KOSELUGO 5 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Koselugo 10 mg capsule

Koselugo 25 mg capsule

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Koselugo 10 mg capsule

Fiecare capsulă conține selumetinib 10 mg (sub formă de hidrogen sulfat).

Koselugo 25 mg capsule

Fiecare capsulă conține selumetinib 25 mg (sub formă de hidrogen sulfat).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsule

Koselugo 10 mg capsule

Capsulă de culoare albă până la aproape albă, opacă, mărimea 4 (aproximativ 14 mm x 5 mm), care are o bandă pe centru și este inscripționată cu „SEL 10" cu cerneală neagră.

Koselugo 25 mg capsule

Capsulă de culoare albastră, opacă, mărimea 4 (aproximativ 14 mm x 5 mm), care are o bandă pe centru și este inscripționată cu „SEL 25" cu cerneală neagră.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Koselugo în monoterapie este indicat la adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 3 ani și peste, pentru tratamentul neurofibroamelor plexiforme (NP) inoperabile, simptomatice din neurofibromatoza de tip 1 (NF1).

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul cu Koselugo trebuie inițiat de un medic cu experiență în diagnosticul și tratamentul pacienților cu tumori asociate NF1.

Doze

Doza recomandată de Koselugo este de 25 mg/m² din aria suprafeței corporale (ASC), administrată oral de două ori pe zi (aproximativ la fiecare 12 ore).

Administrarea la adulți, copii și adolescenți este individualizată în funcție de ASC (mg/m²) și doza este rotunjită la doza cea mai apropiată, de 5 mg sau 10 mg, care se poate obține (până la doza maximă de 50 mg administrată o dată). Capsulele de Koselugo de concentrații diferite pot fi combinate pentru a obține doza necesară (Tabelul 1).

Tabelul 1. Doza recomandată, sub formă de capsule, în funcție de ASC

^a Doza recomandată, sub formă de capsule, pacienților cu o ASC mai mică de 0,55 m² nu a fost stabilită.

Tratamentul cu Koselugo trebuie continuat atât timp cât este observat beneficiul clinic, sau până la progresia NP sau apariția unei toxicități inacceptabile.

Doză omisă

Dacă este omisă o doză de Koselugo, aceasta trebuie administrată numai dacă au rămas mai mult de 6 ore până la următoarea doză stabilită.

Vărsături

Dacă apar vărsături după administrarea Koselugo, nu trebuie utilizată o doză suplimentară. Pacientul trebuie să continue cu următoarea doză stabilită.

Ajustarea dozei

Întreruperea și/sau scăderea dozei, sau oprirea permanentă a administrării de selumetinib poate fi necesară în funcție de siguranța și tolerabilitatea individuală (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Recomandările privind scăderea dozelor sunt prezentate în Tabelul 2 și poate fi necesară divizarea dozei zilnice în două administrări de concentrații diferite, sau ca tratament cu o doză zilnică unică.

Tabelul 2. Recomandări de scădere a dozei, sub formă de capsule, în caz de reacții adverse

^a În funcție de ASC, conform Tabelului 1.

^b Se întrerupe permanent tratamentul la pacienții care nu pot tolera Koselugo după două scăderi de doză.

Modificări ale dozei pentru controlul reacțiilor adverse asociate cu acest medicament sunt prezentate în Tabelul 3.

Tabelul 3. Recomandări privind modificarea dozelor în cazul reacțiilor adverse

*Criterii de terminologie comună pentru evenimente adverse (CTCAE)

Recomandări de modificare a dozei în cazul scăderii fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) În situațiile asimptomatice cu scăderea FEVS cu ≥10 puncte procentuale față de momentul inițial și sub limita inferioară acceptată a valorilor normale (LIN), tratamentul cu selumetinib trebuie întrerupt până la remisiune. După remisiune, doza de selumetinib trebuie scăzută cu un nivel la reluarea tratamentului (vezi Tabelul 2).

La pacienții care dezvoltă o FEVS scăzută simptomatică sau FEVS scade până la gradul 3 sau 4, tratamentul cu selumetinib trebuie întrerupt și trebuie efectuat imediat un consult cardiologic (vezi pct. 4.4).

Recomandări de modificare a dozei în cazul toxicității oculare

Tratamentul cu selumetinib trebuie întrerupt la pacienții diagnosticați cu detașare a epiteliului pigmentar retinian (DEPR) sau retinopatie seroasă centrală (RSC) cu scăderea acuității vizuale, până la remisiune; se scade doza de selumetinib cu un nivel la reluarea terapiei (vezi Tabelul 2). La pacienții diagnosticați cu DEPR sau RSC fără scăderea acuității vizuale, evaluarea oftalmologică trebuie făcută la interval de 3 săptămâni până la remisiune. La pacienții diagnosticați cu ocluzie venoasă retiniană (OVR), tratamentul cu selumetinib trebuie oprit permanent (vezi pct. 4.4).

Ajustarea dozei pentru administrarea concomitentă cu inhibitori CYP3A4 sau CYP2C19

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici sau moderați ai CYP3A4 sau CYP2C19 nu este recomandată și trebuie luați în considerare agenți alternativi. Dacă un inhibitor puternic sau moderat al CYP3A4 sau CYP2C19 trebuie administrat concomitent, scăderea recomandată a dozei de Koselugo este după cum urmează:

• Dacă un pacient utilizează în prezent 25 mg/m² de două ori/zi, doza se scade la 20 mg/m² de două ori/zi.
• Dacă un pacient utilizează în prezent 20 mg/m² de două ori/zi, doza se scade la 15 mg/m² de două ori/zi (vezi Tabelul 4 și pct. 4.5).

Tabelul 4. Doza recomandată, sub formă de capsule, pentru a obține un nivel de 20 mg/m2 sau

15 mg/m2 de două ori/zi

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență renală

Pe baza studiilor clinice nu este recomandată ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă sau la pacienții cu afecțiune renală în stadiu terminal (ARST) (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică

Pe baza studiilor clinice nu este recomandată ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Doza de inițiere trebuie redusă la 20 mg/m² ASC, de două ori pe zi la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (vezi Tabelul 4). Administrarea Koselugo este contraindicată la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.3 și 5.2).

Rasa

Expunerea sistemică crescută a fost observată la subiecții adulți de rasă asiatică, deși există suprapunerea considerabilă cu subiecții din Vest, după corecția pentru greutatea corporală. Nu este recomandată nicio modificare a dozei de inițiere pentru pacienții de rasă asiatică, totuși acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție pentru apariția evenimentelor adverse (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Koselugo capsule la copiii cu vârsta mai mică de 3 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Vârstnici

Siguranța și eficacitatea Koselugo la adulții cu NF1-NP cu vârsta mai mare de 65 de ani nu au fost stabilite. În prezent, nu sunt disponibile date la pacienții cu NF1-NP cu vârsta de 65 de ani și peste.

Mod de administrare

Koselugo se administrează oral. Poate fi administrat cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2).

Capsulele trebuie înghițite întreagi, cu apă. Capsulele nu trebuie mestecate, dizolvate sau desfăcute deoarece acest lucru poate afecta eliberarea medicamentului și influența absorbția selumetinib.

Koselugo nu trebuie administrat pacienților care nu pot sau nu vor să înghită capsula întreagă. Pacienții trebuie evaluați pentru abilitatea acestora de a înghiți o capsulă înainte de a iniția tratamentul. Este de așteptat ca tehnicile standard de înghițire a medicamentelor să fie suficiente pentru înghițirea capsulelor de selumetinib. Pentru pacienții cu dificultăți la înghițirea capsulelor, trimiterea către un profesionist din domeniul sănătății corespunzător, precum un logoped, ar putea fi luată în considerare pentru a identifica metodele potrivite care pot fi adaptate fiecărui pacient. Koselugo este disponibil și sub formă de granule. Doze corespunzătoare de Koselugo granule pot fi recomandate pacienților cu vârsta cuprinsă între 1 și 7 ani și pacienților mai în vârstă cu dificultăți la înghițire (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru Koselugo granule).

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. Insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.2 și 5.2).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Scăderea fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS)

În studiul clinic SPRINT, 26% dintre pacienții copii și adolescenți au prezentat scăderi asimptomatice ale fracției de ejecție, cu o perioadă mediană până la debut de 232 de zile. Scăderea FEVS a fost observată atât la pacienții copii și adolescenți, cât și la pacienții adulți. A fost raportat un număr redus de evenimente grave de FEVS asociate cu selumetinib la pacienții copii și adolescenți care au participat la un program de acces prelungit (vezi pct. 4.8).

Pacienții cu istoric de afectare a funcției ventriculului stâng sau valoare FEVS sub LIN acceptată nu au fost studiați. FEVS trebuie evaluată prin ecocardiografie înainte de inițierea tratamentului pentru a stabili valorile de la momentul inițial. Înainte de inițierea tratamentului cu selumetinib, pacienții trebuie să aibă fracția de ejecție peste LIN acceptată.

FEVS trebuie evaluat la intervale de aproximativ 3 luni sau mai frecvent, conform indicațiilor clinice, în timpul tratamentului. Scăderea FEVS poate fi controlată prin întreruperea tratamentului, scăderea dozei sau oprierea permanentă a tratamentului (vezi pct. 4.2).

Toxicitate oculară

Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze orice tulburări vizuale nou apărute. Reacții adverse precum vedere încețoșată au fost raportate la pacienții care utilizau selumetinib. Au fost observate cazuri izolate de DEPR, RSC și OVR la pacienții adulți cu multiple tipuri de tumori, care primeau tratament cu selumetinib în monoterapie și în combinație cu alte medicamente antineoplazice și la un singur pacient din populația pediatrică cu astrocitom pilocitic în monoterapie cu selumetinib (vezi pct. 4.8).

În acord cu practica clinică, se recomandă o evaluare oftalmologică înainte de inițierea tratamentului și la orice moment dacă pacientul raportează tulburări de vedere nou apărute. La pacienții diagnosticați cu DEPR sau RSC fără acuitate vizuală redusă, evaluarea oftalmologică trebuie efectuată la intervale de 3 săptămâni, până la remisiune. Dacă se stabilește diagnosticul de DEPR sau RSC și este afectată acuitatea vizuală, tratamentul cu selumetinib trebuie întrerupt și doza trebuie redusă la reluarea tratamentului (vezi pct. 4.2). Dacă se stabilește diagnosticul de OVR, tratamentul cu selumetinib trebuie oprit permanent (vezi pct. 4.2).

Valori anormale ale analizelor de laborator pentru funcția hepatică

În timpul tratamentului cu selumetinib pot să apară valori anormale ale analizelor de laborator pentru funcția hepatică, mai ales creșteri ale AST și ALT (vezi pct. 4.8). Valorile analizelor de laborator pentru evaluarea funcției hepatice trebuie monitorizate înainte de inițierea selumetinib și cel puțin lunar în primele 6 luni de tratament și ulterior conform indicațiilor clinice. Apariția valorilor anormale ale analizelor de laborator pentru funcția hepatică trebuie controlată prin întreruperea sau scăderea dozei sau oprirea tratamentului (vezi Tabelul 2 la pct. 4.2).

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat

Erupția cutanată tranzitorie (inclusiv maculopapulară și acneiformă), paronichia (panarițiu) și modificări ale firului de păr au fost raportate foarte frecvent în studiile clinice pivot (vezi pct. 4.8). Xerodermie, modificări ale culorii părului, paronichie și erupție cutanată tranzitorie maculo-papulară au fost mai frecvent observate la copiii mai mici (vârsta cuprinsă între 3-11 ani), iar erupția cutanată tranzitorie acneiformă a fost observată mai frecvent la copii după instalarea pubertății (vârsta cuprinsă între 12-16 ani) în studiul clinic SPRINT.

Administrare suplimentară de vitamina E

Pacienții trebuie sfătuiți să nu utilizeze niciun supliment cu vitamina E. Koselugo capsule 10 mg conține 32 mg de vitamina E sub forma excipientului D-alfa tocoferil polietilenglicol 1000 succinat (TPGS). Koselugo capsule 25 mg conține 36 mg de vitamina E sub formă de TPGS. Dozele mari de vitamina E pot crește riscul de hemoragie la pacienții care utilizează concomitent anticoagulante sau antiagregante plachetare (de exemplu, warfarină sau acid acetilsalicilic). Evaluările tratamentului cu anticoagulante, inclusiv raportul internațional normalizat sau timpul de protrombină, trebuie efectuate mai frecvent pentru a detecta momentul în care sunt necesare modificările dozei de anticoagulant sau antiagregant plachetar (vezi pct. 4.5).

Risc de sufocare

Selumetinib este disponibil sub formă de capsule care trebuie înghițite întregi. Unii pacienți, mai ales copiii cu vârsta <6 ani, pot prezenta risc de sufocare cu capsula, din motive de dezvoltare, anatomice sau psihologice. Prin urmare, capsulele de selumetinib nu trebuie administrate pacienților care nu pot sau nu vor să înghită capsula întreagă (vezi pct. 4.2). Koselugo este disponibil și sub formă de granule. Doze corespunzătoare de Koselugo granule pot fi recomandate pacienților cu vârsta cuprinsă între 1 și 7 ani și pacienților mai în vârstă cu dificultăți la înghițire (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru Koselugo granule).

Femei aflate la vârsta fertilă

Koselugo nu este recomandat femeilor aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive (vezi pct. 4.6).

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulții sănătoși (vârsta ≥ 18 ani).

Substanțe active care pot crește concentrația plasmatică de selumetinib

Administrarea concomitentă cu un inhibitor puternic al CYP3A4 (itraconazol 200 mg de două ori pe zi, timp de 4 zile) a crescut C_max a selumetinib cu 19% (90% IÎ 4, 35) și ASC cu 49% (90% IÎ 40, 59) la subiecții adulți sănătoși.

Administrarea concomitentă cu un inhibitor puternic al CYP2C19/moderat al CYP3A4 (fluconazol 200 mg o dată pe zi timp de 4 zile) a crescut C_max a selumetinib cu 26% (90% IÎ 10, 43) și ASC cu 53% (90% IÎ 44, 63) la subiecții adulți sănătoși.

Se anticipează că utilizarea concomitentă de eritromicină (inhibitor moderat al CYP3A4) sau fluoxetină (inhibitor puternic al CYP2C19/CYP2D6) va crește ASC a selumetinib cu aproximativ 30- 40% și C_max cu aproximativ 20%.

Administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, claritromicină, suc de grapefruit, ketoconazol pe cale orală) sau CYP2C19 (de exemplu, ticlopidină) trebuie evitată. Administrarea concomitentă cu inhibitori moderați ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicină și fluconazol) și CYP2C19 (de exemplu, omeprazol) trebuie evitată. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienții trebuie monitorizați atent pentru evenimente adverse și doza de selumetinib trebuie redusă (vezi pct. 4.2 și Tabelul 4).

Substanțe active care pot reduce concentrația plasmatică de selumetinib

Administrarea concomitentă cu un inductor puternic al CYP3A4 (rifampicină 600 mg zilnic, timp de 8 zile) a scăzut C_max a selumetinib cu -26% (90% IÎ -17, -34) și ASC cu 51% (90% IÎ -47, -54).

Administrarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, fenitoină, rifampicină, carbamazepină, sunătoare) sau inductori moderați ai CYP3A4 cu Koselugo trebuie evitată.

Substanțe active ale căror concentrații plasmatice pot fi modificate de selumetinib

In vitro, selumetinib este un inhibitor al OAT3. Potențialul unui efect relevant clinic asupra farmacocineticii administrării concomitente a substraturilor OAT3 (de exemplu, metotrexat și furosemid) nu poate fi exclus (vezi pct. 5.2).

TPGS este un inhibitor in vitro al gp-P și nu poate fi exclusă o interacțiune relevantă clinic cu substaturile gp-P (de exemplu, digoxină sau fexofenadină).

Efectul selumetinib asupra expunerii la contraceptive orale nu a fost evaluat. Prin urmare, utilizarea unei metode contraceptive suplimentare trebuie recomandată femeilor care utilizează contraceptive hormonale (vezi pct. 4.6).

Efectul substanțelor care reduc aciditatea gastrică asupra selumetinib

Dizolvarea selumetinib capsule nu este dependentă de pH. Koselugo poate fi utilizat concomitent cu substanțele care modifică pH-ul gastric (de exemplu, antagoniști ai receptorilor H2 și inhibitori ai pompei de protoni) fără restricții, cu excepția omeprazol, care este un inhibitor CYP2C19.

Vitamina E

Koselugo capsule conține vitamina E sub forma excipientului TPGS. Prin urmare, pacienții trebuie să

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepția la bărbați și femei

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să evite o eventuală sarcină în timpul tratamentului cu Koselugo. Înainte de inițierea tratamentului este recomandată efectuarea unui test de sarcină la femeile aflate la vârstă fertilă.

Atât pacienții de sex masculin, cât și de sex feminin (aflați la vârstă fertilă) trebuie sfătuiți să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului și cel puțin o săptămână după finalizarea tratamentului cu Koselugo. Nu poate fi exclus ca selumetinib să reducă eficacitatea contraceptivelor orale, prin urmare femeile care utilizează contraceptive hormonale trebuie sfătuite să folosească o metodă suplimentară de contracepție (vezi pct. 4.5).

