TOBREX 3 mg/g

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

TOBREX 3 mg/g unguent oftalmic

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare gram unguent oftalmic conţine tobramicină 3 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Unguent oftalmic

Unguent oftalmic omogen, de culoare albă până la aproape albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul infecţiilor externe ale ochiului şi anexelor sale, cauzate de microorganisme sensibile la tobramicină la adulţi şi copii cu vârsta de 1 an sau peste.

4.2 Doze şi mod de administrare

Utilizarea la adolescenţi şi adulţi, inclusiv vârstnici

În afecţiunile uşoare şi moderate, o cantitate mică (aproximativ 1,5 cm) de unguent se aplică în sacul/sacii conjunctival/conjunctivali al/ai ochiului/ochilor afectat/afectaţi de 2-3 ori pe zi.

În afecţiunile severe, o cantitate mică (aproximativ 1,5 cm) de unguent se aplică în sacul/sacii conjunctival/conjunctivali al/ai ochiului/ochilor afectat/afectaţi la fiecare trei-patru ore în primele două zile, iar apoi se administrează de două-trei ori pe zi până la dispariţia infecţiei.

Ca şi în cazul altor antibiotice, se va urmări în mod adecvat răspunsul la tratament.

Durata tratamentului este de regulă 7-10 zile.

Unguentul oftalmic se poate utiliza în asociere cu TOBREX soluţie oftalmică (seara se administrează unguentul, iar în timpul zilei se utilizează soluţia).

După administrare, se recomandă închiderea uşoară a pleoapelor. Aceasta poate reduce absorbţia sistemică a medicamentelor administrate oftalmic, având ca rezultat scăderea reacţiilor adverse sistemice.

Dacă se utilizează mai mult de un medicament cu administrare topică oftalmică, celelalte medicamente trebuie administrate separat la interval de 5 minute. Unguentul oftalmic trebuie administrat ultimul.

Utilizarea la copii şi adolescenţi

TOBREX unguent oftalmic poate fi utilizat la copii cu vârsta de 1 an sau peste, în aceeaşi doză ca la adulţi. La copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 1 an sunt disponibile informaţii limitate. Siguranța și eficacitatea la pacienții copii și adolescenți cu vârsta sub 2 luni nu a fost stabilită. Datele disponibile în prezent sunt descrise în secţiunea 5.1.

Utilizarea la vârstnici

Între pacienții vârsnici și cei adulţi nu au fost observate diferențe clinice generale privind siguranța sau eficacitatea.

Utilizarea în insuficienţa hepatică şi renală

TOBREX nu a fost studiat la aceste categorii de pacienţi. Totuşi, datorită absorbţiei sistemice scăzute a tobramicinei după administrarea topică a acestui medicament, nu este necesară ajustarea dozelor.

Mod de administrare

Administrare oftalmică.

Pentru a evita contaminarea vârfului tubului şi a unguentului oftalmic, se va evita atingerea acestuia de orice suprafeţe. De asemenea, vârful tubului nu trebuie să intre în contact cu ochiul deoarece acest lucru poate cauza rănirea ochiului.

Se recomandă ocluzia nazolacrimală sau închiderea ușoară a pleoapei/pleoapelor după administrare. Acest lucru poate reduce absorbția sistemică a medicamentelor administrate pe cale oculară, având ca rezultat scăderea reacțiilor adverse sistemice.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

La unii pacienţi poate să apară hipersensibilitate după administrarea topică a aminoglicozidelor. Severitatea reacțiilor de hipersensibilitate poate varia de la efecte locale la reacții generalizate, cum sunt eritem, prurit, urticarie, erupții cutanate, anafilaxie, reacții anafilactice sau reacții buloase.

Dacă apare o reacţie de hipersensibilitate în timpul tratamentului cu acest medicament, se va întrerupe administrarea produsului.

Poate apărea de asemenea sensibilitatea încrucișată la alte aminoglicozide. De asemenea, trebuie luată în considerare posibilitatea ca pacienții care devin sensibili la tobramicină administrată topic să fie sensibili și la alte aminoglicozide administrate topic și/sau sistemic.

