebuie sfătuiţi să informeze medicii şi dentiştii că utilizează Orebriton Duo înainte de programarea oricărei intervenţii chirurgicale şi înainte de administrarea oricărui medicament nou.

La pacienţii incluşi în studiul PLATO cu ticagrelor care au fost supuşi CABG (by-pass coronarian), ticagrelor a avut o incidenţă a hemoragiilor mai mare comparativ cu clopidogrel în cazul întreruperii tratamentului cu o zi înainte de intervenţie, dar o incidenţă de hemoragii majore similară comparativ cu clopidogrel în cazul întreruperii tratamentului cu 2 sau mai multe zile înainte de intervenţie (vezi pct. 4.8). Dacă un pacient urmează să fie supus unei intervenţii chirurgicale elective şi nu este dorit efectul antiplachetar, administrarea Orebriton Duo trebuie întreruptă cu 5 zile înainte de intervenţia chirurgicală (vezi pct. 5.1).

Pacienţi cu accident vascular cerebral (AVC) ischemic în istoric

Pacienţii cu SCA şi AVC ischemic în istoric pot fi trataţi cu ticagrelor pe o perioadă de până la 12 luni (conform studiului PLATO).

Insuficienţă hepatică

Utilizarea Orebriton Duo este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2 şi 4.3).

Există date limitate privind experienţa cu ticagrelor la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (vezi pct. 4.2 și 5.2), astfel, Orebriton Duo trebuie utilizat cu precauție la aceşti pacienţi. La pacienții care prezintă insuficiență hepatică ușoară sau moderată trebuie efectuate în mod regulat testări ale funcției hepatice.

Insuficiență renală

Utilizarea Orebriton Duo este contraindicată la pacienții cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.2 și 4.3).

Orebriton Duo trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu funcție renală moderat afectată sau la pacienții deshidratați, deoarece utilizarea AINS poate duce la deteriorarea funcției renale.

Pacienţi cu risc de evenimente bradicardice

Monitorizarea Holter ECG a arătat o creștere a frecvenței unor pauze ventriculare în mare parte asimptomatice în timpul tratamentului cu ticagrelor comparativ cu clopidogrel. Pacienţii cu risc crescut de evenimente bradicardice (de exemplu pacienţii fără pacemaker care au boala nodului sinusal, bloc AV de grad 2 sau 3 sau sincopă în context de bradicardie) au fost excluşi din studiile principale care a evaluat siguranţa şi eficacitatea ticagrelor. Prin urmare, având în vedere experienţa clinică limitată, Orebriton Duo trebuie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi (vezi pct. 5.1).

În plus, trebuie manifestată prudenţă când se administrează Orebriton Duo concomitent cu medicamente cunoscute că produc bradicardie. Cu toate acestea, în studiul PLATO nu s-au observat indicii ale unor reacţii adverse semnificative clinic după administrarea concomitentă cu unul sau mai multe medicamente cunoscute că induc bradicardia (de exemplu 96% beta-blocante, 33% blocante ale canalelor de calciu cum sunt diltiazem şi verapamil şi 4% digoxin) (vezi pct. 4.5).

În timpul substudiului Holter din PLATO, mai mulţi pacienţi trataţi cu ticagrelor au avut pauze ventriculare >3 secunde în faza acută a SCA comparativ cu clopidogrel. Creşterea frecvenţei pauzelor ventriculare depistate prin Holter sub tratament cu ticagrelor a fost mai mare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă cronică (ICC) comparativ cu populaţia generală a studiului în faza acută a SCA, dar nu şi la o lună de tratament cu ticagrelor sau comparativ cu clopidogrel. Nu au existat consecinţe clinice negative asociate cu acest dezechilibru (incluzând sincopă sau implantare de pacemaker) în această grupă de pacienţi (vezi pct. 5.1).

Evenimente bradiaritmice și blocuri AV au fost raportate în contextul supravegherii de după punerea pe piață la pacienții care iau ticagrelor (vezi pct. 4.8), în principal la pacienții cu sindrom coronarian acut (SCA), unde ischemia cardiacă și administrarea concomitentă de medicamente care reduc frecvența cardiacă sau afectează conducerea cardiacă sunt potențiali factori de confuzie. Starea clinică a pacientului și medicația concomitentă trebuie evaluate ca potențiale cauze înainte de ajustarea tratamentului.

Pacienți cu hipertensiune arterială sau istoric de ulcer gastric, duodenal sau episoade hemoragice sau care urmează tratament cu anticoagulante

Orebriton Duo trebuie utilizat cu precauție în cazurile de hipertensiune arterială și atunci când pacienții au istoric de ulcer gastric sau duodenal sau episoade hemoragice sau urmează tratament cu anticoagulante.

Hipersensibilitate

Acidul acetilsalicilic poate favoriza bronhospasmul și crizele de astm sau alte reacții de hipersensibilitate. Factorii de risc sunt astmul preexistent, febra fânului, polipii nazali sau bolile respiratorii cronice. Același lucru este valabil și pentru pacienții care prezintă, de asemenea, reacții alergice la alte substanțe (de exemplu, cu reacții cutanate, prurit sau urticarie).

Reacții cutanate

Reacțiile cutanate grave,care includ sindromul Stevens-Johnson, au fostraportate rar în asociere cu utilizarea acidului acetilsalicilic (vezi pct. 4.8). Administrarea Orebriton Duo trebuie întreruptă imediat la apariția unei erupții cutanate, a leziunilor mucoase sau a oricărui alt semn de hipersensibilitate.

Dispnee

Dispneea a fost raportată la pacienţii trataţi cu ticagrelor. De regulă, intensitatea dispneei este uşoară până la moderată şi frecvent dispare fără să fie necesară întreruperea tratamentului. Pacienţii cu astm bronşic/bronhopneumopatie obstructivă cronică (BPOC) pot prezenta un risc absolut de dispnee crescut sub tratament cu Orebriton Duo. Orebriton Duo trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu istoric de astm bronşic şi/sau BPOC. Mecanismul nu a fost elucidat. Dacă un pacient acuză dispnee nou apărută, prelungită sau agravată, aceasta trebuie investigată complet şi, dacă nu este tolerată, tratamentul cu Orebriton Duo trebuie întrerupt. Pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 4.8.

Apneea în somn centrală

Apneea în somn centrală, inclusiv respirația Cheyne-Stokes, a fost raportată în perioada după introducerea pe piață la pacienții care au luat ticagrelor. Dacă se suspectează apneea în somn centrală, ar trebui luată în considerare o evaluare clinică suplimentară.

Creşteri ale creatininei serice

Concentraţiile de creatinină pot creşte în timpul tratamentului cu ticagrelor. Mecanismul nu a fost elucidat. Funcţia renală trebuie verificată conform practicii medicale curente. De asemenea, la pacienţii cu SCA se recomandă ca funcţia renală să fie verificată la o lună după iniţierea tratamentului cu Orebriton Duo, acordându-se atenţie specială pacienţilor cu vârsta ≥ 75 de ani, pacienţilor cu insuficienţă renală moderată/severă şi celor cărora li se administrează concomitent tratament cu un blocant al receptorilor angiotensinei (BRA).

Creşterea acidului uric

În timpul tratamentului cu ticagrelor și acid acetilsalicilic poate să apară hiperuricemie (vezi pct. 4.8). Se recomandă prudenţă la pacienţii cu istoric de hiperuricemie sau artrită gutoasă. Ca măsură de precauţie, utilizarea Orebriton Duo la pacienţii cu nefropatie urică este descurajată.

Purpura trombotică trombocitopenică (PTT)

Purpura trombotică tombocitopenică (PTT) a fost raportată foarte rar în cazul utilizării ticagrelor. Este caracterizată prin trombocitopenie și anemie hemolitică microangiopatică, asociată cu afectare neurologică, disfuncție renală sau febră. PTT este o afecțiune potențial letală care necesită tratament prompt, incluzând plasmafereza.

Interferența cu testele funcției plachetare pentru diagnosticarea trombocitopeniei induse de heparină (HIT)

În testul de activare a trombocitelor indus de heparină (HIPA) utilizat pentru a diagnostica HIT, anticorpii anti factor 4 plachetar/heparină din serul pacientului activează trombocitele donatorilor sănătoși în prezența heparinei. Au fost raportate rezultate fals negative la un test de funcție plachetară (care include, dar nu poate fi limitat la testul HIPA) pentru HIT la pacienții cărora li se administrează ticagrelor. Acest lucru este legat de inhibarea receptorului P2Y₁₂ pe trombocitele donatorilor sănătoși în testul cu ticagrelor în serul/plasma pacientului. Pentru interpretarea testelor de funcție plachetară HIT sunt necesare informații privind tratamentul concomitent cu ticagrelor.

La pacienții care au dezvoltat HIT, trebuie evaluat raportul beneficiu/risc al tratamentului continuu cu Orebriton Duo, luând în considerare atât starea protrombotică a HIT, cât și riscul crescut de sângerare în cazul tratamentului concomitent, cu anticoagulant și Orebriton Duo.

