WELIREG 40 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

WELIREG 40 mg comprimate filmate

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conține belzutifan 40 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat).

Comprimat oval, de culoare albastră, de aproximativ 13 x 8 mm, marcat cu inscripția „177” pe una dintre fețe.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Carcinom renal (RCC, renal cell carcinoma)

WELIREG este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu carcinom renal avansat cu celule clare, care au prezentat progresie după două sau mai multe linii de tratament care au inclus un inhibitor al PD-(L)1 și cel puțin două tratamente țintite asupra factorului de creștere a endoteliului vascular (FCEV).

Tumori asociate bolii von Hippel-Lindau (VHL)

WELIREG este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu boala von Hippel-Lindau, care necesită tratament pentru afecțiunile asociate, localizate: carcinom renal (RCC), hemangioblastoame la nivelul sistemului nervos central (SNC) sau tumori neuroendocrine pancreatice (pNET, pancreatic neuroendocrine tumours) și pentru care procedurile localizate nu sunt adecvate.

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul trebuie inițiat și supravegheat de către medici specialiști cu experiență în tratamentul cancerului.

Doze

Doza recomandată de WELIREG este de 120 mg belzutifan (3 comprimate a 40 mg), administrată o dată pe zi, la aceeași oră în fiecare zi.

Tratamentul trebuie continuat până la apariția progresiei bolii sau a unui nivel inacceptabil de toxicitate.

Doza omisă

În cazul în care se omite o doză de WELIREG, aceasta poate fi administrată cât mai curând posibil în aceeași zi. Doza zilnică uzuală trebuie reluată a doua zi. Nu trebuie luate comprimate suplimentare pentru a compensa doza omisă.

Dacă, în orice moment după administrarea WELIREG, apar vărsături, nu trebuie să se mai administreze o altă doză. Următoarea doză trebuie să fie administrată a doua zi.

Modificări ale dozei

Modificările dozei de WELIREG în cazul apariției de reacții adverse sunt prezentate în Tabelul 1.

Tabelul 1: Modificări recomandate ale dozei

*Pe baza Criteriilor de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse ale Institutului Național al Cancerului (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE), versiunea 5.0

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală, inclusiv boală renală în stadiu terminal (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (bilirubina totală ≤ limita superioară a valorilor normale (LSVN) și aspartataminotransferaza (AST) > LSVN sau bilirubina totală > 1 până la 1,5 x LSVN și orice valoare AST) sau moderată (bilirubina totală în intervalul > 1,5 x LSVN și ≤ 3 x LSVN și orice valoare pentru AST sau Child-Pugh clasa B). Belzutifan nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite (vezi pct. 5.1). Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

WELIREG este indicat administrării orale.

Comprimatele trebuie înghițite întregi și pot fi administrate cu sau fără alimente. Comprimatele nu trebuie divizate, zdrobite sau mestecate, deoarece nu se cunoaște dacă acest lucru afectează absorbția belzutifan.

4.3 Contraindicații

• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
• Sarcină la paciente cu tumori asociate bolii VHL (vezi pct. 4.6).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Anemie

Anemia a fost raportată la pacienții cărora li s-a administrat belzutifan în studiile clinice (vezi pct. 4.8).

Pacienții trebuie monitorizați pentru anemie înainte de inițierea tratamentului și, periodic, pe parcursul tratamentului cu belzutifan. Pentru pacienții care dezvoltă anemie de gradul 3, administrarea belzutifan trebuie întreruptă temporar și pacienții trebuie tratați conform practicilor medicale standard, inclusiv prin administrarea de medicamente de stimulare a eritropoiezei (MSE), până la o remisiune ≤ gradul 2 (pentru mai multe informații, consultați informațiile privind prescrierea pentru MSE). În caz de anemie recurentă de gradul 3, administrarea belzutifan trebuie oprită. Administrarea belzutifan trebuie întreruptă temporar la pacienții care dezvoltă anemie de gradul 4 și oprită definitiv în caz de anemie recurentă de gradul 4 (vezi pct. 4.2).

Hipoxie

În studiile clinice, a fost raportată hipoxia la pacienții cărora li s-a administrat belzutifan (vezi pct. 4.8).

Saturația de oxigen a pacienților trebuie monitorizată prin pulsoximetrie înainte de inițierea tratamentului cu belzutifan și, periodic, pe tot parcursul tratamentului. Pentru hipoxia asimptomatică de gradul 3, trebuie luată în considerare administrarea de oxigen suplimentar și continuarea sau întreruperea temporară a tratamentului. În cazul întreruperii temporare, administrarea belzutifan trebuie reluată la o doză redusă. Pentru pacienții cu hipoxie simptomatică de gradul 3, administrarea belzutifan trebuie întreruptă, hipoxia trebuie tratată, iar administrarea belzutifan trebuie reluată la o doză redusă. Dacă hipoxia simptomatică continuă să reapară, tratamentul trebuie oprit. În caz de hipoxie de gradul 4, tratamentul trebuie oprit definitiv (vezi pct. 4.2).

