SKYRIZI 180 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Skyrizi 150 mg soluție injectabilă în stilou injector preumplut

Skyrizi 150 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Skyrizi 75 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Skyrizi 150 mg soluție injectabilă în stilou injector preumplut

Fiecare stilou injector preumplut conține risankizumab 150 mg în 1 ml de soluție.

Skyrizi 150 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conține risankizumab 150 mg în 1 ml de soluție.

Skyrizi 75 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conține risankizumab 75 mg în 0,83 ml de soluție.

Risankizumab este un anticorp monoclonal umanizat de tip imunoglobulină G1 (IgG1), produs în celule ovariene de hamster chinezesc (OHC) prin tehnologia ADN-ului recombinant.

Excipienți cu efect cunoscut

Numai pentru soluția injectabilă de 150 mg

Acest medicament conține 0,2 mg de polisorbat 20 per fiecare doză de 150 mg.

Numai pentru soluția injectabilă de 75 mg

Acest medicament conține 68,0 mg de sorbitol per fiecare doză de 150 mg.

Acest medicament conține 0,34 mg de polisorbat 20 per fiecare doză de 150 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluție injectabilă (injecție)

Skyrizi 150 mg soluție injectabilă în stilou injector preumplut și în seringă preumplută

Soluția este incoloră spre gălbuie și limpede spre ușor opalescentă.

Skyrizi 75 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Soluția este incoloră spre ușor gălbuie și limpede spre ușor opalescentă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Psoriazis în plăci la adulți

Skyrizi este indicat în tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever la adulți care sunt candidați pentru terapie sistemică.

Psoriazis în plăci la copii și adolescenți

Skyrizi este indicat în tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever la copii și adolescenți începând cu vârsta de 6 ani care sunt candidați pentru terapie sistemică.

Artrită psoriazică

Skyrizi, în monoterapie sau în asociere cu metotrexat (MTX) este indicat pentru tratamentul artritei psoriazice active la adulți cu răspuns inadecvat sau intoleranță la unul sau mai multe medicamente antireumatice modificatoare de boală (MARMB).

4.2 Doze și mod de administrare

Acest medicament este destinat administrării sub îndrumarea și supravegherea unui medic cu experiență în diagnosticarea și tratarea afecțiunilor pentru care este indicat Skyrizi.

Doze

Psoriazis în plăci la adulți

Doza recomandată la pacienții adulți este de 150 mg, administrată prin injectare subcutanată în săptămâna 0, în săptămâna 4 și, ulterior, la intervale de 12 săptămâni (fie sub formă de două injecții a câte 75 mg în seringă preumplută, fie sub formă de o injecție cu 150 mg în stilou injector preumplut sau seringă preumplută).

Psoriazis în plăci la copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 18 ani)

Doza recomandată la pacienții copii și adolescenți se bazează pe greutatea corporală (Tabelul 1) și este administrată prin injectare subcutanată în săptămâna 0, în săptămâna 4 și, ulterior, la intervale de 12 săptămâni.

Tabelul 1. Doza recomandată pentru psoriazisul în plăci la copii și adolescenți

*Pentru copii și adolescenți cu greutatea sub 40 kg, consultați Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru Skyrizi 55 mg soluție injectabilă în seringă preumplută.

Artrită psoriazică

Doza recomandată este de 150 mg, administrată prin injectare subcutanată în săptămâna 0, în săptămâna 4 și, ulterior, la intervale de 12 săptămâni (fie sub formă de două injecții a câte 75 mg în seringă preumplută, fie sub formă de o injecție cu 150 mg în stilou injector preumplut sau seringă preumplută).

Pentru indicațiile de mai sus, la pacienții care nu prezintă răspuns după 16 săptămâni de tratament trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului. La unii dintre pacienții cu psoriazis în plăci cu răspuns parțial inițial, răspunsul se poate îmbunătăți prin continuarea tratamentului pe o perioadă mai lungă de 16 săptămâni.

Doze omise

Dacă se omite o doză, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil. După aceea, tratamentul trebuie continuat conform programului obișnuit de administrare.

Grupe speciale de pacienți

Pacienți vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală sau hepatică

Nu au fost efectuate studii specifice pentru evaluarea efectului insuficienței renale sau hepatice asupra farmacocineticii risankizumab. În general, nu se așteaptă ca aceste afecțiuni să aibă un impact semnificativ asupra farmacocineticii anticorpilor monoclonali și, prin urmare, nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea risankizumab la copii și adolescenți cu artrită psoriazică cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Nu există nicio indicație relevantă pentru risankizumab la copii cu vârsta sub 6 ani în tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever sau la copii cu vârsta sub 5 ani în tratamentul artritei psoriazice.

Pacienți supraponderali

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Mod de administrare

Skyrizi se administrează prin injectare subcutanată.

Injecția trebuie administrată în coapsă sau în abdomen. Pacienții trebuie să evite injectarea în zonele unde pielea este sensibilă, prezintă vânătăi, eritem, indurație sau este afectată de psoriazis.

Pacienții își pot autoadministra Skyrizi după ce au fost instruiți asupra tehnicii de injectare subcutanată. La copiii și adolescenții cu vârsta cuprinsă între 10 și mai puțin de 18 ani, se recomandă ca Skyrizi să fie administrat de către sau sub supravegherea unui adult. La copiii cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 10 ani, Skyrizi trebuie administrat de către un adult. Înainte de administrare, pacienții trebuie să fie instruiți să citească „Instrucțiunile de utilizare” din prospect.

Administrarea Skyrizi în zona superioară și exterioară a brațului trebuie efectuată numai de către un profesionist din domeniul sănătății sau aparținător.

Skyrizi 75 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Pentru administrarea dozei complete de 150 mg trebuie injectat conținutul a două seringi preumplute. Cele două injecții trebuie administrate în zone anatomice diferite.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Infecții active importante din punct de vedere clinic (de exemplu tuberculoză activă, vezi pct. 4.4).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Infecții

Risankizumab poate crește riscul de infecții.

Risankizumab trebuie să fie utilizat cu precauție la pacienții care au o infecție cronică, au avut o infecție recurentă în antecedente sau au factori de risc cunoscuți pentru apariția infecțiilor. Tratamentul cu risankizumab nu trebuie inițiat la pacienții care au orice infecție activă relevantă clinic până când infecția nu se remite sau nu este tratată corespunzător.

Pacienții cărora li se administrează risankizumab trebuie instruiți să se adreseze medicului dacă manifestă semne sau simptome de infecție cronică sau acută relevantă clinic. Dacă un pacient dezvoltă o astfel de infecție sau nu răspunde la tratamentul antiinfecțios standard, acesta trebuie atent monitorizat, iar risankizumab nu trebuie administrat decât după remiterea infecției.

Tuberculoză

Înainte de a iniția tratamentul cu risankizumab, pacienții trebuie evaluați pentru prezența tuberculozei (TBC). Pacienții cărora li se administrează risankizumab trebuie monitorizați pentru prezența semnelor și simptomelor de TBC activă. În cazul pacienților cu antecedente de TBC latentă sau activă, la care nu se poate confirma urmarea unui regim adecvat de tratament, trebuie să fie luat în considerare tratamentul împotriva tuberculozei înainte de inițierea tratamentului cu risankizumab.

Imunizări

Înainte de a se iniția terapia cu risankizumab, trebuie finalizate toate imunizările corespunzătoare în conformitate cu recomandările actuale privind imunizarea. În cazul în care unui pacient i s-a administrat un vaccin viu (cu virus sau bacterie), se recomandă să se aștepte cel puțin 4 săptămâni înainte să se înceapă tratamentul cu risankizumab. Pacienții cărora li se administrează risankizumab nu trebuie să se vaccineze cu vaccinuri vii în timpul tratamentului și cel puțin 21 săptămâni după tratament (vezi pct. 5.2).

Hipersensibilitate

Reacții de hipersensibilitate grave, inclusiv anafilaxie, au fost raportate la utilizarea risankizumab (vezi pct. 4.8). Dacă apare o reacție gravă de hipersensibilitate, administrarea risankizumab trebuie întreruptă imediat și inițiat tratamentul adecvat.

Excipienți cu efect cunoscut

Skyrizi 150 mg soluție injectabilă în stilou injector preumplut sau în seringă preumplută

Polisorbat

Acest medicament conține 0,2 mg de polisorbat 20 per fiecare doză de 150 mg. Polisorbații pot determina reacții alergice.

Sodiu

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per stilou injector preumplut sau per seringă preumplută, adică practic „nu conține sodiu”.

Skyrizi 75 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Polisorbat

Acest medicament conține 0,34 mg de polisorbat 20 per fiecare doză de 150 mg. Polisorbații pot determina reacții alergice.

Sorbitol

Acest medicament conține 68,0 mg de sorbitol per fiecare doză de 150 mg.

Trebuie să se ia în considerare efectul aditiv al produselor care conțin sorbitol (sau fructoză) administrate concomitent și al consumului de sorbitol (sau fructoză) din alimente.

Sodiu

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză de 150 mg, adică practic „nu conține sodiu”.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Nu se așteaptă ca risankizumab să fie metabolizat de enzimele hepatice sau eliminat pe cale renală. Nu sunt anticipate interacțiuni între risankizumab și inhibitori, inductori sau substraturi ale enzimelor implicate în metabolizarea medicamentelor și nu este necesară nicio ajustare a dozelor (vezi pct. 5.2).

Tratament concomitent cu imunosupresoare sau fototerapie

Siguranța și eficacitatea risankizumab în asociere cu medicamente imunosupresoare, inclusiv biologice sau fototerapie, nu au fost evaluate.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femeile aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă eficace de contracepție pe durata tratamentului și timp de cel puțin 21 de săptămâni după terminarea tratamentului.

Sarcina

Nu sunt date disponibile sau sunt date limitate privind utilizarea risankizumab la femeile gravide (date privind evoluția sarcinii de la mai puțin de 300 de cazuri). Studiile la animale nu au evidențiat efecte directe sau indirecte dăunătoare din punct de vedere al toxicității pentru funcția de reproducere. Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea risankizumab pe durata sarcinii.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă risankizumab se excretă în laptele uman. Este cunoscut faptul că IgG umane se excretă în lapte în primele zile după naștere, ajungând la concentrații scăzute la scurt timp după aceea; în consecință, nu poate fi exclus riscul pentru sugar în acest interval scurt. Trebuie luată o decizie privind întreruperea/amânarea tratamentului cu risankizumab, luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului cu risankizumab pentru mamă.

Fertilitatea

Efectul risankizumab asupra fertilității la om nu a fost evaluat. Studiile la animale nu au evidențiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra fertilității.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Risankizumab nu are niciun efect sau are un efect neglijabil asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate au fost infecțiile la nivelul tractului respirator superior (13,0% în psoriazis).

Lista reacțiilor adverse prezentată sub formă de tabel

Reacțiile adverse pentru risankizumab din cadrul studiilor clinice (Tabelul 2) sunt prezentate conform sistemului MedDRA de clasificare pe aparate, sisteme și organe, folosindu-se următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 până la <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1 000 până la <1/100); rare (≥1/10 000 până la <1/1 000); foarte rare (<1/10 000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În fiecare grupă de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 2: Lista reacțiilor adverse

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Infecții

Rata infecțiilor a fost de 75,5 evenimente la 100 de subiecți-ani din studiile clinice cu privire la psoriazis și 43,0 evenimente la 100 de subiecți-ani din studiile clinice cu privire la artrita psoriazică, inclusiv expunerea pe termen lung la risankizumab. Cele mai multe cazuri nu au fost grave, au fost ușoare până la moderate ca severitate și nu au dus la întreruperea tratamentului cu risankizumab. Frecvența infecțiilor grave a fost de 1,7 evenimente la 100 de subiecți-ani din studiile clinice cu privire la psoriazis și 2,6 evenimente la 100 de subiecți-ani din studiile clinice cu privire la artrita psoriazică (vezi pct. 4.4).

Imunogenitate

În cazul subiecților adulți tratați cu risankizumab cu dozele clinice recomandate timp de până la 52 de săptămâni în cadrul studiilor clinice privind psoriazisul, s-a depistat prezența anticorpilor antimedicament și a anticorpilor neutralizanți apăruți pe durata tratamentului la 24% (263/1 079) și, respectiv, la 14% (150/1 079) dintre subiecții evaluați. În cazul subiecților expuși la tratament de lungă durată cu risankizumab, profilul de imunogenitate observat până la 204 săptămâni de tratament în studiul de extensie a fost consecvent în comparație cu primele 52 de săptămâni de tratament.

Pentru majoritatea subiecților adulți cu psoriazis, anticorpii anti-risankizumab, inclusiv anticorpii neutralizanți, nu s-au asociat cu modificări ale răspunsului clinic sau ale profilului de siguranță. Printre puținii subiecți cu titruri de anticorpi mari (>128) (aproximativ 1%; 7/1000 în săptămâna 16 și 6/598 în săptămâna 52), răspunsul clinic pare să fie redus. Incidența reacțiilor adverse la locul injectării a fost numeric mai mare la grupurile de subiecți care aveau anticorpi anti-medicament prezenți comparativ cu grupul de subiecți care nu aveau prezenți anticorpi anti-medicament, în tratamentul pe termen scurt (16 săptămâni: 2,7% față de 1,3%) și în tratamentul pe termen mai lung (52 săptămâni: 5,0% față de 3,3%). Reacțiile adverse la locul de injectare au fost ușoare până la moderate ca severitate, niciuna nu a fost gravă și niciuna nu a dus la întreruperea tratamentului cu risankizumab.

Pentru subiecții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 18 ani tratați cu risankizumab la doza clinică recomandată timp de până la 52 de săptămâni în cadrul studiului clinic privind psoriazisul, s-a depistat prezența anticorpilor anti-medicament și a anticorpilor neutralizanți apăruți pe durata tratamentului la 14,8% (13/88) și, respectiv, la 2,3% (2/88) dintre subiecții evaluați. Anticorpii la risankizumab nu au fost asociați cu modificări ale răspunsului clinic sau ale siguranței; cu toate acestea, numărul de pacienți care au fost pozitivi pentru anticorpi la risankizumab este prea mic pentru a permite formularea unor concluzii definitive privind impactul asupra eficacității și siguranței risankizumabului.

În cadrul studiilor clinice cu privire la artrita psoriazică, pentru subiecții adulți tratați cu risankizumab, cu doza clinică recomandată timp de până la 28 săptămâni, au fost detectați anticorpi anti-medicament și anticorpi neutralizanți la 12,1% (79/652) și, respectiv, 0% (0/652) dintre subiecții evaluați. În cazul administrării pentru indicația artrită psoriazică, anticorpii la risankizumab nu au fost asociați cu modificări ale răspunsului clinic sau ale siguranței.

Artrită psoriazică

În general, profilul de siguranță observat la pacienții cu artrită psoriazică tratați cu risankizumab a fost în concordanță cu profilul de siguranță observat la pacienții cu psoriazis în plăci.

Copii și adolescenți

Siguranța risankizumab a fost evaluată într-un studiu clinic în patru părți, efectuat la subiecți copii și adolescenți cu psoriazis în plăci moderat până la sever, care a evaluat siguranța timp de până la 52 de săptămâni la 137 de subiecți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 18 ani. În general, profilul de siguranță observat la subiecții copii și adolescenți cu psoriazis în plăci tratați cu risankizumab a fost în concordanță cu profilul de siguranță observat la subiecții adulți cu psoriazis în plăci.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În caz de supradozaj, se recomandă monitorizarea pacientului pentru apariția semnelor și simptomelor de reacții adverse și inițierea imediată a tratamentului simptomatic corespunzător.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, inhibitori de interleukine, codul ATC: L04AC18

Mecanism de acțiune

Risankizumab este un anticorp monoclonal umanizat tip imunoglobulină G1 (IgG1) care se leagă în mod selectiv și cu afinitate înaltă de subunitatea p19 a citokinei umane IL-23 (interleukina 23), dar nu și de IL-12, inhibând astfel interacțiunea acesteia cu complexul receptorilor pentru IL-23. IL-23 este o citokină implicată în procesele inflamatorii și răspunsurile imune. Prin blocarea legării IL-23 de receptorul său, risankizumab inhibă semnalizarea celulară dependentă de IL-23 și eliberarea citokinelor proinflamatorii.

Efecte farmacodinamice

În cadrul unui studiu la pacienți cu psoriazis, nivelul de expresie a genelor asociate căii IL-23/IL-17 la nivel cutanat a scăzut după administrarea unor doze unice de risankizumab. De asemenea, la nivelul leziunilor de psoriazis, s-au observat reduceri ale grosimii epidermului, ale infiltrării de celule inflamatorii și ale nivelului de expresie a markerilor pentru psoriazis.

În cadrul unui studiu efectuat la subiecți cu artrită psoriazică, la săptămâna 24, s-a observat o reducere semnificativă din punct de vedere statistic și clinic față de momentul inițial a biomarkerilor asociați IL-23 și IL-17, incluzând IL-17A, IL-17F și IL-22 plasmatice, în urma tratamentului cu doza de risankizumab 150 mg administrată subcutanat la săptămâna 0, săptămâna 4 și la un interval de 12 săptămâni ulterior.