Pacienți vârstnici

Pacienții vârstnici sunt deosebit de susceptibili la reacțiile adverse ale AINS, inclusiv ale acidului acetilsalicilic, în special la sângerări gastrointestinale și perforație, care pot fi letale (vezi pct. 4.2). În cazul în care este necesar un tratament prelungit, pacienții trebuie evaluați periodic.

Întreruperea prematură

Întreruperea prematură a oricărui tratament antiplachetar, incluzând Orebriton Duo, poate creşte riscul de deces de cauză cardiovasculară (CV), IM sau AVC ca urmare a afecţiunilor preexistente ale pacientului. Ca urmare, trebuie evitată întreruperea prematură a tratamentului.

Sodiu

Orebriton Duo conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică „practic” nu conţine sodiu.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiue

Nu s-au efectuat studii de interacțiune cu Orebriton Duo. Deoarece Orebriton Duo conține ticagrelor și acid acetilsalicilic, orice interacțiuni identificate individual cu aceste medicamente pot apărea cu Orebriton Duo.

Ticagrelor este în principal un substrat pentru CYP3A4 şi un inhibitor uşor al CYP3A4. Ticagrelor este, de asemenea, un substrat pentru glicoproteina P (gp-P) şi un inhibitor slab al gp-P şi poate creşte expunerea substraturilor gp-P.

Ticagrelor este un inhibitor al proteinei de rezistență la cancerul de sân (BCRP)

Efecte ale medicamentelor și altor produse asupra ticagrelor.

Inhibitorii CYP3A4

• Inhibitorii puternici ai CYP3A4 – Administrarea concomitentă de ketoconazol cu ticagrelor a determinat creşterea Cmax şi ASC a ticagrelor de 2,4 ori şi, respectiv, 7,3 ori. Cmax şi ASC ale metabolitului activ au fost scăzute cu 89% şi, respectiv, 56%. Se anticipează că şi alţi inhibitori puternici ai CYP3A4 (claritromicină, nefazodonă, ritonavir şi atanazavir) au efecte similare, prin urmare administrarea inhibitorilor puternici ai CYP3A4 cu ticagrelor este contraindicată (vezi pct. 4.3).
• Inhibitorii moderaţi ai CYP3A4 – Administrarea concomitentă de diltiazem şi ticagrelor a determinat creşterea C_max a ticagrelor cu 69% şi ASC de 2,7 ori şi a scăzut C_max a metabolitului activ cu 38%, iar ASC a rămas nemodificată. Ticagrelor nu a avut niciun efect asupra concentraţiilor plasmatice de diltiazem. Se anticipează că şi alţi inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu amprenavir, aprepitant, eritromicină şi fluconazol ) au un efect similar şi pot fi, de asemenea, administraţi concomitent cu ticagrelor.
• O creştere de 2 ori a expunerii la ticagrelor a fost observată după consumul zilnic de cantităţi mari de suc de grapefruit (3x 200 ml). La majoritatea pacienţilor, nu se aşteaptă ca această dimensiune a creşterii expunerii să fie relevantă clinic.

Inductorii CYP3A

Administrarea concomitentă de rifampicină şi ticagrelor a scăzut C_max şi ASC ale ticagrelor cu 73% şi, respectiv, 86%. C_max a metabolitului activ a rămas nemodificată, iar ASC a scăzut cu 46%. Se anticipează că şi alţi inductori CYP3A (de exemplu fenitoină, carbamazepină şi fenobarbital) scad expunerea la ticagrelor. Administrarea concomitentă a ticagrelor cu inductori CYP3A puternici poate să scadă expunerea şi eficacitatea ticagrelor, prin urmare utilizarea concomitentă cu ticagrelor nu este recomandată.

Ciclosporină (Inhibitor gp-P şi CYP3A)

Administrarea concomitentă de ciclosporină (600 mg) şi ticagrelor a crescut C_max şi ASC ale ticagrelor de 2,3 ori, respectiv de 2,8 ori. ASC a metabolitului activ a crescut cu 32%, iar C_max a scăzut cu 15% în prezenţa ciclosporinei.

Nu sunt disponibile date referitoare la administrarea concomitentă a ticagrelor cu substanţe active care sunt inhibitori puternici ai gp-P şi inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu verapamil, chinidină) care pot creşte expunerea la ticagrelor. Dacă asocierea nu poate fi evitată, administrarea concomitentă a acestora trebuie efectuată cu precauţie.

Altele

Studiile de interacţiune farmacologică clinică au evidenţiat faptul că administrarea concomitentă de ticagrelor cu heparină, enoxaparină şi AAS sau desmopresină nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii ticagrelor sau a metabolitului activ sau asupra agregării plachetare induse de ADP comparativ cu ticagrelor administrat în monoterapie. Dacă sunt indicate clinic, medicamentele care influenţează hemostaza trebuie utilizate cu precauţie în asociere cu Orebriton Duo.

O expunere scăzută și întârziată la inhibitori orali ai receptorului P2Y₁₂, inclusiv ticagrelor și metabolitul său activ, a fost observată la pacienții cu SCA tratați cu morfină (35% reducere a expunerii la ticagrelor). Această interacțiune poate fi legată de reducerea motilității gastrointestinale și se aplică altor opioide. Relevanța clinică este necunoscută, dar datele indică potențial pentru reducerea eficacității ticagrelor la pacienții cărora li se administrează concomitent ticagrelor și morfină. La pacienții cu SCA, la care morfina nu poate fi oprită iar inhibarea rapidă a receptorului P2Y₁₂ este considerată crucială, utilizarea unui inhibitor parenteral al receptorului P2Y₁₂ poate fi luată în considerare.

Efectele ticagrelor asupra altor medicamente

Medicamente metabolizate de CYP3A4

• Simvastatină – Administrarea concomitentă de ticagrelor şi simvastatină a determinat creşterea C_max de simvastatină cu 81% şi ASC cu 56% şi a determinat creşterea C_max de simvastatină acidă cu 64% şi a ASC cu 52%, la unele persoane creşterile fiind de 2-3 ori. Administrarea concomitentă de ticagrelor cu doze de simvastatină mai mari de 40 mg pe zi poate provoca reacţiile adverse ale simvastatinei şi trebuie evaluată comparativ cu beneficiile potenţiale. Nu a existat niciun efect al simvastatinei asupra concentraţiilor plasmatice de ticagrelor. Ticagrelor poate avea un efect similar asupra lovastatinei. Nu este recomandată administrarea concomitentă a Orebriton Duo şi a simvastatinei sau lovastatinei în doze mai mari de 40 mg.
• Atorvastatină – Administrarea concomitentă de atorvastatină şi ticagrelor a determinat creşterea C_max de atorvastatină acidă cu 23% şi a ASC cu 36%. Creşteri similare ale ASC şi C_max au fost observate pentru toţi metaboliţii acizi ai atorvastatinei. Aceste creşteri nu sunt considerate semnificative clinic.
• Nu poate fi exclus un efect similar asupra altor statine metabolizate de CYP3A4. Pacienţilor din studiul PLATO trataţi cu ticagrelor li s-au administrat diferite statine, fără probleme în ceea ce priveşte siguranţa administrării în asociere cu statina la 93% dintre pacienţii din grupul PLATO la care s-au administrat aceste medicamente.

Ticagrelor este un inhibitor uşor al CYP3A4. Administrarea concomitentă a Orebriton Duo şi a substraturilor CYP3A4 cu indice terapeutic îngust (adică cisapridă sau alcaloizi de ergot) nu este recomandată, deoarece ticagrelor poate creşte expunerea la aceste medicamente.

Substraturi gp-P (inclusiv digoxin, ciclosporină)

Administrarea concomitentă a ticagrelor a determinat creşterea C_max pentru digoxin cu 75% şi a ASC cu 28%. Media concentraţiilor plasmatice minime de digoxin a crescut cu aproximativ 30% în cazul administrării concomitente cu ticagrelor, cu unele creşteri maxime individuale de 2 ori. În prezenţa digoxinului, C_max şi ASC ale ticagrelor şi ale metaboliţilor săi activi nu au fost influenţate. Ca urmare, se recomandă monitorizarea corespunzătoare clinică şi/sau de laborator în cazul administrării concomitente a ticagrelor cu medicamente cu indice terapeutic îngust care sunt substraturi pentru gp-P, cum este digoxinul.

Nu s-a observat un efect al ticagrelor asupra concentraţiilor ciclosporinei în sânge. Efectul ticagrelor asupra altor substraturi pentru gp-P nu a fost studiat.

Medicamente metabolizate de CYP2C9

Administrarea concomitentă a ticagrelor şi tolbutamidă nu a determinat modificarea concentraţiilor plasmatice ale niciunui medicament, fapt ce sugerează că ticagrelor nu este un inhibitor al CYP2C9 şi este puţin probabil să modifice metabolizarea mediată de CYP2C9 a medicamentelor precum warfarina şi tolbutamida.