Toxicitate embrio-fetală: femeile aflate la vârsta fertilă

La om, belzutifan poate provoca afectare embrio-fetală, inclusiv pierderea fătului (vezi pct. 4.6 și 5.3). Prezența sarcinii la femeile aflate la vârsta fertilă trebuie verificată înainte de inițierea tratamentului cu belzutifan.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive foarte eficace în timpul tratamentului cu belzutifan și timp de cel puțin 1 săptămână după ultima doză, din cauza riscului potențial pentru făt (vezi pct. 4.5 și 4.6).

Hemoragie la nivelul SNC la pacienții cu hemangioblastoame la nivelul SNC (HB-SNC) asociate bolii VHL

S-a observat hemoragie la nivelul SNC, inclusiv cu evoluție letală, la pacienții cu HB-SNC asociate bolii VHL. Medicii trebuie să fie atenți la simptomele sau semnele de hemoragie la nivelul SNC la pacienții cu HB-SNC asociate bolii VHL care sunt tratați cu belzutifan.

Informații despre excipienți

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Studiile in vitro și farmacogenomice indică faptul că belzutifan este metabolizat de UGT2B17 și de CYP2C19 și că belzutifan induce CYP3A4 într-un mod care depinde de concentrație.

Efectele belzutifan asupra altor medicamente

Administrarea concomitentă de belzutifan și substraturi ale CYP3A4, inclusiv contraceptive hormonale, scade concentrațiile substraturilor CYP3A4, ceea ce poate reduce eficacitatea acestor substraturi. Amploarea acestei scăderi poate fi mai pronunțată la pacienții metabolizatori dublu deficitari prin intermediul UGT2B17 și CYP2C19 (vezi pct. 5.2). Trebuie evitată administrarea concomitentă de belzutifan și substraturi sensibile ale CYP3A4, pentru care o scădere minimă a concentrației poate duce la eșecuri ale tratamentului cu aceste substraturi. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se crește doza de substrat sensibil al CYP3A4, în conformitate cu rezumatul caracteristicilor produsului.

Administrarea concomitentă de belzutifan și contraceptive hormonale poate duce la eșecul contracepției (vezi pct. 4.4 și 4.6) sau la creșterea metroragiei. În timpul tratamentului cu belzutifan, pacientelor care utilizează contraceptive hormonale trebuie să li se recomande să utilizeze o metodă contraceptivă non-hormonală alternativă sau să solicite partenerului lor de sex masculin să utilizeze un prezervativ.

Într-un studiu clinic, administrarea repetată de belzutifan 120 mg zilnic a dus la o reducere cu 40% a ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) a midazolamului, un efect în concordanță cu efectul de inductor slab al CYP3A4. Administrarea belzutifan poate avea ca rezultat o inducție moderată a CYP3A4 la pacienții care au expuneri plasmatice mai mari la belzutifan (vezi pct. 5.2).

Conform datelor in vitro, inhibarea MATE2-K de către belzutifan este de așteptat la expuneri relevante clinic, iar inhibarea MATE1 nu poate fi exclusă.

Belzutifan este un inductor al CYP2B6 și CYP2C8 in vitro. Nu au fost efectuate investigații in vivo. Administrarea concomitentă cu belzutifan poate duce la o scădere relevantă clinic a concentrației plasmatice a substraturilor sensibile ale CYP2B6 și/sau CYP2C8.

Efectele altor medicamente asupra belzutifan

Administrarea concomitentă de belzutifan și inhibitori ai UGT2B17 sau CYP2C19 crește expunerea plasmatică la belzutifan, ceea ce poate crește incidența și severitatea reacțiilor adverse la belzutifan. Pacienții trebuie monitorizați pentru anemie și hipoxie, iar doza de belzutifan trebuie redusă, conform recomandărilor.

Efectele inductorilor puternici ai CYP2C19 asupra expunerii la belzutifan nu au fost încă studiate.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepția la bărbați și femei

Prezența sarcinii la femeile aflate la vârsta fertilă trebuie verificată înainte de inițierea tratamentului cu belzutifan.

Belzutifan poate provoca afectare embrio-fetală, inclusiv pierderea fătului, atunci când este administrat unei femei gravide (vezi pct. 4.4 și 5.3). Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie informate cu privire la riscul potențial pentru făt.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive foarte eficace în timpul tratamentului cu belzutifan și timp de cel puțin 1 săptămână după ultima doză. Administrarea de belzutifan poate reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale. În timpul tratamentului cu belzutifan, pacientelor care utilizează contraceptive hormonale trebuie să li se recomande să utilizeze o metodă contraceptivă non-hormonală alternativă sau să solicite partenerului lor de sex masculin să utilizeze un prezervativ (vezi pct. 4.5).

Sarcina

Datele provenite din utilizarea belzutifan la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Carcinom renal

Belzutifan nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cu belzutifan.

