MACITENTAN ZENTIVA 10 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Macitentan Zentiva 10 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conține macitentan 10 mg.

Excipienți cu efect cunoscut

Fiecare comprimat fimat conține lactoză aproximativ 51,22 mg (sub formă de monohidrat) și lecitină de soia aproximativ 0,06 mg (E322).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat.

Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă, cu diametrul de 5,5 mm până la 5,8 mm, marcate cu “HM” pe una din fețe și cu “21” pe cealaltă față.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Adulți

Macitentan Zentiva, administrat în monoterapie sau în asociere, este indicat pentru tratamentul de lungă durată al hipertensiunii arteriale pulmonare ( a pacienţi adulţi aflaţi în clasa funcţională (CF) II sau III OMS (Organizația mondială a sănătății) (vezi pct. 5.1).

Copii și adolescenți

Macitentan Zentiva, administrat în monoterapie sau în asociere, este indicat pentru tratamentul de lungă durată al hipertensiunii arteriale pulmonare () la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani și greutate corporală ≥40 kg aflaţi în clasa funcţională II sau III OMS (vezi pct. 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat numai de către un medic cu experienţă în tratarea .

Doze

Adulți, copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani și greutate corporală de cel puțin 40 kg

Doza recomandată este de 10 mg o dată pe zi. Macitentan Zentiva trebuie luat în fiecare zi la aproximativ aceeași oră.

Dacă pacientul omite o doză de Macitentan Zentiva, trebuie să i se spună să o administreze cât mai curând posibil şi apoi să ia doza următoare la ora programată în mod obişnuit. Pacientului trebuie să i se spună să nu administreze două doze în acelaşi timp, în cazul în care a fost omisă o doză.

Comprimatele filmate de 10 mg sunt recomandate doar în cazul copiilor și adolescenților cu greutate corporală de cel puțin 40 kg. În cazul copiilor și adolescenților care cântăresc mai puțin de 40 kg, trebuie utilzate alte forme farmaceutice adaptate greutății disponibile pentru comercializare.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu vârsta peste 65 ani (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

Pe baza datelor farmacocinetice (FC), nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Cu toate acestea, nu există experienţă clinică privind utilizarea de macitentan la pacienţii cu HAP care au insuficienţă hepatică moderată sau severă. Tratamentul cu Macitentan Zentiva nu trebuie iniţiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă, sau cu valori ale aminotransferazelor hepatice semnificativ crescute clinic (de peste 3 ori limita superioară a valorilor normale (> 3 x LSVN); vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Insuficienţă renală

Pe baza datelor FC, nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Nu există experienţă clinică privind utilizarea de macitentan la pacienţii cu HAP care au insuficienţă renală severă. Utilizarea Macitentan Zentiva nu este recomandată la pacienţii care efectuează ședințe de dializă (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Copii şi adolescenţi

Nu au fost stabilite dozele și eficacitatea utilizării de macitentan la copiii cu vârsta mai mică de 2 ani. Datele disponibile în prezent sunt prezentate la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare cu privire la doze.

Mod de administrare

Comprimatele filmate nu pot fi divizate și trebuie înghițite întregi, cu apă. Comprimatele pot fi administrate cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicaţii

• Hipersensibilitate la substanţa activă, soia sau oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
• Sarcină (vezi pct. 4.6).
• Femei cu potenţial fertil care nu folosesc metode contraceptive eficace (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
• Alăptare (vezi pct. 4.6).
• Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (cu sau fără ciroză hepatică) (vezi pct. 4.2).
• Valori iniţiale ale aminotransferazelor hepatice (aspartat aminotransferază [AST] şi/sau alanin aminotransferază [ALT] > 3 x LSVN) (vezi pct. 4.2. şi 4.4).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Raportul beneficiu/risc pentru macitentan nu a fost stabilit în cazul pacienţilor cu hipertensiune arterială pulmonară având statusul funcţional din clasa I OMS.

Funcţia hepatică

Creşterea aminotransferazelor hepatice (AST, ALT) a fost asociată cu HAP şi cu antagoniştii receptorilor de endotelină (ERA). Tratamentul cu Macitentan Zentiva nu trebuie iniţiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă sau cu aminotransferaze crescute (> 3 × LSVN) (vezi pct. 4.2 şi 4.3) şi nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. Testele pentru enzimele hepatice trebuie efectuate înainte de iniţierea tratamentului cu Macitentan Zentiva.

Pacienţii trebuie monitorizaţi în vederea detectării semnelor de leziuni hepatice şi se recomandă monitorizarea lunară a valorilor ALT şi AST. Dacă intervin creşteri persistente, inexplicabile, relevante clinic, ale aminotransferazei sau dacă aceste creşteri sunt însoţite de o creştere a bilirubinei > 2 × LSVN sau de simptome clinice de afectare hepatică (de exemplu icter), tratamentul cu Macitentan Zentiva trebuie întrerupt.

La pacienţii care nu au prezentat simptome clinice de afectare hepatică, reiniţierea tratamentului cu Macitentan Zentiva poate fi avută în vedere după revenirea nivelurilor enzimelor hepatice în intervalul de valori normale. Se recomandă controlul efectuat de către un medic specialist hepatolog.

Concentraţia hemoglobinei

Scăderea concentrațiilor de hemoglobină a fost asociată cu o scădere a concentraţiei antagoniștilor receptorilor de endotelină (ARE), inclusiv macitentan (vezi pct. 4.8). În studiile controlate faţă de placebo, scăderile concentraţiei de hemoglobină asociate macitentan nu au fost progresive, s-au stabilizat după primele 4-12 săptămâni de tratament şi au rămas stabile în cursul tratamentului cronic. Au fost raportate cazuri de anemie care au necesitat transfuzia de masă sanguină asociată cu macitentan şi alți ARE. Nu este recomandată iniţierea tratamentului cu Macitentan Zentiva la pacienţii cu anemie severă. Se recomandă măsurarea concentraţiilor hemoglobinei înainte de iniţierea tratamentului, iar testele să fie repetate în cursul tratamentului după cum este indicat clinic.

Boala veno-ocluzivă pulmonară

Au fost raportate cazuri de edem pulmonar în cazul utilizării vasodilatatoarelor (în principal prostacicline) la pacienţii cu boală veno-ocluzivă pulmonară. În consecinţă, dacă apar semne de edem pulmonar la pacienţii cu HAP aflaţi sub tratament cu macitentan, trebuie luată în considerare posibilitatea prezenţei bolii veno-ocluzive pulmonare.