În cazul pacienților cărora li s-au administrat sistemic aminoglicozide au fost raportate reacții adverse severe, inclusiv neurotoxicitate, ototoxicitate și nefrotoxicitate. Administrarea concomitentă trebuie realizată cu precauție.

Ca şi în cazul altor antibiotice, administrarea îndelungată a tobramicinei poate duce la proliferarea microorganismelor rezistente, inclusiv a fungilor. În caz de suprainfecție trebuie administrat tratament adecvat.

Unguentele oftalmice pot întârzia procesul de vindecare a leziunilor corneene.

Purtarea lentilelor de contact nu este recomandată în condiţiile existenţei unei infecţii oculare.

Se recomandă precauție la prescrierea Tobrex unguent oftalmic la pacienții cu tulburări neuromusculare cunoscute sau suspectate, cum sunt miastenia gravis sau boala Parkinson.

Aminoglicozidele pot agrava slăbiciunea musculară din cauza efectului lor posibil asupra funcției neuromusculare.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu au fost raportate interacțiuni relevante din punct de vedere clinic în cazul administrării de topice oftalmice.

Nu au fost realizate studii privind interacțiunea.

Au fost raportate interacţiuni după administrarea sistemică a tobramicinei. Totuşi, absorbţia sistemică a tobramicinei după administrare topică oftalmică este atât de scăzută, încât riscul apariţiei interacţiunilor este minim.

În cazul utilizării concomitente a mai multor medicamente cu administrare topică oftalmică, celelalte medicamente trebuie administrate separat la interval de cel puțin 5 minute. Unguentele oftalmice vor fi ultimele administrate.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Nu a fost stabilită siguranţa utilizării în timpul sarcinii şi în perioada alăptării la om.

Fertilitatea

Nu au fost efectuate studii care să evalueze efectul administrării topice oftalmice a TOBREX asupra fertilității la om.

Sarcina

Nu există studii adecvate și bine controlate la femei gravide pentru a le informa despre riscurile asociate medicamentului.

Studiile privind funcția de reproducere după administrarea de tobramicină la șobolan și iepure nu au evidențiat efectele nocive asupra fătului după administrare subcutanată, la niveluri de dozare de 45 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om pentru administrare topică de 0,288 mg/kg/zi în funcție de suprafața corporală (SC) (vezi Date la animale).

Nu există sau există date limitate privind administrarea topică oftalmică a tobramicinei la femei în perioada de sarcină.

Un studiu în care au fost administrate aminoglicozide (inclusiv tobramicină) oral şi parenteral a arătat că nu există un risc de afectare a fătului. Totuşi, aminoglicozidele traversează bariera placentară, iar efectele asupra fătului şi nou-născutului trebuie luate în considerare dacă o aminoglicozidă se administrează în timpul sarcinii. Deşi nu există dovezi concludente că aminoglicozidele prezintă risc de teratogenitate, ototoxicitate sau nefrotoxicitate asupra fătului, trebuie presupus faptul că aceste efecte sunt posibile (vezi pct. 5.3 pentru rezultatele studiilor efectuate la animale).

TOBREX trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă este absolut necesar.

Date la om

Pe baza datelor dintr-un studiu cu martor, s-a concluzionat că riscul de surditate la copiii născuți din mame care au primit gentamicină, neomicină și alte antibiotice aminoglicozidice în timpul sarcinii nu poate fi exclus, dar amploarea este estimată a fi mică. Ototoxicitatea, despre care se cunoaște că apare după terapia cu tobramicină, nu a fost raportată ca un efect al expunerii in utero. Cu toate acestea, este bine cunoscută toxicitatea la nivelul celui de al optulea nerv cranian la făt ca urmare a expunerii la alte aminoglicozide și poate apărea în asociere cu tobramicina.

Date la animale

În studiile privind dezvoltarea embrio-fetală la șobolan și iepure, animalele gestante au primit tobramicină subcutanată în perioada de organogeneză la doze de până la 100, respectiv, 40 mg/kg/zi.

Nu a existat toxicitate embrio-fetală la niciuna dintre specii până la doza maximă testată care a corespuns unui nivel de 56, respectiv, 45 ori doza maximă recomandată la om pentru administrare topică, în funcție de SC.