Tumori asociate bolii von Hippel-Lindau (VHL)

Belzutifan este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Dacă sarcina apare în timpul tratamentului cu belzutifan, tratamentul trebuie oprit.

Alăptarea

Nu există date privind prezența belzutifan sau a metaboliților săi în laptele uman, efectelor acestora asupra copilului alăptat sau asupra producerii de lapte. Din cauza riscului de reacții adverse grave la copiii alăptați, se recomandă ca femeile să nu alăpteze în timpul tratamentului cu belzutifan și timp de cel puțin 1 săptămână după ultima doză.

Fertilitatea

Pe baza rezultatelor la animale, belzutifan poate afecta fertilitatea la persoanele de sex masculin și feminin aflate la vârsta fertilă (vezi pct. 5.3). Pacienții trebuie informați cu privire la acest risc potențial. Reversibilitatea efectului asupra fertilității este necunoscută.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Belzutifan are o influență mică asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. După administrarea belzutifan pot apărea amețeli și oboseală (vezi pct. 4.8).

Pacienții trebuie sfătuiți să nu conducă vehicule și să nu folosească utilaje până când nu sunt siguri, în mod rezonabil, că tratamentul cu belzutifan nu îi afectează negativ.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Siguranța belzutifan a fost evaluată în studii clinice la 576 pacienți cu tumori solide avansate și tumori localizate asociate bolii VHL tratați cu belzutifan 120 mg o dată pe zi. Durata mediană a expunerii la belzutifan a fost de 9,2 luni (interval: 0,1 până la 55,4 luni).

Cele mai frecvente reacții adverse în timpul tratamentului cu belzutifan au fost anemia (84,2%), fatigabilitatea (42,7%), greața (24,1%), dispneea (21,4%), amețelile (17,9%) și hipoxia (16,3%).

Cele mai frecvente reacții adverse de gradul 3 sau 4 au fost anemia (28,8%) și hipoxia (12,2%). Cele mai frecvente reacții adverse grave au fost hipoxia (7,1%), anemia (4,7%) și dispneea (1,2%).

Cele mai frecvente reacții adverse care au dus la întreruperea temporară a administrării dozei de belzutifan au fost anemia (7,1%), hipoxia (5,4%), fatigabilitatea (2,6%), greața (2,4%), dispneea (1,7%) și amețelile (1,6%). Cele mai frecvente reacții adverse care au dus la reducerea dozei de belzutifan au fost hipoxia (6,3%), anemia (3,8%) și fatigabilitatea (1,7%). Cea mai frecventă reacție adversă care a dus la întreruperea temporară a tratamentului cu belzutifan a fost hipoxia (1,4%).

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Reacțiile adverse raportate în setul de date pentru pacienții tratați cu belzutifan (n=576) sau raportate în timpul utilizării după punerea pe piață sunt enumerate în Tabelul 2. Aceste reacții sunt prezentate pe aparate, sisteme, organe și în funcție de frecvență. Frecvențele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100); rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000) și foarte rare (< 1/10 000).

Tabelul 2: Reacții adverse la pacienții tratați cu belzutifan*

*La frecvența reacțiilor adverse prezentate în Tabelul 2 este posibil să fi contribuit afecțiunea preexistentă. †Anemia include anemie și valori scăzute ale hemoglobinei.

‡Include diferite evenimente hemoragice din diferite locuri, care nu sunt enumerate individual.

Termenii asociați hemoragiei care au apărut la 5 sau mai mulți pacienți tratați cu belzutifan au fost: hematurie, hemoptizie, contuzie și epistaxis (de orice grad), precum și hematurie (de gradele 3 – 4).

#Include hemoragie la nivelul SNC (a fost observat un caz cu evoluție letală) (vezi pct. 4.4).

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Anemia (vezi pct. 4.4)

Anemia a apărut la 83% dintre pacienții cu RCC avansat tratați cu belzutifan; 32% au avut anemie de gradul 3 și 0,5% au avut anemie de gradul 4. Timpul median până la debutul anemiei a fost de 29 zile (interval: 1 zi până la 27 luni). Dintre pacienții cu anemie, la 22% s-au administrat doar transfuzii, la 20% dintre pacienți s-au administrat doar MSE și la 14% s-au administrat atât transfuzii, cât și MSE. Numărul median de doze de MSE administrate pacienților a fost de 6,5 (interval: 1 – 87). Pacienților li s-a administrat un MSE pe baza valorilor hemoglobinei și conform deciziei medicului curant (vezi pct. 5.1).

Anemia a apărut la 90,2% dintre pacienții cu tumori asociate bolii VHL cărora li s-a administrat belzutifan, iar 11,5% dintre pacienți au avut anemie de gradul 3. Timpul median până la debutul evenimentelor de anemie de toate gradele a fost de 30 zile (interval: 1 zi până la 8 luni). Dintre pacienții cu anemie, la 1,8% s-au administrat doar transfuzii, la 16,4% dintre pacienți s-au administrat doar MSE și la 9,1% dintre pacienți s-au administrat atât transfuzii, cât și MSE. Numărul median de doze de MSE administrate pacienților a fost de 5 (interval: 1 – 35). Pacienților li s-a administrat un MSE pe baza valorilor hemoglobinei și conform deciziei medicului curant (vezi pct. 5.1).