Rosuvastatină (substrat al BCRP)

S-a demonstrat că ticagrelor crește concentrațiile de rosuvastatină, ceea ce poate duce la un risc crescut de miopatie, inclusiv rabdomioliză. Trebuie luate în considerare beneficiile prevenirii evenimentelor cardiovasculare adverse majore prin utilizarea rosuvastatinei comparativ cu riscurile asociate cu creșterea concentrațiilor plasmatice de rosuvastatină.

Contraceptive orale

Administrarea concomitentă a ticagrelor şi levonorgestrel şi etinilestradiol a determinat creşterea expunerii la etinilestradiol cu aproximativ 20% dar nu a modificat farmacocinetica levonorgestrel. Nu se anticipează niciun efect semnificativ clinic asupra eficacităţii contraceptivului oral în cazul administrării concomitente de levonorgestrel şi etinilestradiol şi ticagrelor.

Medicamente cunoscute că induc bradicardie

Având în vedere observaţiile privind apariţia de pauze ventriculare în majoritatea cazurilor asimptomatice şi bradicardie, trebuie acordată atenţie la administrarea concomitentă de Orebriton Duo şi medicamente cunoscute că induc bradicardie (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, în studiul PLATO nu s-a observat nicio dovadă de reacţii adverse semnificative clinic după administrarea concomitentă cu unul sau mai multe medicamente cunoscute că induc bradicardie (de exemplu 96% beta-blocante, 33% blocante ale canalelor de calciu cum sunt diltiazem şi verapamil şi 4% digoxin).

Alte tratamente concomitente

În studiile clinice, ticagrelor a fost administrat frecvent în tratatment de lungă durată în asociere cu inhibitori ai pompei de protoni, statine, beta-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) şi blocante ale receptorilor angiotensinei, în funcţie de afecţiunile concomitente asociate şi, de asemenea, în tratament de scurtă durată în asociere cu heparină, heparină cu greutate moleculară mică, inhibitori Gp IIb/IIIa cu administrare intravenoasă (vezi pct. 5.1). Nu s-a observat nicio dovadă de interacţiuni adverse semnificative clinic cu aceste medicamente.

Administrarea concomitentă de ticagrelor cu heparină, enoxaparină sau desmopresină nu a avut niciun efect asupra timpului de tromboplastină parţial activată (aPTT), a timpului de coagulare activată (ACT) sau a determinărilor factorului Xa. Cu toate acestea, având în vedere potenţialele interacţiuni farmacodinamice, administrarea concomitentă de Orebriton Duo şi medicamente despre care se cunoaşte că influenţează hemostaza trebuie efectuată cu precauţie.

Având în vedere tulburările de sângerare la nivel cutanat raportate în cazul ISRS (de exemplu paroxetină, sertralină şi citalopram), se recomandă precauţie în cazul administrării ISRS în asociere cu ticagrelor deoarece poate creşre riscul de sângerare.

Efectele medicamentelor asupra acidului acetilsalicilic

Ibuprofen

Datele experimentale sugerează că ibuprofenul poate inhiba efectul acidului acetilsalicilic în doze mici asupra agregării plachetare atunci când sunt administrate concomitent. Cu toate acestea, limitările acestor date și incertitudinile privind extrapolarea datelor ex vivo la situația clinică implică faptul că nu se pot trage concluzii ferme privind utilizarea regulată a ibuprofenului și nu este considerat probabil un efect relevant clinic în cazul utilizării ocazionale de ibuprofen (vezi pct. 5.1).

Metamizol

Metamizolul poate reduce efectul acidului acetilsalicilic asupra agregării plachetare, atunci când este administrat concomitent. Prin urmare, această combinație trebuie utilizată cu precauție la pacienții care iau doze mici de acid acetilsalicilic pentru protecție cardiologică.

Antiacide

Excreția acidului acetilsalicilic este crescută de urina alcalină, care poate apărea în cazul unor antiacide.

Efectele acidului acetilsalicilic asupra altor medicamente

Metotrexat

(utilizat în doze >15 mg/săptămână):

Combinația de medicamente, metotrexat și acid acetilsalicilic, sporește toxicitatea hematologică a metotrexatului din cauza scăderii clearance-ului renal al metotrexatului de către acidul acetilsalicilic. Prin urmare, utilizarea concomitentă de metotrexat (în doze >15 mg/săptămână) cu acid acetilsalicilic este contraindicată (vezi pct. 4.3).

(utilizat în doze <15 mg/săptămână):

Combinația de medicamente, metotrexat și acid acetilsalicilic, poate crește toxicitatea hematologică a metotrexatului din cauza scăderii clearance-ului renal al metotrexatului de către acidul acetilsalicilic. În primele săptămâni de administrare a combinației trebuie efectuate verificări săptămânale ale hemoleucogramei. Monitorizarea sporită trebuie efectuată și în prezența unei insuficiențe renale ușoare, precum și la vârstnici.

Agenți uricosurici, de exemplu probenecid

Salicilații inversează efectul probenecidului. Combinația trebuie evitată.

Anticoagulante, de exemplu cumarină, heparină, warfarină

Risc crescut de sângerare din cauza inhibării funcției trombocitelor, a leziunilor mucoasei duodenale și a deplasării anticoagulantelor orale de pe locurile lor de legare de proteinele plasmatice. Timpul de sângerare trebuie monitorizat (vezi pct. 4.4).

Agenți antiplachetari (de exemplu clopidogrel și dipiridamol) și inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS; cum ar fi sertralina sau paroxetina)

Risc crescut de sângerare gastrointestinală (vezi pct. 4.4).

Antidiabetice, de exemplu sulfoniluree

Salicilații pot crește efectul hipoglicemiant al sulfonilureelor.

Digoxinși litiu

Acidul acetilsalicilic afectează excreția renală a digoxinului și litiului, rezultând concentrații plasmatice crescute. Monitorizarea concentrațiilor plasmatice de digoxin și litiu este recomandată la inițierea și încheierea tratamentului cu acid acetilsalicilic. Poate fi necesară ajustarea dozei.

Diuretice și antihipertensive

AINS pot reduce efectele antihipertensive ale diureticelor și ale altor agenți antihipertensivi. Ca și în cazul altor AINS, administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA crește riscul de insuficiență renală acută.

Diuretice: Risc de insuficiență renală acută din cauza scăderii filtrării glomerulare prin scăderea sintezei renale de prostaglandine. Se recomandă hidratarea pacientului și monitorizarea funcției renale la începutul tratamentului.

Inhibitori ai anhidrazei carbonice (acetazolamidă)

Pot duce la acidoză severă și creșterea toxicității asupra sistemului nervos central.

Corticosteroizi sistemici

Riscul de ulcerații și sângerări gastrointestinale poate fi crescut atunci când se administrează concomitent acid acetilsalicilic și corticosteroizi (vezi pct. 4.4).

Alte AINS

Risc crescut de ulcerații și sângerări gastrointestinale din cauza efectelor sinergice.

Ciclosporină, tacrolimus

Utilizarea concomitentă a AINS și ciclosporinei sau tacrolimusului poate crește efectul nefrotoxic al ciclosporinei și tacrolimusului. Funcția renală trebuie monitorizată în cazul utilizării concomitente a acestor agenți și a acidului acetilsalicilic.

Alcool

Administrarea concomitentă de alcool și acid acetilsalicilic crește riscul de sângerare gastrointestinală.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive adecvate în timpul tratamentului cu Orebriton Duo, pentru evitarea sarcinii.

Sarcina

Siguranța și eficacitatea Orebriton Duo nu au fost stabilite la femeile gravide.

Studiile clinice indică faptul că dozele de acid acetilsalicilic de până la 100 mg/zi pentru uz obstetrical restricționat, care necesită monitorizare specializată, par a fi sigure. Nu există date sau există date limitate privind utilizarea ticagrelor la gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere după administrarea de ticagrelor (vezi pct. 5.3).

Prin urmare, Orebriton Duo nu este recomandat în timpul sarcinii.

Alăptarea

Sigurața și eficacitatea Orebriton Duo nu au fost stabilite la femeile care alăptează.

Datele de farmacodinamie/toxicologie disponibile la animale au evidenţiat excreţia în lapte a ticagrelor și a acidului acetilsalicilic şi a metaboliţilor lor activi (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus un risc pentru nou-născuţi/sugari. Decizia de a întrerupe alăptarea sau de a întrerupe/nu administra Orebriton Duo trebuie luată ţinând cont de beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Nu s-au efectuat studii specifice cu Orebriton Duo la om, pentru evaluarea efectelor asupra fertilității. Ticagrelor nu a avut niciun efect asupra fertilităţii la animale, masculi sau femele (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Orebriton Duo are influenţă neglijabilă sau nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. În timpul tratamentului cu ticagrelor, au fost raportate ameţeală şi stare de confuzie. Prin urmare, pacienţii care prezintă aceste simptome nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Nu au fost efectuate studii clinice terapeutice cu Orebriton Duo, cu toate acestea, bioechivalența Orebriton Duo cu ticagrelor și acid acetilsalicilic administrate concomitent a fost demonstrată printr-un studiu clinic farmacocinetic/farmacodinamic (studiul clinic PAO-P8-766) (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Rezumatul profilului de siguranţă

Reacțiile adverse raportate pentru Orebriton Duo în timpul studiului clinic PAO-P8-766 au fost în concordanță cu profilurile de siguranță cunoscute ale ticagrelor și acidului acetilsalicilic atunci când sunt administrate ca medicamente separate.

