DONEPEZIL SANEXCEL 10 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Donepezil SaneXcel 5 mg comprimate filmate

Donepezil SaneXcel 10 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de donepezil 5 mg, echivalent cu donepezil 4,56 mg.

Excipient(ţi) cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat filmat Donepezil SaneXcel 5 mg conţine lactoză 86,69 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de donepezil 10 mg, echivalent cu donepezil 9,12 mg.

Excipient(ţi) cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat filmat Donepezil SaneXcel 10 mg conţine lactoză 173,38 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat.

Comprimatele de Donepezil SaneXcel 5 mg sunt comprimate albe, rotunde, biconvexe și filmate, cu diametrul de 7,0 mm ± 0,2 mm.

Comprimatele de Donepezil SaneXcel 10 mg sunt comprimate galbene, rotunde, biconvexe și filmate, cu diametrul de 9,0 mm ± 0,2 mm.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Donepezil SaneXcel este indicat pentru tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderatsevere de demenţă Alzheimer.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Adulţi/vârstnici

Tratamentul se inițiază cu o doză de 5 mg/zi (administrare o dată pe zi). Donepezil SaneXcel trebuie administrat oral, seara, chiar înainte de culcare. În caz de tulburări de somn, inclusiv vise anormale, coșmaruri sau insomnie (vezi pct. 4.8), se poate lua în considerare administrarea de Donepezil

SaneXcel dimineața. Doza de 5 mg/zi trebuie menținută timp de cel puțin o lună pentru a permite evaluarea celor mai timpurii răspunsuri clinice la tratament și pentru a permite atingerea concentrațiilor de clorhidrat de donepezil la starea de echilibru. După o evaluare clinică la o lună a tratamentului cu 5 mg/zi, doza de Donepezil SaneXcel poate fi crescută la 10 mg/zi (administrare o dată pe zi). Doza zilnică maximă recomandată este de 10 mg. Dozele mai mari de 10 mg/zi nu au fost studiate în studii clinice.

Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic specialist cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul demenţei Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor în vigoare (de exemplu, DSM IV, ICD 10). Tratamentul cu donepezil trebuie iniţiat numai în condiţiile existenţei unei persoane însoţitoare care va monitoriza regulat administrarea medicamentului la pacient. Tratamentul de întreţinere poate fi continuat atât timp cât asigură un beneficiu terapeutic pentru pacient. Prin urmare, beneficiul clinic al donepezilului trebuie reevaluat la intervale regulate de timp. Întreruperea tratamentului trebuie avută în vedere când nu mai există dovada efectului terapeutic. Răspunsul individual la tratamentul cu donepezil nu poate fi anticipat.

La întreruperea tratamentului, se observă o scădere gradată a efectelor benefice ale Donepezil S.

Insuficienţă renală şi hepatică

La pacienţii cu insuficienţă renală se poate utiliza o schemă de tratament similară, deoarece clearanceul clorhidratului de donepezil nu este influenţat de această afecţiune.

Din cauza posibilităţii expunerii crescute, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 5.2), creşterea dozei trebuie efectuată în funcţie de tolerabilitatea individuală. Nu sunt disponibile date clinice cu privire la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Copii şi adolescenţi:

Donepezil SaneXcel nu este recomandat pentru utilizarea la copii şi adolescenţi sub 18 ani.

4.3 Contraindicaţii

Donepezil SaneXcel este contraindicat la pacienții cu hipersensibilitate la substanţa activă, derivaţi de piperidină sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Nu a fost studiată utilizarea clorhidratului de donepezil la pacienţii cu demenţă Alzheimer severă, alte tipuri de demenţă sau alte tipuri de afectare a memoriei (de exemplu, declinul cognitiv determinat de vârsta înaintată).

Anestezie: Donepezil SaneXcel fiind un inhibitor de colinesterază, este posibil să accentueze relaxarea musculară de tip succinilcolinic în timpul anesteziei.

