RETSEVMO 80 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Retsevmo 40 mg capsule

Retsevmo 80 mg capsule

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Retsevmo 40 mg capsule

Fiecare capsulă conţine selpercatinib 40 mg.

Retsevmo 80 mg capsule

Fiecare capsulă conţine selpercatinib 80 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsule.

Retsevmo 40 mg capsule

Capsulă opacă de culoare gri, de 6 x 18 mm (mărimea 2), inscripţionată cu „Lilly”, „3977” şi „40 mg” cu cerneală neagră.

Retsevmo 80 mg capsule

Capsulă opacă de culoare albastră, de 8 x 22 mm (mărimea 0), inscripţionată cu „Lilly”, „2980” şi „80 mg” cu cerneală neagră.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Retsevmo în monoterapie este indicat pentru tratamentul adulţilor cu:

• cancer pulmonar fără celule mici (non-small cell lung cancer, NSCLC) în stadiu avansat, cu fuziunea genei RET, netratat anterior cu un inhibitor RET. Pentru selecția pacienților pe baza biomarkerilor, vezi pct. 4.2.

Retsevmo în monoterapie este indicat pentru tratamentul adulţilor, adolescenţilor și copiilor cu vârsta de 2 ani şi peste cu:

• cancer tiroidian avansat, care prezintă fuziunea genei RET și este refractar la iod radioactiv (dacă iodul radioactiv este adecvat). Pentru selecția pacienților pe baza biomarkerilor, vezi pct. 4.2.

• cancer tiroidian medular (CTM) avansat cu mutaţii RET. Pentru selecția pacienților pe baza biomarkerilor, vezi pct. 4.2.
• tumori solide în stadiu avansat, cu fuziunea genei RET, atunci când opțiunile de tratament care nu vizează RET oferă beneficii clinice limitate sau au fost epuizate (vezi pct. 4.4 și 5.1). Pentru selecția pacienților pe baza biomarkerilor, vezi pct. 4.2.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Retsevmo trebuie iniţiat şi supravegheat de medici cu experienţă în utilizarea terapiilor antineoplazice.

Selecția pacienților

Înainte de iniţierea tratamentului cu Retsevmo, prezenţa unei mutaţii (CTM) sau a unei fuziuni a genei RET (toate celelalte tipuri de tumori) trebuie evaluată cu ajutorul unui test diagnostic in vitro (IVD) marcat CE, care corespunde scopului declarat. Dacă testul IVD marcat CE nu este disponibil, evaluarea trebuie realizată cu un test alternativ validat.

Doze

Doza recomandată de Retsevmo pentru pacienți cu vârsta de 12 ani și peste în funcţie de greutatea corporală este:

• mai puţin de 50 kg: 120 mg de două ori pe zi.

• 50 kg sau peste: 160 mg de două ori pe zi.

Doza recomandată de Retsevmo pentru pacienți copii și adolescenți cu vârsta de la 2 până la mai puțin de 12 ani se bazează pe următoarele categorii ale ariei de suprafață corporală (ASC) (Tabelul 1):

Tabelul 1 Doza recomandată pentru copii și adolescenți cu vârsta de la 2 până la mai puțin de

12 ani

Retsevmo nu este recomandat la copii și adolescenți cu suprafață corporală mai mică de 0,45 m². Comprimatele sunt disponibile pentru copii și adolescenți care nu pot înghiți capsulele (vezi RCP pentru comprimate).

Dacă pacientul are vărsături după administrarea dozei sau uită să ia o doză, trebuie instruit să administreze următoarea doză la ora programată; nu trebuie luată o doză suplimentară.

Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile.

Doza curentă de selpercatinib trebuie redusă cu 50% în cazul administrării concomitente cu un inhibitor puternic al CYP3A. Dacă se întrerupe tratamentul cu inhibitorul CYP3A, doza de selpercatinib trebuie crescută (după un interval echivalent cu 3-5 timpi de înjumătăţire plasmatică a inhibitorului) până la doza utilizată înainte de începerea administrării inhibitorului.

Ajustarea dozelor

Abordarea terapeutică a anumitor reacţii adverse poate impune întreruperea administrării şi/sau reducerea dozelor. Modificările dozei de Retsevmo sunt prezentate în rezumat în tabelul 2 și în tabelul 3.

Tabelul 2 Reduceri ale dozelor recomandate de Retsevmo în caz de apariţie a reacţiilor adverse, în funcție de greutatea corporală și ASC

* Întrerupeți permanent administrarea selpercatinib la pacienții care nu pot tolera trei reduceri de doză

Modficările dozei în cazul apariției reacțiilor adverse la pacienții pediatrici trebuie determinate pe baza dozei curente și modificarea treptată a nivelului dozei așa cum este descrisă pentru adulți în reacțiile adverse discutate mai jos (Tabelul 3), cu excepția cazului în care se specifică altfel.

Tabelul 3 Reducerile recomandate ale dozelor în cazul apariţiei reacţiilor adverse

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozelor în funcţie de vârstă (vezi pct. 5.2).

În general, nu au fost observate diferenţe între pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani şi pacienţii mai tineri din punct de vedere al incidenţei evenimentelor adverse apărute pe durata tratamentului sau al eficacităţii tratamentului cu selpercatinib. Datele disponibile de la pacienţi cu vârsta ≥ 75 ani sunt limitate.

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă. Nu există date provenite de la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal sau de la pacienţii care efectuează ședințe de dializă (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică

Este important ca pacienţii cu insuficienţă hepatică să fie atent monitorizaţi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu forme uşoare (clasificarea Child-Pugh clasa A) sau moderate (clasificarea Child-Pugh clasa B) de insuficiență hepatică. Adulţii cu insuficienţă hepatică severă (clasificarea Child-Pugh clasa C) trebuie trataţi cu doza de 80 mg de selpercatinib de două ori pe zi (vezi pct. 5.2). Utilizarea selpercatinib nu a fost studiată la pacienții cu vârsta sub 18 ani cu insuficiență hepatică. Tratamentul pacienților cu vârsta sub 18 ani cu insuficiență hepatică severă trebuie inițiat cu precauție, iar ajustările de doză trebuie ghidate de judecata clinică și de tolerabilitatea individuală a pacientului. Pentru pacienții copii și adolescenți cu vârsta sub 12 ani și insuficiență hepatică severă, doza inițială recomandată este prezentată în Tabelul 4.

Tabelul 4 Doza inițială recomandată pentru copii și adolescenți cu vârsta sub 12 ani cu insuficiență hepatică severă

Copii și adolescenți

Retsevmo nu trebuie utilizat la copii cu vârsta sub 2 ani deoarece nu sunt disponibile date. Retsevmo este destinat utilizării în tratamentul pacienţilor care prezintă CTM cu mutaţie RET, cancer tiroidian cu fuziunea genei RET și tumori solide pozitive cu fuziunea genei RET, cu vârste începând de la 2 ani și peste (vezi pct. 4.4 și 5.1). Pacienţii cu vârsta de 12 ani și peste trebuie trataţi cu doze stabilite în funcţie de greutatea corporală (vezi pct. 4.2). Pacienţii cu vârsta de la 2 și până la mai puțin de 12 ani trebuie trataţi cu doze stabilite în funcţie de aria suprafeței corporale (vezi pct. 4.2). Pe baza rezultatelor unui studiu preclinic (vezi pct. 5.3), cartilajele de creștere deschise la pacienții adolescenți trebuie monitorizate. Întreruperea administrării dozelor sau oprirea tratamentului trebuie luate în considerare pe baza severității oricăror anomalii ale cartilajelor de creștere și a unei evaluări individuale risc-beneficiu.

Mod de administrare

Retsevmo este indicat pentru administrare pe cale orală.

Capsulele trebuie înghiţite întregi (pacienţii nu trebuie să deschidă, zdrobească sau mestece capsulele înainte de înghiţire) şi pot fi administrate împreună cu sau fără alimente. Comprimatele sunt disponibile pentru pacienții copii și adolescenți care nu pot înghiți capsule (vezi RCP pentru comprimate).

Pacienţii trebuie să administreze dozele la aproximativ aceeaşi oră, zi de zi.

Retsevmo trebuie administrat cu ocazia unei mese dacă este utilizat concomitent cu un inhibitor de pompă de protoni (vezi pct. 4.5).

Retsevmo trebuie administrat cu 2 ore înainte sau cu 10 ore după administrarea unui antagonist al receptorilor H₂ (vezi pct. 4.5).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Eficacitatea pe tipuri de tumori

Beneficiul selpercatinib a fost stabilit în studii cu un singur braț, care au cuprins un eșantion relativ mic de pacienți ale căror tumori prezintă fuziuni ale genei RET. Efectele favorabile ale selpercatinib au fost demonstrate pe baza ratei de răspuns obiectiv și a duratei de răspuns, la un număr limitat de tipuri de tumori. Efectul poate fi diferit cantitativ în funcție de tipul tumorii, precum și de modificările genomice concomitente (vezi pct. 5.1). Din aceste motive, selpercatinib trebuie utilizat numai dacă nu există opțiuni de tratament pentru care a fost stabilit beneficiul clinic sau dacă aceste opțiuni de tratament au fost epuizate (adică nu există opțiuni terapeutice satisfăcătoare).

Boala pulmonară interstițială (BPI)/pneumonită

La pacienţii cărora li se administrează selpercatinib au fost raportate cazuri severe, care pun viaţa în pericol sau letale de BPI/pneumonită (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie atent monitorizați pentru simptome pulmonare care indică BPI/pneumonită. Tratamentul cu selpercatinib trebuie întrerupt și pacienții trebuie prompt investigați pentru BPI dacă prezintă simptome respiratorii acute sau agravate care pot indica BPI (de exemplu, dispnee, tuse și febră) și tratați așa cum este adecvat din punct de vedere medical. Pe baza severității BPI/pneumonitei, administrarea dozei de selpercatinib trebuie întreruptă, doza trebuie redusă sau trebuie oprită definitiv administrarea (vezi pct. 4.2).

Creşterea valorilor alanin aminotransferazei (ALT)/aspartat aminotransferazei (AST)

La pacienţii trataţi cu selpercatinib au fost raportate creşteri de gradul ≥3 ale valorilor ALT şi creşteri de gradul ≥3 ale AST (vezi pct. 4.8). Valorile ALT şi AST trebuie monitorizate înainte de începerea terapiei cu selpercatinib, la intervale de 2 săptămâni pe parcursul primelor 3 luni de tratament, lunar în următoarele 3 luni de tratament şi în alte situaţii, după cum este indicat clinic. În funcţie de nivelul creşterii valorilor ALT sau AST, poate fi necesară modificarea dozei de selpercatinib (vezi pct. 4.2).

Hipertensiune arterială

La pacienţii trataţi cu selpercatinib au fost raportate cazuri de hipertensiune arterială (vezi pct. 4.8). Tensiunea arterială a pacienţilor trebuie controlată înainte de a începe tratamentul cu selpercatinib, trebuie monitorizată pe durata tratamentului şi gestionată după cum este necesar prin terapie antihipertensivă standard. În funcţie de gradul de creştere al tensiunii arteriale, poate fi necesară modificarea dozei de selpercatinib (vezi pct. 4.2). În caz de hipertensiune arterială semnificativă medical şi care nu poate fi controlată prin tratament antihipertensiv, se va opri definitiv tratamentul cu selpercatinib.

Prelungirea intervalului QT

La pacienţii trataţi cu selpercatinib au fost raportate cazuri de prelungire a intervalului QT (vezi pct. 5.1). Selpercatinib trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu afecţiuni precum sindrom congenital de prelungire a intervalului QT sau sindrom QT prelungit dobândit sau alte afecţiuni clinice care predispun la apariţia aritmiilor.

Pacienţii trebuie să prezinte valori ale intervalului QTcF ≤470 ms (≤440 ms pentru pacienți cu vârsta sub 12 ani) şi concentraţii serice de electroliţi în intervalul valorilor normale înainte de începerea tratamentului cu selpercatinib. Electrocardiogramele şi concentraţiile serice de electroliţi trebuie monitorizate la toţi pacienţii după 1 săptămână de tratament cu selpercatinib, cel puţin lunar în primele 6 luni şi în alte situaţii, după cum este indicat clinic, ajustând frecvenţa monitorizării în funcţie de factorii de risc precum diareea, vărsăturile şi/sau greaţa. Hipopotasemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie corectate înainte de a se iniţia tratamentul cu selpercatinib şi pe parcursul tratamentului. În cazul pacienților care necesită tratament concomitent cu medicamente cunoscute a avea efect de prelungire a intervalului QT, este necesară monitorizarea mai frecventă a intervalului QT, cu ajutorul ECG.

Poate fi necesară întreruperea administrării sau modificarea dozelor de selpercatinib (vezi pct. 4.2).

Hipotiroidism

Hipotiroidismul a fost raportat la pacienții cărora li s-a administrat selpercatinib (vezi pct. 4.8). Se recomandă efectuarea testelor de evaluare a funcției tiroidiene înainte de administrarea tratamentului la toți pacienții. Pacienții cu hipotiroidism preexistent trebuie tratați conform protocoalelor terapeutice în vigoare, înainte de începerea tratamentului cu selpercatinib. Toți pacienții trebuie supravegheați cu atenție pentru semne și simptome de disfuncție tiroidiană în timpul tratamentului cu selpercatinib. Funcția tiroidiană trebuie monitorizată periodic pe tot parcursul tratamentului cu selpercatinib. Pacienții care dezvoltă disfuncție tiroidiană trebuie tratați conform protocoalelor terapeutice în vigoare, totuși, pacienții ar putea avea un răspuns insuficient la înlocuirea cu levotiroxină (T4), deoarece selpercatinib poate inhiba conversia levotiroxinei în triiodotironină (T3) și poate fi necesară suplimentarea cu liotironină (vezi pct. 4.5).

Inductorii puternici ai CYP3A4

Utilizarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A4 trebuie evitată, din cauza riscului de diminuare a eficacităţii selpercatinib (vezi pct. 4.5).

Femeile cu potenţial fertil/contracepţia la femei şi bărbaţi

Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive cu grad înalt de eficacitate pe durata tratamentului şi timp de încă cel puţin o săptămână de la administrarea ultimei doze de selpercatinib. Bărbaţii ale căror partenere au potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace pe durata tratamentului şi timp de încă cel puţin 1 săptămână de la administrarea ultimei doze de selpercatinib (vezi pct. 4.6).

Fertilitatea

Pe baza datelor non-clinice privind siguranţa, fertilitatea masculină şi fertilitatea feminină pot fi compromise de tratamentul cu Retsevmo (vezi pct. 4.6 şi 5.3). Înainte de a începe tratamentul, atât femeile, cât şi bărbaţii trebuie să solicite consiliere cu privire la metodele de prezervare a fertilităţii.

Hipersensibilitate

La pacienţii trataţi cu selpercatinib au fost raportate cazuri de hipersensibilitate, mare parte a cazurilor fiind observate la pacienți cu NSCLC tratați anterior cu imunoterapie anti-PD-1/ PD-L1 (vezi pct. 4.8). Semnele şi simptomele de hipersensibilitate au inclus febra, erupţiile cutanate tranzitorii şi artralgiile sau mialgiile, cu scăderea concomitentă a numărului de trombocite sau creşterea valorilor aminotransferazelor.

Dacă apar reacţii de hipersensibilitate, se întrerupe tratamentul cu selpercatinib şi se inițiază corticoterapia. În funcţie de gradul severităţii reacţiilor de hipersensibilitate, poate fi necesară modificarea dozei de selpercatinib (vezi pct. 4.2). Corticoterapia trebuie continuată până când se ajunge la doza ţintă de selpercatinib, apoi trebuie întreruptă treptat. În caz de reapariţie a hipersensibilităţii, se va opri definitiv tratamentul cu selpercatinib.

Hemoragii

La pacienţii tratați cu selpercatinib au fost raportate evenimente hemoragice grave, inclusiv cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8).

La pacienţii cu hemoragii care pun în pericol viaţa sau hemoragii severe recurente, tratamentul cu selpercatinib trebuie oprit definitiv (vezi pct. 4.2).

Sindromul de liză tumorală (SLT)

Au fost observate cazuri de SLT la pacienții tratați cu selpercatinib. Factorii de risc pentru SLT includ încărcătură tumorală crescută, insuficiență renală cronică preexistentă, oligurie, deshidratare, hipotensiune arterială și urină acidă. Acești pacienți trebuie monitorizați îndeaproape și tratați conform indicațiilor clinice și trebuie luată în considerare o profilaxie adecvată, inclusiv hidratarea.

Epifizioliză a capului femural la copii și adolescenți

Epifizioliza capului femural a fost raportată la copii și adolescenți (cu vârsta <18 ani) tratați cu selpercatinib (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru simptome sugestive de epifizioliză a capului femural și tratați adecvat medical și chirurgical.

Reacții adverse cutanate severe (RACS)

La utilizarea selpercatinib a fost raportat Sindromul Stevens-Johnson (SJS), care poate fi letal sau poate pune viaţa în pericol (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie atenționați asupra semnelor şi simptomelor reacțiilor adverse cutanate severe și să consulte imediat medicul lor dacă observă orice semne sau simptome relevante. Dacă apar semne și simptome care sugerează aceste reacții, tratamentul cu selpercatinib trebuie oprit imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ (după caz). Dacă pacientul a dezvoltat o reacție adversă cutanată severă, cum este SJS legat de administrarea selpercatinib,tratamentul cu selpercatinib nu mai trebuie administrat niciodată acelui pacient.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii selpercatinibului

Selpercatinib este metabolizat pe calea CYP3A4. Prin urmare, medicamentele care pot influenţa activitatea enzimei CYP3A4 pot modifica farmacocinetica selpercatinibului.

In vitro, selpercatinib este un substrat pentru glicoproteina P (gp-P) şi pentru proteina de rezistență în cancerul mamar (breast cancer resistance protein, BCRP), însă aceşti transportori nu par să limiteze absorbţia selpercatinibului după administrarea orală, întrucât biodisponibilitatea medicamentului administrat pe cale orală este de 73% şi expunerea la acesta a fost crescută minimal prin administrarea concomitentă a inhibitorului gp-P, rifampicină (creştere de aproximativ 6,5% şi 19% a valorii ASC0-24 şi, respectiv, a C_max pentru selpercatinib).

Agenţi terapeutici care pot creşte concentraţiile plasmatice de selpercatinib

Administrarea unei singure doze de selpercatinib de 160 mg concomitent cu itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A, a crescut C_max şi ASC ale selpercatinibului cu 30% şi, respectiv, 130%, comparativ cu administrarea selpercatinib în monoterapie. Dacă este necesar tratamentul concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A şi/sau ai gp-P, inclusiv, dar nu numai, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicină, posaconazol şi nefazodonă, doza de selpercatinib trebuie redusă (vezi pct. 4.2).

Agenţi terapeutici care pot scădea concentraţiile plasmatice de selpercatinib

Administrarea selpercatinib concomitent cu rifampicina, un inductor puternic al activităţii CYP3A4, a determinat scăderea valorilor ASC şi C_max pentru selpercatinib cu aproximativ 87% şi, respectiv, 70%, comparativ cu administrarea selpercatinib în monoterapie, prin urmare utilizarea acestuia concomitent cu inductori puternici ai CYP3A4, precum, dar nu exclusiv, carbamazepina, fenobarbitalul, fenitoina, rifabutina, rifampicina şi sunătoarea (Hypericum perforatum), trebuie evitată.

Efectele selpercatinibului asupra farmacocineticii altor medicamente (creşterea concentraţiei plasmatice)

Substraturi sensibile ale CYP2C8

Selpercatinib a crescut valorile C_max şi ASC ale repaglinidei (un substrat al CYP2C8) cu aproximativ 91% şi, respectiv, 188%. Prin urmare, trebuie evitată administrarea concomitent cu substraturi sensibile ale CYP2C8 (de exemplu, amodiaquină, cerivastatină, enzalutamidă, paclitaxel, repaglinidă, torasemidă, sorafenib, rosiglitazonă, buprenorfină, selexipag, dasabuvir şi montelukast).

Substraturi sensibile ale CYP3A4

Selpercatinib a crescut valorile C_max şi ASC ale midazolamului (un substrat pentru CYP3A4) cu aproximativ 39% şi, respectiv, 54%. Din acest motiv, utilizarea simultan cu substraturi sensibile ale CYP3A4 (de exemplu, alfentanil, avanafil, buspironă, conivaptan, darifenacin, darunavir, ebastină, lomitapidă, lovastatină, midazolam, naloxegol, nisoldipină, saquinavir, simvastatină, tipranavir, triazolam, vardenafil) trebuie evitată.

Administrarea concomitentă cu medicamente care modifică pH-ul gastric

Solubilitatea selpercatinib este dependentă de pH, aceasta scăzând la creşterea valorilor pH-ului. Nu au fost observate diferenţe semnificative clinic în farmacocinetica selpercatinibului în contextul administrării concomitente de doze zilnice repetate de ranitidină (antagonist al receptorilor H₂) la interval de 2 ore după administrarea dozei de selpercatinib.

Administrarea concomitentă cu medicamente din clasa inhibitorilor de pompă de protoni

Administrarea concomitentă cu doze zilnice repetate de omeprazol (un inhibitor de pompă de protoni) a scăzut ASC0-INF şi C_max pentru selpercatinib atunci când acesta din urmă a fost administrat în condiţii de repaus alimentar. Administrarea concomitentă cu doze zilnice repetate de omeprazol nu a modificat semnificativ valorile ASC0-INF şi C_max pentru Retsevmo atunci când acesta a fost administrat împreună cu alimente.

Administrarea concomitentă cu medicamente substrat pentru transportori

Selpercatinib este un inhibitor al transportorului renal polimedicament şi de extruziune a toxinelor 1 (MATE1). Există posibilitatea apariţiei unor interacţiuni in vivo ale selpercatinibului cu substraturile MATE1 relevante clinic, cum este creatinina (vezi pct. 5.2).

Selpercatinib este un inhibitor in vitro al gp-P şi BCRP. In vivo, selpercatinib a crescut C_max și ASC ale dabigatranului, un substrat P-gp, cu 43% și, respectiv, 38%. Prin urmare, se recomandă prudenţă la administrarea concomitentă cu un medicament substrat sensibil pentru gp-P (cum sunt fexofenadina, dabigatranul etexilat, colchicina, saxagliptinul) și în special cele cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, digoxină) (vezi pct. 5.2). In vivo, selpercatinib a crescut valorile C_max și ASC ale rosuvastatinei, un substrat BCRP, cu 71% și, respectiv, 80%. Se recomandă prudență la administrarea unui medicament substrat sensibil pentru BCRP (de exemplu, rosuvastatină, prazosin) (vezi pct. 5.2).

Medicamente care pot fi mai puțin eficace atunci când sunt administrate concomitent cu selpercatinib

Selpercatinib poate inhiba D2 deiodinaza și, prin urmare, poate scădea conversia levotiroxinei (T4) în triiodotironină (T3). Prin urmare, pacienții pot avea un răspuns insuficient la substituția cu levotiroxină și poate fi necesară suplimentarea cu liotironină (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți

Studiile privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femeile cu potenţial fertil/contracepţia la femei şi bărbaţi

Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive cu grad înalt de eficacitate pe durata tratamentului şi timp de încă cel puţin o săptămână după administrarea ultimei doze de selpercatinib. Bărbaţii ale căror partenere au potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace pe durata tratamentului şi timp de cel puţin încă o săptămână după administrarea ultimei doze de selpercatinib.

