LEVOSIMENDAN SALA 2,5 mg/ml concentrat pentru solutie perfuzabila EFG

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Levosimendan Sala 2,5 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă EFG

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare ml de concentrat conține levosimendan 2,5 mg.

Fiecare flacon cu 5 ml soluție conține levosimendan 12,5 mg.

Excipient cu efect cunoscut: Etanol.

Acest medicament conține 785 mg/ml etanol (alcool).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluție perfuzabilă.

Concentratul este o soluție limpede galbenă sau portocalie, care trebuie diluată înainte de utilizare.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Levosimendan Sala este indicat pentru tratamentul pe termen scurt al episoadelor de decompensare acută de insuficienţă cardiacă cronică severă, în situaţiile în care tratamentul convenţional nu este suficient şi în cazurile în care terapia suport cu medicamente inotrope este considerat adecvat (vezi pct 5.1).

Levosimendan este indicat la adulți.

4.2 Doze și mod de administrare

Levosimendan Sala se utilizează numai în spital. Tratamentul trebuie administrat într-o unitate de spitalizare care dispune de echipamente de monitorizare şi experienţă în utilizarea agenților inotropici.

Doze

Doza şi durata tratamentului trebuie individualizate în funcţie de starea clinică a pacientului şi de răspunsul terapeutic.

Tratamentul trebuie iniţiat cu o doză de încărcare de levosimendan 6-12 μg /kg, administrată în 10 minute, urmată de o perfuzie intravenoasă continuă cu doza de levosimendan 0,1 μg /kg şi minut (vezi pct. 5.1). Doza minimă de încărcare de 6 micrograme/kg este recomandată la pacienţii tratați concomitent cu vasodilatatoare administrate intravenos sau cu medicamente inotrope sau cu ambele la începutul perfuziei. În acest interval, o doză de încărcare mai mare va produce un răspuns hemodinamic mai puternic, dar poate fi asociat cu o creştere temporară a incidenţei reacţiilor adverse.

Răspunsul pacientului trebuie evaluat în cursul administrării dozei de încărcare sau în decurs de 30 până la 60 minute de ajustare a dozei și după cum este indicat din punct de vedere clinic. Dacă se consideră că răspunsul este excesiv (hipotensiune arterială, tahicardie), viteza de perfuzare poate fi scăzută la 0,05 micrograme/kg şi minut sau perfuzia poate fi întreruptă (vezi pct. 4.4). Dacă doza iniţială este tolerată şi este necesar un efect hemodinamic suplimentar viteza de perfuzare poate fi crescută la 0,2 micrograme/kg/minut.

Durata recomandată a perfuziei la pacienţii cu acutizare severă a insuficienţei cardiace cronice este de 24 ore. Nu s-au observat semne de dezvoltare a toleranţei sau fenomene de rebound la întreruperea administrării perfuziei cu levosimendan. Efectele hemodinamice persistă timp de cel puţin 24 ore şi pot fi observate timp de până la 9 zile după întreruperea unei perfuzii cu durata de 24 ore (vezi pct. 4.4).

Experienţa cu privire la administrarea repetată a levosimendanului este limitată. Experienţa privind administrarea concomitentă a medicamentelor vasodilatatoare, inclusiv medicamente inotrope (cu excepţia digoxinei) este limitată. În programul REVIVE, o doză de încărcare mai mică (6 micrograme/kg) a fost administrată concomitent cu medicamente vasodilatatoare cunoscute (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.1).

Monitorizarea tratamentului

Conform practicilor terapeutice actuale, în timpul tratamentului trebuie monitorizate continuu electrocardiograma, tensiunea arterială, frecvenţa cardiacă şi diureza. După întreruperea administrării se recomandă monitorizarea acestor parametrii timp de cel puţin 3 zile sau până când pacientul este stabil din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.4). La pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, uşoare până la moderate, monitorizarea este recomandată timp de cel puţin 5 zile.

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.

Insuficienţa renală

Levosimendan trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Levosimendan nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance–ul creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).

Insuficienţa hepatică

Levosimendan trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, cu toate că nu este necesară ajustarea dozei la aceşti pacienţi. Levosimendan Sala nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).

Copii și adolescenți

Levosimendan nu trebuie administrat copiilor și adolescenților cu vârsta sub 18 ani (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Mod de administrare

Levosimendan trebuie diluat înainte de administrare (vezi pct. 6.6).

Perfuzia este numai pentru uz intravenos și poate fi administrată pe cale periferică sau centrală.