Sarcina

Nu există date privind utilizarea selumetinib la femeile gravide. Studiile efectuate la animal au arătat toxicitate reproductivă, inclusiv deces embriofetal, defecte structurale și greutate fetală redusă (vezi pct. 5.3). Koselugo nu este recomandat în timpul sarcinii și nici femeilor aflate la vârstă fertilă care nu utilizează metode contraceptive (vezi pct. 4.4).

Dacă o pacientă sau partenera unui pacient care utilizeză Koselugo rămȃne gravidă, aceasta trebuie informată despre riscul potențial pentru făt.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă selumetinib sau metaboliții săi sunt excretați în laptele uman. Selumetinib și metaboliții săi activi sunt excretați în laptele matern al șoarecilor (vezi pct. 5.3). Riscul asupra sugarului alăptat nu poate fi exclus, așadar alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Koselugo.

Fertilitatea

Nu există date privind efectului Koselugo asupra fertilității la om. Selumetinib nu a avut niciun impact asupra fertilității și performanței de împerechere la șoarecii masculi și femele, deși a fost observată reducerea supraviețuirii embrionare la femelele de șoarece (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Koselugo ar putea avea o influență scăzută asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Fatigabilitatea, astenia și tulburările vizuale au fost raportate în timpul tratamentului cu selumetinib și pacienții care prezintă aceste simptome trebuie să fie prudenți când conduc vehicule sau folosesc utilaje.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Siguranța administrării selumetinib în monoterapie a fost determinată în urma evaluării unei populații cumulate de siguranță care a inclus 126 de pacienți copii și adolescenți (capsule 20-30 mg/m², de două ori pe zi) din 4 studii cu NF1 și NP inoperabile [(grup cumulat de copii și adolescenți cu NF1-NP, care include date de siguranță din studiul SPRINT de fază I (N=24), SPRINT de fază II, grupul 1 (N=50), studiul de fază I din China; cohorta de copii și adolescenți (N=16), studiul de fază I din Japonia (N=12) și studiul de fază I de evaluare a efectului alimentelor (Studiul 15, N=24)].

În plus, siguranța administrării selumetinib sub formă de granule a fost evaluată la 36 de pacienți copii și adolescenți (doză echivalentă cu 25 mg/m² de două ori pe zi, granule) cu NF1 și NP inoperabile și simptomatice, din studiul SPRINKLE de fază I/II.

A fost evaluat profilul de siguranță al selumetinib în monoterapie la pacienții adulți în cadrul studiului KOMET de fază III care a inclus 137 de pacienți adulți cu NF1-NP inoperabile (25 mg/m² de două ori pe zi, capsule).

Durata mediană totală a tratamentului cu selumetinib la grupul cumulat de copii și adolescenți cu NF1-NP a fost de 27 de luni (interval: < 1–97 de luni), iar 57% dintre pacienți au fost expuși la tratamentul cu selumetinib > 24 de luni și 40% au fost expuși > 36 de luni. Durata totală mediană a tratamentului cu selumetinib la pacienții adulți cu NF1-NP a fost aproximativ 12 luni (interval: < 1– 32 de luni). 50,4% dintre acești pacienți au fost expuși la tratamentul cu selumetinib < 12 luni și restul de 49,6% pacienți au fost expuși la tratamentul cu selumetinib > 12 luni.

În grupul cumulat de copii și adolescenți cu NF1-NP, cele mai frecvente reacții adverse de orice grad (incidență ≥ 40%) au fost vărsăturile (62%), erupțiile cutanate tranzitorii acneiforme (60%), diareea (56%), creșterea nivelului creatin-fosfokinazei sangvine (54%), greața (52%), paronichia (50%) și xerodermia și pirexia (fiecare 44%). Evenimentele adverse care au determinat întreruperea administrării și scăderea dozelor au fost raportate la 61,9% și, respectiv, 27,8% dintre pacienți. În total, 47,6% dintre pacienți au prezentat reacții adverse la medicament (RAM) care au determinat modificarea dozei de selumetinib (întrerupere sau scădere). RAM care au determinat modificarea dozei (incidență ≥ 5%) de selumetinib au fost vărsăturile (19,8%), paronichia (15,9%), greața (11,1%), diareea (8,7%), pirexia (6,3%) și erupțiile cutanate tranzitorii (acneiforme sau non-acneiforme; fiecare 5,6%). Orice RAM care au determinat oprirea tratamentului au fost raportate la 4,8% dintre pacienți.

În studiul SPRINKLE, la prima dată limită de colectare a datelor (DCO1), durata mediană totală a tratamentului cu selumetinib a fost de 11 luni (interval: < 3 – < 26 de luni). Treizeci și șase de pacienți copii și adolescenți au fost tratați cu selumetinib granule, în doză echivalentă cu 25 mg/m² administrată de două ori pe zi. Cele mai frecvente reacții adverse de orice grad (incidență ≥ 40%) au fost pirexia și xerodermia (47% dintre pacienți, fiecare) și paronichia (44%). Evenimentele adverse care au condus la întreruperea administrării au fost raportate la 30,6% dintre pacienți și niciun pacient nu a prezentat EA care să determine scăderi ale dozelor. În total, 22,2% dintre pacienți au prezentat RAM care au determinat modificarea dozei (întreruperi sau scăderi ale dozelor). RAM care au determinat modificarea dozei (incidență ≥ 5%) au fost vărsăturile și pirexia (11,1% dintre pacienți, fiecare) și diareea (5,6%). Niciun pacient nu a prezentat RAM care să determine oprirea tratamentului.

Profilul de siguranță observat pentru selumetinib granule în studiul SPRINKLE a fost comparabil cu datele de siguranță cumulate de la pacienții copii și adolescenți tratați cu selumetinib capsule (grupul cumulat de copii și adolescenți cu NF1-NP).

La pacienții adulți cu NF1-NP, cele mai frecvente reacții adverse de orice grad (incidență ≥20%) au fost erupții cutanate tranzitorii acneiforme (55%), creșterea nivelului creatinfosfokinazei sangvine (37%), diaree (30%), erupții cutanate tranzitorii non-acneiforme (27%) și vărsături (20%). În total, 25,5% dintre pacienți au prezentat reacții adverse care au determinat modificarea dozei de selumetinib (fie întreruperi, fie scăderi ale dozei). Reacția adversă la medicament (RAM) care a determinat modificarea dozei (incidență ≥5%) de selumetinib a fost creșterea nivelului creatinfosfokinazei sangvine (5,8%). Reacțiile adverse care au determinat întreruperea administrării au fost raportate la 1,5% dintre pacienți.

Profilul de siguranță a fost completat și de analiza datelor privind siguranța cumulate din 7 studii clinice la pacienți adulți cu multiple tipuri de tumori (N=347) cărora li s-a administrat selumetinib 75 până la 100 mg de două ori pe zi.

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Tabelul 5 prezintă reacțiile adverse identificate la pacienții copii, adolescenți și adulți cu NF1 care prezintă NP inoperabile și de asemenea, la pacienții adulți cu multiple tipuri de tumori (vezi nota de sub Tabelul 5). Frecvența este determinată din setul de date din grupul cumulat de copii, adolescenți (N=126) și pacienți adulți (N=137) definite mai sus. Reacțiile adverse la medicament (RAM) sunt organizate conform MedDRA, pe aparate, sisteme și organe. În cadrul fiecărei clase de aparate, sisteme și organe, termenii preferați sunt prezentați în ordinea descrescătoare a frecvenței și apoi în ordinea descrescătoare a severității. Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (<1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile), inclusiv raportări izolate.

Tabelul 5. Reacții adverse la medicament raportate în studiile cu selumetinib pentru tratamentul NF1-NP și în alte studii clinice identificate la pacienții adulți cu multiple tipuri de tumori

^a Datele din grupul cumulat de copii și adolescenți cu NF1-NP (N=126) provin din studiul SPRINT de fază I (N=24), SPRINT de fază II, grupul 1 (N = 50), studiul de fază I din China; cohorta de copii și adolescenți (N=16), studiul de fază I din Japonia (N=12) și studiul de fază I de evaluare a efectului alimentelor (N=24). Procentele care indică frecvența sunt rotunjite la cel mai apropiat număr întreg.

^b Datele privind pacienții adulți cu NF1-NP provin din studiul KOMET (N = 137). Procentele care indică frecvența sunt rotunjite la cel mai apropiat număr întreg.

^c Conform Criteriilor de Terminologie Comună privind Evenimentele Adverse (CTCAE) ale Institutului Oncologic Național, toate studiile au folosit versiunea 5.0, cu excepția studiului SPRINT la pacienți copii și adolescenți, în care s-a folosit versiunea 4.03.

^d Toate evenimentele au fost de grad CTCAE 3, cu excepția a două evenimente de grad CTCAE 4 de creștere a CPK sangvine și unui eveniment de grad CTCAE 4 de creștere a creatininei sangvine. Nu au fost raportate decese.

^e Toate evenimentele au fost de grad CTCAE 3, cu excepția unui eveniment de grad CTCAE 4 de febră și patru evenimente de grad CTCAE 4 de creștere a CPK sangvine. Nu au fost raportate decese.

^f În studiul SPRINT, toate modificările testelor de laborator au fost raportate ca EA. În alte studii cu pacienți copii, adolescenți și adulți cu NF1-NP, modificările de laborator au fost raportate ca EA doar dacă erau îndeplinite criteriile pentru EAG, dacă determinau oprirea tratamentului sau dacă erau relevante clinic conform medicului investigator.

CPK=creatinfosfokinază; AST= aspartat aminotransferază; ALT=alanin aminotransferază

˄ Vezi descrierea reacțiilor adverse selectate

^†† RAM identificate în alte studii clinice la pacienți adulți (N = 347), cu multiple tipuri de tumori, în tratament cu selumetinib (75 mg de două ori pe zi). Aceste RAM nu au fost raportate la pacienții copii și adolescenți sau adulți cu NF1-NP inoperabile.

^* RAM pe baza grupării în funcție de termenii preferați (TP) individuali:

Evenimente asociate cu astenie: fatigabilitate, astenie

Nivel scăzut de albumină sangvină: hipoalbuminemie, scăderea nivelului de albumină sangvină RSC/DEPR: detașarea epiteliului pigmentar retinian macular, corioretinopatie

Dispnee: dispnee de efort, dispnee, dispnee de repaus

Edeme faciale: edeme periorbitale, edeme faciale, edeme ale buzelor, edeme ale pleoapelor, umflarea feței Hemoglobină scăzută: anemie, scăderea nivelului de hemoglobină

Modificări ale părului: alopecie, modificarea culorii părului

Tensiune arterială crescută: tensiune arterială crescută, hipertensiune arterială

Edeme periferice: edeme periferice, edeme, edeme localizate, umflarea extremităților

Erupții cutanate tranzitorii (acneiforme): dermatită acneiformă, acnee, foliculită

Erupții cutanate tranzitorii (non-acneiforme): erupție cutanată tranzitorie pruriginoasă, erupție cutanată tranzitorie maculo-papulară, erupție cutanată tranzitorie papulară, erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată tranzitorie eritematoasă, erupție cutanată tranzitorie maculară

OVR: tulburare vasculară retiniană, ocluzie venoasă retiniană, tromboză venoasă retiniană

Stomatită: stomatită, ulcerație bucală, ulcer aftos, inflamația gingiilor

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Scăderea fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS)

În grupul cumulat de copii și adolescenți cu NF1-NP (N=126), scăderea FEVS (TP: scăderea fracției de ejecție) a fost raportată la 26 de pacienți (21%); 25 dintre aceștia (19,8%) au raportat RAM de grad 2 CTCAE și un pacient (0,8%) a raportat RAM de grad 3 CTCAE. La 4 pacienți (3,2%), scăderea FEVS a determinat scăderea dozei și la 2 pacienți (1,6%), scăderea FEVS a determinat întreruperea administrării. La momentul analizei, din cei 26 de pacienți, 20 s-au recuperat. Timpul median până la primul eveniment de scădere a FEVS a fost de 283 de zile (durata mediană de 110,5 zile).

La pacienții adulți cu NF1-NP (N = 137), scăderea FEVS (TP: scăderea fracției de ejecție) a fost raportată la 10 (7%) pacienți; la 1 pacient (0,7%) dintre aceștia, RAM raportată a fost de grad 3 CTCAE. La 2 (1,5%) pacienți, scăderea FEVS a determinat întreruperea administrării. La momentul analizei, 7 dintre cei 10 pacienți s-au recuperat. Perioada de timp mediană până la primul eveniment de scădere a FEVS a fost 342 de zile (aproximativ 11 luni) [durata mediană de 112,5 zile (aproximativ 4 luni)].

Pacienții cu FEVS sub LIN acceptată la momentul inițial nu au fost incluși în studiile de înregistrare. În plus, un număr mic de cazuri grave de scădere a FEVS asociate cu selumetinib au fost raportate la pacienții copii și adolescenți care au participat într-un program cu acces extins. Pentru strategia clinică în cazul scăderii FEVS (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Toxicitate oculară

În grupul cumulat de copii și adolescenți cu NF1-NP (N=126), evenimentele adverse de vedere încețoșată de grad 1 și 2 CTCAE au fost raportate la 11 pacienți (9%). La 2 pacienți(1,6%) a fost necesară întreruperea administrării. La momentul analizei, din cei 11 pacienți, 10 s-au recuperat.

La pacienții adulți cu NF1-NP (N = 137), evenimentele de vedere încețoșată de grad 1 CTCAE au fost raportate la 5 (4%) pacienți. A fost necesară întreruperea administrării pentru un pacient (0,7%). Toate evenimentele adverse au fost controlate fără scăderea dozei și la momentul analizei, toți cei 5 pacienți s-au recuperat.

Pentru strategia clinică în cazul tulburărilor de vedere nou apărute (vezi pct. 4.2 și 4.4).

În plus, un singur eveniment de tip DEPR a fost raportat la un pacient din grupul de copii și adolescenți în tratament cu selumetinib în monoterapie (25 mg/m² de două ori pe zi) pentru astrocitiom pilocitic cu afectare a nervului optic, într-un studiu sponsorizat extern la pacienți copii și adolescenți (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Paronichie

În grupul cumulat de copii și adolescenți cu NF1-NP (N=126), paronichia a fost raportată la 63 de pacienți (50%). Perioada de timp mediană până la apariția primului eveniment advers de paronichie de grad maxim a fost de 375 de zile (aproximativ 12 luni) și durata mediană a evenimentelor a fost 55 de zile (aproximativ 2 luni). Majoritatea (51 de pacienți, 40,5% din grupul cumulat de copii și adolescenți cu NF1-NP) a prezentat evenimente adverse de grad maxim 1 sau 2 CTCAE. Evenimentele adverse de grad ≥ 3 au apărut la 12 pacienți (10%). La optsprezece pacienți (14,3%) a fost necesară întreruperea administrării din cauza evenimentelor adverse de paronichie și 9 pacienți (7,1%) au prezentat un EA de paronichie care a determinat scăderea dozei. La un pacient (0,8%) evenimentul a determinat oprirea tratamentului.

La pacienții adulți cu NF1-NP (N = 137), paronichia a fost raportată la 23 (17%) de pacienți. Perioada de timp mediană până la apariția primului eveniment de paronichie de grad maxim a fost 390 de zile (aproximativ 13 luni) și durata mediană a evenimentului de grad maxim a fost 63 de zile (aproximativ 2 luni). Nouăsprezece (13,9%) pacienți au prezentat evenimente de grad maxim 1 sau 2 CTCAE. Evenimentele de grad 3 au apărut la 4 (3%) pacienți. Un pacient (0,7%) a necesitat întreruperea administrării din cauza evenimentelor adverse de paronichie și 3 (2,2%) pacienți au prezentat un eveniment de paronichie care a determinat scăderea dozei. Paronichia nu a determinat oprirea tratamentului la niciunul dintre pacienți. La momentul analizei, 11 din 23 de pacienți s-au recuperat.

Creșterea nivelului sangvin de creatinfosfokinază (CPK)

RAM asociate creșterii nivelului sangvin de CPK au apărut la 68 dintre pacienții (54%) din grupul cumulat de copii și adolescenți cu NF1-NP (N=126). Perioada de timp mediană până la debutul primului eveniment advers de grad maxim CTCAE de creștere a CPK a fost 112 zile (aproximativ 4 luni) și durata mediană a evenimentului advers de grad maxim CTCAE a fost 126 de zile (aproximativ 4 luni). Majoritatea (61 de cazuri, 48,4% din grupul cumulat de copii și adolescenți cu NF1-NP) a prezentat evenimente adverse de grad maxim 1 sau 2 CTCAE. Evenimente adverse de grad maxim 3 CTCAE au apărut la 5 pacienți (4%) și evenimentele adverse de grad 4 CTCAE au apărut la 2 pacienți (1,6%). Cinci pacienți au prezentat un eveniment advers de creșterea a nivelului sangvin de CPK care a determinat întreruperea administrării și scăderea dozei.