Eficacitate și siguranță clinică

Psoriazis în plăci la adulți

Eficacitatea și siguranța risankizumab a fost evaluată la 2109 subiecți cu forme moderate până la severe de psoriazis în plăci în cadrul a patru studii multicentrice, randomizate, cu design dublu-orb (ULTIMMA-1, ULTIMMA-2, IMMHANCE și IMMVENT). Subiecții înrolați au avut vârste de 18 ani și peste, cu psoriazis în plăci cu grad de afectare a suprafeței corporale (Body Surface Area, BSA) ≥10%, un scor al Evaluării statice globale efectuate de medic (static Physician Global Assessment, sPGA) ≥3 pe o scală de evaluare generală a severității psoriazisului (grosime/indurație, eritem și descuamare la nivelul plăcilor) de la 0 la 4 și un scor conform Indicelui de evaluare a severității și extinderii psoriazisului (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) ≥12 și cei care erau eligibili pentru tratament sistemic sau fototerapie.

Per ansamblu, subiecții au prezentat un scor PASI median inițial de 17,8, o valoare mediană a BSA de 20,0% și o valoare mediană a scorului DLQI de 13,0. Scorul sPGA inițial a evidențiat afectare severă la 19,3% dintre subiecți și moderată la 80,7% dintre subiecți. În total, 9,8% dintre subiecții din studii aveau un diagnostic de artrită psoriazică în antecedente.

La nivelul tuturor studiilor, 30,9% dintre subiecți nu au fost tratați anterior cu niciun tratament sistemic (inclusiv non-biologice și biologice), 38,1% au fost tratați anterior cu fototerapie sau fotochemoterapie, 48,3% au primit anterior terapie sistemică cu medicamente non-biologice, 42,1% au fost tratați anterior cu medicamente biologice și 23,7% au fost tratați cu cel puțin un agent anti-TNF alfa pentru psoriazis. Pacienții care au finalizat aceste studii și alte studii de fază 2/3 au avut oportunitatea de a fi înrolați într-un studiu de extensie deschis, LIMMITLESS.

ULTIMMA-1 și ULTIMMA-2

Studiile ULTIMMA-1 și ULTIMMA-2 au înrolat 997 subiecți [598 randomizați la risankizumab 150 mg, 199 la ustekinumab în doză de 45 mg sau 90 mg (în funcție de greutatea corporală inițială) și 200 la placebo]. Subiecții au primit tratament în săptămâna 0, săptămâna 4 și ulterior la intervale de 12 săptămâni. Cele două obiective co-primare de evaluare în cadrul studiilor ULTIMMA-1 și ULTIMMA-2 au fost proporția subiecților care au obținut 1) răspuns PASI 90 și 2) scor sPGA indicând absența leziunilor sau leziuni minime (sPGA 0 sau 1) la săptămâna 16, comparativ cu placebo. Rezultatele pentru obiectivele co-primare de evaluare și alte obiective de evaluare sunt prezentate în Tabelul 3 și Figura 1.

Tabelul 3: Rezultate privind eficacitatea și calitatea vieții la adulți cu psoriazis în plăci în studiile clinice ULTIMMA-1 și ULTIMMA-2

Figura 1: Evoluția în timp a modificării procentuale medii a scorului PASI față de valorile inițiale în studiile ULTIMMA-1 și ULTIMMA-2

Modificare procentuală a PASI față de valorile inițiale

-10

-20

-30

RZB -40

UST -50

PBO -60

-70

-80

-90

-100

0 4 8 12 16 22 28 34 40 46 52

Săptămâni

RZB = risankizumab

UST = ustekinumab

PBO = placebo p<0,001 la fiecare moment de referință

Examinarea subcategoriilor vârstă, sex, rasă, greutate corporală ≤130 kg, scor PASI inițial, artrită psoriazică concomitentă, tratament sistemic anterior cu non-biologice, tratament anterior cu medicamente biologice și eșec anterior al unui biologic nu a identificat diferențe de răspuns la risankizumab între aceste subgrupuri.

La subiecții tratați cu risankizumab au fost observate ameliorări ale psoriazisului de la nivelul scalpului, unghiilor, palmelor şi tălpilor la săptămânile 16 și 52.

Tabelul 4: Media modificărilor de la valoarea inițială pentru NAPSI, PPASI și PSSI

Anxietatea și depresia, măsurate utilizând Scala de anxietate și depresie în spital (Hospital Anxiety and Depression Scale - HADS), s-au îmbunătățit în grupul cu risankizumab în săptămâna 16 comparativ cu grupul placebo.

Menținerea răspunsului

În cazul unei analize integrate a subiecților tratați cu risankizumab în studiile ULTIMMA-1 și ULTIMMA-2 care au obținut un răspuns PASI 100 la săptămâna 16, 79,8% (206/258) dintre subiecții care au continuat tratamentul cu risankizumab și-au menținut răspunsul la săptămâna 52. În cazul subiecților cu răspuns PASI 90 la săptămâna 16, 88,4% (398/450) dintre subiecți au menținut răspunsul în săptămâna 52.

Dintre pacienții cărora li s-a administrat risankizumab în cadrul studiilor ULTIMMA-1 și ULTIMMA-2, 525 au continuat administrarea de risankizumab la fiecare 12 săptămâni în cadrul studiului LIMMITLESS. Dintre aceștia, 376 (71,6%) au finalizat o perioadă suplimentară de 252 de săptămâni de tratament deschis. În rândul subiecților rămași în studiu, îmbunătățirile obținute cu risankizumab în ceea ce privește ratele de răspuns PASI 90 și sPGA indicând absența leziunilor sau leziuni minime în săptămâna 52 s-au menținut până la săptămâna 304.

Dintre pacienții cărora li s-a administrat ustekinumab în ULTIMMA-1 și ULTIMMA-2, la 172 s-a administrat risankizumab la fiecare 12 săptămâni în cadrul studiului LIMMITLESS. Dintre aceștia, 116 (67,4%) au finalizat studiul, inclusiv 252 de săptămâni de tratament deschis cu risankizumab și urmărirea la sfârșitul studiului. În rândul subiecților rămași în studiu, ratele de răspuns PASI 90 și sPGA indicând absența leziunilor sau leziuni minime au crescut din săptămâna 52 până în săptămâna 76 și s-au menținut ulterior până în săptămâna 304.

Figurile 2 și 3 prezintă ratele de răspuns pentru PASI 90 și sPGA indicând absența leziunilor sau leziuni minime, respectiv, la subiecții care au finalizat 252 de săptămâni de tratament deschis în cadrul studiului LIMMITLESS.

Figura 2: Procentul de subiecți care au obținut un răspuns PASI 90 (cazuri observate) în cadrul studiului LIMMITLESS

Figura 3: Procentul de subiecți care au obținut un răspuns sPGA indicând absența leziunilor sau leziuni minime până la vizita respectivă (cazuri observate) în cadrul studiului LIMMITLESS

Îmbunătățirile în Indicele dermatologic al calității vieții (DLQI 0 sau 1) s-au menținut la pacienții cărora li s-a administrat tratament continuu cu risankizumab până în săptămâna 304 în studiul de extensie deschis LIMMITLESS.

Profilul de siguranță al risankizumab cu o expunere mai mare de 5 ani a fost în concordanță cu profilul observat până la 16 săptămâni.

IMMHANCE

Studiul IMMHANCE a înrolat 507 subiecți (407 randomizați la risankizumab 150 mg și 100 la placebo). Subiecții au primit tratament în săptămâna 0, săptămâna 4 și ulterior la intervale de 12 săptămâni. Subiecții tratați inițial cu risankizumab și care au prezentat un sPGA indicând absența leziunilor sau leziuni minime la săptămâna 28 au fost re-randomizați pentru a continua administrarea risankizumab o dată la 12 săptămâni până la săptămâna 88 (cu monitorizare după 16 săptămâni de la ultima doză de risankizumab) sau pentru a li se întrerupe tratamentul.

La săptămâna 16, risankizumab a fost superior față de placebo pentru obiectivele co-primare reprezentate de sPGA indicând absența leziunilor sau leziuni minime (83,5% cu risankizumab față de 7,0% cu placebo) și PASI 90 (73,2% cu risankizumab față de 2,0% cu placebo).

Dintre cei 31 de subiecți ai studiului IMMHANCE care prezentau tuberculoză (TBC) latentă și care nu au primit tratament profilactic anti-TBC pe durata studiului, niciunul nu a dezvoltat TBC activă pe parcursul perioadei medii de urmărire de 55 de săptămâni de tratament cu risankizumab.

Dintre subiecții cu sPGA indicând absența leziunilor sau leziuni minime în săptămâna 28 în cadrul studiului IMMHANCE, 81,1% (90/111) dintre subiecții re-randomizați la continuarea tratamentului cu risankizumab, au continuat să prezinte acest răspuns în săptămâna 104, comparativ 7,1% (16/225) dintre cei care au fost re-randomizați la întreruperea tratamentului cu risankizumab. Dintre acești subiecți, 63,1% (70/111) dintre subiecții re-randomizați pentru continuarea tratamentului cu risankizumab, au obținut un răspuns clar sPGA în săptămâna 104, comparativ cu 2,2% (5/225) care au fost re-randomizați până la întreruperea tratamentului cu risankizumab.

Dintre subiecții care au obținut sPGA indicând absența leziunilor sau leziuni minime în săptămâna 28 și care au recidivat la sPGA moderat sau sever după întreruperea tratamentului cu risankizumab, 83,7% (128/153) au recăpătat sPGA indicând absența leziunilor sau leziuni minime după 16 săptămâni de re-tratament. Începând cu a 12-a săptămână de la o doză omisă, a fost observată pierderea sPGA ce indică absența leziunilor sau leziunilor minime. Dintre acei subiecți care au fost re-randomizați pentru a întrerupe tratamentul, 80,9% (182/225) au recidivat, iar timpul median până la recidivă a fost de 295 de zile. Nu au fost identificate caracteristici individuale ale pacienților care să prezică timpul până la pierderea răspunsului sau probabilitatea redobândirii răspunsului.

IMMVENT

Studiul IMMVENT a înrolat 605 subiecți (301 randomizați la risankizumab și 304 la adalimumab). Subiecții randomizați la risankizumab au primit o doză de 150 mg în săptămâna 0, săptămâna 4 și, ulterior, la intervale de 12 săptămâni. Subiecții randomizați la adalimumab au primit 80 mg în săptămâna 0, 40 mg în săptămâna 1 și 40 mg o dată la două săptămâni până în săptămâna 15. Începând cu săptămâna 16, subiecții care primeau adalimumab fie au continuat tratamentul, fie au schimbat tratamentul în funcție de răspuns:

• cei cu răspuns <PASI 50 au schimbat tratamentul cu risankizumab
• cei cu răspuns PASI 50 până la <PASI 90 au fost re-randomizați fie pentru a continua tratamentul cu adalimumab, fie pentru a trece la risankizumab
• cei cu PASI 90 au continuat să primească tratament cu adalimumab

Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 5.

Tabelul 5: Rezultatele privind eficacitatea și calitatea vieții în săptămâna 16 la pacienții adulți cu psoriazis în plăci din studiul IMMVENT

În cazul subiecților care au prezentat răspuns PASI 50 până la <PASI 90 cu adalimumab în săptămâna 16 și care au fost re-randomizați, diferențele între trecerea la tratamentul cu risankizumab și continuarea tratamentului cu adalimumab din punct de vedere al ratelor de răspuns PASI 90 au fost observate la 4 săptămâni după re-randomizare (49,1% față de respectiv 26,8%).

Rezultatele la 28 săptămâni după re-randomizare sunt prezentate în Tabelul 6 și Figura 4.

Tabelul 6: Rezultate privind eficacitatea la 28 săptămâni după re-randomizare în studiul IMMVENT

Figura 4: Evoluția în timp a răspunsului PASI 90 după re-randomizare în studiul IMMVENT

Proporția subiecților

Săptămâni după re-randomizare

ADA/ADA: Subiecți randomizați la adalimumab și care au continuat tratamentul cu adalimumab

ADA/RZB: Subiecți randomizați la adalimumab și care au trecut la tratamentul cu risankizumab p<0,05 la săptămâna 4 și p<0,001 la fiecare moment de referință începând cu săptămâna 8

Profilul de siguranță al risankizumab la cei 270 de subiecți care au trecut de la tratamentul cu adalimumab la cel cu risankizumab fără parcurgerea unei perioade de eliminare a medicamentului, a fost similar cu cel observat la subiecții care au început tratamentul cu risankizumab după o perioadă de eliminare a medicamentelor oricăror terapii sistemice anterioare.

Psoriazis în plăci care afectează scalpul sau zona genitală

Eficacitatea și siguranța risankizumab au fost evaluate într-un studiu multicentric, randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo (UNLIMMITED) care a înrolat subiecți cu vârsta de 18 ani și peste, cu psoriazis al scalpului moderat până la sever (UNLIMMITED-S), definit prin indicele de severitate a psoriazisului scalpului (PSSI) ≥12, evaluarea globală efectuată de investigator la nivelul scalpului (IGA la nivelul scalpului) ≥3 și ≥30% din scalp afectat, sau psoriazis genital moderat până la sever (UNLIMMITED-G), definit prin evaluarea statică globală efectuată de medic la nivelul zonei genitale (sPGA-G) ≥3 la momentul inițial. Toți subiecții aveau BSA ≥1% și sPGA ≥3 la momentul inițial.

În studiul UNLIMMITED, subiecții au fost randomizați pentru a li se administra fie risankizumab 150 mg, fie placebo subcutanat în săptămânile 0 și 4. Începând cu săptămâna 16, tuturor subiecților li s-a administrat risankizumab 150 mg la fiecare 12 săptămâni până la ultima doză din săptămâna 40.

Zona scalpului (UNLIMMITED-S)

Studiul UNLIMMITED-S a înrolat 105 subiecți. Implicarea BSA la momentul inițial a fost ≥10% pentru 61,9% dintre subiecți și <10% pentru 38,1% dintre subiecți. Implicarea medie a BSA la momentul inițial a fost de 16,8%. La momentul inițial, 76,2% dintre subiecți au avut sPGA = 3 și 23,8% au avut sPGA = 4.

La momentul inițial, 54,3% dintre subiecți nu fuseseră tratați anterior cu nicio terapie sistemică (inclusiv non-biologică și biologică), 0% dintre subiecți fuseseră tratați anterior cu fototerapie, 15,2% fuseseră tratați anterior cu terapie sistemică non-biologică și 37,1% fuseseră tratați anterior cu terapie biologică.

Rezultatele în ceea ce privește obiectivele primare și obiectivele secundare cheie de evaluare sunt prezentate în tabelul 7.

Tabelul 7. Rezultate privind eficacitatea la adulții cu psoriazis la nivelul scalpului în studiul

UNLIMMITED-S la săptămâna 16

O proporție mai mare de subiecți tratați cu risankizumab au obținut un scor IGA la nivelul scalpului de 0 la săptămâna 16, comparativ cu placebo (41,2% față de 11,1%).

Răspunsul pe scala numerică de evaluare (NRS) pentru prurit la nivelul scalpului, definit ca obținerea unei îmbunătățiri (reduceri) ≥4 puncte față de momentul inițial pe scala NRS pentru prurit la nivelul scalpului în rândul subiecților cu scoruri inițiale ≥4, a fost obținut la o proporție mai mare de subiecți tratați cu risankizumab la săptămâna 16, comparativ cu placebo (50,0% față de 11,1%).

O proporție mai mare de subiecți tratați cu risankizumab au obținut un scor DLQI de 0 sau 1 (fără impact asupra calității vieții din punct de vedere al sănătății) la săptămâna 16, comparativ cu placebo (47,1% față de 11,1%).

Zona genitală (UNLIMMITED-G)

Studiul UNLIMMITED-G a înrolat 109 subiecți. Implicarea BSA la momentul inițial a fost ≥10% pentru 63,3% dintre subiecți și <10% pentru 36,7% dintre subiecți. Implicarea medie a BSA la momentul inițial a fost de 17,2%. La momentul inițial, 80,7% dintre subiecți au avut sPGA = 3 și 19,3% au avut sPGA = 4.

La momentul inițial, 61,5% dintre subiecți nu fuseseră tratați anterior cu nicio terapie sistemică (inclusiv non-biologică și biologică), 2,8% dintre subiecți fuseseră tratați anterior cu fototerapie, 16,5% fuseseră tratați anterior cu terapie sistemică non-biologică și 25,7% fuseseră tratați anterior cu terapie biologică.

Rezultatele în ceea ce privește obiectivele primare și toate obiectivele secundare de evaluare sunt prezentate în tabelul 8.

Tabelul 8. Rezultate privind eficacitatea la adulții cu psoriazis genital în studiul

UNLIMMITED-G la săptămâna 16

Subiecții tratați cu risankizumab au obținut o reducere mai mare a severității simptomelor de psoriazis la nivelul zonei genitale (prurit, durere, disconfort, usturime, senzație de arsură, roșeață, descuamare și crăparea pielii) față de momentul inițial, măsurată prin GPSS la săptămâna 16, comparativ cu placebo. Modificarea față de momentul inițial a scorului total GPSS în săptămâna 16 a fost de -26,5 pentru risankizumab și -1,0 pentru placebo.

O proporție mai mare de subiecți tratați cu risankizumab, comparativ cu placebo, au obținut o reducere de cel puțin 2 puncte la Evaluarea globală de către pacient a psoriazisului genital (PatGA-Genital), la subiecții cu scor inițial ≥2 (71,7% față de 22,9%).