Următorul tabel prezintă viteze detaliate de perfuzare, atât pentru doza de încărcare, cât și pentru cea de întreținere în cazul administrării unei soluții perfuzabile levosimendan 0,05 mg/ml:

Tabelul 1 Viteze de perfuzare în cazul administrării unei soluții perfuzabile levosimendan 0,05 mg/ml

Următorul tabel prezintă viteze detaliate de perfuzare, atât pentru doza de încărcare, cât și pentru cea de întreținere în cazul administrării unei soluții perfuzabile levosimendan 0,025 mg/ml:

Tabelul 2 Viteze de perfuzare în cazul administrării unei soluții perfuzabile levosimendan 0,025 mg/ml

4.3 Contraindicații

• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
• Hipotensiune arterială severă şi tahicardie (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
• Obstrucții mecanice semnificative care afectează umplerea sau fluxul ventricular sau ambele.
• Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min)
• Insuficienţă hepatică severă.
• Antecedente de aritmie de tipul Torsada Vârfurilor.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Efectul hemodinamic iniţial al levosimendanului poate fi o scădere a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice, de aceea levosimendanul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu tensiune arterială sistolică şi diastolică mică iniţial sau la acei pacienţi cu risc de episoade hipotensive. La aceşti pacienţi se recomandă scheme terapeutice mai conservatoare. Medicii trebuie să stabilească doza şi durata tratamentului în funcţie de afecțiune şi de răspunsul pacientului (vezi pct. 4.2, 4.5 şi 5.1). Hipovolemia severă trebuie corectată anterior perfuziei cu levosimendan. Dacă se observă modificări importante ale tensiunii arteriale sau frecvenţei cardiace, viteza de perfuzare trebuie redusă sau se întrerupe administrarea.

Durata exactă a tuturor efectelor hemodinamice nu a fost determinată. Cu toate acestea, efectele hemodinamice durează în general 7-10 zile. Acest lucru este determinat parțial de prezența metaboliților activi, care ating concentrațiile plasmatice maxime la aproximativ 48 de ore după oprirea perfuziei. Se recomandă monitorizarea neinvazivă, timp de cel puțin 4-5 zile după terminarea perfuziei. Se recomandă continuarea monitorizării până când scăderea tensiunii arteriale a atins maximul și tensiunea arterială începe să crească din nou și poate fi nevoie să fie mai lungă de 5 zile dacă există semne de scădere continuă a tensiunii arteriale, dar poate fi mai scurtă de 5 zile dacă pacientul este clinic stabil. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată sau insuficienţă hepatică uşoară până la moderată poate fi necesară o perioadă prelungită de monitorizare.

Levosimendan trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Sunt disponibile date limitate privind excreţia metaboliţilor activi la pacienţii cu insuficienţă renală. Insuficienţa renală poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale metaboliţilor, creştere care are ca rezultat un efect hemodinamicmai pronunţat şi de durată mai lungă (vezi pct. 5.2).

Levosimendan trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Insuficienţa renală poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale metaboliţilor, creştere care are ca rezultat un efect hemodinamic mai pronunţat şi de durată mai lungă (vezi pct. 5.2).

Administrarea levosimendan poate determina o scădere a poatasemiei. Astfel, concentraţiile plasmatice scăzute de potasiu trebuie corectate înainte de administrarea de Levosimendan Sala şi potasemia trebuie monitorizată în timpul tratamentului. Similar altor medicamente indicate în insuficienţa cardiacă, administrarea de levosimendan poate fi însoţită de scăderea valorilor hemoglobinei şi hematocritului şi este necesară prudenţă la pacienţii cu cardiopatie ischemică şi anemie concomitentă.

Se recomandă prudenţă în utilizarea levosimendan la pacienţii cu tahicardie, fibrilaţie atrială cu alură ventriculară rapidă sau aritmii care pot pune viața în pericol.

Experienţa cu privire la administrarea repetată a levosimendanului este limitată. Experienţa cu privire la administrarea concomitentă cu medicamente vasodilatatoare, inclusiv medicamente inotrope (cu excepţia digoxinei) este limitată. Trebuie evaluat raportul beneficiu/ risc pentru fiecare pacient.

Levosimendan trebuie utilizat cu prudenţă şi în condiţii de monitorizare atentă a ECG la pacienţii cu ischemie coronariană în evoluţie, interval QTc prelungit indiferent de etiologie sau în cazul administrării concomitente cu medicamente care prelungesc intervalul QTc (vezi pct. 4.9). Utilizarea levosimendanului în şocul cardiagen nu a fost studiată. Nu există informaţii disponibile în acest moment cu privire la administrarea levosimendanului în următoarele afecţiuni: cardiomiopatie restrictivă, cardiomiopatie hipertrofică, insuficienţă mitrală severă, ruptură de miocard, tamponadă cardiacă, infarct de ventricul drept.

Levosimendan nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi, deoarece există experienţă limitată privind utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani (vezi pct. 5.2).

Este disponibilă o experienţă limitată cu privire la administrarea levosimendan la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă care sunt în aşteptarea unui transplant cardiac.

Acest medicament conține 3925 mg de alcool (etanol anhidru) per fiecare flacon de 5 ml, echivalent cu aproximativ 98% v. Cantitatea per flacon de 5 ml din acest medicament este echivalentă cu 99,2 ml bere sau 41,3 ml vin.