Utilizarea la femeile cu potenţial fertil

Tratamentul cu Macitentan Zentiva trebuie iniţiat la femeile cu potenţial fertil numai după confirmarea absenței sarcinii, asigurarea consilierii adecvate şi aplicarea metodelorcontraceptive eficace (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.6). Femeile nu trebuie să rămână gravide timp de 1 lună după întreruperea tratamentului cu Macitentan Zentiva. Se recomandă efectuarea testului de sarcină în fiecare lună în timpul tratamentului cu Macitentan Zentiva pentru a permite diagnosticul precoce de sarcină.

Administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A4

În prezenţa inductorilor puternici de CYP3A4 poate apărea o reducere a eficacităţii macitentan. Trebuie evitată administrarea concomitentă de macitentan şi inductorii puternici de CYP3A4 (de exemplu rifampicină, medicamente din sunătoare, carbamazepină şi fenitoină) (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4

Este necesară prudență când macitentan este administrat concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, itraconazol, ketoconazol, voriconazol, claritromicină, telitromicină, nefazodonă, ritonavir şi saquinavir) (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă cu inhibitori moderaţi duali sau combinaţii ai CYP3A4 şi ai CYP2C9

Este necesară prudență când macitentan este administrat concomitent cu inhibitori duali moderaţi ai CYP3A4 şi CYP2C9 (de exemplu, fluconazol şi amiodaronă) (vezi pct. 4.5). De asemenea, Este necesară prudență când macitentan este administrat concomitent atât cu un inhibitor moderat al CYP3A4 (de exemplu, ciprofloxacină, ciclosporină, diltiazem, eritromicină, verapamil) cât şi cu un inhibitor moderat al CYP2C9 (de exemplu, miconazol, piperină) (vezi pct. 4.5).

Insuficienţă renală

Pacienţii cu insuficienţă renală pot prezenta un risc mai ridicat de hipotensiune arterială şi anemie în cursul tratamentului cu macitentan. Prin urmare, trebuie să fie luată în considerare monitorizarea tensiunii arteriale şi a hemoglobinei. Nu există experienţă clinică privind utilizarea de macitentan la pacienţii HAP cu insuficienţă renală severă. Se recomandă precauţie în cazul tratamentului la această populaţie de pacienţi. Nu există experienţă clinică privind utilizarea de macitentan la pacienţii care fac dializă, prin urmare nu se recomandă administrarea Macitentan Zentiva la această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Excipienţi cu efect cunoscut

Macitentan Zentiva conţine lactoză. Pacienţii cu afecțiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Macitentan Zentiva conţine lecitină din boabe de soia. Dacă un pacient prezintă hipersensibilate la soia, Macitentan Zentiva nu trebuie utilizat (vezi pct. 4.3).

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Studii in vitro

Citocromul P450 CYP3A4 este principala enzimă implicată în metabolizarea macitentan şi în formarea metabolitului său activ, cu contribuţii minore ale enzimelor CYP2C8, CYP2C9 şi CYP2C19 (vezi pct. 5.2). Macitentan şi metabolitul său activ nu au efecte inhibitoare sau inductoare relevante clinic asupra enzimelor citocromului P450.

Macitentan şi metabolitul său activ nu sunt inhibitori ai asupra transportorilor de recaptare hepatică sau renală la concentraţii relevante clinic, inclusiv a polipeptidelor transportoare de anioni organici (OATP1B1 şi OATP1B3). Macitentan şi metabolitul său activ nu reprezintă substraturi relevante pentru OATP1B1 şi OATP1B3, dar pătrund în ficat prin difuziune pasivă.

Macitentan şi metabolitul său activ nu sunt inhibitori ai pompelor de eflux hepatic sau renal la concentraţii relevante clinic, inclusiv ai proteinei de rezistenţă multiplă la medicamente (gp-P, MDR- 1) şi transportatorii de extruziune multiplă a medicamentelor şi toxinelor (MATE1 şi MATE2-K). Macitentan nu este un substrat al gp-P /MDR-1.

La concentraţii relevante clinic, macitentan şi metabolitul său activ nu interacţionează cu proteinele implicate în transportul sărurilor biliare hepatice, adică cu pompa de export a sărurilor biliare (PESB) şi polipetida co-transportoare a taurocolatului, dependentă de sodiu (PTTN).

Studii in vivo

Inductori puternici ai CYP3A4

Tratamentul concomitent cu rifampicină 600 mg pe zi, un inductor puternic al CYP3A4, a redus expunerea la macitentan la starea de echilibru cu 79%, dar nu a afectat expunerea la metabolitul activ. Trebuie luată în considerare eficacitatea redusă a macitentan în prezenţa unui inductor puternic al CYP3A4, cum este rifampicina. Trebuie evitată administrarea concomitentă de macitentan şi inductorii puternici ai CYP3A4 (vezi pct. 4.4).

Ketoconazol

În prezenţa ketoconazolului 400 mg o dată pe zi, un inhibitor puternic al CYP3A4, expunerea la macitentan a crescut de aproximativ 2 ori. Creşterea estimată a fost de aproximativ 3 ori în prezenţa de ketoconazol 200 mg de două ori pe zi, folosind modelarea farmacocinetică cu bază fiziologică

(PBMFCF). Trebuie avute în vedere incertitudinile cu privire la această modelare. Expunerea la metabolitul activ al macitentan a fost redusă cu 26%. Este necesară prudență atunci când macitentan este administrat concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (vezi pct. 4.4).

Fluconazol

În prezenţa fluconazolului 400 mg o dată pe zi, un inhibitor dual moderat al CYP3A4 şi CYP2C9, expunerea la macitentan poate creşte de aproximativ 3,8 ori, folosind MFCF. Cu toate acestea, nu au existat nicio modificare relevantă clinic a expunerii la metabolitul activ al macitentan. Trebuie avute în vedere incertitudinile cu privire la astfel de MFCF. Este necesară prudență atunci când macitentan este administrat concomitent cu inhibitori duali moderaţi ai CYP3A4 şi ai CYP2C9 (de exemplu, fluconazol și amiodaronă) (vezi pct. 4.4).