Tulburări cardiovasculare: din cauza acţiunii lor farmacologice, inhibitorii de colinesterază pot prezenta efecte vagotonice asupra frecvenţei cardiace (de exemplu, bradicardie). Acest fapt poate fi important, în mod particular, la pacienţii cu boala nodului sinusal sau alte tulburări de conducere cardiacă supraventriculară, cum sunt blocul sinoatrial sau blocul atrioventricular.

Au fost raportate cazuri de sincopă şi convulsii. La investigarea acestor pacienţi, trebuie luată în considerare posibilitatea de apariţie a blocului cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite.

După punerea pe piață au existat rapoarte privind prelungirea intervalului QTc și torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5 și 4.8). Se recomandă precauție la pacienții cu antecedente preexistente sau familiale de prelungire a intervalului QTc, la pacienții tratați cu medicamente care afectează intervalul QTc sau la pacienții cu boală cardiacă preexistentă relevantă (de exemplu, insuficiență cardiacă necompensată, infarct miocardic recent, bradiaritmii) sau tulburări electrolitice (hipokaliemie, hipomagneziemie). Poate fi necesară monitorizarea clinică (ECG).

Tulburări gastro-intestinale: pacienţii cu risc crescut de apariţie a ulcerului, cum sunt cei cu antecedente de afecţiuni ulceroase sau cei care urmează tratament concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) trebuie monitorizaţi pentru apariţia eventualelor simptome. Cu toate acestea, studiile clinice efectuate cu Donepezil SaneXcel nu indică vreo creştere, comparativ cu placebo, a incidenţei bolii ulceroase peptice şi a hemoragiilor gastro-intestinale.

Tulburări uro-genitale: colinomimeticele pot determina obstrucţie urinară, deşi nu s-a observat în studiile clinice efectuate cu clorhidrat de donepezil.

Tulburări neurologice: convulsii-este posibil ca administrarea de colinomimetice să determine convulsii generalizate. Cu toate acestea, activitatea convulsivă poate fi şi o manifestare a bolii Alzheimer.

Colinomimeticele pot avea capacitatea de a exacerba sau induce simptomele extrapiramidale.

Sindromul Neuroleptic Malign (SNM): apariţia SNM, o afecţiune care pune viaţa în pericol, caracterizat prin hipertermie, rigiditate musculară, instabilitate autonomă, conștiență alterată şi concentraţii plasmatice crescute ale creatin fosfokinazei a fost foarte rar raportată în timpul tratamentului cu donepezil, în special la pacienţii la care se administrau concomitent şi antipsihotice. În plus pot să apară şi alte simptome, cum sunt mioglobinurie (rabdomioliză) şi insuficienţă renală acută.

În cazul în care un pacient prezintă semne şi simptome care indică apariţia SNM sau prezintă febră ridicată inexplicabilă, fără alte semne clinice adiţionale privind SNM, trebuie întrerupt tratamentul.

Tulburări pulmonare: din cauza acţiunii colinomimetice, inhibitorii de colinesterază trebuie administraţi cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de astm bronşic sau boli pulmonare obstructive.

Administrarea de Donepezil SaneXcel concomitent cu alţi inhibitori de acetilcolinesterază, agonişti sau antagonişti ai sistemului colinergic trebuie evitată.

Insuficienţă hepatică severă: nu există date disponibile privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Mortalitatea în studiile clinice privind demenţa vasculară

Au fost efectuate trei studii clinice cu durata de 6 luni, care au inclus pacienţi care întruneau criteriile NINDS-AIREN privind demenţa vasculară (DV) probabilă sau posibilă. Criteriile NINDS-AIREN sunt concepute pentru identificarea pacienţilor la care demenţa pare să fie determinată exclusiv de anumite cauze vasculare şi pentru a exclude pacienţii cu demenţă Alzheimer.