Sarcina

Nu sunt disponibile date provenite din utilizarea selpercatinib la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Retsevmo nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femeile cu potențial fertil care nu utilizează metode contraceptive. Acesta nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă beneficiul potenţial justifică riscul posibil pentru făt.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă selpercatinib se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nounăscuţi/sugarii alăptaţi. Alăptarea trebuie întreruptă pe durata tratamentului cu Retsevmo şi timp de încă minimum o săptămână după administrarea ultimei doze.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date cu privire la efectul selpercatinibului asupra fertilităţii la om. Pe baza datelor din studiile la animale, fertilitatea masculină şi feminină pot fi compromise de tratamentul cu Retsevmo (vezi pct. 5.3). Înainte de a începe tratamentul, atât femeile, cât şi bărbaţii trebuie să solicite consiliere cu privire la metodele de prezervare a fertilităţii.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Retsevmo poate avea o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie sfătuiţi să fie prudenţi atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje, în eventualitatea în care au stări de oboseală sau ameţeli pe durata tratamentului cu Retsevmo (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Frecvența integrată a reacțiilor adverse asociate cu administrarea medicamentului (RAM) raportate la pacienții tratați cu selpercatinib dintr-un studiu deschis, multicentric, de fază 1/2 de creștere a dozei

(LIBRETTO-001) și din două studii comparative deschise, multicentrice, randomizate, de fază 3 (LIBRETTO-431şi LIBRETTO-531) este prezentată în rezumat. Cele mai frecvente (≥ 1,0%) RAM grave sunt pneumonie (5,3%), hemoragie (2,4%), dureri abdominale (2,1%), scădere a sodiului seric (2,40%), diaree (1,5%), hipersensibilitate (1,4%), vărsături (1,3%), creștere a valorilor creatininei în sânge (1,3%), febră (1,3%), infecții ale tractului urinar (1,3%), creştere a valorilor alaninaminotransferazei (ALT) (1,0%) şi creştere a valorilor aspartat-aminotransferazei (AST) (1,0%). Oprirea definitivă a administrării Retsevmo din cauza evenimentelor adverse survenite pe durata tratamentului, indiferent de cauza atribuită, a fost înregistrată la 8,8% dintre pacienţi. Cele mai frecvente RA soldate cu oprirea definitivă a tratamentului (3 sau mai mulţi pacienţi) au fost creştere a valorilor ALT (0,7%), fatigabilitate (0,5%), creştere a valorilor AST (0,4%), creștere a valorii bilirubinei din sânge (0,3%), pneumonie (0,3%), trombocitopenie (0,3%), hemoragie (0,3%) şi hipersensibilitate (0,3%).

Lista reacţiilor adverse induse de medicament, prezentată sub formă de tabel

Frecvența şi severitatea RA raportate la pacienţii trataţi cu selpercatinib în studiile LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 şi LIBRETTO-531 sunt prezentate în tabelul 5.

RA sunt enumerate mai jos ca termen preferat MedDRA, pe aparate, sisteme şi organe și frecvență. Categoriile de frecvenţă sunt definite pe baza convenţiei următoare: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Pentru studiul LIBRETTO-001 durata mediană a tratamentului cu selpercatinib a fost de 30,09 luni, pentru studiul LIBRETTO-431 a fost de 16,7 luni şi pentru studiul LIBRETTO-531 a fost de 14,9 luni.

Tabelul 5 Reacţiile adverse induse de medicament la pacienţi trataţi cu selpercatinib (N=1188)

a

Infecții ale tractului urinar includ infecții ale tractului urinar, cistită, urosepsis, infecții ale tractului urinar cu Escherichia, pielonefrită indusă de Escherichia, infecții renale, nitriți prezenți în urină, pielonefrită, uretrită, infecții bacteriene ale tractului urinar şi infecție fungică urogenitală. ^b Pneumonia include pneumonie, infecție pulmonară, pneumonie de aspirație, empiem, condensare pulmonară, infecție pleurală, pneumonie bacteriană, pneumonie stafilococică, pneumonie atipică, abces pulmonar, pneumonie cu pneumocystis jirovecii, pneumonie pneumococică, pneumonie cu virus sincițial respirator, pleurezie infecţioasă şi pneumonie virală. ^c Reacţiile de hipersensibilitate s-au manifestat prin erupţie cutanată maculopapulară, adesea precedată de febră asociată cu altralgii/mialgii, pe parcursul primului ciclu de tratament al pacientului (de regulă în zilele 7-21). ^d Hipersensibilitatea include hipersensibilitate la medicament și hipersensibilitate. e

Cefaleea include cefalee, cefalee sinusală și cefalee tensională. f

Amețelile includ amețeli, vertij, presincopă și amețeli posturale. ^g Prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă include prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă și interval QT anormal pe electrocardiogramă. ^h Hipertensiunea arterială include hipertensiunea arterială și creștere a tensiunii arteriale. i

Hemoragia include epistaxis, hemoptizie, contuzie, hematurie, hemoragie rectală, hemoragie vaginală, hemoragie cerebrală, hematom traumatic, sânge în urină, hemoragie conjunctivală, echimoză, hemoragie gingivală, hematochezie, peteșii, vezicule cu sânge, hematom spontan, hematom al peretelui abdominal, hemoragie anală, angină buloasă hemoragică, coagulare intravasculară diseminată, hemoragie oculară, hemoragie gastrică, hemoragie gastro-intestinală, hemoragie intracraniană, hemoragie subcutanată, hemoragii hemoroidale, hematom hepatic, hemoragie intra-abdominală, sângerări ale gurii, hemoragie esofagiană, hematom pelvin, hematom periorbital, hemoragie periorbitală, hemoragie faringiană, contuzie pulmonară, purpură, hematom retroperitoneal, hemoragie cutanată, hemoragie subarahnoidiană, diverticul hemoragic intestinal, hematom ocular, hematemeză, hemoragie, accident vascular cerebral hemoragic, hemoragie hepatică, hemoragie laringiană, hemoragie gastrointestinală inferioară, melenă, menoragie, test pozitiv pentru sângerări oculte, hemoragie post-procedurală, hemoragie post-menopauză, hemoragie retiniană, hemoragie sclerală, hemoragie subdurală, hemotorax traumatic, hemoragie tumorală, hemoragie gastro-intestinală superioară, hemoragie uterină, hematom la locul de puncție vasculară, hemartroză şi hematom. j

Boala pulmonară interstițială/pneumonita include boala pulmonară interstițială, pneumonită, pneumonită indusă de iradiere, boală pulmonară restrictivă, sindrom de detresă respiratorie acută, alveolită, bronșiolită, histiocitoză cu celule Langerhans, leziune pulmonară postiradiere, boala pulmonară chistică, infiltraţie pulmonară şi opacitate pulmonară. ^k Diareea include diaree, incontinență anală, urgență la defecare, mișcări frecvente ale intestinului și hipermotilitate gastrointestinală. l

Xerostomia include uscăciune a gurii și uscăciune a mucoasei bucale ^m Durerea abdominală include dureri abdominale, dureri abdominale superioare, disconfort abdominal, dureri abdominale inferioare și dureri gastrointestinale.

ⁿ Vărsăturile includ vărsături, eructații și regurgitare. ^o Stomatita include stomatită, ulcerații la nivelul gurii, inflamație a mucoasei bucale şi vezicule la nivelul mucoasei bucale. ^p Ascita chiloasă include ascită chiloasă (MedDRA LLT). ^q Erupția cutanată include erupție cutanată tranzitorie, erupție maculo-papulară, dermatită, exfoliere cutanată, erupție maculară, erupție cutanată eritematoasă, urticarie, dermatită alergică, erupție exfoliativă, erupție cutanată papulară, erupție cutanată morbiliformă, erupție cutanată pruriginoasă, erupție veziculară, erupție cutanată fluture, erupție cutanată foliculară, erupție cutanată generalizată, erupție cutanată pustuloasă şi erupţie cutanată. ^r Din datele de după punerea pe piață. ^s Epifizioliză a capului femural observată frecvent (6,4%) la copii și adolescenți (cu vârsta <18 ani) tratați cu selpercatinib (n=47). t Disfuncția erectilă a fost observată foarte frecvent (12,4%) la pacienții de sex masculin tratați cu selpercatinib în studiile clinice (n = 986). ^u Edemul include edem periferic, edem facial, edem periorbital, tumefiere a feței, edem localizat, tumefiere periferică, edem generalizat, edem al pleoapelor, tumefiere a ochilor, limfedem, edem genital, tumefiere a scrotului, angioedem, edem ocular, edem, edem scrotal, edem cutanat, tumefiere, edem orbitar, tumefiere a testiculelor, tumefiere vulvovaginală, tumefiere orbitală, edem penian, tumefiere periorbitală și tumefiere a pleoapelor. ^v Oboseala include oboseală, astenie și stare generală de rău. ^w Pe baza evaluărilor de laborator. Procentul este calculat pe baza numărului de pacienți cu evaluare inițială și cel puțin o evaluare post inițială ca numitor comun.

Descrierea reacțiilor adverse selectate la pacienţii care au primit selpercatinib

Creşteri ale valorilor amino transaminazelor (valori AST/ALT crescute)

Pe baza evaluărilor de laborator, creşterile valorilor ALT şi AST au fost raportate la 59,4% şi, respectiv, 61% dintre pacienţi. Creşterile valorilor ALT sau AST de grad 3 sau 4 au fost raportate la 14,1% şi, respectiv, 9,5% dintre pacienţi.

Durata mediană până la prima apariţie a fost: de 4,7 săptămâni în cazul creşterii valorilor AST (interval: 0,7; 227,9), de 4,4 săptămâni în cazul creşterii valorilor ALT (interval: 0,9; 186,1) în studiul LIBRETTO-001, în studiul LIBRETTO-431 creşterea valorilor AST a fost de 5,1 săptămâni (interval 0,7; 88,1), 5,1 săptămâni în cazul creşterii valorilor ALT (interval 0,7; 110,9) şi în studiul LIBRETTO- 531 creşterea valorilor AST a fost de 6,1 săptămâni (interval 0,1; 85,1), 6,1 săptămâni în cazul creşterii valorilor ALT (interval 0,1; 85,1) .

La pacienţi cu creşteri ale valorilor ALT sau AST de gradul 3 sau 4 se recomandă modificarea dozei (vezi pct. 4.2).

Prelungirea intervalului QT

În studiul LIBRETTO-001, la cei 837 de pacienți care au avut ECG, examinarea datelor ECG a relevat faptul că 8,1% dintre pacienţi au avut valori QTcF maxime >500 msec după înrolare şi 21,6% dintre pacienţi au prezentat o creştere maximă de > 60 msec a intervalelor QTcF faţă de valorile iniţiale. În studiul LIBRETTO-431, la cei 156 de pacienți care au avut ECG, 5,1% dintre pacienţi au avut valori QTcF maxime >500 msec după înrolare, şi 16,7% dintre pacienţi au prezentat o creştere maximă de > 60 msec a intervalelor QTcF faţă de valorile iniţiale. În studiul LIBRETTO-531, la cei 191 de pacienți care au avut ECG, 3,7% dintre pacienţi au avut valori QTcF maxime >500 msec după înrolare, şi 17,8% dintre pacienţi au prezentat o creştere maximă de > 60 msec a intervalelor QTcF faţă de valorile iniţiale.

În studiile LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 şi LIBRETTO-531, nu au fost raportate cazuri de torsadă a vârfurilor, evenimente de grad ≥3 sau aritmii semnificative clinic apărute terapeutic, tahicardie ventriculară, fibrilație ventriculară sau flutter ventricular. Evenimente letale de moarte subită și stop cardiac au fost raportate la pacienți cu antecedente cardiace semnificative. În toate studiile, doi pacienți (0,2%) au întrerupt tratamentul din cauza prelungirii intervalului QT. Poate fi necesară întreruperea administrării sau modificarea dozelor de Retsevmo (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Hipertensiune arterială

În studiul LIBRETTO-001, la cei 837 de pacienți care au avut măsurători ale tensiunii arteriale, creşterea mediană maximă faţă de valorile tensiunii arteriale sistolice iniţiale a fost de 32 mm Hg (interval: -15, +100). În ceea ce priveşte tensiunea arterială diastolică, rezultatele au fost similare, dar creşterile au fost de o magnitudine mai redusă. În studiul LIBRETTO-001, numai 10,3% dintre pacienţi au rămas la gradul de severitate iniţial pe parcursul tratamentului, 40,7% prezentând o creştere de 1 grad, 38,5%, de 2 grade şi 9,8%, de 3 grade. Un eveniment advers de hipertensiune arterială apărut în urma tratamentului a fost raportat la 44,8% dintre pacienţii cu istoric de hipertensiune arterială (de gradele 3 și 4 la 28,2%) şi la 41,7% dintre pacienţii fără hipertensiune arterială în antecedente (14,1% cu hipertensiune de gradele 3, 4).

În studiul LIBRETTO-431, la cei 154 pacienţi trataţi cu selpercatinib care au avut măsurători ale tensiunii arteriale, 23,4% dintre pacienții tratați cu selpercatinib și-au păstrat nivelul inițial în timpul tratamentului, 49,4% au avut o creştere de 1 grad, 22,7% au avut o creştere de 2 grade, iar 3,3% au avut o creştere de 3 grade.

În studiul LIBRETTO-531, la cei 192 pacienţi trataţi cu selpercatinib care au avut măsurători ale tensiunii arteriale, 20,8% dintre pacienții tratați cu selpercatinib și-au păstrat nivelul inițial în timpul tratamentului, 43,8% au avut o creştere de 1 grad, 27,6% au avut o creştere de 2 grade, iar 6,8% au avut o creştere de 3 grade.

În total, 19,8% dintre pacienţi în studiul LIBRETTO-001, 20,3% în studiul LIBRETTO-431 şi 19,2% dintre pacienţi în studiul LIBRETTO-531, au prezentat hipertensiune arterială de gradul 3 (definită printr-o valoare maximă a tensiunii arteriale sistolice mai mare de 160 mm Hg) apărută pe durata tratamentului. În studiul LIBRETTO-001, hipertensiunea arterială de gradul 4 apărută în urma tratamentului a fost raportată la 0,1% dintre pacienți, în studiul LIBRETTO-431 şi LIBRETTO-531 nu au fost raportări.

În studiul LIBRETTO-001, pentru doi pacienți (0.2%) tratamentul a fost oprit definitiv din cauza hipertensiunii arteriale, iar în studiile LIBRETTO-431 şi LIBRETTO-531 nu au fost pacienţi. Se recomandă modificarea dozei la pacienţii care dezvoltă hipertensiune arterială (vezi pct. 4.2). Tratamentul cu selpercatinib trebuie oprit definitiv în cazurile de hipertensiune arterială semnificativă din punct de vedere medical şi care nu poate fi controlată prin tratament antihipertensiv (vezi pct. 4.4).

Hipersensibilitate

Semnele şi simptomele de hipersensibilitate au inclus febra, erupţiile cutanate tranzitorii şi artralgiile sau mialgiile, cu scăderea concomitentă a numărului de trombocite sau creşterea valorilor amino transaminazelor.

În studiul LIBRETTO-001, 24,0% (201/837) din pacienții tratați cu selpercatinib au utilizat anterior imunoterapie cu anti-PD-1/PD-L1. Reacţiile de hipersensibilitate au apărut la 5,7% (48/837) dintre pacienţii trataţi cu selpercatinib, inclusiv hipersensibilitate de gradul 3 la 1,9% (16/837) dintre pacienţi. În studiul LIBRETTO-001, dintre cei 48 de pacienți cu hipersensibilitate, 54,2% (26/48) aveau NSCLC si utilizaseră anterior imunoterapie cu anti-PD-1/PD-L1.

În studiul LIBRETTO-001, gradul 3 de hipersensibilitate a apărut la 3,5% (7/201) dintre pacienții care utilizaseră anterior imunoterapie cu anti-PD-1/PD-L1.

În studiul LIBRETTO-001, durata mediană până la debut a fost de 1,9 săptămâni (interval: 0,7 până la 203,9 săptămâni): 1,7 săptămâni la pacienți care utilizaseră anterior imunoterapie cu anti-PD-1/PD-L1 și 4,4 săptămâni la pacienți care nu utilizaseră imunoterapie anti PD-1/PD-L1.

În studiul LIBRETTO-431 au fost înrolaţi pacienți cu NSCLC avansat sau metastazat. Un total de 1,9% (3/158) dintre pacienții tratați cu selpercatinib au prezentat hipersensibilitate, inclusiv hipersensibilitate de grad 3 la 0,6% (1/158) dintre pacienți. Într-o analiză integrată a pacienților cu NSCLC tratați cu selpercatinib, care utilizaseră anterior terapie anti-PD-1/PD-L1, pe baza studiilor LIBRETTO-001 și LIBRETTO-431 (N=205) hipersensibilitatea a apărut la 16,6% dintre pacienți, inclusiv hipersensibilitate ≥ grad 3 la 5,9% dintre pacienți.

În studiul LIBRETTO-531 au fost înrolaţi pacienți cu NSCLC avansat sau metastazat. Hipersensibilitatea a apărut la 1 pacient (0,5% [1/193]) tratat cu selpercatinib. Acest pacient a prezentat hipersensibilitate de grad 3.

Poate fi necesară întreruperea administrării sau modificarea dozelor de Retsevmo (vezi pct. 4.2).

Hemoragii

În studiile, LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 şi LIBRETTO-531, la 2,5% dintre pacienţii trataţi cu selpercatinib au apărut evenimente hemoragice de gradul ≥3. Studiul LIBRETTO-1 a inclus 4 (0,5%) pacienţi cu evenimente hemoragice letale, două cazuri de hemoragie cerebrală și un caz de hemoragie la locul traheostomiei şi, respectiv, hemoptizie. În studiul LIBRETTO-431 și LIBRETTO- 531 nu au fost raportate evenimente hemoragice letale la pacienţii trataţi cu selpercatinib. În studiul LIBRETTO-001, durata mediană până la debut a fost de 34,1 săptămâni (interval: 0,1 până la 234,6 săptămâni), în studiul LIBRETTO-431 a fost de 16,8 săptămâni (interval: 1,1 până la 94,1 săptămâni) şi în studiul LIBRETTO-531 a fost de 10,7 săptămâni (interval: 1,0 până la 124,1 săptămâni). La pacienţii cu hemoragii care pun în pericol viaţa sau hemoragii severe recurente, tratamentul cu selpercatinib trebuie oprit definitiv (vezi pct. 4.2).

Informaţii suplimentare referitoare la grupele speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi

Studiul LIBRETTO-001 a inclus 3 pacienţi cu vârsta < 18 ani (interval 15-17) cu CTM cu mutaţie RET. Studiul LIBRETTO-121 a inclus 11 pacienţi cu vârsta < 18 ani (interval 2-17) cu CTM cu mutaţie RET, 13 pacienţi cu vârsta < 18 ani (interval 6-17) cu cancer tiroidian cu fuziunea genei RET și 6 pacienţi cu vârsta < 18 ani (interval 5-15) cu tumori solide cu alterări RET, dintre care 3 au fost pacienți cu tumori solide pozitive cu fuziunea genei RET. Studiul LIBRETTO-531 a inclus 1 pacient cu vârsta de 12 ani cu CTM cu mutaţie RET. Au fost raportate cazuri de epifizioliză a capului femural la pacienţi cu vârsta < 18 ani trataţi cu selpercatinib (vezi pct. 4.4). Nu au fost identificate alte probleme privind siguranța la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.

Lista reacţiilor adverse induse de medicament din studiul LIBRETTO-121, prezentată sub formă de tabel

Frecvența şi severitatea RA raportate la pacienţii cu vârsta ≤ 21 trataţi cu selpercatinib în studiul LIBRETTO-121 sunt prezentate în tabelul 6.

RA sunt enumerate mai jos conform clasificării MedDRA, pe aparate, sisteme şi organe și frecvență. Categoriile de frecvenţă sunt definite pe baza convenţiei următoare: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Durata mediană a tratamentului cu selpercatinib a fost de 30,26 luni.

Tabelul 6 Reacţiile adverse induse de medicament la pacienţi trataţi cu selpercatinib în studiul

LIBRETTO-121 (N=36)

# Dintre cei 36 de pacienți din studiul LIBRETTO-121, 31 de pacienți aveau vârsta sub 18 ani, iar 5 pacienți aveau între 18 și 21 de ani.

^a Infecții ale tractului urinar includ infecții ale tractului urinar și cistită.

^b Pneumonia include pneumonie și pneumonie cu virus sincițial respirator.

^c Reacţiile de hipersensibilitate s-au manifestat prin erupţie cutanată maculopapulară, adesea precedată de febră asociată cu altralgii/mialgii, pe parcursul primului ciclu de tratament al pacientului (de regulă în zilele 7-21).

^d Hipersensibilitatea include hipersensibilitate la medicament și hipersensibilitate.

^e Hipotiroidismul include hipotiroidism, niveluri crescute ale hormonului de stimulare tiroidiană (TSH) seric și niveluri crescute de tiroglobulină.

^f Prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă include prelungirea intervalului QT și prelungirea complexului QRS pe electrocardiogramă.

^g Hemoragia include epistaxis, hematurie, timp parțial de tromboplastină activat prelungit, hemoragie anală, sânge în urină, hemoptizie, menoragie și sângerări ale gurii.

^h Diareea include diaree și incontinență anală.

ⁱ Durerea abdominală include dureri abdominale, dureri abdominale superioare și disconfort abdominal.

^j Erupția cutanată include erupție maculo-papulară, erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată eritematoasă și urticarie.

^k Durerea musculo-scheletală include artralgia, durerea la nivelul extremităților, durerea de spate, durerea toracică non-cardiacă, durerea osoasă, durerea toracică musculo-scheletală, durerea musculo-scheletală și durerea cervicală.

^l Disfuncție erectilă la pacienții de sex masculin tratați cu selpercatinib. Numitor ajustat datorită evenimentului specific sexului masculin (n=19).

^m Oboseala include oboseală, astenie și stare generală de rău.

^u Edemul include edem facial, edem periferic, edem periorbital, edem generalizat, edem localizat și tumefacție.

^o Pe baza evaluărilor de laborator. Procentul este calculat pe baza numărului de pacienți cu evaluare inițială și cel puțin o evaluare post inițială ca numitor comun.

Vârstnici

În studiul LIBRETTO-001, dintre pacienţii trataţi cu selpercatinib, 24,7% au avut vârsta ≥ 65-74 de ani, 8,6% au avut vârsta între 75 şi 84 de ani şi 1,0%, vârsta ≥ 85 de ani. În studiul LIBRETTO-431, 26,6% dintre pacienţii trataţi cu selpercatinib au avut vârsta ≥ 65-74 de ani, 9,5% au avut vârsta între 75 şi 84 de ani şi 1,3%, vârsta ≥ 85 de ani. În studiul LIBRETTO-531, 20,2% dintre pacienţii trataţi cu selpercatinib au avut vârsta ≥ 65-74 de ani, 5,2% au avut vârsta între 75-84 de ani şi niciun pacient cu vârsta ≥ 85 de ani. Frecvenţa evenimentelor adverse grave raportate a fost mai mare în rândul pacienţilor cu vârsta ≥65-74 ani (58,0%), 75-84 ani (62,5%) şi ≥85 ani (100,0%) decât în rândul pacienţilor cu vârsta <65 ani (46, 7%) în studiul LIBRETTO-001, iar în studiul LIBRETTO-431 a fost

≥65-74 ani (38,1%), 75-84 ani (46,7%) şi ≥85 ani (50,0%), decât în rândul pacienţilor cu vârsta ≥65 ani (31,3%). În studiul LIBRETTO-531 frecvenţa evenimentelor adverse grave raportate a fost mai mare în rândul pacienţilor cu vârsta 75-84 ani (50%) decât în rândul pacienţilor cu vârsta <65 ani (20,8%) şi 65-74 ani (17,9%).

În studiul LIBRETTO-001, frecvenţa evenimentelor adverse (EA) care au determinat întreruperea tratamentului cu selpercatinib a fost mai mare în rândul pacienţilor cu vârsta ≥ 65-74 ani (10,1%), 75-84 ani (19,4%) şi ≥ 85 ani (37,5%) decât în rândul pacienţilor cu vârsta < 65 ani (7,6%). În studiul LIBRETTO-431, frecvenţa evenimentelor adverse care au determinat întreruperea tratamentului cu selpercatinib a fost mai mare în rândul pacienţilor cu vârsta ≥ 65-74 ani (14,3%), 75-84 ani (20,0%) decât în rândul pacienţilor cu vârsta < 65 ani (7,1%). Niciun pacient cu vârsta ≥85 ani nu a întrerupt tratamentul cu selpercatinib din cauza evenimentelor adverse. În studiul LIBRETTO-531, frecvenţa evenimentelor adverse care au determinat întreruperea tratamentului cu selpercatinib a fost mai mare în rândul pacienţilor cu vârsta 75-84 ani (10%) şi ≥ 65-74 ani (7,7%), decât în rândul pacienţilor cu vârsta < 65 ani (3,5%).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Simptomele de supradozaj nu au fost stabilite. În eventualitatea suspectării unui supradozaj, se recomandă tratament de susţinere.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Agenţi antineoplazici şi imunomodulatori, agenţi antineoplazici, inhibitori ai proteinkinazei, codul ATC: L01EX22

Mecanism de acţiune

Selpercatinib este un inhibitor puternic şi înalt selectiv al receptorului tirozin kinazic codificat de gena RET (rearranged during transfection, rearanjată în timpul transfecţiei). Selpercatinib a inhibat RET de tip sălbatic şi numeroase izoforme RET cu mutaţii, precum şi VEGFR1 şi VEGFR3, concentraţiile inhibitorii 50% (CI50) variind între 0,92 nM şi 67,8 nM. În alte teste enzimatice, selpercatinib a inhibat, de asemenea, FGFR 1, 2 şi 3 la concentraţii mai mari, însă realizabile din punct de vedere clinic. În cadrul unui test de evaluare a afinităţii de legare la concentraţia de 1 µM de selpercatinib, a fost observată o activitate antagonică cu afinitate semnificativă (>50%) pentru transportorul 5-HT (de serotonină) (70,2% antagonism) şi pentru receptorul α2C adrenergic (51,7% antagonism). Concentraţia de 1 µM este de aproximativ 7 ori mai mare decât concentraţia plasmatică maximă a fracţiei nelegate la administrarea dozei eficace de selpercatinib.