Dăunător pentru persoanele dependente de alcool.

Trebuie avut în vedere la femeile însărcinate sau care alăptează, la copii și la grupurile cu risc ridicat, cum ar fi pacienții cu boli hepatice sau epilepsie. Cantitatea de alcool conținută în acest medicament poate modifica efectul altor medicamente.

Deoarece acest medicament este administrat de regulă lent, într-o perioadă de 24 ore, efectele determinate de alcool pot fi mai scăzute.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Conform protocoalelor medicale actuale, levosimendan trebuie administrat cu precauţie atunci când se administrează concomitent cu medicamente vasoactive cu administrare intravenoasă, din cauza riscului potenţial crescut de apariţie a hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.4).

Nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice la pacienţii trataţi concomitent cu digoxină şi perfuzie cu levosimendan. Perfuzia cu levosimendan se poate administra la pacienţii trataţi cu betablocante, fără pierderea eficacităţii. La voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de isosorbid mononitrat şi levosimendan a avut ca rezultat o potenţare semnificativă a răspunsului hipotensiv ortostatic.

Levosimendan s-a dovedit a fi un inhibitor al CYP2C8 in vitro și, prin urmare, nu poate fi exclus faptul că levosimendan poate crește expunerea la medicamentele administrate concomitent care sunt metabolizate în principal de CYP2C8. Prin urmare, trebuie evitată, pe cât posibil, administrarea concomitentă de levosimendan cu substraturi sensibile ale CYP2C8, cum sunt loperamida, pioglitazona, repaglinida și enzalutamida.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Nu sunt disponibile date privind utilizarea levosimendanului la gravide. Studiile efectuate la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). De aceea, levosimendanul nu trebuie utilizat la femeile gravide, cu excepţia cazului în care beneficiul terapeutic matern depăşeşte riscul potenţial pentru făt.

Alăptarea

Informațiile provenite din utilizarea după punerea pe piață la femeile care alăptează indică faptul că metaboliții activi ai levosimendanului OR-1896 și OR-1855 trec în laptele matern și au fost detectați în lapte cel puțin 14 zile după începerea administrării levosimendanului prin perfuzie cu durata de 24 de ore. Femeile cărora le este administrat levosimendan nu trebuie să alăpteze, pentru a evita posibilele efecte cardiovasculare la sugar.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Nu sunt relevante.

4.8 Reacții adverse

În cadrul studiilor controlate cu placebo pentru decompensarea acută a insuficienţei cardiace (programul REVIVE), 53% dintre pacienţi au avut reacţii adverse. Cele mai frecvente au fost tahicardia ventriculară, hipotensiunea arterială şi cefaleea.

Într-un studiu controlat cu dobutamină pentru decompensarea acută a insuficienţei cardiace (SURVIVE), 18% din pacienţi au avut reacţii adverse. Cele mai frecvente au fost tahicardia ventriculară, fibrilația atrială, hipotensiunea arterială, extrasistolele ventriculare, tahicardia şi cefaleea.

În tabelul următor sunt descrise reacţiile adverse observate la 1% sau mai mult dintre pacienţi în timpul studiilor clinice REVIVE I, REVIVE II, SURVIVE, LIDO, RUSSLAN, 300105 şi 3001024. În cazurile în care incidența unui eveniment particular într-un studiu individual a fost mai mare decât cea obținută în celelalte studii, incidența raportată în tabel este cea mai mare.

Reacțiile adverse posibil asociate cu administrarea levosimendanului sunt prezentate şi clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), puțin frecvente (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10000, < 1/1000), foarte rare (< 1/10000).

Tabelul 3

Rezumatul reacțiilor adverse

Studiul clinic SURVIVE, Programul REVIVE și Studiile clinice LIDO/RUSSLAN/300105/3001024 combinate

Reacţii adverse în perioada de după punerea pe piață:

În perioada de după punerea pe piață, s-au raportat cazuri de fibrilație ventriculară la pacienții tratați cu levosimendan.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Supradozajul cu levosimendan poate determina hipotensiune arterială şi tahicardie. În studiile clinice efectuate cu levosimendan, hipotensiunea arterială a fost tratată cu succes cu vasoconstrictoare (de exemplu, dopamină la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă şi adrenalină la pacienţii supuşi recent unei intervenţii chirurgicale). Scăderile semnificative ale presiunii de umplere ventriculară pot limita răspunsul la levosimendan şi pot fi tratate prin administrarea parenterală de lichide. Dozele mari (până la sau peste 0,4 micrograme/kg/min) şi perfuziile mai lungi de 24 ore pot creşte frecvenţa cardiacă şi sunt, uneori, asociate cu prelungirea intervalului QTc. În eventualitatea unui supradozaj cu levosimendan sunt necesare monitorizarea ECG continuă, determinări repetate ale electroliţilor serici şi monitorizarea hemodinamică invazivă.