Profilul de siguranță al risankizumab în studiile UNLIMMITED-S și UNLIMMITED-G a fost în concordanță cu profilul de siguranță observat în studiile anterioare efectuate la pacienți cu psoriazis în plăci.

Artrită psoriazică

La adulții cu artrită psoriazică activă (PsA), s-a demonstrat că risankizumab ameliorează semnele și simptomele, funcția fizică, calitatea vieții asociată stării de sănătate și proporția subiecților fără progresie radiografică.

Siguranța și eficacitatea risankizumab au fost evaluate la 1407 subiecți cu PsA activă în cadrul a 2 studii randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu placebo (964 în studiul KEEPSAKE1 și 443 în studiul KEEPSAKE2).

Subiecții din aceste studii aveau un diagnostic de PsA timp de cel puțin 6 luni pe baza Criteriilor de clasificare pentru artrita psoriazică (CASPAR), o durată mediană a PsA de 4,9 ani la momentul inițial, ≥5 articulații dureroase și ≥5 articulații tumefiate și psoriazis în plăci activ sau psoriazis unghial la momentul inițial. 55,9% dintre subiecți aveau psoriazis în plăci activ cu un scor BSA ≥3%. 63,4% și 27,9% dintre subiecți aveau entezită și, respectiv, dactilită. În studiul KEEPSAKE1, în care a fost evaluat în continuare și psoriazisul unghial, 67,3% aveau psoriazis unghial.

În ambele studii, subiecții au fost randomizați pentru a li se administra risankizumab 150 mg sau placebo la săptămânile 0, 4 și 16. Începând cu săptămâna 28, tuturor subiecților li s-a administrat risankizumab la interval de 12 săptămâni.

În studiul KEEPSAKE1, toți subiecții au avut anterior un răspuns inadecvat sau intoleranță la tratamentul cu MARMB non-biologice și nu au mai fost tratați cu medicamente biologice. În studiul KEEPSAKE2, 53,5% dintre subiecți au avut anterior un răspuns inadecvat sau intoleranță la tratamentul cu MARMB non-biologice și 46,5% dintre subiecți au avut anterior un răspuns inadecvat sau intoleranță la tratamentul cu medicamente biologice.

În ambele studii, la 59,6% dintre subiecți s-a administrat concomitent metotrexat (MTX), la 11,6% sau administrat concomitent MARMB non-biologice, altele decât MTX, iar la 28,9% s-a administrat risankizumab în monoterapie.

Răspuns clinic

Tratamentul cu risankizumab a dus la o ameliorare semnificativă a determinărilor activității bolii în comparație cu placebo la săptămâna 24. Pentru ambele studii, obiectivul primar de evaluare a fost reprezentat de proporția de subiecți la care s-a obținut un răspuns conform Colegiului American de Reumatologie (ACR) 20 la săptămâna 24. Rezultatele de eficacitate importante sunt prezentate în Tabelul 9.

Tabelul 9. Rezultatele de eficacitate din studiile KEEPSAKE1 și KEEPSAKE2

Răspunsul în timp

În studiul KEEPSAKE1, s-a observat un nivel mai crescut al răspunsului ACR20 în grupul de tratament cu risankizumab în comparație cu placebo, începând chiar de la săptămâna 4 (25,7%), iar diferența între tratamente a continuat în timp până la săptămâna 24 (Figura 5).

Figura 5. Procentul de subiecți la care s-au obținut răspunsuri ACR20 în studiul KEEPSAKE1

Vizita

○ Placebo (N=481) ──■── Risankizumab (N=483)

S-a observat un nivel mai crescut al răspunsului ACR20 pentru risankizumab în comparație cu placebo, începând chiar din săptămâna 4, la 19,6% dintre subiecții din studiul KEEPSAKE2.

Răspunsurile observate în grupurile cu risankizumab au fost similare, indiferent de utilizarea concomitentă de MARMB non-biologice, numărul de MARMB non-biologice, vârstă, sex, rasă și IMC. În studiul KEEPSAKE2, răspunsurile au fost observate indiferent de tratamentul biologic anterior.

Profilul de siguranță al risankizumabului cu până la 52 săptămâni de expunere a fost în concordanță cu profilul observat până la 24 săptămâni.

În ambele studii, proporția subiecților care au obținut la săptămâna 24 un răspuns conform Criteriilor de Răspuns în Artrita Psoriazică (PsARC) modificate, a fost mai crescută la subiecții cărora li s-a administrat risankizumab, în comparație cu cei la care s-a administrat placebo. În plus, la subiecții cărora li s-a administrat risankizumab sa obținut o îmbunătățire mai mare a Scorului activității bolii (28 articulații) cu utilizarea CRP (DAS28-CRP), în comparație cu placebo la săptămâna 24. Îmbunătățirile au fost menținute până la săptămâna 52 pentru PsARC și DAS28-CRP.

Tratamentul cu risankizumab a dus la îmbunătățiri ale componentelor ACR individuale, Chestionarul de evaluare a stării de sănătate - Indicele de dizabilitate (HAQ-DI), evaluarea durerii și proteina C reactivă de înaltă sensibilitate (hsCRP), în comparație cu placebo.

Tratamentul cu risankizumab a dus la o ameliorare semnificativă statistic a manifestărilor cutanate ale psoriazisului la subiecții cu PsA.

Tratamentul cu risankizumab a dus la o îmbunătățire semnificativă statistic a scorurilor Indicelui severității psoriazisului unghial modificat (mNAPSI) și al scalei cu 5 puncte de Evaluare globală a medicului a psoriazisului unghial (PGA-F) la subiecții cu psoriazis unghial la momentul inițial (67,3%) în studiul KEEPSAKE1. Această îmbunătățire a fost menținută până la săptămâna 52 (vezi Tabelul 10).

Tabelul 10. Rezultatele de eficacitate pentru psoriazisul unghial în studiul KEEPSAKE1

Răspunsul radiografic

În studiul KEEPSAKE1, inhibarea progresiei afectărilor structurale a fost evaluată radiografic și exprimată sub forma variației Scorului total Sharp modificat (mTSS) la săptămâna 24, în comparație cu momentul inițial. Scorul mTSS a fost modificat pentru PsA prin adăugarea articulațiilor interfalangiene distale de la mână (DIP). La săptămâna 24, progresia medie a afectării structurale cu risankizumab (mTSS mediu 0,23) în comparație cu placebo (mTSS mediu 0,32) nu a fost semnificativă statistic. La săptămâna 24, proporția de subiecți fără progresie radiografică (definită ca o modificare față de momentul inițial a mTSS ≤ 0) a fost mai crescută cu risankizumab (92,4%) în comparație cu placebo (87,7%). Acest răspuns a fost menținut până la săptămâna 52.

Funcția fizică și calitatea vieții asociată stării de sănătate

În ambele studii, subiecții tratați cu risankizumab au prezentat o ameliorare semnificativă statistic față de momentul inițial a Funcției fizice, conform evaluării pe baza HAQ-DI la săptămâna 24(KEEPSAKE1 (-0,31) în comparație cu placebo (-0,11) (p≤0,001)), (KEEPSAKE2 (- 0,22) în comparație cu placebo (-0,05) (p ≤0,001)). La săptămâna 24 s-a obținut o reducere semnificativă clinic de cel puțin 0,35 a scorului HAQ-DI față de momentul inițial în grupul cu risankizumab în comparație cu placebo la o proporție mai mare de subiecți. Ameliorările funcției fizice s-au menținut până la săptămâna 52.

În ambele studii, subiecții tratați cu risankizumab au demonstrat îmbunătățiri semnificative ale scorurilor rezumative la componenta fizică a SF-36 V2 și ale scorurilor FACIT-Oboseală la săptămâna 24, în comparație cu placebo, îmbunătățirile fiind menținute până la săptămâna 52.

La momentul inițial s-a raportat spondilită psoriazică la 19,6% (7,9% diagnosticați prin radiografie sau IRM) dintre subiecți în studiul KEEPSAKE1 și 19,6% (5% diagnosticați prin radiografie sau IRM) dintre subiecți în studiul KEEPSAKE2. Subiecții cu spondilită psoriazică evaluată clinic, care au fost tratați cu risankizumab au prezentat îmbunătățiri față de momentul inițial ale scorurilor Indicelui Bath al activității bolii în spondilita anchilozantă (BASDAI) în comparație cu placebo la săptămâna 24. Îmbunătățirile au fost menținute până la săptămâna 52. Dovezile privind eficacitatea risankizumab la subiecții cu artropatie psoriazică similară spondilitei anchilozante confirmată radiografic sau la IRM sunt insuficiente din cauza numărului mic de subiecți studiați.

Copii și adolescenți

Psoriazis în plăci la copii și adolescenți

Eficacitatea, siguranța și farmacocinetica risankizumab au fost evaluate, în total, la 137 de subiecți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 18 ani într-un studiu în patru părți (OptIMMize-1) în care au fost înrolați 12, 82, 13 și, respectiv, 30 de subiecți în Părțile 1, 2, 3 și 4. Subiecții care au finalizat acest studiu au avut oportunitatea de a fi înrolați în studiul de extensie în regim deschis, OptIMMize-2.

OptIMMize-1

Partea 2 a fost o cohortă randomizată, în regim orb pentru evaluatorul eficacității, controlată cu tratament activ, în care au fost înrolați subiecți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și mai puțin de 18 ani. Partea 4 a fost o cohortă în regim deschis, cu un singur braț, în care au fost înrolați subiecți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 12 ani. Subiecții înrolați au avut psoriazis în plăci moderat până la sever, definit ca implicare BSA de ≥10%, cu scor sPGA ≥3 sau un scor PASI ≥12.

În Partea 2 și Partea 4, subiecților cu greutatea ≥40 kg li s-a administrat risankizumab 150 mg, iar subiecților cu greutatea <40 kg li s-a administrat risankizumab 55 mg în săptămâna 0, săptămâna 4 și, ulterior, o dată la 12 săptămâni. Obiectivele co-primare au fost sPGA indicând absența leziunilor (0) sau leziuni minime (1) și PASI 75 la săptămâna 16.

În Partea 2, subiecții au avut un scor PASI median inițial de 15,7 și o valoare mediană a BSA de 18,0%. Un total de 3,7% au primit anterior terapie biologică. Subiecții au fost randomizați în raport de 2:1 pentru a li se administra risankizumab (N=54) sau ustekinumab (N=28). Subiecții randomizați pentru a li se administra ustekinumab au primit doze de 0,75 mg/kg pentru subiecții cu greutatea <60 kg; 45 mg pentru subiecții cu greutatea cuprinsă între 60 și <100 kg; 90 mg pentru subiecții cu greutatea ≥100 kg, la săptămâna 0 și săptămâna 4. La săptămâna 16, subiecții tratați cu ustekinumab au fost trecuți la risankizumab administrat o dată la 12 săptămâni ulterior. Durata tratamentului a fost de până la 68 de săptămâni.

În Partea 4, subiecții au avut un scor PASI median inițial de 14,7 și o valoare mediană a BSA de 14,5%. În total, 3,3% au primit anterior terapie biologică. Durata tratamentului a fost de

52 de săptămâni.

Rezultatele privind eficacitatea, utilizând statistici descriptive, în cadrul OptIMMize-1 la săptămâna 16 a tratamentului inițial, sunt prezentate mai jos (vezi Tabelul 11).

Tabelul 11. Rezultatele privind eficacitatea în cadrul OptIMMize-1 la săptămâna 16

Eficacitatea a fost menținută până în săptămâna 52, conform evaluării obiectivelor prezentate în Tabelul 11.

În Partea 2, subiecții cărora li s-a administrat inițial risankizumab și care au obținut sPGA indicând absența leziunilor sau leziuni minime la săptămâna 16 au fost randomizați din nou pentru a continua tratamentul cu risankizumab o dată la 12 săptămâni până la săptămâna 52 (N=22) sau au fost retrași din tratament (N=21). La săptămâna 52, 95,5% (21/22) dintre subiecții care au continuat tratamentul cu risankizumab și-au menținut sPGA indicând absența leziunilor sau leziuni minime, comparativ cu 42,9% (9/21) pentru cei retrași din tratamentul cu risankizumab.

În Partea 2, s-au raportat îmbunătățiri față de valoarea inițială în ceea ce privește calitatea vieții legată de sănătate la subiecții tratați cu risankizumab și ustekinumab, măsurată prin scorul Indicelui dermatologic al calității vieții la copii (CDLQI: -7,4 și, respectiv, -6,8) la săptămâna 16 a tratamentului inițial.

În Partea 2, dintre subiecții cu un scor inițial al mâncărimii de cel puțin 4 puncte, 64,9% (24/37) dintre subiecții tratați cu risankizumab și 57,1% (8/14) dintre subiecții tratați cu ustekinumab au prezentat o îmbunătățire a mâncărimii la săptămâna 16 a tratamentului inițial, măsurată printr-o reducere de cel puțin 4 puncte față de valoarea inițială pe o scală de evaluare numerică a mâncărimii cu 11 puncte.

OptIMMize-2

În cadrul OptIMMize-2, eficacitatea, siguranța și tolerabilitatea pe termen lung a risankizumab în doze de 150 mg sau 55 mg (în funcție de greutate) o dată la 12 săptămâni au fost evaluate la 129 de subiecți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 18 ani, cu psoriazis în plăci moderat până la sever, care au finalizat participarea la OptIMMize-1. În cadrul OptIMMize-2, ratele de răspuns pentru PASI 75/90/100 și sPGA indicând absența leziunilor sau leziuni minime s-au menținut la cei 36 de subiecți care au continuat tratamentul cu risankizumab până la săptămâna 108.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Skyrizi la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul artritei psoriazice (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Farmacocinetica risankizumab a fost similară la subiecții cu psoriazis în plăci și subiecții cu artrită psoriazică.

Absorbție

Risankizumab prezintă o farmacocinetică liniară, creșterea expunerii fiind proporțională cu creșterea dozei în intervalele de la 18 la 300 mg și de la 0,25 la 1 mg/kg, atunci când este administrat pe cale subcutanată, și în intervalele de la 200 la 1 200 mg și de la 0,01 la 5 mg/kg, atunci când este administrat pe cale intravenoasă.

După administrarea subcutanată a risankizumab, concentrațiile plasmatice maxime au fost atinse la 3-14 zile după administrarea dozei, cu o biodisponibilitate absolută estimată la 89%. La administrarea dozei de 150 mg în săptămâna 0, săptămâna 4 și la fiecare 12 săptămâni ulterior, valorile estimate ale concentrației plasmatice maxime și minime la starea de echilibru au fost de 12 µg/ml și, respectiv, 2 µg/ml.

A fost demonstrată bioechivalența dintre o singură injecție cu risankizumab 150 mg în seringă preumplută și două injecții cu risankizumab 75 mg în seringi preumplute. A fost, de asemenea, demonstrată bioechivalența dintre risankizumab 150 mg din seringă preumplută și din stilou injector preumplut.

Distribuție

Volumul mediu (±deviația standard) de distribuție la starea de echilibru (V_ss) pentru risankizumab a fost de 11,4 (±2,7) l în studiile de fază 3 la subiecți cu psoriazis, ceea ce indică faptul că distribuția risankizumab este în principal limitată la spațiile vascular și interstițial.

Metabolizare

Anticorpii monoclonali de tip IgG cu utilizare terapeutică sunt în general descompuși în peptide de dimensiuni mici și aminoacizi prin mecanisme catabolice, în același mod ca IgG de tip endogen. Nu se așteaptă ca risankizumab să fie metabolizat de către enzimele citocromului P450.

Eliminare

În studiile de fază 3 la subiecții cu psoriazis, clearance-ul (CL) sistemic mediu (±deviația standard) al risankizumab a fost de 0,3 (±0,1) l/zi. Valoarea medie a timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare în fază terminală pentru risankizumab a variat între 28 și 29 de zile în studiile de fază 3 la subiecți cu psoriazis.

Fiind un anticorp monoclonal tip IgG1, nu se așteaptă ca risankizumab să fie eliminat prin filtrare glomerulară la nivel renal sau să fie excretat în urină sub formă de moleculă intactă.

Liniaritate/non-liniaritate

Risankizumab a manifestat o farmacocinetică liniară, prin creșteri aproximativ proporționale cu doza ale expunerii sistemice (C_max și ASC) în intervalele dozelor evaluate de 18 până la 300 mg sau de 0,25 până la 1 mg/kg, administrate pe cale subcutanată la subiecți sănătoși sau la subiecți cu psoriazis.

Interacțiuni

A fost derulat un studiu privind interacțiunile la subiecți cu psoriazis în plăci pentru evaluarea efectului administrării repetate de risankizumab asupra farmacocineticii substratelor-probă sensibile ale enzimelor citocromului P450 (CYP). Expunerile la cafeină (substrat al CYP1A2), warfarină (substrat al CYP2C9), omeprazol (substrat al CYP2C19), metoprolol (substrat al CYP2D6) și midazolam (substrat al CYP3A) după tratamentul cu risankizumab au fost comparabile cu nivelurile de expunere anterioare tratamentului cu risankizumab, indicând absența unei interacțiuni semnificative clinic prin intermediul acestor enzime.

Analizele farmacocinetice la nivelul populației a indicat faptul că expunerea la risankizumab nu a fost influențată de tratamentul concomitent utilizat de unii dintre subiecții cu psoriazis în plăci sau artrită psoriazică în timpul studiilor clinice.