Anumite mutaţii punctiforme la nivelul genei RET sau rearanjări cromozomiale implicând fuziuni în cadru (in-frame) ale RET cu diverse alte gene pot avea ca rezultat proteine de fuziune RET chimerice activate constitutiv, care au potenţial oncogen prin stimularea proliferării liniilor celulare tumorale. În cadrul studiilor in vitro şi in vivo pe modele tumorale, selpercatinib a demonstrat activitate antitumorală la nivelul celulelor ce exprimă proteina RET activată constitutiv în urma fuziunilor şi mutaţiilor genice, printre care CCDC6-RET, KIF5B-RET, RET V804M şi RET M918T. În plus, selpercatinib a demonstrat activitate antitumorală la şoarecii cu xenogrefe intracraniene derivate din tumora cu fuziune RET a unui pacient.

Proprietăţi farmacodinamice

Electrofiziologia cardiacă

În cadrul unui studiu clinic aprofundat asupra intervalului QT, controlat cu comparator activ, efectuat la 32 de subiecţi sănătoşi, nu a fost detectată nicio modificare majoră (de peste 20 ms) a QTcF la concentraţii de selpercatinib similare celor observate cu regimul de administrare în doze terapeutice. O analiză a relaţiei expunere-răspuns a indicat faptul că eventuale concentraţii supraterapeutice ar putea determina o creştere a intervalului QTc cu > 20 ms.

La pacienţii trataţi cu selpercatinib au fost raportate cazuri de prelungire a intervalului QT. Din acest motiv, poate fi necesară întreruperea sau modificarea dozelor administrate pacienţilor (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Eficacitate și siguranță clinică

Eficacitatea Retsevmo a fost evaluată la pacienţi adulţi cu NSCLC avansat şi cancer tiroidian, pozitive pentru fuziunea RET, alte tumori solide pozitive pentru fuziunea genei RET, precum şi la pacienţi adulţi şi adolescenţi care prezintă CTM cu mutaţii RET, în cadrul unui studiu clinic de fază 1/2, multicentric, deschis, cu un singur braţ: studiul LIBRETTO-001. Eficacitatea Retsevmo în NSCLC pozitiv pentru fuziunea genei RET a fost confirmată în faza 3 a studiului LIBRETTO-431 (vezi secţiunea Cancer pulmonar fără celule mici pozitiv pentru fuziunea RET- naiv la tratament). Eficacitatea Retsevmo în CTM cu mutații RET a fost confirmată studiul LIBRETTO-531 de fază 3 (vezi secţiunea Cancer tiroidian medular (CTM) cu mutații RET netratat anterior cu vandetanib și cabozantinib).

Studiul LIBRETTO-001 a inclus două părţi: faza 1 (de creştere a dozei) şi faza 2 (de extindere a eşantionului de pacienţi). Obiectivul principal al porţiunii de fază 1 a fost determinarea dozei recomandate de selpercatinib pentru partea de faza 2 a studiului. Obiectivul principal al părţii de fază 2 a fost evaluarea activităţii antitumorale a selpercatinibului prin determinarea ratei de răspuns obiectiv (RRO), conform evaluării unei comisii de examinare independente. Au fost înrolaţi pacienţi cu boală măsurabilă sau nemăsurabilă pe baza criteriilor RECIST 1.1, cu dovezi ale unei mutaţii a genei RET la nivel tumoral. Pacienţii cu metastaze la nivelul sistemului nervos central (SNC) au fost eligibili dacă prezentau boală stabilă, în timp ce pacienţii simptomatici cu tumori SNC primare, metastaze, carcinomatoză leptomeningeală sau compresie medulară au fost excluşi. Pacienţii care prezentau alte mutaţii activatoare decât RET la nivelul tumorii primare, cu boli cardiovasculare active semnificative din punct de vedere clinic sau istoric de infarct miocardic, interval QTcF > 470 msec, au fost excluşi din studiu.

Pacienţii incluşi în porţiunea de fază 2 a studiului au utilizat Retsevmo în doză de 160 mg de două ori pe zi, pe cale orală, până la apariţia toxicităţii inacceptabile sau progresia bolii. Identificarea mutaţiei genei RET s-a efectuat prospectiv în laboratoarele de la nivel local prin tehnologii de secvenţiere de nouă generaţie (next generation sequencing, NGS), prin reacţia de polimerizare în lanţ (polymerase chain reaction, PCR) sau hibridizarea fluorescentă in situ (fluorescence in situ hybridization, FISH). Principalul parametru de evaluare a eficacităţii a fost RRO determinat de o comisie independentă de evaluare (independent review committee, IRC) în regim orb, pe baza criteriilor RECIST v1.1). Rezultatele secundare de eficacitate au inclus durata răspunsului (DR), supraviețuirea fără progresie (PFS) și supraviețuirea globală (OS).

Cancer pulmonar fără celule mici pozitiv pentru fuziunea RET- naiv la tratament

LIBRETTO-431

Eficacitatea Retsevmo în NSCLC cu fuziune RET pozitivă a fost confirmată în LIBRETTO-431, un studiu de fază 3 multicentric, randomizat, deschis, comparator, care a comparat selpercatinib cu terapia pe bază de platină și pemetrexed cu sau fără pembrolizumab la pacienții cu NSCLC avansat sau metastazat, pozitiv pentru fuziunea RET. Pacienții adulți cu NSCLC confirmat histologic, nerezecabil, avansat local sau metastazat, fără tratament sistemic anterior pentru boala metastatică, au fost eligibili. Pacienții cărora li s-a administrat tratament adjuvant sau neoadjuvant, dacă ultima doză de tratament sistemic a fost administrată cu cel puțin 6 luni înainte de randomizare au fost, de asemenea, eligibili.

Pacienții au utilizat 160 mg selpercatinib de două ori pe zi (doză inițială) sau tratament pe bază de platină și pemetrexed, cu sau fără pembrolizumab. Pacienții au fost stratificați în funcție de regiunea geografică (Asia de Est, comparativ cu altă zonă geografică), de statutul metastazelor cerebrale evaluate de investigator la momentul inițial (absente sau necunoscute, față de prezente) și dacă investigatorul a intenţionat (înainte de randomizare) să îi administreze sau nu pembrolizumab pacientului. Principalul parametru al rezultatului privind eficacitatea a fost SFP, conform RECIST 1,1 cuantificat de către o comisie de evaluare independentă, în regim orb (blinded independent central review) (BICR). Rezultatele secundare privind eficacitatea au inclus SG, RRG/DOR/DCR evaluate de către BICR, RRG/DOR/ Rata de control a bolii (DCR) intracraniană evaluate de către BICR și timpul până la deteriorarea simptomelor pulmonare indusă de NSCLC- chestionarul de evaluare a simptomelor (SAQ).

Dintre cei 261 de pacienți înrolați și randomizați în populația cu intenție de tratament (ITT) din Studiul LIBRETTO-431, 212 au fost stratificați în funcție de intenția investigatorului ca pacientul să fie tratat cu pembrolizumab (înainte de randomizare), pentru a forma populația ITT-Pembrolizumab. Din populația ITT-Pembrolizumab, 129 pacienți au utilizat selpercatinib, în timp ce 83 au utilizat chimioterapie cu pemetrexed pe bază de platină cu pembrolizumab. Vârsta mediană a pacienților din populația ITT-Pembrolizumab a fost de 61,5 ani (interval 31 până la 84 ani). 53,3% dintre pacienți au fost femei. 41,3% dintre pacienți au fost caucazieni, 56,3% asiatici, 1% aparțineau rasei negre. 67,9% nu au fost niciodată fumători. Din populația ITT-Pembrolizumab, 93% au avut boală metastatică și 20,3% dintre pacienți au avut metastaze SNC la momentul inițial. Statusul de performanță ECOG a fost raportat ca 0-1 (96,7%) sau 2 (3,3%). Cel mai frecvent partener de fuziune a fost KIF5B (44,8%), urmat de CCDC6 (9,9%). Studiul și-a îndeplinit obiectivul principal de îmbunătățire a SFP, atât la populațiile ITT-Pembrolizumab, cât și la ITT. Rezultatele principale privind eficacitatea la populația ITT-Pembrolizumab pentru pacienții netratați anterior cu NSCLC cu fuziune RET pozitivă sunt rezumate în Tabelul 7 și Figura 1.

Tabelul 7 LIBRETTO-431: Rezumatul datelor de eficacitate (evaluarea BICR, populația ITT- Pembrolizumab)

IÎ = interval de încredere, RC = răspuns complet, NE = nu se poate estima (not estimable), RP = răspuns parțial

* Durata mediană a monitorizării a fost de 17,97 luni (a 25-a, a 75-a percentilă: 12,32, 21,03) în brațul cu selpercatinib și 14,55 luni (a 25-a, a 75-a percentilă: 9,69, 20,73) în brațul de control.

Data limită a datelor: 01 mai 2023.

Figura 1. LIBRETTO-431: Graficul Kaplan-Meier al supraviețuirii fără progresia bolii

Data limită a datelor: 01 mai 2023

Datele cu privire la SG nu erau concludente la momentul analizei primare a SFP. La momentul unei analize intermediare descriptive actualizate a SG (43% din evenimentele SG prespecificate necesare pentru analiza finală, cu o blocare a datelor de la 1 mai 2024), în populația ITT, au fost observate 75 de evenimente în cele două brațe, iar Raportul de risc (RR) a fost de 1,259 ([IÎ 95%: 0,777, 2,040]; p = 0,3496). La 30 de luni, supraviețuirea globală estimată a fost de 71% (IÎ 95%: 63, 78) și 76% (IÎ 95%: 66, 84) în brațul de selpercatinib și, respectiv, în brațul de control. SG poate fi afectată de dezechilibrul terapiilor post-progresie. Din 68 de pacienți din brațul de control care au avut progresie a bolii, la 50 pacienți (74%) s-a administrat selpercatinib la progresie. Din 71 de pacienți din brațul de tratament cu selpercatinib care au avut progresie a bolii, la 16 (23%) s-a administrat chimioterapie și/sau tratament cu inhibitori ai punctului de control imunitar, iar la 44 (62%) s-a continuat tratamentul cu selpercatinib.

La populația ITT-Pembrolizumab, selpercatinib a întârziat semnificativ timpul până la agravarea simptomelor NSCLC raportate de pacient, măsurat prin NSCLC -SAQ (creștere ≥ 2 puncte) comparativ cu grupul de control (RR: 0,34 [IÎ 95%: 0,20; 0,55]; timpul median nu a fost atins pentru brațul selpercatinib comparativ cu 1,9 luni [IÎ 95%: 0,7; 6,6]) pentru brațul de control. În plus, selpercatinib a întârziat semnificativ timpul până la deteriorarea confirmată a funcției fizice și a menținut calitatea generală a vieții în timp.

LIBRETTO-001

Dintre cei 362 de pacienți cu NSCLC pozitiv pentru fuziunea RET înrolați în LIBRETTO-001, 69 nu au fost tratați anterior. Vârsta medie a fost de 63 de ani (interval între 23 și 92 de ani). 62,3% dintre pacienți au fost femei. 69,6% dintre pacienți au fost albi, 18,8% au fost asiatici, 5,8% au fost negri și 69,6% au fost niciodată fumători. Majoritatea pacienților (98,6%) au avut boală metastatică la înscriere și 23,2% au avut metastaze la nivelul SNC la momentul inițial, după cum a fost evaluat de investigator. Starea de performanță ECOG a fost raportată ca 0-1 (94,2%) sau 2 (5,8%). Cel mai frecvent partener de fuziune a fost KIF5B (69,6%), urmat de CCDC6 (14,5%) și apoi NCOA4 (1,4%). Rezultatele de eficacitate pentru pacienții cu NSCLC pozitiv la fuziunea RET naivi la tratament sunt rezumate în Tabelul 8.

Tabelul 8 LIBRETTO-001: Răspunsul obiectiv şi durata răspunsului

IÎ = interval de încredere,RC = răspuns complet, RP = răspuns parțial

* Durata mediană a monitorizării a fost de 37,09 luni (a 25-a, a 75-a percentilă: 24,0, 45,1) Data limită a datelor: 13 ianuarie 2023

Cancer pulmonar fără celule mici pozitiv pentru fuziunea RET - tratat anterior

Un total de 247 de pacienți au primit anterior chimioterapie pe bază de platină in studiul LIBRETTO- 001. Vârsta medie a fost de 61 de ani (interval între 23 și 81 de ani). 56,7% dintre pacienți au fost femei. 43,7% dintre pacienți au fost albi, 47,8% au fost asiatici, 4,9% au fost negri și 66,8% au fost niciodată fumători. Majoritatea pacienților (98,8%) au avut boală metastatică la înscriere și 31,2% au avut metastaze la nivelul SNC la momentul inițial, după cum a fost evaluat de investigator. Starea de performanță ECOG a fost raportată ca 0-1 (97,1%) sau 2 (2,8%). Cel mai frecvent partener de fuziune a fost KIF5B (61,9%), urmat de CCDC6 (21,5%) și apoi NCOA4 (2,0%). Numărul mediu de terapii sistemice anterioare a fost de 2 (interval 1-15) și 43,3% (n = 107/247) au primit 3 sau mai multe regimuri sistemice anterioare; tratamentele anterioare au inclus terapia anti PD1/PD-L1 (58,3%), inhibitor de multi kinaze (MKI) (31,6%) și taxani (34,8%); 41,3% au avut altă terapie sistemică. Rezultatele cu privire la eficacitate pentru NSCLC cu fuziune RET, tratat anterior, sunt rezumate în tabelul 9.

Tabelul 9 LIBRETTO-001: Răspunsul obiectiv şi durata răspunsului

IÎ = interval de încredere, RC = răspuns complet, RP = răspuns parțial

*Durata mediană a urmăririi a fost de 39,52 luni (a 25-a, a 75-a percentilă: 24,6, 45,0)

Data limită a datelor: 13 ianuarie 2023

Răspunsul la nivel SNC în NSCLC cu fuziune RET

În studiul LIBRETTO-431, RRG a SNC evaluată de BICR a fost de 82,4% (IÎ 95% 14/17: 56,6; 96,2) la cei 17 pacienți cu metastaze cerebrale măsurabile la momentul inițial tratați cu selpercatinib, comparativ cu 58,3% (IÎ 95% 7/12: 27,7 până la 84,4) la cei 12 pacienți din brațul de control al populației ITT-Pembrolizumab. RC a fost observat la 6/17 (35,3%) dintre pacienții din brațul de tratament cu selpercatinib, comparativ cu 2/12 (16,7%) dintre pacienții din brațul de control. Cu un timp median de urmărire pentru DR de 9,92 luni (IÎ 95%: 7,66; 18,10) în brațul de tratament cu selpercatinib și de 12,68 luni (IÎ 95%: 2,79, NE) în brațul de control, DR mediană nu a fost atinsă pentru selpercatinib (IÎ 95%: 7,62, NE) comparativ cu 13,4 luni (IÎ 95%: 3,45, NE) cu grupul de control. La 192 pacienți cu scanări inițiale intracraniene disponibile, riscul relativ specific cauzei pentru timpul până la progresia SNC, evaluat de BICR, a fost de 0,28; IÎ 95%: 0,12, 0,68 (RR de 0,17; IÎ 95%: 0,04, 0,69 pentru 150 pacienți fără metastaze intracraniene inițiale și RR de 0,61; IÎ 95%: 0,19, 1,92 pentru 42 pacienți cu metastaze intracraniene inițiale). 8 pacienți (6,7%) din brațul de tratament cu selpercatinib au avut un prim eveniment de progresie a SNC, comparativ cu 13 pacienți (18,1%) din brațul de control.

În studiul LIBRETTO-001, ORR SNC evaluat de IRC a fost de 84,6% (22/26; IÎ 95%: 65,1, 95,6) la 26 de pacienți cu boală măsurabilă. CR a fost observată la 7 (26,9%) pacienți și PR la 15 (57,7%) pacienți. DR mediană pe SNC a fost de 9,36 luni (IÎ 95%: 7,4; 15,3).

Cancer tiroidian cu fuziune RET pozitivă netratat anterior cu terapie sistemică

Dintre pacienții cu cancer tiroidian cu fuziune RET pozitivă, netratați anterior cu terapie sistemică, alta decât iodul radioactiv și înrolați în LIBRETTO 001, 24 pacienți au avut posibilitatea de a fi urmăriți timp de minimum 6 luni și au fost considerați eligibili pentru evaluarea eficacității. Vârsta mediană a fost de 60,5 ani (interval de vârstă 20 până la 84 ani). 58,3% dintre pacienți au fost bărbați. 75% dintre pacienți au fost de rasă caucaziană. Statusul de performanță ECOG raportat a fost de 0-1 (95,8%) sau 2 (4,2%). 100% dintre pacienți au avut antecedente de boală metastazată. La 22 din cei 24 de pacienți (91,7%) s-a administrat iod radioactiv înainte de înrolare și, prin urmare, au fost considerați refractari la iod radioactiv. Diferitele histologii identificate la cei 24 de pacienți au inclus: cancerul tiroidian papilar (n=23) și cancerul tiroidian slab diferenţiat (n=1). Cea mai frecventă genă de fuziune a fost CCDC6 (62,5%), urmată de NCOA4 (29,2%). Rezultatele cu privire la eficacitate pentru pacienții cu cancer tiroidian de fuziune RET pozitiv netratați sistemic sunt rezumate în Tabelul 10.

Tabelul 10 LIBRETTO-001: Răspunsul obiectiv şi durata răspunsului

IÎ = interval de încredere, RC = răspuns complet, NE = nu se poate estima (not estimable), RP = răspuns parțial

*Durata mediană a urmăririi a fost de 54,80 luni (a 25-a, a 75-a percentilă: 32,3, 62,5)

Data limită a datelor: 14 februarie 2025

Cancer tiroidian cu fuziune RET tratat anterior

Dintre pacienţii care prezentau cancer tiroidian cu fuziune RET, trataţi anterior cu alte terapii sistemice decât iod radioactiv şi înrolaţi în studiul LIBRETTO-001, 41 pacienţi au avut posibilitatea de a fi urmăriţi timp de minimum 6 luni şi au fost consideraţi eligibili pentru evaluarea eficacităţii. Vârsta mediană a pacienţilor a fost de 58 de ani (interval de vârstă 25-88 de ani), 43,9% dintre pacienţi au fost de sex masculin, 58,5% dintre pacienţi au fost de rasă caucaziană, 29,3% de rasă mongoloidă, 7,3% de rasă negroidă. Statusul de performanţă ECOG raportat a fost de 0-1 (92,7%) sau 2 (7,3%). Toţi pacienţii (100%) prezentau boală metastatică. Pacienţii primiseră un număr median de 3 terapii sistemice anterioare (interval: 1-7). Terapiile anterioare au inclus iod radioactiv (73,2%) şi MKI (85,4%). La 9,8% se administraseră alte terapii sistemice. Printre diferitele histologii identificate la cei 41 pacienţi se numără: cancerul tiroidian papilar (n = 31), cancerul tiroidian slab diferenţiat (n = 5), cel anaplazic (n = 4) şi cel cu celule Hurthle (n = 1). Cea mai frecventă genă de fuziune a fost CCDC6 (61, 0%) urmată de NCOA4 (19,5%).

Rezultatele cu privire la eficacitate pentru cancerul tiroidian cu fuziune RET, tratat anterior, sunt rezumate în tabelul 11.

Tabelul 11 LIBRETTO-001: Răspunsul obiectiv şi durata răspunsului

IÎ = interval de încredere, RC = răspuns complet, NE = nu se poate estima (not estimable), RP = răspuns parțial

*Durata mediană a urmăririi a fost de 33,87 luni (a 25-a, a 75-a percentilă: 12,9, 44,8)

Data limită a datelor: 13 ianuarie 2023

Cancer tiroidian medular (CTM) cu mutații RET netratat anterior cu vandetanib și cabozantinib

LIBRETTO-531

Eficacitatea Retsevmo în CTM cu mutații RET a fost confirmată în studiul LIBRETTO-531, un studiu de fază 3 multicentric, randomizat, deschis, comparator, care a comparat selpercatinib cu cabozantinib sau vandetanib la alegerea medicului, la pacienții cu CTM cu mutații RET progresiv, avansat, netratat anterior cu inhibitor de kinază. Au fost eligibili pacienții adulți sau adolescenți cu CTM confirmat histologic, inoperabil, avansat local sau metastazat, fără tratament anterior cu inhibitor de kinază. Pacienții au utilizat 160 mg selpercatinib de două ori pe zi (doza inițială) sau cabozantinib (140 mg o dată pe zi) sau vandetanib (300 mg o dată pe zi), la alegerea medicului. Pacienții au fost stratificați în funcție de mutația RET (M918T comparativ cu altele) și de tratamentul dorit, dacă au fost randomizați pentru a controla brațul (cabozantinib comparativ cu vandetanib). Principalul parametru al rezultatului privind eficacitatea a fost SFP conform RECIST 1,1 evaluată de către BICR. Rezultatele secundare cheie privind eficacitatea au inclus supraviețuirea fără eșecul tratamentului (SFET) și tolerabilitatea comparativă, iar alte rezultate secundare privind eficacitatea au inclus OS și RRG/DOR, evaluate de către BICR.

Dintre cei 291 pacienți înrolați și randomizați pentru a forma populația ITT din studiul LIBRETTO- 531, 193 au fost randomizați în brațul de tratament cu selpercatinib și 98 au fost randomizați în brațul de control. Dintre cei 98 de pacienți randomizați în brațul de control, 73 au fost stratificați în grupul cu cabozantinib și 25 au fost stratificați în grupul cu vandetanib. Vârsta mediană a pacienților din populația ITT a fost de 55 ani (interval: 12 până la 84 ani). 37,1% dintre pacienți au fost femei. 69,4% dintre pacienți au fost caucazieni, 27,7% asiatici, 2,9% au fost de culoare. Majoritatea pacienților (77%) au avut boală metastatică la înrolare. Statusul de performanță ECOG a fost raportat ca 0-1 (98,3%) sau 2 (1%). Cea mai frecventă mutație a fost M918T (62,5%). Studiul și-a îndeplinit obiectivul principal de îmbunătățire a SFP la populația ITT. Rezultatele privind eficacitatea pentru populația ITT sunt prezentate pe scurt în Tabelul 12 și Figura 2.

Tabelul 12 LIBRETTO-531: Rezumatul datelor de eficacitate (evaluarea BICR, populaţia ITT)

IÎ = interval de încredere, RC = răspuns complet, NE= nu se poate estima (not estimable), RP = răspuns parțial

*Supraviețuirea fără eșecul tratamentului este definită ca timpul de la randomizare până la prima apariție a progresiei radiografice documentate a bolii conform RECIST 1.1 sau a toxicității inacceptabile care duce la întreruperea tratamentului, așa cum a fost evaluată de investigator, sau deces din orice cauză.

#Durata mediană a monitorizării a fost de 11,14 luni (a 25-a, a 75-a percentilă: 5,62, 16,62) în brațul de tratament cu selpercatinib și de 12,81 luni (a 25-a, a 75-a percentilă: 6,34, 15,51) în brațul de control. Data limită a datelor: 22 mai 2023

Figura 2. LIBRETTO-531: Graficul Kaplan-Meier al supravieţuirii fără progresia bolii (evaluare BICR, populaţia ITT)

La momentul analizei primare a SFP, au fost observate 18 evenimente SG în cele două brațe. La populația ITT, SG RR a fost de 0,374 ([IÎ 95%: 0,147; 0,949]). Rata de cenzură a fost de 95,9% în brațul cu selpercatinib și de 89,8% în brațul de control.