La pacienții adulți cu NF1-NP (N = 137), RAM asociate creșterii nivelului sangvin de CPK au fost raportate la 51 (37%) de pacienți. Perioada de timp mediană până la apariția primului eveniment de creștere a nivelului sangvin de CPK de grad CTCAE maxim a fost de 167 de zile (aproximativ 6 luni) și durata mediană a evenimentului de grad maxim a fost 122 de zile (aproximativ 4 luni). Patruzeci și doi (30,7%) de pacienți au prezentat evenimente de grad maxim 1 sau 2 CTCAE. Evenimente de grad maxim 3 CTCAE au apărut la 5 (3,6%) pacienți și evenimentele de grad 4 CTCAE au apărut la 4 (2,9%) pacienți. Șase pacienți au prezentat evenimente de creștere a nivelului sangvin de CPK care au determinat întreruperea administrării și scăderea dozei a fost necesară la 3 pacienți. La momentul analizei, 21 din 51 de pacienți s-au recuperat.

Toxicități gastrointestinale

În grupul cumulat de copii și adolescenți cu NF1-NP (N=126), vărsăturile (78 de pacienți, 62%), diareea (71 de pacienți, 56%), greața (66 de pacienți, 52%) și stomatita (50 de pacienți, 40%) au fost cele mai frecvent raportate evenimente adverse gastrointestinale (GI). Majoritatea acestor cazuri au fost de grad 1 sau 2 CTCAE. Au fost raportate evenimente adverse de grad ≥ 3 CTCAE de diaree (10%), vărsături (7%), greață (2%) și stomatită (1%). Modificarea dozei a fost necesară la 25 pacienți (19,8%) cu vărsături, 14 cu greață (11,1%), 11 cu diaree(8,7%) și 6 cu stomatită (4,8%). Fiecare pacient a raportat câte un eveniment advers de diaree, greață și stomatită care a determinat oprirea tratamentului. Scăderea dozei a apărut la 1 pacient cu RAM de diaree și la 2 pacienți cu RAM de stomatită. Nu a fost raportat niciun eveniment advers de grad ≥ 4 CTCAE.

La pacienții adulți cu NF1-NP (N = 137), cele mai frecvent raportate evenimente gastrointestinale (GI) au fost diaree (41 pacienți, 30%), vărsături (27 pacienți, 20%), greață (23 pacienți, 17%), stomatită (19 pacienți, 14%) și constipație (13 pacienți, 10%). Majoritatea acestora au fost evenimente de grad 1 sau 2 CTCAE. La 1 pacient (0,7%) a fost raportat un eveniment de grad 3 CTCAE de stomatită. Întreruperea administrării a fost necesară la 2 (1,5%) pacienți, fiecare cu greață și vărsături și la 1 pacient (0,7%) cu diaree și stomatită. Scăderea dozei a fost necesară la 1 (0,7%) pacient cu RAM de greață și stomatită. La un pacient a fost raportat un eveniment de greață care a determinat oprirea tratamentului.

Toxicitate cutanată

În grupul cumulat de copii și adolescenți cu NF1-NP (N=126), erupțiile cutanate tranzitorii acneiforme au fost observate la 76 de pacienți (60%) [perioada de timp mediană până la debut a fost 29 de zile; durata mediană a fost de 176 de zile (aproximativ 6 luni) pentru evenimentul advers de grad maxim CTCAE]. Majoritatea (73 de pacienți, 58%, din grupul cumulat de copii și adolescenți cu NF1-NP) acestor RAM raportate au fost de grad maxim 1 sau 2 CTCAE. La 4 pacienți (3,2%), erupțiile cutanate tranzitorii acneiforme au determinat întreruperea administrării și la 3 pacienți (2,4%), erupțiile cutanate tranzitorii au determinat scăderea dozei. Evenimentele adverse de grad 3 CTCAE au fost raportate la 3 pacienți (2,4%). Alte erupții cutanate tranzitorii (non-acneiforme) au fost observate la 49 de pacienți (39%) din grupul cumulat de copii și adolescenți cu NF1-NP și au fost predominant de grad 1 sau 2 CTCAE (46 pacienți, 36,5% din grupul cumulat de copii și adolescenți cu NF1-NP).

La pacienții adulți cu NF1-NP (N = 137), erupțiile cutanate tranzitorii acneiforme au fost raportate la 75 (55%) de pacienți [perioada mediană până la debut de 19 zile; durata mediană a evenimentului de grad CTCAE maxim a fost 124 de zile (aproximativ 4 luni)]. Șaptezeci și doi (53%) de pacienți au raportat RAM de grad maxim 1 sau 2 CTCAE. Evenimentele de grad 3 CTCAE au fost raportate la 3 (2,2%) pacienți. La 3 pacienți (2,2%) erupțiile cutanate tranzitorii acneiforme au determinat întreruperea administrării și la 2 (1,5%) pacienți, erupțiile cutanate tranzitorii acneiforme au determinat scăderea dozei și oprirea tratamentului. Erupțiile cutanate tranzitorii (non-acneiforme) au fost observate la 37 (27%) de pacienți și au fost, predominant (36 pacienți, 26,3%), de grad 1 sau 2 CTCAE.

Modificări ale părului

În grupul cumulat de copii și adolescenți cu NF1-NP (N=126), 37 de pacienți (29%) au prezentat evenimente adverse de modificări ale părului (raportate ca [TP: modificări ale culorii părului] la 21 de pacienți (16,7%) și rărire a părului [TP: alopecie] la 30 de pacienți (23,8%)). Toate cazurile au fost de grad 1 CTCAE (33 de pacienți, 26,2%) sau 2 (4 pacienți, 3,2%) CTCAE și scăderea dozei a fost raportată la 1 pacient (0,8%).

La pacienții adulți cu NF1-NP (N = 137), 24 (18%) pacienți au prezentat reacția adversă privind modificări ale părului [raportate ca (TP: modificări ale culorii părului) la 6 (4,4%) pacienți și rărirea părului (TP: alopecie) la 20 (14,6%) de pacienți]. Toate reacțiile adverse au fost de grad 1 sau 2 CTCAE. Întreruperea administrării a fost raportată la 1 pacient (0,7%) și scăderea dozei la 2 (1,5%) pacienți.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu există un tratament specific pentru supradozaj. În caz de supradozaj, pacienții trebuie să fie monitorizați cu atenție pentru a identifica semnele și simptomele reacțiilor adverse și să primească tratament de susținere cu monitorizare corespunzătoare, după cum este necesar. Dializa este ineficientă în tratamentul supradozajului.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: agenți antineoplazici, inhibitori de proteinkinază, codul ATC: L01EE04

Mecanism de acțiune

Selumetinib este un inhibitor selectiv al proteinkinazei kinazelor 1 și 2 activate de mitogen (MEK 1/2). Selumetinib inhibă activitatea MEK și calea RAF-MEK-ERK. Prin urmare, inhibarea MEK poate opri proliferarea și supraviețuirea celulelor tumorale pentru care calea RAF-MEK-ERK este activată.

Eficacitate și siguranță clinică

Eficacitatea selumetinib la pacienții copii, adolescenți și adulți cu NF1-NP a fost evaluată în studiile clinice prezentate mai jos.

SPRINT

Eficacitatea Koselugo a fost evaluată într-un studiu clinic (SPRINT) multicentric, cu un singur braț de tratament, cu design deschis, de fază II, grupul 1, la 50 de pacienți copii și adolescenți cu NF1 având NP inoperabile. NP inoperabile au fost definite ca NP care nu pot fi îndepărtate complet prin intervenție chirurgicală fără riscul de afectare semnificativă din cauza încorporării sau a proximității structurilor vitale, invazivității sau vascularizării înalte a NP. Pacienții au fost excluși pentru următoarele toxicități oculare: orice eveniment de tip RSC în prezent sau în istoric, OVR în prezent sau în istoric, presiune intraoculară crescută >21 mmHg cunoscută (sau limita superioară normală ajustată în funcție de vârstă) sau glaucom necontrolat. Pacienții au primit selumetinib capsule 25 mg/m² (ASC) de două ori pe zi, timp de 28 de zile (1 ciclu de tratament), în administrare continuă. Tratamentul a fost întrerupt dacă pacientul nu mai avea beneficiu clinic, prezenta toxicitate inacceptabilă sau progresia NP sau conform deciziei investigatorului.

Leziunile NP țintă, acele NP care au cauzat simptome sau complicații relevante clinic (morbidități asociate NP), au fost evaluate pentru rata de răspuns utilizând analiza volumetrică a imaginii prin rezonanță magnetică (RMN) interpretată la nivel central conform criteriilor de evaluare a răspunsului în neurofibromatoză și schwanomatoză (REiNS). Răspunsul tumoral a fost evaluat la momentul inițial și în timpul tratamentului la interval de 4 cicluri timp de 2 ani, apoi la interval de 6 cicluri.

Pacienții au avut evaluări volumetrice prin RMN ale NP țintă și evaluări ale evoluției clinice, care au inclus estimări funcționale și rezultate raportate de pacienți.

La momentul înrolării, vârsta mediană a pacienților a fost 10,2 ani (interval: 3,5 până la 17,4 ani), 60% au fost de sex masculin și 84% au fost caucazieni.

Volumul median al NP țintă la momentul inițial a fost 487,5 ml (interval: 5,6 - 3820 ml). Morbiditățile asociate NP care au fost prezente la ≥20% dintre pacienți au inclus deformări ale feței, tulburări motorii, durere, afecțiuni ale căilor respiratorii, afectarea vederii și tulburări ale vezicii urinare/intestinale.

Obiectivul primar de eficacitate a fost rata de răspuns obiectiv (RRO), definită ca procentul de pacienți cu răspuns complet (definit ca dispariția leziunilor NP țintă) sau răspuns parțial confirmat

(definit ca reducerea ≥20% a volumului NP, confirmată la evaluarea tumorală ulterioară în termen de 3-6 luni), pe baza evaluării centralizate a Institutului Național de Oncologie (NCI). De asemenea, a fost evaluată durata răspunsului (DR).

Rezultatele de eficacitate sunt furnizate pe baza unei date limită de colectare din martie 2021, cu excepția cazului în care se specifică altfel.

Tabelul 6. Rezultatele de eficacitate din studiul SPRINT de fază II grupul 1

IÎ - interval de încredere, DR - durata răspunsului

^a Răspunsurile au necesitat confirmarea la cel puțin 3 luni după îndeplinirea criteriilor pentru primul răspuns parțial.

^b Răspuns complet: dispariția leziunii țintă; răspuns parțial: reducerea ≥20% a volumului leziunii NP țintă față de momentul inițial.

O evaluare independentă centralizată a răspunsului tumoral conform criteriilor REiNS (data limită de colectare a datelor iunie 2018) a obținut RRO de 44% (95% IÎ: 30,0, 58,7).

Perioada de timp mediană până la apariția răspunsului a fost de 7,2 luni (interval: 3,3 luni până la 3,2 ani). Perioada de timp mediană (min-max) de la momentul inițial până la reducerea NP maximă a fost 15,1 luni (interval: 3,3 luni până la 5,2 ani). DR mediană de la debutul răspunsului nu a fost atinsă; la data limită de colectare a datelor, perioada de timp mediană de monitorizare a fost de 41,3 luni. Perioada mediană de timp de la inițierea tratamentului până la progresia bolii în timpul tratamentului nu a fost atinsă.

La data limită de colectare a datelor sau ultimul control în timpul tratamentului pentru pacienții care au întrerupt tratamentul, 25 (50%) pacienți au rămas cu răspuns parțial confirmat, 1 (2%) a avut răspunsuri parțiale neconfirmate, 12 (24%) au avut boală stabilă și 10 (20%) au avut boală progresivă.

KOMET

Eficacitatea tratamentului cu Koselugo la pacienții adulți a fost evaluată într-un studiu internațional, de fază III, multicentric, dublu-orb, randomizat în raport 1:1, controlat cu placebo, cu grupuri paralele, cu 2 brațe de tratament. În total, 145 de pacienți adulți au fost randomizați pentru a li se administra selumetinib 25 mg/m² (ASC) sau placebo, de două ori pe zi, pentru 12 cicluri (cicluri de 28 de zile). La finalul ciclului 12, pacienții din grupul cu administrare de placebo au făcut trecerea la tratamentul cu selumetinib, în regim deschis sau mai devreme dacă progresia bolii a fost confirmată de Comitetul central independent de evaluare (ICR). Tratamentul a fost oprit dacă un pacient nu a mai prezentat beneficiu clinic, dacă a prezentat toxicitate inacceptabilă, dacă aceasta a fost decizia pacientului, dacă NP a prezentat progresie sau dacă așa a considerat medicul investigator.

În studiul KOMET au fost înrolați pacienți adulți (vârsta la înrolare ≥ 18 ani) de sex feminin și masculin, cu diagnostic de NF1-NP simptomatice și inoperabile; cel puțin un NP țintă măsurabil prin analiză volumetrică RMN; scor de evaluare a durerii cronice la nivelul NP țintă documentat în timp pentru o perioadă minimă (cel puțin 4 zile din 7, timp de cel puțin 2 săptămâni în timpul perioadei de selecție); administrarea stabilă de tratament pentru durere cronică la nivelul NP, la momentul înrolării în studiu.

NP țintă, cel mai relevant NP din punct de vedere clinic, măsurat prin analiză volumetrică RMN și dacă era relevant, un alt NP non-țintă a fost evaluat pentru rata de răspuns, utilizând analiza volumetrică RMN interpretată central, conform criteriilor REiNS. Răspunsul tumoral a fost evaluat la momentul inițial și în timpul administrării tratamentului, după fiecare 4 cicluri timp de 2 ani și ulterior după fiecare 6 cicluri. Au fost evaluate răspunsurile analizei volumetrice RMN ale NP țintă și nonțintă, împreună cu rezultatele clinice ale pacienților.

Caracteristicile demografice și clinice inițiale au fost, în general, bine echilibrate între brațul cu administrare de selumetinib și cel cu placebo. Caracteristicile demografice inițiale în grupurile cu administrare de selumetinib și placebo au fost următoarele: vârsta mediană la înrolare a fost 29 de ani (interval: 18-60 de ani), sex masculin (51,7%), rasă caucaziană (55,9%) și rasă asiatică (31%). Volumul median al NP țintă a fost 110,18 ml în grupul cu selumetinib și 221,85 ml în grupul cu placebo. Cele mai frecvente morbidități legate de NP au fost durere, disfuncție motorie și desfigurare, care au fost raportate la 23% sau mai mult dintre pacienții din ambele grupuri. Morbiditățile care implică căile respiratorii, vederea și intestinele/vezica urinară au fost mai puțin frecvente, fiind raportate la 4,2% sau mai puțin dintre pacienții din grupurile cu selumetinib și placebo.

Obiectivul de eficacitate principal a fost RRO pentru selumetinib la finalul ciclului 16. RRO a fost definită ca procentul de pacienți care au obținut răspuns complet confirmat (dispariția NP țintă, confirmată prin evaluări imagistice consecutive în decursul a 3-6 luni de la primul răspuns) sau răspuns parțial confirmat (reducerea volumului NP țintă cu ≥ 20% comparativ cu momentul inițial și confirmată prin evaluări imagistice consecutive în decursul a 3-6 luni de la primul răspuns) până la finalul ciclului 16, evaluat de ICR conform criteriilor REiNS.

La analiza primară planificată au fost îndeplinite obiectivele principale, demonstrând o RRO semnificativă statistic versus placebo. La data limită de colectare finală a datelor, durata mediană totală de expunere a fost 749 de zile (aproximativ 25 de luni) la pacienții randomizați pentru a li se administra selumetinib; DR mediană de la debutul răspunsului nu a fost atinsă. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate mai jos în Tabelul 7.

Tabelul 7. Rezultatele de eficacitate din studiul KOMET

IÎ – interval de încredere, NE – nu a fost estimat; NR – nu a fost atins; ND – nu a fost determinat pentru brațul cu administrare de placebo.

^a Rezultatele sunt bazate pe analiza primară planificată (data limită de colectare a datelor: 05 august 2024) care a fost efectuată atunci când toți pacienții au avut oportunitatea de a finaliza ciclul 16.

^b Fiecare ciclu de tratament din studiu durează 28 de zile calendaristice (ciclul 16 corespunde la aproximativ 15 luni).

^c Pacienți cu răspuns complet confirmat sau cu răspuns parțial confirmat, evaluat de ICR conform criteriilor REiNS. Răspunsul a fost confirmat pe baza unei evaluări imagistice consecutive în decursul a 3 până la 6 luni după obținerea primului răspuns, evaluat de ICR, conform criteriilor REiNS.

^d Valoarea p bilaterală a fost calculată folosind metoda exactă Fischer (alfa din 0,047), prin comparația selumetinib versus placebo.

^e Răspuns complet: dispariția leziunii țintă; răspuns parțial: reducerea volumului NP cu ≥20% comparativ cu momentul inițial; boală stabilă: modificare insuficientă a volumului tumoral de la momentul inițial pentru a fi clasificat ca răspuns parțial sau ca progresie a bolii; progresia bolii: creșterea volumului NP țintă cu ≥20% comparativ cu momentul inițial sau timpul documentat pentru obținerea celui mai bun răspuns.