În acest studiu, 74 de subiecți sănătoși au primit Orebriton Duo, iar cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost constipația (16,7%), cefaleea (9,5%) și epistaxisul (9,5%).

Ticagrelor

Profilul de siguranţă pentru ticagrelor a fost evaluat într-un studiu clinic extins de fază 3 (PLATO), care a inclus mai mult de 18000 de pacienţi (vezi pct. 5.1).

În studiul PLATO, în grupul pacienţilor care au utilizat ticagrelor a fost o incidenţă mai mare a întreruperii studiului din cauza evenimentelor adverse, comparativ cu clopidogrel (7,4% comparativ cu 5,4%). Cele mai frecvent raportate reacţii adverse la pacienţii trataţi cu ticagrelor au fost sângerare şi dispnee (vezi pct. 4.4).

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Următoarele reacții adverse au fost identificate în urma studiilor clinice sau au fost identificate în cadrul experienîei de după punerea pe piață cu ticagrelor și acid acetilsalicilic în monoterapie sau combinate (Tabelul 1).

Reacţiile adverse sunt prezentate în funcţie de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. În cadrul fiecărei categorii, reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă. Categoriile de frecvenţă sunt definite utilizând următoarea convenţie: Foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/10000 şi <1/1000), foarte rare (< 1/10000), frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1 – Reacţii adverse în funcţie de frecvenţă şi clasificarea pe aparate, sisteme şi organe

(ASO)

^a de exemplu sângerări induse de cancerul de vezică urinară, cancer gastric, cancer de colon b de exemplu tendinţă crescută la formarea de echimoze, hematoame spontane, diateze hemoragice

^c Raportat după punerea pe piaţă a ticagrelor administrat concomitent cu acid acetilsalicilic

^d Frecvenţă derivată din observaţiile de laborator (creşterea acidului uric >limita superioară normală faţă de o valoare mai mică sau în intervalul de referinţă la momentul iniţial. Creşterea creatininei >50% faţă de momentul iniţial) şi nu valoarea brută a frecvenţei raportate a evenimentului advers.

^e de exemplu hemoragie conjunctivală, retiniană, intraoculară f de exemplu epistaxis, hemoptizie g de exemplu sângerare gingivală, hemoragie rectală, hemoragie prin ulcer gastric h de exemplu echimoză, hemoragie cutanată, peteşii i de exemplu hemartroză, sângerare musculară j de exemplu hematurie, cistită hemoragică k de exemplu hemoragie vaginală, hematospermie, sângerări în postmenopauză l de exemplu contuzie, hematom traumatic, hemoragie post-traumatică m de exemplu spontane, legate de proceduri medicale sau hemoragie intracraniană traumatică n observate cu acid acetilsalicilic în monoterapie

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Hemoragie

Hemoragii observate în studiul PLATO

Rezultatele globale ale incidenţelor hemoragiilor în studiul PLATO sunt prezentate în Tabelul 2.

Tabelul 2 – Analiza evenimentelor generale de sângerare, Estimarea Kaplan-Meier la 12 luni

(PLATO)

Definirea categoriilor de hemoragie:

Hemoragii majore letale/care pun viaţa în pericol: manifestate clinic cu scădere a hemoglobinei >50 g/l sau cu transfuzie cu ≥4 unităţi de masă eritrocitară; sau letale; sau intracraniene; sau intrapericardice cu tamponadă cardiacă; sau cu şoc hipovolemic sau cu hipotensiune arterială severă care necesită vasopresoare sau intervenţie chirurgicală.

Majore - altele: manifeste clinic cu scădere a hemoglobinei între 30-50 g/l sau cu transfuzie de 2-3 unităţi de masă eritrocitară; sau cu incapacitate semnificativă.

Hemoragii minore: necesită intervenţie medicală pentru oprirea sau tratamentul hemoragiei. Hemoragie majoră TIMI: manifestă clinică cu scădere a hemoglobinei >50 g/l sau hemoragie intracraniană.

Hemoragie minoră TIMI: manifestă clinic cu scădere între 30 -50 g/l a hemoglobinei.

*valoarea p a fost calculată cu ajutorul modelului Cox proporţional de risc, cu grupul de tratament ca singură variabilă exploratorie.

Incidenţa hemoragiilor PLATO majore letale/care pun în pericol viaţa, a hemoragiilor majore totale PLATO, hemoragiilor majore TIMI sau hemoragiilor minore TIMI nu a fost diferită între ticagrelor şi clopidogrel (Tabelul 2). Cu toate acestea, mai multe hemoragii combinate majore + minore PLATO au survenit în cazul ticagrelor comparativ cu clopidogrel. Câţiva pacienţi din studiul PLATO au avut hemoragii fatale: 20 (0,2%) pentru ticagrelor şi 23 (0,3%) pentru clopidogrel (vezi pct. 4.4).

Vârsta, sexul, greutatea, rasa, regiunea geografică, afecţiunile asociate, tratamentele concomitente şi istoric le medicale, incluzând un AVC sau un accident ischemic tranzitor în istoric nu au constituit factori predictivi pentru hemoragii în general şi nici pentru hemoragiile majore PLATO nelegate de proceduri. Astfel, nu a fost identificat niciun grup special ca având risc pentru orice tip de hemoragii.

Hemoragii legate de CABG:

În studiul PLATO, 42% din cei 1584 de pacienţi (12% din grup) care au fost supuşi unei intervenţii de tip CABG au prezentat hemoragii PLATO majore fatale/care au pus în pericol viaţa , fără diferenţe între grupurile de tratament. Hemoragii fatale legate de CABG au survenit la 6 pacienţi în fiecare dintre grupurile de tratament (vezi pct. 4.4).

Hemoragii nelegate de CABG şi hemoragii nelegate de proceduri:

Ticagrelor şi clopidogrel nu au fost diferite în ceea ce priveşte hemoragiile nelegate de CABG fatale PLATO majore/care pun în pericol viaţa, însă hemoragiile majore totale definite conform PLATO, majore TIMI şi majore + minore TIMI au fost mai frecvente în cazul ticagrelor. Similar, după excluderea tuturor hemoragiilor legate de proceduri, mai multe hemoragii au survenit în cazul ticagrelor decât în cazul clopidogrel (Tabelul 3). Întreruperea tratamentului ca urmare a hemoragiilor nelegate de proceduri a fost mai frecventă în cazul ticagrelor (2,9%) faţă de clopidogrel (1,2%; p<0,001).

Hemoragii intracraniene:

Au existat mai multe hemoragii intracraniene nelegate de proceduri în cazul ticagrelor (n = 27 de hemoragii la 26 de pacienţi, 0,3%) decât în cazul clopidogrel (n = 14 hemoragii, 0,2%), dintre care 11 hemoragii în cazul ticagrelor şi 1 în cazul clopidogrel au fost fatale. Nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte hemoragiile fatale globale.

Dispnee

Dispneea, o senzaţie de sufocare, este raportată de către pacienţii trataţi cu ticagrelor. În studiul PLATO, evenimentele adverse (AE) de dispnee (dispnee, dispnee de repaus, dispnee de efort, dispnee paroxistică nocturnă şi dispnee nocturnă), evaluate combinat, au fost raportate de 13,8% dintre pacienţii trataţi cu ticagrelor şi de 7,8% dintre pacienţii trataţi cu clopidogrel. La 2,2% dintre pacienţii trataţi cu ticagrelor şi la 0,6% dintre cei trataţi cu clopidogrel, investigatorii au considerat dispneea ca având o relaţie de cauzalitate cu tratamentul în studiul PLATO şi puţine au fost severe (0,14% în cazul ticagrelor; 0,02% în cazul clopidogrel) (vezi pct. 4.4). Majoritatea simptomelor de dispnee raportate au fost uşoare până la moderate ca intensitate, şi majoritatea au fost raportate ca un episod unic apărut precoce după începerea tratamentului.

Comparativ cu clopidogrel, este posibil ca pacienţii cu astm bronşic/BPOC trataţi cu ticagrelor să prezinte un risc crescut de a dispnee non-severă (3,29% în cazul ticagrelor faţă de 0,53% în cazul clopidogrel) şi dispnee severă (0,38% în cazul ticagrelor faţă de 0,00% în cazul clopidogrel). În termeni absoluţi, acest risc a fost mai mare decât în populaţia generală a studiului PLATO. Ticagrelor trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu istoric de astm bronşic şi/sau BPOC (vezi pct. 4.4).