Supradozajul cu levosimendan determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale metabolitului activ, ceea ce poate provoca un efect mai pronunţat şi de durată mai lungă asupra frecvenţei cardiace, necesitând o prelungire corespunzătoare a perioadei de monitorizare.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte stimulante cardiace (sensibilizatori ai calciului), codul ATC: C01CX08

Efecte farmacodinamice

Levosimendanul creşte sensibilitatea la calciu a proteinelor contractile prin legarea de troponina C, într-o manieră calciu – dependentă. Levosimendanul creşte forţa de contracţie, dar nu afectează relaxarea ventriculară. În plus, levosimendanul deschide canalele de potasiu dependente de ATP la nivelul musculaturii netede vasculare, inducând astfel vasodilataţia vaselor arteriale de rezistență sistemică şi coronariene, precum şi a vaselor venoase sistemice de capacitanţă. In vitro, levosimendanul este un inhibitor selectiv al fosfodiesterazei III. Relevanţa acestui fapt la concentraţiile plasmatice terapeutice nu este clară. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, acţiunile inotrop-pozitivă şi vasodilatatoare ale levosimendanului determină creşterea forţei contractile şi reducerea atât a pre- cât şi a post-sarcinii, fără a influenţa defavorabil funcţia diastolică. La pacienţii la care s-a efectuat PTCA (angioplastie coronariană transluminală percutanată) sau tromboliză, levosimendanul activează miocardul siderat. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, acţiunile inotrop-pozitivă şi vasodilatatoare ale levosimendanului determină creşterea forţei contractile şi reducerea atât a pre- cât şi a post-sarcinii, fără a influenţa defavorabil funcţia diastolică. Levosimendan activează miocardul siderat la pacienții la care s-a efectuat angioplastie coronariană transluminală percutanată sau tromboliză.

Studiile privind hemodinamica efectuate la voluntari sănătoşi şi la pacienţi cu insuficienţă cardiacă stabilă sau instabilă au arătat un efect dependent de doză al levosimendanului administrat intravenos, la doze de încărcare (între 3 micrograme/kg până la 24 micrograme/kg) şi ca perfuzie continuă (0,05 la 2 micrograme/kg/min). Comparativ cu placebo, levosimendanul a crescut debitul cardiac, volumul sistolic, fracţia de ejecţie şi frecvenţa cardiacă şi a redus tensiunea arterială sistolică, tensiunea arterială diastolică, presiunea la nivelul vaselor capilare pulmonare, presiunea din atriul drept şi rezistenţa vasculară periferică.

Administrarea levosimendanului creşte fluxul sanguin coronarian la pacienţii în stadiul de recuperare după o intervenţie chirurgicală coronariană şi îmbunătăţeşte perfuzia miocardică la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Aceste efecte favorabile sunt realizate fără o creştere semnificativă a consumului miocardic de oxigen. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, administrarea levosimendanului scade semnificativ concentraţiile plasmatice ale endotelinei-1. La vitezele de perfuzare recomandate, concentraţiile plasmatice de catecolamine nu cresc.

Studii clinice în insuficiența cardiacă acută

Levosimendan a fost evaluat în studii clinice în care au fost înrolaţi peste 2800 pacienţi cu insuficienţă cardiacă. Eficacitatea şi siguranţa administrării levosimendan în tratamentul decompensării acute a insuficienței cardiace au fost evaluate în următoarele studii clinice randomizate, dublu-orb, multinaționale.

Programul REVIVE:

REVIVE I

Într-un studiu pivot, dublu orb, controlat cu placebo, 100 pacienţi cu decompensare acută a insuficienței cardiace au primit levosimendan în perfuzie timp de 24 ore. A fost observat un răspuns benefic, așa cum a fost evaluat în funcţie de criteriul principal de evaluare compus, comparativ cu administrarea de placebo şi terapia standard.

REVIVE II

În studiul pivot, dublu orb, controlat cu placebo, 600 pacienţi au primit o doză de încărcare de 6-12 micrograme/kg timp de 10 minute, urmată de un protocol specific de dozate eșalonată a dozei de levosimendan de la 0,05-2 μg/kg/minut, ceea ce a dus la o îmbunătăţire a stării clinice a pacienților cu decompensare acută a insuficienței cardiace, care prezentau încă dispnee după tratamentul cu un diuretic administrat intravenos.

Programul clinic REVIVE a fost conceput pentru a compara eficacitatea levosimendanului împreună cu terapia standard de îngrijire cu cea a placebo împreună cu terapia standard de îngrijire în tratamentul decompensării acute a insuficienței cardiace.