^f Durata răspunsului de la data primului răspuns documentat (și, implicit, confirmat) și până la data progresiei bolii documentate de ICR, conform criteriilor REiNS.

^g Calculat folosind metoda Kaplan-Meier.

^h Calculat la pacienții care au fost randomizați pentru a li se administra selumetinib și care au obținut răspuns parțial confirmat (cPR) la finalul ciclului 16, inclusiv date obținute până la data finală, limită de colectare a datelor (17 martie 2025, atunci când toți pacienții au avut oportunitatea de a finaliza ciclul 24).

Acest medicament a fost autorizat conform unei proceduri numite „aprobare condiționată”. Aceasta înseamnă că sunt așteptate date suplimentare referitoare la acest medicament. Agenția Europeană pentru Medicamente va revizui informațiile noi privind acest medicament cel puțin o dată pe an și acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Parametrii farmacocinetici (FC) la pacienții copii și adolescenți (3 până la ≤ 18 ani) cu NF1-NP și la pacienții adulți (≥ 18 ani) cu NF1-NP sunt comparabili.

În urma administrării selumetinib capsule în doza recomandată de 25 mg/m² de două ori pe zi la pacienții copii și adolescenți (cu vârsta de la 3 până la ≤18 ani), media geometrică (coeficient de variație [CV%]) a concentrației plasmatice maxime (C_max) a fost 731 (62%) ng/ml și aria de sub curba concentrației plasmatice a medicamentului (ASC0-12) după prima doză a fost 2009 (35%) ng·h/ml. Acumularea minimă de ~1,1 ori a fost observată în starea de echilibru după administrarea de două ori pe zi.

În studiul KOMET, pentru doza recomandată de 25 mg/m² de două ori pe zi la pacienții adulți (vârsta ≥18 ani), media geometrică (coeficientul geometric de variație [gCV%] a concentrației plasmatice maxime (C_max) a fost 789 (47%) ng/ml și aria de sub curba concentrației plasmatice (ASC0-12) a fost 2986 (43%) ng·h/ml, în starea de echilibru.

La toate grupele de vârstă, intervalul minim de acumulare a fost de la 1,2 la 1,5, în urma administrării selumetinib.

La pacienții copii și adolescenți (vârsta de la 3 până la ≤18 ani), la un nivel al dozei de 25 mg/m², selumetinib are un clearance oral aparent de 8,8 l/h, volumul mediu aparent de distribuție în starea de echilibru de 78 l și timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare de ~6,2 ore.

La pacienții adulți (vârsta ≥18 ani), la un nivel al dozei de 25 mg/m², selumetinib prezintă un clearance oral aparent de 14,1 l/h, un volum mediu aparent de distribuție în starea de echilibru de 126,1 l și un timp mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare de ~9,0 ore.

Absorbție

La subiecții adulți sănătoși, biodisponibilitatea absolută orală medie a selumetinib a fost 62%. După administrarea orală, selumetinib se absoarbe rapid, producând concentrații plasmatice maxime în starea de echilibru (t_max) la 2 ore de la administrarea dozei.

Efectul alimentelor

În studii clinice diferite, la subiecții adulți sănătoși și la pacienții adulți cu tumori maligne solide în stadiu avansat, la doza de 75 mg, administrarea concomitentă de selumetinib capsule cu o masă bogată în lipide a avut ca rezultat scăderea medie a C_max cu 50% și, respectiv, 62%, în comparație cu administrarea în condiții de post alimentar. ASC medie pentru selumetinib a fost redusă cu 16% și, respectiv, 19%, iar perioada de timp până la atingerea concentrației maxime (t_max) a fost întârziată cu aproximativ 1,5 până la 3 ore (vezi pct. 4.2).

La subiecții adulți sănătoși, la doza de 50 mg, administrarea concomitentă de selumetinib capsule cu o masă săracă în lipide a avut ca rezultat scăderea C_max cu 60% în comparație cu administrarea în condiții de post alimentar. ASC pentru selumetinib a fost redusă cu 38% și perioada de timp până la atingerea concentrației maxime (t_max) a fost întârziată cu aproximativ 0,9 ore (vezi pct. 4.2). În mod similar, la bărbații sănătoși, în urma unei mese cu conținut scăzut de grăsimi (de la 400 până la 500 de calorii, 25% grăsimi) C_max și ASC pentru selumetinib granule s-au redus cu 39% și, respectiv, 4%, iar t_max a fost întârziat cu aproximativ 1,3 ore.

La pacienții adolescenți cu NF1-NP inoperabile tratați cu doze multiple de 25 mg/m² de două ori pe zi, administrarea concomitentă de selumetinib capsule cu o masă cu conținut scăzut în lipide a dus la o C_max cu 24% mai mică comparativ cu administrarea a jeun. ASC pentru selumetinib a fost redusă cu 8%, iar t_max a fost întârziat cu aproximativ 0,57 ore (vezi pct. 4.2).

O analiză FC populațională a arătat, de asemenea, că administrarea concomitentă a unei mese cu conținut scăzut sau bogat în lipide a dus la o scădere medie a expunerii (ASC) de selumetinib comparativ cu administrarea a jeun (23,1% și, respectiv, 20,7%), care nu a fost considerată relevantă clinic.

Pe baza rezultatelor prezentate mai sus, nu se anticipează ca efectul alimentelor (bogat în lipide, cu conținut scăzut în lipide și care nu ține cont de alimente) să prezinte un impact clinic relevant asupra ASC pentru selumetinib, pentru ambele forme farmaceutice (capsule și granule), având în vedere că efectul asupra biodisponibilității orale (F1) este mai mic de 30%.

Distribuție

Volumul aparent de distribuție mediu în starea de echilibru pentru selumetinib de la 20 până la 30 mg/m² a variat de la 78 până la 171 l la pacienții copii și adolescenți. Au fost observate valori comparabile la pacienții adulți cu selumetinib 25 mg/m² și au variat de la 40 la 3710 l. Aceste valori indică o distribuție moderată la nivel tisular.

Legarea in vitro de proteinele plasmatice la om este de 98,4%. Selumetinib se leagă în principal de albumina serică (96,1%) față de α-1 glicoproteina acidă (<35%).

Metabolizare

In vitro selumetinib trece prin reacții metabolice de fază 1, inclusiv oxidarea lanțului lateral, Ndemetilare și pierderea lanțului lateral pentru a forma metaboliți amidici și acizi. CYP3A4 este izoforma predominantă responsabilă pentru metabolizarea oxidativă a selumetinib cu implicare mai redusă a CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1 și CYP3A5. Studiile in vitro arată că selumetinib trece, de asemenea, prin reacții metabolice directe de fază 2 pentru a forma conjugați glucuronici, implicând în principal enzimele UGT1A1 și UGT1A3. Glucuronidarea este o cale semnificativă de eliminare pentru metaboliții de fază 1 ai selumetinib, implicând multiple izoforme UGT.

După administrarea orală de selumetinib-C¹⁴ la subiecții sănătoși de sex masculin, selumetinib nemetabolizat (~40% din radioactivitate) împreună cu alți metaboliți, inclusiv glucuronida metabolitului imidazolindazol (M2; 22%), glucuronida selumetinib (M4; 7%), N-desmetil selumetinib, (M8; 3%) și acid N-desmetil carboxilic (M11; 4%) au reprezentat majoritatea radioactivității circulante plasmatice la om. Compusul N-desmetil selumetinib reprezintă mai puțin de 10% din nivelul plasmatic de selumetinib la om, dar este de aproximativ 3 până la 5 ori mai potent decât compusul părinte, contribuind la aproximativ 21% până la 35% din activitatea farmacologică generală.

Interacțiuni

In vitro, selumetinib nu este un inhibitor al CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 și CYP2E1. In vitro, selumetinib nu este un inductor al CYP1A2 și

CYP2B6. Selumetinib este un inductor al CYP3A4 in vitro, totuși nu este de așteptat ca acest efect să fie relevant clinic.

In vitro, selumetinib inhibă UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6 și UGT1A9, totuși nu este de așteptat ca aceste efecte să fie relevante clinic.

Interacțiuni cu proteinele de transport

Pe baza studiilor in vitro, selumetinib este un substrat pentru transportorii BCRP și gp-P, dar este puțin probabil să fie supus unor interacțiuni relevante clinic. Studiile in vitro sugerează că selumetinib nu inhibă proteina de rezistență a neoplasmului mamar (BCRP), glicoproteina-P (gp-P), OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, MATE1 și MATE2K la doza recomandată la copii și adolescenți. Un efect relevant clinic asupra farmacocineticii substraturilor OAT3 administrate concomitent nu poate fi exclus.

Eliminare

La subiecții adulți sănătoși, după o singură doză orală de selumetinib 75 mg marcat radioactiv, 59% din doză a fost recuperată din fecale (19% nemetabolizată), în timp ce 33% din doza administrată (<1% sub forma compusului părinte) a fost găsită în urină prin prelevarea de mostre timp de 9 zile.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență renală

Expunerea la selumetinib 50 mg administrat oral a fost investigată la subiecții adulți cu funcție renală normală (N = 11) și pacienți cu BRST (N = 12). În grupul cu BRST, C_max și ASC au fost mai scăzute cu 16% și, respectiv, 28%, iar fracția de selumetinib nelegat a fost mai mare cu 35% la pacienții cu BRST. Prin urmare, rapoartele C_max și ASC pentru fracția nelegată au fost 0,97 și 1,13 în grupul cu BRST în comparație cu grupul cu funcție renală normală. O creștere ușoară a ASC, de aproximativ 20%, a raportului dintre metabolitul N-desmetilat și compusul părinte a fost detectată în grupul cu BRST în comparație cu grupul cu funcție renală normală. Deoarece expunerea subiecților cu BRST a fost similară cu a celor cu funcție renală normală, nu au fost efectuate investigații la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă. Se anticipează că insuficiența renală nu va avea o influență importantă asupra expunerii la selumetinib (vezi pct. 4.2).

Insuficiență hepatică

Subiecții adulți cu funcție hepatică normală (N = 8) și pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child- Pugh A, N = 8) au primit selumetinib 50 mg, pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child- Pugh B, N = 8) au primit o doză de 50 sau 25 mg și pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child- Pugh C, N = 8) au primit o doză de 20 mg. ASC normalizată pentru doza totală de selumetinib și ASC pentru fracția nelegată au fost 86% și, respectiv, 69% la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară în comparație cu valorile ASC pentru subiecții cu funcție hepatică normală. Expunerea selumetinib (ASC) a fost mai mare la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh B) și severă (Child- Pugh C); ASC totală și ASC pentru fracția nelegată au fost 159% și 141% (Child-Pugh B) și 157% și, respectiv, 317% (Child-Pugh C) față de valorile de la subiecții cu funcție hepatică normală (vezi pct. 4.2). A fost observată o tendință de legare mai mică a proteinelor la pacienții cu insuficiență hepatică severă, deși legarea de proteine s-a menținut >99% (vezi pct. 4.3).

Rasă

După o singură doză, expunerea la selumetinib pare să fie mai mare la subiecții adulți sănătoși japonezi, asiatici non-japonezi și indieni în comparație cu subiecții adulți din Vest, totuși, există o suprapunere importantă cu subiecții din Vest după corecția pentru greutate corporală și ASC (vezi pct. 4.2).

Alți pacienți adulți (vârstă > 18 ani)

Parametrii FC la subiecții adulți sănătoși și pacienții adulți cu tumori maligne solide în stadiu avansat sunt similari cu ai pacienților copii și adolescenți (vârstă de la 1 până la ≤18 ani) cu NF1.

La pacienții adulți, C_max și ASC au crescut proporțional cu doza, în intervalul de doze de la 25 mg până la 100 mg.

5.3 Date preclinice de siguranță

Genotoxicitate

Testul cu selumetinib a fost pozitiv în studiul micronucleului la șoarece printr-un mecanism aneugenic. Expunerea liberă medie (C_max) la valoarea la care nu se observă niciun efect (NOEL) a fost de aproximativ 27 de ori mai mare față de expunerea liberă clinică la doza maximă recomandată la om (MRHD) de 25 mg/m².

Carcinogenitate

Selumetinib nu a prezentat carcinogenitate la șobolan sau șoarece transgenic.

Toxicitate după doze repetate

În studiie privind toxicitatea după doze repetate la șoarece, șobolan și maimuță, efectele principale observate după expunerea la selumetinib au fost la nivel cutanat, tractul GI și osos. La șobolan au fost observate cruste asociate cu eroziuni și ulcerații microscopice la o expunere liberă similară expunerii clinice (ASC liberă) la MRHD. La șoareci au fost observate evenimente inflamatorii și ulcerative la nivelul tractului GI asociate cu modificări secundare la nivelul ficatului și sistemului limforeticular, la expunerea liberă de aproximativ 28 de ori mai mare față de expunerea clinică liberă, la MRHD. Displazia cartilajului de creștere (epifizar) a fost observată la șobolanii masculi după administrarea selumetinib până la 3 luni, la o expunere liberă de 11 ori mai mare față de expunerea clinică liberă, la MRHD. Evenimentele GI au fost reversibile după perioada de recuperare. Reversibilitatea pentru toxicitatea cutanată și displazia epifizară nu a fost evaluată. Congestionarea vasculară a corpului cavernos al mușchiului bulbocavernos a fost observată la șoareci masculi într-un studiu de 26 de săptămâni, la o doză de 40 mg/kg/zi (de 28 ori ASC liberă la om la MRHD), ducând la obstrucție semnificativă a tractului urinar, cât și la inflamație și hemoragie luminală a uretrei care a dus la moarte timpurie la șoareci masculi.

Toxicitate asupra funcției de reproducere

Studii privind toxicitatea asupra dezvoltării și funcției de reproducere au fost efectuate la șoarece. Fertilitatea nu a fost afectată la șoarecii masculi la doze de până la 40 mg/kg/zi (corespunzător cu de 22 de ori ASC liberă la om, la MRHD). La femele, performanța de împerechere și fertilitatea nu au fost afectate în doze de până la 75 mg/kg/zi, dar o scădere reversibilă a numărului fetușilor vii a fost observată la acest nivel de doză; valoarea NOAEL pentru efectele asupra performanței de împerechere a fost 5 mg/kg/zi (de aproximativ 3,5 ori ASC liberă la om, la MRHD). Creșterea incidenței malformațiilor externe în legătură cu tratamentul (ochi deschis, palat despicat) a fost raportată în absența toxicității materne în studiile de dezvoltare embrio-fetală la >5 mg/kg/zi și în studiul de dezvoltare pre- și post-natală la ≥1 mg/kg/zi (corespunzător cu de 0,4 ori C_max liberă la om, la MRHD). În aceste studii, celelalte efecte asociate tratamentului observate la valori ale dozei considerate non-toxice pentru mamă au constat în mortalitate embrionară și greutate fetală scăzută la doze ≥25 mg/kg/zi (corespunzător cu de 22 ori ASC liberă la om, la MRHD), reducerea creșterii postnatale a puilor și un număr mai mic de pui care au îndeplinit criteriul constricției pupilei la înțărcare, la o doză de 15 mg/kg/zi (corespunzător cu de 3,6 ori C_max liberă la om, la MRHD). Selumetinib și metaboliții săi activi au fost excretați în laptele femelelor de șoarece în perioada de lactație cu concentrații aproximativ egale cu cele plasmatice.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Conținutul capsulei

Tocofersolan (Vitamina E polietilenglicol succinat /D α-tocoferil polietilenglicol succinat).

Învelișul capsulei

Koselugo 10 mg capsule

Hipromeloză (E464)

Caragenan (E407)

Clorură de potasiu (E508)

Dioxid de titan (E171)

Ceară carnauba (E903)

Koselugo 25 mg capsule

Hipromeloză (E464)

Caragenan (E407)

Clorură de potasiu (E508)

Dioxid de titan (E171)

Lac de aluminiu indigo carmin (E132)

Oxid galben de fer (E172)

Ceară carnauba (E903)

Amidon de porumb

Cerneală de inscripționare

Koselugo 10 mg capsule

Shellac, standard (E904)

Oxid negru de fer (E172)

Propilenglicol (E1520)

Hidroxid de amoniu (E527)

Koselugo 25 mg capsule

Oxid roșu de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Lac de aluminiu indigo carmin (E132)

Ceară carnauba (E903)

Shellac, standard (E904)

Monooleat de gliceril

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi mai mari de 30°C.

A se păstra în flaconul original pentru a fi protejat de umiditate și lumină.

A se păstra flaconul bine închis.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Koselugo 10 mg capsule

Flacon din plastic din polietilenă cu densitate înaltă (HDPE) cu capac alb din polipropilenă cu sistem de închidere securizat pentru copii.

Koselugo 25 mg capsule

Flacon din plastic din polietilenă cu densitate înaltă (HDPE) cu capac albastru din polipropilenă cu sistem de închidere securizat pentru copii.

Fiecare flacon conține 60 capsule și un desicant cu silicagel. Fiecare cutie conține un flacon.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Pacienții vor fi instruiți să nu înlăture gelul desicant din flacon.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Suedia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/21/1552/001 capsule 10 mg

EU/1/21/1552/002 capsule 25 mg

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 17 iunie 2021

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 25 aprilie 2025

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu/.