Aproximativ 30% din episoade s-au remis în decurs de 7 zile. Studiul PLATO a inclus pacienţi care la momentul iniţial aveau insuficienţă cardiacă, BPOC sau astm bronşic; la aceşti pacienţi şi cei vârstnici probabilitatea de a raporta a fost mai mare. În cazul ticagrelor, 0,9% dintre pacienţi au întrerupt administrarea substanţei active din cauza dispneei, comparativ cu 0,1% dintre cei la care s-a administrat clopidogrel. Incidenţa mai mare a dispneei în cazul ticagrelor nu este asociată cu cazuri noi sau agravări ale afecţiunilor cardiace sau pulmonare (vezi pct. 4.4). Ticagrelor nu influenţează testele funcţionale pulmonare.

Investigaţii diagnostice

Creşterea acidului uric: În studiul PLATO, acidul uric seric a crescut peste limita superioară a normalului la 22% dintre pacienţii la care s-a administrat ticagrelor comparativ cu 13% dintre pacienţii la care s-a administrat clopidogrel. În studiul PLATO, frecvenţa cazurilor de artrită gutoasă a fost de 0,2% pentru ticagrelor comparativ cu 0,1% pentru clopidogrel.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro.

4.9 Supradozaj

Ticagrelor

Ticagrelor este bine tolerat în doze unice de până la 900 mg. Toxicitatea gastrointestinală a limitat creşterea dozelor, într-un singur studiu cu doze crescătoare. Alte reacţii adverse semnificative clinic care pot să apară în caz de supradozaj includ dispnee şi pauze ventriculare (vezi pct. 4.8).

În caz de supradozaj, pot apărea reacţiile adverse de mai sus şi trebuie luată în considerare monitorizarea ECG.

În prezent nu există niciun antidot cunoscut pentru contracararea efectelor ticagrelor şi ticagrelor nu este dializabil (vezi pct. 5.2). Tratamentul supradozajului trebuie să respecte standardele locale ale practicii medicale. Efectul anticipat al administrării excesive de ticagrelor constă în prelungirea duratei riscului de sângerare asociat cu inhibarea plachetară. Este puțin probabil ca transfuzia de trombocite să prezinte beneficiu clinic la pacienții cu hemoragie (vezi pct. 4.4).

Dacă apare sângerare, trebuie instituite alte măsuri de susţinere adecvate.

Acid acetilsalicilic

Deși există variații interindividuale considerabile, se poate considera că doza toxică este de aproximativ 200 mg/kg la adulți și 100 mg/kg la copii. Doza letală de acid acetilsalicilic este de 25-30 de grame. Concentrațiile plasmatice de salicilat peste 300 mg/l indică intoxicație. Concentrațiile plasmatice peste 500 mg/l la adulți și 300 mg/l la copii provoacă, în general, toxicitate severă. Supradozajul poate fi dăunător pentru pacienții vârstnici și în special pentru copiii mici (supradozajul terapeutic sau intoxicațiile accidentale frecvente pot fi letale).

Simptome ale intoxicațiilor moderate

Tinitus, tulburări de auz, cefalee, vertij, confuzie și simptome gastrointestinale (greață, vărsături și dureri abdominale).

Simptome ale intoxicațiilor severe

Simptomele sunt legate de perturbarea severă a echilibrului acido-bazic. În primă instanță apare hiperventilația, care duce la alcaloză respiratorie. Acidoza respiratorie apare din cauza supresiei centrului respirator. În plus, acidoza metabolică apare ca urmare a prezenței salicilatului.

Deoarece copiii mai mici nu sunt adesea consultați până când nu au atins un stadiu avansat de intoxicație, aceștia se află de obicei în stadiul de acidoză.

În plus, pot apărea următoarele simptome: hipertermie și transpirație, ducând la deshidratare: senzație de neliniște, convulsii, halucinații și hipoglicemie. Depresia sistemului nervos poate duce la comă, colaps cardiovascular sau stop respirator.

Tratamentul supradozajului

Dacă a fost ingerată o doză toxică, este necesară internarea în spital. În cazul intoxicației moderate, trebuie încercată provocarea vomei la pacient.

Dacă acest lucru eșuează, se poate încerca lavajul gastric în prima oră după ingerarea unei cantități substanțiale de medicament. Ulterior, se administrează cărbune activ (adsorbant) și sulfat de sodiu (laxativ).

Cărbunele activ poate fi administrat într-o singură doză (50 g pentru un adult, 1 g/kg greutate corporală pentru un copil cu vârsta de până la 12 ani).

Alcalinizarea urinei (250 mmol NaHCO3, timp de trei ore) concomitent cu verificarea pH-ului urinar. În caz de intoxicație severă, se preferă hemodializa. Alte simptome trebuie tratate simptomatic.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Inhibitori ai agregării plachetare excluzând heparina, Codul ATC: B01AC30

Orebriton Duo combină doi agenți antirombotici pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice.

Mecanism de acţiune

Ticagrelor

Ticagrelor este un membru al clasei de medicamente ciclopentiltriazolopirimidine (CPTP), care, în cazul administrării orale, este un antagonist al receptorului P2Y12, selectiv, cu acţiune directă şi legare reversibilă, care împiedică activarea şi agregarea plachetară dependentă de P2Y12 şi mediată de ADP. Ticagrelor nu împiedică legarea ADP, dar atunci când se leagă de receptorul P2Y12 împiedică transducţia semnalului indusă de ADP. Deoarece plachetele contribuie la iniţierea şi/sau evoluţia complicaţiilor trombotice ale bolii aterosclerotice, s-a arătat că inhibarea funcţiei plachetare reduce riscul evenimentelor CV, aşa cum sunt decesul, IM sau AVC.

Ticagrelor determină, de asemenea, creşterea concentraţiei locale de adenozină endogenă, prin inhibarea transportorului echilibrant de nucleotidă-1 (ENT-1).

S-a demonstrat că ticagrelor amplifică o serie de efecte induse de adenozină la subiecţii sănătoşi şi la pacienţii cu SCA: vasodilaţie (măsurată prin fluxul coronarian crescut la voluntarii sănătoşi şi la pacienţii cu SCA; cefalee), inhibarea funcţiei plachetare (în sângele uman in vitro) şi dispnee. Totuşi, legătura între creşterea concentraţiei de adenozină şi rezultatele clinice (de exemplu morbiditatemortalitate) nu a fost clar elucidată.

Acid acetilsalicilic

Acidul acetilsalicilic inhibă activarea plachetară: blocând ciclooxigenaza plachetară prin acetilare, inhibă sinteza tromboxanului A2, o substanță activatoare fiziologică eliberată de trombocite și care ar juca un rol în complicațiile leziunilor ateromatoase.

Inhibarea sintezei TXA2 este ireversibilă, deoarece trombocitele, care nu au nucleu, nu sunt capabile (din cauza lipsei capacității de sinteză a proteinelor) să sintetizeze ciclooxigenază nouă, care a fost acetilată de acidul acetilsalicilic.

Dozele repetate de la 20 la 325 mg implică o inhibare a activității enzimatice de la 30 la 95%. Datorită naturii ireversibile a legăturii, efectul persistă pe durata de viață a unui trombocit (7-10 zile). Efectul inhibitor nu se epuizează în timpul tratamentelor prelungite, iar activitatea enzimatică începe treptat la reînnoirea trombocitelor, la 24 până la 48 de ore după întreruperea tratamentului. Acidul acetilsalicilic prelungește timpul de sângerare în medie cu aproximativ 50 până la 100%, dar pot fi observate variații individuale.

Efecte farmacodinamice

Debutul acţiunii

La pacienţii cu boală coronariană ischemică (BCI) stabilă trataţi cu AAS, ticagrelor prezintă un debut rapid al efectului farmacologic, aşa cum este demonstrat de o inhibare medie a agregării plachetare (IAP) pentru ticagrelor la 0,5 ore după o doză de încărcare de 180 mg de aproximativ 41%, efectul IAP maxim fiind de 89% la 2-4 ore după administrarea dozei, care s-a menţinut între 2 şi 8 ore. 90% dintre pacienţi aveau un grad final al IAP >70% la 2 ore după administrarea dozei.

Terminarea acţiunii

Dacă este planificată o procedură CABG, riscul de sângerare ca urmare a administrării ticagrelor este crescut comparativ cu clopidogrel în cazul întreruperii administrării cu mai puţin de 96 de ore înainte de procedură.

Date privind trecerea la ticagrelor

Trecerea de la clopidogrel 75 mg la ticagrelor 90 mg de două ori pe zi determină creşterea absolută a IAP cu 26,4% iar trecerea de la ticagrelor la clopidogrel a determinat scăderea absolută a IAP cu 24,5%. Pacienţii pot fi trecuţi de la clopidogrel la ticagrelor fără nicio întrerupere a efectului antiplachetar (vezi pct. 4.2).

Siguranţă şi eficacitate clinică

Nu au fost efectuate studii clinice terapeutice cu Orebriton Duo, cu toate acestea, a fost demonstrată bioechivalența Orebriton Duo cu ticagrelor acid acetilsalicilic administrate concomitent (studiul clinic PAO-P8-766) (pentru parametrii farmacocinetici, vezi pct. 5.2). Demonstrarea efectului farmacodinamic al Orebriton Duo s-a bazat pe un marker surogat, și anume inhibarea sintezei tromboxanului B2 (TxB₂), care este considerată un surogat larg acceptat pentru agregarea plachetară și, de asemenea, pentru eficacitatea în prevenția secundară a evenimentelor cardiovasculare.