De asemenea, este necesară prudență când macitentan este administrat concomitent atât cu un inhibitor moderat al CYP3A4 (de exemplu, ciprofloxacină, ciclosporină, diltiazem, eritromicină, verapamil) cât şi cu un inhibitor moderat al CYP2C9 (de exemplu, miconazol, piperină) (vezi pct. 4.4).

Warfarină

Macitentan administrat în doze multiple de 10 mg o dată pe zi nu a avut niciun efect asupra expunerii la S-warfarină (substrat al CYP2C9) sau R-warfarină (substrat al CYP3A4) după o doză unică de 25 mg warfarină. Efectul farmacodinamic al warfarinei asupra raportului internaţional normalizat (INR) nu a fost afectat de macitentan. Farmacocinetica macitentan şi a metabolitului său activ nu a fost afectată de warfarină.

Sildenafil

La starea de echilibru, expunerea la sildenafil în doză de 20 mg de trei ori pe zi a fost crescută cu 15% în cursul administrării concomitente de macitentan 10 mg o dată pe zi. Sildenafilul, un substrat al CYP3A4, nu a influențat farmacocinetica macitentan, existând în schimb o reducere cu 15% a expunerii la metabolitul activ al macitentan. Aceste modificări nu au fost considerate relevante clinic. Într-un studiu controlat cu placebo la pacienţi cu HAP, au fost demonstrate eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu macitentan administrat concomitent cu sildenafil.

Ciclosporina A

Tratamentul concomitent cu ciclosporină A 100 mg de două ori pe zi, un inhibitor al CYP3A4 şi OATP, nu a influențat expunerea la macitentan şi metabolitul său activ, în starea de echilibru, într-o măsură relevantă clinic.

Contraceptive hormonale

Macitentan 10 mg o dată pe zi nu a influențat farmacocinetica unui contraceptiv oral (noretisteron 1 mg şi etinilestradiol 35 μg).

Medicamente substrat al proteinei de rezistenţă în cancerul mamar (BCRP)

Administrarea de macitentan 10 mg o dată pe zi nu a influențat farmacocinetica unui medicament substrat al BCRP (riociguat 1 mg; rosuvastatină 10 mg).

Copii și adolescenți

Studiile privind interacțiunile au fost efectuate numai la adulți.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Utilizarea la femeile cu potenţial fertil/Contracepția la bărbați și femei

Tratamentul cu Macitentan Zentiva trebuie iniţiat la femeile cu potenţial fertil numai după confrimarea absenței sarcinii, asigurarea consilierii adecvate privind contracepţia şi utilizarea metodelorcontraceptive eficace (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4). Femeile nu trebuie să rămână gravide timp de 1 lună după întreruperea tratamentului cu Macitentan Zentiva. Se recomandă efectuarea testului de sarcină în fiecare lună în timpul tratamentului cu Macitentan Zentiva pentru diagnostiul precoce al sarcinii.

Sarcina

Nu există date cu privire la utilizarea macitentan la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om este încă necunoscut. Macitentan Zentiva este contraindicat în timpul sarcinii şi la femeile cu potenţial fertil care nu utilizează metode contraceptive eficace (vezi pct. 4.3).

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă macitentan se excretă în laptele uman. La şobolan, macitentan şi metaboliţii săi sunt excretaţi în lapte în perioada de lactaţie (vezi pct. 5.3). Un risc pentru copilul alăptat nu poate fi exclus. Administrarea Macitentan Zentiva este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea la bărbați

A fost observată prezența atrofiei tubilor seminiferi testiculari la masculii animalelor tratate cu macitentan (vezi pct. 5.3). A fost observată scăderea numărului de spermatozoizi la pacienții cărora li s-au administrat ARE. Macitentan, ca și alți ARE, poate avea un efect advers asupra spermatogenezei la bărbați.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Macitentan are influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Nu s-au efectuat studii asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pot apărea reacții adverse (de exemplu cefalee, hipotensiune arterială), care pot afecta capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Cele mai frecvent raportate reacţii adverse în studiul clinic SERAPHIN au fost rinofaringita (14%), cefaleea (13,6%) şi anemia (13,2%, vezi pct. 4.4).

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Siguranţa utilizării macitentan a fost evaluată în cadrul unui studiu de lungă durată, controlat cu placebo, la 742 pacienţi adulți și adolescenți cu HAP simptomatică (studiul SERAPHIN). Durata medie de tratament a fost de 103,9 săptămâni în grupul cu administrare de macitentan 10 mg şi 85,3 săptămâni în grupul cu administrare de placebo. Reacţiile adverse asociate macitentan, obținute în acest studiu clinic, sunt prezentate mai jos sub formă de tabel. Reacțiile adverse observate după punerea pe piață sunt de asemenea incluse.

Frecvenţele de apariţie sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10.000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10.000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

1 Date provenite din studii grupate, controlate cu placebo.

8 Includ hemoragie menstruală abundentă, hemoragie uterină anormală, hemoragie intermenstruală, hemoragie uterină/vaginală, polimenoree și menstruație neregulată. Frecvența este stabilită în funcție de expunerea în cazul femeilor.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

² Hipotensiunea arterială a fost asociată cu utilizarea ARE, inclusiv macitentan. În studiul SERAPHIN, un studiu dublu-orb, de lungă durată, la pacienţi cu HAP, hipotensiunea arterială a fost raportată la 7,0% şi 4,4% dintre pacienţii trataţi cu macitentan 10 mg, respectiv cu placebo. Aceasta corespunde cu 3,5 evenimente/100 pacienţi-an pentru macitentan 10 mg şi 2,7 evenimente/100 pacienţi-an pentru placebo.

³ Edemul/retenţia de lichide a fost asociat(ă) cu utilizarea ARE, inclusiv macitentan. În studiul SERAPHIN, un studiu dublu-orb, de lungă durată, la pacienţi cu HAP, incidenţa reacţiilor adverse soldate cu edem, în grupurile tratate cu macitentan 10 mg şi cu placebo, a fost de 21,9% şi respectiv de 20,5%. Într-un studiu dublu-orb la pacienţi adulți cu fibroză pulmonară idiopatică, incidenţa reacţiilor adverse soldate cu edem periferic, în grupurile tratate cu macitentan şi cu placebo a fost de 11,8% şi respectiv de 6,8%. În două studii clinice în regim dublu-orb la pacienţi adulți cu ulcere digitale asociate cu scleroza sistemică, incidenţa reacţiilor adverse soldate cu edem periferic a fost cuprinsă între 13,4% şi 16,1% la grupurile tratate cu macitentan 10 mg şi între 6,2% şi 4,5% la grupurile tratate cu placebo.