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Koselugo 5 mg granule ambalate în capsule care trebuie deschise

Koselugo 7,5 mg granule ambalate în capsule care trebuie deschise

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Koselugo 5 mg granule ambalate în capsule care trebuie deschise

Fiecare capsulă conține selumetinib 5 mg (sub formă de hidrogen sulfat).

Koselugo 7,5 mg granule ambalate în capsule care trebuie deschise

Fiecare capsulă conține selumetinib 7,5 mg (sub formă de hidrogen sulfat).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Granule ambalate în capsule care trebuie deschise (Granule).

Koselugo 5 mg granule ambalate în capsule care trebuie deschise

Capsulă din hipromeloză, mărimea 0, cu capac de culoare galbenă și corp de culoare albă. Capacul este inscripționat cu „sel 5” și corpul este inscripționat cu o imagine cu o capsulă care indică deschiderea și cu conținut care se presară.

Koselugo 7,5 mg granule ambalate în capsule care trebuie deschise

Capsulă din hipromeloză, mărimea 0, cu capac de culoare roz și corp de culoare albă. Capacul este inscripționat cu „sel 7.5” și corpul este inscripționat cu o imagine cu o capsulă care indică deschiderea și cu conținut care se presară.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Koselugo în monoterapie este indicat pentru tratamentul neurofibroamelor plexiforme (NP) inoperabile, simptomatice la pacienți cu neurofibromatoză de tip 1 (NF1) cu vârsta cuprinsă între 1 an și mai puțin de 7 ani și la pacienți mai în vârstă cu dificultăți la înghițire.

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul cu Koselugo trebuie inițiat de un medic cu experiență în diagnosticul și tratamentul pacienților cu tumori asociate NF1.

Doze

Doza recomandată de Koselugo granule este echivalentă cu 25 mg/m² din aria suprafeței corporale (ASC), administrată de două ori pe zi (aproximativ la fiecare 12 ore).

Administrarea la pacienții adulți, copii și adolescenți este individualizată în funcție de ASC (mg/m²) și doza este rotunjită la doza cea mai apropiată, de 2,5 mg, 5 mg sau 10 mg (până la doza maximă de 50 mg administrată o dată). Granulele de Koselugo de concentrații diferite pot fi combinate pentru a obține doza necesară (Tabelul 1).

Tabelul 1. Doza recomandată, sub formă de granule, în funcție de ASC

^a Doza recomandată, sub formă de granule, pacienților cu

^o ASC mai mică de 0,40 m² nu a fost stabilită. b În cazul pacienților care tolerează doza de 10 mg administrată de două ori/zi se poate crește treptat doza de la 10 mg la 12,5 mg de două ori/zi, în condiții de siguranță. c Pentru pacienții cu ASC de 0,70 m² și mai mare, dozele de granule recomandate corespund cu recomandările privind dozele de capsule. d Dacă un pacient nu poate realiza trecerea la capsule atunci când obține ASC ≥ 1,29 m², atunci pacientul poate continua tratamentul cu granule.

Tratamentul cu Koselugo trebuie continuat atât timp cât este observat beneficiul clinic, sau până la progresia NP sau apariția unei toxicități inacceptabile.

Doză omisă

Dacă este omisă o doză de Koselugo, aceasta trebuie administrată numai dacă au rămas mai mult de 6 ore până la următoarea doză stabilită.

Vărsături

Dacă apar vărsături după administrarea Koselugo, nu trebuie administrată o doză suplimentară. Pacientul trebuie să continue cu următoarea doză stabilită.

Ajustarea dozei

Întreruperea și/sau scăderea dozei sau oprirea permanentă a administrării de selumetinib poate fi necesară în funcție de siguranța și tolerabilitatea individuală (vezi pct. 4.4 și 4.8). Recomandările privind scăderea dozelor în cazul granulelor sunt prezentate în Tabelul 2.

Tabelul 2. Recomandările de scădere a dozei, sub formă de granule, în caz de reacții adverse

^a În funcție de ASC, conform Tabelului 1.

^b Se oprește permanent administrarea Koselugo la pacienții care nu pot tolera Koselugo după două scăderi de doză.

^c Dacă un pacient nu poate realiza trecerea la capsule atunci când obține ASC ≥ 1,29 m², atunci pacientul poate continua tratamentul cu granule.

Modificări ale dozei pentru controlul reacțiilor adverse asociate acestui medicament sunt prezentate în Tabelul 3.

Tabelul 3. Recomandări privind modificarea dozelor în cazul reacțiilor adverse

*Criterii de terminologie comună pentru evenimente adverse (CTCAE)

Recomandări de modificare a dozei în cazul scăderii fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) În situațiile asimptomatice cu scăderea FEVS cu ≥ 10 puncte procentuale față de momentul inițial și sub limita inferioară acceptată a valorilor normale (LIN), tratamentul cu selumetinib trebuie întrerupt până la remisiune. După remisiune, doza de selumetinib trebuie scăzută cu un nivel la reluarea tratamentului (vezi Tabelul 2).

La pacienții care dezvoltă o FEVS scăzută simptomatică sau FEVS scade până la gradul 3 sau 4, tratamentul cu selumetinib trebuie întrerupt și trebuie efectuat imediat un consult cardiologic (vezi pct. 4.4).

Recomandări de modificare a dozei în cazul toxicității oculare

Tratamentul cu selumetinib trebuie întrerupt la pacienții diagnosticați cu detașare a epiteliului pigmentar retinian (DEPR) sau retinopatie seroasă centrală (RSC) cu scăderea acuității vizuale, până la remisiune; se scade doza de selumetinib cu un nivel la reluarea terapiei (vezi Tabelul 2). La pacienții diagnosticați cu DEPR sau RSC fără scăderea acuității vizuale, evaluarea oftalmologică trebuie făcută la interval de 3 săptămâni până la remisiune. La pacienții diagnosticați cu ocluzie venoasă retiniană (OVR), tratamentul cu selumetinib trebuie oprit permanent (vezi pct. 4.4).

Ajustarea dozei pentru administrarea concomitentă cu inhibitori CYP3A4 sau CYP2C19

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici sau moderați ai CYP3A4 sau CYP2C19 nu este recomandată și trebuie luați în considerare agenți alternativi. Dacă un inhibitor puternic sau moderat al CYP3A4 sau CYP2C19 trebuie administrat concomitent, scăderea recomandată a dozei de Koselugo este după cum urmează:

• Dacă un pacient utilizează în prezent 25 mg/m² de două ori/zi, doza se scade la 20 mg/m² de două ori/zi.
• Dacă un pacient utilizează în prezent 20 mg/m² de două ori/zi, doza se scade la 15 mg/m² de două ori/zi (vezi Tabelul 4 și pct. 4.5).

Tabelul 4. Doza recomandată, sub formă de granule, pentru a obține un nivel de 20 mg/m² sau

15 mg/m² de două ori/zi

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență renală

Pe baza studiilor clinice nu este recomandată ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă sau la pacienții cu afecțiune renală în stadiu terminal (ARST) (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică

Pe baza studiilor clinice nu este recomandată ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Doza de inițiere trebuie redusă la 20 mg/m² ASC, de două ori pe zi la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (vezi Tabelul 4). Administrarea Koselugo este contraindicată la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.3 și 5.2).

Rasa

Expunerea sistemică crescută a fost observată la subiecții adulți de rasă asiatică, deși există suprapunerea considerabilă cu subiecții din Vest, după corecția pentru greutatea corporală. Nu este recomandată nicio modificare a dozei de inițiere pentru pacienții de rasă asiatică, totuși acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție pentru apariția evenimentelor adverse (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Koselugo capsule la copiii cu vârsta mai mică de 1 an nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Koselugo granule ambalate în capsule care trebuie deschise se administrează oral.

Koselugo granule trebuie administrat cu grijă, prin deschiderea capsulelor și prin dispersarea întregului conținut pe o cantitate mică (aproximativ 1-3 lingurițe) de aliment moale (de exemplu, iaurt fin, sos de fructe, piure de fructe sau gem de fructe). Granulele nu trebuie amestecate cu apă, lapte, piure de legume, grapefruit sau orice tip de suc, piure de fructe sau gem care conține portocală de Sevilla (portocală amară).

Acest medicament dispersat sau amestecat cu alimente trebuie înghițit în maxim 30 de minute și nu trebuie păstrat pentru o administrare ulterioară.

Învelișurile goale ale capsulelor Koselugo trebuie aruncate după administrare. Acestea nu trebuie înghițite, mestecate sau dizolvate.

Imagini detaliate privind modul de administrare a granulelor sunt prezentate în prospect.

Koselugo este disponibil și sub formă de capsule. Pacienților copii și adolescenți cu vârsta de 3 ani și peste care pot înghiți capsule li se pot recomanda doze corespunzătoare de Koselugo capsule (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru Koselugo capsule).

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1. Insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.2 și 5.2).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Scăderea fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS)

În studiul SPRINT, 26% dintre pacienții copii și adolescenți au prezentat scăderi simptomatice ale fracției de ejecție, cu o perioadă mediană până la debut de 232 de zile. Scăderea FEVS a fost observată atât la pacienții copii și adolescenți, cât și la pacienții adulți. A fost raportat un număr redus de evenimente grave de FEVS asociate cu selumetinib la pacienții copii și adolescenți care au participat la un program de acces prelungit (vezi pct. 4.8).

Pacienții cu istoric de afectare a funcției ventriculului stâng sau valoare FEVS sub LIN acceptată nu au fost studiați. FEVS trebuie evaluată prin ecocardiografie înainte de inițierea tratamentului pentru a stabili valorile de la momentul inițial. Înainte de inițierea tratamentului cu selumetinib, pacienții trebuie să aibă fracția de ejecție peste LIN acceptată.

FEVS trebuie evaluată la intervale de aproximativ 3 luni sau mai frecvent, conform indicațiilor clinice, în timpul tratamentului. Scăderea FEVS poate fi controlată prin întreruperea tratamentului, scăderea dozei sau oprierea permanentă a tratamentului (vezi pct. 4.2).

Toxicitate oculară

Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze orice tulburări vizuale nou apărute. Reacții adverse precum vedere încețoșată au fost raportate la pacienții care utilizau selumetinib. Au fost observate cazuri izolate de DEPR, RSC și OVR la pacienții adulți cu multiple tipuri de tumori, care primeau tratament cu selumetinib în monoterapie și în asociere cu alte medicamente antineoplazice și la un singur pacient din populația pediatrică cu astrocitom pilocitic în monoterapie cu selumetinib (vezi pct. 4.8).

În acord cu practica clinică, se recomandă o evaluare oftalmologică înainte de inițierea tratamentului și la orice moment dacă pacientul raportează tulburări de vedere nou apărute. La pacienții diagnosticați cu DEPR sau RSC fără scăderea acuității vizuale, evaluarea oftalmologică trebuie efectuată la intervale de 3 săptămâni, până la remisiune. Dacă se stabilește diagnosticul de DEPR sau RSC și este afectată acuitatea vizuală, tratamentul cu selumetinib trebuie întrerupt și doza trebuie redusă la reluarea tratamentului (vezi pct. 4.2). Dacă se stabilește diagnosticul de OVR, tratamentul cu selumetinib trebuie oprit permanent (vezi pct. 4.2).

Valori anormale ale analizelor de laborator pentru funcția hepatică

În timpul tratamentului cu selumetinib pot să apară valori anormale ale analizelor de laborator pentru funcția hepatică, mai ales creșteri ale AST și ALT (vezi pct. 4.8). Valorile analizelor de laborator pentru evaluarea funcției hepatice trebuie monitorizate înainte de inițierea tratamentului cu selumetinib și cel puțin lunar în primele 6 luni de tratament și ulterior conform indicațiilor clinice. Apariția valorilor anormale ale analizelor de laborator pentru funcția hepatică trebuie controlată prin întreruperea sau scăderea dozei sau oprirea tratamentului (vezi Tabelul 2 la pct. 4.2).

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat

Erupția cutanată tranzitorie (inclusiv erupția cutanată tranzitorie maculopapulară și erupția cutanată tranzitorie acneiformă), paronichia și modificări ale firului de păr au fost raportate foarte frecvent în studiile clinice pivot (vezi pct. 4.8). Xerodermia, modificări ale culorii părului, paronichia și erupția cutanată tranzitorie maculopapulară au fost mai frecvent observate la copiii mai mici (vârsta cuprinsă între 3-11 ani), iar erupția cutanată tranzitorie acneiformă a fost observată mai frecvent la copii după instalarea pubertății (vârsta cuprinsă între 12-16 ani) în studiul clinic SPRINT.

Femei aflate la vârsta fertilă

Koselugo nu este recomandat femeilor aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive (vezi pct. 4.6).

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulții sănătoși (vârsta ≥ 18 ani).

Substanțe active care pot crește concentrația plasmatică de selumetinib

Administrarea concomitentă cu un inhibitor puternic al CYP3A4 (itraconazol 200 mg de două ori pe zi, timp de 4 zile) a crescut C_max a selumetinib cu 19% (IÎ 90% 4, 35) și ASC cu 49% (IÎ 90% 40, 59) la subiecții adulți sănătoși.

Administrarea concomitentă cu un inhibitor puternic al CYP2C19/moderat al CYP3A4 (fluconazol 200 mg o dată pe zi, timp de 4 zile) a crescut C_max a selumetinib cu 26% (IÎ 90% 10, 43) și ASC cu 53% (IÎ 90% 44, 63) la subiecții adulți sănătoși.

Se anticipează că utilizarea concomitentă de eritromicină (inhibitor moderat al CYP3A4) sau fluoxetină (inhibitor puternic al CYP2C19/CYP2D6) va crește ASC a selumetinib cu aproximativ 30- 40% și C_max cu aproximativ 20%.

Administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, claritromicină, suc de grapefruit, ketoconazol administrat pe cale orală) sau CYP2C19 (de exemplu, ticlopidină) trebuie evitată. Administrarea concomitentă cu inhibitori moderați ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicină și fluconazol) și CYP2C19 (de exemplu, omeprazol) trebuie evitată.

Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienții trebuie monitorizați atent pentru evenimente adverse și doza de selumetinib trebuie redusă (vezi pct. 4.2 și Tabelul 4).

Substanțe active care pot reduce concentrația plasmatică de selumetinib

Administrarea concomitentă cu un inductor puternic al CYP3A4 (rifampicină 600 mg zilnic, timp de 8 zile) a scăzut C_max a selumetinib cu 26% (IÎ 90% -17, -34) și ASC cu 51% (IÎ 90% -47, -54).

Administrarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, fenitoină, rifampicină, carbamazepină, sunătoare) sau inductori moderați ai CYP3A4 cu Koselugo trebuie evitată.

Substanțe active ale căror concentrații plasmatice pot fi modificate de selumetinib

In vitro, selumetinib este un inhibitor al OAT3. Potențialul unui efect relevant clinic asupra farmacocineticii administrării concomitente a substraturilor OAT3 (de exemplu, metotrexat și furosemid) nu poate fi exclus (vezi pct. 5.2).

Efectul selumetinib asupra expunerii la contraceptive orale nu a fost evaluat. Prin urmare, utilizarea unei metode contraceptive suplimentare trebuie recomandată femeilor care utilizează contraceptive hormonale (vezi pct. 4.6).

Efectul substanțelor care reduc aciditatea gastrică asupra selumetinib

Dizolvarea selumetinib capsule nu este dependentă de pH. Koselugo poate fi utilizat concomitent cu substanțele care modifică pH-ul gastric (de exemplu, antagoniști ai receptorilor H2 și inhibitori ai pompei de protoni) fără restricții, cu excepția omeprazol, care este un inhibitor CYP2C19.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepția la bărbați și femei

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să evite o eventuală sarcină în timpul tratamentului cu Koselugo. Înainte de inițierea tratamentului este recomandată efectuarea unui test de sarcină la femeile aflate la vârstă fertilă.

Atât pacienții de sex masculin, cât și de sex feminin (aflați la vârstă fertilă) trebuie sfătuiți să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului și cel puțin o săptămână după finalizarea tratamentului cu Koselugo. Nu poate fi exclus ca selumetinib să reducă eficacitatea contraceptivelor orale, prin urmare femeile care utilizează contraceptive hormonale trebuie sfătuite să folosească o metodă suplimentară de contracepție (vezi pct. 4.5).

Sarcina

Nu există date privind utilizarea selumetinib la femeile gravide. Studiile efectuate la animale au arătat toxicitate reproductivă, inclusiv deces embriofetal, defecte structurale și greutate fetală redusă (vezi pct. 5.3). Koselugo nu este recomandat în timpul sarcinii și nici femeilor aflate la vârstă fertilă care nu utilizează metode contraceptive (vezi pct. 4.4).

Dacă o pacientă sau partenera unui pacient care utilizeză Koselugo rămȃne gravidă, aceasta trebuie informată despre riscul potențial pentru făt.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă selumetinib sau metaboliții săi sunt excretați în laptele uman. Selumetinib și metaboliții săi activi sunt excretați în laptele matern al șoarecilor (vezi pct. 5.3). Riscul asupra sugarului alăptat nu poate fi exclus, așadar alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Koselugo.