Grupe speciale de pacienți

Copii și adolescenți

Expunerile la risankizumab la subiecții cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 18 ani cu psoriazis în plăci au fost similare cu cele observate la adulți. La schemele de dozare recomandate evaluate la acești subiecți, concentrațiile plasmatice mediane estimate la starea de echilibru, maxime și minime, au fost de 15,7 și, respectiv, 2,3 µg/ml la subiecții cu greutatea ≥40 kg și de 11,1 și, respectiv, 1,6 µg/ml la subiecții cu greutatea <40 kg.

Vârstnici

Dintre cei 2234 de subiecți cu psoriazis în plăci expuși la risankizumab, 243 aveau vârsta de 65 de ani sau peste și 24 de subiecți aveau vârsta de 75 de ani sau peste. Dintre cei 1542 subiecți cu artrită psoriazică expuși la risankizumab, 246 aveau vârsta de 65 ani sau peste, iar 34 subiecți aveau vârsta de 75 ani sau peste. În general, nu au fost observate diferențe în ceea ce privește expunerea la risankizumab între subiecții mai vârstnici și subiecții mai tineri la care s-a administrat risankizumab.

Pacienți cu insuficiență renală sau hepatică

Nu au fost efectuate studii specifice pentru determinarea efectului insuficienței renale sau hepatice asupra farmacocineticii risankizumab. Conform analizelor farmacocinetice populaționale, nivelurile creatininei serice, clearance-ul creatininei sau markerii funcției hepatice (ALT/AST/bilirubină) nu au avut un impact semnificativ asupra clearance-ului risankizumab la subiecți cu psoriazis în plăci sau artrită psoriazică.

Fiind un anticorp monoclonal tip IgG1, risankizumab este eliminat în principal prin catabolism intracelular și nu se așteaptă ca acesta să fie metabolizat pe calea enzimelor hepatice ale citocromului P450 sau să fie eliminat pe cale renală.

Greutate corporală

Clearance-ul și volumul de distribuție pentru risankizumab cresc proporțional cu greutatea corporală care poate avea ca rezultat scăderea eficacității la subiecții cu greutate corporală crescută (>130 kg). Cu toate acestea, această observație se bazează pe un număr limitat de subiecți. În prezent, nu se recomandă ajustarea dozei în funcție de greutatea corporală la pacienții adulți.

Sex sau rasă

Clearance-ul risankizumab nu a fost influențat în mod semnificativ de sex sau rasă la subiecții adulți cu psoriazis în plăci sau artrită psoriazică. În cadrul unui studiu de farmacocinetică clinică pe voluntari sănătoși, nu au fost observate diferențe semnificative clinic din punct de vedere al expunerii la risankizumab la compararea subiecților de origine japoneză sau chineză cu subiecții de rasă caucaziană.

5.3 Date preclinice de siguranță

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor de evaluare a toxicității după doze repetate, inclusiv evaluările farmacologice ale siguranței și pe baza unui studiu îmbunătățit de evaluare a toxicității asupra dezvoltării pre- și post-natale la maimuțele cynomolgus, la doze de până la 50 mg/kg/săptămână (generând expuneri de aproximativ 70 de ori mai mari decât expunerea clinică în urma administrării dozei maxime recomandate la om [DMRO]).

Nu au fost efectuate studii de evaluare a mutagenității și carcinogenității cu risankizumab. În cadrul unui studiu de toxicitate cronică derulat pe o perioadă de 26 săptămâni la maimuțe cynomolgus, în care a fost administrat în doze de până la 50 mg/kg/săptămână (expunere de circa 70 de ori mai mare decât expunerea clinică în urma administrării DMRO), nu au fost observate leziuni preneoplazice sau neoplazice și niciun fel de efecte adverse cardiovasculare sau imunotoxice.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Skyrizi 150 mg soluție injectabilă în stilou injector preumplut și în seringă preumplută

Acetat de sodiu trihidrat

Acid acetic

Trehaloză dihidrat

Polisorbat 20

Apă pentru preparate injectabile

Skyrizi 75 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Succinat disodic hexahidrat

Acid succinic

Sorbitol

Polisorbat 20

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilități

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela.

A se ține stiloul injector preumplut sau seringa (seringile) preumplută(e) în cutie pentru a fi protejate de lumină.

Skyrizi 150 mg soluție injectabilă în stilou injector preumplut sau Skyrizi 150 mg soluție injectabilă în seringă preumplută pot fi păstrate în afara frigiderului (până la maximum 25°C) timp de până la 24 ore, în cutia originală, pentru a fi protejate de lumină.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Skyrizi 150 mg soluție injectabilă în stilou injector preumplut

Seringă preumplută din sticlă, asamblată într-un stilou injector preumplut prevăzut cu un sistem de protecție automată a acului.

Skyrizi 150 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Seringă preumplută din sticlă, cu ac deja fixat și teacă pentru ac, integrate într-un sistem de protecție automată a acului.

Skyrizi 150 mg este disponibil în ambalaje conținând 1 stilou injector preumplut sau 1 seringă preumplută.

Skyrizi 75 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Seringă preumplută din sticlă, cu ac deja fixat și teacă pentru ac, integrate într-un sistem de protecție automată a acului.

Skyrizi 75 mg este disponibil în ambalaje conținând 2 seringi preumplute și 2 tampoane cu alcool.

Este posibil ca nu toate formele de prezentare să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Skyrizi 150 mg soluție injectabilă în stilou injector preumplut

Înainte de injectare, pacienții trebuie să scoată cutia de la frigider pentru a-i permite să ajungă la temperatura camerei, ferită de lumina solară directă (30 până la 90 de minute), fără a scoate din cutie stiloul injector preumplut.

Soluția trebuie să fie incoloră spre gălbuie și limpede spre ușor opalescentă.

Skyrizi 150 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Înainte de injectare, pacienții pot scoate cutia de la frigider pentru a-i permite să ajungă la temperatura camerei, ferită de lumina solară directă (15 până la 30 de minute), fără a scoate din cutie seringa preumplută.

Soluția trebuie să fie incoloră spre gălbuie și limpede spre ușor opalescentă.

Skyrizi 75 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Înainte de injectare, pacienții pot scoate cutia de la frigider pentru a-i permite să ajungă la temperatura camerei, ferită de lumina solară directă (15 sau 30 de minute), însă fără a scoate din cutie seringile preumplute.

Soluția trebuie să fie incoloră spre ușor gălbuie și limpede spre ușor opalescentă.

Pentru administrarea dozei complete de 150 mg trebuie injectat conținutul a două seringi preumplute.

Precauții speciale generale

Înainte de utilizare, se recomandă verificarea vizuală a fiecărui stilou injector preumplut sau a fiecărei seringi preumplute. Soluția poate conține câteva particule de produs translucide spre albe. Skyrizi nu trebuie utilizat dacă soluția este tulbure sau prezintă modificări de culoare sau conține particule mari. Nu agitați stiloul injector preumplut sau seringa preumplută.

Instrucțiunile complete de utilizare sunt furnizate în prospect.

Fiecare stilou injector preumplut sau seringă preumplută este exclusiv de unică folosință.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstrasse

67061 Ludwigshafen

Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Skyrizi 150 mg soluție injectabilă în stilou injector preumplut

EU/1/19/1361/002

Skyrizi 150 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

EU/1/19/1361/003

Skyrizi 75 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

EU/1/19/1361/001

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 26 aprilie 2019

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 5 ianuarie 2024

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Skyrizi 55 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare seringă preumplută conține risankizumab 55 mg în 0,37 ml de soluție.

Risankizumab este un anticorp monoclonal umanizat de tip imunoglobulină G1 (IgG1), produs în celule ovariene de hamster chinezesc (OHC) prin tehnologia ADN-ului recombinant.

Excipienți cu efect cunoscut

Acest medicament conține 0,07 mg de polisorbat 20 per fiecare doză de 55 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluție injectabilă (injecție)

Soluția este incoloră spre gălbuie și limpede spre ușor opalescentă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Psoriazis în plăci la copii și adolescenți

Skyrizi este indicat în tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever la copii și adolescenți începând cu vârsta de 6 ani care sunt candidați pentru terapie sistemică.

4.2 Doze și mod de administrare

Acest medicament este destinat administrării sub îndrumarea și supravegherea unui medic cu experiență în diagnosticarea și tratarea afecțiunilor pentru care este indicat Skyrizi.

Doze

Psoriazis în plăci la copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 18 ani)

Doza recomandată la pacienții copii și adolescenți se bazează pe greutatea corporală (Tabelul 1) și este administrată prin injectare subcutanată în săptămâna 0, în săptămâna 4 și, ulterior, la intervale de 12 săptămâni.

Tabelul 1. Doza recomandată pentru psoriazisul în plăci la copii și adolescenți

*Pentru copii și adolescenți cu greutatea de cel puțin 40 kg, consultați Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru Skyrizi 150 mg soluție injectabilă în stilou injector preumplut, 150 mg soluție injectabilă în seringă preumplută și 75 mg soluție injectabilă în seringă preumplută.

Pentru indicația de mai sus, la pacienții care nu prezintă răspuns după 16 săptămâni de tratament trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului. La unii dintre pacienții cu psoriazis în plăci cu răspuns parțial inițial, răspunsul se poate îmbunătăți prin continuarea tratamentului pe o perioadă mai lungă de 16 săptămâni.

Doze omise

Dacă se omite o doză, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil. După aceea, tratamentul trebuie continuat conform programului obișnuit de administrare.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență renală sau hepatică

Nu au fost efectuate studii specifice pentru evaluarea efectului insuficienței renale sau hepatice asupra farmacocineticii risankizumab. În general, nu se așteaptă ca aceste afecțiuni să aibă un impact semnificativ asupra farmacocineticii anticorpilor monoclonali și, prin urmare, nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Nu există nicio indicație relevantă pentru risankizumab la copii cu vârsta sub 6 ani în tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever.

Pacienți supraponderali

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Mod de administrare

Skyrizi se administrează prin injectare subcutanată.

Injecția trebuie administrată în coapsă sau în abdomen. Pacienții trebuie să evite injectarea în zonele unde pielea este sensibilă, prezintă vânătăi, eritem, indurație sau este afectată de psoriazis.

Pacienții își pot autoadministra Skyrizi după ce au fost instruiți asupra tehnicii de injectare subcutanată. La copiii și adolescenții cu vârsta cuprinsă între 10 și mai puțin de 18 ani, se recomandă ca Skyrizi să fie administrat de către sau sub supravegherea unui adult. La copiii cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 10 ani, Skyrizi trebuie administrat de către un adult. Înainte de administrare, pacienții trebuie să fie instruiți să citească „Instrucțiunile de utilizare” din prospect.

Administrarea Skyrizi în zona superioară și exterioară a brațului trebuie efectuată numai de către un profesionist din domeniul sănătății sau aparținător.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Infecții active importante din punct de vedere clinic (de exemplu tuberculoză activă, vezi pct. 4.4).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Infecții

Risankizumab poate crește riscul de infecții.

Risankizumab trebuie să fie utilizat cu precauție la pacienții care au o infecție cronică, au avut o infecție recurentă în antecedente sau au factori de risc cunoscuți pentru apariția infecțiilor. Tratamentul cu risankizumab nu trebuie inițiat la pacienții care au orice infecție activă relevantă clinic până când infecția nu se remite sau nu este tratată corespunzător.

Pacienții cărora li se administrează risankizumab trebuie instruiți să se adreseze medicului dacă manifestă semne sau simptome de infecție cronică sau acută relevantă clinic. Dacă un pacient dezvoltă o astfel de infecție sau nu răspunde la tratamentul antiinfecțios standard, acesta trebuie atent monitorizat, iar risankizumab nu trebuie administrat decât după remiterea infecției.

Tuberculoză

Înainte de a iniția tratamentul cu risankizumab, pacienții trebuie evaluați pentru prezența tuberculozei (TBC). Pacienții cărora li se administrează risankizumab trebuie monitorizați pentru prezența semnelor și simptomelor de TBC activă. În cazul pacienților cu antecedente de TBC latentă sau activă, la care nu se poate confirma urmarea unui regim adecvat de tratament, trebuie să fie luat în considerare tratamentul împotriva tuberculozei înainte de inițierea tratamentului cu risankizumab.

Imunizări

Înainte de a se iniția terapia cu risankizumab, trebuie finalizate toate imunizările corespunzătoare în conformitate cu recomandările actuale privind imunizarea. În cazul în care unui pacient i s-a administrat un vaccin viu (cu virus sau bacterie), se recomandă să se aștepte cel puțin 4 săptămâni înainte să se înceapă tratamentul cu risankizumab. Pacienții cărora li se administrează risankizumab nu trebuie să se vaccineze cu vaccinuri vii în timpul tratamentului și cel puțin 21 săptămâni după tratament (vezi pct. 5.2).

Hipersensibilitate

Reacții de hipersensibilitate grave, inclusiv anafilaxie, au fost raportate la utilizarea risankizumab (vezi pct. 4.8). Dacă apare o reacție gravă de hipersensibilitate, administrarea risankizumab trebuie întreruptă imediat și inițiat tratamentul adecvat.

Excipienți cu efect cunoscut

Polisorbat

Acest medicament conține 0,07 mg de polisorbat 20 per fiecare doză de 55 mg. Polisorbații pot determina reacții alergice.

Sodiu

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per seringă preumplută, adică practic „nu conține sodiu”.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Nu se așteaptă ca risankizumab să fie metabolizat de enzimele hepatice sau eliminat pe cale renală. Nu sunt anticipate interacțiuni între risankizumab și inhibitori, inductori sau substraturi ale enzimelor implicate în metabolizarea medicamentelor și nu este necesară nicio ajustare a dozelor (vezi pct. 5.2).

Tratament concomitent cu imunosupresoare sau fototerapie

Siguranța și eficacitatea risankizumab în asociere cu medicamente imunosupresoare, inclusiv biologice sau fototerapie, nu au fost evaluate.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femeile aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă eficace de contracepție pe durata tratamentului și timp de cel puțin 21 de săptămâni după terminarea tratamentului.

Sarcina

Nu sunt date disponibile sau sunt date limitate privind utilizarea risankizumab la femeile gravide (date privind evoluția sarcinii de la mai puțin de 300 de cazuri). Studiile la animale nu au evidențiat efecte directe sau indirecte dăunătoare din punct de vedere al toxicității pentru funcția de reproducere. Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea risankizumab pe durata sarcinii.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă risankizumab se excretă în laptele uman. Este cunoscut faptul că IgG umane se excretă în lapte în primele zile după naștere, ajungând la concentrații scăzute la scurt timp după aceea; în consecință, nu poate fi exclus riscul pentru sugar în acest interval scurt. Trebuie luată o decizie privind întreruperea/amânarea tratamentului cu risankizumab, luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului cu risankizumab pentru mamă.

Fertilitatea

Efectul risankizumab asupra fertilității la om nu a fost evaluat. Studiile la animale nu au evidențiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra fertilității.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Risankizumab nu are niciun efect sau are un efect neglijabil asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate au fost infecțiile la nivelul tractului respirator superior (13,0% în psoriazis).

Lista reacțiilor adverse prezentată sub formă de tabel

Reacțiile adverse pentru risankizumab din cadrul studiilor clinice (Tabelul 2) sunt prezentate conform sistemului MedDRA de clasificare pe aparate, sisteme și organe, folosindu-se următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 până la <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1 000 până la <1/100); rare (≥1/10 000 până la <1/1 000); foarte rare (<1/10 000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În fiecare grupă de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 2: Lista reacțiilor adverse

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Infecții

Rata infecțiilor a fost de 75,5 evenimente la 100 de subiecți-ani din studiile clinice cu privire la psoriazis și 43,0 evenimente la 100 de subiecți-ani din studiile clinice cu privire la artrita psoriazică, inclusiv expunerea pe termen lung la risankizumab. Cele mai multe cazuri nu au fost grave, au fost ușoare până la moderate ca severitate și nu au dus la întreruperea tratamentului cu risankizumab. Frecvența infecțiilor grave a fost de 1,7 evenimente la 100 de subiecți-ani din studiile clinice cu privire la psoriazis și 2,6 evenimente la 100 de subiecți-ani din studiile clinice cu privire la artrita psoriazică (vezi pct. 4.4).

Imunogenitate

În cazul subiecților adulți tratați cu risankizumab cu dozele clinice recomandate timp de până la 52 de săptămâni în cadrul studiilor clinice privind psoriazisul, s-a depistat prezența anticorpilor antimedicament și a anticorpilor neutralizanți apăruți pe durata tratamentului la 24% (263/1 079) și, respectiv, la 14% (150/1 079) dintre subiecții evaluați. În cazul subiecților expuși la tratament de lungă durată cu risankizumab, profilul de imunogenitate observat până la 204 săptămâni de tratament în studiul de extensie a fost consecvent în comparație cu primele 52 de săptămâni de tratament.