Criteriile de includere au fost pacienţi spitalizaţi cu decompensare acută a insuficienței cardiace, cu fracţie de ejecţie ventriculară stângă mai mică sau egală cu 35% în ultimele 12 luni şi dispnee în repaus. Au fost permise toate tratamentele iniţiale, cu excepţia tratamentului intravenos cu milrinonă. Criteriile de excludere au inclus obstrucţia severă a căii de ejecţie ventriculară, şocul cardiogen, tensiunea arterială sistolică ≤ 90 mmHg sau o frecvenţă cardiacă ≥ 120 bătăi pe minut (persistent, pentru cel puţin 5 minute), sau necesitatea ventilaţiei mecanice.

Rezultatele cu privire la criteriul principal de evaluare au demonstrat un procent mai mare de pacienţi caracterizaţi ca fiind cu o stare mai bună, față de un procent mai mic de pacienţi caracterizaţi ca având o stare mai proastă (valoarea p = 0,015), reflectând beneficii substanțiale ale stării lor clinice, la trei intervale: 6 ore, 24 ore şi 5 zile. Peptidele natriuretice de tip B au fost reduse semnificativ, comparativ cu placebo împreună cu terapia standard de îngrijire la 24 ore şi timp de 5 zile (valoare p = 0,001).

Rata mortalității în grupul de tratament cu levosimendan a avut o creştere uşoară, însă comparativ cu grupul de control la 90 de zile (15% faţă de 12%), această diferență nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic. Analizele efectuate ulterior au identificat ca factori care cresc riscul de mortalitate valorile bazale ale tensiunii arteriale sistolice < 100 mmHg sau ale tensiunii arteriale diastolice < 60 mmHg.

SURVIVE

A fost realizat un studiu multicentric, dublu orb, cu grupuri paralele, în care s-a administrat levosimendan, comparativ cu dobutamina, evaluând mortalitatea după 180 de zile la 1327 pacienţi cu decompensare acută a insuficienței cardiace care au necesitat tratament adiţional după un răspuns necorespunzător la diureticele administrate intravenos sau la terapia cu vasodilatatoare. Populaţia de pacienţi a fost în general asemănătoare cu cea din studiul REVIVE II, deși au fost incluşi şi pacienţii fără insuficienţă cardiacă în antecedente (de exemplu infarct miocardic acut), precum şi pacienţii care necesitau ventilaţie mecanică. Aproximativ 90% dintre pacienţi au intrat în studiu din cauza dispneei de repaus.

Rezultatele studiului SURVIVE nu au demonstrat diferenţe semnificative statistic între levosimendan şi dobutamină privind mortalitatea din orice cauză la 180 de zile {raport de risc=0,91 (IÎ 95% [0,74, 1,13], valoare p 0,401)}, deși a existat un avantaj numeric pentru levosimendan privind mortalitatea la 5 zile (4% levosimenadan, faţă de 6% dobutamină). Acest avantaj a persistat pe perioada a 31 zile (12% levosimendan faţă de 14% dobutamină) şi a fost mai proeminent la acei pacienţi tratați cu beta blocante la momentul inițial. În ambele grupuri de tratament, pacienţii cu tensiune arterială mică la momentul iniţial au avut o rată a mortalităţii mai mare decât cei cu tensiune arterială mai mare la momentul iniţial.

LIDO

S-a arătat că levosimendanul determină creşteri ale debitului cardiac, dependente de doză şi ale volumului ejectat, precum şi scăderea dependentă de doză a presiunii capilare pulmonare, tensiunii arteriale medii şi rezistenţei periferice totale.

Într-un studiu multicentric, dublu-orb, 203 pacienţi cu insuficienţă cardiacă severă cu debit cardiac scăzut (fracţie de ejecţie < 0,35, indice cardiac < 2,5 l/min/m2, presiune capilară pulmonară (PCP) > 15 mmHg) şi care necesitau suport inotrop-pozitiv, au fost trataţi cu levosimendan (doză de încărcare 24 micrograme/kg, timp de 10 minute, urmată de perfuzie continuă cu doza de 0,1-0,2 micrograme/kg/min) sau cu dobutamină (5-10 micrograme/kg/min), timp de 24 ore. Insuficienţa cardiacă a fost de etiologie ischemică la 47% din pacienţi, 45% prezentau cardiomiopatie dilatativă idiopatică. 76% dintre pacienţi prezentau dispnee de repaus. Criteriile majore de excludere au fost tensiunea arterială sistolică sub 90 mmHg şi frecvenţa cardiacă de peste 120 bătăi/min. Criteriul principal de evaluare a fost o creştere a debitului cardiac cu ≥ 30% şi o scădere simultană a PCP cu > 25%, la 24 ore. Acest criteriu a fost atins la 28% din pacienţii trataţi cu levosimendan, comparativ cu 15% dintre cei tratați cu dobutamină (p = 0,025). 68% din pacienţii simptomatici au manifestat o îmbunătăţire a scorurilor dispneei după tratamentul cu levosimendan, comparativ cu 59% după tratamentul cu dobutamină. Îmbunătăţirea scorurilor privind fatigabilitatea a fost de 63% în grupul de tratament cu levosimendan şi de 47% în grupul de tratament cu dobutamină. Mortalitatea, indiferent de cauză, la 31 de zile, a fost de 7,8% la pacienţii trataţi cu levosimendan şi de 17% la cei trataţi cu dobutamină.