Fertilitatea

Nu există date privind efectului Koselugo asupra fertilității la om. Selumetinib nu a avut niciun impact asupra fertilității și performanței de împerechere la șoarecii masculi și femele, deși a fost observată reducerea supraviețuirii embrionare la femelele de șoarece (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Koselugo ar putea avea o influență scăzută asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Fatigabilitatea, astenia și tulburările vizuale au fost raportate în timpul tratamentului cu selumetinib și pacienții care prezintă aceste simptome trebuie să fie prudenți când conduc vehicule sau folosesc utilaje.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Siguranța administrării selumetinib în monoterapie a fost determinată în urma evaluării unei populații combinate de siguranță care a inclus 126 de pacienți copii și adolescenți (capsule 20-30 mg/m², de două ori pe zi) din 4 studii cu NF1 și NP inoperabile [(grup cumulat de copii și adolescenți cu NF1- NP, care include date de siguranță din studiul SPRINT de fază I (N=24), SPRINT de fază II, grupul 1 (N=50), studiul de fază I din China; cohorta de copii și adolescenți (N=16), studiul de fază I din Japonia (N=12) și studiul de evaluare al efectului alimentelor (studiul 15, N=24)].

În plus, siguranța administrării selumetinib sub formă de granule a fost evaluată la 36 de pacienți copii și adolescenți (doză echivalentă cu 25 mg/m² de două ori pe zi, granule) cu NF1 și NP inoperabile și simptomatice, din studiul SPRINKLE de fază I/II.

A fost evaluată siguranța administrării selumetinib în monoterapie la pacienții adulți în cadrul studiului KOMET de fază III care a inclus 137 de pacienți adulți cu NF1-NP inoperabile (25 mg/m² de două ori pe zi, capsule).

Durata totală mediană a tratamentului cu selumetinib la grupul cumulat de copii și adolescenți cu NF1-NP a fost de 27 de luni (interval: <1–97 de luni), iar 57% dintre pacienți au fost expuși la tratamentul cu selumetinib > 24 de luni și 40% au fost expuși > 36 de luni. Durata totală mediană a tratamentului cu selumetinib la pacienții adulți cu NF1-NP a fost de aproximativ 12 luni (interval: < 1–32 de luni). Dintre acești pacienți, 50,4% au fost expuși la tratamentul cu selumetinib < 12 luni și restul de 49,6% pacienți au fost expuși la tratamentul cu selumetinib > 12 luni.

În grupul cumulat de copii și adolescenți cu NF1-NP, cele mai frecvente reacții adverse de orice grad (incidență ≥ 40%) au fost vărsăturile (62%), erupțiile cutanate tranzitorii acneiforme (60%), diareea (56%), creșterea nivelului creatin-fosfokinazei sangvine (54%), greața (52%), paronichia (50%) și xerodermia și pirexia (fiecare 44%). Reacțiile adverse care au determinat întreruperea administrării și scăderea dozelor au fost raportate la 61,9% și, respectiv, 27,8% dintre pacienți. În total, 47,6% dintre pacienți au prezentat RAM care au determinat modificarea dozei de selumetinib (întreruperi sau scăderi ale dozei). RAM care au determinat modificarea dozei de selumetinib (incidență ≥ 5%) au fost vărsăturile (19,8%), paronichia (15,9%), greața (11,1%), diareea (8,7%), pirexia (6,3%) și erupțiile cutanate tranzitorii (acneiforme și non-acneiforme; fiecare 5,6%). RAM care au determinat oprirea tratamentului au fost raportate la 4,8% dintre pacienți.

În studiul SPRINKLE, la prima dată limită de colectare a datelor (DCO1), durata mediană totală a tratamentului cu selumetinib a fost de 11 luni (interval: < 3 – < 26 de luni). Treizeci și șase de pacienți copii și adolescenți au fost tratați cu selumetinib granule, echivalent cu 25 mg/m² administrat de două ori pe zi. Cele mai frecvente reacții adverse de orice grad (incidență ≥ 40%) au fost pirexia și xerodermia (47% dintre pacienți, fiecare) și paronichia (44%). Reacțiile adverse care au determinat întreruperea administrării au fost raportate la 30,6% dintre pacienți și niciun pacient nu a prezentat reacții adverse care să determine scăderea dozelor. În total, 22,2% dintre pacienți au prezentat RAM care au necesitat modificarea dozei (întreruperi sau scăderi ale dozei). RAM care au determinat modificarea dozei (incidență ≥ 5%) au fost vărsăturile și pirexia (11,1% dintre pacienți, fiecare) și diareea (5,6%). Niciun pacient nu a prezentat RAM care să determine oprirea tratamentului.

Profilul de siguranță observat pentru selumetinib granule în studiul SPRINKLE a fost comparabil cu datele de siguranță cumulate de la pacienții copii și adolescenți tratați cu selumetinib capsule (grupul cumulat de copii și adolescenți cu NF1-NP).

La pacienții adulți cu NF1-NP, cele mai frecvente reacții adverse de orice grad (incidență ≥ 20%) au fost erupții cutanate tranzitorii acneiforme (55%), creșterea nivelului creatinfosfokinazei sangvine (37%), diaree (30%), erupții cutanate tranzitorii non-acneiforme (27%) și vărsături (20%). În total, 25,5% dintre pacienți au prezentat reacții adverse care au determinat modificarea dozei de selumetinib (întreruperi sau scăderi ale dozei). RAM care a necesitat modificarea dozei de selumetinib (incidență ≥ 5%) a fost creșterea nivelului creatinfosfokinazei sangvine (5,8%). Reacțiile adverse care au determinat întreruperea administrării au fost raportate la 1,5% dintre pacienți.

Profilul de siguranță a fost completat și de analiza datelor privind siguranța cumulate din 7 studii clinice la pacienți adulți cu multiple tipuri de tumori (N=347) cărora li s-a administrat selumetinib 75 până la 100 mg de două ori pe zi.

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Tabelul 5 prezintă reacțiile adverse identificate la pacienții copii, adolescenți și adulți cu NF1 care prezintă NP inoperabile și de asemenea, la pacienții adulți cu multiple tipuri de tumori (vezi nota de sub Tabelul 5). Frecvența este determinată din setul de date din grupul cumulat de copii și adolescenți

(N=126) și pacienți adulți (N=137) definite mai sus. Reacțiile adverse la medicament (RAM) sunt organizate conform MedDRA, pe aparate, sisteme și organe. În cadrul fiecărei clase de aparate, sisteme și organe, termenii preferați sunt prezentați în ordinea descrescătoare a frecvenței și apoi în ordinea descrescătoare a severității. Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000) și cu frecvență necunoscută (nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile), inclusiv raportări izolate.

Tabelul 5. Reacții adverse la medicament raportate în studiile cu selumetinib pentru tratamentul NF1-NP și în alte studii clinice identificate la pacienții adulți cu multiple tipuri de tumori

^a Datele din grupul cumulat de copii și adolescenți cu NF1-NP (N=126) provin din studiul SPRINT de fază I (N=24), SPRINT de fază II, grupul 1 (N=50), studiul de fază I din China; cohorta de copii și adolescenți (N=16), studiul de fază I din Japonia (N=12) și studiul de fază I de evaluare a efectului alimentelor (N=24). Procentele care indică frecvența sunt rotunjite la cel mai apropiat număr întreg.

^b Datele privind pacienții adulți cu NF1-NP provin din studiul KOMET (N=137). Procentele care indică frecvența sunt rotunjite la cel mai apropiat număr întreg.

^c Conform Criteriilor de Terminologie Comună privind Evenimentele Adverse (CTCAE) ale Institutului Oncologic Național, toate studiile au folosit versiunea 5.0, cu excepția studiului SPRINT la pacienți copii și adolescenți, în care s-a folosit versiunea 4.03.

^d Toate evenimentele au fost de grad CTCAE 3, cu excepția a două evenimente de grad CTCAE 4 de creștere a CPK sangvine și unui eveniment de grad CTCAE 4 de creștere a creatininei sangvine. Nu au fost raportate decese.

^e Toate evenimentele au fost de grad CTCAE 3, cu excepția unui eveniment de grad CTCAE 4 de febră și patru evenimente de grad CTCAE 4 de creștere a CPK sangvine. Nu au fost raportate decese.

^f În studiul SPRINT, toate modificările testelor de laborator au fost raportate ca EA. În alte studii cu pacienți copii, adolescenți și adulți cu NF1-NP, modificările de laborator au fost raportate ca EA doar dacă erau îndeplinite criteriile pentru EAG, dacă determinau oprirea tratamentului sau dacă erau relevante clinic conform medicului investigator.

CPK = creatinfosfokinază; AST = aspartat aminotransferază; ALT = alanin aminotransferază

˄ Vezi descrierea reacțiilor adverse selectate

^†† RAM identificate în alte studii clinice la pacienți adulți (N = 347), cu multiple tipuri de tumori, în tratament cu selumetinib (75 mg de două ori pe zi). Aceste RAM nu au fost raportate la pacienții copii și adolescenți sau adulți cu NF1-NP inoperabile.

^* RAM pe baza grupării în funcție de termenii preferați (TP) individuali:

Evenimente asociate cu astenie: fatigabilitate, astenie

Nivel scăzut de albumină sangvină: hipoalbuminemie, scăderea nivelului de albumină sangvină RSC/DEPR: detașarea epiteliului pigmentar retinian macular, corioretinopatie

Dispnee: dispnee de efort, dispnee, dispnee de repaus

Edeme faciale: edeme periorbitale, edeme faciale, edeme ale buzelor, edeme ale pleoapelor, umflarea feței Hemoglobină scăzută: anemie, scăderea nivelului de hemoglobină

Modificări ale părului: alopecie, modificarea culorii părului

Tensiune arterială crescută: tensiune arterială crescută, hipertensiune arterială

Edeme periferice: edeme periferice, edeme, edeme localizate, umflarea extremităților

Erupții cutanate tranzitorii (acneiforme): dermatită acneiformă, acnee, foliculită

Erupții cutanate tranzitorii (non-acneiforme): erupție cutanată tranzitorie pruriginoasă, erupție cutanată tranzitorie maculo-papulară, erupție cutanată tranzitorie papulară, erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată tranzitorie eritematoasă, erupție cutanată tranzitorie maculară

OVR: tulburare vasculară retiniană, ocluzie venoasă retiniană, tromboză venoasă retiniană

Stomatită: stomatită, ulcerație bucală, ulcer aftos, inflamația gingiilor

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Scăderea fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS)

În grupul cumulat de copii și adolescenți cu NF1-NP (N=126), scăderea FEVS (TP: scăderea fracției de ejecție) a fost raportată la 26 pacienți (21%); 25 dintre aceștia (19,8%) au raportat RAM de grad 2 CTCAE și un pacient (0,8%) a raportat RAM de grad 3 CTCAE. La 4 pacienți (3,2%), scăderea FEVS a determinat scăderea dozei și la 2 pacienți (1,6%), scăderea FEVS a determinat întreruperea administrării. La momentul analizei, din cei 26 de pacienți, 20 de pacienți s-au recuperat. Perioada de timp mediană până la prima apariție a scăderii FEVS a fost de 283 de zile (durata mediană de 110,5 zile).

La pacienții adulți cu NF1-NP (N=137), scăderea FEVS (TP: scăderea fracției de ejecție) a fost raportată la 10 pacienți (7%); la 1 pacient (0,7%) dintre aceștia, RAM raportată a fost de grad 3 CTCAE. La 2 pacienți (1,5%), scăderea FEVS a determinat întreruperea administrării. La momentul analizei, 7 dintre cei 10 pacienți s-au recuperat. Perioada de timp mediană până la primul eveniment advers de scăderea a FEVS a fost 342 de zile (aproximativ 11 luni) [durata mediană de 112,5 zile (aproximativ 4 luni)].

Pacienții cu FEVS sub LIN acceptată la momentul inițial nu au fost incluși în studiile de înregistrare. În plus, un număr mic de cazuri grave de scădere a FEVS asociate cu selumetinib au fost raportate la pacienții copii și adolescenți care au participat într-un program cu acces extins. Pentru strategia clinică în cazul scăderii FEVS (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Toxicitate oculară

În grupul cumulat de copii și adolescenți cu NF1-NP (N=126), evenimentele adverse de vedere încețoșată de grad 1 și 2 CTCAE au fost raportate la 11 pacienți (9%). La doi pacienți (1,6%) a fost necesară întreruperea administrării. La momentul analizei, din cei 11 pacienți, 10 s-au recuperat.

La pacienții adulți cu NF1-NP (N=137), evenimentele adverse de vedere încețoșată de grad 1 CTCAE au fost raportate la 5 pacienți (4%). A fost necesară întreruperea administrării pentru un pacient (0,7%). Toate evenimentele adverse au fost controlate fără scăderea dozei și la momentul analizei, toți cei 5 pacienți s-au recuperat.

Pentru abordarea clinică în cazul tulburărilor de vedere nou apărute (vezi pct. 4.2 și 4.4).

În plus, un singur eveniment de tip DEPR a fost raportat la un pacient din grupul de copii și adolescenți în tratament cu selumetinib în monoterapie (25 mg/m² de două ori pe zi) pentru astrocitiom pilocitic cu afectare a nervului optic, într-un studiu sponsorizat extern la pacienți copii și adolescenți (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Paronichie

În grupul cumulat de copii și adolescenți cu NF1-NP (N=126), paronichia a fost raportată la 63 de pacienți (50%). Perioada de timp mediană până la apariția primului eveniment advers de paronichie de grad maxim a fost de 375 de zile (aproximativ 12 luni) și durata mediană a evenimentelor adverse a fost 55 de zile (aproximativ 2 luni). Majoritatea (51 de pacienți, 40,5% din grupul cumulat de copii și adolescenți cu NF1-NP) a prezentat evenimente adverse de grad maxim 1 sau 2 CTCAE. Evenimentele adverse de grad ≥ 3 au apărut la 12 pacienți (10%). La optsprezece pacienți (14,3%) a fost necesară întreruperea administrării din cauza evenimentului advers de paronichie și 9 pacienți (7,1%) au prezentat un EA de paronichie care a determinat scăderea dozei. La un pacient (0,8%) evenimentul advers a determinat oprirea tratamentului.

La pacienții adulți cu NF1-NP (N=137), paronichia a fost raportată la 23 de pacienți (17%). Perioada de timp mediană până la apariția primului eveniment advers de paronichie de grad maxim a fost 390 de zile (aproximativ 13 luni) și durata mediană a evenimentului advers de grad maxim a fost 63 de zile (aproximativ 2 luni). Nouăsprezece pacienți (13,9%) au prezentat evenimente adverse de grad maxim 1 sau 2 CTCAE. Evenimentele de grad 3 au apărut la 4 pacienți (3%). Un pacient (0,7%) a necesitat întreruperea administrării din cauza evenimentului advers de paronichie și 3 pacienți (2,2%) au prezentat un eveniment advers de paronichie care a determinat scăderea dozei. Paronichia nu a determinat oprirea tratamentului la niciunul dintre pacienți. La momentul analizei, 11 din 23 de pacienți s-au recuperat.

Creșterea nivelului sangvin de creatinfosfokinază (CPK)

RAM asociate creșterii nivelului sangvin de CPK au apărut la 68 dintre pacienții (54%) din grupul cumulat de copii și adolescenți cu NF1-NP (N=126). Perioada de timp mediană până la debutul primului eveniment advers de grad maxim CTCAE de creștere a CPK a fost de 112 zile (aproximativ 4 luni) și durata mediană a evenimentului advers de grad maxim CTCAE a fost 126 de zile (aproximativ 4 luni). Majoritatea (61 de cazuri, 48,4% din grupul cumulat de copii și adolescenți cu NF1-NP) a prezentat evenimente adverse de grad maxim CTCAE 1 sau 2. Evenimente adverse de grad maxim CTCAE 3 au apărut la 5 pacienți (4%) și evenimentele de grad 4 CTCAE au apărut la 2 pacienți (1,6%). Cinci pacienți au prezentat un EA de creștere a nivelului seric de CPK care a determinat întreruperea administrării și scăderea dozei.

La pacienții adulți cu NF1-NP (N=137), RAM asociate creșterii nivelului sangvin de CPK au apărut la 51 de pacienți (37%). Perioada de timp mediană până la apariția primului eveniment advers de creștere a nivelului sangvin de CPK de grad CTCAE maxim a fost de 167 de zile (aproximativ 6 luni) și durata mediană a evenimentului advers de grad maxim a fost 122 de zile (aproximativ 4 luni). Patruzeci și doi de pacienți (30,7%) au prezentat evenimente adverse de grad maxim 1 sau 2 CTCAE. Evenimente adverse de grad maxim 3 CTCAE au apărut la 5 pacienți (3,6%) și evenimentele adverse de grad 4 CTCAE au apărut la 4 pacienți (2,9%). Șase pacienți au prezentat un eveniment advers de creștere a nivelului sangvin de CPK care a determinat întreruperea administrării și scăderea dozei a fost necesară la 3 pacienți. La momentul analizei, 21 din 51 de pacienți s-au recuperat.