Pentru majoritatea subiecților adulți cu psoriazis, anticorpii anti-risankizumab, inclusiv anticorpii neutralizanți, nu s-au asociat cu modificări ale răspunsului clinic sau ale profilului de siguranță. Printre puținii subiecți cu titruri de anticorpi mari (>128) (aproximativ 1%; 7/1000 în săptămâna 16 și 6/598 în săptămâna 52), răspunsul clinic pare să fie redus. Incidența reacțiilor adverse la locul injectării a fost numeric mai mare la grupurile de subiecți care aveau anticorpi anti-medicament prezenți comparativ cu grupul de subiecți care nu aveau prezenți anticorpi anti-medicament, în tratamentul pe termen scurt (16 săptămâni: 2,7% față de 1,3%) și în tratamentul pe termen mai lung (52 săptămâni: 5,0% față de 3,3%). Reacțiile adverse la locul de injectare au fost ușoare până la moderate ca severitate, niciuna nu a fost gravă și niciuna nu a dus la întreruperea tratamentului cu risankizumab.

Pentru subiecții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 18 ani tratați cu risankizumab la doza clinică recomandată timp de până la 52 de săptămâni în cadrul studiului clinic privind psoriazisul, s-a depistat prezența anticorpilor anti-medicament și a anticorpilor neutralizanți apăruți pe durata tratamentului la 14,8% (13/88) și, respectiv, la 2,3% (2/88) dintre subiecții evaluați. Anticorpii la risankizumab nu au fost asociați cu modificări ale răspunsului clinic sau ale siguranței; cu toate acestea, numărul de pacienți care au fost pozitivi pentru anticorpi la risankizumab este prea mic pentru a permite formularea unor concluzii definitive privind impactul asupra eficacității și siguranței risankizumabului.

În cadrul studiilor clinice cu privire la artrita psoriazică, pentru subiecții adulți tratați cu risankizumab, cu doza clinică recomandată timp de până la 28 săptămâni, au fost detectați anticorpi anti-medicament și anticorpi neutralizanți la 12,1% (79/652) și, respectiv, 0% (0/652) dintre subiecții evaluați. În cazul administrării pentru indicația artrită psoriazică, anticorpii la risankizumab nu au fost asociați cu modificări ale răspunsului clinic sau ale siguranței.

Artrită psoriazică

În general, profilul de siguranță observat la pacienții cu artrită psoriazică tratați cu risankizumab a fost în concordanță cu profilul de siguranță observat la pacienții cu psoriazis în plăci.

Copii și adolescenți

Siguranța risankizumab a fost evaluată într-un studiu clinic în patru părți, efectuat la subiecți copii și adolescenți cu psoriazis în plăci moderat până la sever, care a evaluat siguranța timp de până la 52 de săptămâni la 137 de subiecți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 18 ani. În general, profilul de siguranță observat la subiecții copii și adolescenți cu psoriazis în plăci tratați cu risankizumab a fost în concordanță cu profilul de siguranță observat la subiecții adulți cu psoriazis în plăci.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În caz de supradozaj, se recomandă monitorizarea pacientului pentru apariția semnelor și simptomelor de reacții adverse și inițierea imediată a tratamentului simptomatic corespunzător.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, inhibitori de interleukine, codul ATC: L04AC18

Mecanism de acțiune

Risankizumab este un anticorp monoclonal umanizat tip imunoglobulină G1 (IgG1) care se leagă în mod selectiv și cu afinitate înaltă de subunitatea p19 a citokinei umane IL-23 (interleukina 23), dar nu și de IL-12, inhibând astfel interacțiunea acesteia cu complexul receptorilor pentru IL-23. IL-23 este o citokină implicată în procesele inflamatorii și răspunsurile imune. Prin blocarea legării IL-23 de receptorul său, risankizumab inhibă semnalizarea celulară dependentă de IL-23 și eliberarea citokinelor proinflamatorii.

Efecte farmacodinamice

În cadrul unui studiu la pacienți cu psoriazis, nivelul de expresie a genelor asociate căii IL-23/IL-17 la nivel cutanat a scăzut după administrarea unor doze unice de risankizumab. De asemenea, la nivelul leziunilor de psoriazis, s-au observat reduceri ale grosimii epidermului, ale infiltrării de celule inflamatorii și ale nivelului de expresie a markerilor pentru psoriazis.

Eficacitate și siguranță clinică

Psoriazis în plăci la adulți

Eficacitatea și siguranța risankizumab a fost evaluată la 2109 subiecți cu forme moderate până la severe de psoriazis în plăci în cadrul a patru studii multicentrice, randomizate, cu design dublu-orb (ULTIMMA-1, ULTIMMA-2, IMMHANCE și IMMVENT). Subiecții înrolați au avut vârste de 18 ani și peste, cu psoriazis în plăci cu grad de afectare a suprafeței corporale (Body Surface Area, BSA) ≥10%, un scor al Evaluării statice globale efectuate de medic (static Physician Global Assessment, sPGA) ≥3 pe o scală de evaluare generală a severității psoriazisului (grosime/indurație, eritem și descuamare la nivelul plăcilor) de la 0 la 4 și un scor conform Indicelui de evaluare a severității și extinderii psoriazisului (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) ≥12 și cei care erau eligibili pentru tratament sistemic sau fototerapie.

Per ansamblu, subiecții au prezentat un scor PASI median inițial de 17,8, o valoare mediană a BSA de 20,0% și o valoare mediană a scorului DLQI de 13,0. Scorul sPGA inițial a evidențiat afectare severă la 19,3% dintre subiecți și moderată la 80,7% dintre subiecți. În total, 9,8% dintre subiecții din studii aveau un diagnostic de artrită psoriazică în antecedente.

La nivelul tuturor studiilor, 30,9% dintre subiecți nu au fost tratați anterior cu niciun tratament sistemic (inclusiv non-biologice și biologice), 38,1% au fost tratați anterior cu fototerapie sau fotochemoterapie, 48,3% au primit anterior terapie sistemică cu medicamente non-biologice, 42,1% au fost tratați anterior cu medicamente biologice și 23,7% au fost tratați cu cel puțin un agent anti-TNF alfa pentru psoriazis. Pacienții care au finalizat aceste studii și alte studii de fază 2/3 au avut oportunitatea de a fi înrolați într-un studiu de extensie deschis, LIMMITLESS.

ULTIMMA-1 și ULTIMMA-2

Studiile ULTIMMA-1 și ULTIMMA-2 au înrolat 997 subiecți [598 randomizați la risankizumab 150 mg, 199 la ustekinumab în doză de 45 mg sau 90 mg (în funcție de greutatea corporală inițială) și 200 la placebo]. Subiecții au primit tratament în săptămâna 0, săptămâna 4 și ulterior la intervale de 12 săptămâni. Cele două obiective co-primare de evaluare în cadrul studiilor ULTIMMA-1 și ULTIMMA-2 au fost proporția subiecților care au obținut 1) răspuns PASI 90 și 2) scor sPGA indicând absența leziunilor sau leziuni minime (sPGA 0 sau 1) la săptămâna 16, comparativ cu placebo. Rezultatele pentru obiectivele co-primare de evaluare și alte obiective de evaluare sunt prezentate în Tabelul 3 și Figura 1.

Tabelul 3: Rezultate privind eficacitatea și calitatea vieții la adulți cu psoriazis în plăci în studiile clinice ULTIMMA-1 și ULTIMMA-2

Figura 1: Evoluția în timp a modificării procentuale medii a scorului PASI față de valorile inițiale în studiile ULTIMMA-1 și ULTIMMA-2

0

Modificare procentuală a PASI față de valorile inițiale

-10

-20

-30

RZB -40

UST -50

PBO -60

-70

-80

-90

-100

0 4 8 12 16 22 28 34 40 46 52

Săptămâni

RZB = risankizumab

UST = ustekinumab

PBO = placebo p<0,001 la fiecare moment de referință

Examinarea subcategoriilor vârstă, sex, rasă, greutate corporală ≤130 kg, scor PASI inițial, artrită psoriazică concomitentă, tratament sistemic anterior cu non-biologice, tratament anterior cu medicamente biologice și eșec anterior al unui biologic nu a identificat diferențe de răspuns la risankizumab între aceste subgrupuri.

La subiecții tratați cu risankizumab au fost observate ameliorări ale psoriazisului de la nivelul scalpului, unghiilor, palmelor şi tălpilor la săptămânile 16 și 52.

Tabelul 4: Media modificărilor de la valoarea inițială pentru NAPSI, PPASI și PSSI

Anxietatea și depresia, măsurate utilizând Scala de anxietate și depresie în spital (Hospital Anxiety and Depression Scale - HADS), s-au îmbunătățit în grupul cu risankizumab în săptămâna 16 comparativ cu grupul placebo.

Menținerea răspunsului

În cazul unei analize integrate a subiecților tratați cu risankizumab în studiile ULTIMMA-1 și ULTIMMA-2 care au obținut un răspuns PASI 100 la săptămâna 16, 79,8% (206/258) dintre subiecții care au continuat tratamentul cu risankizumab și-au menținut răspunsul la săptămâna 52. În cazul subiecților cu răspuns PASI 90 la săptămâna 16, 88,4% (398/450) dintre subiecți au menținut răspunsul în săptămâna 52.

Dintre pacienții cărora li s-a administrat risankizumab în cadrul studiilor ULTIMMA-1 și ULTIMMA-2, 525 au continuat administrarea de risankizumab la fiecare 12 săptămâni în cadrul studiului LIMMITLESS. Dintre aceștia, 376 (71,6%) au finalizat o perioadă suplimentară de 252 de săptămâni de tratament deschis. În rândul subiecților rămași în studiu, îmbunătățirile obținute cu risankizumab în ceea ce privește ratele de răspuns PASI 90 și sPGA indicând absența leziunilor sau leziuni minime în săptămâna 52 s-au menținut până la săptămâna 304.

Dintre pacienții cărora li s-a administrat ustekinumab în ULTIMMA-1 și ULTIMMA-2, la 172 s-a administrat risankizumab la fiecare 12 săptămâni în cadrul studiului LIMMITLESS. Dintre aceștia, 116 (67,4%) au finalizat studiul, inclusiv 252 de săptămâni de tratament deschis cu risankizumab și urmărirea la sfârșitul studiului. În rândul subiecților rămași în studiu, ratele de răspuns PASI 90 și sPGA indicând absența leziunilor sau leziuni minime au crescut din săptămâna 52 până în săptămâna 76 și s-au menținut ulterior până în săptămâna 304.

Figurile 2 și 3 prezintă ratele de răspuns pentru PASI 90 și sPGA indicând absența leziunilor sau leziuni minime, respectiv, la subiecții care au finalizat 252 de săptămâni de tratament deschis în cadrul studiului LIMMITLESS.

Figura 2: Procentul de subiecți care au obținut un răspuns PASI 90 (cazuri observate) în cadrul studiului LIMMITLESS

Figura 3: Procentul de subiecți care au obținut un răspuns sPGA indicând absența leziunilor sau leziuni minime până la vizita respectivă (cazuri observate) în cadrul studiului LIMMITLESS

Îmbunătățirile în Indicele dermatologic al calității vieții (DLQI 0 sau 1) s-au menținut la pacienții cărora li s-a administrat tratament continuu cu risankizumab până în săptămâna 304 în studiul de extensie deschis LIMMITLESS.

Profilul de siguranță al risankizumab cu o expunere mai mare de 5 ani a fost în concordanță cu profilul observat până la 16 săptămâni.

IMMHANCE

Studiul IMMHANCE a înrolat 507 subiecți (407 randomizați la risankizumab 150 mg și 100 la placebo). Subiecții au primit tratament în săptămâna 0, săptămâna 4 și ulterior la intervale de 12 săptămâni. Subiecții tratați inițial cu risankizumab și care au prezentat un sPGA indicând absența leziunilor sau leziuni minime la săptămâna 28 au fost re-randomizați pentru a continua administrarea risankizumab o dată la 12 săptămâni până la săptămâna 88 (cu monitorizare după 16 săptămâni de la ultima doză de risankizumab) sau pentru a li se întrerupe tratamentul.

La săptămâna 16, risankizumab a fost superior față de placebo pentru obiectivele co-primare reprezentate de sPGA indicând absența leziunilor sau leziuni minime (83,5% cu risankizumab față de 7,0% cu placebo) și PASI 90 (73,2% cu risankizumab față de 2,0% cu placebo).

Dintre cei 31 de subiecți ai studiului IMMHANCE care prezentau tuberculoză (TBC) latentă și care nu au primit tratament profilactic anti-TBC pe durata studiului, niciunul nu a dezvoltat TBC activă pe parcursul perioadei medii de urmărire de 55 de săptămâni de tratament cu risankizumab.

Dintre subiecții cu sPGA indicând absența leziunilor sau leziuni minime în săptămâna 28 în cadrul studiului IMMHANCE, 81,1% (90/111) dintre subiecții re-randomizați la continuarea tratamentului cu risankizumab, au continuat să prezinte acest răspuns în săptămâna 104, comparativ 7,1% (16/225) dintre cei care au fost re-randomizați la întreruperea tratamentului cu risankizumab. Dintre acești subiecți, 63,1% (70/111) dintre subiecții re-randomizați pentru continuarea tratamentului cu risankizumab, au obținut un răspuns clar sPGA în săptămâna 104, comparativ cu 2,2% (5/225) care au fost re-randomizați până la întreruperea tratamentului cu risankizumab.

Dintre subiecții care au obținut sPGA indicând absența leziunilor sau leziuni minime în săptămâna 28 și care au recidivat la sPGA moderat sau sever după întreruperea tratamentului cu risankizumab, 83,7% (128/153) au recăpătat sPGA indicând absența leziunilor sau leziuni minime după 16 săptămâni de re-tratament. Începând cu a 12-a săptămână de la o doză omisă, a fost observată pierderea sPGA ce indică absența leziunilor sau leziunilor minime. Dintre acei subiecți care au fost re-randomizați pentru a întrerupe tratamentul, 80,9% (182/225) au recidivat, iar timpul median până la recidivă a fost de 295 de zile. Nu au fost identificate caracteristici individuale ale pacienților care să prezică timpul până la pierderea răspunsului sau probabilitatea redobândirii răspunsului.

IMMVENT

Studiul IMMVENT a înrolat 605 subiecți (301 randomizați la risankizumab și 304 la adalimumab). Subiecții randomizați la risankizumab au primit o doză de 150 mg în săptămâna 0, săptămâna 4 și, ulterior, la intervale de 12 săptămâni. Subiecții randomizați la adalimumab au primit 80 mg în săptămâna 0, 40 mg în săptămâna 1 și 40 mg o dată la două săptămâni până în săptămâna 15. Începând cu săptămâna 16, subiecții care primeau adalimumab fie au continuat tratamentul, fie au schimbat tratamentul în funcție de răspuns:

• cei cu răspuns <PASI 50 au schimbat tratamentul cu risankizumab
• cei cu răspuns PASI 50 până la <PASI 90 au fost re-randomizați fie pentru a continua tratamentul cu adalimumab, fie pentru a trece la risankizumab
• cei cu PASI 90 au continuat să primească tratament cu adalimumab

Rezultatele sunt prezentate în Tabelul 5.

Tabelul 5: Rezultatele privind eficacitatea și calitatea vieții în săptămâna 16 la pacienții adulți cu psoriazis în plăci din studiul IMMVENT

În cazul subiecților care au prezentat răspuns PASI 50 până la <PASI 90 cu adalimumab în săptămâna 16 și care au fost re-randomizați, diferențele între trecerea la tratamentul cu risankizumab și continuarea tratamentului cu adalimumab din punct de vedere al ratelor de răspuns PASI 90 au fost observate la 4 săptămâni după re-randomizare (49,1% față de respectiv 26,8%).

Rezultatele la 28 săptămâni după re-randomizare sunt prezentate în Tabelul 6 și Figura 4.

Tabelul 6: Rezultate privind eficacitatea la 28 săptămâni după re-randomizare în studiul IMMVENT

Figura 4: Evoluția în timp a răspunsului PASI 90 după re-randomizare în studiul IMMVENT

Proporția subiecților

Săptămâni după re-randomizare

ADA/ADA: Subiecți randomizați la adalimumab și care au continuat tratamentul cu adalimumab

ADA/RZB: Subiecți randomizați la adalimumab și care au trecut la tratamentul cu risankizumab p<0,05 la săptămâna 4 și p<0,001 la fiecare moment de referință începând cu săptămâna 8

Profilul de siguranță al risankizumab la cei 270 de subiecți care au trecut de la tratamentul cu adalimumab la cel cu risankizumab fără parcurgerea unei perioade de eliminare a medicamentului, a fost similar cu cel observat la subiecții care au început tratamentul cu risankizumab după o perioadă de eliminare a medicamentelor oricăror terapii sistemice anterioare.

Psoriazis în plăci care afectează scalpul sau zona genitală

Eficacitatea și siguranța risankizumab au fost evaluate într-un studiu multicentric, randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo (UNLIMMITED) care a înrolat subiecți cu vârsta de 18 ani și peste, cu psoriazis al scalpului moderat până la sever (UNLIMMITED-S), definit prin indicele de severitate a psoriazisului scalpului (PSSI) ≥12, evaluarea globală efectuată de investigator la nivelul scalpului (IGA la nivelul scalpului) ≥3 și ≥30% din scalp afectat, sau psoriazis genital moderat până la sever (UNLIMMITED-G), definit prin evaluarea statică globală efectuată de medic la nivelul zonei genitale (sPGA-G) ≥3 la momentul inițial. Toți subiecții aveau BSA ≥1% și sPGA ≥3 la momentul inițial.