Echivalența farmacodinamică (PD) a Orebriton Duo cu comprimate de ticagrelor și acid acetilsalicilic administrate concomitent (studiul clinic PAO-P8-766)

Obiectivul farmacodinamic (PD) principal al acestui studiu a fost de a demonstra echivalența după administrarea de doze orale multiple între Orebriton Duo și comprimatul individual de acid acetilsalicilic administrat concomitent cu ticagrelor, pe baza nivelurilor markerului surogat tromboxan B2 (TxB2). În acest studiu, 42 de subiecți sănătoși au fost tratați cu medicamentul testat (1 x Orebriton Duo administrat de două ori pe zi (la aproximativ 12 ore distanță) timp de 8 zile consecutive (pentru un total de 16 administrări). 42 de subiecți sănătoși (inclusiv 10 obezi) au fost tratați cu medicamentul Reference-1 (1 × 90 mg Ticagrelor (Brilique®) comprimate filmate) administrat de două ori pe zi (BID) timp de 8 zile consecutive, dimineața și seara (la aproximativ 12 ore distanță), pentru un total de 16 administrări și Reference-2 (1 × 100 mg acid acetilsalicilic(Aspirină®) comprimate) administrat o dată pe zi (QD) dimineața timp de 8 zile consecutive, pentru un total de 8 administrări. Pentru administrările de dimineață ale medicamentelor, Reference-1 și Reference-2 au fost administrate concomitent.

Următorii parametri PD au fost estimați după 8 zile consecutive de administrare, pentru a demonstra echivalența terapeutică:

• Concentrația TxB₂ după 24 de ore (C₂₄) (Tabelul 4)
• Aria de sub curba concentrație-timp a TxB₂ de la momentul zero până la 24 de ore (ASC0-24) (Tabelul

4)

• Reactivitatea subiecților la tratament (Test sau Referință) (Tabelul 5)

Tabelul 4. Comparația rezultatelor statistice pentru TxB₂ după 8 zile consecutive de administrare

(PAO P8-766)

^a unitățile sunt ng/ml pentru C₂₄ și ng·oră/ml pentru ASC₂₄

Estimarea limitei de echivalență s-a bazat pe intervalul terapeutic țintă al markerului surogat TxB₂ (1 ng/ml până la 10 ng/ml), ceea ce corespunde unei inhibări a TxB₂ > 97%. După 8 zile consecutive de administrare, limita superioară a intervalului de încredere de 95% (IÎ) calculat din exponențiala parametrilor C₂₄ transformați cu ln în grupul Test și în grupul de Referință s-a încadrat în ținta terapeutică (<10 ng/ml), cu valori de 2,04 ng/ml și, respectiv, 3,58 ng/ml.

După 8 zile consecutive de administrare, raporturile Test/Referință (IÎ 95%) sunt de 57,10% (50,99- 63,94%) pentru C₂₄ și 75,99% (69,98-82,52%) pentru ASC₂₄. Rezultatele statistice indică faptul că raporturile Test/Referință ale mediilor LS geometrice și intervalul de încredere 95% al C₂₄ și ASC0-24 sau încadrat în marjele de echivalență (vezi Tabelul 4). Pe baza rezultatelor comparabile ale nivelurilor markerului surogat TxB2, produsul testat este considerat a fi echivalent terapeutic cu produsul de referință administrat în condiții de repaus alimentar subiecților adulți sănătoși și subiecților cu obezitate.

Receptivitatea subiecților la tratament (test sau referință) a fost, de asemenea, evaluată și clasificată. Subiecții au fost clasificați ca respondenți (inhibiție ca tratament de succes: I₂₄ >97%, respondenți cu inhibiție incompletă: I₂₄ ≥95% și ≤97%) sau non-respondenți (inhibiție ca eșec al tratamentului: I₂₄ <95%) (Tabelul 5).

Tabelul 5 prezintă rezumatul subiectului la AAS după administrarea orală a unei doze de medicament FDC timp de 8 zile (Test – administrat BID) și administrarea concomitentă de Brilique® (BID) și Aspirină® (100 mg QD), pe baza categoriilor de inhibare a markerului surogat TxB₂.

Tabelul 4. Rezumatul receptivității subiecților în ziua 8 după administrarea de doze multiple –

Populația farmacodinamică (PAO P8-766)

După 8 zile de administrare a tratamentului, toți subiecții (100%) au răspuns la medicamentul de referință (I₂₄>97%) și 39 din 40 de subiecți (97,50%) au răspuns la medicamentul testat (I₂₄>97%), sugerând un grad echivalent de inhibare între formulările de testare și de referință (vezi Tabelul 5).

S-a demonstrat că Orebriton Duo oferă un efect terapeutic similar în ceea ce privește prevenirea evenimentelor aterotrombotice (prin intermediul markerului surogat TxB₂), comparativ cu tratamentul standard, adică administrarea concomitentă de ticagrelor și AAS, în ciuda diferenței de dozare a componentei AAS (de două ori pe zi vs. o dată pe zi).

Ticagrelor

Datele clinice de eficacitate şi siguranţă pentru ticagrelor provin dintr-un studiu clinic de fază 3:

• Studiul PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], o comparaţie între ticagrelor şi clopidogrel, ambele administrate în asociere cu AAS sau alt tratament standard.

Studiul PLATO (Sindrom coronarian acut)

Studiul PLATO a inclus 18624 de pacienţi care s-au prezentat în primele 24 de ore de la debutul simptomelor de angină instabilă (AI), infarct miocardic fără supradenivelare de segment ST (NSTEMI) sau infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST (STEMI) şi care iniţial au fost trataţi medical sau prin intervenţie coronariană percutană (PCI) sau prin CABG.

Eficacitate clinică

În condiţiile administrării zilnice de AAS, administrarea ticagrelor 90 mg de două ori pe zi a demonstrat superioritate faţă de clopidogrel 75 mg zilnic în prevenirea criteriului de evaluare final principal compus: deces de cauză CV, IM sau AVC, diferenţa datorându-se decesului de cauză CV şi IM. Pacienţilor li sa administrat o doză de încărcare de 300 mg clopidogrel (posibil 600 mg dacă s-a efectuat PCI) sau 180 mg ticagrelor.

Rezultatul a apărut precoce (reducere a riscului absolut [RRA] de 0,6% şi reducere a riscului relativ [RRR] de 12% la 30 de zile), cu un efect al tratamentului constant pe toată durata perioadei de 12 luni, producând o RRA de 1,9% pe an, cu o RRR de 16%. Aceasta sugerează că este adecvat tratamentul pacienţilor cu ticagrelor 90 mg de două ori pe zi timp de maxim 12 luni (vezi pct. 4.2). Tratamentul a 54 de pacienţi cu SCA cu ticagrelor în loc de clopidogrel va preveni 1 eveniment aterotrombotic; tratamentul a 91 de pacienţi va preveni 1 deces de cauză CV (vezi Figura 1 şi Tabelul3).

Efectul tratamentului cu ticagrelor faţă de clopidogrel apare constant în multe subgrupuri, incluzând greutatea; sexul; istoric le de diabet zaharat, accidentul ischemic tranzitor sau AVC nehemoragic sau revascularizarea; tratamentele concomitente incluzând heparine, inhibitori ai Gp IIb/IIIa şi inhibitori ai pompei de protoni (vezi pct. 4.5); diagnosticul final al evenimentului iniţial (STEMI, NSTEMI sau AI); şi tipurile de tratament intenţionat la randomizare (invaziv sau medical).

S-a observat o interacţiune slab semnificativă a tratamentului cu regiunea geografică, în care rata riscului (RR) pentru obiectivul principal favorizează ticagrelor în restul lumii, dar favorizează clopidogrel în America de Nord, care a reprezentat aproximativ 10% din populaţia generală studiată (valoarea p pentru interacţiune = 0,045). Analizele exploratorii sugerează o posibilă asociere cu doza de AAS, aceea că reducerea eficacităţii ticagrelor a fost observată la creşterea dozelor de AAS. Dozele zilnice repetate de AAS administrate în asociere cu ticagrelor trebuie să fie de 75-150 mg (vezi pct.4.2 şi 4.4).

Figura 1 prezintă estimarea riscului primei apariţii a oricărui eveniment care face parte din obiectivul compozit de evaluare a eficacităţii.

Figura 1 – Analiza criteriului principal de evaluare compus din deces CV, IM şi AVC (studiul

PLATO)

Ticagrelor a redus apariţia evenimentelor din cadrul criteriului principal compus comparativ cu clopidogrel, atât la populaţia cu AI/STEMI, cât şi la cea cu NSTEMI (Tabelul 6). Astfel, tratamentul cu Ticagrelor 90 mg de două ori pe zi în asociere cu AAS în doză mică poate fi administrat la pacienţii cu SCA (angină pectorală instabilă, IM fără supra-denivelare de ST [NSTEMI] sau IM cu supradenivelare de ST [STEMI]), inclusiv la pacienţi cu tratament medicamentos, precum şi la cei cu intervenţie coronariană percutanată (PCI) sau by-pass coronarian (CABG).