În primul studiu, incidenţa mortalităţii a fost de 2/198 (1,0%) la administrarea dozei de 5 mg clorhidrat de donepezil, de 5/206 (2,4%) la administrarea dozei de 10 mg clorhidrat de donepezil şi de 7/199 (3,5%) la administrarea placebo. În cel de-al doilea studiu, incidenţa mortalităţii a fost de 4/208 (1,9%) la administrarea dozei de 5 mg clorhidrat de donepezil, de 3/215 (1,4%) la administrarea dozei de 10 mg clorhidrat de donepezil şi de 1/193 (0,5%) la administrarea placebo. În cel de-al treilea studiu, incidenţa mortalităţii a fost de 11/648 (1,7%) la administrarea dozei de 5 mg clorhidrat de donepezil şi de 0/326 (0%) la administrarea placebo. În cele trei studii DV combinate, incidenţa mortalităţii în grupul la care s-a administrat clorhidrat de donepezil a fost mai mare numeric (1,7%), comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo (1,1%); totuşi, această diferenţă nu a fost semnificativă statistic. Majoritatea deceselor survenite, fie la pacienţii cărora li s-a administrat clorhidrat de donepezil, fie la cei la care s-a administrat placebo, par a fi determinate de diferite cauze de natură vasculară, care pot fi anticipate la pacienţii vârstnici cu tulburări vasculare preexistente. O analiză a tuturor evenimentelor vasculare grave, letale şi non-letale nu a evidenţiat nicio diferenţă între incidenţe, în grupul la care s-a administrat clorhidrat de donepezil, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. O analiză combinată a studiilor efectuate la pacienţi cu boală Alzheimer (n=4146) şi atunci când aceste studii de boală Alzheimer au fost combinate cu alte studii de demenţă incluzând studiile de demenţă vasculară (n =6888) a pus în evidenţă faptul că rata mortalităţii în grupul la care s-a administrat placebo a depăşit rata mortalităţii înregistrată în grupul tratat cu donepezil.

Lactoză

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

La om, clorhidratul de donepezil şi/sau oricare dintre metaboliţii săi nu inhibă metabolizarea teofilinei, warfarinei, cimetidinei sau digoxinei. Metabolizarea clorhidratului de donepezil nu este influenţată de administrarea concomitentă de digoxină sau cimetidină. Studiile in vitro au arătat că izoenzimele citocromului P450 3A4 şi, într-o mai mică măsură,izoenzimele 2D6 sunt implicate în metabolizarea clorhidratului de donepezil. Studiile de interacţiuni medicamentoase efectuate in vitro au demonstrat că, ketoconazolul şi chinidina, inhibitori ai CYP3A4, respectiv CYP2D6 inhibă metabolizarea clorhidratului de donepezil. Prin urmare, aceştia şi alţi inhibitori ai CYP3A4, cum sunt itraconazolul şi eritromicina şi inhibitori ai CYP2D6, cum este fluoxetina, pot inhiba metabolizarea clorhidratului de donepezil. Într-un studiu realizat la voluntari sănătoşi, ketoconazolul a crescut concentraţia plasmatică medie de clorhidrat de donepezil cu aproximativ 30%. Inductorii enzimatici, cum sunt rifampicina, fenitoina, carbamazepina şi alcoolul etilic pot scădea valorile concentraţiilor plasmatice de clorhidrat de donepezil. Deoarece nu se cunoaşte amploarea efectului inductor sau inhibitor, astfel de administrări concomitente trebuie efectuate cu prudenţă. Clorhidratul de donepezil este posibil să interacţioneze cu medicamentele anticolinergice. De asemenea, are potenţial de activitate sinergică în cazul tratamentului concomitent cu medicamente cum sunt succinilcolina, alte medicamente blocante neuromusculare sau agonişti colinergici sau medicamente beta-blocante care acţionează asupra conducerii cardiace.