În studiul UNLIMMITED, subiecții au fost randomizați pentru a li se administra fie risankizumab 150 mg, fie placebo subcutanat în săptămânile 0 și 4. Începând cu săptămâna 16, tuturor subiecților li s-a administrat risankizumab 150 mg la fiecare 12 săptămâni până la ultima doză din săptămâna 40.

Zona scalpului (UNLIMMITED-S)

Studiul UNLIMMITED-S a înrolat 105 subiecți. Implicarea BSA la momentul inițial a fost ≥10% pentru 61,9% dintre subiecți și <10% pentru 38,1% dintre subiecți. Implicarea medie a BSA la momentul inițial a fost de 16,8%. La momentul inițial, 76,2% dintre subiecți au avut sPGA = 3 și 23,8% au avut sPGA = 4.

La momentul inițial, 54,3% dintre subiecți nu fuseseră tratați anterior cu nicio terapie sistemică (inclusiv non-biologică și biologică), 0% dintre subiecți fuseseră tratați anterior cu fototerapie, 15,2% fuseseră tratați anterior cu terapie sistemică non-biologică și 37,1% fuseseră tratați anterior cu terapie biologică.

Rezultatele în ceea ce privește obiectivele primare și obiectivele secundare cheie de evaluare sunt prezentate în tabelul 7.

Tabelul 7. Rezultate privind eficacitatea la adulții cu psoriazis la nivelul scalpului în studiul

UNLIMMITED-S la săptămâna 16

O proporție mai mare de subiecți tratați cu risankizumab au obținut un scor IGA la nivelul scalpului de 0 la săptămâna 16, comparativ cu placebo (41,2% față de 11,1%).

Răspunsul pe scala numerică de evaluare (NRS) pentru prurit la nivelul scalpului, definit ca obținerea unei îmbunătățiri (reduceri) ≥4 puncte față de momentul inițial pe scala NRS pentru prurit la nivelul scalpului în rândul subiecților cu scoruri inițiale ≥4, a fost obținut la o proporție mai mare de subiecți tratați cu risankizumab la săptămâna 16, comparativ cu placebo (50,0% față de 11,1%).

O proporție mai mare de subiecți tratați cu risankizumab au obținut un scor DLQI de 0 sau 1 (fără impact asupra calității vieții din punct de vedere al sănătății) la săptămâna 16, comparativ cu placebo (47,1% față de 11,1%).

Zona genitală (UNLIMMITED-G)

Studiul UNLIMMITED-G a înrolat 109 subiecți. Implicarea BSA la momentul inițial a fost ≥10% pentru 63,3% dintre subiecți și <10% pentru 36,7% dintre subiecți. Implicarea medie a BSA la momentul inițial a fost de 17,2%. La momentul inițial, 80,7% dintre subiecți au avut sPGA = 3 și 19,3% au avut sPGA = 4.

La momentul inițial, 61,5% dintre subiecți nu fuseseră tratați anterior cu nicio terapie sistemică (inclusiv non-biologică și biologică), 2,8% dintre subiecți fuseseră tratați anterior cu fototerapie, 16,5% fuseseră tratați anterior cu terapie sistemică non-biologică și 25,7% fuseseră tratați anterior cu terapie biologică.

Rezultatele în ceea ce privește obiectivele primare și toate obiectivele secundare de evaluare sunt prezentate în tabelul 8.

Tabelul 8. Rezultate privind eficacitatea la adulții cu psoriazis genital în studiul

UNLIMMITED-G la săptămâna 16

Subiecții tratați cu risankizumab au obținut o reducere mai mare a severității simptomelor de psoriazis la nivelul zonei genitale (prurit, durere, disconfort, usturime, senzație de arsură, roșeață, descuamare și crăparea pielii) față de momentul inițial, măsurată prin GPSS la săptămâna 16, comparativ cu placebo. Modificarea față de momentul inițial a scorului total GPSS în săptămâna 16 a fost de -26,5 pentru risankizumab și -1,0 pentru placebo.

O proporție mai mare de subiecți tratați cu risankizumab, comparativ cu placebo, au obținut o reducere de cel puțin 2 puncte la Evaluarea globală de către pacient a psoriazisului genital (PatGA-Genital), la subiecții cu scor inițial ≥2 (71,7% față de 22,9%).

Profilul de siguranță al risankizumab în studiile UNLIMMITED-S și UNLIMMITED-G a fost în concordanță cu profilul de siguranță observat în studiile anterioare efectuate la pacienți cu psoriazis în plăci.

Copii și adolescenți

Psoriazis în plăci la copii și adolescenți

Eficacitatea, siguranța și farmacocinetica risankizumab au fost evaluate, în total, la 137 de subiecți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 18 ani într-un studiu în patru părți (OptIMMize-1) în care au fost înrolați 12, 82, 13 și, respectiv, 30 de subiecți în Părțile 1, 2, 3 și 4. Subiecții care au finalizat acest studiu au avut oportunitatea de a fi înrolați în studiul de extensie în regim deschis, OptIMMize-2.

OptIMMize-1

Partea 2 a fost o cohortă randomizată, în regim orb pentru evaluatorul eficacității, controlată cu tratament activ, în care au fost înrolați subiecți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și mai puțin de 18 ani. Partea 4 a fost o cohortă în regim deschis, cu un singur braț, în care au fost înrolați subiecți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 12 ani. Subiecții înrolați au avut psoriazis în plăci moderat până la sever, definit ca implicare BSA de ≥10%, cu scor sPGA ≥3 sau un scor PASI ≥12.

În Partea 2 și Partea 4, subiecților cu greutatea ≥40 kg li s-a administrat risankizumab 150 mg, iar subiecților cu greutatea <40 kg li s-a administrat risankizumab 55 mg în săptămâna 0, săptămâna 4 și, ulterior, o dată la 12 săptămâni. Obiectivele co-primare au fost sPGA indicând absența leziunilor (0) sau leziuni minime (1) și PASI 75 la săptămâna 16.

În Partea 2, subiecții au avut un scor PASI median inițial de 15,7 și o valoare mediană a BSA de 18,0%. Un total de 3,7% au primit anterior terapie biologică. Subiecții au fost randomizați în raport de 2:1 pentru a li se administra risankizumab (N=54) sau ustekinumab (N=28). Subiecții randomizați pentru a li se administra ustekinumab au primit doze de 0,75 mg/kg pentru subiecții cu greutatea <60 kg; 45 mg pentru subiecții cu greutatea cuprinsă între 60 și <100 kg; 90 mg pentru subiecții cu greutatea ≥100 kg, la săptămâna 0 și săptămâna 4. La săptămâna 16, subiecții tratați cu ustekinumab au fost trecuți la risankizumab administrat o dată la 12 săptămâni ulterior. Durata tratamentului a fost de până la 68 de săptămâni.

În Partea 4, subiecții au avut un scor PASI median inițial de 14,7 și o valoare mediană a BSA de 14,5%. În total, 3,3% au primit anterior terapie biologică. Durata tratamentului a fost de

52 de săptămâni.

Rezultatele privind eficacitatea, utilizând statistici descriptive în cadrul OptIMMize-1 la săptămâna 16 a tratamentului inițial, sunt prezentate mai jos (vezi Tabelul 9).

Tabelul 9. Rezultatele privind eficacitatea în cadrul OptIMMize-1 la săptămâna 16

Eficacitatea a fost menținută până în săptămâna 52, conform evaluării obiectivelor prezentate în Tabelul 9.

În Partea 2, subiecții cărora li s-a administrat inițial risankizumab și care au obținut sPGA indicând absența leziunilor sau leziuni minime la săptămâna 16 au fost randomizați din nou pentru a continua tratamentul cu risankizumab o dată la 12 săptămâni până la săptămâna 52 (N=22) sau au fost retrași din tratament (N=21). La săptămâna 52, 95,5% (21/22) dintre subiecții care au continuat tratamentul cu risankizumab și-au menținut sPGA indicând absența leziunilor sau leziuni minime, comparativ cu 42,9% (9/21) pentru cei retrași din tratamentul cu risankizumab.

În Partea 2, s-au raportat îmbunătățiri față de valoarea inițială în ceea ce privește calitatea vieții legată de sănătate la subiecții tratați cu risankizumab și ustekinumab, măsurată prin scorul Indicelui dermatologic al calității vieții la copii (CDLQI: -7,4 și, respectiv, -6,8) la săptămâna 16 a tratamentului inițial.

În Partea 2, dintre subiecții cu un scor inițial al mâncărimii de cel puțin 4 puncte, 64,9% (24/37) dintre subiecții tratați cu risankizumab și 57,1% (8/14) dintre subiecții tratați cu ustekinumab au prezentat o îmbunătățire a mâncărimii la săptămâna 16 a tratamentului inițial, măsurată printr-o reducere de cel puțin 4 puncte față de valoarea inițială pe o scală de evaluare numerică a mâncărimii cu 11 puncte.

OptIMMize-2

În cadrul OptIMMize-2, eficacitatea, siguranța și tolerabilitatea pe termen lung a risankizumab în doze de 150 mg sau 55 mg (în funcție de greutate) o dată la 12 săptămâni au fost evaluate la 129 de subiecți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 18 ani, cu psoriazis în plăci moderat până la sever, care au finalizat participarea la OptIMMize-1. În cadrul OptIMMize-2, ratele de răspuns pentru PASI 75/90/100 și sPGA indicând absența leziunilor sau leziuni minime s-au menținut la cei 36 de subiecți care au continuat tratamentul cu risankizumab până la săptămâna 108.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Absorbție

Risankizumab prezintă o farmacocinetică liniară, creșterea expunerii fiind proporțională cu creșterea dozei în intervalele de la 18 la 300 mg și de la 0,25 la 1 mg/kg, atunci când este administrat pe cale subcutanată, și în intervalele de la 200 la 1 200 mg și de la 0,01 la 5 mg/kg, atunci când este administrat pe cale intravenoasă.

După administrarea subcutanată a risankizumab, concentrațiile plasmatice maxime au fost atinse la 3-14 zile după administrarea dozei, cu o biodisponibilitate absolută estimată la 89%. La administrarea dozei de 150 mg în săptămâna 0, săptămâna 4 și la fiecare 12 săptămâni ulterior, valorile estimate ale concentrației plasmatice maxime și minime la starea de echilibru au fost de 12 µg/ml și, respectiv, 2 µg/ml.

A fost demonstrată bioechivalența dintre o singură injecție cu risankizumab 150 mg în seringă preumplută și două injecții cu risankizumab 75 mg în seringi preumplute. A fost, de asemenea, demonstrată bioechivalența dintre risankizumab 150 mg din seringă preumplută și din stilou injector preumplut.

Distribuție

Volumul mediu (±deviația standard) de distribuție la starea de echilibru (V_ss) pentru risankizumab a fost de 11,4 (±2,7) l în studiile de fază 3 la subiecți cu psoriazis, ceea ce indică faptul că distribuția risankizumab este în principal limitată la spațiile vascular și interstițial.

Metabolizare

Anticorpii monoclonali de tip IgG cu utilizare terapeutică sunt în general descompuși în peptide de dimensiuni mici și aminoacizi prin mecanisme catabolice, în același mod ca IgG de tip endogen. Nu se așteaptă ca risankizumab să fie metabolizat de către enzimele citocromului P450.

Eliminare

În studiile de fază 3 la subiecții cu psoriazis, clearance-ul (CL) sistemic mediu (±deviația standard) al risankizumab a fost de 0,3 (±0,1) l/zi. Valoarea medie a timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare în fază terminală pentru risankizumab a variat între 28 și 29 de zile în studiile de fază 3 la subiecți cu psoriazis.

Fiind un anticorp monoclonal tip IgG1, nu se așteaptă ca risankizumab să fie eliminat prin filtrare glomerulară la nivel renal sau să fie excretat în urină sub formă de moleculă intactă.

Liniaritate/non-liniaritate

Risankizumab a manifestat o farmacocinetică liniară, prin creșteri aproximativ proporționale cu doza ale expunerii sistemice (C_max și ASC) în intervalele dozelor evaluate de 18 până la 300 mg sau de 0,25 până la 1 mg/kg, administrate pe cale subcutanată la subiecți sănătoși sau la subiecți cu psoriazis.

Interacțiuni

A fost derulat un studiu privind interacțiunile la subiecți cu psoriazis în plăci pentru evaluarea efectului administrării repetate de risankizumab asupra farmacocineticii substratelor-probă sensibile ale enzimelor citocromului P450 (CYP). Expunerile la cafeină (substrat al CYP1A2), warfarină (substrat al CYP2C9), omeprazol (substrat al CYP2C19), metoprolol (substrat al CYP2D6) și midazolam (substrat al CYP3A) după tratamentul cu risankizumab au fost comparabile cu nivelurile de expunere anterioare tratamentului cu risankizumab, indicând absența unei interacțiuni semnificative clinic prin intermediul acestor enzime.

Analizele farmacocinetice la nivelul populației a indicat faptul că expunerea la risankizumab nu a fost influențată de tratamentul concomitent utilizat de unii dintre subiecții cu psoriazis în plăci în timpul studiilor clinice.

Grupe speciale de pacienți

Copii și adolescenți

Expunerile la risankizumab la subiecții cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 18 ani cu psoriazis în plăci au fost similare cu cele observate la adulți. La schemele de dozare recomandate evaluate la acești subiecți, concentrațiile plasmatice mediane estimate la starea de echilibru, maxime și minime, au fost de 15,7 și, respectiv, 2,3 µg/ml la subiecții cu greutatea ≥40 kg și de 11,1 și, respectiv, 1,6 µg/ml la subiecții cu greutatea <40 kg.

Pacienți cu insuficiență renală sau hepatică

Nu au fost efectuate studii specifice pentru determinarea efectului insuficienței renale sau hepatice asupra farmacocineticii risankizumab. Conform analizelor farmacocinetice populaționale, nivelurile creatininei serice, clearance-ul creatininei sau markerii funcției hepatice (ALT/AST/bilirubină) nu au avut un impact semnificativ asupra clearance-ului risankizumab la subiecți cu psoriazis în plăci.

Fiind un anticorp monoclonal tip IgG1, risankizumab este eliminat în principal prin catabolism intracelular și nu se așteaptă ca acesta să fie metabolizat pe calea enzimelor hepatice ale citocromului P450 sau să fie eliminat pe cale renală.

Greutate corporală

Clearance-ul și volumul de distribuție pentru risankizumab cresc proporțional cu greutatea corporală care poate avea ca rezultat scăderea eficacității la subiecții cu greutate corporală crescută (>130 kg). Cu toate acestea, această observație se bazează pe un număr limitat de subiecți. În prezent, nu se recomandă ajustarea dozei în funcție de greutatea corporală la pacienții adulți.

Sex sau rasă

Clearance-ul risankizumab nu a fost influențat în mod semnificativ de sex sau rasă la subiecții adulți cu psoriazis în plăci. În cadrul unui studiu de farmacocinetică clinică pe voluntari sănătoși, nu au fost observate diferențe semnificative clinic din punct de vedere al expunerii la risankizumab la compararea subiecților de origine japoneză sau chineză cu subiecții de rasă caucaziană.

5.3 Date preclinice de siguranță

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor de evaluare a toxicității după doze repetate, inclusiv evaluările farmacologice ale siguranței și pe baza unui studiu îmbunătățit de evaluare a toxicității asupra dezvoltării pre- și post-natale la maimuțele cynomolgus, la doze de până la 50 mg/kg/săptămână (generând expuneri de aproximativ 70 de ori mai mari decât expunerea clinică în urma administrării dozei maxime recomandate la om [DMRO]).

Nu au fost efectuate studii de evaluare a mutagenității și carcinogenității cu risankizumab. În cadrul unui studiu de toxicitate cronică derulat pe o perioadă de 26 săptămâni la maimuțe cynomolgus, în care a fost administrat în doze de până la 50 mg/kg/săptămână (expunere de circa 70 de ori mai mare decât expunerea clinică în urma administrării DMRO), nu au fost observate leziuni preneoplazice sau neoplazice și niciun fel de efecte adverse cardiovasculare sau imunotoxice.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Acetat de sodiu trihidrat

Acid acetic

Trehaloză dihidrat

Polisorbat 20

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilități

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela.

A se ține seringa preumplută în cutie pentru a fi protejată de lumină.

Seringa preumplută poate fi păstrată în afara frigiderului (până la maximum 25°C) timp de până la 24 ore, în cutia originală, pentru a fi protejată de lumină.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Seringă preumplută din sticlă, cu ac deja fixat și teacă pentru ac, integrate într-un sistem de protecție automată a acului.

Skyrizi 55 mg este disponibil în ambalaje conținând 1 seringă preumplută.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Înainte de injectare, pacienții pot scoate cutia de la frigider pentru a-i permite să ajungă la temperatura camerei, ferită de lumina solară directă (15 până la 30 de minute), fără a scoate din cutie seringa preumplută.

Soluția trebuie să fie incoloră spre gălbuie și limpede spre ușor opalescentă.

Precauții speciale generale

Înainte de utilizare, se recomandă verificarea vizuală a fiecărei seringi preumplute. Soluția poate conține câteva particule de produs translucide spre albe. Skyrizi nu trebuie utilizat dacă soluția este tulbure sau prezintă modificări de culoare sau conține particule mari. Nu agitați seringa preumplută.

Instrucțiunile complete de utilizare sunt furnizate în prospect.