Incidența anemiei de gradul 3 a crescut odată cu expunerea mai mare la belzutifan la pacienții cu valori inițiale ale hemoglobinei < 12 g/dl (vezi pct. 4.4).

Hipoxia (vezi pct. 4.4)

Hipoxia a apărut la 15% dintre pacienții cu RCC avansat cărora li s-a administrat belzutifan; 10% dintre pacienți au avut hipoxie de gradul 3 și 0,3% pacienți au avut hipoxie de gradul 4. Dintre pacienții cu hipoxie, 70% au fost tratați cu oxigenoterapie. Timpul median până la debutul hipoxiei a fost de 31 zile (interval: 1 zi până la 21 luni).

Hipoxia (de gradul 3) a fost raportată la 1,6% dintre pacienții cu tumori asociate bolii VHL cărora li s-a administrat belzutifan. Timpul până la debutul hipoxiei a fost de 56 zile.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu există niciun tratament specific pentru supradozajul cu belzutifan. În cazurile în care se suspectează supradozajul, dacă este necesar, se întrerupe temporar administrarea de belzutifan și se instituie măsuri suportive. Cea mai mare doză de belzutifan studiată clinic a fost o doză zilnică totală de 240 mg (120 mg de două ori pe zi sau 240 mg o dată pe zi). Hipoxia de gradul 3 a apărut la doza de 120 mg utilizată de două ori pe zi, iar trombocitopenia de gradul 4 a apărut la doza de 240 mg utilizată o dată pe zi.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, alte medicamente antineoplazice. Codul ATC: L01XX74

Mecanism de acțiune

Belzutifan este un inhibitor al factorului de transcripție 2-alfa indus de hipoxie (HIF-2α, hypoxia-inducible factor 2 alpha). La niveluri normale de oxigen, HIF-2α este vizat pentru degradare de către proteina VHL. Afectarea funcției proteinei VHL are ca rezultat acumularea de HIF-2α. În consecință, HIF-2α se translocă în nucleu și reglează genele de expresie asociate cu proliferarea celulară, angiogeneza și dezvoltarea tumorilor. Belzutifan se leagă de HIF-2α și, în condiții de hipoxie sau afectare a funcției proteinei VHL, belzutifan blochează interacțiunea HIF-2α-HIF-1β, ceea ce duce la reducerea transcripției și expresiei genelor țintă HIF-2α.

Efecte farmacodinamice

Valorile plasmatice circulante de eritropoietină (EPO) au fost monitorizate la pacienți ca marker farmacodinamic al inhibării HIF-2α. S-a observat că scăderea valorilor EPO depinde de doză/expunere și s-a evidențiat un efect de plafonare a scăderii acestor valori la expuneri obținute cu doze mai mari de 120 mg o dată pe zi. Suprimarea maximă a EPO a apărut după 2 săptămâni de administrare consecutivă de belzutifan (scădere procentuală medie de aproximativ 60% față de valoarea inițială). Valorile medii ale EPO au revenit treptat la valorile inițiale după 12 săptămâni de tratament.

La doza recomandată (120 mg o dată pe zi) pentru belzutifan, nu au existat efecte relevante clinic asupra intervalului QTc.

Eficacitate clinică

Studiu clinic la pacienți adulți cu carcinom renal avansat (RCC)

Eficacitatea belzutifan a fost evaluată în LITESPARK-005, un studiu clinic deschis, de fază 3, randomizat, controlat activ, care a comparat belzutifan cu everolimus la 746 pacienți cu RCC cu celule clare nerezecabil, avansat local sau metastazat, care au prezentat progresie după tratamente țintite cu inhibitori ai punctului de control PD-1/L1 și tratamente țintite asupra receptorului FCEV, administrate succesiv sau în asociere. Pacienților puteau să le fi fost administrate până la 3 scheme de tratament anterioare și trebuiau să aibă o boală măsurabilă conform RECIST v1.1. Studiul a exclus pacienții cu hipoxie, metastaze active la nivelul SNC și boală cardiacă semnificativă clinic. Pacienții au fost randomizați într-un raport de 1:1 pentru a li se administra oral, o dată pe zi, 120 mg belzutifan sau 10 mg everolimus. Randomizarea a fost stratificată în funcție de categoriile de risc stabilite conform Bazei de Date a Consorțiului Internațional pentru RCC Metastatic (IMDC - International Metastatic RCC Database Consortium) (favorabil comparativ cu intermediar comparativ cu scăzut) și de numărul de tratamente anterioare țintite asupra receptorului FCEV (1 comparativ cu 2 – 3).

Pacienții au fost evaluați radiologic în săptămâna 9 de la data randomizării, apoi la interval de 8 săptămâni până în săptămâna 49 și apoi la interval de 12 săptămâni.