Toxicități gastrointestinale

În grupul cumulat de copii și adolescenți cu NF1-NP (N=126), vărsăturile (78 de pacienți, 62%), diareea (71 de pacienți, 56%), greața (66 de pacienți, 52%) și stomatita (50 de pacienți, 40%) au fost cele mai frecvent raportate evenimente adverse gastrointestinale (GI). Majoritatea acestor cazuri au fost de grad 1 sau 2 CTCAE. Au fost raportate evenimente adverse de grad ≥ 3 CTCAE de diaree (10%), vărsături (7%), greață (2%) și stomatită (1%). Modificarea dozei a fost necesară la 25 de pacienți (19,8%) cu vărsături, 14 cu greață (11,1%), 11 cu diaree (8,7%) și 6 cu stomatită (4,8%). Fiecare pacient a raportat câte un eveniment advers de diaree, greață și stomatită care a determinat oprirea tratamentului. Scăderea dozei a apărut la 1 pacient cu EA de diaree și la 2 pacienți cu EA de stomatită. Nu a fost raportat niciun eveniment advers de grad ≥ 4 CTCAE.

La pacienții adulți cu NF1-NP (N=137), cele mai frecvent raportate evenimente adverse gastrointestinale (GI) au fost diaree (41 pacienți, 30%), vărsături (27 pacienți, 20%), greață (23 pacienți, 17%), stomatită (19 pacienți, 14%) și constipație (13 pacienți, 10%). Majoritatea acestora au fost evenimente adverse de grad 1 sau 2 CTCAE. La 1 pacient (0,7%) a fost raportat un eveniment advers de stomatită de grad 3 CTCAE. Întreruperea administrării a fost necesară la 2 pacienți (1,5%), fiecare cu greață și vărsături și la 1 pacient (0,7%) cu diaree și stomatită. Scăderea dozei a fost necesară la 1 pacient (0,7%) cu RAM de greață și stomatită. La un pacient a fost raportat un eveniment advers de greață care a determinat oprirea tratamentului.

Toxicitate cutanată

În grupul cumulat cu copii și adolescenți cu NF1-NP (N=126), erupțiile cutanate tranzitorii acneiforme au fost observate la 76 pacienți (60%) [perioada de timp mediană până la debut a fost 29 de zile; durata mediană a fost de 176 de zile (aproximativ 6 luni) pentru evenimentul advers de grad maxim CTCAE]. Majoritatea (73 de pacienți, 58%, din grupul cumulat de copii și adolescenți cu NF1-NP) acestor RAM raportate au fost de grad maxim 1 sau 2 CTCAE. La 4 pacienți (3,2%), erupțiile cutanate tranzitorii acneiforme au determinat întreruperea administrării și la 3 pacienți (2,4%), erupțiile cutanate tranzitorii au determinat scăderea dozei. Evenimentele adverse de grad 3 CTCAE au fost raportate la 3 (2,4%) pacienți. Alte erupții cutanate tranzitorii (non-acneiforme) au fost observate la 49 (39%) pacienți din grupul cumulat de copii și adolescenți cu NF1-NP și au fost predominant de grad 1 sau 2 CTCAE (46 pacienți, 36,5% din grupul cumulat de copii și adolescenți cu NF1-NP).

La pacienții adulți cu NF1-NP (N=137), erupțiile cutanate tranzitorii acneiforme au fost observate la 75 de pacienți (55%) [perioada mediană până la debut de 19 zile; durata mediană a evenimentului advers de grad CTCAE maxim a fost 124 de zile (aproximativ 4 luni)]. Șaptezeci și doi (53%) de pacienți au raportat RAM de grad maxim 1 sau 2 CTCAE. Evenimentele adverse de grad 3 CTCAE au fost raportate la 3 pacienți (2,2%). La 3 pacienți (2,2%) erupțiile cutanate tranzitorii acneiforme au determinat întreruperea administrării și la 2 pacienți (1,5%), erupțiile cutanate tranzitorii acneiforme au determinat scăderea dozei și oprirea tratamentului. Erupțiile cutanate tranzitorii (non-acneiforme) au fost observate la 37 de pacienți (27%) și au fost, predominant (36 de pacienți, 26,3%), de grad 1 sau 2 CTCAE.

Modificări ale părului

În grupul cumulat de copii și adolescenți cu NF1-NP (N=126), 37 de pacienți (29%) au prezentat eveniment advers de modificări ale părului (raportat ca [TP: modificări ale culorii părului] la 21 de pacienți (16,7%) și rărire a părului [TP: alopecie] la 30 de pacienți (23,8%)). Toate cazurile au fost de grad 1 (33 de pacienți, 26,2%) sau 2 (4 pacienți, 3,2%) CTCAE și întreruperea administrării a fost raportată la 1 pacient (0,8%).

La pacienții adulți cu NF1-NP (N=137), 24 de pacienți (18%) au prezentat eveniment advers de modificări ale părului [raportat ca (TP: modificări ale culorii părului) la 6 pacienți (4,4%) și rărirea părului (TP: alopecie) la 20 de pacienți (14,6%)]. Toate reacțiile adverse au fost de grad 1 sau 2 CTCAE. Întreruperea administrării a fost raportată la 1 pacient (0,7%) și scăderea dozei la 2 pacienți (1,5%).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu există un tratament specific pentru supradozaj. În caz de supradozaj, pacienții trebuie să fie monitorizați cu atenție pentru a identifica semnele și simptomele reacțiilor adverse și să primească tratament de susținere cu monitorizare corespunzătoare, după cum este necesar. Dializa este ineficientă în tratamentul supradozajului.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: agenți antineoplazici, inhibitori de proteinkinază, codul ATC: L01EE04

Mecanism de acțiune

Selumetinib este un inhibitor selectiv al proteinkinazei kinazelor 1 și 2 activate de mitogen (MEK 1/2). Selumetinib inhibă activitatea MEK și calea RAF-MEK-ERK. Prin urmare, inhibarea MEK poate opri proliferarea și supraviețuirea celulelor tumorale pentru care calea RAF-MEK-ERK este activată.

Eficacitate și siguranță clinică

Eficacitatea selumetinib la pacienții copii, adolescenți și adulți cu NF1-NP a fost evaluată în studiile clinice prezentate mai jos.

SPRINT

Eficacitatea Koselugo a fost evaluată într-un studiu clinic (SPRINT) multicentric, cu un singur braț de tratament, cu design deschis, de fază II, grupul 1, la 50 de pacienți copii și adolescenți cu NF1 având NP inoperabile care pot determina afectare semnificativă. NP inoperabile au fost definite ca NP care nu pot fi îndepărtate complet prin intervenție chirurgicală fără riscul de afectare semnificativă din cauza încorporării sau a proximității structurilor vitale, invazivității sau vascularizării înalte a NP. Pacienții au fost excluși pentru următoarele toxicități oculare: orice eveniment de tip RSC în prezent sau în istoric, OVR în prezent sau în istoric, presiune intraoculară crescută > 21 mmHg cunoscută (sau limita superioară normală ajustată în funcție de vârstă) sau glaucom necontrolat. Pacienților li s-a administrat selumetinib capsule 25 mg/m² (ASC) de două ori pe zi, timp de 28 de zile (1 ciclu de tratament), în administrare continuă. Tratamentul a fost întrerupt dacă pacientul nu mai avea beneficiu clinic, prezenta toxicitate inacceptabilă sau progresia NP sau conform deciziei investigatorului.

Leziunile NP țintă, acele NP care au cauzat simptome sau complicații relevante clinic (morbidități asociate NP), au fost evaluate pentru rata de răspuns utilizând analiza volumetrică a imaginii prin rezonanță magnetică (RMN) interpretată la nivel central conform criteriilor de evaluare a răspunsului în neurofibromatoză și schwanomatoză (REiNS). Răspunsul tumoral a fost evaluat la momentul inițial și în timpul tratamentului la interval de 4 cicluri timp de 2 ani, apoi la interval de 6 cicluri.

Pacienții au avut evaluări volumetrice prin RMN ale NP țintă și evaluări ale evoluției clinice, care au inclus estimări funcționale și rezultate raportate de pacienți.

La momentul înrolării, vârsta mediană a pacienților a fost 10,2 ani (interval: 3,5 până la 17,4 ani), 60% au fost de sex masculin și 84% au fost caucazieni.

Volumul median al NP țintă la momentul inițial a fost 487,5 ml (interval: 5,6 - 3820 ml). Morbiditățile asociate NP care au fost prezente la ≥ 20% dintre pacienți au inclus deformări ale feței, tulburări motorii, durere, afecțiuni ale căilor respiratorii, afectarea vederii și tulburări ale vezicii urinare/intestinale.

Obiectivul principal de eficacitate a fost rata de răspuns obiectiv (RRO), definită ca procentul de pacienți cu răspuns complet (definit ca dispariția leziunilor NP țintă) sau răspuns parțial confirmat (definit ca reducerea ≥ 20% a volumului NP, confirmată la evaluarea tumorală ulterioară în termen de 3-6 luni), pe baza evaluării centralizate a Institutului Național de Oncologie (NCI). De asemenea, a fost evaluată durata răspunsului (DR).

Rezultatele de eficacitate sunt furnizate pe baza unei date limită de colectare a datelor din martie 2021, cu excepția cazului în care se specifică altfel.

Tabelul 6. Rezultatele de eficacitate din studiul SPRINT de fază II grupul 1

IÎ - interval de încredere, DR - durata răspunsului.

^a Răspunsurile au necesitat confirmarea la cel puțin 3 luni după îndeplinirea criteriilor pentru primul răspuns parțial.

^b Răspuns complet: dispariția leziunii țintă; răspuns parțial: reducerea ≥20% a volumului leziunii NP țintă față de momentul inițial.

O evaluare independentă centralizată a răspunsului tumoral conform criteriilor REiNS (data limită de colectare a datelor iunie 2018) a obținut RRO de 44% (IÎ 95%: 30,0, 58,7).

Perioada de timp mediană până la apariția răspunsului a fost de 7,2 luni (interval: 3,3 luni până la 3,2 ani). Perioada de timp mediană (min-max) de la momentul inițial până la reducerea NP maximă a fost 15,1 luni (interval: 3,3 luni până la 5,2 ani). DR mediană de la debutul răspunsului nu a fost atinsă; la data limită de colectare a datelor, perioada de timp mediană de monitorizare a fost de 41,3 luni. Perioada mediană de timp de la inițierea tratamentului până la progresia bolii în timpul tratamentului nu a fost atinsă.

La data limită de colectare a datelor sau ultimul control în timpul tratamentului pentru pacienții care au întrerupt tratamentul, 25 de pacienți (50%) au rămas cu răspuns parțial confirmat, 1 (2%) a avut răspunsuri parțiale neconfirmate, 12 (24%) au avut boală stabilă și 10 (20%) au avut boală progresivă.

KOMET

Eficacitatea tratamentului cu Koselugo la pacienții adulți a fost evaluată într-un studiu internațional, de fază III, multicentric, dublu-orb, randomizat în raport 1:1, controlat cu placebo, cu grupuri paralele, cu 2 brațe de tratament. În total, 145 de pacienți adulți au fost randomizați pentru a li se administra selumetinib 25 mg/m² (ASC) sau placebo, de două ori pe zi, pentru 12 cicluri (cicluri de 28 de zile). La finalul ciclului 12, pacienții din grupul cu administrare de placebo au făcut trecerea la tratamentul cu selumetinib, în regim deschis sau mai devreme dacă progresia bolii a fost confirmată de Comitetul central independent de evaluare (ICR). Tratamentul a fost oprit dacă un pacient nu a mai prezentat beneficiu clinic, dacă a prezentat toxicitate inacceptabilă, dacă aceasta a fost decizia pacientului, dacă NP a prezentat progresie sau dacă așa a considerat medicul investigator.

În studiul KOMET au fost înrolați pacienți adulți (vârsta la înrolare ≥ 18 ani) de sex feminin și masculin, cu diagnostic de NF1-NP simptomatice și inoperabile; cel puțin un NP țintă măsurabil prin analiză volumetrică RMN; scor de evaluare a durerii cronice la nivelul NP țintă documentat în timp pentru o perioadă minimă (cel puțin 4 zile din 7, timp de cel puțin 2 săptămâni în timpul perioadei de selecție); administrarea stabilă de tratament pentru durere cronică la nivelul NP, la momentul înrolării în studiu.

NP țintă, cel mai relevant NP din punct de vedere clinic, măsurat prin analiză volumetrică RMN și dacă era relevant, un alt NP non-țintă a fost evaluat pentru rata de răspuns, utilizând analiza volumetrică RMN interpretată central, conform criteriilor REiNS. Răspunsul tumoral a fost evaluat la momentul inițial și în timpul administrării tratamentului, după fiecare 4 cicluri timp de 2 ani și ulterior după fiecare 6 cicluri. Au fost evaluate răspunsurile analizei volumetrice RMN ale NP țintă și nonțintă, împreună cu rezultatele clinice ale pacienților.

Caracteristicile demografice și clinice inițiale au fost, în general, bine echilibrate între brațul cu administrare de selumetinib și cel cu placebo. Caracteristicile demografice inițiale în grupurile cu administrare de selumetinib și placebo au fost următoarele: vârsta mediană la înrolare a fost 29 de ani (interval: 18-60 de ani), sex masculin (51,7%), rasă caucaziană (55,9%) și rasă asiatică (31%). Volumul median al NP țintă a fost 110,18 ml în grupul cu selumetinib și 221,85 ml în grupul cu placebo. Cele mai frecvente morbidități legate de NP au fost durere, disfuncție motorie și desfigurare, care au fost raportate la 23% sau mai mult dintre pacienții din ambele grupuri. Morbiditățile care implică căile respiratorii, vederea și intestinele/vezica urinară au fost mai puțin frecvente, fiind raportate la 4,2% sau mai puțin dintre pacienții din grupurile cu selumetinib și placebo.

Obiectivul de eficacitate principal a fost RRO pentru selumetinib la finalul ciclului 16. RRO a fost definită ca procentul de pacienți care au obținut răspuns complet confirmat (dispariția NP țintă, confirmată prin evaluări imagistice consecutive în decursul a 3-6 luni de la primul răspuns) sau răspuns parțial confirmat (reducerea volumului NP țintă cu ≥ 20% comparativ cu momentul inițial și confirmată prin evaluări imagistice consecutive în decursul a 3-6 luni de la primul răspuns) până la finalul ciclului 16, evaluat de ICR conform criteriilor REiNS.

La analiza primară planificată au fost îndeplinite obiectivele principale, demonstrând o RRO semnificativă statistic versus placebo. La data limită de colectare finală a datelor, durata mediană totală de expunere a fost 749 de zile (aproximativ 25 de luni) la pacienții randomizați pentru a li se administra selumetinib; DR mediană de la debutul răspunsului nu a fost atinsă. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate mai jos în Tabelul 7.

Tabelul 7. Rezultatele de eficacitate din studiul KOMET

IÎ – interval de încredere, NE – nu a fost estimat; NR – nu a fost atins; ND – nu a fost determinat pentru brațul cu administrare de placebo.

^a Rezultatele sunt bazate pe analiza primară planificată (data limită de colectare a datelor: 05 august 2024) care a fost efectuată atunci când toți pacienții au avut oportunitatea de a finaliza ciclul 16.

^b Fiecare ciclu de tratament din studiu durează 28 de zile calendaristice (ciclul 16 corespunde la aproximativ 15 luni).

^c Pacienți cu răspuns complet confirmat sau cu răspuns parțial confirmat, evaluat de ICR conform criteriilor REiNS. Răspunsul a fost confirmat pe baza unei evaluări imagistice consecutive în decursul a 3 până la 6 luni după obținerea primului răspuns, evaluat de ICR, conform criteriilor REiNS.

^d Valoarea p bilaterală a fost calculată folosind metoda exactă Fischer (alfa din 0,047), prin comparația selumetinib versus placebo.

^e Răspuns complet: dispariția leziunii țintă; răspuns parțial: reducerea volumului NP cu ≥20% comparativ cu momentul inițial; boală stabilă: modificare insuficientă a volumului tumoral de la momentul inițial pentru a fi clasificat ca răspuns parțial sau ca progresie a bolii; progresia bolii: creșterea volumului NP țintă cu ≥20% comparativ cu momentul inițial sau timpul documentat pentru obținerea celui mai bun răspuns.

^f Durata răspunsului de la data primului răspuns documentat (și, implicit, confirmat) și până la data progresiei bolii documentate de ICR, conform criteriilor REiNS.

^g Calculat folosind metoda Kaplan-Meier.

^h Calculat la pacienții care au fost randomizați pentru a li se administra selumetinib și care au obținut răspuns parțial confirmat (cPR) la finalul ciclului 16, inclusiv date obținute până la data finală, limită de colectare a datelor (17 martie 2025, atunci când toți pacienții au avut oportunitatea de a finaliza ciclul 24).

Acest medicament a fost autorizat conform unei proceduri numite „aprobare condiționată”. Aceasta înseamnă că sunt așteptate date suplimentare referitoare la acest medicament. Agenția Europeană pentru Medicamente va revizui informațiile noi privind acest medicament cel puțin o dată pe an și acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Parametrii farmacocinetici (FC) la pacienții copii și adolescenți (3 până la ≤ 18 ani) cu NF1-NP și la pacienții adulți (≥ 18 ani) cu NF1-NP sunt comparabili.