Au fost raportate cazuri de prelungire a intervalului QTc și de torsadă a vârfurilor în cazul administrării de donepezil. Se recomandă precauție atunci când donepezil se utilizează concomitent cu alte medicamente despre care se știe că prelungesc intervalul QTc și poate fi necesară monitorizarea clinică (ECG). Printre exemple se numără:

• Antiaritmice din clasa IA (de exemplu, chinidină)
• Antiaritmice din clasa III (de exemplu, amiodaronă, sotalol)
• Anumite antidepresive (de exemplu, citalopram, escitalopram, amitriptilină)
• Alte antipsihotice (de exemplu, derivați de fenotiazină, sertindol, pimozidă, ziprasidonă)
• Anumite antibiotice (de exemplu, claritromicină, eritromicină, levofloxacină, moxifloxacină)

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate privind utilizarea clorhidratului de donepezil la gravide.

Studiile la animale nu au demonstrat efecte teratogene, dar au indicat toxicitate perinatală şi postnatală (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om nu este cunoscut.

Donepezil SaneXcel nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

Alăptarea

Clorhidratul de donepezil este excretat în laptele femelelor de şobolani. La om, nu se cunoaşte dacă clorhidratul de donepezil se excretă în lapte şi nu există studii efectuate la femeile care alăptează. Prin urmare, femeile tratate cu clorhidrat de donepezil nu trebuie să alăpteze.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Donepezil SaneXcel are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Demenţa poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, clorhidratul de donepezil poate induce fatigabilitate, ameţeli şi crampe musculare, în special la începutul tratamentului sau la creşterea dozei. Medicul curant trebuie să evalueze periodic capacitatea pacienţilor trataţi cu clorhidratul de donepezil de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe.

4.8 Reacţii adverse

Cele mai frecvente evenimente adverse sunt diaree, crampe musculare, fatigabilitate, greaţă, vărsături şi insomnie.

Reacţiile adverse raportate ca mai mult decât un caz izolat, sunt prezentate mai jos clasificate pe aparate şi sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.

Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi < 1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (< 1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

*În cazul pacienţilor investigaţi pentru sincopă sau convulsii, trebuie luată în considerare posibilitatea de apariţie a blocului cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite (vezi pct. 4.4)

**Cazurile raportate de halucinaţii, vise anormale, coșmaruri, agitaţie şi comportament agresiv s-au remis odată cu reducerea dozei sau la întreruperea tratamentului.

***În cazul apariţiei unei disfuncţii hepatice inexplicabile, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Donepezil SaneXcel.

 Apariția rabdomiolizei a fost raportată independent de sindromul neuroleptic malign și în strânsă relație temporală cu inițierea dozei de donepezil sau cu creșterea dozei.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Doza letală mediană estimată de clorhidrat de donepezil după administrarea unei doze orale unice la şoarece şi şobolan este de 45 mg/kg, respectiv 32 mg/kg, fiind de aproximativ 225 de ori, respectiv de 160 de ori mai mare decât doza maximă recomandată la om de 10 mg donepezil pe zi. La animale au fost observate semne de stimulare colinergică dependente de doză, care au constat în reducerea mişcărilor spontane, poziţie în decubit ventral, mers nesigur, lăcrimare, convulsii clonice, deprimare respiratorie, hipersalivaţie, mioză, fasciculaţii şi scăderea temperaturii corporale.

Supradozajul cu inhibitori de colinesterază poate determina crize colinergice, caracterizate prin greaţă severă, vărsături, hipersalivaţie, transpiraţie, bradicardie, hipotensiune arterială, deprimare respiratorie, colaps şi convulsii. Există posibilitatea creșterii slăbiciunii musculare care poate avea ca rezultat decesul, dacă sunt implicaţi şi muşchii respiratori.

Ca în orice caz de supradozaj trebuie utilizate măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale. Anticolinergicele terţiare, cum este atropina, pot fi utilizate ca antidot în caz de supradozaj cu Donepezil SaneXcel. Se recomandă administrarea intravenoasă de sulfat de atropină, titrată până la apariţia efectului dorit: se administrează i.v. o doză iniţială de 1,0 până la 2,0 mg, dozele ulterioare fiind ajustate în funcţie de răspunsul clinic. Au fost raportate răspunsuri atipice în ceea ce priveşte tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă, în cazul administrării concomitente a altor colinomimetice cu anticolinergice cuaternare, cum este glicopirolatul. Nu se cunoaşte dacă clorhidratul de donepezil şi/sau metaboliţii săi pot fi eliminaţi prin dializă (hemodializă, dializă peritoneală sau hemofiltrare).