Tabelul 6 – Analiza criteriilor principale şi secundare de eficacitate (PLATO)

^a RRA = reducere a riscului absolut; RRR = reducere a riscului relativ = (1- riscul relativ)

^x 100%. O RRR negativă indică o creştere a riscului relativ. b Excluzând IM asimptomatic c IRG = ischemie recurentă gravă; IR = ischemie recurentă; AIT = accident ischemic tranzitor; ETA = eveniment arterial trombotic. IM totale includ IM silenţios, data evenimentului fiind considerată data diagnosticării. d Valoarea nominală a semnificaţiei; toate celelalte sunt semnificative statistic formal prin analiza ierarhică prestabilită.

Substudiul genetic PLATO

Genotiparea CYP2C19 şi ABCB1 la 10285 de pacienţi din studiul PLATO a furnizat asocierea dintre grupurile genotipului şi rezultatele din PLATO. Superioritatea ticagrelor faţă de clopidogrel în ceea ce priveşte reducerea evenimentelor CV majore nu a fost afectată semnificativ de genotipul CYP2C19 sau ABCB1 al pacientului. La fel ca în cazul studiului global PLATO, hemoragiile majore PLATO totale nu au diferit între ticagrelor şi clopidogrel, indiferent de genotipul CYP2C19 sau ABCB1. Hemoragiile majore PLATO nelegate de CABG au crescut în cazul ticagrelor comparativ cu clopidogrel la pacienţii cu una sau mai multe pierderi ale funcţiei alelelor CYP2C19, dar au fost similare la pacienţii cu clopidogrel fără pierdere a funcţiei alelei.

Criteriul de evaluare compus de eficacitate şi siguranţă

Un criteriu de evaluare compus de eficacitate şi siguranţă (deces de cauză CV, IM, AVC sau hemoragii “totale majore” conform PLATO) indică faptul că beneficiul în ceea ce priveşte eficacitatea ticagrelor comparativ cu clopidogrel nu este anulat de evenimentele hemoragice majore (RRA 1,4%, RRR 8%, riscul relativ 0,92; p=0,0257) timp de 12 luni după SCA.

Siguranţă clinică

Substudiul Holter

Pentru a studia apariţia pauzelor ventriculare şi altor episoade aritmice în timpul studiului PLATO, investigatorii au efectuat monitorizare Holter la un subgrup de aproximativ 3000 de pacienţi, din care aproximativ 2000 aveau înregistrări atât în faza acută a SCA cât şi după o lună. Principala variabilă de interes a fost reprezentată de apariţia pauzelor ventriculare cu durată ≥ 3 secunde. Mai mulţi pacienţi au prezentat pauze ventriculare în cazul utilizării de ticagrelor (6,0%), comparativ cu clopidogrel (3,5%) în faza acută; 2,2% şi, respectiv, 1,6% după 1 lună (vezi pct. 4.4). Creşterea pauzelor ventriculare în faza acută a SCA a fost mai pronunţată la pacienţii cu istoric de ICC trataţi cu ticagrelor (9,2% faţă de 5,4% la pacienţii fără istoric de ICC, la pacienţii trataţi cu clopidogrel, 4,0% la cei cu faţă de 3,6% la cei fără istoric de ICC). Acest dezechilibru nu a survenit la o lună: 2,0% faţă de 2,1% la pacienţii trataţi cu ticagrelor cu şi fără istoric de ICC, respectiv, şi 3,8% faţă de 1,4% la pacienţii trataţi cu clopidogrel. Nu au existat consecinţe adverse clinice asociate cu acest dezechilibru (incluzând implantarea de pacemaker) la această grupă de pacienţi.

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de a se depune rezultatele studiilor efectuate cu Orebriton Duo la toate subgrupele de copii şi adolescenţi pentru indicația sindrom coronarian acut (SCA) sau istoric de infarct miocardic (vezi pct. 4.2 pentru informaţii la copii şi adolescenţi).

Acid acetilsalicilic

Datele experimentale sugerează că ibuprofenul poate inhiba efectul acidului acetilsalicilic în doze mici asupra agregării plachetare atunci când acestea sunt administrate concomitent.

Într-un studiu, când s-a administrat o singură doză de ibuprofen 400 mg cu 8 ore înainte sau în decurs de 30 de minute după administrarea de acid acetilsalicilic cu eliberare imediată (81 mg), s-a observat un efect scăzut al acidului acetilsalicilic asupra formării tromboxanului sau a agregării plachetare. Cu toate acestea, limitările acestor date și incertitudinile privind extrapolarea datelor ex vivo la situația clinică implică faptul că nu se pot trage concluzii ferme privind utilizarea regulată a ibuprofenului și nu se consideră că este probabil ca utilizarea ocazională a ibuprofenului să aibă un efect relevant clinic.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Un studiu crossover cu doze unice și multiple a evaluat farmacocinetica și farmacodinamica Orebriton Duo administrat de două ori pe zi, comparativ cu comprimatele individuale de 90 mg ticagrelor administrate de două ori pe zi și 100 mg acid acetilsalicilic administrat o dată pe zi la subiecți sănătoși și la subiecți cu obezitate (vezi pct. 5.1).

Studiul a demonstrat că farmacocinetica componentei ticagrelor din capsulele Orebriton Duo 90 mg/50 mg în doză unică este bioechivalentă cu ticagrelor administrat concomitent cu acid acetilsalicilic (AAS) ca medicamente individuale. Echivalența farmacocinetică între Orebriton Duo și comprimatul individual de acid acetilsalicilic administrat concomitent cu Ticagrelor este prezentată la pct. 5.1.

Următoarele informații reflectă proprietățile farmacocinetice ale substanțelor active individuale ale Orebriton Duo.

Ticagrelor prezintă farmacocinetică liniară, iar expunerea la ticagrelor şi metabolitul activ (AR- C124910XX) este aproximativ proporţională cu doza până la 1260 mg.

Absorbţie

Ticagrelor

Absorbţia ticagrelor este rapidă cu un tmax median de aproximativ 1,5 ore. Formarea metabolitului circulant principal AR-C124910XX (de asemenea, activ) din ticagrelor este rapidă, cu un t_max median de aproximativ 2,5 ore. După administrarea orală a unei doze unice de ticagrelor 90 mg în condiţii de repaus alimentar, la subiecţi sănătoşi, C_max este de 529 ng/ml şi ASC este de 3451 ng*oră/ml. Raportul dintre metabolit şi compusul părinte este 0,28 pentru C_max şi 0,42 pentru ASC. Farmacocinetica ticagrelor şi AR-C124910XX la pacienţi cu istoric de IM a fost în general similară cu cea observată la populaţia cu SCA.

Biodisponibilitatea absolută medie a ticagrelor a fost estimată ca fiind 36%. Ingestia unei mese cu conţinut lipidic bogat a determinat o creştere de 21% a ASC a ticagrelor şi o scădere de 22% a C_max a metabolitului activ, dar nu a avut niciun efect asupra C_max a ticagrelor sau ASC a metabolitului activ. Aceste modificări mici sunt considerate a avea semnificaţie clinică minimă; prin urmare, ticagrelor poate fi administrat cu sau fără alimente. Ticagrelor, precum şi metabolitul activ, sunt substraturi pentru gp- P.

Comprimatele care conţin ticagrelor zdrobite şi dispersate în apă, administrate oral sau printr-un tub nazogastric în stomac, au o biodisponibilitate comparabilă cu a comprimatelor administrate întregi în ceea ce priveşte ASC şi C_max pentru ticagrelor şi metabolitul activ. Expunerea iniţială (la 0,5 şi 1 oră după administrarea dozei) pentru comprimatele care conţin ticagrelor zdrobite amestecate în apă a fost mai mare comparativ cu cea obţinută în cazul utilizării comprimatelor întregi, cu un profil general identic al concentraţiilor ulterioare (de la 2 la 48 de ore).

Acid acetilsalicilic

După administrarea orală, acidul acetilsalicilic este absorbit rapid din tractul gastrointestinal. Cu toate acestea, o parte semnificativă din doză este deja hidrolizată în acid salicilic în peretele intestinal în timpul procesului de absorbție.

Distribuţie

Ticagrelor

Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru pentru ticagrelor este de 87,5 l. La om ticagrelor şi metabolitul activ se leagă în proporţie mare de proteine plasmatice (>99,0%).

Acid acetilsalicilic

Acidul acetilsalicilic, precum și principalul său metabolit, acidul salicilic, se leagă în mare măsură de proteinele plasmatice, în principal de albumină, și se distribuie rapid în toate părțile corpului. Concentrația plasmatică maximă este atinsă după 0,3 - 2 ore (salicilat total). Volumul de distribuție al acidului acetilsalicilic este de aproximativ 0,16 l/kg corp.