Tolerabilitatea comparativă a fost evaluată la 242 pacienți (brațul selpercatinib, N=161; brațul de control, N=81). Brațul cu selpercatinib a avut o proporție semnificativ statistic mai mică de timp în timpul tratamentului în care pacienții au raportat "un efect secundar ridicat deranjant" (8%) decât brațul de control (24%) (IÎ 95%: -23%, -10%, p<0,0001), așa cum a fost evaluat prin evaluarea funcțională a terapiei împotriva cancerului la punctul GP5 răspuns 3 "Destul de puțin" sau 4 "Foarte mult".

La o analiză ulterioară a SG, cu o blocare a datelor din 11 martie 2024, au fost observate 26 de evenimente în cele două brațe, iar RR a fost de 0,275 (IÎ 95%: 0,124; 0,608). SFP RR pentru această analiză a fost de 0,202 (IÎ 95%: 0,128; 0,320), iar RRG pentru selpercatinib a fost de 82,4% comparativ cu 43,9% pentru brațul de control.

LIBRETTO-001

Din cei 324 de pacienți care prezentau CTM cu mutaţii RET înrolați în LIBRETTO-001, 143 nu au fost tratați anterior cu cabozantinib și vandetanib. Dintre aceștia, 116 nu au fost tratați anterior cu alt tratament sistemic și 27 au utilizat anterior alt tratament sistemic. În rândul pacienților care nu au fost tratați cu cabozantinib și vandetanib, vârsta mediană a fost de 57 de ani (interval între 15 și 87 de ani). 2 pacienţi (1,4%) aveau vârsta < 18 ani. 58 % dintre pacienți au fost de sex masculin. 86,7% dintre pacienți au fost de rasă caucaziană, 5,6% de rasă mongoloidă, 1,4% de rasă negroidă. Majoritatea pacienților (97,9%) au avut boală în stadiul metastazat la înrolare. Statusul de performanţă ECOG a fost raportat ca 0-1 (95,9%) sau 2 (4,2%). Cea mai frecventă mutație a fost M918T (60,1 %), urmată de mutaţii ale cisteinei din domeniul extracelular (23,8%). Rezultatele cu privire la eficacitate pentru pacienții cu CTM cu mutații RET care nu au fost tratați anterior cu cabozantinib și vandetanib sunt rezumate în Tabelul 13.

Tabelul 13 LIBRETTO-001: Răspunsul obiectiv şi durata răspunsului

IÎ = interval de încredere, RC = răspuns complet, NE = nu se poate estima (not estimable), RP = răspuns parțial

*Durata mediană a urmăririi a fost de 39,4 luni (a 25-a, a 75-a percentilă: 32,3; 45,4)

Data limită a datelor: 13 ianuarie 2023

Cancer tiroidian medular cu mutaţii RET - tratat anterior

Dintre pacienţii care prezentau CTM cu mutaţii RET, înrolaţi în studiul LIBRETTO-001, 152 au fost trataţi anterior cu cabozantinib şi/sau vandetanib și au fost consideraţi eligibili pentru evaluarea eficacităţii. Vârsta mediană a pacienţilor a fost de 58 de ani (interval de vârstă 17-90 de ani); 1 pacient (0,7%) a avut vârsta sub 18 ani, 63,8% dintre pacienţi au fost de sex masculin, 90,1% dintre pacienţi au fost de rasă caucaziană, 1,3 % de rasă mongoloidă, 1,3% de rasă negroidă. Statusul de performanţă ECOG raportat a fost de 0-1 (92,7%) sau 2 (7,2%). O proporţie de 98,0% dintre pacienţi prezentau boală metastatică. Cea mai frecventă mutaţie a fost M918T (65,1%), urmată de mutaţii ale cisteinei din domeniul extracelular (15,8%). Toţi pacienţii (n=152) fuseseră trataţi anterior cu un număr median de 2 regimuri de tratament sistemic şi 27,6% (n=42) au primit 3 sau mai multe regimuri anterioare de tratament sistemic.

Rezultatele cu privire la eficacitate pentru CTM cu mutaţii RET, tratat anterior, sunt rezumate în tabelul 14.

Tabelul 14 LIBRETTO-001: Răspunsul obiectiv şi durata răspunsului

IÎ = interval de încredere, RC = răspuns complet, NE = nu se poate estima, RP = răspuns parțial *Durata mediană a urmăririi a fost de 38,3 luni (a 25-a, a 75-a percentilă: 23,0, 46,1).

Data limită a datelor: 13 ianuarie 2023.

Alte tumori solide positive pentru fuziunea RET

Eficacitatea a fost evaluată la 75 de pacienți cu tumori pozitive la fuziune RET, altele decât NSCLC și cancer tiroidian, care prezentau progresia bolii la sau după tratament sistemic anterior, sau care nu aveau opțiuni alternative satisfăcătoare de tratament. Vârsta mediană a fost de 59 ani (interval 21 până la 92); 50,7% au fost femei; 60,0% erau albi, 34,7% erau asiatici și 4,0% erau negri; Statusul de performanță ECOG a fost 0-1 (90,6%) sau 2 (9,3%) și 96,0% dintre pacienți au avut boală metastatică. Șaizeci și nouă de pacienți (92,0%) au primit tratament sistemic anterior cu o mediană de 2 terapii sistemice anterioare (interval 0 până la 9) și 36,0% au primit 3 sau mai multe terapii sistemice anterioare. Niciun pacient nu a fost tratat anterior cu un inhibitor selectiv al RET. Cele mai frecvente tipuri de cancer au fost de colon (29,3%), pancreatic (24,0%), glandă salivară (6,7%), sarcom (6,7) și colangiocarcinom (6,7%). Cei mai comuni parteneri de fuziune au fost NCOA4 (38,7%), CCDC6 (20,0%) și KIF5B (8,0%). Rezultatele privind eficacitatea pentru tumorile solide cu fuziune RET, altele decât NSCLC și cancerul tiroidian, sunt rezumate în Tabelul 15 și Tabelul 16.

Tabelul 15 LIBRETTO-001: Răspunsul obiectiv și durata răspunsului

* Durata mediană a urmăririi a fost de 32,23 luni (a 25-a, a 75-a percentilă: 13,3, 50,8)

IÎ = interval de încredere, RC = răspuns complet, NE = nu poate fi estimată, RP = răspuns parțial Data limită a datelor: 14 februarie 2025

Tabelul 16 LIBRETTO-001: Răspunsul obiectiv și durata răspunsului în funcție de tipul tumorii

+ denotă un răspuns continuu.

^a un pacient cu xantogranulom a avut o boală care nu a putut fi evaluată de IRC din cauza faptului că pielea este singurul loc al bolii. Pe baza evaluării investigatorului, acest pacient a avut RC. IÎ = interval de încredere, RC = răspuns complet, DR = durata răspunsului, NA = nu se aplică, NE = neevaluabil, RRG = rata de răspuns obiectiv, RP = răspuns parțial, DS = boală stabilă.

Data limită a datelor: 14 februarie 2025

Datorită rarității cancerului cu fuziune RET, studiile au fost efectuate pe mai multe tipuri de tumori, cu un număr limitat de pacienți în unele tipuri de tumori, cauzând incertitudine în estimarea RRG pe tip de tumoră. RRG în populația totală poate să nu reflecte răspunsul așteptat într-un anumit tip de tumoră.

Copii și adolescenți

Începând cu 8 noiembrie 2024, 36 pacienți cu vârsta cuprinsă între 2 și ≤ 20 ani au fost tratați în LIBRETTO 121, un studiu de fază 1/2 la copii și adolescenți cu o tumoare SNC solidă sau primară avansată care prezintă o modificare activă a RET. Dintre cei 36 de pacienți, 31 aveau vârsta sub 18 ani. Dintre cei 36 de pacienți, 14 pacienți prezentau MTC cu mutație RET, 1 pacient avea MTC pozitiv pentru fuziunea RET, 15 pacienți aveau cancer tiroidian pozitiv pentru fuziunea RET, 3 pacienți aveau alte tumori solide pozitive pentru fuziunea RET și 3 pacienți aveau alte tumori solide cu mutație RET.

Dintre cei 14 pacienți cu MTC cu mutație RET, 11 pacienți aveau vârsta sub 18 ani, dintre care 5 aveau vârsta sub 12 ani. Pentru toți cei 14 pacienți, conform evaluării IRC, rata de răspuns obiectiv a fost de 57,1% (IC 95%: 28,9, 82,3). 5 pacienți au avut răspuns complet confirmat, iar 3 pacienți au avut răspuns parțial confirmat.

Pentru cei 14 pacienți, durata mediană a răspunsului (luni) nu a putut fi estimată (IC 95%: 24,9, NE). Proporția (%) pacienților cu durată a răspunsului de ≥24 luni a fost de 100% (IC 95%: 100, 100), iar pentru ≥30 luni a fost de 83,3% (IC 95%: 27,3, 97,5).

Dintre cei 15 pacienți cu cancer tiroidian pozitiv pentru fuziunea RET, 13 pacienți aveau vârsta sub 18 ani, dintre care 3 aveau vârsta sub 12 ani. Dintre cei 15 pacienți, 7 fuseseră tratați anterior cu iod radioactiv. Pentru toți cei 15 pacienți, conform IRC, rata de răspuns obiectiv a fost de 53,3% (IC 95%: 26,6, 78,7). 4 pacienți au avut răspuns complet confirmat, iar 4 pacienți au avut răspuns parțial confirmat. La acești 15 pacienți, durata mediană a răspunsului (luni) nu a putut fi estimată (IC 95%: NE, NE). Proporția pacienților cu durată a răspunsului de ≥42 luni a fost de 100% (IC 95%: 100, 100).

Dintre cei 3 pacienți cu alte tumori solide pozitive pentru fuziunea RET, toți 3 aveau vârsta sub 18 ani, dintre care 1 avea vârsta sub 12 ani. Dintre cei 3 pacienți, 2 pacienți au prezentat răspuns parțial confirmat.

Dintre cei 3 pacienți cu alte tumori solide cu mutație RET, toți 3 aveau vârsta sub 18 ani, dintre care 2 aveau vârsta sub 12 ani. La cei 3 pacienți cu tumori solide cu mutație RET, nu s-au observat răspunsuri la tratamentul cu selpercatinib.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu selpercatinib la pacienții cu vârsta de 6 luni sau mai mică, cu tumori solide (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Farmacocinetica selpercatinibului a fost evaluată la pacienţi cu tumori solide avansate local sau metastazate cărora li s-au administrat doze de 160 mg de două ori pe zi, în absenţa unor indicaţii contrare. Valorile ASC şi C_max ale selpercatinib la starea de echilibru au crescut într-o manieră liniară spre supra proporțională cu doza administrată, la doze cuprinse între 20 mg o dată pe zi şi 240 mg de două ori pe zi.

Starea de echilibru a fost atinsă la aproximativ 7 zile şi rata mediană de acumulare după administrarea a 160 mg de două ori pe zi a fost de 3,4 ori. Valoarea medie a C_max de selpercatinib la starea de echilibru [coeficient de variaţie (CV%)] a fost de 2980 (53%) ng/ml şi ASC0-24ore a fost de 51600 (58%) ng x oră/ml.

Studiile in vivo indică faptul că selpercatinib este un inhibitor ușor al gp- P.

Studiile in vitro indică faptul că selpercatinib nu inhibă, nici nu induce activitatea CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 sau CYP2D6 la concentraţii relevante clinic.

Studiile in vitro indică faptul că selpercatinib este un inhibitor al MATE1 şi BCRP, dar nu şi al OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP şi MATE2-K la concentraţii relevante clinic. Selpercatinib poate creşte concentrațiile plasmatice ale creatininei, reducând secreţia tubulară renală de creatinină prin inhibiţia MATE1.

Formele farmaceutice capsule și comprimate filmate de selpercatinib sunt bioechivalente.

Absorbție

După administrarea unei doze orale de 160 mg, Retsevmo a fost absorbit rapid, t_max fiind de aproximativ 2 ore. Media geometrică a biodisponibilităţii absolute a selpercatinib după administrarea pe cale orală a fost de 73,2% (interval: 60,2-81,5%).

Efectul alimentelor

Comparativ cu valorile ASC şi C_max pentru selpercatinib administrat în condiţii de repaus alimentar, valoarea ASC a selpercatinibului a crescut cu 9% şi C_max a scăzut cu 14% după administrarea pe cale orală a unei doze unice de 160 mg cu o masă bogată în grăsimi, la subiecţi sănătoşi. Aceste modificări nu sunt considerate relevante din punct de vedere clinic. Prin urmare, selpercatinib poate fi administrat împreună cu sau fără alimente.

Distribuție

Volumul mediu aparent (CV%) de distribuţie (V_se/F) al selpercatinibului, estimat pe baza analizei farmacocinetice populaţionale, este de 203,1 l (69%) după administrarea acestuia pe cale orală la pacienți adulţi. Selpercatinib se leagă în proporţie de 96% de proteinele plasmatice umane in vitro şi legarea este independentă de concentraţie. Raportul dintre concentraţia sanguină şi cea plasmatică este de 0,7.

Metabolizare

Selpercatinib este metabolizat predominant pe calea CYP3A4. După administrarea pe cale orală a unei singure doze de selpercatinib de 160 mg, marcate radioactiv cu [¹⁴C], la subiecţi sănătoşi, selpercatinib nemodificat s-a regăsit în proporţie de 86% în componentele radioactive măsurate din plasmă.

Eliminare

După administrarea pe cale orală la pacienţi adulţi, clearance-ul (CL/F) mediu aparent (CV%) al selpercatinibului este de 5,5 l/oră (45%) şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 26,5 ore.

După administrarea pe cale orală a unei singure doze de selpercatinib de 160 mg, marcate radioactiv cu [¹⁴C], la subiecţi sănătoşi, 69% (14% în formă nemodificată) din doza radiomarcată administrată a fost recuperată din materiile fecale şi 24% (11,5% în formă nemodificată) a fost recuperată din urină.

Grupe speciale de pacienți

Vârsta, sexul şi greutatea corporală

Vârsta (interval: 2 până la 92 de ani) sau sexul subiecților nu a avut niciun efect relevant clinic asupra farmacocineticii Retsevmo. Volumul de distribuție aparent (Vss/F) și clearance-ul aparent (CL/F) al selpercatinib cresc odată cu creșterea greutății corporale (între 9,6 kg și 179 kg).

Pacienţii cu vârsta de 12 ani și peste, cu o greutate corporală < 50 kg trebuie să înceapă tratamentul cu Retsevmo cu o doză de 120 mg de două ori pe zi, în timp ce pacienţii cu greutatea corporală ≥ 50 kg trebuie să înceapă tratamentul cu Retsevmo cu o doză de 160 mg de două ori pe zi.

Pacienții copii și adolescenți cu vârsta între 2 și mai puțin de 12 ani trebuie să înceapă tratamentul cu Retsevmo cu o doză stabilită în funcție de aria suprafeței corporale (Tabelul 1). Retsevmo nu este recomandat pacienților copii și adolescenți cu o arie a suprafeței corporale mai mică de 0,45 m²

Insuficiența hepatică

Insuficienţă renală

Pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (eGFR <15 ml/min) şi cei care efectuează ședințe de dializă nu au fost incluși în studii.

Copii și adolescenți

Expunerile la selpercatinib la pacienții copii și adolescenți cu vârsta de la 2 ani și peste sunt comparabile cu cele observate la pacienții adulți cărora li se administrează dozele recomandate.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Pentru caracterizarea toxicităţii au fost derulate studii cu doze repetate administrate la şobolani tineri și adolescenți/adulți şi porci miniaturali adolescenți/adulți. Organele ţintă ale toxicităţii atât la şobolani, cât şi la porcii miniaturali, au fost sistemul hematopoietic, ţesuturile limfoide, limba, pancreasul, tractul gastrointestinal, cartilajul de creştere diafizo-epifizar şi ţesuturile organelor de reproducere masculine. În general, toxicităţile de la nivelul acestor organe au fost reversibile; excepţiile au fost toxicitatea testiculară la animalele tinere și adolescente/adulte și modificările cartilajului de creștere la șobolanii tineri. Fenomene de toxicitate reversibilă au fost observate la nivelul ovarelor şi tractului gastrointestinal doar la porcii miniaturali. La administrarea de doze mari, toxicitatea gastrointestinală s-a corelat cu morbidităţi, la expuneri în general mai scăzute decât cele determinate la om prin administrarea dozei recomandate. Într-un studiu efectuat la porci miniaturali, femelele au prezentat o uşoară creştere reversibilă a intervalului QTc, de aproximativ 12%, comparativ cu grupul de control şi de 7% comparativ cu valorile anterioare administrării dozei. Organele ţintă ale toxicităţii observate doar la şobolani au fost incisivii, ficatul, vaginul, plămânii, glandele Brunner şi mineralizarea mai multor ţesuturi asociată cu hiperfosfatemie. Aceste toxicităţi înregistrate la şobolani exclusiv la nivelul acestor organe au fost reversibile.

Toxicitate juvenilă

Expunerea la selpercatinib de aproximativ 0,5-2 ori mai mare decât expunerea la oamenii adulți a provocat mortalitate la șobolanii cu vârsta mai mică de 21 de zile. O expunere comparabilă a fost bine tolerată la șobolani cu vârsta de 21 de zile și mai mult.

Șobolanii tineri și adolescenți/adulți și porcii miniaturali adolescenți/adulți cu cartilaje de creștere deschise cărora li s-a administrat selpercatinib au prezentat modificări microscopice de hipertrofie, hiperplazie și displazie a cartilajului de creștere (fizie). La șobolanii tineri, displazia cartilajului de creștere a fost ireversibilă și asociată cu scăderea lungimii femurului și reduceri ale densității minerale osoase. Au fost observate modificări ale scheletului la o expunere echivalentă cu cea observată la pacienții adulți care au luat doza recomandată de 160 mg BID.

Șobolanii masculi tineri cărora li s-a administrat selpercatinib și au atins vârsta reproductivă după încetarea administrării, au prezentat performanțe de reproducere scăzute atunci când s-au împerecheat cu femele de șobolan netratate. Scăderea indicilor de fertilitate și copulație, creșterea pierderilor pre și post-implantare și scăderea numărului de embrioni viabili au fost observate la o expunere de aproximativ 3,4 ori mai mare decât expunerea eficace la adulți.

Genotoxicitate

Selpercatinib nu este genotoxic la administrarea în doze terapeutice. În cadrul unui test micronucleic in vivo efectuat la şobolani, selpercatinib a generat rezultate pozitive la concentraţii de >7 ori mai mari decât C_max obţinută cu doza de 160 mg administrată la om de două ori pe zi. În cadrul unui test micronucleic in vitro pe limfocite umane din sângele periferic, s-a observat un răspuns echivoc la o concentraţie de aproximativ 485 de ori mai mare decât C_max cu doza administrată la om.

Mutageneză

Selpercatinib nu a cauzat mutaţii în cadrul unui test de mutagenitate pe bacterii.

Carcinogeneză

Într-un studiu de carcinogenitate a selpercatinib, cu durata de 2 ani, efectuat la șobolan, au fost observate tumori vaginale la unele femele la niveluri de expunere plasmatică similare cu nivelurile observate la pacienții adulți tratați cu doza de 160 mg de două ori pe zi. Nu au fost observate modificări preneoplazice în tractul reproducător al femelelor. Relevanța clinică a acestor constatări este necunoscută. Selpercatinib nu a fost cancerigen la șobolanii masculi în acest studiu.

Într-un studiu cu durata de 6 luni, selpercatinib nu a fost cancerigen la șoarecii masculi și femele.

Embriotoxicitate / teratogenitate

Pe baza datelor din studiile privind efectele asupra funcţiei de reproducere la animale şi pe baza mecanismului său de acţiune, selpercatinib poate avea efecte nocive asupra fătului atunci când este administrat la femeile gravide. Administrarea selpercatinib la femele de şobolan gestante în perioada de organogeneză, la expuneri materne aproximativ egale cu cele observate la doza recomandată la om de 160 mg de două ori pe zi, a avut efecte letale asupra embrionilor şi s-a soldat cu malformaţii congenitale.

Efecte toxice asupra funcţiei de reproducere

Rezultatele studiilor efectuate pe şobolani şi porci miniaturali sugerează faptul că selpercatinib ar putea afecta fertilitatea la masculi şi femele.

Într-un studiu privind efectele asupra fertilităţii la şobolani masculi au fost observate fenomene dependente de doză de depleţie a celulelor germinale şi retenţie a spermatidelor la niveluri subclinice ale expunerii bazate pe ASC (0,2 ori expunerea clinică cu doza recomandată la om).

Aceste efecte s-au corelat cu scăderea greutăţii organelor, scăderea motilităţii spermatozoizilor şi cu o creştere a numărului de spermatozoizi anormali, la niveluri de expunere bazate pe ASC de aproximativ două ori mai mari decât expunerea clinică la doza recomandată la om. Modificările microscopice observate în studiile privind efectele asupra fertilităţii la şobolanii masculi au fost concordante cu efectele din studiile cu doze repetate administrate la şobolani şi porci miniaturali, în cadrul cărora degenerescenţa testiculară ireversibilă şi dependentă de doză s-a corelat cu reducerea numărului de spermatozoizi din lumenul epididimal, la niveluri subclinice ale expunerii bazate pe ASC (0,1 până la 0,4 ori expunerea clinică cu doza recomandată la om).

Într-un studiu asupra fertilităţii şi dezvoltării embrionare timpurii efectuat la femele de şobolan au fost observate o reducere a numărului de cicluri estrale, precum şi efecte embrioletale, la niveluri de expunere bazate pe ASC aproximativ egale cu expunerea clinică la doza recomandată la om. În studii de evaluare a toxicităţii după doze repetate administrate la şobolani au fost observate mucificarea vaginală reversibilă, cu cornificare sporadică a celulelor şi modificarea ciclurilor estrale la niveluri de expunere bazate pe ASC relevante din punct de vedere clinic. La porcii miniaturali au fost observate scăderi ale numărului de corpi luteali şi/sau chisturi luteinice la niveluri subclinice ale expunerii bazate pe ASC (0,07 până la 0,3 ori expunerea clinică cu doza recomandată la om).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Conţinutul capsulei

Celuloză microcristalină

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Învelişul capsulei

Retsevmo 40 mg capsule

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Oxid de fer (E172)

Retsevmo 80 mg capsule

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Albastru strălucitor FCF (E133)

Compoziţia cernelii negre de inscripţionare

Shellac

Etanol (96%), Alcool izopropilic

Butanol

Propilenglicol

Apă distilată

Soluţie de amoniac, concentrată

Hidroxid de potasiu

Oxid negru de fer

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Flacon din plastic

Fiecare ambalaj conţine 1 flacon din PEÎD cu un capac din plastic cu filet.

Retsevmo 40 mg capsule

Retsevmo 40 mg capsule este furnizat în flacon din PEÎD cu 60 de capsule.

Retsevmo 80 mg capsule

Retsevmo 80 mg capsule este furnizat în flacon din PEÎD cu 60 de capsule sau în flacon din PEÎD cu 120 de capsule.

Cutii cu blistere

Retsevmo 40 mg capsule

Cutii cu 14, 42, 56, sau 168 capsule în blistere de tip card din PCTFE/PVC sigilate cu folie de aluminiu.

Retsevmo 80 mg capsule

Cutii cu 14, 28, 56, sau 112 capsule în blistere de tip card din PCTFE/PVC sigilate cu folie de aluminiu.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminare

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢÃ

Eli Lilly Nederland B.V.

Orteliuslaan 1000

3528 BD Utrecht

Țările de Jos

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/20/1527/001

EU/1/20/1527/002

EU/1/20/1527/003

EU/1/20/1527/004

EU/1/20/1527/005

EU/1/20/1527/006

EU/1/20/1527/007

EU/1/20/1527/008

EU/1/20/1527/009

EU/1/20/1527/010

EU/1/20/1527/011

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 11 februarie 2021

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 12 decembrie 2025

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Retsevmo 40 mg comprimate filmate

Retsevmo 80 mg comprimate filmate

Retsevmo 120 mg comprimate filmate

Retsevmo 160 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Retsevmo 40 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine selpercatinib 40 mg.