În urma administrării selumetinib capsule în doza recomandată de 25 mg/m² de două ori pe zi la pacienții copii și adolescenți (cu vârsta de la 3 până la ≤ 18 ani), media geometrică (coeficient de variație [CV%]) a concentrației plasmatice maxime (C_max) a fost 731 ng/ml (62%) și aria de sub curba concentrației plasmatice a medicamentului (ASC0-12) după prima doză a fost 2009 ng·h/ml (35%). Acumularea minimă de ~1,1 ori a fost observată la starea de echilibru după administrarea de două ori pe zi.

În studiul KOMET, pentru doza recomandată de 25 mg/m² de două ori pe zi la pacienții adulți (vârsta ≥18 ani), media geometrică (coeficientul geometric de variație [gCV%] a concentrației plasmatice maxime (C_max) a fost 789 ng/ml (47%) și aria de sub curba concentrației plasmatice (ASC0-12) a fost 2986 ng·h/ml (43%), la starea de echilibru.

La toate grupele de vârstă, intervalul minim de acumulare a fost de la 1,2 la 1,5, în urma administrării selumetinib.

La pacienții copii și adolescenți (vârsta de la 3 până la ≤18 ani), la un nivel al dozei de 25 mg/m², selumetinib are un clearance oral aparent de 8,8 l/h, volumul mediu aparent de distribuție la starea de echilibru de 78 l și timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare de ~6,2 ore.

La pacienții adulți (vârsta ≥ 18 ani), la un nivel al dozei de 25 mg/m², selumetinib prezintă un clearance oral aparent de 14,1 l/h, un volum mediu aparent de distribuție la starea de echilibru de 126,1 l și un timp mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare de ~9,0 ore.

În urma administrării selumetinib granule, în doza recomandată de 25 mg/m² de două ori pe zi, la pacienții copii și adolescenți (vârsta de 1 până la ≤ 7 ani), mediile geometrice (gCV%) ale C_max după administrarea primei doze și la starea de echilibru au fost 503 ng/ml (49%) și, respectiv, 657 ng/ml (58%). Mediile geometrice (gCV%) ale ASC0-12h după administrarea primei doze și la starea de echilibru au fost 1790 ng.h/ml (28%) și, respectiv, 2575 ng.h/ml (52%). Acumularea a fost de 1,3 ori și de 1,46 ori pentru C_max și, respectiv, ASC0-12h la starea de echilibru, după administrarea de două ori pe zi. În general, forma farmaceutică granule a obținut niveluri ASC de expunere sistemică comparabile, cu C_max mai mică cu aproximativ 30% comparativ cu forma farmaceutică de capsule.

Absorbție

La subiecții adulți sănătoși, biodisponibilitatea absolută orală medie a selumetinib a fost 62%. După administrarea orală, selumetinib se absoarbe rapid, producând concentrații plasmatice maxime în starea de echilibru (t_max) la 2 ore de la administrarea dozei.

Efectul alimentelor

În studii clinice diferite, la subiecții adulți sănătoși și la pacienții adulți cu tumori maligne solide în stadiu avansat, la doza de 75 mg, administrarea concomitentă de selumetinib capsule cu o masă bogată în lipide a avut ca rezultat scăderea medie a C_max cu 50% și, respectiv, 62%, în comparație cu administrarea în condiții de post alimentar. ASC medie pentru selumetinib a fost redusă cu 16% și, respectiv, 19%, iar perioada de timp până la atingerea concentrației maxime (t_max) a fost întârziată cu aproximativ 1,5 până la 3 ore (vezi pct. 4.2).

La subiecții adulți sănătoși, la doza de 50 mg, administrarea concomitentă de selumetinib capsule cu o masă săracă în lipide a avut ca rezultat scăderea C_max cu 60% în comparație cu administrarea în condiții de post alimentar. ASC pentru selumetinib a fost redusă cu 38% și perioada de timp până la atingerea concentrației maxime (t_max) a fost întârziată cu aproximativ 0,9 ore (vezi pct. 4.2). În mod similar, la bărbații sănătoși, în urma unei mese sărace în lipide (de la 400 până la 500 de calorii, 25% grasimi) C_max și ASC pentru selumetinib granule s-au redus cu 39% și, respectiv, 4% și t_max a fost întârziat cu aproximativ 1,3 ore.

La pacienții adolescenți cu NF1-NP inoperabile tratați cu doze multiple de 25 mg/m² de două ori pe zi, administrarea concomitentă de selumetinib capsule cu o masă cu conținut scăzut în lipide a dus la o C_max cu 24% mai mică comparativ cu administrarea a jeun. ASC pentru selumetinib a fost redusă cu 8%, iar t_max a fost întârziat cu aproximativ 0,57 ore (vezi pct. 4.2).

O analiză FC populațională a arătat, de asemenea, că administrarea concomitentă a unei mese cu conținut scăzut sau bogat în lipide a dus la o scădere medie a expunerii (ASC) selumetinib comparativ cu administrarea a jeun, care nu a fost considerată relevantă clinic.

Pe baza rezultatelor prezentate mai sus, nu se anticipează ca efectul alimentelor (bogat în lipide, cu conținut scăzut în lipide și care nu ține cont de alimente) să prezinte un impact clinic relevant asupra ASC pentru selumetinib, pentru ambele forme farmaceutice (capsule și granule), având în vedere că efectul asupra biodisponibilității orale (F1) este mai mic de 30%.

Distribuție

Volumul aparent de distribuție mediu la starea de echilibru pentru selumetinib de la 20 până la 30 mg/m² a variat de la 78 până la 171 l la pacienții copii și adolescenți, indicând o distribuție moderată la nivelul tisular. Au fost observate valori comparabile la pacienții adulți cu selumetinib 25 mg/m2 și au variat de la 40 la 3710 l. Aceste valori indică o distribuție moderată la nivel tisular.

Legarea in vitro de proteinele plasmatice la om este de 98,4%. Selumetinib se leagă în principal de albumina serică (96,1%) față de α-1 glicoproteina acidă (<35%).

Metabolizare

In vitro selumetinib trece prin reacții metabolice de fază 1, inclusiv oxidarea lanțului lateral, Ndemetilare și pierderea lanțului lateral pentru a forma metaboliți amidici și acizi. CYP3A4 este izoforma predominantă responsabilă pentru metabolizarea oxidativă a selumetinib cu implicare mai redusă a CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1 și CYP3A5. Studiile in vitro arată că selumetinib trece, de asemenea, prin reacții metabolice directe de fază 2 pentru a forma conjugați glucuronici, implicând în principal enzimele UGT1A1 și UGT1A3. Glucuronidarea este o cale semnificativă de eliminare pentru metaboliții de fază 1 ai selumetinib, implicând multiple izoforme UGT.

După administrarea orală de selumetinib-C¹⁴ la subiecții sănătoși de sex masculin, selumetinib nemetabolizat (~40% din radioactivitate) împreună cu alți metaboliți, inclusiv glucuronida metabolitului imidazolindazol (M2; 22%), glucuronida selumetinib (M4; 7%), N-desmetil selumetinib, (M8; 3%) și acid N-desmetil carboxilic (M11; 4%) au reprezentat majoritatea radioactivității circulante plasmatice la om. Compusul N-desmetil selumetinib reprezintă mai puțin de 10% din nivelul plasmatic de selumetinib la om, dar este de aproximativ 3 până la 5 ori mai potent decât compusul părinte, contribuind la aproximativ 21% până la 35% din activitatea farmacologică generală.

Interacțiuni

In vitro, selumetinib nu este un inhibitor al CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 și CYP2E1. In vitro, selumetinib nu este un inductor al CYP1A2 și CYP2B6. Selumetinib este un inductor al CYP3A4 in vitro, totuși nu este de așteptat ca acest efect să fie relevant clinic.

In vitro, selumetinib inhibă UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6 și UGT1A9, totuși nu este de așteptat ca aceste efecte să fie relevante clinic.

Interacțiuni cu proteinele de transport

Pe baza studiilor in vitro, selumetinib este un substrat pentru transportorii BCRP și gp-P, dar este puțin probabil să fie supus unor interacțiuni relevante clinic. Studiile in vitro sugerează că selumetinib nu inhibă proteina de rezistență a neoplasmului mamar (BCRP), glicoproteina-P (gp-P), OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, MATE1 și MATE2K la doza recomandată la copii și adolescenți. Un efect relevant clinic asupra farmacocineticii substraturilor OAT3 administrate concomitent nu poate fi exclus.

Eliminare

La subiecții adulți sănătoși, după o singură doză orală de selumetinib 75 mg marcat radioactiv, 59% din doză a fost recuperată din fecale (19% nemetabolizată), în timp ce 33% din doza administrată (< 1% sub forma compusului părinte) a fost găsită în urină prin prelevarea de mostre timp de 9 zile.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență renală

Expunerea la selumetinib 50 mg administrat oral a fost investigată la subiecții adulți cu funcție renală normală (N = 11) și pacienți cu BRST (N = 12). În grupul cu BRST, C_max și ASC au fost mai scăzute cu 16% și, respectiv, 28%, iar fracția de selumetinib nelegat a fost mai mare cu 35% la pacienții cu BRST. Prin urmare, rapoartele C_max și ASC pentru fracția nelegată au fost 0,97 și 1,13 în grupul cu BRST în comparație cu grupul cu funcție renală normală. O creștere ușoară a ASC, de aproximativ 20%, a raportului dintre metabolitul N-desmetilat și compusul părinte a fost detectată în grupul cu BRST în comparație cu grupul cu funcție renală normală. Deoarece expunerea subiecților cu BRST a fost similară cu a celor cu funcție renală normală, nu au fost efectuate investigații la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă. Se anticipează că insuficiența renală nu va avea o influență importantă asupra expunerii la selumetinib (vezi pct. 4.2).

Insuficiență hepatică

Subiecții adulți cu funcție hepatică normală (N = 8) și pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child- Pugh A, N = 8) au primit selumetinib 50 mg, pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child- Pugh B, N = 8) au primit o doză de 50 sau 25 mg și pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child- Pugh C, N = 8) au primit o doză de 20 mg. ASC normalizată pentru doza totală de selumetinib și ASC pentru fracția nelegată au fost 86% și, respectiv, 69% la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară în comparație cu valorile ASC pentru subiecții cu funcție hepatică normală. Expunerea selumetinib (ASC) a fost mai mare la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh B) și severă (Child- Pugh C); ASC totală și ASC pentru fracția nelegată au fost 159% și 141% (Child-Pugh B) și 157% și, respectiv, 317% (Child-Pugh C) față de valorile de la subiecții cu funcție hepatică normală (vezi pct. 4.2). A fost observată o tendință de legare mai mică a proteinelor la pacienții cu insuficiență hepatică severă, deși legarea de proteine s-a menținut >99% (vezi pct. 4.3).

Rasă

După o singură doză, expunerea la selumetinib pare să fie mai mare la subiecții adulți sănătoși japonezi, asiatici non-japonezi și indieni în comparație cu subiecții adulți din Vest, totuși, există o suprapunere importantă cu subiecții din Vest după corecția pentru greutate corporală și ASC (vezi pct. 4.2).

Alți pacienți adulți (vârstă > 18 ani)

Parametrii FC la subiecții adulți sănătoși și pacienții adulți cu tumori maligne solide în stadiu avansat sunt similari cu ai pacienților copii și adolescenți (1 până la ≤ 18 ani) cu NF1.

La pacienții adulți, C_max și ASC au crescut proporțional cu doza, în intervalul de doze de la 25 mg până la 100 mg.

5.3 Date preclinice de siguranță

Genotoxicitate

Testul cu selumetinib a fost pozitiv în studiul micronucleului la șoarece printr-un mecanism aneugenic. Expunerea liberă medie (C_max) la valoarea la care nu se observă niciun efect (NOEL) a fost de aproximativ 27 de ori mai mare față de expunerea liberă clinică la doza maximă recomandată la om (MRHD) de 25 mg/m².

Carcinogenitate

Selumetinib nu a prezentat carcinogenitate la șobolan sau șoarece transgenic.

Toxicitate după doze repetate

În studiie privind toxicitatea după doze repetate la șoarece, șobolan și maimuță, efectele principale observate după expunerea la selumetinib au fost la nivel cutanat, tractul GI și osos. La șobolan au fost observate cruste asociate cu eroziuni și ulcerații microscopice la o expunere liberă similară expunerii clinice (ASC liberă) la MRHD. La șoareci au fost observate evenimente inflamatorii și ulcerative la nivelul tractului GI asociate cu modificări secundare la nivelul ficatului și sistemului limforeticular, la expuneri libere de aproximativ 28 de ori mai mari față de expunerea clinică liberă, la MRHD. Displazia cartilajului de creștere (epifizar) a fost observată la șobolanii masculi după administrarea selumetinib până la 3 luni, la o expunere liberă de 11 ori mai mare față de expunerea clinică liberă, la MRHD. Evenimentele GI au fost reversibile după perioada de recuperare. Reversibilitatea pentru toxicitatea cutanată și displazia epifizară nu a fost evaluată. Congestionarea vasculară a corpului cavernos al mușchiului bulbocavernos a fost observată la șoareci masculi într-un studiu de 26 de săptămâni, la o doză de 40 mg/kg/zi (de 28 ori ASC liberă la om la MRHD), ducând la obstrucție semnificativă a tractului urinar, cât și la inflamație și hemoragie luminală a uretrei care a dus la deces timpuriu la șoareci masculi.

Toxicitate asupra funcției de reproducere

Studii privind toxicitatea asupra dezvoltării și funcției de reproducere au fost efectuate la șoarece. Fertilitatea nu a fost afectată la șoarecii masculi la doze de până la 40 mg/kg/zi (corespunzător cu doze de 22 de ori ASC liberă la om, la MRHD). La femele, performanța de împerechere și fertilitatea nu au fost afectate la doze de până la 75 mg/kg/zi, dar o scădere reversibilă a numărului fetușilor vii a fost observată la acest nivel de doză; valoarea NOAEL pentru efectele asupra performanței de împerechere a fost 5 mg/kg/zi (de aproximativ 3,5 ori ASC liberă la om, la MRHD). Creșterea incidenței malformațiilor externe în legătură cu tratamentul (ochi deschis, palat despicat) a fost raportată în absența toxicității materne în studiile de dezvoltare embrio-fetală la > 5 mg/kg/zi și în studiul de dezvoltare pre- și post-natală la ≥1 mg/kg/zi (corespunzător cu doze de 0,4 ori C_max liberă la om, la MRHD). În aceste studii, celelalte efecte asociate tratamentului observate la valori ale dozei considerate non-toxice pentru mamă au constat în mortalitate embrionară și greutate fetală scăzută la doze ≥ 25 mg/kg/zi (corespunzător cu doze de 22 ori ASC liberă la om, la MRHD), reducerea creșterii post-natale a puilor și un număr mai mic de pui care au îndeplinit criteriul constricției pupilei la înțărcare, la o doză de 15 mg/kg/zi (corespunzător cu doze de 3,6 ori C_max liberă la om, la MRHD). Selumetinib și metaboliții săi activi au fost excretați în laptele femelelor de șoarece în perioada de lactație cu concentrații aproximativ egale cu cele plasmatice.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Koselugo 5 mg granule ambalate în capsule care trebuie deschise

Conținutul granulelor

Dibehenat de glicerol

Gliceride ale macrogolului și acidului stearic

Acetat succinat de hipromeloză

Acid stearic

Învelișul capsulei

Hipromeloză (E464)

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

Cerneală de inscripționare

Shellac (E904)

Propilenglicol (E1520)

Soluție concentrată de amoniac (E527)

Oxid negru de fer (E172)

Hidroxid de potasiu (E525)

Koselugo 7,5 mg granule ambalate în capsule care trebuie deschise

Conținutul granulelor

Dibehenat de glicerol

Gliceride ale macrogolului și acidului stearic

Acetat succinat de hipromeloză

Acid stearic

Învelișul capsulei

Hipromeloză (E464)

Dioxid de titan (E171)

Oxid roșu de fer (E172)

Cerneală de inscripționare

Shellac (E904)

Propilenglicol (E1520)

Soluție concentrată de amoniac (E527)

Oxid negru de fer (E172)

Hidroxid de potasiu (E525)

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi mai mari de 25 °C.

A se păstra în flaconul original pentru a fi protejat de umiditate și lumină.

A se păstra flaconul bine închis.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Flacon din plastic din polietilenă cu densitate înaltă (HDPE) cu capac din polipropilenă cu sistem de închidere securizat pentru copii.

Fiecare flacon conține 60 capsule și un desicant cu silicagel. Fiecare cutie conține un flacon.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Pacienții vor fi instruiți să nu înlăture gelul desicant din flacon și să nu îl înghită.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Suedia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/21/1552/003, granule ambalate în capsule care trebuie deschise 5 mg

EU/1/21/1552/004, granule ambalate în capsule care trebuie deschise 7,5 mg

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 17 iunie 2021

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 25 aprilie 2025

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu/.