RUSSLAN

Într-un studiu suplimentar, multicentric, dublu-orb, realizat, în primul rând, pentru evaluarea siguranţei, 504 pacienţi cu insuficienţă cardiacă decompensată după un infarct miocardic acut, care au fost consideraţi ca necesitând suport inotrop-pozitiv, au fost trataţi cu levosimendan sau li s-a administrat placebo, timp de 6 ore. Nu au existat diferenţe semnificative în ceea ce privește apariţia hipotensiunii arteriale şi a ischemiei între cele două grupuri de tratament.

Într-o analiză retrospectivă a studiilor LIDO şi RUSSLAN, nu s-a observat nicio reacţie adversă asupra supravieţuirii timp de până la 6 luni.

Studii clinice în chirurgia cardiacă

Două dintre cele mai mari studii controlate cu placebo sunt prezentate mai jos.

LEVO-CTS

Într-un studiu dublu orb, controlat cu placebo, la 882 de pacienți supuși unei intervenții chirurgicale cardiace, administrarea de levosimendan (0,2 μg/kg/min timp de 60 min, urmată de 0,1 μg/kg/min timp de 23 de ore) a început la inducerea anesteziei la pacienții cu fracție de ejecție a ventriculului stâng preoperator mai mică sau egală cu 35%. Studiul nu a atins criteriile de evaluare compuse. Criteriul principal de evaluare cu patru componente (deces până în ziua 30, terapia de substituție renală până în ziua 30, infarct miocardic perioperator până în ziua 5 sau utilizarea unui dispozitiv mecanic de asistență cardiacă până în ziua 5) a fost atins la 24,5% dintre pacienții din grupul de tratament cu levosimendan și la 24,5% dintre pacienții din grupul cu administrare de placebo (Raportul de șanse ajustat 1,00; IÎ 99% 0,66 până la 1,54). Criteriul principal de evaluare cu două componente (deces până în ziua 30 sau utilizarea unui dispozitiv mecanic de asistență cardiacă până în ziua 5) a fost atins la 13,1% dintre pacienții din grupul de tratament cu levosimendan și la 11,4% dintre pacienții din grupul cu administrare de placebo (raportul de șanse ajustat, 1,18; IÎ 96%, 0,76 până la 1,82). La 90 de zile, decesul a avut loc la 4,7% dintre pacienții din grupul cu levosimendan și 7,1% dintre cei din grupul cu placebo (raportul de risc neajustat 0,64; IÎ 95% la 1,13). Hipotensiunea arterială a fost observată la 36% dintre pacienții din grupul de tratament cu levosimendan și la 33% dintre pacienții din grupul cu administrare de placebo. Fibrilația atrială a fost observată la 38% dintre pacienții din grupul de tratament cu levosimendan și la 33% dintre pacienții din grupul cu administrare de placebo.

LICORN

Un studiu clinic inițiat de investigator, multicentric, randomizat, controlat cu placebo, dublu orb, care a inclus 336 de pacienți adulți cu FEVS ≤ 40%, programați să fie supuși unei grefe de bypass coronarian (cu sau fără chirurgie valvulară). Perfuzia cu levosimendan 0,1 μg/kg/min, fără o doză de încărcare, a fost administrată timp de 24 de ore după inducerea anesteziei. Criteriul principal de evaluare a fost compus din necesitatea perfuziei cu catecolamine care a persistat peste 48 de ore, nevoia de dispozitive de asistență mecanică circulatorie în perioada postoperatorie sau nevoia de terapie de substituție renală. Criteriul principal de evaluare a fost atins la 52% dintre pacienții din grupul de tratament cu levosimendan și la 61% dintre pacienții din grupul cu administrare de placebo (diferența de risc absolut -7%; IÎ 95% -17% până la 3%). Reducerea estimată a riscului cu 10% a fost legată în principal de necesitatea unei perfuzii de catecolamine la 48 ore. Mortalitatea la 180 de zile a fost de 8% în grupul de tratament cu levosimendan și de 10% în grupul cu administrare de placebo. Hipotensiunea arterială a fost observată la 57% dintre pacienții din grupul de tratament cu levosimendan și la 48% dintre pacienții din grupul cu administrare de placebo.

Fibrilația atrială a fost observată la 50% dintre pacienții din grupul de tratament cu levosimendan și la 40% dintre pacienții din grupul cu administrare de placebo.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Generale

Farmacocinetica levosimendanului este liniară la dozele terapeutice din intervalul 0,05-0,2 micrograme/kg/min.