Retsevmo 80 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine selpercatinib 80 mg.

Retsevmo 120 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine selpercatinib 120 mg.

Retsevmo 160 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine selpercatinib 160 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat).

Retsevmo 40 mg comprimate filmate

Comprimat rotund de culoare gri deschis, marcat pe o față cu "5340" și cu "Ret 40" pe cealaltă față. Diametrul comprimatului este de aproximativ 6 mm.

Retsevmo 80 mg comprimate filmate

Comprimat rotund de culoare roșu-mov închis, marcat pe o față cu "6082" și cu "Ret 80" pe cealaltă față. Diametrul comprimatului este de aproximativ 7,3 mm.

Retsevmo 120 mg comprimate filmate

Comprimat rotund de culoare mov deschis, marcat pe o față cu "6120" și cu "Ret 120" pe cealaltă față. Diametrul comprimatului este de aproximativ 8,75 mm.

Retsevmo 160 mg comprimate filmate

Comprimat rotund de culoare roz deschis, marcat pe o față cu "5562" și cu "Ret 160" pe cealaltă față. Diametrul comprimatului este de aproximativ 9,75 mm.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Retsevmo în monoterapie este indicat pentru tratamentul adulţilor cu:

• cancer pulmonar fără celule mici (non-small cell lung cancer (NSCLC) în stadiu avansat, cu fuziunea genei RET, netratat anterior cu un inhibitor RET. Pentru selecția pacienților pe baza biomarkerilor, vezi pct. 4.2.

Retsevmo în monoterapie este indicat pentru tratamentul adulţilor, adolescenţilor şi copiilor cu vârsta de 2 ani şi peste cu:

• cancer tiroidian avansat, care prezintă fuziunea genei RET și este refractar la iod radioactiv (dacă iodul radioactiv este adecvat). Pentru selecția pacienților pe baza biomarkerilor, vezi pct. 4.2.

• cancer tiroidian medular (CTM) avansat cu mutaţii RET. Pentru selecția pacienților pe baza biomarkerilor, vezi pct. 4.2.

• tumori solide în stadiu avansat, cu fuziunea genei RET, atunci când opțiunile de tratament care nu vizează RET oferă beneficii clinice limitate sau au fost epuizate (vezi pct. 4.4 și 5.1). Pentru selecția pacienților pe baza biomarkerilor, vezi pct. 4.2.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Retsevmo trebuie iniţiat şi supravegheat de medici cu experienţă în utilizarea terapiilor antineoplazice.

Selecția pacienților

Înainte de iniţierea tratamentului cu Retsevmo, prezenţa unei mutaţii (CTM) sau a unei fuziuni a genei RET (toate celelalte tipuri de tumori) trebuie evaluată cu ajutorul unui test diagnostic in vitro (IVD) marcat CE, care corespunde scopului declarat. Dacă testul IVD marcat CE nu este disponibil, evaluarea trebuie realizată cu un test alternativ validat.

Doze

Doza recomandată de Retsevmo pentru pacienți cu vârsta de 12 ani și peste în funcţie de greutatea corporală este:

• mai puţin de 50 kg: 120 mg de două ori pe zi.

• 50 kg sau peste: 160 mg de două ori pe zi.

Doza recomandată de Retsevmo pentru pacienți copii și adolescenți cu vârsta de la 2 până la mai puțin de 12 ani se bazează pe următoarele categorii ale ariei de suprafață corporală (ASC) (Tabelul 1):

Tabelul 1 Doza recomandată pentru copii și adolescenți cu vârsta de la 2 până la mai puțin de

12 ani

Retsevmo nu este recomandat la copii și adolescenți cu suprafață corporală mai mică de 0,45 m².

Dacă pacientul are vărsături după administrarea dozei sau uită să ia o doză, trebuie instruit să administreze următoarea doză la ora programată; nu trebuie luată o doză suplimentară.

Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile.

Doza curentă de selpercatinib trebuie redusă cu 50% în cazul administrării concomitente cu un inhibitor puternic al CYP3A. Dacă se întrerupe tratamentul cu inhibitorul CYP3A, doza de selpercatinib trebuie crescută (după un interval echivalent cu 3-5 timpi de înjumătăţire plasmatică a inhibitorului) până la doza utilizată înainte de începerea administrării inhibitorului.

Ajustarea dozelor

Abordarea terapeutică a anumitor reacţii adverse poate impune întreruperea administrării şi/sau reducerea dozelor. Modificările dozei de Retsevmo sunt prezentate în rezumat în tabelul 2 și în tabelul 3.

Tabelul 2 Reduceri ale dozelor recomandate de Retsevmo în caz de apariţie a reacţiilor adverse, în funcție de greutatea corporală și ASC

* Întrerupeți permanent administrarea selpercatinib la pacienții care nu pot tolera trei reduceri de doză

Modificările dozei în cazul apariției reacțiilor adverse la pacienții pediatrici trebuie determinate pe baza dozei curente și modificarea treptată a nivelului dozei, așa cum este descrisă pentru adulți în reacțiile adverse discutate mai jos (Tabelul 3), cu excepția cazului în care se specifică altfel.

Tabelul 3 Reducerile recomandate ale dozelor în cazul apariţiei reacţiilor adverse

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozelor în funcţie de vârstă (vezi pct. 5.2).

În general, nu au fost observate diferenţe între pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani şi pacienţii mai tineri din punct de vedere al incidenţei evenimentelor adverse apărute pe durata tratamentului sau al eficacităţii tratamentului cu selpercatinib. Datele disponibile de la pacienţi cu vârsta ≥ 75 ani sunt limitate.

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă. Nu există date provenite de la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal sau de la pacienţii care efectuează ședințe de dializă (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică

Este important ca pacienţii cu insuficienţă hepatică să fie atent monitorizaţi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu forme uşoare (clasificarea Child-Pugh clasa A) sau moderate (clasificarea Child-Pugh clasa B) de insuficiență hepatică. Adulţii cu insuficienţă hepatică severă (clasificarea Child-Pugh clasa C) trebuie trataţi cu doza de 80 mg de selpercatinib de două ori pe zi (vezi pct. 5.2). Utilizarea selpercatinib nu a fost studiată la pacienții cu vârsta sub 18 ani cu insuficiență hepatică. Tratamentul pacienților cu vârsta sub 18 ani cu insuficiență hepatică severă trebuie inițiat cu precauție, iar ajustările de doză trebuie ghidate de judecata clinică și de tolerabilitatea individuală a pacientului. Pentru pacienții copii și adolescenți cu vârsta sub 12 ani și insuficiență hepatică severă, doza inițială recomandată este prezentată în Tabelul 4.

Tabelul 4 Doza inițială recomandată pentru copii și adolescenți cu vârsta sub 12 ani cu insuficiență hepatică severă

Copii și adolescenți

Retsevmo nu trebuie utilizat la copii cu vârsta sub 2 ani deoarece nu sunt disponibile date. Retsevmo este destinat utilizării în tratamentul pacienţilor care prezintă CTM cu mutaţie RET, cancer tiroidian cu fuziunea genei RET și tumori solide pozitive cu fuziunea genei RET, cu vârste începând de la 2 ani și peste (vezi pct. 4.4 și 5.1). Pacienţii cu vârsta de 12 ani și peste trebuie trataţi cu doze stabilite în funcţie de greutatea corporală (vezi pct. 4.2). Pacienţii cu vârsta de la 2 și până la mai puțin de 12 ani trebuie trataţi cu doze stabilite în funcţie de aria suprafeței corporale (vezi pct. 4.2). Pe baza rezultatelor unui studiu preclinic (vezi pct. 5.3), cartilajele de creștere deschise la pacienții adolescenți trebuie monitorizate. Întreruperea administrării dozelor sau oprirea tratamentului trebuie luate în considerare pe baza severității oricăror anomalii ale cartilajelor de creștere și a unei evaluări individuale risc-beneficiu.

Mod de administrare

Retsevmo este indicat pentru administrare pe cale orală.

Comprimatele trebuie înghiţite întregi, pentru a asigura un efect constant (pacienţii nu trebuie să mestece, zdrobească sau să rupă comprimatele înainte de înghiţire) şi pot fi administrate împreună cu sau fără alimente. În caz de dificultăți la înghițirea comprimatelor mai mari întregi, pacienții pot lua în considerare administrarea mai multor comprimate cu concentrație mai mică pentru a obține doza necesară.

Pacienţii trebuie să administreze dozele la aproximativ aceeaşi oră în fiecare zi.

Retsevmo trebuie administrat în timpul unei mese dacă este utilizat concomitent cu un inhibitor de pompă de protoni (vezi pct. 4.5).

Retsevmo trebuie administrat cu 2 ore înainte sau cu 10 ore după administrarea unui antagonist al receptorilor H₂ (vezi pct. 4.5).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Eficacitatea pe tipuri de tumori

Beneficiul selpercatinib a fost stabilit în studii cu un singur braț, care au cuprins un eșantion relativ mic de pacienți ale căror tumori prezintă fuziuni ale genei RET. Efectele favorabile ale selpercatinib au fost demonstrate pe baza ratei de răspuns obiectiv și a duratei de răspuns, la un număr limitat de tipuri de tumori. Efectul poate fi diferit cantitativ în funcție de tipul tumorii, precum și de modificările genomice concomitente (vezi pct. 5.1). Din aceste motive, selpercatinib trebuie utilizat numai dacă nu există opțiuni de tratament pentru care a fost stabilit beneficiul clinic sau dacă aceste opțiuni de tratament au fost epuizate (adică nu există opțiuni terapeutice satisfăcătoare).

Boala pulmonară interstițială (BPI)/pneumonită

La pacienţii cărora li se administrează selpercatinib au fost raportate cazuri severe, care pun viaţa în pericol sau letale de BPI/pneumonită (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie atent monitorizați pentru simptome pulmonare care indică BPI/pneumonită. Tratamentul cu selpercatinib trebuie întrerupt și pacienții trebuie prompt investigați pentru BPI dacă prezintă simptome respiratorii acute sau agravate care pot indica BPI (de exemplu, dispnee, tuse și febră) și tratați așa cum este adecvat din punct de vedere medical. Pe baza severității BPI/pneumonitei, administrarea dozei de selpercatinib trebuie întreruptă, doza trebuie redusă sau trebuie oprită definitiv administrarea (vezi pct. 4.2).

Creşterea valorilor alanin aminotransferazei (ALT)/aspartat aminotransferazei (AST)

La pacienţii trataţi cu selpercatinib au fost raportate creşteri de gradul ≥3 ale valorilor ALT şi creşteri de gradul ≥3 ale AST (vezi pct. 4.8). Valorile ALT şi AST trebuie monitorizate înainte de începerea terapiei cu selpercatinib, la intervale de 2 săptămâni pe parcursul primelor 3 luni de tratament, lunar în următoarele 3 luni de tratament şi în alte situaţii, după cum este indicat clinic. În funcţie de nivelul creşterii valorilor ALT sau AST, poate fi necesară modificarea dozei de selpercatinib (vezi pct. 4.2).

Hipertensiune arterială

La pacienţii trataţi cu selpercatinib au fost raportate cazuri de hipertensiune arterială (vezi pct. 4.8). Tensiunea arterială a pacienţilor trebuie controlată înainte de a începe tratamentul cu selpercatinib, trebuie monitorizată pe durata tratamentului şi gestionată după cum este necesar prin terapie antihipertensivă standard. În funcţie de gradul de creştere al tensiunii arteriale, poate fi necesară modificarea dozei de selpercatinib (vezi pct. 4.2). În caz de hipertensiune arterială semnificativă medical şi care nu poate fi controlată prin tratament antihipertensiv, se va opri definitiv tratamentul cu selpercatinib.

Prelungirea intervalului QT

La pacienţii trataţi cu selpercatinib au fost raportate cazuri de prelungire a intervalului QT (vezi pct. 5.1). Selpercatinib trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu afecţiuni precum sindrom congenital de prelungire a intervalului QT sau sindrom QT prelungit dobândit sau alte afecţiuni clinice care predispun la apariţia aritmiilor.

Pacienţii trebuie să prezinte valori ale intervalului QTcF ≤470 ms (≤440 ms pentru pacienți cu vârsta sub 12 ani) şi concentraţii serice de electroliţi în intervalul valorilor normale înainte de începerea tratamentului cu selpercatinib. Electrocardiogramele şi concentraţiile serice de electroliţi trebuie monitorizate la toţi pacienţii după 1 săptămână de tratament cu selpercatinib, cel puţin lunar în primele 6 luni şi în alte situaţii, după cum este indicat clinic, ajustând frecvenţa monitorizării în funcţie de factorii de risc precum diareea, vărsăturile şi/sau greaţa. Hipopotasemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie corectate înainte de a se iniţia tratamentul cu selpercatinib şi pe parcursul tratamentului. În cazul pacienților care necesită tratament concomitent cu medicamente cunoscute a avea efect de prelungire a intervalului QT, este necesară monitorizarea mai frecventă a intervalului QT, cu ajutorul ECG.

Poate fi necesară întreruperea administrării sau modificarea dozelor de selpercatinib (vezi pct. 4.2).

Hipotiroidism

Hipotiroidismul a fost raportat la pacienții cărora li s-a administrat selpercatinib (vezi pct. 4.8). Se recomandă efectuarea testelor de evaluare a funcției tiroidiene înainte de administrarea tratamentului la toți pacienții. Pacienții cu hipotiroidism preexistent trebuie tratați conform protocoalelor terapeutice în vigoare, înainte de începerea tratamentului cu selpercatinib. Toți pacienții trebuie supravegheați cu atenție pentru semne și simptome de disfuncție tiroidiană în timpul tratamentului cu selpercatinib. Funcția tiroidiană trebuie monitorizată periodic pe tot parcursul tratamentului cu selpercatinib. Pacienții care dezvoltă disfuncție tiroidiană trebuie tratați conform protocoalelor terapeutice în vigoare, totuși, pacienții ar putea avea un răspuns insuficient la înlocuirea cu levotiroxină (T4), deoarece selpercatinib poate inhiba conversia levotiroxinei în triiodotironină (T3) și poate fi necesară suplimentarea cu liotironină (vezi pct. 4.5).

Inductorii puternici ai CYP3A4

Utilizarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A4 trebuie evitată, din cauza riscului de diminuare a eficacităţii selpercatinib (vezi pct. 4.5).

Femeile cu potenţial fertil/contracepţia la femei şi bărbaţi

Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive cu grad înalt de eficacitate pe durata tratamentului şi timp de încă cel puţin o săptămână de la administrarea ultimei doze de selpercatinib. Bărbaţii ale căror partenere au potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace pe durata tratamentului şi timp de încă cel puţin 1 săptămână de la administrarea ultimei doze de selpercatinib (vezi pct. 4.6).

Fertilitatea

Pe baza datelor non-clinice privind siguranţa, fertilitatea masculină şi fertilitatea feminină pot fi compromise de tratamentul cu Retsevmo (vezi pct. 4.6 şi 5.3). Înainte de a începe tratamentul, atât femeile, cât şi bărbaţii trebuie să solicite consiliere cu privire la metodele de prezervare a fertilităţii.

Hipersensibilitate

La pacienţii trataţi cu selpercatinib au fost raportate cazuri de hipersensibilitate, mare parte a cazurilor fiind observate la pacienți cu NSCLC tratați anterior cu imunoterapie anti-PD-1/ PD-L1 (vezi pct. 4.8).

Semnele şi simptomele de hipersensibilitate au inclus febra, erupţiile cutanate tranzitorii şi artralgiile sau mialgiile cu scăderea concomitentă a numărului de trombocite sau creşterea valorilor aminotransferazelor.

Dacă apar reacţii de hipersensibilitate, se întrerupe tratamentul cu selpercatinib şi se inițiază corticoterapia. În funcţie de gradul severităţii reacţiilor de hipersensibilitate, poate fi necesară modificarea dozei de selpercatinib (vezi pct. 4.2). Corticoterapia trebuie continuată până când se ajunge la doza ţintă de selpercatinib, apoi trebuie întreruptă treptat. În caz de reapariţie a hipersensibilităţii, se va opri definitiv tratamentul cu selpercatinib.

Hemoragii

La pacienţii tratați cu selpercatinib au fost raportate evenimente hemoragice grave, inclusiv cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8).

La pacienţii cu hemoragii care pun în pericol viaţa sau hemoragii severe recurente, tratamentul cu selpercatinib trebuie oprit definitiv (vezi pct. 4.2).

Sindromul de liză tumorală (SLT)

Au fost observate cazuri de SLT la pacienții tratați cu selpercatinib. Factorii de risc pentru SLT includ încărcătură tumorală crescută, insuficiență renală cronică preexistentă, oligurie, deshidratare, hipotensiune arterială și urină acidă. Acești pacienți trebuie monitorizați îndeaproape și tratați conform indicațiilor clinice și trebuie luată în considerare o profilaxie adecvată, inclusiv hidratarea.

Epifizioliză a capului femural la copii și adolescenți

Epifizioliza capului femural a fost raportată la copii și adolescenți (cu vârsta <18 ani) tratați cu selpercatinib (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru simptome sugestive de epifizioliză a capului femural și tratați adecvat medical și chirurgical.

Reacții adverse cutanate severe (RACS)

La utilizarea selpercatinib a fost raportat Sindromul Stevens-Johnson (SJS), care poate fi letal sau poate pune viaţa în pericol (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie atenționați asupra semnelor şi simptomelor reacțiilor adverse cutanate severe și să consulte imediat medicul lor dacă observă orice semne sau simptome relevante. Dacă apar semne și simptome care sugerează aceste reacții, tratamentul cu selpercatinib trebuie oprit imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ (după caz). Dacă pacientul a dezvoltat o reacție adversă cutanată severă, cum este SJS, legat de administrarea selpercatinib, tratamentul cu selpercatinib nu mai trebuie administrat niciodată acelui pacient.

Sodiu

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii selpercatinibului

Selpercatinib este metabolizat pe calea CYP3A4. Prin urmare, medicamentele care pot influenţa activitatea enzimei CYP3A4 pot modifica farmacocinetica selpercatinibului.

In vitro, selpercatinib este un substrat pentru glicoproteina P (gp-P) şi pentru proteina de rezistență în cancerul mamar (breast cancer resistance protein, BCRP), însă aceşti transportori nu par să limiteze absorbţia selpercatinibului după administrarea orală, întrucât biodisponibilitatea medicamentului administrat pe cale orală este de 73% şi expunerea la acesta a fost crescută minimal prin administrarea concomitentă a inhibitorului gp-P, rifampicină (creştere de aproximativ 6,5% şi 19% a valorii ASC0-24 şi, respectiv, a C_max pentru selpercatinib).

Agenţi terapeutici care pot creşte concentraţiile plasmatice de selpercatinib

Administrarea unei singure doze de selpercatinib de 160 mg concomitent cu itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A, a crescut C_max şi ASC ale selpercatinibului cu 30% şi, respectiv, 130%, comparativ cu administrarea selpercatinib în monoterapie. Dacă este necesar tratamentul concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A şi/sau ai gp-P, inclusiv, dar nu numai, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicină, posaconazol şi nefazodonă, doza de selpercatinib trebuie redusă (vezi pct. 4.2).

Agenţi terapeutici care pot scădea concentraţiile plasmatice de selpercatinib

Administrarea selpercatinib concomitentcu rifampicina, un inductor puternic al activităţii CYP3A4, a determinat scăderea valorilor ASC şi C_max pentru selpercatinib cu aproximativ 87% şi, respectiv, 70%, comparativ cu administrarea selpercatinib în monoterapie, prin urmare utilizarea acestuia concomitent cu inductori puternici ai CYP3A4, precum, dar nu exclusiv, carbamazepina, fenobarbitalul, fenitoina, rifabutina, rifampicina şi sunătoarea (Hypericum perforatum), trebuie evitată.

Efectele selpercatinibului asupra farmacocineticii altor medicamente (creşterea concentraţiei plasmatice)

Substraturi sensibile ale CYP2C8

Selpercatinib a crescut valorile C_max şi ASC ale repaglinidei (un substrat al CYP2C8) cu aproximativ 91% şi, respectiv, 188%. Prin urmare, trebuie evitată administrarea concomitent cu substraturi sensibile ale CYP2C8 (de exemplu, amodiaquină, cerivastatină, enzalutamidă, paclitaxel, repaglinidă, torasemidă, sorafenib, rosiglitazonă, buprenorfină, selexipag, dasabuvir şi montelukast).

Substraturi sensibile ale CYP3A4

Selpercatinib a crescut valorile C_max şi ASC ale midazolamului (un substrat pentru CYP3A4) cu aproximativ 39% şi, respectiv, 54%. Din acest motiv, utilizarea simultan cu substraturi sensibile ale CYP3A4 (de exemplu, alfentanil, avanafil, buspironă, conivaptan, darifenacin, darunavir, ebastină, lomitapidă, lovastatină, midazolam, naloxegol, nisoldipină, saquinavir, simvastatină, tipranavir, triazolam, vardenafil) trebuie evitată.

Administrarea concomitentă cu medicamente care modifică pH-ul gastric

Solubilitatea selpercatinib este dependentă de pH, aceasta scăzând la creşterea valorilor pH-ului. Nu au fost observate diferenţe semnificative clinic în farmacocinetica selpercatinibului în contextul administrării concomitente de doze zilnice repetate de ranitidină (antagonist al receptorilor H₂) la interval de 2 ore după administrarea dozei de selpercatinib.

Administrarea concomitentă cu medicamente din clasa inhibitorilor de pompă de protoni

Administrarea concomitentă cu doze zilnice repetate de omeprazol (un inhibitor de pompă de protoni) a scăzut ASC0-INF şi C_max pentru selpercatinib atunci când acesta din urmă a fost administrat în condiţii de repaus alimentar. Administrarea concomitentă cu doze zilnice repetate de omeprazol nu a modificat semnificativ valorile ASC0-INF şi C_max pentru Retsevmo atunci când acesta a fost administrat împreună cu alimente.

Administrarea concomitentă cu medicamente substrat pentru transportori

Selpercatinib este un inhibitor al transportorului renal polimedicament şi de extruziune a toxinelor 1 (MATE1). Există posibilitatea apariţiei unor interacţiuni in vivo ale selpercatinibului cu substraturile MATE1 relevante clinic, cum este creatinina (vezi pct. 5.2).

Selpercatinib este un inhibitor in vitro al gp-P şi BCRP. In vivo, selpercatinib a crescut C_max și ASC ale dabigatranului, un substrat P-gp, cu 43% și, respectiv, 38%. Prin urmare, se recomandă prudenţă la administrarea concomitentă cu un medicament substrat sensibil pentru gp-P (cum sunt fexofenadina, dabigatranul etexilat, colchicina, saxagliptinul) și în special cele cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, digoxină) (vezi pct. 5.2). In vivo, selpercatinib a crescut valorile C_max și ASC ale rosuvastatinei, un substrat BCRP, cu 71% și, respectiv, 80%. Se recomandă prudență la administrarea unui medicament substrat sensibil pentru BCRP (de exemplu, rosuvastatină, prazosin) (vezi pct. 5.2).

Medicamente care pot fi mai puțin eficace atunci când sunt administrate concomitent cu selpercatinib

Selpercatinib poate inhiba D2 deiodinaza și, prin urmare, poate scădea conversia levotiroxinei (T4) în triiodotironină (T3). Prin urmare, pacienții pot avea un răspuns insuficient la substituția cu levotiroxină și poate fi necesară suplimentarea cu liotironină (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți

Studiile privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femeile cu potenţial fertil/contracepţia la femei şi bărbaţi

Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive cu grad înalt de eficacitate pe durata tratamentului şi timp de încă cel puţin o săptămână după administrarea ultimei doze de selpercatinib. Bărbaţii ale căror partenere au potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace pe durata tratamentului şi timp de cel puţin încă o săptămână după administrarea ultimei doze de selpercatinib.