Dintre cei 746 pacienți din cadrul LITESPARK-005, la 369 pacienți s-au administrat două sau mai multe linii de tratament care au inclus un inhibitor al PD-(L)1 și cel puțin două tratamente țintite asupra FCEV. Caracteristicile la momentul inițial ale acelor pacienți au fost: vârsta mediană de 63 ani (interval: 33 până la 82 ani), 40 % cu vârsta de 65 ani sau peste; 11 % cu vârsta de 75 ani sau peste; 79 % bărbați; 78 % de rasă caucaziană; 12 % asiatici; 1 % de rasă neagră sau afro-americani; 42 % cu status de performanță ECOG 0 și 56 % cu status de performanță ECOG 1. Linii de tratament utilizate anterior: 17 % dintre pacienți au utilizat anterior 2 linii de tratament, 81 % au utilizat anterior 3 linii de tratament și 2 % au utilizat anterior 4 linii de tratament. Distribuția pacienților în funcție de categoriile de risc conform IMDC a fost: 22% favorabil, 66% intermediar și 12% scăzut.

Criteriile principale de evaluare a eficacității au fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFP), măsurată prin BICR utilizând RECIST v1.1 și supraviețuirea globală (SG). Criteriile secundare de evaluare a eficacității au inclus rata de răspuns obiectiv (RRO) și durata răspunsului (DOR, duration of response), măsurate prin BICR utilizând RECIST v1.1.

În populația generală, studiul a demonstrat ameliorări semnificative statistic ale SFP (RR: 0,75 [IÎ95% 0,63; 0,90], valoarea p 0,00077) și RRO (21,9% comparativ cu 3,5%, valoarea p < 0,00001) pentru pacienții randomizați la belzutifan, comparativ cu everolimus, la o analiză intermediară prestabilită (timp median de urmărire de 13,5 luni [interval: 0,2 până la 31,8 luni]).

Tabelul 3 prezintă criteriile cheie de evaluare a eficacității în subgrupul de pacienți care au utilizat două sau mai multe linii de tratament care au inclus un inhibitor al PD-(L)1 și cel puțin două tratamente țintite asupra FCEV din studiul LITESPARK-005. Curbele KM pentru PFS și SG sunt prezentate în figurile 1 și 2.

Tabelul 3: Rezultatele de eficacitate în studiul LITESPARK-005 pentru pacienții care au utilizat două sau mai multe linii de tratament care au inclus un inhibitor al PD-(L)1 și cel puțin două tratamente țintite asupra FCEV

^* Pe baza primei analize intermediare prespecificate (timp median de urmărire de 13,2 luni), conform evaluării BICR

^† Din metoda limită de produs (Kaplan-Meier) pentru datele cenzurate

‡ Pe baza modelului de regresie Cox

¶ Pe baza analizei finale (timp median de urmărire de 18,9 luni)

+ Denotă un răspuns continuu

NR = Neatins

Timpul median până la răspuns (TTR, time to response) a fost de 3,7 luni (interval: 1,7 – 16,6) în brațul de tratament cu belzutifan și 3,0 luni (interval: 1,8 – 5,4 ) în brațul de tratament cu everolimus (timp median de urmărire de 13,5 luni), în subgrupul de pacienți care au utilizat două sau mai multe linii de tratament care au inclus un inhibitor al PD-(L)1 și cel puțin două tratamente țintite asupra FCEV în studiul LITESPARK-005.

Figura 1: Curba Kaplan-Meier pentru supraviețuirea fără progresie în funcție de brațul de tratament, în studiul LITESPARK-005 pentru pacienții care au utilizat două sau mai multe linii de tratament care au inclus un inhibitor al PD-(L)1 și cel puțin două tratamente țintite asupra FCEV*

Figura 2: Curba Kaplan-Meier corespunzătoare supraviețuirii globale, în funcție de brațul de tratament, din studiul LITESPARK-005 pentru pacienții care au utilizat două sau mai multe linii de tratament care au inclus un inhibitor al PD-(L)1 și cel puțin două tratamente țintite

Studiu clinic la pacienți adulți cu tumori asociate bolii von Hippel-Lindau (VHL)

Eficacitatea belzutifan a fost investigată în cadrul studiului LITESPARK-004, un studiu clinic deschis, de fază 2, la 61 pacienți cu boală VHL care aveau cel puțin o tumoră solidă măsurabilă (conform definiției din RECIST v1.1) localizată la nivel renal și care nu necesita intervenție chirurgicală imediată. Pacienții puteau avea și alte tumori asociate bolii VHL, cum sunt hemangioblastoamele SNC și pNET. Pacienților li s-a administrat belzutifan în doză de 120 mg o dată pe zi. Pacienții au fost evaluați radiologic la aproximativ 12 săptămâni de la inițierea tratamentului și la interval de 12 săptămâni după aceea. Tratamentul a fost continuat până la progresia bolii sau un nivel de toxicitate inacceptabil. Pacienții trebuiau să aibă un scor ECOG PS de 0 sau 1. Studiul a exclus pacienții care prezentau orice dovadă de boală metastazată, RCC sau alte tumori asociate bolii VHL, o necesitate imediată de intervenție chirurgicală pentru tratamentul tumorii, orice procedură chirurgicală majoră finalizată cu 4 săptămâni înainte de înscrierea în studiu, orice eveniment cardiovascular major cu 6 luni înainte de administrarea medicamentului de studiu sau tratamente sistemice anterioare pentru RCC asociat bolii VHL.