Fiecare seringă preumplută este exclusiv de unică folosință.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstrasse

67061 Ludwigshafen

Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/19/1361/010

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 26 aprilie 2019

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 5 ianuarie 2024

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Skyrizi 600 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conține risankizumab 600 mg în 10,0 ml de soluție.

Risankizumab este un anticorp monoclonal umanizat de tip imunoglobulină G1 (IgG1), produs în celule ovariene de hamster chinezesc (OHC) prin tehnologia ADN-ului recombinant.

Excipienți cu efect cunoscut

Acest medicament conține 2 mg de polisorbat 20 per fiecare doză de 600 mg și 4 mg de polisorbat 20 per fiecare doză de 1 200 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluție perfuzabilă (concentrat steril)

Soluția este incoloră spre ușor gălbuie și limpede spre ușor opalescentă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Boală Crohn

Skyrizi este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu boală Crohn activă moderată până la severă care au avut un răspuns inadecvat, au pierdut răspunsul sau au manifestat intoleranță la terapia convențională sau o terapie biologică.

Colită ulcerativă

Skyrizi este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu colită ulcerativă activă moderată până la severă care au avut un răspuns inadecvat, au pierdut răspunsul sau au manifestat intoleranță la terapia convențională sau la terapia biologică.

4.2 Doze și mod de administrare

Acest medicament este destinat administrării sub îndrumarea și supravegherea unui medic cu experiență în diagnosticarea și tratarea afecțiunilor pentru care este indicat Skyrizi.

Doze

Boală Crohn

Doza recomandată este de 600 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă în săptămâna 0, în săptămâna 4 și în săptămâna 8, urmată de o doză de 360 mg administrată prin injecție subcutanată în săptămâna 12 și o dată la fiecare 8 săptămâni ulterior. La pacienții care nu prezintă dovezi ale beneficiului terapeutic până în săptămâna 24 trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului.

Pentru dozele schemei de administrare subcutanate ulterioare, vezi pct. 4.2 din Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Skyrizi 360 mg soluție injectabilă în cartuș, Skyrizi 180 mg seringă preumplută și Skyrizi 90 mg seringă preumplută.

Colită ulcerativă

Doza de inducție recomandată este de 1 200 mg administrată prin perfuzie intravenoasă în săptămâna 0, în săptămâna 4 și în săptămâna 8. Începând cu săptămâna 12 și o dată la fiecare 8 săptămâni ulterior, doza de întreținere recomandată se bazează pe prezentarea individuală a pacientului:

• O doză de 180 mg, administrată prin injecție subcutanată, este recomandată pentru pacienții cu îmbunătățire adecvată a activității bolii după inducție
• O doză de 360 mg, administrată prin injecție subcutanată, este recomandată pentru pacienții cu îmbunătățire inadecvată a activității bolii după inducție

Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienții care nu au prezentat dovezi ale beneficiului terapeutic până în săptămâna 24.

Pentru dozele schemei de administrare subcutanate ulterioare, vezi pct. 4.2 din Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Skyrizi 180 mg și 360 mg soluție injectabilă în cartuș și Skyrizi 180 mg seringă preumplută.

Doze omise

Dacă se omite o doză, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil. După aceea, tratamentul trebuie continuat conform programului obișnuit de administrare.

Grupe speciale de pacienți

Pacienți vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Sunt disponibile informații limitate la pacienții cu vârsta ≥ 65 de ani.

Insuficiență renală sau hepatică

Nu au fost efectuate studii specifice pentru evaluarea efectului insuficienței hepatice sau renale asupra farmacocineticii Skyrizi. În general, nu se așteaptă ca aceste afecțiuni să aibă un impact semnificativ asupra farmacocineticii anticorpilor monoclonali și, prin urmare, nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Skyrizi la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0-17 ani pentru tratamentul bolii Crohn și a colitei ulcerative nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Pacienți supraponderali

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Mod de administrare

Pentru perfuzie intravenoasă.

Skyrizi concentrat pentru soluție perfuzabilă este exclusiv pentru administrare intravenoasă. Doza de 600 mg trebuie administrată pe parcursul a cel puțin o oră și doza de 1 200 mg trebuie administrată pe parcursul a cel puțin două ore. Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Infecții active importante din punct de vedere clinic (de exemplu tuberculoză activă, vezi pct. 4.4).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Infecții

Risankizumab poate crește riscul de infecții.

Risankizumab trebuie să fie utilizat cu precauție la pacienții care au o infecție cronică, au avut o infecție recurentă în antecedente sau au factori de risc cunoscuți pentru apariția infecției. Tratamentul cu risankizumab nu trebuie inițiat la pacienții care au orice infecție activă relevantă clinic până când infecția nu se remite sau nu este tratată corespunzător.

Pacienții cărora li se administrează risankizumab trebuie instruiți să se adreseze medicului dacă manifestă semne sau simptome de infecție cronică sau acută relevantă clinic. Dacă un pacient dezvoltă o astfel de infecție sau nu răspunde la tratamentul antiinfecțios standard, acesta trebuie atent monitorizat, iar risankizumab nu trebuie administrat decât după remiterea infecției.

Tuberculoză

Înainte de a iniția tratamentul cu risankizumab, pacienții trebuie evaluați pentru prezența tuberculozei (TBC). Pacienții cărora li se administrează risankizumab trebuie monitorizați pentru prezența semnelor și simptomelor de TBC activă. În cazul pacienților cu antecedente de TBC latentă sau activă, la care nu se poate confirma urmarea unui regim adecvat de tratament, trebuie să fie luat în considerare tratamentul împotriva tuberculozei înainte de inițierea tratamentului cu risankizumab.

Imunizări

Înainte de a se iniția terapia cu risankizumab, trebuie finalizate toate imunizările corespunzătoare în conformitate cu recomandările actuale privind imunizarea. În cazul în care unui pacient i s-a administrat un vaccin viu (cu virus sau bacterie), se recomandă să se aștepte cel puțin 4 săptămâni înainte să se înceapă tratamentul cu risankizumab. Pacienții cărora li se administrează risankizumab nu trebuie să se vaccineze cu vaccinuri vii în timpul tratamentului și cel puțin 21 săptămâni după tratament (vezi pct. 5.2).

Hipersensibilitate

Reacții de hipersensibilitate grave, inclusiv anafilaxie, au fost raportate la utilizarea risankizumab (vezi pct. 4.8). Dacă apare o reacție gravă de hipersensibilitate, administrarea risankizumab trebuie întreruptă imediat și inițiat tratamentul adecvat.

Excipienți cu efect cunoscut

Polisorbat

Acest medicament conține 2 mg de polisorbat 20 în fiecare doză de 600 mg și 4 mg de polisorbat 20 în fiecare doză de 1 200 mg. Polisorbații pot determina reacții alergice.

Sodiu

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic „nu conține sodiu”.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Nu se așteaptă ca risankizumab să fie metabolizat de enzimele hepatice sau eliminat pe cale renală. Nu sunt anticipate interacțiuni între risankizumab și inhibitori, inductori sau substraturi ale enzimelor implicate în metabolizarea medicamentelor și nu este necesară nicio ajustare a dozelor (vezi pct. 5.2).

Tratament concomitent cu imunosupresoare

Siguranța și eficacitatea risankizumab în asociere cu medicamente imunosupresoare, inclusiv biologice, nu au fost evaluate.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femeile aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă eficace de contracepție pe durata tratamentului și timp de cel puțin 21 de săptămâni după terminarea tratamentului.

Sarcina

Nu sunt date disponibile sau sunt date limitate privind utilizarea risankizumab la femeile gravide (date privind evoluția sarcinii de la mai puțin de 300 de cazuri). Studiile la animale nu au evidențiat efecte directe sau indirecte dăunătoare din punct de vedere al toxicității pentru funcția de reproducere. Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea risankizumab pe durata sarcinii.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă risankizumab se excretă în laptele matern. Este cunoscut faptul că IgG umane se excretă în laptele matern în primele zile după naștere, ajungând la concentrații scăzute la scurt timp după aceea; în consecință, nu poate fi exclus riscul pentru sugar în acest interval scurt. Trebuie luată o decizie privind întreruperea/amânarea tratamentului cu risankizumab, luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului cu risankizumab pentru mamă.

Fertilitatea

Efectul risankizumab asupra fertilității la om nu a fost evaluat. Studiile la animale nu au evidențiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra fertilității.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Risankizumab nu are niciun efect sau are un efect neglijabil asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate au fost infecțiile la nivelul tractului respirator superior (15,6% în boala Crohn și 26,2% în colita ulcerativă).

Lista reacțiilor adverse prezentată sub formă de tabel

Reacțiile adverse pentru risankizumab din cadrul studiilor clinice (Tabelul 1) sunt prezentate conform sistemului MedDRA de clasificare pe aparate, sisteme și organe, folosindu-se următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 până la <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1 000 până la <1/100); rare (≥1/10 000 până la <1/1 000); foarte rare (<1/10 000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În fiecare grupă de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 1: Lista reacțiilor adverse

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Psoriasis

Infecții

Pe parcursul întregului program de dezvoltare în indicația de psoriazis, inclusiv expunerea pe termen lung la risankizumab, frecvența infecțiilor a fost de 75,5 evenimente la 100 de subiecți-ani. Cele mai multe cazuri nu au fost grave, au fost ușoare până la moderate ca severitate și nu au dus la întreruperea tratamentului cu risankizumab. Frecvența infecțiilor grave a fost de 1,7 evenimente la

100 de subiecți-ani (vezi pct. 4.4).

Boala Crohn

În general, profilul de siguranță observat la pacienții cu boală Crohn tratați cu risankizumab a fost în concordanță cu profilul de siguranță observat la pacienți în toate indicațiile.

Infecții

Frecvența infecțiilor din datele cumulate din studiile de inducție cu durata de 12 săptămâni a fost de 83,3 evenimente la 100 de subiecți-ani la subiecții tratați cu risankizumab 600 mg intravenos, comparativ cu 117,7 evenimente la 100 de subiecți-ani în grupul cu placebo. Frecvența infecțiilor grave a fost de 3,4 evenimente la 100 de subiecți-ani la subiecții tratați cu risankizumab 600 mg intravenos, comparativ cu 16,7 evenimente la 100 de subiecți-ani în grupul cu placebo (vezi pct. 4.4).

Frecvența infecțiilor în cadrul studiului de întreținere cu durata de 52 de săptămâni a fost de 57,7 evenimente la 100 de subiecți-ani la subiecții tratați cu risankizumab 360 mg subcutanat după inducția cu risankizumab, comparativ cu 76,0 evenimente la 100 de subiecți-ani la subiecții cărora li s-a administrat placebo după inducția cu risankizumab. Frecvența infecțiilor grave a fost de 6,0 evenimente la 100 de subiecți-ani la subiecții tratați cu risankizumab 360 mg subcutanat după inducția cu risankizumab, comparativ cu 5,0 evenimente la 100 de subiecți-ani la subiecții cărora li s-a administrat placebo după inducția cu risankizumab (vezi pct. 4.4).

Colită ulcerativă

În general, profilul de siguranță observat la pacienții cu colită ulcerativă cărora li s-a administrat risankizumab a fost în concordanță cu profilul de siguranță observat la pacienți în toate indicațiile.

Infecții

Frecvența infecțiilor din datele cumulate din studiul de inducție cu durata de 12 săptămâni a fost de 78,3 evenimente la 100 de subiecți-ani la subiecții cărora li s-a administrat risankizumab 1 200 mg intravenos, comparativ cu 74,2 evenimente la 100 de subiecți-ani în grupul cu placebo. Frecvența infecțiilor grave a fost de 3,0 evenimente la 100 de subiecți-ani la subiecții cărora li s-a administrat risankizumab 1 200 mg intravenos, comparativ cu 5,4 evenimente la 100 de subiecți-ani în grupul cu placebo (vezi pct. 4.4).

Frecvența infecțiilor în cadrul studiului de întreținere cu durata de 52 de săptămâni a fost de 67,4 evenimente la 100 de subiecți-ani la subiecții cărora li s-a administrat risankizumab 180 mg subcutanat și 56,5 evenimente la 100 de subiecți-ani la subiecții cărora li s-a administrat risankizumab 360 mg subcutanat după inducția cu risankizumab, comparativ cu 64,6 evenimente la 100 de subiecțiani la subiecții cărora li s-a administrat placebo după inducția cu risankizumab. Frecvența infecțiilor grave a fost de 1,1 evenimente la 100 de subiecți-ani la subiecții cărora li s-a administrat risankizumab 180 mg subcutanat și de 0,6 evenimente la 100 de subiecți-ani la subiecții cărora li s-a administrat risankizumab 360 mg subcutanat după inducția cu risankizumab, comparativ cu 2,3 evenimente la 100 de subiecți-ani la subiecții cărora li s-a administrat placebo după inducția cu risankizumab (vezi pct. 4.4).

Imunogenitate

În cadrul studiilor clinice cu privire la boala Crohn, pentru subiecții cu boală Crohn tratați cu risankizumab la dozele recomandate, intravenos pentru inducție și subcutanat pentru întreținere, timp de până la 64 săptămâni, au fost detectați anticorpi anti-medicament și anticorpi neutralizanți la 3,4% (2/58) și, respectiv, 0% (0/58) dintre subiecții evaluați.

În cadrul studiilor clinice cu privire la colita ulcerativă, pentru subiecții cu colită ulcerativă cărora li sa administrat risankizumab la dozele recomandate, intravenos pentru inducție și subcutanat pentru întreținere (180 mg sau 360 mg), timp de până la 64 săptămâni, au fost detectați anticorpi antimedicament și anticorpi neutralizanți induși de tratament la 8,9% (8/90) și, respectiv, 6,7% (6/90) dintre subiecții evaluați, pentru doza de 180 mg subcutanat, sau la 4,4% (4/91) și, respectiv, 2,2% (2/91) dintre subiecții evaluați, pentru doza de 360 mg subcutanat.

Anticorpii anti-risankizumab, inclusiv anticorpii neutralizanți, nu s-au asociat cu modificări ale răspunsului clinic sau ale profilului de siguranță.

Vârstnici

Există informații limitate privind siguranța la subiecții cu vârsta ≥65 ani.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În caz de supradozaj, se recomandă monitorizarea pacientului pentru apariția semnelor și simptomelor de reacții adverse și inițierea imediată a tratamentului simptomatic corespunzător.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, inhibitori de interleukine, codul ATC: L04AC18

Mecanism de acțiune

Risankizumab este un anticorp monoclonal umanizat tip imunoglobulină G1 (IgG1) care se leagă în mod selectiv și cu afinitate înaltă de subunitatea p19 a citokinei umane IL-23 (interleukina 23), dar nu și de IL-12, inhibând astfel interacțiunea acesteia cu complexul receptorilor pentru IL-23. IL-23 este o citokină implicată în procesele inflamatorii și răspunsurile imune. Prin blocarea legării IL-23 de receptorul său, risankizumab inhibă semnalizarea celulară dependentă de IL-23 și eliberarea citokinelor proinflamatorii.

Efecte farmacodinamice

În cadrul unui studiu la pacienți cu psoriazis, nivelul de expresie a genelor asociate căii IL-23/IL-17 la nivel cutanat a scăzut după administrarea unor doze unice de risankizumab. De asemenea, la nivelul leziunilor de psoriazis, s-au observat reduceri ale grosimii epidermului, ale infiltrării de celule inflamatorii și ale nivelului de expresie a markerilor pentru psoriazis.

În cadrul unui studiu de fază 2 la subiecți cu boală Crohn, nivelul de expresie a genelor asociate căii IL-23/Th17 la nivelul țesutului intestinal a scăzut după administrarea mai multor doze de risankizumab. S-au observat, de asemenea, scăderi ale calprotectinei fecale (CPF), proteinei C reactive serice (CRP) și IL-22 după doze multiple în studiile de fază 3 de inducție la pacienții cu boală Crohn. Scăderile concentrațiilor serice ale CPF, CRP și IL-22 s-au menținut până în săptămâna 52 a studiului de întreținere.

În cadrul unui studiu de fază 2b/3 la subiecți cu colită ulcerativă, s-a observat o reducere semnificativă din punct de vedere statistic și clinic față de valoarea inițială a concentrațiilor serice ale biomarkerilor inflamatorii (CPF și CRP) și a biomarkerului asociat căii IL-23 (concentrația serică a IL-22) în săptămâna 12 a studiului de inducție. Scăderile concentrațiilor serice ale CPF, CRP și IL-22 s-au menținut până în săptămâna 52 a studiului de întreținere.

Eficacitate și siguranță clinică

Boală Crohn

Eficacitatea și siguranța risankizumab a fost evaluată la 1 419 subiecți cu forme moderate până la severe de boală Crohn în cadrul a trei studii clinice multicentrice, randomizate, cu protocol dublu-orb și controlate cu placebo. Subiecții înrolați aveau vârsta de 16 ani sau peste, cu un indice de activitate al bolii Crohn (CDAI) de 220 până la 450, o frecvență medie zilnică a scaunului (FS) ≥4 și/sau un scor mediu zilnic al durerii abdominale (APS) ≥2 și un scor endoscopic simplu pentru boala Crohn (SES- CD) de ≥6 sau ≥4 pentru boala ileală izolată, excluzând componenta de îngustare și fiind confirmat de un evaluator central.