Sarcina

Nu sunt disponibile date provenite din utilizarea selpercatinib la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Retsevmo nu este recomandat în timpul sarcinii şi la femeile cu potențial fertil care nu utilizează metode contraceptive. Acesta nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă beneficiul potenţial justifică riscul posibil pentru făt.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă selpercatinib se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nounăscuţi/sugarii alăptaţi. Alăptarea trebuie întreruptă pe durata tratamentului cu Retsevmo şi timp de încă minimum o săptămână după administrarea ultimei doze.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date cu privire la efectul selpercatinibului asupra fertilităţii la om. Pe baza datelor din studiile la animale, fertilitatea masculină şi feminină pot fi compromise de tratamentul cu Retsevmo (vezi pct. 5.3). Înainte de a începe tratamentul, atât femeile, cât şi bărbaţii trebuie să solicite consiliere cu privire la metodele de prezervare a fertilităţii.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Retsevmo poate avea o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie sfătuiţi să fie prudenţi atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje, în eventualitatea în care au stări de oboseală sau ameţeli pe durata tratamentului cu Retsevmo (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Frecvența integrată a reacțiilor adverse asociate cu administrarea medicamentului (RAM) raportate la pacienții tratați cu selpercatinib dintr-un studiu deschis, multicentric, de fază 1/2 de creștere a dozei (LIBRETTO-001) și din două studii comparative deschise, multicentrice, randomizate, de fază 3 (LIBRETTO-431şi LIBRETTO-531) este prezentată în rezumat. Cele mai frecvente (≥ 1,0%) RAM grave sunt pneumonie (5,3%), hemoragie (2,4%), dureri abdominale (2,1%), scăderea sodiului seric (2,0%), diaree (1,5%), hipersensibilitate (1,4%), vărsături (1,3%), creștere a valorilor creatininei în sânge (1,3%), febră (1,3%), infecții ale tractului urinar (1,3%), creşterea valorilor alaninaminotransferazei (ALT) (1,0%) şi creşterea valorilor aspartat-aminotransferazei (AST) (1,0%). Oprirea definitivă a administrării Retsevmo din cauza evenimentelor adverse survenite pe durata tratamentului, indiferent de cauza atribuită, a fost înregistrată la 8,8% dintre pacienţi. Cele mai frecvente RA soldate cu oprirea definitivă a tratamentului (3 sau mai mulţi pacienţi) au fost creşterea valorilor ALT (0,7%), fatigabilitate (0,5%), creştere a valorilor AST (0,4%), creștere a valorii bilirubinei din sânge (0,3%), pneumonie (0,3%), trombocitopenie (0,3%), hemoragie (0,3%) şi hipersensibilitate (0,3%).

Lista reacţiilor adverse induse de medicament, prezentată sub formă de tabel

Frecvența şi severitatea RA raportate la pacienţii trataţi cu selpercatinib în studiile LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 şi LIBRETTO-531 sunt prezentate în tabelul 5.

RA sunt enumerate mai jos conform clasificării MedDRA, pe aparate, sisteme şi organe și frecvență. Categoriile de frecvenţă sunt definite pe baza convenţiei următoare: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Pentru studiul LIBRETTO-001 durata mediană a tratamentului cu selpercatinib a fost de 30,09 luni, pentru studiul LIBRETTO-431 a fost de 16,7 luni şi pentru studiul LIBRETTO-531 a fost de 14,9 luni.

Tabelul 5 Reacţiile adverse induse de medicament la pacienţi trataţi cu selpercatinib (N=1188)

a

Infecții ale tractului urinar includ infecții ale tractului urinar, cistită, urosepsis, infecții ale tractului urinar cu Escherichia, pielonefrită indusă de Escherichia, infecții renale, nitriți prezenți în urină, pielonefrită, uretrită, infecții bacteriene ale tractului urinar şi infecție fungică urogenitală. ^b Pneumonia include pneumonie, infecție pulmonară, pneumonie de aspirație, empiem, condensare pulmonară, infecție pleurală, pneumonie bacteriană, pneumonie stafilococică, pneumonie atipică, abces pulmonar, pneumonie cu pneumocystis jirovecii, pneumonie pneumococică, pneumonie cu virus sincițial respirator, pleurezie infecţioasă şi pneumonie virală. ^c Reacţiile de hipersensibilitate s-au manifestat prin erupţie cutanată maculopapulară, adesea precedată de febră asociată cu altralgii/mialgii, pe parcursul primului ciclu de tratament al pacientului (de regulă în zilele 7-21). ^d Hipersensibilitatea include hipersensibilitate la medicament și hipersensibilitate. e

Cefaleea include cefalee, cefalee sinusală și cefalee tensională. f

Amețelile includ amețeli, vertij, presincopă și amețeli posturale. ^g Prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă include prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă și interval QT anormal pe electrocardiogramă. ^h Hipertensiunea arterială include hipertensiunea arterială și creșterea tensiunii arteriale. i

Hemoragia include epistaxis, hemoptizie, contuzie, hematurie, hemoragie rectală, hemoragie vaginală, hemoragie cerebrală, hematom traumatic, sânge în urină, hemoragie conjunctivală, echimoză, hemoragie gingivală, hematochezie, peteșii, vezicule cu sânge, hematom spontan, hematom al peretelui abdominal, hemoragie anală, angină buloasă hemoragică, coagulare intravasculară diseminată, hemoragie oculară, hemoragie gastrică, hemoragie gastro-intestinală, hemoragie intracraniană, hemoragie subcutanată, hemoragii hemoroidale, hematom hepatic, hemoragie intra-abdominală, sângerări ale gurii, hemoragie esofagiană, hematom pelvin, hematom periorbital, hemoragie periorbitală, hemoragie faringiană, contuzie pulmonară, purpură, hematom retroperitoneal, hemoragie cutanată, hemoragie subarahnoidiană, diverticul hemoragic intestinal, hematom ocular, hematemeză, hemoragie, accident vascular cerebral hemoragic, hemoragie hepatică, hemoragie laringiană, hemoragie gastrointestinală inferioară, melenă, menoragie, test pozitiv pentru sângerări oculte , hemoragie post-procedurală, hemoragie post-menopauză, hemoragie retiniană, hemoragie sclerală, hemoragie subdurală, hemotorax traumatic, hemoragie tumorală, hemoragie gastro-intestinală superioară, hemoragie uterină, hematom la locul de puncție vasculară, hemartroză şi hematom. j

Boala pulmonară interstițială/pneumonita include boala pulmonară interstițială, pneumonită, pneumonită indusă de iradiere, boală pulmonară restrictivă, sindrom de detresă respiratorie acută, alveolită, bronșiolită, histiocitoză cu celule Langerhans, leziune pulmonară postiradiere, boala pulmonară chistică, infiltraţie pulmonară şi opacitate pulmonară. ^k Diareea include diaree, incontinență anală, urgență la defecare, mișcări frecvente ale intestinului și hipermotilitate gastrointestinală. l

Xerostomia include uscăciune a gurii și uscăciune a mucoasei bucale.

^m Durerea abdominală include dureri abdominale, dureri abdominale superioare, disconfort abdominal, dureri abdominale inferioare și dureri gastrointestinale. ⁿ Vărsăturile includ vărsături, eructații și regurgitare. ^o Stomatita include stomatită, ulcerații la nivelul gurii, inflamație a mucoasei bucale şi vezicule la nivelul mucoasei bucale. ^p Ascita chiloasă include ascită chiloasă (MedDRA LLT). ^q Erupția cutanată include erupție cutanată tranzitorie, erupție maculo-papulară, dermatită, exfoliere cutanată, erupție maculară, erupție cutanată eritematoasă, urticarie, dermatită alergică, erupție exfoliativă, erupție cutanată papulară, erupție cutanată morbiliformă, erupție cutanată pruriginoasă, erupție veziculară, erupție cutanată fluture, erupție cutanată foliculară, erupție cutanată generalizată, erupție cutanată pustuloasă şi erupţie cutanată. ^r Din datele de după punerea pe piață. ^s Epifizioliză a capului femural observată frecvent (6,4%) la copii și adolescenți (cu vârsta <18 ani) tratați cu selpercatinib (n=47). t Disfuncția erectilă a fost observată foarte frecvent (12,4%) la pacienții de sex masculin tratați cu selpercatinib în studiile clinice (n = 986). ^u Edemul include edem periferic, edem facial, edem periorbital, tumefiere a feței, edem localizat, tumefiere periferică, edem generalizat, edem al pleoapelor, tumefiere a ochilor, limfedem, edem genital, tumefiere a scrotului, angioedem, edem ocular, edem, edem scrotal, edem cutanat, tumefiere, edem orbitar, tumefiere a testiculelor, tumefiere vulvovaginală, tumefiere orbitală, edem penian, tumefiere periorbitală și tumefiere a pleoapelor. ^v Oboseala include oboseală, astenie și stare generală de rău. ^w Pe baza evaluărilor de laborator. Procentul este calculat pe baza numărului de pacienți cu evaluare inițială și cel puțin o evaluare post inițială ca numitor comun.

Descrierea reacțiilor adverse selectate la pacienţii care au primit selpercatinib

Creşteri ale valorilor amino transaminazelor (valori AST/ALT crescute)

Pe baza evaluărilor de laborator, creşterile valorilor ALT şi AST au fost raportate la 59,4% şi, respectiv, 61% dintre pacienţi. Creşterile valorilor ALT sau AST de grad 3 sau 4 au fost raportate la 14,1% şi, respectiv, 9,5% dintre pacienţi.

Durata mediană până la prima apariţie a fost: de 4,7 săptămâni în cazul creşterii valorilor AST (interval: 0,7; 227,9), de 4,4 săptămâni în cazul creşterii valorilor ALT (interval: 0,9; 186,1) în studiul LIBRETTO-001, în studiul LIBRETTO-431 creşterea valorilor AST a fost de 5,1 săptămâni (interval 0,7; 88,1), 5,1 săptămâni în cazul creşterii valorilor ALT (interval 0,7; 110,9) şi în studiul LIBRETTO- 531 creşterea valorilor AST a fost de 6,1 săptămâni (interval 0,1; 85,1), 6,1 săptămâni în cazul creşterii valorilor ALT (interval 0,1; 85,1) .

La pacienţi cu creşteri ale valorilor ALT sau AST de gradul 3 sau 4 se recomandă modificarea dozei (vezi pct. 4.2).

Prelungirea intervalului QT

În studiul LIBRETTO-001, la cei 837 de pacienți care au avut ECG, examinarea datelor ECG a relevat faptul că 8,1% dintre pacienţi au avut valori QTcF maxime >500 msec după înrolare şi 21,6% dintre pacienţi au prezentat o creştere maximă de > 60 msec a intervalelor QTcF faţă de valorile iniţiale. În studiul LIBRETTO-431, la cei 156 de pacienți care au avut ECG, 5,1% dintre pacienţi au avut valori QTcF maxime >500 msec după înrolare, şi 16,7% dintre pacienţi au prezentat o creştere maximă de > 60 msec a intervalelor QTcF faţă de valorile iniţiale. În studiul LIBRETTO-531, la cei 191 de pacienți care au avut ECG, 3,7% dintre pacienţi au avut valori QTcF maxime >500 msec după înrolare, şi 17,8% dintre pacienţi au prezentat o creştere maximă de > 60 msec a intervalelor QTcF faţă de valorile iniţiale.

În studiile LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 şi LIBRETTO-531, nu au fost raportate cazuri de torsadă a vârfurilor, evenimente de grad ≥3 sau aritmii semnificative clinic apărute terapeutic, tahicardie ventriculară, fibrilație ventriculară sau flutter ventricular. Evenimente letale de moarte subită și stop cardiac au fost raportate la pacienți cu antecedente cardiace semnificative. În toate studiile, doi pacienți

(0,2%) au întrerupt tratamentul din cauza prelungirii intervalului QT. Poate fi necesară întreruperea administrării sau modificarea dozelor de Retsevmo (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Hipertensiune arterială

În studiul LIBRETTO-001, la cei 837 de pacienți care au avut măsurători ale tensiunii arteriale, creşterea mediană maximă faţă de valorile tensiunii arteriale sistolice iniţiale a fost de 32 mm Hg (interval: -15, +100). În ceea ce priveşte tensiunea arterială diastolică, rezultatele au fost similare, dar creşterile au fost de o magnitudine mai redusă. În studiul LIBRETTO-001, numai 10,3% dintre pacienţi au rămas la gradul de severitate iniţial pe parcursul tratamentului, 40,7% prezentând o creştere de 1 grad, 38,5%, de 2 grade şi 9,8%, de 3 grade. Un eveniment advers de hipertensiune arterială apărut în urma tratamentului a fost raportat la 44,8% dintre pacienţii cu istoric de hipertensiune arterială (de gradele 3 și 4 la 28,2%) şi la 41,7% dintre pacienţii fără hipertensiune arterială în antecedente (14,1% cu hipertensiune de gradele 3, 4).

În studiul LIBRETTO-431, la cei 154 pacienţi trataţi cu selpercatinib care au avut măsurători ale tensiunii arteriale, 23,4% dintre pacienții tratați cu selpercatinib și-au păstrat nivelul inițial în timpul tratamentului, 49,4% au avut o creştere de 1 grad, 22,7% au avut o creştere de 2 grade, iar 3,3% au avut o creştere de 3 grade.

În studiul LIBRETTO-531, la cei 192 pacienţi trataţi cu selpercatinib care au avut măsurători ale tensiunii arteriale, 20,8% dintre pacienții tratați cu selpercatinib și-au păstrat nivelul inițial în timpul tratamentului, 43,8% au avut o creştere de 1 grad, 27,6% au avut o creştere de 2 grade, iar 6,8% au avut o creştere de 3 grade.

În total, 19,8% dintre pacienţi în studiul LIBRETTO-001, 20,3% în studiul LIBRETTO-431 şi 19,2% dintre pacienţi în studiul LIBRETTO-531, au prezentat hipertensiune arterială de gradul 3 (definită printr-o valoare maximă a tensiunii arteriale sistolice mai mare de 160 mm Hg) apărută pe durata tratamentului. În studiul LIBRETTO-001, hipertensiunea arterială de gradul 4 apărută în urma tratamentului a fost raportată la 0,1% dintre pacienți, în studiul LIBRETTO-431 şi LIBRETTO-531 nu au fost raportări.

În studiul LIBRETTO-001, pentru doi pacienți (0.2%) tratamentul a fost oprit definitiv din cauza hipertensiunii arteriale, iar în studiile LIBRETTO-431 şi LIBRETTO-531 nu au fost pacienţi. Se recomandă modificarea dozei la pacienţii care dezvoltă hipertensiune arterială (vezi pct. 4.2). Tratamentul cu selpercatinib trebuie oprit definitiv în cazurile de hipertensiune arterială semnificativă din punct de vedere medical şi care nu poate fi controlată prin tratament antihipertensiv (vezi pct. 4.4).

Hipersensibilitate

Semnele şi simptomele de hipersensibilitate au inclus febra, erupţiile cutanate tranzitorii şi artralgiile sau mialgiile cu scăderea concomitentă a numărului de trombocite sau creşterea valorilor amino transaminazelor.

În studiul LIBRETTO-001, 24,0% (201/837) din pacienții tratați cu selpercatinib au utilizat anterior imunoterapie cu anti-PD-1/PD-L1. Reacţiile de hipersensibilitate au apărut la 5,7% (48/837) dintre pacienţii trataţi cu selpercatinib, inclusiv hipersensibilitate de gradul 3 la 1,9% (16/837) dintre pacienţi. În studiul LIBRETTO-001, dintre cei 48 de pacienți cu hipersensibilitate, 54,2% (26/48) aveau NSCLC si utilizaseră anterior imunoterapie cu anti-PD-1/PD-L1.

În studiul LIBRETTO-001, gradul 3 de hipersensibilitate a apărut la 3,5% (7/201) dintre pacienții care utilizaseră anterior imunoterapie cu anti-PD-1/PD-L1.

În studiul LIBRETTO-001, durata mediană până la debut a fost de 1,9 săptămâni (interval: 0,7 până la 203,9 săptămâni): 1,7 săptămâni la pacienți care utilizaseră anterior imunoterapie cu anti-PD-1/PD-L1 și 4,4 săptămâni la pacienți care nu utilizaseră imunoterapie anti PD-1/PD-L1.

În studiul LIBRETTO-431 au fost înrolaţi pacienți cu NSCLC avansat sau metastazat. Un total de 1,9% (3/158) dintre pacienții tratați cu selpercatinib au prezentat hipersensibilitate, inclusiv hipersensibilitate de grad 3 la 0,6% (1/158) dintre pacienți. Într-o analiză integrată a pacienților cu NSCLC tratați cu selpercatinib care utilizaseră anterior terapie anti-PD-1/PD-L1 pe baza studiilor LIBRETTO-001 și LIBRETTO-431 (N=205) hipersensibilitatea a apărut la 16,6% dintre pacienți, inclusiv hipersensibilitate ≥ grad 3 la 5,9% dintre pacienți.

În studiul LIBRETTO-531 au fost înrolaţi pacienți cu NSCLC avansat sau metastazat. Hipersensibilitatea a apărut la 1 pacient (0,5% [1/193]) tratat cu selpercatinib. Acest pacient a prezentat hipersensibilitate de grad 3.

Poate fi necesară întreruperea administrării sau modificarea dozelor de Retsevmo (vezi pct. 4.2).

Hemoragii

În studiile, LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 şi LIBRETTO-531, la 2,5% dintre pacienţii trataţi cu selpercatinib au apărut evenimente hemoragice de gradul ≥3. Studiul LIBRETTO-1 a inclus 4 (0,5%) pacienţi cu evenimente hemoragice letale, două cazuri de hemoragie cerebrală și un caz de hemoragie la locul traheostomiei şi, respectiv, hemoptizie. În studiul LIBRETTO-431 și LIBRETTO- 531 nu au fost raportate evenimente hemoragice letale la pacienţii trataţi cu selpercatinib. În studiul LIBRETTO-001, durata mediană până la debut a fost de 34,1 săptămâni (interval: 0,1 până la 234,6 săptămâni), în studiul LIBRETTO-431 a fost de 16,8 săptămâni (interval: 1,1 până la 94,1 săptămâni) şi în studiul LIBRETTO-531 a fost de 10,7 săptămâni (interval: 1,0 până la 124,1 săptămâni). La pacienţii cu hemoragii care pun în pericol viaţa sau hemoragii severe recurente, tratamentul cu selpercatinib trebuie oprit definitiv (vezi pct. 4.2).

Informaţii suplimentare referitoare la grupele speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi

Studiul LIBRETTO-001 a inclus 3 pacienţi cu vârsta < 18 ani (interval 15-17) cu CTM cu mutaţie RET. Studiul LIBRETTO-121 a inclus 11 pacienţi cu vârsta < 18 ani (interval 2-17) CTM cu mutaţie RET, 13 pacienţi cu vârsta < 18 ani (interval 6-17) cu cancer tiroidian cu fuziunea genei RET și 6 pacienţi cu vârsta < 18 ani (interval 5-15) cu tumori solide cu alterări RET, dintre care 3 au fost pacienți cu tumori solide pozitive cu fuziunea genei RET. Studiul LIBRETTO-531 a inclus 1 pacient cu vârsta de 12 ani cu CTM cu mutaţie RET. Au fost raportate cazuri de epifizioliză a capului femural la pacienţi cu vârsta < 18 ani trataţi cu selpercatinib (vezi pct. 4.4). Nu au fost identificate alte probleme privind siguranța la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.

Lista reacţiilor adverse induse de medicament din studiul LIBRETTO-121, prezentată sub formă de tabel

Frecvența şi severitatea RA raportate la pacienţii cu vârsta ≤ 21 trataţi cu selpercatinib în studiul LIBRETTO-121 sunt prezentate în tabelul 6.

RA sunt enumerate mai jos ca termen preferat MedDRA, pe aparate, sisteme şi organe și frecvență. Categoriile de frecvenţă sunt definite pe baza convenţiei următoare: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Durata mediană a tratamentului cu selpercatinib a fost de 30,26 luni.

Tabelul 6 Reacţiile adverse induse de medicament la pacienţi trataţi cu selpercatinib în studiul

LIBRETTO-121 (N=36)

# Dintre cei 36 de pacienți din studiul LIBRETTO-121, 31 de pacienți aveau vârsta sub 18 ani, iar 5 pacienți aveau între 18 și 21 de ani.

^a Infecții ale tractului urinar includ infecții ale tractului urinar și cistită.

^b Pneumonia include pneumonie și pneumonie cu virus sincițial respirator.

^c Reacţiile de hipersensibilitate s-au manifestat prin erupţie cutanată maculopapulară, adesea precedată de febră asociată cu altralgii/mialgii, pe parcursul primului ciclu de tratament al pacientului (de regulă în zilele 7-21).

^d Hipersensibilitatea include hipersensibilitate la medicament și hipersensibilitate.

^e Hipotiroidismul include hipotiroidism, niveluri crescute ale hormonului de stimulare tiroidiană (TSH) seric și niveluri crescute de tiroglobulină.

^f Prelungirea intervalului QT pe electrocardiogramă include prelungirea intervalului QT și prelungirea complexului QRS pe electrocardiogramă.

^g Hemoragia include epistaxis, hematurie, timp parțial de tromboplastină activat prelungit, hemoragie anală, sânge în urină, hemoptizie, menoragie și sângerări ale gurii.

^h Diareea include diaree și incontinență anală.

ⁱ Durerea abdominală include dureri abdominale, dureri abdominale superioare și disconfort abdominal.

^j Erupția cutanată include erupție maculo-papulară, erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată eritematoasă și urticarie.

^k Durerea musculo-scheletală include artralgia, durerea la nivelul extremităților, durerea de spate, durerea toracică non-cardiacă, durerea osoasă, durerea toracică musculo-scheletală, durerea musculo-scheletală și durerea cervicală.

^l Disfuncție erectilă la pacienții de sex masculin tratați cu selpercatinib. Numitor ajustat datorită evenimentului specific sexului masculin (n=19).

^m Oboseala include oboseală, astenie și stare generală de rău.

^u Edemul include edem facial, edem periferic, edem periorbital, edem generalizat, edem localizat și tumefacție.

^o Pe baza evaluărilor de laborator. Procentul este calculat pe baza numărului de pacienți cu evaluare inițială și cel puțin o evaluare post inițială ca numitor comun.

Vârstnici

În studiul LIBRETTO-001, dintre pacienţii trataţi cu selpercatinib, 24,7% au avut vârsta ≥ 65-74 de ani, 8,6% au avut vârsta între 75 şi 84 de ani şi 1,0%, vârsta ≥ 85 de ani. În studiul LIBRETTO-431, 26,6% dintre pacienţii trataţi cu selpercatinib au avut vârsta ≥ 65-74 de ani, 9,5% au avut vârsta între 75 şi 84 de ani şi 1,3%, vârsta ≥ 85 de ani. În studiul LIBRETTO-531, 20,2% dintre pacienţii trataţi cu selpercatinib au avut vârsta ≥ 65-74 de ani, 5,2% au avut vârsta între 75-84 de ani şi niciun pacient cu vârsta ≥ 85 de ani. Frecvenţa evenimentelor adverse grave raportate a fost mai mare în rândul pacienţilor cu vârsta ≥65-74 ani (58,0%), 75-84 ani (62,5%) şi ≥85 ani (100,0%) decât în rândul pacienţilor cu vârsta <65 ani (46, 7%) în studiul LIBRETTO-001, iar în studiul LIBRETTO-431 a fost ≥65-74 ani (38,1%), 75-84 ani (46,7%) şi ≥85 ani (50,0%), decât în rândul pacienţilor cu vârsta ≥65 ani (31,3%). În studiul LIBRETTO-531 frecvenţa evenimentelor adverse grave raportate a fost mai mare în rândul pacienţilor cu vârsta 75-84 ani (50%) decât în rândul pacienţilor cu vârsta <65 ani (20,8%) şi 65-74 ani (17,9%).