Anomalii ale rezultatelor de laborator

⁴ Aminotransferazele hepatice

Incidenţa cazurilor de creştere a aminotransfzei (ALT/AST) > 3 × LSVN a fost de 3,4% pentru macitentan 10 mg şi 4,5% pentru placebo în cadrul studiului SERAPHIN, un studiu dublu-orb la pacienţi cu HAP. Creşterile > 5 × LSVN au apărut la 2,5% dintre pacienţii cu administrare de macitentan 10 mg faţă de 2% în cazul pacienţilor cu administrare de placebo.

⁵ Hemoglobină

În studiul SERAPHIN, un studiu dublu-orb desfăşurat la pacienţi cu HAP, macitentan 10 mg a fost asociat cu o scădere medie a hemoglobinei de 1 g/dl faţă de placebo. O scădere faţă de momentul iniţial a concentraţiei hemoglobinei sub 10 g/dl a fost raportată la 8,7% dintre pacienţii cu administrare de macitentan 10 mg şi la 3,4% dintre pacienţii cu administrare de placebo.

⁶ Leucocite

În studiul SERAPHIN, un studiu dublu-orb desfăşurat la pacienţi cu HAP, administrarea macitentan 10 mg a fost asociată cu o scădere a numărului mediu de leucocite faţă de momentul iniţial de 0,7 × 10⁹/l, comparativ cu nicio schimbare în cazul pacienţilor cu administrare de placebo.

⁷ Trombocite

În studiul SERAPHIN, un studiu dublu-orb desfăşurat la pacienţi cu HAP, administrarea macitentan 10 mg a fost asociată cu o scădere a numărului mediu de trombocite de 17 × 10⁹/l, comparativ cu o scădere medie de 11 × 10⁹/l în cazul pacienţilor cu administrare de placebo.

Siguranța pe termen lung

Dintre cei 742 de pacienți care au participat la studiul pivot în regim dublu orb SERAPHIN, 550 de pacienți au fost incluși în studiul de prelungire pe termen lung în regim deschis (RD). (Grupul RD a inclus 182 de pacienți care au continuat tratamentul cu macitentan 10 mg și 368 de pacienți cărora li sa administrat placebo sau macitentan 3 mg și au trecut la macitentan 10 mg.)

Monitorizarea pe termen lung a acestor 550 de pacienți pentru o durată medie de expunere de 3,3 ani și o expunere maximă de 10,9 ani a indicat un profil de siguranță similar cu cel descris mai sus în timpul etapei în regim dublu orb a studiului SERAPHIN.

Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între ≥2 ani și mai puțin de 18 ani)

Siguranța administrării de macitentan a fost evaluată în studiul TOMORROW, un studiu de fază 3 la pacienți copii și adolescenți cu HAP. Un număr total de 72 de pacienți cu vârsta cuprinsă între ≥2 ani și mai puțin de 18 ani au fost randomizați și au primit macitentan. Vârsta medie la înrolare a fost de 10,5 ani (interval 2,1 ani-17,9 ani). Durata mediană a tratamentului în cadrul studiului randomizat a fost de 168,4 săptămâni (interval 12,9 săptămâni-312,4 săptămâni) în brațul cu macitentan.

În generall, profilul de siguranță la copiii și adolescenții din această grupă de vârstă a fost în concordanță cu cel observat la populația adultă. În plus față de reacțiile adverse enumte în tabelul de mai sus, au fost raportate următoarele reacții adverse pediatrice: infecția tractului respirator superior (31,9%), rinită (8,3%) și gastroenterită (11,1%).

Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între ≥1 lună și mai puțin de 2 ani)

Alți 11 pacienți, cu vârsta cuprinsă între ≥1 lună și mai puțin de 2 ani, au fost înrolați pentru a primi macitentan fără a fi randomizați, 9 pacienți din brațul cu administrare în regim deschis al studiului TOMORROW și 2 pacienți japonezi din cadrul studiului PAH3001. La momentul înrolării, intervalul de vârstă al pacienților din studiul TOMORROW a fost de la 1,2 ani până la 1,9 ani, iar durata mediană a tratamentului a fost de 37,1 săptămâni (interval 7,0-72,9 săptămâni). La momentul înrolării, vârsta celor 2 pacienți din studiul PAH3001 a fost de 21 de luni și, respectiv, 22 de luni.

În general, profilul de siguranță la copiii din această grupă de vârstă a fost în concordanță cu cel observat la populația adultă și la copiii și adolescenții cu vârstă între ≥2 ani și mai puțin de 18 ani, cu toate acestea, sunt disponibile date clinice de siguranță foarte limitate pentru a putea formula o concluzie fermă privind siguranța la copii cu vârsta mai mică de 2 ani.

Siguranţa şi eficacitatea macitentan la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au fost stabilite (vezi pct. 4.2).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro.

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Macitentan a fost administrat în doză unică de cel mult 600 mg la subiecţi adulți sănătoşi. Au fost observate reacţii adverse sub formă de cefalee, greaţă şi vărsături. În caz de supradozaj trebuie luate măsuri de susţinere standard, după cum este necesar. Din cauza gradului mare de legare de proteine al macitentan, este puţin probabil ca dializa să fie eficientă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antihipertensive, antihipertensive pentru hipertensiune arterială pulmonară, codul ATC: C02KX04.

Mecanism de acţiune

Endotelina (ET)-1 şi receptorii săi (ET_A şi ET_B) mediază efecte diferite cum sunt vasoconstricţia, fibroza, eraproliferarea, hipertrofia şi inflamaţia. În stări de boală cum este HAP, sistemul local al endotelinei are expresie crescută şi este implicat în hipertrofia vasculară şi afectarea de organ.