Într-un studiu privind dezvoltarea perinatală și postnatală la șobolan, administrarea subcutanată a unei doze de până la 100 mg/kg/zi de tobramicină în timpul gestației timpurii și pe perioada de lactație nu a afectat negativ indicele de fertilitate, indicele de supraviețuire gestațională, numărul de descendenți, distribuția sexului, indicele de supraviețuire a descendenților postpartum sau greutatea descendenților.

Raportul dintre doza cea mai mare testată și doza maximă recomandată la om pentru administrare topică este de 56 în funcție de SC.

Alăptarea

Tobramicina administrată în tratament sistemic la om se excretă în lapte în cantităţi care pot duce la un risc de afectare a sugarului.

Date limitate publicate privind femeile care alăptează indică faptul că tobramicina trece în lapte la om după administrare intramusculară.

Nu se cunoaşte dacă tobramicina administrată topic oftalmic se excretă în laptele matern. Existența unui risc de afectare a sugarului nu poate fi exclusă.

Trebuie avută în vedere fie întreruperea alăptării fătului, fie întreruperea tratamentului femeii care alăptează sau renunţarea la tratament, luând în considerare evaluarea raportului beneficiu alăptării pentru copil/terapeutic matern.

După administrarea topică a tobramicinei, expunerea sistemică este scăzută, riscul este considerat scăzut, dar acestea trebuie avute în vedere la prescrierea produsului la femei care alăptează.

Deoarece multe medicamente se excretă în laptele uman, se întrerupe alăptatul pe perioada administrării tobramicinei.

Infertilitate

Nu există date privind efectele administrării oculare topice a TobrexOBREX asupra fertilității la om. Tobramicina nu a afectat fertilitatea la șobolan.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

TOBREX nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Ca şi în cazul administrării altor unguente oftalmice, înceţoşarea tranzitorie a vederii sau alte tulburări ale vederii pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Dacă după administrare apare înceţoşarea vederii, pacientul trebuie să aştepte până când vederea revine la normal înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță

În studiile clinice, cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost hiperemia oculară și disconfortul ocular, înregistrate la aproximativ 1,4% și 1,2% din pacienți.

Tabelul reacțiilor adverse

Reacțiile adverse din studii clinice sunt enumerate pe baza convenției MedDRA pe organe, aparate și sisteme. În cadrul fiecărei clase de organe, aparate și sisteme, reacțiile adverse sunt enumerate în funcție de frecvență, cu cele mai frecvente menționate mai întâi. În fiecare grupă de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. În plus, categoria corespunzătoare de frecvență pentru fiecare reacție adverse se bazează pe următoarea convenție (CIOMS III): foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000) și foarte rare (<1/10000). În cadrul fiecărei categorii de frecvență reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Alte reacții adverse identificate în perioada ulterioară comercializării sunt prezentate mai jos, Frecvența lor nu poate fi estimată din datele disponibile.

Următoarele reacții adverse au fost derivate după punerea pe piață a TOBREX prin intermediul raportărilor spontane a cazurilor și cazurilor din literatura de specialitate. Dat fiind că aceste reacții sunt raportate voluntar de o populație de dimensiuni incerte, nu este posibilă o estimare fiabilă a frecvenței lor, care este, prin urmare, clasificată ca fiind necunoscută. Reacțiile adverse sunt enumerate pe baza convenției MedDRA pe organe, aparate și sisteme. În cadrul fiecărei clase de organe, aparate și sisteme, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

În cazul pacienților cărora li s-au administrat sistemic tobramicină au fost raportate reacții adverse severe, inclusiv neurotoxicitate, ototoxicitate și nefrotoxicitate (vezi pct. 4.4).

La unii pacienţi poate să apară hipersensibilitate după administrarea topică a aminoglicozidelor (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497 e-mail: adr@anm.ro.

4.9 Supradozaj

Datorită caracteristicilor acestui preparat, nu se preconizează efecte toxice în cazul unui supradozaj ocular sau în cazul ingerării accidentale a conținutului tubului.