În studiul LIBRETTO-001, frecvenţa evenimentelor adverse (EA) care au determinat întreruperea tratamentului cu selpercatinib a fost mai mare în rândul pacienţilor cu vârsta ≥ 65-74 ani (10,1%), 75-84 ani (19,4%) şi ≥ 85 ani (37,5%) decât în rândul pacienţilor cu vârsta < 65 ani (7,6%). În studiul LIBRETTO-431, frecvenţa evenimentelor adverse care au determinat întreruperea tratamentului cu selpercatinib a fost mai mare în rândul pacienţilor cu vârsta ≥ 65-74 ani (14,3%), 75-84 ani (20,0%) decât în rândul pacienţilor cu vârsta < 65 ani (7,1%). Niciun pacient cu vârsta ≥85 ani nu a întrerupt tratamentul cu selpercatinib din cauza evenimentelor adverse. În studiul LIBRETTO-531, frecvenţa evenimentelor adverse care au determinat întreruperea tratamentului cu selpercatinib a fost mai mare în rândul pacienţilor cu vârsta 75-84 ani (10%) şi ≥ 65-74 ani (7,7%), decât în rândul pacienţilor cu vârsta < 65 ani (3,5%).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Simptomele de supradozaj nu au fost stabilite. În eventualitatea suspectării unui supradozaj, se recomandă tratament de susţinere.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Agenţi antineoplazici şi imunomodulatori, agenţi antineoplazici, inhibitori ai proteinkinazei, codul ATC: L01EX22

Mecanism de acţiune

Selpercatinib este un inhibitor puternic şi înalt selectiv al receptorului tirozin kinazic codificat de gena RET (rearranged during transfection, rearanjată în timpul transfecţiei). Selpercatinib a inhibat RET de tip sălbatic şi numeroase izoforme RET cu mutaţii, precum şi VEGFR1 şi VEGFR3, concentraţiile inhibitorii 50% (CI50) variind între 0,92 nM şi 67,8 nM. În alte teste enzimatice, selpercatinib a inhibat, de asemenea, FGFR 1, 2 şi 3 la concentraţii mai mari, însă realizabile din punct de vedere clinic. În cadrul unui test de evaluare a afinităţii de legare la concentraţia de 1 µM de selpercatinib, a fost observată o activitate antagonică cu afinitate semnificativă (>50%) pentru transportorul 5-HT (de serotonină) (70,2% antagonism) şi pentru receptorul α2C adrenergic (51,7% antagonism). Concentraţia de 1 µM este de aproximativ 7 ori mai mare decât concentraţia plasmatică maximă a fracţiei nelegate la administrarea dozei eficace de selpercatinib.

Anumite mutaţii punctiforme la nivelul genei RET sau rearanjări cromozomiale implicând fuziuni în cadru (in-frame) ale RET cu diverse alte gene pot avea ca rezultat proteine de fuziune RET chimerice activate constitutiv, care au potenţial oncogen prin stimularea proliferării liniilor celulare tumorale. În cadrul studiilor in vitro şi in vivo pe modele tumorale, selpercatinib a demonstrat activitate antitumorală la nivelul celulelor ce exprimă proteina RET activată constitutiv în urma fuziunilor şi mutaţiilor genice, printre care CCDC6-RET, KIF5B-RET, RET V804M şi RET M918T. În plus, selpercatinib a demonstrat activitate antitumorală la şoarecii cu xenogrefe intracraniene derivate din tumora cu fuziune RET a unui pacient.

Proprietăţi farmacodinamice

Electrofiziologia cardiacă

În cadrul unui studiu clinic aprofundat asupra intervalului QT, controlat cu comparator activ, efectuat la 32 de subiecţi sănătoşi, nu a fost detectată nicio modificare majoră (de peste 20 ms) a QTcF la concentraţii de selpercatinib similare celor observate cu regimul de administrare în doze terapeutice. O analiză a relaţiei expunere-răspuns a indicat faptul că eventuale concentraţii supraterapeutice ar putea determina o creştere a intervalului QTc cu > 20 ms.

La pacienţii trataţi cu selpercatinib au fost raportate cazuri de prelungire a intervalului QT. Din acest motiv, poate fi necesară întreruperea sau modificarea dozelor administrate pacienţilor (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Eficacitate și siguranță clinică

Eficacitatea Retsevmo a fost evaluată la pacienţi adulţi cu NSCLC avansat şi cancer tiroidian pozitive pentru fuziunea RET, alte tumori solide pozitive pentru fuziunea genei RET, precum şi la pacienţi adulţi şi adolescenţi care prezintă CTM cu mutaţii RET, în cadrul unui studiu clinic de fază 1/2, multicentric, deschis, cu un singur braţ: studiul LIBRETTO-001. Eficacitatea Retsevmo în NSCLC pozitiv pentru fuziunea genei RET a fost confirmată în faza 3 a studiului LIBRETTO-431 (vezi secţiunea Cancer pulmonar fără celule mici pozitiv pentru fuziunea RET- naiv la tratament). Eficacitatea Retsevmo în CTM cu mutații RET a fost confirmată studiul LIBRETTO-531 de fază 3 (vezi secţiunea Cancer tiroidian medular (CTM) cu mutații RET netratat anterior cu vandetanib și cabozantinib).

Studiul LIBRETTO-001 a inclus două părţi: faza 1 (de creştere a dozei) şi faza 2 (de extindere a eşantionului de pacienţi). Obiectivul principal al porţiunii de fază 1 a fost determinarea dozei recomandate de selpercatinib pentru partea de faza 2 a studiului. Obiectivul principal al părţii de fază 2 a fost evaluarea activităţii antitumorale a selpercatinibului prin determinarea ratei de răspuns obiectiv (RRO), conform evaluării unei comisii de examinare independente. Au fost înrolaţi pacienţi cu boală măsurabilă sau nemăsurabilă pe baza criteriilor RECIST 1.1, cu dovezi ale unei mutaţii a genei RET la nivel tumoral. Pacienţii cu metastaze la nivelul sistemului nervos central (SNC) au fost eligibili dacă prezentau boală stabilă, în timp ce pacienţii simptomatici cu tumori SNC primare, metastaze, carcinomatoză leptomeningeală sau compresie medulară au fost excluşi. Pacienţii care prezentau alte mutaţii activatoare decât RET la nivelul tumorii primare, cu boli cardiovasculare active semnificative din punct de vedere clinic sau istoric de infarct miocardic, interval QTcF > 470 msec, au fost excluşi din studiu.

Pacienţii incluşi în porţiunea de fază 2 a studiului au utilizat Retsevmo în doză de 160 mg de două ori pe zi, pe cale orală, până la apariţia toxicităţii inacceptabile sau progresia bolii. Identificarea mutaţiei genei RET s-a efectuat prospectiv în laboratoarele de la nivel local prin tehnologii de secvenţiere de nouă generaţie (next generation sequencing, NGS), prin reacţia de polimerizare în lanţ (polymerase chain reaction, PCR) sau hibridizarea fluorescentă in situ (fluorescence in situ hybridization, FISH). Principalul parametru de evaluare a eficacităţii a fost RRO determinat de o comisie independentă de evaluare (independent review committee, IRC) în regim orb, pe baza criteriilor RECIST v1.1). Rezultatele secundare de eficacitate au inclus durata răspunsului (DR), supraviețuirea fără progresie (PFS) și supraviețuirea globală (OS).

Cancer pulmonar fără celule mici pozitiv pentru fuziunea RET- naiv la tratament

LIBRETTO-431

Eficacitatea Retsevmo în NSCLC cu fuziune RET pozitivă a fost confirmată în LIBRETTO-431, un studiu de fază 3 multicentric, randomizat, deschis, comparator, care a comparat selpercatinib cu terapia pe bază de platină și pemetrexed cu sau fără pembrolizumab la pacienții cu NSCLC avansat sau metastazat pozitiv pentru fuziunea RET. Pacienții adulți cu NSCLC confirmat histologic, nerezecabil, avansat local sau metastazat, fără tratament sistemic anterior pentru boala metastatică, au fost eligibili. Pacienții cărora li s-a administrat tratament adjuvant sau neoadjuvant dacă ultima doză de tratament sistemic a fost administrată cu cel puțin 6 luni înainte de randomizare au fost, de asemenea, eligibili. Pacienții au utilizat 160 mg selpercatinib de două ori pe zi (doză inițială) sau tratament pe bază de platină și pemetrexed, cu sau fără pembrolizumab. Pacienții au fost stratificați în funcție de regiunea geografică (Asia de Est comparativ cu altă zonă geografică), de statutul metastazelor cerebrale evaluate de investigator la momentul inițial (absente sau necunoscute, față de prezente) și dacă investigatorul a intenţionat (înainte de randomizare) să îi administreze sau nu pembrolizumab pacientului. Principalul paramentru al rezultatului privind eficacitatea a fost SFP, conform RECIST 1,1 cuantificat de către o comisie de evaluare independentă, în regim orb (blinded independent central review) (BICR). Rezultatele secundare privind eficacitatea au inclus SG, RRG/DOR/DCR evaluate de către BICR, RRG/DOR/Rata de control a bolii (DCR) intracraniană evaluate de către BICR și timpul până la deteriorarea simptomelor pulmonare indusă de NSCLC- chestionarul de evaluare a simptomelor (SAQ).

Dintre cei 261 de pacienți înrolați și randomizați în populația cu intenție de tratament (ITT) din Studiul LIBRETTO-431, 212 au fost stratificați în funcție de intenția investigatorului ca pacientul să fie tratat cu pembrolizumab (înainte de randomizare), pentru a forma populația ITT-Pembrolizumab. Din populația ITT-Pembrolizumab, 129 pacienți au utilizat selpercatinib, în timp ce 83 au utilizat chimioterapie cu pemetrexed pe bază de platină cu pembrolizumab. Vârsta mediană a pacienților din populația ITT-Pembrolizumab a fost de 61,5 ani (interval 31 până la 84 ani). 53,3% dintre pacienți au fost femei. 41,3% dintre pacienți au fost de rasă caucaziană, 56,3% asiatici, 1% aparțineau rasei negre. 67,9% nu au fost niciodată fumători. Din populația ITT-Pembrolizumab, 93% au avut boală metastatică și 20,3% dintre pacienți au avut metastaze SNC la momentul inițial. Statusul de performanță ECOG a fost raportat ca 0-1 (96,7%) sau 2 (3,3%). Cel mai frecvent partener de fuziune a fost KIF5B (44,8%), urmat de CCDC6 (9,9%). Studiul și-a îndeplinit obiectivul principal de îmbunătățire a SFP atât la populațiile ITT-Pembrolizumab, cât și la ITT. Rezultatele principale privind eficacitatea la populația ITT-Pembrolizumab pentru pacienții netratați anterior cu NSCLC cu fuziune RET pozitivă sunt rezumate în Tabelul 7 și Figura 1.

Tabelul 7 LIBRETTO-431: Rezumatul datelor de eficacitate (evaluarea BICR, populația ITT- Pembrolizumab)

IÎ = Interval de încredere, NE = nu se poate estima (not estimable), RC = răspuns complet, RP = răspuns parțial

* Durata mediană a monitorizării a fost de 17,97 luni (a 25-a, a 75-a percentilă: 12,32, 21,03) în brațul cu selpercatinib și 14,55 luni (a 25-a, a 75-a percentilă: 9,69, 20,73) în brațul de control.

Data limită a datelor: 01 mai 2023.

Figura 1. LIBRETTO-431: Graficul Kaplan-Meier al supraviețuirii fără progresia bolii

Data limită a datelor: 01 mai 2023

Datele cu privire la SG nu erau concludente la momentul analizei primare a SFP. La momentul unei analize intermediare descriptive actualizate a SG (43% din evenimentele SG prespecificate necesare pentru analiza finală, cu o blocare a datelor de la 1 mai 2024), în populația ITT, au fost observate 75 de evenimente în cele două brațe, iar Raportul de risc (RR) a fost de 1,259 ([IÎ 95%: 0,777, 2,040]; p = 0,3496). La 30 de luni, supraviețuirea globală estimată a fost de 71% (IÎ 95%: 63, 78) și 76% (IÎ 95%: 66, 84) în brațul de selpercatinib și, respectiv, în brațul de control. SG poate fi afectată de dezechilibrul terapiilor post-progresie. Din 68 de pacienți din brațul de control care au avut progresie a bolii, la 50 pacienți (74%) s-a administrat selpercatinib la progresie. Din 71 de pacienți din brațul de tratament cu selpercatinib care au avut progresie a bolii, la 16 (23%) s-a administrat chimioterapie și/sau tratament cu inhibitori ai punctului de control imunitar, iar la 44 (62%) s-a continuat tratamentul cu selpercatinib.

La populația ITT-Pembrolizumab, selpercatinib a întârziat semnificativ timpul până la agravarea simptomelor NSCLC raportate de pacient, măsurat prin NSCLC-SAQ (creștere ≥ 2 puncte) comparativ cu grupul de control (RR: 0,34 [IÎ 95%: 0,20; 0,55]; timpul median nu a fost atins pentru brațul selpercatinib comparativ cu 1,9 luni [IÎ 95%: 0,7; 6,6]) pentru brațul de control. În plus, selpercatinib a întârziat semnificativ timpul până la deteriorarea confirmată a funcției fizice și a menținut calitatea generală a vieții în timp.

LIBRETTO-001

Dintre cei 362 de pacienți cu NSCLC pozitiv pentru fuziunea RET înrolați în LIBRETTO-001, 69 nu au fost tratați anterior. Vârsta medie a fost de 63 de ani (interval între 23 și 92 de ani). 62,3% dintre pacienți au fost femei. 69,6% dintre pacienți au fost albi, 18,8% au fost asiatici, 5,8% au fost negri și 69,6% au fost niciodată fumători. Majoritatea pacienților (98,6%) au avut boală metastatică la înscriere și 23,2% au avut metastaze la nivelul SNC la momentul inițial, după cum a fost evaluat de investigator. Starea de performanță ECOG a fost raportată ca 0-1 (94,2%) sau 2 (5,8%). Cel mai frecvent partener de fuziune a fost KIF5B (69,6%), urmat de CCDC6 (14,5%) și apoi NCOA4 (1,4%). Rezultatele de eficacitate pentru pacienții cu NSCLC pozitiv la fuziunea RET naivi la tratament sunt rezumate în Tabelul 8.

Tabelul 8 LIBRETTO-001: Răspunsul obiectiv şi durata răspunsului

IÎ = Interval de încredere, RC = răspuns complet, RP = răspuns parțial

* Durata mediană a monitorizării a fost de 37,09 luni (a 25-a, a 75-a percentilă: 24,0, 45,1) Data limită a datelor: 13 ianuarie 2023.

Cancer pulmonar fără celule mici pozitiv pentru fuziunea RET - tratat anterior

Un total de 247 de pacienți au primit anterior chimioterapie pe bază de platină in studiul LIBRETTO- 001. Vârsta medie a fost de 61 de ani (interval între 23 și 81 de ani). 56,7% dintre pacienți au fost femei. 43,7% dintre pacienți au fost albi, 47,8% au fost asiatici, 4,9% au fost negri și 66,8% au fost niciodată fumători. Majoritatea pacienților (98,8%) au avut boală metastatică la înscriere și 31,2% au avut metastaze la nivelul SNC la momentul inițial, după cum a fost evaluat de investigator. Starea de performanță ECOG a fost raportată ca 0-1 (97,1%) sau 2 (2,8%). Cel mai frecvent partener de fuziune a fost KIF5B (61,9%), urmat de CCDC6 (21,5%) și apoi NCOA4 (2,0%). Numărul mediu de terapii sistemice anterioare a fost de 2 (interval 1-15) și 43,3% (n = 107/247) au primit 3 sau mai multe regimuri sistemice anterioare; tratamentele anterioare au inclus terapia anti PD1/PD-L1 (58,3%), inhibitor de multi kinaze (MKI) (31,6%) și taxani (34,8%); 41,3% au avut altă terapie sistemică. Rezultatele cu privire la eficacitate pentru NSCLC cu fuziune RET, tratat anterior, sunt rezumate în tabelul 9.

Tabelul 9 LIBRETTO-001: Răspunsul obiectiv şi durata răspunsului

IÎ = Interval de încredere, RC = răspuns complet, RP = răspuns parțial

*Durata mediană a urmăririi a fost de 39,52 luni (a 25-a, a 75-a percentilă: 24,6, 45,0)

Data limită a datelor: 13 ianuarie 2023.

Răspunsul la nivel SNC în NSCLC cu fuziune RET

În studiul LIBRETTO-431, RRG a SNC evaluată de BICR a fost de 82,4% (IÎ 95% 14/17: 56,6; 96,2) la cei 17 pacienți cu metastaze cerebrale măsurabile la momentul inițial tratați cu selpercatinib, comparativ cu 58,3% (IÎ 95% 7/12: 27,7 până la 84,4) la cei 12 pacienți din brațul de control al populației ITT-Pembrolizumab. RC a fost observat la 6/17 (35,3%) dintre pacienții din brațul de tratament cu selpercatinib comparativ cu 2/12 (16,7%) dintre pacienții din brațul de control. Cu un timp median de urmărire pentru DR de 9,92 luni (IÎ 95%: 7,66; 18,10) în brațul de tratament cu selpercatinib și de 12,68 luni (IÎ 95%: 2,79, NE) în brațul de control, DR mediană nu a fost atinsă pentru selpercatinib (IÎ 95%: 7,62, NE) comparativ cu 13,4 luni (IÎ 95%: 3,45, NE) cu grupul de control. La 192 pacienți cu scanări inițiale intracraniene disponibile, riscul relativ specific cauzei pentru timpul până la progresia SNC, evaluat de BICR, a fost de 0,28; IÎ 95%: 0,12, 0,68 (RR de 0,17; IÎ 95%: 0,04, 0,69 pentru 150 pacienți fără metastaze intracraniene inițiale și RR de 0,61; IÎ 95%: 0,19, 1,92 pentru 42 pacienți cu metastaze intracraniene inițiale). 8 pacienți (6,7%) din brațul de tratament cu selpercatinib au avut un prim eveniment de progresie a SNC, comparativ cu 13 pacienți (18,1%) din brațul de control.

În studiul LIBRETTO-001, ORR SNC evaluat de IRC a fost de 84,6% (22/26; IÎ 95%: 65,1, 95,6) la 26 de pacienți cu boală măsurabilă. CR a fost observată la 7 (26,9%) pacienți și PR la 15 (57,7%) pacienți. DR mediană pe SNC a fost de 9,36 luni (IÎ 95%: 7,4; 15,3).

Cancer tiroidian cu fuziune RET pozitivă netratat anterior cu terapie sistemică

Dintre pacienții cu cancer tiroidian cu fuziune RET pozitivă, netratați anterior cu terapie sistemică, alta decât iodul radioactiv și înrolați în LIBRETTO 001, 24 pacienți au avut posibilitatea de a fi urmăriți timp de minimum 6 luni și au fost considerați eligibili pentru evaluarea eficacității. Vârsta mediană a fost de 60,5 ani (interval de vârstă 20 până la 84 ani). 58,3% dintre pacienți au fost bărbați. 75% dintre pacienți au fost de rasă caucaziană. Statusul de performanță ECOG raportat a fost de 0-1 (95,8%) sau 2 (4,2%). 100% dintre pacienți au avut antecedente de boală metastazată. La 22 din cei 24 de pacienți (91,7%) s-a administrat iod radioactiv înainte de înrolare și, prin urmare, au fost considerați refractari la iod radioactiv. Diferitele histologii identificate la cei 24 de pacienți au inclus: cancerul tiroidian papilar (n=23) și cancerul tiroidian slab diferenţiat (n=1). Cea mai frecventă genă de fuziune a fost CCDC6 (62,5%), urmată de NCOA4 (29,2%). Rezultatele cu privire la eficacitate pentru pacienții cu cancer tiroidian de fuziune RET pozitiv netratați sistemic sunt rezumate în Tabelul 10.

Tabelul 10 LIBRETTO-001: Răspunsul obiectiv şi durata răspunsului

IÎ = Interval de încredere, RC = răspuns complet, NE = nu se poate estima (not estimable), RP = răspuns parțial

*Durata mediană a urmăririi a fost de 54,80 luni (a 25-a, a 75-a percentilă: 32,3, 62,5)

Data limită a datelor: 14 februarie 2025

Cancer tiroidian cu fuziune RET tratat anterior

Dintre pacienţii care prezentau cancer tiroidian cu fuziune RET, trataţi anterior cu alte terapii sistemice decât iod radioactiv şi înrolaţi în studiul LIBRETTO-001, 41 pacienţi au avut posibilitatea de a fi urmăriţi timp de minimum 6 luni şi au fost consideraţi eligibili pentru evaluarea eficacităţii. Vârsta mediană a pacienţilor a fost de 58 de ani (interval de vârstă 25-88 de ani), 43,9% dintre pacienţi au fost de sex masculin, 58,5% dintre pacienţi au fost de rasă caucaziană, 29,3% de rasă mongoloidă, 7,3% de rasă negroidă. Statusul de performanţă ECOG raportat a fost de 0-1 (92,7%) sau 2 (7,3%). Toţi pacienţii (100%) prezentau boală metastatică. Pacienţii primiseră un număr median de 3 terapii sistemice anterioare (interval: 1-7). Terapiile anterioare au inclus iod radioactiv (73,2%) şi MKI (85,4%). La 9,8% se administraseră alte terapii sistemice. Printre diferitele histologii identificate la cei 41 pacienţi se numără: cancerul tiroidian papilar (n = 31), cancerul tiroidian slab diferenţiat (n = 5), cel anaplazic (n = 4) şi cel cu celule Hurthle (n = 1). Cea mai frecventă genă de fuziune a fost CCDC6 (61, 0%) urmată de NCOA4 (19,5%).

Rezultatele cu privire la eficacitate pentru cancerul tiroidian cu fuziune RET, tratat anterior, sunt rezumate în tabelul 11.

Tabelul 11 LIBRETTO-001: Răspunsul obiectiv şi durata răspunsului

IÎ = Interval de încredere, RC = răspuns complet, NE = nu se poate estima (not estimable), RP = răspuns parțial

*Durata mediană a urmăririi a fost de 33,87 luni (a 25-a, a 75-a percentilă: 12,9, 44,8)

Data limită a datelor: 13 ianuarie 2023.

Cancer tiroidian medular (CTM) cu mutații RET netratat anterior cu vandetanib și cabozantinib

LIBRETTO-531

Eficacitatea Retsevmo în CTM cu mutații RET a fost confirmată în studiul LIBRETTO-531, un studiu de fază 3 multicentric, randomizat, deschis, comparator, care a comparat selpercatinib cu cabozantinib sau vandetanib la alegerea medicului la pacienții cu CTM cu mutații RET progresiv, avansat, netratat anterior cu inhibitor de kinază. Au fost eligibili pacienții adulți sau adolescenți cu CTM confirmat histologic, inoperabil, avansat local sau metastazat, fără tratament anterior cu inhibitor de kinază. Pacienții au utilizat 160 mg selpercatinib de două ori pe zi (doza inițială) sau cabozantinib (140 mg o dată pe zi) sau vandetanib (300 mg o dată pe zi) la alegerea medicului. Pacienții au fost stratificați în funcție de mutația RET (M918T comparativ cu altele) și de tratamentul dorit, dacă au fost randomizați pentru a controla brațul (cabozantinib comparativ cu vandetanib). Principalul paramentru al rezultatului privind eficacitatea a fost SFP conform RECIST 1,1 evaluată de către BICR. Rezultatele secundare cheie privind eficacitatea au inclus supraviețuirea fără eșecul tratamentului (SFET) și tolerabilitatea comparativă, iar alte rezultate secundare privind eficacitatea au inclus OS și RRG/DOR, evaluate de către BICR.

Dintre cei 291 pacienți înrolați și randomizați pentru a forma populația ITT din studiul LIBRETTO- 531, 193 au fost randomizați în brațul de tratament cu selpercatinib și 98 au fost randomizați în brațul de control. Dintre cei 98 de pacienți randomizați în brațul de control, 73 au fost stratificați în grupul cu cabozantinib și 25 au fost stratificați în grupul cu vandetanib. Vârsta mediană a pacienților din populația ITT a fost de 55 ani (interval: 12 până la 84 ani). 37,1% dintre pacienți au fost femei. 69,4% dintre pacienți au fost caucazieni, 27,7% asiatici, 2,9% au fost de culoare. Majoritatea pacienților (77%) au avut boală metastatică la înrolare. Statusul de performanță ECOG a fost raportat ca 0-1 (98,3%) sau 2 (1%). Cea mai frecventă mutație a fost M918T (62,5%). Studiul și-a îndeplinit obiectivul principal de îmbunătățire a SFP la populația ITT. Rezultatele privind eficacitatea pentru populația ITT sunt prezentate pe scurt în Tabelul 12 și Figura 2.

Tabelul 12 LIBRETTO-531: Rezumatul datelor de eficacitate (evaluarea BICR, populaţia ITT)

IÎ = Interval de încredere, RC = răspuns complet, NE= nu se poate estima (not estimable), RP = răspuns parțial

*Supraviețuirea fără eșecul tratamentului este definită ca timpul de la randomizare până la prima apariție a progresiei radiografice documentate a bolii conform RECIST 1.1 sau a toxicității inacceptabile care duce la întreruperea tratamentului, așa cum a fost evaluată de investigator, sau deces din orice cauză.