Macitentan este un antagonist al receptorilor de endotelină puternic, activ pe cale orală, atât pe receptorii ET_A, cât şi pe receptorii ET_B, şi de aproximativ 100 ori mai selectiv in vitro pentru ET_A comparativ cu ET_B. Macitentan prezintă o afinitate înaltă şi un grad mare de ocupare a receptorilor ET din celulele musculare netede din artera pulmonară la om. Acesta previne activarea mediată de endotelină a sistemelor celui de-al doilea mesager, care provoacă vasoconstricţie şi proliferarea celulelor musculare netede.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Eficacitatea la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară

Un studiu multicentric, dublu-orb, controlat faţă de placebo, pe grupuri paralele de studiu, axat pe evenimente, de fază 3, pentru determinarea rezultatelor (AC-055-302/SERAPHIN) a fost efectuat la 742 pacienţi cu HAP simptomatică, care au fost randomizaţi în trei grupe de tratament (placebo [N = 250], 3 mg [N = 250] sau 10 mg [N = 242] de macitentan o dată pe zi), pentru a evalua efectul pe termen lung asupra morbidităţii şi mortalităţii.

La momentul iniţial, majoritatea pacienţilor înrolaţi (64%) erau trataţi cu o doză stabilă dintr-un tratament specific pentru HAP, adică inhibitori de fosfodiesterază pe cale orală (61%) şi/sau prostanoizi pe cale inhalatorie/orală (6%).

Criteriul primar final de evaluare a fost timpul până la prima apariţie a unui eveniment de morbiditate sau mortalitate, până la finalul tratamentului dublu-orb, definit ca deces, septostomie atrială, transplant pulmonar, iniţierea tratamentului intravenos (i.v.) sau subcutanat (s.c.) cu prostanoizi sau alt mod de agravare a HAP. Alt mod de agravare a HAP a fost definit ca prezenţa tuturor următoarelor trei componente: o scădere stabilă a distanţei la testul de mers de 6 minute (6MWD) sau de cel puţin 15% faţă de momentul iniţial, o agravare a simptomelor HAP (agravarea clasei funcţionale OMS sau a insuficienţei cardiace drepte) şi necesitatea unui tratament nou pentru HAP. Toate evenimentele au fost confirmate de o comisie de control independentă, care a lucrat în regim orb faţă de alocarea tratamentului.

Toţi pacienţii au fost urmăriţi până la sfârşitul studiului (end of study, EOS) pentru semnele vitale. OS a fost declarat momentul în care a fost atins numărul predefinit de evenimente aparţinând criteriului primar final de evaluare. În perioada dintre sfârşitul tratamentului (end of treatment, EOT) şi EOS, pacienţii au putut primi macitentan 10 mg în regim deschis sau un tratament pentru HAP alternativ. Mediana duratei generale a tratamentului dublu-orb a fost de 115 săptămâni (cel mult 188 săptămâni în cazul macitentan).

Vârsta medie pentru întregul lot de pacienţi a fost de 46 ani (între 12 şi 85 ani, incluzând 20 pacienţi sub 18 ani, 706 pacienţi între 18 şi 74 ani şi 16 pacienţi cu vârsta de 75 ani sau mai mare), majoritatea subiecţilor fiind de rasă caucaziană (55%) şi de sex feminin (77%). Aproximativ 52%, 46% şi 2% dintre pacienţi au fost în clasa funcţională OMS II, III şi, respectiv, IV.

HAP idiopatică sau congenitală a reprezentat cea mai frecventă etiologie la populaţia inclusă în studiu (57%), urmată de HAP datorată tulburărilor de ţesutului conjunctiv (31%), HAP asociată cu boală cardiacă congenitală simplă corectată (8%) şi HAP asociată cu alte etiologii (medicamente şi toxine [3%] şi HIV [1%]).

Rezultatele evaluării

Tratamentul cu macitentan 10 mg a determinat o reducere cu 45% a riscului (raport de risc [RR] 0,55; 97,5% IÎ: 0,39 până la 0,76; logrank p < 0,0001) pentru criteriul compozit final de evaluare a morbimortalităţii până la EOT, comparativ cu placebo [Figura 1 şi Tabelul 1]. Efectul tratamentului sa instalat precoce şi a fost stabil.

Eficacitatea macitentan 10 mg în ceea ce priveşte criteriului primar final de evaluare a fost constantă pentru toate subgrupele de vârstă, sex, origine etnică, regiune geografică, etiologie, pentru monoterapie ca şi pentru combinaţia cu un alt tratament pentru HAP, precum şi pentru toate clasele funcţionale OMS (I/II şi III/IV).

Figura 1 Estimările Kaplan-Meier privind primul eveniment de morbiditate-mortalitate în SERAPHIN

Tabelul 1: Rezumatul

evenimentelor din categoria rezultatelor urmărite

^a = bazat pe modelul Cox al riscului proporţional

^b = % de pacienţi cu un eveniment la 36 luni = 100 × (1 - estimarea KM)

^c= decesul de orice cauză până la EOT, indiferent de agravarea anterioară

Numărul deceselor de orice cauză până la EOS cu macitentan 10 mg a fost de 35 versus 44 cu placebo (RR 0,77; 97,5% IÎ: 0,46 până la 1,28).

Riscul de deces din cauza HAP sau spitalizare pentru HAP până la EOT a fost redus cu 50% (RR 0,50; 97,5% IÎ: 0,34 până la 0,75; logrank p < 0,0001) la pacienţii care au primit macitentan 10 mg (50 evenimente) comparativ cu placebo (84 evenimente). La 36 luni, 44,6% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo şi 29,4% dintre pacienţii la care s-a administrat macitentan 10 mg (reducerea absolută a riscului = 15,2%) au fost spitalizaţi pentru HAP sau au decedat dintr-o cauză legată de HAP.

Criterii finale de evaluare a simptomelor

Capacitatea de efort fizic a fost evaluată ca criteriu secundar final de evaluare. Tratamentul cu macitentan 10 mg a condus, în luna a 6-a, la o creştere medie, corectată faţă de placebo, a 6MWD de 22 metri (97,5% IÎ: 3 până la 41; p = 0,0078). Evaluarea 6MWD pe clase funcţionale a dus la o creştere medie, corectată faţă de placebo, de la momentul iniţial la luna a 6-a, de 37 metri (97,5% IÎ: 5 până la 69) la pacienţii din clasa funcţională III/IV şi de 12 metri (97,5% IÎ: -8 până la 33) la pacienţii din clasa funcţională I/II. Creşterea 6MWD obţinută cu macitentan a fost menţinută pe toată durata studiului.

Tratamentul cu macitentan 10 mg la luna a 6-a a crescut cu 74% probabilitatea de îmbunătăţire a clasei funcţionale OMS comparativ cu placebo (raport de risc 1,74; 97,5% IÎ: 1,10 până la 2,74; p = 0,0063).