Dintre cei 61 pacienți înrolați în LITESPARK-004, caracteristicile populației au fost: vârsta mediană de 41 ani, 3,3% cu vârsta de 65 de ani sau peste; 52,5% bărbați; 90,2% de rasă caucaziană; 82,0% au avut un scor ECOG PS de 0 și 16,4% au avut un scor ECOG PS de 1. Șaptezeci și șapte la sută dintre pacienți au avut proceduri chirurgicale anterioare pentru RCC. Alte tumori asociate bolii VHL la pacienți au inclus leziunile pancreatice (100,0%), dintre care 36,1% au fost tumori neuroendocrine pancreatice, hemangioblastoamele SNC (82,0%) și angioamele retiniene (19,7%).

Criteriul final principal de evaluare a eficacității pentru tratamentul RCC asociat bolii VHL a fost RRO măsurată prin evaluarea radiologică folosind RECIST v1.1, conform evaluării de către o comisie de evaluare independentă (IRC - independent review committee). Criteriile finale suplimentare de evaluare a eficacității au inclus DOR și TTR. Printre criteriile finale secundare de evaluare a eficacității au fost RRO și DOR în alte tumori asociate bolii VHL.

Tabelul 4 prezintă rezultatele de eficacitate din studiul LITESPARK-004 pentru tumorile RCC asociate bolii VHL, pe baza unei analize intermediare cu un timp median de urmărire de 49,7 luni.

Tabelul 4: Rezultatele de eficacitate în tumorile RCC asociate bolii VHL, în studiul LITESPARK-004

Date privind eficacitatea, cu un timp median de urmărire de 49,7 luni (data-limită a preluării: 3 aprilie 2023) ^* Răspuns: Cel mai bun răspuns obiectiv, confirmat ca răspuns complet sau răspuns parțial

^† Pe baza estimărilor Kaplan-Meier

+ Denotă un răspuns continuu

NR = Neatins

Criteriile finale de evaluare a eficacității pentru tratamentul altor tumori asociate bolii VHL au inclus RRO și DOR, conform evaluării IRC utilizând RECIST v1.1. Aceste rezultate sunt prezentate în Tabelul 5.

Tabelul 5: Rezultate privind eficacitatea belzutifan pentru alte tumori asociate bolii VHL

Date privind eficacitatea, cu un timp median de urmărire de 49,7 luni (data-limită a preluării: 3 aprilie 2023) ^* Răspuns: Cel mai bun răspuns obiectiv, confirmat ca răspuns complet sau răspuns parțial

^† Pe baza estimărilor Kaplan-Meier

+ Denotă un răspuns continuu

NR = Neatins

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu WELIREG la toate subgrupele de copii și adolescenți în neoplasmele renale și boala VHL (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Aprobare condiționată

Acest medicament a fost autorizat conform unei proceduri numite „aprobare condiționată”. Aceasta înseamnă că sunt așteptate date suplimentare referitoare la acest medicament. Agenția Europeană pentru Medicamente va revizui informațiile noi privind acest medicament cel puțin o dată pe an și acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Farmacocinetica belzutifan este similară la subiecții sănătoși și la pacienții cu tumori solide, inclusiv cu RCC avansat. Pe baza analizelor farmacocinetice populaționale, media geometrică simulată la starea de echilibru (CV%) C_max este de 1,5 µg/ml (46%), iar ASC₀ – _{24 ore} este de 20,8 µg x oră/ml (64%) la pacienții tratați cu doza de belzutifan 120 mg. Starea de echilibru este atinsă după aproximativ 3 zile.

Absorbție

După administrarea orală a unei doze unice de 120 mg de belzutifan, concentrațiile plasmatice maxime (T_max mediană) de belzutifan au fost atinse la 1 până la 2 ore după administrarea dozei.

Efectul alimentelor

O masă bogată în grăsimi și calorii a întârziat atingerea concentrației plasmatice maxime de belzutifan cu aproximativ 2 ore, dar nu a avut niciun efect asupra expunerii (ASC). A existat o scădere modestă a C_max cu 24% după consumul unei mese bogate în grăsimi și calorii, însă acest aspect nu a fost semnificativ din punct de vedere clinic. Prin urmare, belzutifan poate fi administrat fără a se ține cont de alimente.