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul demenţei, anticolinesteraze codul ATC: N06DA02.

Mecanism de acţiune

Clorhidratul de donepezil este un inhibitor specific şi reversibil al acetilcolinesterazei, colinesteraza predominantă din creier. In vitro, clorhidratul de donepezil are o activitate inhibitorie asupra acetilcolinesterazei de 1000 ori mai mare decât a butirilcolinesterazei, o enzimă care este prezentă mai ales în afara sistemului nervos central.

Demenţă Alzheimer

La pacienţii cu demenţă Alzheimer incluşi în studii clinice, administrarea de doze unice zilnice de Donepezil SaneXcel de 5 mg sau 10 mg a determinat, după atingerea stării de echilibru, o inhibare a activităţii acetilcolinesterazei (măsurată la nivelul membranei eritrocitare) de 63,6%, respectiv 77,3%, în cazul măsurării după administrarea dozei. S-a demonstrat că inhibarea acetilcolinesterazei (AChE) din hematii de către clorhidratul de donepezil se corelează cu modificările ADAS-cog, o scală sensibilă care evaluează anumite aspecte ale funcţiei cognitive. Potenţialul clorhidratului de donepezil de a modifica progresia neuropatologiei preexistente nu a fost studiat. Astfel, nu poate fi considerat că donepezilul are vreun efect asupra progresiei bolii.

Eficacitatea tratamentului pentru demenţă Alzheimer cu clorhidratde donepezil a fost investigată în cadrul a patru studii clinice controlate placebo, 2 studii cu durata de 6 luni şi 2 studii cu durata de 1 an.

În cadrul studiilor clinice cu durata de 6 luni, s-a efectuat o analiză la terminarea tratamentului cu donepezil, utilizând o combinaţie de 3 criterii de eficacitate: ADAS-Cog (o scală de măsurare a performanţelor cognitive), interviul clinicianului bazat pe informaţiile primite de la persoana care îngrijeşte pacientul (CIBIC – o scală de măsurare a funcţiei globale) şi o subscală a activităţilor cotidiene din cadrul scalei de evaluare a demenţei clinice (o scală de apreciere a capacităţii de relaţionare în comunitate, la domiciliu şi a activităţilor legate de pasiuni şi igienă personală).

Pacienţii care au îndeplinit criteriile prezentate mai jos se consideră că răspund la tratament.

Răspuns = Ameliorarea ADAS-Cog cu cel puţin 4 puncte

Fără deteriorare a CIBIC

Fără deteriorare a subscalei activităţilor cotidiene din cadrul scalei de evaluare a demenţei clinice

* p< 0,05

** p< 0,01

Donepezil SaneXcel a determinat o creştere dependentă de doză şi statistic semnificativă a procentului de pacienţi care se consideră că răspund la tratament.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie: nivelurile plasmatice maxime se ating la aproximativ 3 până la 4 ore după administrarea orală. Concentraţiile plasmatice şi aria de sub curbă cresc proporţional cu doza. Timpul de înjumătăţire terminal este de aproximativ 70 de ore, astfel încât administrarea de doze unice zilnice multiple determină atingerea treptată a unei stări de echilibru. Starea de echilibru aproximativă este atinsă în decurs de 3 săptămâni de la iniţierea terapiei. Odată ajunsă la starea de echilibru, concentraţia plasmatică de clorhidrat de donepezil şi activitatea sa farmacodinamică corelată prezintă o variabilitate mică pe parcursul zilei.

Alimentele nu au afectat absorbţia clorhidratului de donepezil.