Macitentan 10 mg a îmbunătăţit calitatea vieţii conform evaluării efectuate prin chestionarul SF-36.

Criterii finale de evaluare hemodinamice

Parametrii hemodinamici au fost evaluaţi la un subset de pacienţi (placebo [N = 67], macitentan 10 mg [N = 57]) după 6 luni de tratament. Pacienţii trataţi cu macitentan 10 mg au obţinut o reducere mediană de 36,5% (97,5% IÎ: 21,7 până la 49,2%) a rezistenţei vasculare pulmonare şi o creştere de 0,58 l/min/m2 (97,5% IÎ: 0,28 până la 0,93 l/min/m2) a indicelui cardiac, comparativ cu placebo.

Date pe termen lung în HAP

În cadrul monitorizării pe termen lung a unui număr de 242 de pacienți cărora li s-a administrat macitentan 10 mg în etapa dublu orb (DO) a studiului SERAPHIN, dintre care 182 au continuat cu macitentan în cadrul studiului de prelungire în regim deschis (RD) (RD SERAPHIN) (grup DO/RD), estimările Kaplan-Meier de supraviețuire la 1, 2, 5, 7 și 9 ani au fost de 95%, 89%, 73%, 63% și respectiv 53%. Durata mediană de monitorizare a fost de 5,9 ani.

Copii şi adolescenţi

Eficacitatea la copii și adolescenți are la bază, în principal, un exercițiu de extrapolare care constă în corelarea expunerii cu intervalul de doze eficiente la adulți, având în vedere asemănarea boala la copii și boala la adulți, precum și datele de susținere privind eficacitatea și siguranța din studiul clinic de fază 3 TOMORROW descris mai jos.

Un studiu clinic de fază 3, multicentric, randomizat, în regim deschis, cu o perioadă de extensie în regim deschis cu un singur braț (TOMORROW) a fost efectuat pentru a evalua farmacocinetica, eficacitatea și siguranța administrării de macitentan la copii și adolescenți cu HAP simptomatică.

Criteriul primar final de evaluare a fost caracterizarea farmacocinetică (vezi pct. 5.2).

Principalul criteriu compozit secundar final de evaluare a fost timpul până la prima apariție a unui eveniment de progresie a bolii confirmat de Comisia pentru evenimente clinice (CEC), care a avut loc între randomizare și vizita de la sfârșitul perioadei de bază (end of the core period, EOCP), definit ca deces (de orice cauză), septostomie atrială sau anastomoză Potts, înscriere pe lista de transplant pulmonar, spitalizare din cauza agravării HAP sau agravării clinice a HAP. Agravarea clinică a HAP a fost definită ca: necesitatea sau inițierea unui nou tratament specific pentru HAP sau a tratamentului intravenos cu diuretice sau administrarea continuă a oxigenului ȘI cel puțin una dintre următoarele: agravarea clasei funcţionale OMS sau apariția de novo sau agravarea sincopei sau apariția de novo sau agravarea a cel puțin 2 simptome ale HAP sau apariția de novo sau agravarea semnelor de insuficiență cardiacă dreaptă care nu răspund la administrarea de diuretice orale.

Alte criterii secundare finale de evaluare au inclus timpul până la prima spitalizare pentru HAP confirmată de CEC, timpul până la decesul din cauza HAP confirmat de CEC, ambele tipuri de evenimente survenite între randomizare și EOCP, timpul până la decesul de orice cauză între randomizare și EOCP, modificarea clasei funcționale OMS și datele privind nivelul fragmentului Nterminal al pro-peptidului natriuretic cerebral (NT-proBNP).

Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între ≥2 ani și mai puțin de 18 ani)

Un număr total de 148 de pacienți cu vârsta cuprinsă între ≥2 ani și <18 ani au fost randomizați în raport 1:1 pentru a primi fie macitentan, fie tratament standard (Standard of Care, SoC). SoC a inclus tratament nespecific pentru HAP și/sau tratament cu până la 2 medicamente specifice pentru HAP (inclusiv un alt ARE) și a exclus tratamentul cu macitentan și prostanoizi i.v./s.c. Vârsta medie a fost de 9,8 ani (interval 2,1 ani-17,9 ani), cu 35 (23,6%) de pacienți cu vârsta ≥2 și <6 ani, 61 (41,2%) cu vârsta ≥6 și <12 ani și 52 (35,1%) cu vârsta ≥12 și <18 ani. Majoritatea pacienților au fost de rasă caucaziană (51,4%) și de sex feminin (59,5%). Pacienții au fost fie în clasa funcțională I OMS (25,0%), fie în clasa funcțională II OMS (56,1%), fie în clasa funcțională III OMS (18,9%).

HAP idiopatică a fost cea mai frecventă etiologie în cadrul populației studiate (48,0%), urmată de HAP asociată cu boală cardiacă congenitală corectată chirurgical (28,4%), HAP cu boală cardiacă congenitală concomitentă (17,6%), HAP ereditară (4,1%) și HAP asociată cu tulburări ale ţesutului conjunctiv (2,0%). Boala cardiacă congenitală concomitentă a inclus, de regulă, doar defecte concomitente de mici dimensiuni, cum ar fi șuntul pre-tricuspidian, șuntul post-tricuspidian, defectul septal atrial, defectul septal ventricular, persistența de canal arterial, niciunul dintre acestea nefiind considAREt cauza HAP de orice grad.

Durata medie a tratamentului în cadrul studiului randomizat a fost de 183,4 săptămâni în brațul cu macitentan și de 130,6 săptămâni în brațul cu SoC.

Au fost observate mai puține evenimente legate de principalul criteriu secundar final de evaluare privind progresia bolii confirmată de CEC în brațul cu macitentan (21 evenimente/73 pacienți, 29%) în comparație cu brațul cu SoC (24 evenimente/75 pacienți, 32%), o reducere a riscului absolut de 3%. Raportul de risc a fost de 0,828 (IÎ 95% 0,460; 1,492; valoare p stratificată pe 2 fețe = 0,567). Tendința numerică spre beneficiu a fost determinată în principal de agravarea clinică a HAP.