Distribuție

Pe baza analizei farmacocinetice (FC) populaționale, volumul mediu de distribuție (CV%) este de 120 l (28,2%). Legarea de proteinele plasmatice este de 45% pentru belzutifan. Raportul concentrației sânge-plasmă al belzutifan este de 0,88.

Metabolizare

Belzutifan este metabolizat în principal de UGT2B17 și CYP2C19 și, în mai mică măsură, de CYP3A4. Atât UGT2B17, cât și CYP2C19 prezintă polimorfisme genetice (consultați „Grupe speciale de pacienți – Metabolizatori dublu deficitari prin intermediul UGT2B17 și CYP2C19”).

Evaluarea in vitro a interacțiunilor medicamentoase

Belzutifan este un substrat al UGT2B17, CYP2C19 și CYP3A4. Transportul activ nu este un factor determinant important al eliminării belzutifan. Belzutifan nu este un inhibitor al enzimelor CYP, al enzimelor UGT sau al transportorilor, cu excepția MATE2-K și, posibil, a MATE1. Belzutifan nu induce CYP1A2, cu toate acestea, belzutifan induce CYP2B6, CYP2C8 și CYP3A4 într-o manieră dependentă de concentrație (vezi pct. 4.5).

Eliminare

Pe baza analizei FC populaționale, clearance-ul mediu (CV%) este de 5,89 l/oră (60,6%), iar timpul mediu de înjumătățire prin eliminare este de aproximativ 14 ore.

După administrarea orală a dozei radiomarcate de belzutifan la subiecți sănătoși, aproximativ 49,6% din doză a fost excretată în urină și 51,7% în materiile fecale (în principal sub formă de metaboliți inactivi). Aproximativ 6% din doză a fost recuperată sub formă nemodificată în urină.

Liniaritate

Valorile C_max și ASC plasmatice au crescut proporțional cu doza din intervalul de doze cuprins între 40 mg și 120 mg.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență renală

Pe baza unei analize farmacocinetice populaționale a belzutifan la subiecți sănătoși și la pacienți cu cancer, nu au fost observate diferențe semnificative clinic în ceea ce privește expunerea medie la belzutifan între subiecții cu funcție renală normală și cei cu insuficiență renală ușoară și moderată (conform evaluării prin rata de filtrare glomerulară estimată (RFGe)). Într-un studiu farmacocinetic dedicat, expunerea la belzutifan (ASC0-INF) a scăzut cu 6% și a crescut cu 14% la pacienții cu boală renală în stadiu terminal înainte și, respectiv, după hemodializă (vezi pct. 4.2).

Insuficiență hepatică

Pe baza unei analize farmacocinetice populaționale a belzutifan la subiecți sănătoși și la pacienți cu cancer, nu au fost observate diferențe semnificative clinic în ceea ce privește expunerea medie la belzutifan între subiecții cu funcție hepatică normală (bilirubina totală și AST ≤ LSVN) și cei cu insuficiență hepatică ușoară (bilirubină totală ≤ LSVN și AST > LSVN sau bilirubină totală > 1 până la 1,5 x LSVN și orice AST). Într-un studiu farmacocinetic dedicat, expunerea la belzutifan (ASC0-INF) a crescut cu 52% la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh clasa B). Pacienții cu insuficiență hepatică severă nu au fost studiați (vezi pct. 4.2).

Pacienți metabolizatori dublu deficitari prin intermediul UGT2B17 și CYP2C19

Pacienți metabolizatori dublu deficitari prin intermediul UGT2B17 și CYP2C19 au expuneri mai mari la belzutifan, ceea ce poate crește incidența și severitatea reacțiilor adverse la belzutifan, și trebuie monitorizați îndeaproape (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Belzutifan este metabolizat în primul rând de UGT2B17 și CYP2C19. Activitatea acestor enzime variază între persoanele purtătoare de variante genetice diferite, ceea ce poate afecta concentrațiile de belzutifan. Metabolizatorii deficitari sunt persoane considerate a avea activitate enzimatică redusă sau inexistentă. La pacienții metabolizatori dublu deficitari prin intermediul UGT2B17 și CYP2C19, CYP3A4 poate constitui o cale majoră de eliminare.

Aproximativ 15% dintre caucazieni, 11% dintre latino-americani, 6% dintre afro-americani, 38% dintre sud-asiatici și 69% dintre est-asiatici sunt metabolizatori deficitari prin intermediul UGT2B17. Aproximativ 2% dintre caucazieni, 1% dintre latino-americani, 5% dintre afro-americani, 8% dintre sud-asiatici și 13% dintre est-asiatici sunt metabolizatori deficitari prin intermediul CYP2C19. Aproximativ 0,4% dintre caucazieni, 0,1% dintre latino-americani, 0,3% dintre afro-americani, 3% dintre sud-asiatici și 9% dintre est-asiatici sunt metabolizatori dublu deficitari prin intermediul UGT2B17 și CYP2C19. La populația japoneză, frecvențele estimate ale prezenței metabolizatorilor deficitari prin intermediul UGT2B17, CYP2C19 și ale metabolizatorilor dublu deficitari prin intermediul UGT2B17 și CYP2C19 sunt de aproximativ 77%, 19% și, respectiv, 15%. La populația Statelor Unite, frecvențele estimate ale prezenței metabolizatorilor deficitari prin intermediul UGT2B17, CYP2C19 și ale metabolizatorilor dublu deficitari prin intermediul UGT2B17 și CYP2C19 sunt de aproximativ 16%, 3% și, respectiv, 0,5%, pe baza proporției raportate din populația Statelor Unite reprezentată de grupurile rasiale/etnice majore.