Distribuţie: clorhidratul de donepezil se leagă în proporţie de aproximativ 95% de proteinele plasmatice umane. Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului activ 6-O-desmetildonepezil nu este cunoscută. Distribuţia clorhidratului de donepezil în diferite ţesuturi corporale nu a fost studiată definitiv. Cu toate acestea, într-un studiu de bilanț masic efectuat la bărbaţi voluntari sănătoşi, la 240 de ore după administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat cu ¹⁴C, aproximativ 28% din trasor nu a fost regăsită. Aceasta sugerează faptul că clorhidratul de donepezil şi/sau metaboliţii săi pot persista în organism mai mult de 10 zile.

Metabolizare/Eliminare: clorhidratul de donepezil este atât excretat în urină sub formă nemodificată, cât şi metabolizat prin intermediul sistemului citocromului P450 în mai mulţi metaboliţi, dintre care nu toţi au fost identificaţi. După administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat cu ¹⁴C, radioactivitatea plasmatică, exprimată ca procent din doza administrată, a fost prezentă, în principal, sub formă de clorhidrat de donepezil intact (30%), 6-O-desmetil donepezil (11% - singurul metabolit care prezintă activitate similară cu clorhidratul de donepezil), donepezil-cis-N-oxid (9%), 5- O-desmetil donepezil (7%) şi conjugatul glucuronid al 5-O-desmetil donepezil (3%). Aproximativ 57% din radioactivitatea totală administrată a fost regăsită în urină (17% ca donepezil nemodificat) şi 14,5% a fost regăsită în materiile fecale, sugerând biotransformarea şi excreţia urinară ca fiind principalele căi de eliminare. Nu există dovezi care să sugereze recircularea enterohepatică a clorhidratului de donepezil şi/sau a oricăruia dintre metaboliţii săi.

Concentraţia plasmatică de donepezil scade cu un timp de înjumătăţire de aproximativ 70 de ore.

Sexul, rasa şi fumatul nu au o influenţă semnificativă clinic asupra concentraţiei plasmatice de clorhidrat de donepezil. Farmacocinetica donepezilului nu a fost studiată formal la subiecţii vârstnici sănătoşi sau la pacienţii cu demenţă Alzheimer sau vasculară. Cu toate acestea, nivelurile plasmatice medii la pacienţi au corespuns îndeaproape cu cele ale voluntarilor sănătoşi tineri.

Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată au prezentat concentraţii crescute de donepezil la starea de echilibru; media AUC cu 48% și media C_max cu 39% (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Testarea extensivă pe animale de laborator a demonstrat că acest compus provoacă puţine efecte în afară de efectele farmacologice scontate, în concordanţă cu acţiunea sa de stimulator colinergic (vezi pct. 4.9). Donepezilul nu este mutagen în testele de mutație pe celule bacteriene și de mamifere. In vitro, s-au observat unele efecte clastogene la concentraţii evident toxice pentru celule şi de peste 3000 ori mai mari decât concentraţiile plasmatice la starea de echilibru. In vivo, în modelul micronucleului la şoarece nu au fost observate efecte clastogene sau alte efecte genotoxice. Nu au existat dovezi de potenţial oncogen în studiile de carcinogenitate pe termen lung la şobolani sau şoareci.

Clorhidratul de donepezil nu a avut niciun efect asupra fertilităţii la şobolani şi nu a fost teratogen la şobolani sau iepuri, dar a avut un uşor efect asupra numărului de pui născuţi morţi şi asupra supravieţuirii timpurii a puilor atunci când a fost administrat la şobolane gestante în doze de 50 de ori mai mari decât doza la om (vezi pct. 4.6).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu:

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină

Hidroxipropilceluloză

Stearat de magneziu

Amidon de porumb

Film:

Talc

Macrogol 400

Hipromeloză

Dioxid de titan (E 171)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale pentru păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Donepezil SaneXcel este furnizat în blistere conţinând 28 comprimate filmate ambalate în blister din PVC-PVDC/Aluminiu

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

J.J.Bishop Health a.s.

Rybná 682/14

110 00 Prague 1

Republica Cehă

8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

16637/2026/01

16638/2026/01

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Mai 2026

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Mai 2026