Alte analize secundare privind eficacitatea

Același număr de evenimente privind prima spitalizare pentru HAP confirmată a fost observat în ambele grupuri (macitentan 11 vs. SoC 11; RR ajustat = 0,912, IÎ 95% = [0,393; 2,118]). În ceea ce privește intervalul de timp până la decesul din cauza HAP confirmat de CEC și decesul de orice cauză, s-a observat un număr total de 7 decese (dintre care 6 din cauza HAP confirmate de CEC) în grupul cu macitentan în comparație cu 6 decese (dintre care 4 din cauza HAP confirmate de CEC) în grupul cu SoC.

A existat un procent numeric mai ridicat de pacienți aflați în clasa funcțională I sau II OMS în brațul cu macitentan în comparație cu brațul cu SoC raportat în Săptămâna 12 (88,7% în brațul cu macitentan în comparație cu 81,7% în brațul cu SoC) și în Săptămâna 24 (90,0% în brațul cu macitentan în comparație cu 82,5% în brațul cu SoC).

Tratamentul cu macitentan a avut tendința de a reduce nivelul inițial al NT-proBNP (pmol/l) în Săptămâna 12 în comparație cu brațul cu SoC (medie geometrică: 0,72; IÎ 95%: între 0,49 și 1,05), dar rezultatele nu au fost semnificative statistic (valoare p pe 2 fețe fiind 0,086). Tendința nesemnificativă clinic a fost mai puțin evidentă în Săptămâna 24 (medie geometrică: 0,97; IÎ 95%: între 0,66 și 1,43; valoare p pe 2 fețe fiind 0,884).

Rezultatele privind eficacitatea la pacienții cu vârstă între ≥ 2 ani și sub 18 ani au fost similare cu cele înregistrate la pacienții adulți.

Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între ≥1 lună și mai puțin de 2 ani)

Un număr suplimentar de 11 pacienți, cu vârsta cuprinsă între ≥1 lună și mai puțin de 2 ani, au fost înrolați pentru a primi macitentan fără randomizare, 9 pacienți din brațul în regim deschis al studiului TOMORROW și 2 pacienți japonezi din studiul PAH3001. PAH3001 a fost un studiu de fază 3 multicentric, în regim deschis, cu un singur braț, cu copii și adolescenți japonezi (cu vârsta între ≥3 luni și <15 ani) cu HAP, efectuat pentru a evalua farmacocinetica și eficacitatea administrării de macitentan.

La momentul inițial, 6 pacienți din studiul TOMORROW primeau tratament cu inhibitor de PDE5. La momentul înrolării, intervalul de vârstă al pacienților a variat între 1,2 ani-1,9 ani. Pacienții AREu fie în clasa funcțională II OMS (4), fie în clasa funcțională I OMS (5). HAP asociată unei boli cardiace congenitale a fost cea mai frecventă etiologie (5 pacienți), urmată de HAP idiopatică (4 pacienți). Doza zilnică administrată inițial a fost de 2,5 mg macitentan până când pacienții au împlinit vârsta de 2 ani. După o perioadă mediană de urmărire de 37,3 săptămâni, niciunul dintre pacienți nu a prezentat evenimente de progresie a bolii confirmate de CEC, spitalizări pentru HAP confirmate de CEC, decese din cauza HAP confirmate de CEC sau evenimente de deces de orice cauză. Nivelul NTproBNP a scăzut cu 42,9% (n=6) în Săptămâna 12, cu 53,2% (n=5) în Săptămâna 24 și cu 26,1%

(n=6) în Săptămâna 36.

La momentul inițial, 1 pacient japonez din studiul PAH3001 primea tratament cu inhibitor de PDE5. Ambii pacienți japonezi erau de sex masculin și vârsta lor la momentul înrolării a fost de 21 și, respectiv, 22 de luni. Ambii pacienți erau în clasa funcțională I Panama și, respectiv, clasa funcțională II Panama, iar etiologia principală a fost HAP survenită după corecția chirurgicală. În Săptămâna 24, s-a observat o reducere a nivelurilor inițiale ale NT-proBNP de -3,894 pmol/l și, respectiv, -16,402 pmol/l.

Corelarea expunerii cu pacienți adulți nu a fost stabilită în această grupă de vârstă (vezi pct. 4.2 și 5.2).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Farmacocinetica macitentan şi a metabolitului său activ au fost studiate în principal la subiecţi adulți sănătoşi. Expunerea la macitentan la pacienţii cu HAP a fost de aproximativ 1,2 ori mai mare decât la subiecţii sănătoşi. Expunerea la metabolitul activ, care este de aproximativ 5 ori mai puţin puternic decât macitentan, a fost de aproximativ 1,3 ori mai mare la pacienţi decât la subiecţii sănătoşi. Farmacocinetica macitentan la pacienţii cu HAP nu a fost influenţată de severitatea bolii.

După administrare repetată, farmacocinetica macitentan este proporţională cu doza până la 30 mg inclusiv.

Absorbţie

Concentraţia plasmatică maximă de macitentan se obţine la aproximativ 8-9 ore de la administrarea de comprimate filmate și comprimate dispersabile. După aceea, concentraţia plasmatică a macitentan şi a metabolitului său activ scade lent, cu un timp aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 16 ore, respectiv 48 ore.

La subiecţii sănătoşi, expunerea la macitentan şi la metabolitul său activ nu este modificată de prezenţa alimentelor, prin urmare macitentan poate fi administrat cu sau fără alimente.

Distribuţie

Macitentan şi metabolitul său activ sunt puternic legate de proteinele plasmatice (> 99%), în principal de albumină şi într-o mai mică măsură de alfa1-acid glicoproteină. Macitentan şi metabolitul său activ ACT-132577 sunt bine distribuiţi în ţesuturi, după cum o indică volumul de distribuţie aparent (Vss/F) de aproximativ 50 l şi 40 l pentru macitentan, respectiv ACT-132577.

Metabolizare

Macitentan are patru căi primare de metabolizare. Depropilarea oxidativă a sulfamidei conduce la formarea unui metabolit activ farmacologic. Această reacţie depinde de sistemul citocromului P450, în principal CYP3A4 (aproximativ 99%), cu contribuţii minore ale CYP2C8, CYP2C9 şi CYP2C19. Metabolitul activ circulă în plasma umană şi poate contribui la efectul farmacologic. Alte căi metabolice generează compuși fără activitate farmacologică. Pentru aceste căi, CYP2C9 joacă un rol predominant, cu contribuţii minore ale CYP2C8, CYP2C19 şi CYP3A4.