Distribuție

Volumul aparent de distribuţie al levosimendanului (Vd) este de aproximativ 0,2 l/kg.

Levosimendanul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 97-98%, în principal de albumină. Valorile medii de legare de proteinele plasmatice pentru metaboliții OR-1855 şi OR-1896 sunt 39% şi, respectiv, 42%.

Metabolizare

Levosimendanul este metabolizat complet şi cantităţile neglijabile rămase nemodificate din substanţa medicamentoasă sunt excretate prin urină şi materiile fecale. Iniţial, levosimendanul este metabolizat prin conjugare la cisteinilglicină ciclică sau N-acetilată şi la conjugaţii cisteinei. Aproximativ 5% din doză este metabolizat în intestin prin reducere la aminofenilpiridazinonă (OR-1855), care, după reabsorbţie, este metabolizată de către N-acetiltransferază în metabolitul activ OR-1896. Nivelul de acetilare este determinat genetic. În cazul acetilatorilor rapizi, concentraţiile de metabolit OR-1896 sunt uşor mai mari, decât în cazul acetilatorilor lenţi. Totuşi, acest lucru nu are implicaţii în efectul clinic hemodinamic al dozelor recomandate.

În circulația sistemică, singurii metaboliți semnificativi detectabili în urma administrării de levosimendan sunt OR-1855 și OR-1896. In vivo, acești metaboliți ajung la echilibru ca urmare a căilor metabolice de acetilare și de deacetilare, care sunt guvernate de N-acetiltransferaza-2, o enzimă polimorfă. La acetilatorii lenți, predomină metabolitul OR-1855, în timp ce la acetilatorii rapizi predomină metabolitul OR-1896. Suma expunerilor pentru cei doi metaboliți este similară în rândul acetilatorilor lenți și rapizi și nu există nicio diferență în ceea ce privește efectele hemodinamice între cele două grupuri. Efectele hemodinamice prelungite (care durează până la 7-9 zile după întreruperea unei perfuzii de levosimendan de 24 de ore) sunt atribuite acestor metaboliți.

Studiile in vitro au demonstrat că levosimendanul, OR-1855 şi OR-1896 nu inhibă CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 sau CYP3A4 la concentraţii atinse la dozele recomandate. În plus, levosimendanul nu inhibă CYP1A1 şi nici OR-1855 sau OR-1896 nu inhibă CYP2C8 sau CYP2C9.

Levosimendan s-a dovedit a fi un inhibitor al CYP2C8 in vitro (vezi pct. 4.5). La om, rezultatele studiilor de interacţiune medicamentoasă cu warfarina, felodipina şi itraconazolul au confirmat că levosimendanul nu inhibă CYP3A4 sau CYP2C9 şi metabolizarea levosimendanului nu este influenţată de inhibitorii de CYP3A sau CYP2D6.

Eliminare

Clearance-ul este de aproximativ 3,0 ml/min/kg iar timpul de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 1 oră. 54% din doză este excretată în urină şi 44% în materiile fecale. Mai mult de 95% din doză este excretată în decurs de o săptămână. Cantităţi neglijabile (< 0,05% din doză) sunt excretate în urină sub formă de levosimendan nemodificat. Metaboliţii circulanţi OR-1855 şi OR-1896 sunt formaţi şi eliminaţi lent. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă la aproximativ 2 zile după terminarea perfuziei de levosimendan. Timpii de înjumătăţire plasmatică ai metaboliţilor sunt de aproximativ 75-80 ore. Metaboliţii activi ai levosimendanului, OR-1855 şi OR-1896, trec prin conjugare sau filtrare renală şi sunt excretaţi în principal în urină.

Grupe speciale de pacienți

Copii:

Levosimendan nu trebuie administrat la copii (vezi pct. 4.4).

Datele limitate indică faptul că farmacocinetica levosimendanului după administrarea unei doze unice la copii (vârsta cuprinsă între 3 luni și 6 ani) este similară cu cea la adulți. Farmacocinetica metabolitului activ nu a fost investigată la copii.

Insuficiență renală:

Farmacocinetica levosimendanului a fost studiată la subiecți cu diferite grade de insuficiență renală, care nu prezentau insuficiență cardiacă. Expunerea la levosimendan a fost similară la subiecții cu insuficiență renală ușoară până la moderată și la subiecții care efectuează ședințe de hemodializă, în timp ce expunerea la levosimendan poate fi ușor mai mică la subiecții cu insuficiență renală severă.

Comparativ cu subiecții sănătoși, fracțiunea nelegată a levosimendanului a părut să fie ușor crescută, iar ASC a metaboliților (OR-1855 și OR-1896) a fost cu până la 170% mai mare la subiecții cu insuficiență renală severă și la pacienții care care efectuează ședințe de hemodializă. Se așteaptă ca efectele insuficienței renale ușoare și moderate asupra farmacocineticii OR-1855 și OR-1896 să fie mai mici decât cele ale insuficienței renale severe.