Impactul metabolizatorilor deficitari prin intermediul CYP2C19 și UGT2B17 asupra expunerii la belzutifan a fost evaluat într-o analiză FC populațională. Pe baza modelului FC populațional, pacienții care sunt metabolizatori deficitari prin intermediul CYP2C19, UGT2B17 sau metabolizatori dublu deficitari prin intermediul UGT2B17 și CYP2C19 au expuneri proiectate de 1,3, 2,7 și, respectiv, 3,3 ori mai mari (ASC₀ – _{24 ore} la starea de echilibru), comparativ cu un pacient de referință tipic (metabolizator rapid prin intermediul UGT2B17, metabolizator rapid/intermediar prin intermediul

CYP2C19), pentru doza recomandată. Nu se recomandă ajustarea dozei pe baza analizelor expunererăspuns pentru eficacitate și siguranță și a profilului risc-beneficiu.

Efectele vârstei, sexului, etniei, rasei și greutății corporale

Pe baza unei analize farmacocinetice populaționale, vârsta (interval 19 până la 90 de ani), sexul, etnia, rasa și greutatea corporală (interval: 42,1 până la 166 kg) nu au un efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii belzutifan. Diferențele potențiale de expunere între rase sunt posibile din cauza frecvențelor diferite ale enzimelor implicate în metabolizare (consultați „Grupe speciale – Metabolizatori dublu deficitari prin intermediul UGT2B17 și CYP2C19”).

5.3 Date preclinice de siguranță

Toxicitatea după doze repetate

Studiile de toxicitate după administrarea orală de doze repetate la șobolan și câine, pe o durată de până la 3 luni, au evidențiat anemie la toate dozele, inclusiv la niveluri de expunere mai mici decât nivelurile de expunere la om. Deși anemia a fost reversibilă, acest aspect este relevant pentru oameni.

Carcinogeneză

A fost efectuat un studiu de carcinogenitate cu durata de 26 săptămâni, la șoarece transgenic rasH2, cu belzutifan, în doze de până la 600 mg/kg și zi, corespunzând unor expuneri de până la 28 ori mai mari decât expunerea la om la doza aprobată. Nu au fost observate rezultate neoplazice asociate cu administrarea belzutifan la nicio valoare a dozei și nu a fost identificat niciun risc carcinogen în cadrul studiului.

Mutageneză

Belzutifan nu a fost genotoxic în analizele in vitro de mutageneză bacteriană și teste cu micronuclei și în analiza in vivo asupra micronucleilor la șobolan, la o expunere de 1,7 ori mai mare decât expunerea la om.

Toxicitatea asupra funcției de reproducere

Nu s-au efectuat studii de fertilitate cu belzutifan. În studiul de toxicitate după doze repetate cu durata de 3 luni la șobolan, s-a observat atrofie/degenerare testiculară ireversibilă și oligospermie la expuneri mai mici decât expunerea la om, la doza recomandată de 120 mg pe zi. La câine, nu s-a observat toxicitate testiculară până la o expunere similară cu expunerea la om. Nu au existat constatări privind organele de reproducere ale femelelor în studiile de toxicitate pe durata a 3 luni la șobolan sau câine, însă HIF-2α are un rol funcțional în uter în timpul implantării embrionului și al stabilirii sarcinii la șoarece. Inhibarea HIF-2α prin expunerea la belzutifan are potențialul de a interfera cu implantarea embrionului, ducând la afectarea fertilității la femele.

Într-un studiu de dezvoltare embrio-fetală la șobolan, administrarea de belzutifan în timpul organogenezei a determinat letalitate embrio-fetală de până la 100%, greutate corporală fetală redusă și anomalii scheletice fetale la expuneri similare sau inferioare expunerii la om, la doza recomandată de 120 mg pe zi.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Nucleul comprimatului

Acetat succinat de hipromeloză

Celuloză microcristalină (E460)

Manitol (E421)

Croscarmeloză sodică (E468)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551)

Stearat de magneziu (E470b)

Înveliș filmat

Alcool polivinilic (E1203)

Dioxid de titan (E171)

Macrogol (E1521)

Talc (E553b)

Indigo carmin – lac de aluminiu (E132)

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

4 ani

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Blistere din aluminiu/aluminiu.

Ambalaj care conține 90 (3 cutii a câte 30) comprimate filmate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Țările de Jos

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/24/1893/002

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 12 februarie 2025

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente: https://www.ema.europa.eu.