Eliminare

Macitentan este excretat numai după o metabolizare amplă. Calea de excreţie principală este prin urină, responsabilă de aproximativ 50% din doză.

Grupe speciale de pacienţi

Nu există un efect relevant clinic al vârstei, sexului sau originii etnice asupra farmacocineticii macitentan şi metabolitului său activ.

Insuficienţa renală

Expunerea la macitentan şi la metabolitul său activ a fost crescută de 1,3, respectiv 1,6 ori la pacienţii adulți cu insuficienţă renală severă. Această creştere nu este considerată relevantă clinic (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Insuficienţa hepatică

Expunerea la macitentan a scăzut cu 21%, 34% şi 6%, iar expunerea la metabolitul său activ a scăzut cu 20%, 25% şi 25% la subiecţii adulți cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată şi respectiv severă. Această scădere nu este considerată relevantă clinic (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între ≥1 lună și mai puțin de 18 ani)

Farmacocinetica macitentan și a metabolitului său activ, aprocitentan, a fost caracterizată la 47 de pacienți copii și adolescenți cu vârsta ≥2 ani și la 11 pacienți copii cu vârsta ≥1 lună și mai puțin de 2 ani.

Regimurile de administare a dozelor de macitentan în funcție de greutatea corporală au dus la expuneri observate/simulate la pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 ani și mai puțin de 18 ani, comparabile cu expunerile observate la pacienți adulți cu HAP și la subiecți adulți sănătoși care au primit doza de 10 mg o dată pe zi.

În cazul copiilor din grupa de vârstă ≥1 lună și mai puțin de 2 ani nu s-au realizat expuneri la macitentan comparabile cu cele ale pacienților adulți cu HAP care au primit doza de 10 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranţă

La câine, macitentan a determinat scăderea tensiunii arteriale la expuneri similare expunerii terapeutice la om. Îngroşarea intimei arterelor coronare a fost observată la o expunere de 17 ori mai mare decât expunerea la om, după un interval cuprins între 4 şi 39 săptămâni de tratament. Datorită ensibilităţii specifice pentru fiecare specie şi marjei de siguranţă, această constatare nu este considerată relevantă la om.

A fost observată creşterea greutăţii ficatului şi hipertrofia hepatocelulară la şoarece, şobolan şi câine după tratamentul cu macitentan. Aceste modificări au fost în mare măsură reversibile şi au fost considerate ca fiind adaptări fără reacții adverse ale ficatului la cererea metabolică crescută.

Macitentan a indus hiperplazia minimă sau uşoară în mucoasă şi infiltraţie inflamatorie în submucoasă la nivelul cavităţii nazale, în cadrul studiile de carcinogenitate la şoarece, la toate dozele. Nu a fost observată nicio modificare la nivelul cavităţii nazale în studiul de toxicitate la şoarece de 3 luni sau în studiile la şobolan şi câine.

Macitentan nu a fost genotoxic într-o baterie de teste standard in vivo și in vitro.. Macitentan nu a fost fototoxic in vivo după o doză unică la expuneri de până la 24 de ori mai mari decât expunerea la om.

Studiile de carcinogenitate cu durată de 2 ani nu au relevat existenţa la şobolan şi şoarece a unui potenţial carcinogen la expuneri de 18 şi respectiv de 116 ori mai mari decât expunerea la om.

Dilatarea tubilor seminiferi testiculari a fost observată în studiile de toxicitate cronică la masculi de şobolan şi câine, cu margine de siguranţă de 11,6, respectiv 5,8. Dilatarea tubulară a fost complet reversibilă. După 2 ani de tratament, atrofia tubilor testiculari a fost observată la şobolan la o expunere de 4 ori mai mare decât expunerea la om. Hipospermatogeneza a fost observată în cadrul unui studiu pe toată viaţa privind carcinogenitatea la şobolan şi în studii de toxicitatea după doze repetate la câine la expuneri care au asigurat de siguranţă de 9,7 la şobolani şi 23 la câine. de siguranţă pentru fertilitate a fost 18 pentru masculii de şobolan şi 44 pentru femelele de şobolan. Nu au fost observate modificări testiculare la şoarece după un tratament cu durata de până la 2 ani.

Macitentan a fost teratogen la iepure şi şobolan la toate dozele testate. La ambele specii, au fost prezente malformații cardiovasculare şi de fuziune a arcului mandibular.

Administrarea macitentan la femelele de şobolan spre finalul gestației şi pe durata lactației, la niveluri de expunere maternală de 5 ori mai mare decât expunerea utilizată la om, a scăzut rata de supravieţuire la puişi a afectat capacitatea de reproducție a puilor expuși la macitentan la finalul perioadei de viaţă intrauterină şi prin lapte în perioada de lactație.

Tratamentul puilor de şobolan, începând din ziua a 4-a până în ziua 114-a postnatal a cauzat un declin al creşterii greutăţii corporale, ducând la efecte secundare asupra dezvoltării (încetinirea coborârii testiculare, scăderea reversibilă a lungimii oaselor lungi, estral prelungit). Au fost observate creşterea ușoară a pierderilor pre- şi post-implantare o scădere a numărului mediu de pui şi scăderea greutăţii testiculare şi epididimale la expuneri de 7 ori mai mari decât expunerea la om. Atrofia tubilor seminiferi testiculari şi efecte minime asupra variabilelor reproducției şi morfologiei spermatozoizilor au fost înregistrate la expuneri de 3,8 ori mai mari decât expunerea la om.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului

Lactoză monohidrat

Amidonoglicolat de sodiu

Povidonă

Stearilfumarat de sodiu

Polisorbat 80 (E433)

Film de acoperire

Alcool polivinilic (E1203)

Dioxid de titan (E171)

Talc (E553b)

Lecitină de soia (E322)

Gumă xantan (E415)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale pentru păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu blistere albe opace din PVC-PE-PVDC/Al conținând 30 comprimate filmate

Cutie cu flacon cu capac din PP cu închidere securizată pentru copii, cu sigiliu din Al și un recipient cu tampon și silicagel ca desicant, cu 30 comprimate filmate

Mărimi de ambalaj: cutie cu blistere cu 30 comprimate filmate cutie cu flacon cu 30 comprimate filmate

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor și manipulare

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

ZENTIVA k.s.

U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Praga 10, Republica Cehă

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

16558/2026/01-02

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Aprilie 2026

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Aprilie 2026