Levosimendan nu este dializabil. În timp ce OR-1855 și OR-1896 sunt dializabili, clearance-ul prin dializă este scăzut (aproximativ 8-23 ml/min) și efectul net al unei ședințe de dializă de 4 ore asupra expunerii globale la acești metaboliți este mic.

Insuficienţă hepatică:

Nu s-a evidenţiat nici o diferenţă a farmacocineticii sau în ceea ce priveşte legarea de proteinele plasmatice a levosimendanului la subiecţii cu ciroză uşoară sau moderată, comparativ cu subiecţii sănătoşi. Farmacocinetica levosimendanului, a OR-1855 şi OR-1896 sunt asemănătoare la subiecţii sănătoşi și la subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh Clasa B), cu excepţia timpului de înjumătăţire plasmatică al OR-1855 şi OR-1896, care este uşor mai mare la subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată.

Analiza populaţională a evidenţiat că farmacocinetica levosimendanului nu este influenţată de vârstă, origine etnică sau sex. Totuşi, aceeaşi analiză a demonstrat faptul că volumul de distribuţie şi clearance-ul total sunt dependente de greutatea pacientului.

5.3 Date preclinice de siguranță

Studiile convenţionale asupra toxicităţii generale şi genotoxicităţii nu au evidenţiat nici un risc potențial pentru om în cazul utilizării pe termen scurt.

În cadrul studiilor efectuate la animale, levosimendanul nu a prezentat efect teratogen, dar a produs o scădere generală a gradului de osificare la feții de şobolan şi iepure, cu o dezvoltare anormală a osului supraoccipital la iepure. În cazul administrării înainte şi în primele luni de gestație la femele de şobolan, levosimendanul a scăzut fertilitatea (a scăzut numărul corpilor luteali şi implantărilor) şi a determinat anomalii de dezvoltare (a scăzut numărul de pui la o sarcină şi a crescut numărul resorbţiilor precoce şi a pierderilor post implantare). Efectele au fost observate la concentraţii similare expunerii clinice. În cazul studiilor la animale, levosimendanul a fost excretat în laptele matern.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Povidonă

Acid citric (pentru ajustarea pH-ului)

Etanol, anhidru

6.2 Incompatibilități

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente sau solvenți, cu excepția celor menționate în pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

Flacoane cu dop de cauciuc clorobutilic: 2 ani

După diluare

Stabilitatea chimică și fizică în cursul utilizării a fost demonstrată timp de 24 de ore la 25°C.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpii și condițiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și, în mod normal, nu pot depăși 24 de ore, la temperatură de 2-8 °C, cu excepția cazului în care diluarea se efectuează în condiții aseptice controlate și validate. Depozitarea și timpul de utilizare după diluare nu trebuie să depășească niciodată 24 de ore.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2 °C – 8 °C). A nu se congela.

Culoarea concentratului poate deveni portocalie în timpul păstrării, dar nu există nicio pierdere de potență, iar medicamentul poate fi utilizat până la data de expirare indicată, dacă au fost respectate instrucțiunile de păstrare.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Flacon de sticlă de 8 ml.

Închidere din cauciuc clorobutilic cu acoperire din fluoropolimer și capac și sigiliu din aluminiu.

Mărimi de ambalaj:

1, 4, 10 flacoane de 5 ml

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Levosimendan Sala 2,5 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă EFG este conceput exclusiv pentru o singură utilizare.

Levosimendan Sala 2,5 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă EFG nu trebuie diluat la o concentrație mai mare de 0,05 mg/ml, conform instrucțiunilor de mai jos, altfel pot apărea opalescență și precipitare.

Ca și în cazul altor produse parenterale, se inspectează vizual soluția diluată, pentru detectarea particulelor și a modificărilor de culoare, înainte de administrare.

Pentru a prepara soluția perfuzabilă de 0,025 mg/ml, se amestecă 5 ml de Levosimendan Sala 2,5 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă EFG cu 500 ml de soluție perfuzabilă de glucoză 5%. Pentru a prepara soluția perfuzabilă de 0,05 mg/ml, se amestecă 10 ml de Levosimendan Sala 2,5 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă EFG cu 500 ml de soluție perfuzabilă de glucoză 5%.

Următoarele medicamente pot fi administrate simultan cu Levosimendan Sala prin linii intravenoase conectate:

Furosemid 10 mg/ml

Digoxină 0,25 mg/ml

Trinitrat de glicerină 0,1 mg/ml

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI PE MOTIVE DE SĂNĂTATE PUBLICĂ

Besmax Pharma Solutions SRL

Str. Băneasa nr.10, Camera nr.1, Etaj.3, Sector 1, București, România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI PE MOTIVE DE SĂNĂTATE PUBLICĂ

16/2025/01-03

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: August 2025

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Septembrie 2025

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.