Semnele şi simptomele clinice aparente ale unei supradozări a TOBREX (keratită punctată, eritem, lăcrimare intensă, edem şi prurit palpebral) pot fi similare cu efectele nedorite observate la unii pacienţi.

O supradoză topică de tobramicină poate fi îndepărtată din ochi cu apă călduţă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: preparate oftalmice, antiinfecţioase, antibiotice, codul ATC: S01AA12.

Tobramicina este un antibiotic aminoglicozidic puternic, cu spectru larg de activitate, cu activitate bactericidă pe microorganisme Gram-pozitiv şi Gram-negativ. Tobramicina îşi exercită efectul asupra celulelor bacteriene prin inhibarea agregării şi sintezei polipeptidelor în ribozomi.

Spectrul de activitate antibacteriană

Pentru diferenţierea microrganismelor sensibile de cele moderat sensibile, şi a celor moderat sensibile de cele rezistente, sunt propuse următoarele praguri ale CMI: S≤4 mg/ml, R≥8 mg/ml.

Prevalenţa rezistenţei dobândite a speciilor selectate poate varia geografic şi în funcţie de timp, fiind recomandabilă accesarea informaţiilor locale referitoare la rezistenţă, în special în cazul tratamentului unor infecţii grave. Aceste informaţii oferă o orientare aproximativă asupra probabilităţii ca un microorganism să fie sensibil la tobramicina din TOBREX.

În cele ce urmează, sunt prezentate numai speciile bacteriene care sunt cel mai frecvent responsabile de apariţia infecţiilor oculare externe, cum este conjunctivita.

Valorile critice, clasificând tulpinile ca sensibile sau rezistente, au fost utile în aprecierea eficacităţii clinice a antibioticelor care se administrează sistemic. Totuşi, când antibioticul se administrează topic în concentraţii foarte mari direct la locul infecţiei, aceste valori critice nu mai sunt aplicabile. Majoritatea tulpinilor clasificate ca rezistente prin valorile critice sistemice sunt tratate topic cu succes.

Microorganismele care determină infecţii superficiale ale ochiului tratate în studiile clinice sunt marcate cu un asterisc în lista de mai jos.

Specii sensibileMicroorganisme aerobe Gram-pozitive

Corynebacterium*

Staphylococcus aureus*(sensibil la meticilină)

Stafilococi coagulazo-negativi*(sensibili la meticilină)

Microorganisme aerobe Gram-negative

Acinetobacter species*

Escherichia Coli*

Haemophilus influenzae*

Klebsiella species*

Moraxella species

Morganella morganii*Pseudomonas aeruginosa*

Specii rezistenteMicroorganisme aerobe Gram-pozitive

Staphylococcus* (rezistent la meticilină^a)

Streptococcus pneumoniae*

Streptococcus species*

^aFrecvenţa rezistenţei la meticilină în populaţia de stafilococi poate ajunge la 50% în unele ţări din Europa.

Notă: după administrarea topică oftalmică, concentraţiile in situ sunt superioare celor plasmatice. Există unele dubii referitoare la cinetica concentraţiilor in situ, referitoare la condiţiile fizico-chimice locale care pot modifica activitatea antibiotică şi stabilitatea in situ a medicamentului.

Copii şi adolescenţi

Peste 600 de copii şi adolescenţi au fost înrolaţi în 10 studii clinice cu tobramicină picături oftalmice, soluţie sau unguent pentru tratamentul conjunctivitei bacteriene, blefaritei sau blefaroconjunctivitei. Aceşti pacienţi au avut vârsta cuprinsă între 1 şi 18 ani. În general, profilul de siguranţă la copii şi adolescenţi a fost comparabil cu cel al pacienţilor adulţi. Datorită lipsei de date pentru copiii cu vârstă mai mică de 1 an, nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Alte informaţii

Rezistenţa încrucişată cu alte aminoglicozide cum sunt gentamicina şi tobramicina se datorează posibilităţii modificării acestora de către aceleaşi enzime, adeniltransferaza şi acetiltransferaza. Aminoglicozidele pot fi totuşi sensibile şi la alte enzime modificatoare.