#Durata mediană a monitorizării a fost de 11,14 luni (a 25-a, a 75-a percentilă: 5,62, 16,62) în brațul de tratament cu selpercatinib și de 12,81 luni ((a 25-a, a 75-a percentilă: 6,34, 15,51) în brațul de control. Data limită a datelor: 22 mai 2023

Figura 2. LIBRETTO-531: Graficul Kaplan-Meier al supravieţuirii fără progresia bolii (evaluare BICR, populaţia ITT)

Data limită a datelor: 22 mai 2023

La momentul analizei primare a SFP, au fost observate 18 evenimente SG în cele două brațe. La populația ITT, SG RR a fost de 0,374 ([IÎ 95%: 0,147; 0,949]). Rata de cenzură a fost de 95,9% în brațul cu selpercatinib și de 89,8% în brațul de control.

Tolerabilitatea comparativă a fost evaluată la 242 pacienți (brațul selpercatinib, N=161; brațul de control, N=81). Brațul cu selpercatinib a avut o proporție semnificativ statistic mai mică de timp în timpul tratamentului în care pacienții au raportat "un efect secundar ridicat deranjant" (8%) decât brațul de control (24%) (IÎ 95%: -23%, -10%, p<0,0001), așa cum a fost evaluat prin evaluarea funcțională a terapiei împotriva cancerului la punctul GP5 răspuns 3 "Destul de puțin" sau 4 "Foarte mult".

La o analiză ulterioară a SG, cu o blocare a datelor din 11 martie 2024, au fost observate 26 de evenimente în cele două brațe, iar RR a fost de 0,275 (IÎ 95%: 0,124; 0,608). SFP RR pentru această analiză a fost de 0,202 (IÎ 95%: 0,128; 0,320), iar RRG pentru selpercatinib a fost de 82,4% comparativ cu 43,9% pentru brațul de control.

LIBRETTO-001

Din cei 324 de pacienți care prezentau CTM cu mutaţii RET înrolați în LIBRETTO-001, 143 nu au fost tratați anterior cu cabozantinib și vandetanib. Dintre aceștia, 116 nu au fost tratați anterior cu alt tratament sistemic și 27 au utilizat anterior alt tratament sistemic. În rândul pacienților care nu au fost tratați cu cabozantinib și vandetanib, vârsta mediană a fost de 57 de ani (interval între 15 și 87 de ani). 2 pacienţi (1,4%) aveau vârsta < 18 ani. 58 % dintre pacienți au fost de sex masculin. 86,7% dintre pacienți au fost de rasă caucaziană, 5,6% de rasă mongoloidă, 1,4% de rasă negroidă. Majoritatea pacienților (97,9%) au avut boală în stadiul metastazat la înrolare. Statusul de performanţă ECOG a fost raportat ca 0-1 (95,9%) sau 2 (4,2%). Cea mai frecventă mutație a fost M918T (60,1 %), urmată de mutaţii ale cisteinei din domeniul extracelular (23,8%). Rezultatele cu privire la eficacitate pentru pacienții cu CTM cu mutații RET care nu au fost tratați anterior cu cabozantinib și vandetanib sunt rezumate în Tabelul 13.

Tabelul 13 LIBRETTO-001: Răspunsul obiectiv şi durata răspunsului

IÎ = Interval de încredere, RC = răspuns complet, NE = nu se poate estima (not estimable), RP = răspuns parțial

*Durata mediană a urmăririi a fost de 39,4 luni (a 25-a, a 75-a percentilă: 32,3; 45,4)

Data limită a datelor: 13 ianuarie 2023.

Cancer tiroidian medular cu mutaţii RET - tratat anterior

Dintre pacienţii care prezentau CTM cu mutaţii RET, înrolaţi în studiul LIBRETTO-001, 152 au fost trataţi anterior cu cabozantinib şi/sau vandetanib și au fost consideraţi eligibili pentru evaluarea eficacităţii. Vârsta mediană a pacienţilor a fost de 58 de ani (interval de vârstă 17-90 de ani); 1 pacient (0,7%) a avut vârsta sub 18 ani, 63,8% dintre pacienţi au fost de sex masculin, 90,1% dintre pacienţi au fost de rasă caucaziană, 1,3 % de rasă mongoloidă, 1,3% de rasă negroidă. Statusul de performanţă ECOG raportat a fost de 0-1 (92,7%) sau 2 (7,2%). O proporţie de 98,0% dintre pacienţi prezentau boală metastatică. Cea mai frecventă mutaţie a fost M918T (65,1%), urmată de mutaţii ale cisteinei din domeniul extracelular (15,8%). Toţi pacienţii (n=152) fuseseră trataţi anterior cu un număr median de 2 regimuri de tratament sistemic şi 27,6% (n = 42) au primit 3 sau mai multe regimuri anterioare de tratament sistemic.

Rezultatele cu privire la eficacitate pentru CTM cu mutaţii RET, tratat anterior, sunt rezumate în tabelul 14.

Tabelul 14 LIBRETTO-001: Răspunsul obiectiv şi durata răspunsului

IÎ = Interval de încredere, RC = răspuns complet, NE = nu se poate estima, RP = răspuns parțial *Durata mediană a urmăririi a fost de 38,3 luni (a 25-a, a 75-a percentilă: 23,0, 46,1).

Data limită a datelor: 13 ianuarie 2023.

Alte tumori solide positive pentru fuziunea RET

Eficacitatea a fost evaluată la 75 de pacienți cu tumori pozitive la fuziune RET, altele decât NSCLC și cancer tiroidian, care prezentau progresia bolii la sau după tratament sistemic anterior, sau care nu aveau opțiuni alternative satisfăcătoare de tratament. Vârsta mediană a fost de 59 ani (interval 21 până la 92); 50,7% au fost femei; 60,0% erau albi, 34,7% erau asiatici și 4,0% erau negri; statusul de performanță ECOG a fost 0-1 (90,6%) sau 2 (9,3%) și 96,0% dintre pacienți au avut boală metastatică. Șaizeci și nouă de pacienți (92,0%) au primit tratament sistemic anterior cu o mediană de 2 terapii sistemice anterioare (interval 0 până la 9) și 36,0% au primit 3 sau mai multe terapii sistemice anterioare. Niciun pacient nu a fost tratat anterior cu un inhibitor selectiv al RET. Cele mai frecvente tipuri de cancer au fost de colon (29,3%), pancreatic (24,0%), glandă salivară (6,7%), sarcom (6,7%) și colangiocarcinom (6,7%). Cei mai comuni parteneri de fuziune au fost NCOA4 (38,7%), CCDC6 (20,0%) și KIF5B (8,0%). Rezultatele privind eficacitatea pentru tumorile solide cu fuziune RET, altele decât NSCLC și cancerul tiroidian, sunt rezumate în Tabelul 15 și Tabelul 16.

Tabelul 15 LIBRETTO-001: Răspunsul obiectiv și durata răspunsului

* Durata mediană a urmăririi a fost de 32,23 luni (a 25-a, a 75-a percentilă: 13,3, 50,8)

IÎ = Înterval de încredere, RC =răspuns parțial

NE = nu poate fi estimată

Data limită a datelor: 14 februarie 2025

Tabelul 16 LIBRETTO-001: Răspunsul obiectiv și durata răspunsului în funcție de tipul tumorii

+ denotă un răspuns continuu.

^a un pacient cu xantogranulom a avut o boală care nu a putut fi evaluată de IRC din cauza faptului că pielea este singurul loc al bolii. Pe baza evaluării investigatorului, acest pacient a avut RC. IÎ = interval de încredere, RC = răspuns complet, DR = durata răspunsului, NA = nu se aplică, NE = neevaluabil, RRG = rata de răspuns obiectiv, RP = răspuns parțial, DS = boală stabilă.

Data limită a datelor: 14 februarie 2025

Datorită rarității cancerului cu fuziune RET, studiile au fost efectuate pe mai multe tipuri de tumori, cu un număr limitat de pacienți în unele tipuri de tumori, cauzând incertitudine în estimarea RRG pe tip de tumoră. RRG în populația totală poate să nu reflecte răspunsul așteptat într-un anumit tip de tumoră.

Copii și adolescenți

Începând cu 8 noiembrie 2024, 36 pacienți cu vârsta cuprinsă între 2 și ≤ 20 ani au fost tratați în LIBRETTO 121, un studiu de fază 1/2 la copii și adolescenți cu o tumoare SNC solidă sau primară avansată care prezintă o modificare activă a RET. Dintre cei 36 de pacienți, 31 aveau vârsta sub 18 ani. Dintre cei 36 de pacienți, 14 pacienți prezentau MTC cu mutație RET, 1 pacient avea MTC pozitiv pentru fuziunea RET, 15 pacienți aveau cancer tiroidian pozitiv pentru fuziunea RET, 3 pacienți aveau alte tumori solide pozitive pentru fuziunea RET și 3 pacienți aveau alte tumori solide cu mutație RET.

Dintre cei 14 pacienți cu MTC cu mutație RET, 11 pacienți aveau vârsta sub 18 ani, dintre care 5 aveau vârsta sub 12 ani. Pentru toți cei 14 pacienți, conform evaluării IRC, rata de răspuns obiectiv a fost de 57,1% (IC 95%: 28,9, 82,3). 5 pacienți au avut răspuns complet confirmat, iar 3 pacienți au avut răspuns parțial confirmat.

Pentru cei 14 pacienți, durata mediană a răspunsului (luni) nu a putut fi estimată (IC 95%: 24,9, NE). Proporția (%) pacienților cu durată a răspunsului de ≥24 luni a fost de 100% (IC 95%: 100, 100), iar pentru ≥30 luni a fost de 83,3% (IC 95%: 27,3, 97,5).

Dintre cei 15 pacienți cu cancer tiroidian pozitiv pentru fuziunea RET, 13 pacienți aveau vârsta sub 18 ani, dintre care 3 aveau vârsta sub 12 ani. Dintre cei 15 pacienți, 7 fuseseră tratați anterior cu iod radioactiv. Pentru toți cei 15 pacienți, conform IRC, rata de răspuns obiectiv a fost de 53,3% (IC 95%: 26,6, 78,7). 4 pacienți au avut răspuns complet confirmat, iar 4 pacienți au avut răspuns parțial confirmat. La acești 15 pacienți, durata mediană a răspunsului (luni) nu a putut fi estimată (IC 95%: NE, NE). Proporția pacienților cu durată a răspunsului de ≥42 luni a fost de 100% (IC 95%: 100, 100).

Dintre cei 3 pacienți cu alte tumori solide pozitive pentru fuziunea RET, toți 3 aveau vârsta sub 18 ani, dintre care 1 avea vârsta sub 12 ani. Dintre cei 3 pacienți, 2 pacienți au prezentat răspuns parțial confirmat.

Dintre cei 3 pacienți cu alte tumori solide cu mutație RET, toți 3 aveau vârsta sub 18 ani, dintre care 2 aveau vârsta sub 12 ani. La cei 3 pacienți cu tumori solide cu mutație RET, nu s-au observat răspunsuri la tratamentul cu selpercatinib.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu selpercatinib la pacienții cu vârsta de 6 luni sau mai mică, cu tumori solide (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Farmacocinetica selpercatinibului a fost evaluată la pacienţi cu tumori solide avansate local sau metastazate cărora li s-au administrat doze de 160 mg de două ori pe zi, în absenţa unor indicaţii contrare. Valorile ASC şi C_max ale selpercatinib la starea de echilibru au crescut într-o manieră liniară spre supra proporțională cu doza administrată, la doze cuprinse între 20 mg o dată pe zi şi 240 mg de două ori pe zi.

Starea de echilibru a fost atinsă la aproximativ 7 zile şi rata mediană de acumulare după administrarea a 160 mg de două ori pe zi a fost de 3,4 ori. Valoarea medie a C_max de selpercatinib la starea de echilibru [coeficient de variaţie (CV%)] a fost de 2980 (53%) ng/ml şi ASC0-24ore a fost de 51600 (58%) ng x oră/ml.

Studiile in vivo indică faptul că selpercatinib este un inhibitor ușor al gp- P.

Studiile in vitro indică faptul că selpercatinib nu inhibă, nici nu induce activitatea CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 sau CYP2D6 la concentraţii relevante clinic.

Studiile in vitro indică faptul că selpercatinib este un inhibitor al MATE1 şi BCRP, dar nu şi al OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP şi MATE2-K la concentraţii relevante clinic. Selpercatinib poate creşte concentrațiile plasmatice ale creatininei, reducând secreţia tubulară renală de creatinină prin inhibiţia MATE1.

Formele farmaceutice capsule și comprimate de selpercatinib sunt bioechivalente.

Absorbție

După administrarea unei doze orale de 160 mg, Retsevmo a fost absorbit rapid, t_max fiind de aproximativ 2 ore. Media geometrică a biodisponibilităţii absolute a selpercatinib după administrarea pe cale orală a fost de 73,2% (interval: 60,2-81,5%).

Efectul alimentelor

Comparativ cu valorile ASC şi C_max pentru selpercatinib administrat în condiţii de repaus alimentar, valoarea ASC a selpercatinibului a crescut cu 9% şi C_max a scăzut cu 14% după administrarea pe cale orală a unei doze unice de 160 mg cu o masă bogată în grăsimi, la subiecţi sănătoşi. Aceste modificări nu sunt considerate relevante din punct de vedere clinic. Prin urmare, selpercatinib poate fi administrat împreună cu sau fără alimente.

Distribuție

Volumul mediu aparent (CV%) de distribuţie (V_se/F) al selpercatinibului, estimat pe baza analizei farmacocinetice populaţionale, este de 203,1 l (69%) după administrarea acestuia pe cale orală la pacienți adulţi. Selpercatinib se leagă în proporţie de 96% de proteinele plasmatice umane in vitro şi legarea este independentă de concentraţie. Raportul dintre concentraţia sanguină şi cea plasmatică este de 0,7.

Metabolizare

Selpercatinib este metabolizat predominant pe calea CYP3A4. După administrarea pe cale orală a unei singure doze de selpercatinib de 160 mg, marcate radioactiv cu [¹⁴C], la subiecţi sănătoşi, selpercatinib nemodificat s-a regăsit în proporţie de 86% în componentele radioactive măsurate din plasmă.

Eliminare

După administrarea pe cale orală la pacienţi adulţi, clearance-ul (CL/F) mediu aparent (CV%) al selpercatinibului este de 5,5 l/oră (45%) şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 26,5 ore. După administrarea pe cale orală a unei singure doze de selpercatinib de 160 mg, marcate radioactiv cu [¹⁴C], la subiecţi sănătoşi, 69% (14% în formă nemodificată) din doza radiomarcată administrată a fost recuperată din materiile fecale şi 24% (11,5% în formă nemodificată) a fost recuperată din urină.

Grupe speciale de pacienți

Vârsta, sexul şi greutatea corporală

Vârsta (interval: 2 până la 92 de ani) sau sexul subiecților nu a avut niciun efect relevant clinic asupra farmacocineticii Retsevmo. Volumul de distribuție aparent (Vss/F) și clearance-ul aparent (CL/F) al selpercatinib cresc odată cu creșterea greutății corporale (între 9,6 kg și 179 kg).

Pacienţii cu vârsta de 12 ani și peste, cu o greutate corporală < 50 kg trebuie să înceapă tratamentul cu Retsevmo cu o doză de 120 mg de două ori pe zi, în timp ce pacienţii cu greutatea corporală ≥ 50 kg trebuie să înceapă tratamentul cu Retsevmo cu o doză de 160 mg de două ori pe zi.

Pacienții copii și adolescenți cu vârsta între 2 și mai puțin de 12 ani trebuie să înceapă tratamentul cu Retsevmo cu o doză stabilită în funcție de aria suprafeței corporale (Tabelul 1). Retsevmo nu este recomandat pacienților copii și adolescenți cu o arie a suprafeței corporale mai mică de 0,45 m².

Insuficiența hepatică

Insuficienţă renală

Pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (eGFR <15 ml/min) şi cei care efectuează ședințe de dializă nu au fost incluși în studii.

Copii și adolescenți

Expunerile la selpercatinib la pacienții copii și adolescenți cu vârsta de la 2 ani și peste sunt comparabile cu cele observate la pacienții adulți cărora li se administrează dozele recomandate.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Pentru caracterizarea toxicităţii au fost derulate studii cu doze repetate administrate la şobolani tineri și adolescenți/adulți şi porci miniaturali adolescenți/adulți. Organele ţintă ale toxicităţii atât la şobolani, cât şi la porcii miniaturali, au fost sistemul hematopoietic, ţesuturile limfoide, limba, pancreasul, tractul gastrointestinal, cartilajul de creştere diafizo-epifizar şi ţesuturile organelor de reproducere masculine. În general, toxicităţile de la nivelul acestor organe au fost reversibile; excepţiile au fost toxicitatea testiculară la animalele tinere și adolescente/adulte și modificările cartilajului de creștere la șobolanii tineri. Fenomene de toxicitate reversibilă au fost observate la nivelul ovarelor şi tractului gastrointestinal doar la porcii miniaturali. La administrarea de doze mari, toxicitatea gastrointestinală s-a corelat cu morbidităţi, la expuneri în general mai scăzute decât cele determinate la om prin administrarea dozei recomandate. Într-un studiu efectuat la porci miniaturali, femelele au prezentat o uşoară creştere reversibilă a intervalului QTc, de aproximativ 12% comparativ cu grupul de control şi de 7% comparativ cu valorile anterioare administrării dozei. Organele ţintă ale toxicităţii observate doar la şobolani au fost incisivii, ficatul, vaginul, plămânii, glandele Brunner şi mineralizarea mai multor ţesuturi asociată cu hiperfosfatemie. Aceste toxicităţi înregistrate la şobolani exclusiv la nivelul acestor organe au fost reversibile.

Toxicitate juvenilă

Expunerea la selpercatinib de aproximativ 0,5-2 ori mai mare decât expunerea la oamenii adulți a provocat mortalitate la șobolanii cu vârsta mai mică de 21 de zile. O expunere comparabilă a fost bine tolerată la șobolani cu vârsta de 21 de zile și mai mult.

Șobolanii tineri și adolescenți/adulți și porcii miniaturali adolescenți/adulți cu cartilaje de creștere deschise cărora li s-a administrat selpercatinib au prezentat modificări microscopice de hipertrofie, hiperplazie și displazie a cartilajului de creștere (fizie). La șobolanii tineri, displazia cartilajului de creștere a fost ireversibilă și asociată cu scăderea lungimii femurului și reduceri ale densității minerale osoase. Au fost observate modificări ale scheletului la o expunere echivalentă cu cea observată la pacienții adulți care au luat doza recomandată de 160 mg BID.

Șobolanii masculi tineri cărora li s-a administrat selpercatinib și au atins vârsta reproductivă după încetarea administrării, au prezentat performanțe de reproducere scăzute atunci când s-au împerecheat cu femele de șobolan netratate. Scăderea indicilor de fertilitate și copulație, creșterea pierderilor pre și post-implantare și scăderea numărului de embrioni viabili au fost observate la o expunere de aproximativ 3,4 ori mai mare decât expunerea eficace la adulți.

Genotoxicitate

Selpercatinib nu este genotoxic la administrarea în doze terapeutice. În cadrul unui test micronucleic in vivo efectuat la şobolani, selpercatinib a generat rezultate pozitive la concentraţii de >7 ori mai mari decât C_max obţinută cu doza de 160 mg administrată la om de două ori pe zi. În cadrul unui test micronucleic in vitro pe limfocite umane din sângele periferic, s-a observat un răspuns echivoc la o concentraţie de aproximativ 485 de ori mai mare decât C_max cu doza administrată la om.

Mutageneză

Selpercatinib nu a cauzat mutaţii în cadrul unui test de mutagenitate pe bacterii.

Carcinogeneză

Într-un studiu de carcinogenitate a selpercatinib cu durata de 2 ani, efectuat la șobolan, au fost observate tumori vaginale la unele femele la niveluri de expunere plasmatică similare cu nivelurile observate la pacienții adulți tratați cu doza de 160 mg de două ori pe zi. Nu au fost observate modificări preneoplazice în tractul reproducător al femelelor. Relevanța clinică a acestor constatări este necunoscută. Selpercatinib nu a fost cancerigen la șobolanii masculi în acest studiu.

Într-un studiu cu durata de 6 luni, selpercatinib nu a fost cancerigen la șoarecii masculi și femele..

Embriotoxicitate / teratogenitate

Pe baza datelor din studiile privind efectele asupra funcţiei de reproducere la animale şi pe baza mecanismului său de acţiune, selpercatinib poate avea efecte nocive asupra fătului atunci când este administrat la femeile gravide. Administrarea selpercatinib la femele de şobolan gestante în perioada de organogeneză, la expuneri materne aproximativ egale cu cele observate la doza recomandată la om de 160 mg de două ori pe zi, a avut efecte letale asupra embrionilor şi s-a soldat cu malformaţii congenitale.

Efecte toxice asupra funcţiei de reproducere

Rezultatele studiilor efectuate pe şobolani şi porci miniaturali sugerează faptul că selpercatinib ar putea afecta fertilitatea la masculi şi femele.

Într-un studiu privind efectele asupra fertilităţii la şobolani masculi au fost observate fenomene dependente de doză de depleţie a celulelor germinale şi retenţie a spermatidelor la niveluri subclinice ale expunerii bazate pe ASC (0,2 ori expunerea clinică cu doza recomandată la om). Aceste efecte s-au corelat cu scăderea greutăţii organelor, scăderea motilităţii spermatozoizilor şi cu o creştere a numărului de spermatozoizi anormali, la niveluri de expunere bazate pe ASC de aproximativ două ori mai mari decât expunerea clinică la doza recomandată la om. Modificările microscopice observate în studiile privind efectele asupra fertilităţii la şobolanii masculi au fost concordante cu efectele din studiile cu doze repetate administrate la şobolani şi porci miniaturali, în cadrul cărora degenerescenţa testiculară ireversibilă şi dependentă de doză s-a corelat cu reducerea numărului de spermatozoizi din lumenul epididimal la niveluri subclinice ale expunerii bazate pe ASC (0,1 până la 0,4 ori expunerea clinică cu doza recomandată la om).

Într-un studiu asupra fertilităţii şi dezvoltării embrionare timpurii efectuat la femele de şobolan au fost observate o reducere a numărului de cicluri estrale, precum şi efecte embrioletale, la niveluri de expunere bazate pe ASC aproximativ egale cu expunerea clinică la doza recomandată la om. În studii de evaluare a toxicităţii după doze repetate administrate la şobolani au fost observate mucificarea vaginală reversibilă cu cornificare sporadică a celulelor şi modificarea ciclurilor estrale la niveluri de expunere bazate pe ASC relevante din punct de vedere clinic. La porcii miniaturali au fost observate scăderi ale numărului de corpi luteali şi/sau chisturi luteinice la niveluri subclinice ale expunerii bazate pe ASC (0,07 până la 0,3 ori expunerea clinică cu doza recomandată la om).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Conţinutul comprimatului

Celuloză microcristalină

Manitol

Croscarmeloză sodică

Hidroxipropil celuloză

Stearilfumarat de sodiu

Filmul comprimatului

Retsevmo 40 mg comprimate filmate

Alcool polivinilic

Dioxid de titan (E171)

Macrogol

Talc

Oxid negru de fer (E172)

Retsevmo 80 mg comprimate filmate

Alcool polivinilic

Dioxid de titan (E171)

Macrogol

Talc

Oxid roșu de fer (E172)

Oxid negru de fer (E172)

Retsevmo 120 mg comprimate filmate

Alcool polivinilic

Dioxid de titan (E171)

Macrogol

Talc

Oxid negru de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

Retsevmo 160 mg comprimate filmate

Alcool polivinilic

Dioxid de titan (E171)

Macrogol

Talc

Oxid roșu de fer (E172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Blistere din folie de aluminiu cu formare la rece (CFF) sigilate cu strat din folie de aluminiu. Fiecare ambalaj conține 30, 56 sau 60 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminare

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢÃ

Eli Lilly Nederland B.V.

Orteliuslaan 1000

3528 BD Utrecht

Țările de Jos

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/20/1527/012

EU/1/20/1527/013

EU/1/20/1527/014

EU/1/20/1527/015

EU/1/20/1527/016

EU/1/20/1527/017

EU/1/20/1527/018

EU/1/20/1527/019

EU/1/20/1527/020

EU/1/20/1527/021

EU/1/20/1527/022

EU/1/20/1527/023

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 11 februarie 2021

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 12 decembrie 2025

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.