Metabolizare

CYP3A4 este principala izoenzimă responsabilă pentru metabolizarea ticagrelor şi formarea metabolitului activ şi interacţiunile lor cu alte substraturi ale CYP3A variază de la activare până la inhibare.

Ticagrelor

Metabolitul principal al ticagrelor este AR-C124910XX, care este de asemenea activ, conform evaluării in vitro a legării de receptorul plachetar ADP P2Y12. Expunerea sistemică la metabolitul activ este de aproximativ 30-40% din cea obţinută pentru ticagrelor.

Acid acetilsalicilic

Acidul acetilsalicilic este metabolizat rapid în acid salicilic, cu un timp de înjumătățire plasmatică de 15-30 de minute. Acidul salicilic este ulterior transformat predominant în conjugați cu glicină și acid glucuronic.

Cinetica de eliminare a acidului salicilic este dependentă de doză, deoarece metabolismul este limitat de capacitatea enzimelor hepatice. Astfel, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare variază și este de 2-3 ore după doze mici (75 mg - 160 mg).

Eliminare

Ticagrelor

Calea principală de eliminare a ticagrelor este reprezentată de metabolizarea hepatică. Când se administrează ticagrelor marcat radioactiv, recuperarea medie a radioactivităţii este de aproximativ 84% (57,8% în materiile fecale, 26,5% în urină). Recuperarea ticagrelor şi a metabolitului activ în urină a fost mai mică de 1% din doză. Calea principală de eliminare a metabolitului activ este cel mai probabil prin secreţie biliară. T1/2 mediu a fost de aproximativ 7 ore pentru ticagrelor şi 8,5 ore pentru metabolitul activ.

Acid acetilsalicilic

Acidul salicilic și metaboliții săi sunt excretați predominant prin rinichi.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Expuneri mai mari la ticagrelor (aproximativ 25% atât pentru C_max cât şi pentru ASC) şi la metabolitul activ au fost observate la pacienţii vârstnici (≥75 de ani) cu SCA comparativ cu pacienţii mai tineri în analiza farmacocinetică a populaţiei. Aceste diferenţe nu sunt considerate semnificative statistic (vezi pct. 4.2).

Copii şi adolescenţi

Nu sunt disponibile date la copiii cu SCA sau istoric de IM care iau Orebriton Duo sau ticagrelor.

Sex

Expuneri mai mari la ticagrelor şi la metabolitul activ au fost observate la femei comparativ cu bărbaţii. Diferenţele nu sunt considerate semnificative clinic.

Insuficienţă renală

Expunerea la ticagrelor a fost cu aproximativ 20% mai mică iar expunerea la metabolitul activ a fost cu aproximativ 17% mai mare la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală.

La pacienții cu boală renală în stadiu terminal cu hemodializă, ASC și C_max ale ticagrelor 90 mg administrate într-o zi fără dializă au fost cu 38%, respectiv cu 51% mai mari comparativ cu subiecții cu funcție renală normală. O creștere similară a expunerii a fost observată atunci când ticagrelor a fost administrat imediat înainte de dializă (49%, respectiv 61%), arătând că ticagrelor nu este dializabil. Expunerea la metabolitul activ a crescut într-o măsură mai mică (ASC 13-14% și C_max 17-36%). Efectul de inhibare a agregării plachetare (IPA) al ticagrelor a fost independent de dializă la pacienții cu boală renală în stadiu terminal și similar la subiecții cu funcție renală normală (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă hepatică

C_max şi ASC pentru ticagrelor au fost cu 12% şi, respectiv, 23% mai mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară comparativ cu subiecţii sănătoşi cu aceleaşi caracteristici, totuşi, efectul IPA al ticagrelor a fost similar în cele două grupuri. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară. Ticagrelor nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă şi nu există date de farmacocinetică la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată. La pacienţii cu creştere moderată sau severă a valorilor unuia sau mai multor teste ale funcţiei hepatice la momentul iniţial, concentraţiile plasmatice de ticagrelor au fost în general similare sau uşor mai mari comparativ cu grupul fără creştere la momentul iniţial. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Etnie

Pacienţii de origine asiatică au o biodisponibilitate medie mai mare cu 39% comparativ cu pacienţii caucazieni. Pacienţii autoidentificaţi ca negri au prezentat o biodisponibilitate a ticagrelor cu 18% mai mică comparativ cu pacienţii caucazieni. În studiile de farmacologie clinică, expunerea (C_max şi ASC) la ticagrelor la subiecţii japonezi a fost cu aproximativ 40% (20% după ajustarea în funcţie de greutatea corporală) mai mare comparativ cu cea observată la caucazieni. Expunerea la pacienţii care s-au declarat la includerea în studiu hispanici sau latino a fost similară cu cea prezentă la caucazieni.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Ticagrelor

Datele preclinice pentru ticagrelor şi metabolitul său principal nu au evidenţiat niciun risc inacceptabil de reacţii adverse pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doză unică şi doze repetate, şi potenţial genotoxic.

Iritaţia gastrointestinală a fost observată la mai multe specii animale la valori de expunere relevante clinic (vezi pct. 4.8).

La femelele de şobolan, ticagrelor în doză mare a prezentat o incidenţă crescută a tumorilor uterine (adenocarcinoame) şi o incidenţă crescută a adenoamelor hepatice. Mecanismul de apariţie a tumorilor uterine este probabil dezechilibrul hormonal care poate determina apariţia de tumori la şobolani. Mecanismul de apariţie a adenoamelor hepatice este determinat probabil de inducţia unei enzime hepatice specifice pentru rozătoare. Astfel, rezultatele de carcinogeneză sunt considerate puţin probabil a fi relevante la om.

La şobolani, au fost observate anomalii minore ale dezvoltării la doze toxice materne (limită de siguranţă de 5,1). La iepuri, s-a observat o uşoară întârziere a maturizării hepatice şi a dezvoltării scheletului la fetuşii rezultaţi din femele care au primit doze crescute fără a prezenta toxicitate maternă (limita de siguranţă de 4,5).

Studiile la şobolani şi iepuri au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere, cu o uşoară reducere a creşterii ponderale materne şi viabilitate neonatală şi greutate la naştere a puilor reduse, cu întârzierea creşterii. Ticagrelor a determinat cicluri neregulate (în majoritate cicluri prelungite) la femelele de şobolan, dar nu a afectat fertilitatea generală la femelele şi masculii de şobolan. Studiile de farmacocinetică efectuate cu ticagrelor marcat radioactiv au demonstrat că substanţa nemodificată şi metaboliţii săi sunt excretaţi în lapte la şobolan (vezi pct. 4.6).

Acid acetilsalicilic

Profilul de siguranță non-clinic al acidului acetilsalicilic este bine documentat.

În studiile experimentale la animale, salicilații nu au demonstrat alte leziuni ale organelor în afară de afectarea renală. În studiile la șobolan, s-au observat fetotoxicitate și efecte teratogene cu acid acetilsalicilic la doze maternotoxice. Relevanța clinică este necunoscută, deoarece dozele utilizate în studiile non-clinice sunt mult mai mari (de cel puțin 7 ori) decât dozele maxime recomandate în indicațiile cardiovasculare specifice.

Acidul acetilsalicilic a fost investigat pe larg privind efectele mutagene și cancerigene. Rezultatele, în ansamblu, nu prezintă semne relevante pentru efecte mutagene sau cancerigene în studii la șoarece și șobolan.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Conținutul capsulei

Manitol (E421)

Hidrogenfosfat de calciu dihidrat

Amidon de porumb

Amidon pregelatinizat (Porumb)

Talc (E552b)

Stearil fumarat de sodiu

Învelișul capsulei

Dioxid de Titan (E171)

Apă, purificată

Gelatină

Cerneală de imprimare

Shellac (E904)

Oxid negru de fer (E172)

Hidroxid de potasiu (E525)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul

6.3 Perioada de valabilitate

Blistere din Al-OPA/Al/PVC:

21 de luni

Flacoane din PEÎD:

21 de luni

Valabilitate după prima deschidere

Acest medicament trebuie utilizat în decurs de 6 luni de la prima deschidere a flaconului.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Blistere din Al-OPA/Al/PVC:

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

Flacoane din PEÎD:

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutii care conțin 56, 60 sau ambalaj multiplu cu 200 (4 cutii a câte 50) capsule în blistere din Al- OPA/Al/PVC.

Cutii care conțin 28 x 1 capsule, 56 x 1 capsule sau ambalaj multiplu cu 168 x 1 (3 cutii a câte 56 x 1) capsule în blistere cu doze unitare din Al-OPA/Al/PVC.

Flacoane din PEÎD cu recipient care absoarbe umezeala din silicagel și capac din PP cu închidere securizată pentru copii conținând 180 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor și manipulare

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Capsula trebuie scoasă cu precauție din buzunarul blisterului după ruperea foliei de aluminiu de lângă marginea buzunarului de pe partea inferioară a blisterului, așa cum se arată în imaginile de mai jos.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

ZENTIVA k.s.

U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Praga 10, Republica Cehă

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

16601/2026/01-07

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Mai 2026

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Mai 2026