Cel mai frecvent mecanism al dobândirii rezistenţei la aminoglicozide este inactivarea antibioticului prin intermediul enzimelor modificatoare codate prin transpozoni şi din plasmide.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Nu au fost efectuate studii clinice de farmacocinetică cu TOBREX unguent oftalmic.

Concentraţiile plasmatice de tobramicină nu au fost cuantificabile la 9 din 12 pacienţi cărora li s-a administrat o picătură de suspensie oftalmică conţinând tobramicină 0,3% şi dexametazonă 0,1% în fiecare ochi de patru ori pe zi timp de două zile consecutiv. Cea mai înaltă concentraţie plasmatică care a putut fi determinată a fost de 0,25 μg/ml, valoare care este de opt ori mai mică decât concentraţia de 2 μg/ml, cunoscută ca fiind sub pragul asociat cu riscul de nefrotoxocitate.

Tobramicina se excretă rapid şi în cantităţi mari în urină prin filtrare glomerulară, în principal nemodificată. Timpul de înjumătăţire plasmatic este de aproximativ două ore cu un clearance de 0,04 l/oră/kg şi un volum de distribuţie de 0,26 l/kg. Legarea tobramicinei de proteinele plasmatice se realizează în proporţie mică, mai puţin de 10%. Biodisponibilitatea orală a tobramicinei este scăzută (1%).

Relația farmacocinetică/farmacodinamică

Nu a fost stabilită o relație specifică farmacocinetică/farmacodinamică pentru TOBREX. Studiile in vitro și in vivo publicate au arătat că tobramicina are un efect post-antibiotic prelungit, care suprimă eficient dezvoltarea bacteriilor în ciuda concentrațiilor plasmatice reduse.

Studiile privind administrarea sistemică au raportat concentrații maxime mai mari asociate cu scheme de administrare o dată pe zi comparativ cu scheme de administrare zilnică multiplă. Cu toate acestea, greutatea probelor actuale sugerează că, odată ce administrarea sistemică zilnică este la fel de eficace ca administrarea zilnică multiplă, tobramicina prezintă o capacitate antimicrobiană dependentă de concentrație și o eficacitate mai mare, la niveluri mai mari de antibiotic peste concentraţia minimă inhibitorie (MIC) sau concentrația bactericidă minimă (MBC).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Profilul de toxicitate sistemică al tobramicinei este bine stabilit. Expunerea sistemică la tobramicină în doze toxice, cu mult mai mari decât cele asociate administrării oftalmice, poate fi asociată cu nefrotoxicitate şi ototoxicitate.

Mutagenitate

Studiile efectuate in vitro şi in vivo cu tobramicină nu au arătat existenţa unui potenţial mutagen.

Teratogenitate

Tobramicina trece bariera placentară în circulaţia fetală şi fluidul amniotic. În studiile efectuate la animale gestante, la administrarea sistemică a unor doze mari de tobramicină în perioada organogenezei, s-a constatat apariţia toxicităţii renale şi a ototoxicităţii la fetuşi. Alte studii efectuate pe şobolani şi iepuri cărora li s-a administrat parenteral tobramicină în doze de până la 100 mg/kg/zi (de 400 ori mai mari decât doza clinică maximă) au demonstrat absenţa efectelor negative asupra fertilităţii sau fetusului.

TOBREX se va administra în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial de acţiune asupra fătului.

Nu au fost efectuate studii pentru evaluarea potenţialului carcinogen al tobramicinei.

În studiile privind fertilitatea, administrarea subcutanată de tobramicină nu a afectat fertilitatea la șobolan, la doze de până la 100 mg/kg/zi care au corespuns unei doze de 56 ori doza maximă recomandată la om pentru administrare topică în funcție de SC.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Clorobutanol

Parafină lichidă

Vaselină albă

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

28 zile după prima deschidere a tubului.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu un tub din aluminiu lăcuit în interior, prevăzut cu vârf aplicator din polietilenă, de culoare albă și închis cu capac din polietilenă, de culoare albă; tubul conține 3,5 g unguent oftalmic.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

NOVARTIS EUROPHARM LIMITED

Vista Building Elm Park

Merrion Road Dublin 4, Irlanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

11113/2018/01

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Noiembrie 2018

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Decembrie, 2025

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http://www.anm.ro.