Au existat două studii de inducție intravenoasă, cu durata de 12 săptămâni (ADVANCE și MOTIVATE), care au inclus o perioadă de extensie de 12 săptămâni pentru subiecții care nu au obținut răspuns clinic FS/APS (scădere ≥30% a FS și/sau scădere ≥30% a APS și ambele rezultate nu mai slabe decât valoarea inițială) în săptămâna 12. ADVANCE și MOTIVATE au fost urmate de un studiu randomizat de retragere a tratamentului de întreținere cu administrare subcutanată, cu durata de 52 săptămâni (FORTIFY), care a înrolat subiecți cu răspuns clinic FS/APS la tratamentul de inducție cu administrare intravenoasă, reprezentând cel puțin 64 de săptămâni de terapie.

ADVANCE și MOTIVATE

În studiile ADVANCE și MOTIVATE, subiecții au fost randomizați pentru a li se administra risankizumab fie la o doză de 600 mg (doza recomandată), fie de 1 200 mg, sau placebo, în săptămâna 0, săptămâna 4 și săptămâna 8.

În cadrul ADVANCE, 58% (491/850) dintre subiecți au înregistrat eșec sau au manifestat intoleranță la tratamentul cu una sau mai multe terapii biologice (eșec biologic anterior), iar 42% (359/850) dintre subiecți au înregistrat eșec sau au manifestat intoleranță la tratamentul cu terapii convenționale, dar nu terapii biologice (fără eșec biologic anterior). În cadrul ADVANCE, dintre subiecții fără eșec biologic anterior, 87% (314/359) nu fuseseră expuși anterior la terapie biologică, iar la restul de 13% se administrase un medicament biologic, dar nu au înregistrat eșec niciodată sau nu au manifestat niciodată intoleranță. Toți pacienții din cadrul MOTIVATE înregistraseră eșec biologic anterior.

În ambele studii, un procent mai mare din subiecții tratați cu risankizumab au atins obiectivele coprimare de evaluare ale remisiunii clinice în săptămâna 12 și răspunsul endoscopic în săptămâna 12, comparativ cu placebo. Răspunsul clinic îmbunătățit al FS/APS și remisiunea clinică au fost semnificative încă din săptămâna 4 la subiecții tratați cu risankizumab și au continuat să se îmbunătățească până în săptămâna 12 (Tabelul 2).

Tabelul 2. Rezultatele privind eficacitatea în cadrul ADVANCE și MOTIVATE

În săptămâna 12, o proporție mai mare de subiecți tratați cu risankizumab a obținut o scădere de cel puțin 100 puncte față de valoarea inițială a CDAI, comparativ cu placebo (ADVANCE, risankizumab =60%, placebo=37%, p <0,001; MOTIVATE, risankizumab =60%, placebo=30%, p <0,001).

În săptămâna 12, o proporție mai mare de subiecți tratați cu risankizumab a obținut atât răspunsul clinic îmbunătățit al FS/APS, cât și răspunsul endoscopic în săptămâna 12, comparativ cu placebo (ADVANCE, risankizumab =31%, placebo=8%, p <0,001; MOTIVATE, risankizumab =21%, placebo=7%, p <0,001).

Rezultatele pentru obiectivele co-primare de evaluare la subgrupurile (fără a lua în considerare multiplicitatea) de subiecți cu și fără eșec biologic anterior sunt prezentate în Tabelul 3.

Tabelul 3. Rezultatele privind eficacitatea în săptămâna 12 la subgrupurile de subiecți cu eșec al tratamentului biologic anterior și subiecții fără eșec biologic anterior în cadrul ADVANCE

În cadrul ADVANCE, o proporție mai mare de subiecți tratați cu risankizumab, cu și fără eșec biologic anterior, a atins CDAI <150, comparativ cu placebo (cu eșec biologic anterior, risankizumab =42%, placebo=26%; fără eșec biologic anterior, risankizumab =49%, placebo=23%).

Spitalizări legate de boala Crohn

Frecvențele de spitalizări legate de boala Crohn până în săptămâna 12 au fost mai mici la subiecții tratați cu risankizumab, comparativ cu placebo (ADVANCE, risankizumab =3%, placebo=12%, p <0,001; MOTIVATE, risankizumab =3%, placebo=11%, p ≤0,01).

FORTIFY

Studiul de întreținere FORTIFY a evaluat 462 de subiecți cu răspuns clinic FS/APS la 12 săptămâni de tratament de inducție cu risankizumab administrat intravenos în studiile ADVANCE și MOTIVATE. Subiecții au fost randomizați să utilizeze în continuare un tratament de întreținere cu risankizumab 360 mg cu administrare subcutanată (doza recomandată) sau risankizumab 180 mg subcutanat la interval de 8 săptămâni, sau să li se retragă tratamentul de inducție cu risankizumab și să li se administreze placebo subcutanat la interval de 8 săptămâni, timp de până la 52 de săptămâni.

Obiectivele co-primare de evaluare au fost remisiunea clinică în săptămâna 52 și răspunsul endoscopic în săptămâna 52. Obiectivele co-primare de evaluare au fost măsurate, de asemenea, la subiecții cu și fără eșec biologic anterior (vezi Tabelul 4).

Tabelul 4. Rezultatele privind eficacitatea în FORTIFY în săptămâna 52 (64 de săptămâni de la inițierea dozei de inducție)

Remisiunea profundă (remisiune clinică și remisiune endoscopică) în săptămâna 52 a fost observată cu frecvențe mai mari la subiecții tratați cu risankizumab intravenos/risankizumab subcutanat, comparativ cu subiecții cărora li s-a administrat risankizumab intravenos/placebo subcutanat (28% față de 10%, respectiv, valoarea nominală p <0,001).

În săptămâna 52, o proporție mai mare de subiecți tratați cu risankizumab intravenos/risankizumab subcutanat a atins CDAI < 150, comparativ cu subiecții cărora li s-a administrat risankizumab intravenos/placebo subcutanat (52% față de 41%, respectiv, valoarea nominală p ≤0,01). O proporție mai mare de subiecți tratați cu risankizumab intravenos/risankizumab subcutanat a obținut o scădere de cel puțin 100 puncte a valorii inițiale CDAI, comparativ cu subiecții cărora li s-a administrat risankizumab intravenos/placebo subcutanat (62% față de 48%, respectiv, valoarea nominală p ≤0,01).

La 91 de subiecți care nu au avut răspuns clinic FS/APS la 12 săptămâni după inducția cu risankizumab în studiile ADVANCE și MOTIVATE s-a administrat subcutanat o doză risankizumab 360 mg în săptămâna 12 și săptămâna 20. Dintre acești subiecți, 64% (58/91) au obținut răspuns clinic FS/APS în săptămâna 24; 33 dintre subiecții care au obținut răspuns clinic FS/APS s-au înrolat în FORTIFY și au continuat să utilizeze risankizumab 360 mg subcutanat la interval de 8 săptămâni, pe o perioadă de până la 52 de săptămâni. Dintre acești subiecți, 55% (18/33) au obținut remisiune clinică și 45% (15/33) au obținut răspuns endoscopic în săptămâna 52.

În timpul FORTIFY, 30 de subiecți au înregistrat pierderea răspunsului la tratamentul cu risankizumab 360 mg subcutanat și li s-a administrat tratament de salvare cu risankizumab (doză unică de 1 200 mg intravenos, urmată de 360 mg subcutanat la interval de 8 săptămâni). Dintre acești subiecți, 57% (17/30) au obținut un răspuns clinic FS/APS în săptămâna 52. În plus, 20% (6/30) și 34% (10/29) dintre subiecți au obținut remisiune clinică și, respectiv, răspuns endoscopic în săptămâna 52.

Rezultate legate de sănătate și calitatea vieții

Calitatea vieții legată de sănătate a fost evaluată prin Chestionarul privind boala inflamatorie intestinală (IBDQ) și Sondajul privind sănătatea în formă prescurtată cu 36 de itemi (SF-36). Îmbunătățirea oboselii a fost evaluată prin Scala de evaluare funcțională a terapiei în bolile cronice oboseală (FACIT-Oboseală). Capacitatea de muncă a fost evaluată prin chestionarul privind deficiența de activitate și productivitate a muncii CD (WPAI-CD).

În săptămâna 12 a studiilor ADVANCE și MOTIVATE, subiecții tratați cu risankizumab au obținut îmbunătățiri semnificative clinic față de valoarea inițială la scorul total IBDQ, toate scorurile din domeniul IBDQ (simptome intestinale, funcție sistemică, funcție emoțională și funcție socială), Scorul SF-36 rezumativ al componentelor fizice și mintale, FACIT-Oboseală și WPAI-CD, comparativ cu placebo. Pentru WPAI-CD, în cadrul studiului ADVANCE, au fost demonstrate reduceri mai mari ale gradului de afectare în timpul lucrului, ale gradului de afectare generală a muncii și a activității; iar reducerea mai mare a gradului de afectare a activității a fost demonstrată în cadrul studiului MOTIVATE. Aceste îmbunătățiri s-au menținut la subiecții tratați cu risankizumab intravenos/ risankizumab subcutanat în cadrul studiului FORTIFY până în săptămâna 52.

Colită ulcerativă

Eficacitatea și siguranța risankizumab au fost evaluate la subiecții cu colită ulcerativă activă moderată până la severă în cadrul a două studii clinice multicentrice, randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu placebo. Subiecții înrolați aveau vârsta ≥18 și ≤80 de ani și scorul Mayo adaptat (aMS) de 5 până la 9 (folosind sistemul de punctare Mayo și excluzând evaluarea globală a medicului), cu un subscor endoscopic (ES) de 2 sau 3 la endoscopia de selecție, confirmat prin evaluarea centrală.

Studiul de inducție intravenoasă cu durata de 12 săptămâni (INSPIRE) a inclus o perioadă de extensie de 12 săptămâni pentru subiecții care nu au obținut răspuns clinic [definit drept o scădere a aMS față de valoarea inițială de ≥2 puncte și de ≥30% față de valoarea inițială și o scădere a subscorului de sângerare rectală (RBS) ≥1 sau o valoare RBS absolută ≤1] la săptămâna 12. INSPIRE a fost urmat de un studiu randomizat de retragere a tratamentului de întreținere subcutanat (COMMAND), cu durata de 52 săptămâni, care a inclus subiecți cu răspuns clinic până la 12 săptămâni de tratament de inducție cu risankizumab intravenos, reprezentând cel puțin 64 săptămâni de terapie.

INSPIRE

În cadrul studiului INSPIRE, au fost randomizați 975 subiecți și li s-a administrat fie risankizumab 1 200 mg, fie placebo, în săptămâna 0, în săptămâna 4 și în săptămâna 8.

În cadrul studiului INSPIRE, 52% (503/975) dintre subiecți au prezentat eșec terapeutic (răspuns inadecvat sau intoleranță) la una sau mai multe terapii biologice, terapii cu inhibitori ai JAK și/sau modulatori ai receptorului S1P. Dintre acești 503 subiecți, 488 (97%) au prezentat eșec terapeutic la medicamentele biologice și 90 (18%) au prezentat eșec terapeutic la inhibitori ai JAK.

Subiecților înrolați li s-a permis să utilizeze o doză stabilă de corticosteroizi orali (până la 20 mg/zi prednison sau echivalent), imunomodulatoare și aminosalicilați. La momentul inițial din cadrul studiului INSPIRE, la 36% dintre subiecți li s-au administrat corticosteroizi, la 17% dintre subiecți li s-au administrat imunomodulatoare și la 73% dintre subiecți li s-au administrat aminosalicilați. Activitatea bolii pacientului era moderată (aMS ≤7) la 58% dintre subiecți și severă (aMS >7) la 42% dintre subiecți.

În cadrul studiului INSPIRE, o proporție semnificativ mai mare de subiecți cărora li s-a administrat risankizumab a atins obiectivul primar de evaluare privind remisiunea clinică conform aMS [definită drept subscorul frecvenței scaunelor (SFS) ≤ 1 și nu mai mare decât valoarea inițială, RBS = 0 și ES ≤ 1 fără dovezi de friabilitate] în săptămâna 12, comparativ cu placebo (Tabelul 5). Rezultatele obiectivului primar de evaluare și ale obiectivelor secundare cheie de evaluare sunt prezentate în Tabelul 5.

Tabelul 5. Rezultatele privind eficacitatea în cadrul studiului INSPIRE în săptămâna 12

Activitatea clinică a bolii și simptome

Scorul Mayo parțial adaptat (paMS) este compus din SFS și RBS. Răspunsul clinic conform paMS este definit drept o scădere de ≥1 punct și ≥30% față de valoarea inițială și o scădere a RBS ≥1 sau o valoare RBS absolută ≤1. Rezultatele răspunsului clinic conform paMS în timp în cadrul studiului INSPIRE sunt prezentate în Figura 1. Debutul eficacității a fost rapid, o proporție mai mare de subiecți cărora li s-a administrat risankizumab obținând răspuns clinic încă din săptămâna 4, comparativ cu placebo (52% față de, respectiv, 31%, p <0,00001).

Figura 1. Proporția subiecților care au obținut răspuns clinic conform paMS în timp în cadrul studiului de inducție INSPIRE

Săptămâni

Placebo intravenos (N=325)

Risankizumab 1 200 mg intravenos (N=650)

O proporție semnificativ mai mare de subiecți cărora li s-a administrat risankizumab, comparativ cu placebo, nu a avut dureri abdominale (36% față de, respectiv, 26%, p < 0,01) și nicio urgență intestinală (44% față de, respectiv, 28%, p < 0,00001) în săptămâna 12.

Alte simptome ale colitei ulcerative

Numărul de episoade de incontinență fecală pe săptămână a scăzut semnificativ mai mult la subiecții cărora li s-a administrat risankizumab, comparativ cu placebo, în săptămâna 12 (modificare față de valoarea inițială în grupul cu risankizumab = -3,8, în grupul cu placebo = -2,2, p = 0,00003).

Proporția subiecților fără scaune nocturne a fost semnificativ mai mare la subiecții cărora li s-a administrat risankizumab, comparativ cu placebo, în săptămâna 12 (67% față de, respectiv, 43%, p <0,00001).

Proporția subiecților fără tenesme a fost semnificativ mai mare la subiecții cărora li s-a administrat risankizumab, comparativ cu placebo, în săptămâna 12 (49% față de, respectiv, 30%, p <0,00001).

Numărul de zile cu întrerupere a somnului din cauza simptomelor CU pe săptămână a scăzut semnificativ mai mult la subiecții cărora li s-a administrat risankizumab, comparativ cu placebo, în săptămâna 12 (modificare față de valoarea inițială în grupul cu risankizumab = -2,5, în grupul cu placebo = -1,5, p <0,00001).

Spitalizări legate de CU

Frecvența spitalizărilor legate de CU până în săptămâna 12 a fost semnificativ mai mică la subiecții cărora li s-a administrat risankizumab, comparativ cu placebo (1% față de, respectiv, 6%, p <0,00001).

Tratament extins la subiecții fără răspuns în săptămâna 12

În total, la 141 de subiecți care nu au prezentat răspuns clinic în săptămâna 12 de inducție cu risankizumab în cadrul studiului INSPIRE s-a administrat o doză subcutanată fie de risankizumab 180 mg, fie de risankizumab 360 mg în săptămâna 12 și în săptămâna 20. Din cei 71 subiecți cărora li s-a administrat risankizumab 180 mg subcutanat și 70 subiecți cărora li s-a administrat risankizumab 360 mg subcutanat, 56% și, respectiv, 57% au obținut răspuns clinic în săptămâna 24.

COMMAND

Studiul de întreținere COMMAND a evaluat 548 subiecți cu răspuns clinic după 12 săptămâni de tratament de inducție cu risankizumab intravenos în cadrul studiului INSPIRE. Subiecții au fost randomizați să li se administreze o schemă de întreținere cu risankizumab 180 mg subcutanat sau 360 mg subcutanat o dată la fiecare 8 săptămâni sau să se retragă de la inducția cu risankizumab și să li se administreze placebo subcutanat o dată la fiecare 8 săptămâni timp de până la 52 săptămâni.

În cadrul studiului COMMAND, 75% (411/548) dintre subiecți au prezentat eșec terapeutic (răspuns inadecvat sau intoleranță) la una sau mai multe terapii biologice, terapii cu inhibitori ai JAK și/sau modulatori ai receptorului S1P înainte de momentul inițial al inducției. Dintre acești 411 subiecți, 407 (99%) au prezentat eșec terapeutic la medicamentele biologice și 78 (19%) au prezentat eșec terapeutic la inhibitorii JAK.

În cadrul studiului COMMAND, o proporție semnificativ mai mare dintre cei 548 subiecți de mai sus cărora li s-a administrat risankizumab 180 mg subcutanat sau risankizumab 360 mg subcutanat a atins obiectivul primar de evaluare privind remisiunea clinică conform aMS în săptămâna 52, comparativ cu placebo (vezi Tabelul 6). Rezultatele obiectivului primar de evaluare și ale obiectivelor secundare cheie de evaluare sunt prezentate în Tabelul 6.

Tabelul 6. Rezultatele privind eficacitatea în cadrul studiului COMMAND în săptămâna 52 (64 săptămâni de la inițierea dozei de inducție)

Activitatea clinică a bolii și simptome

O proporție semnificativ mai mare de subiecți cărora li s-a administrat risankizumab intravenos/risankizumab 180 mg subcutanat, comparativ cu risankizumab intravenos/placebo, nu a avut dureri abdominale (47% față de, respectiv, 30%, p <0,001) și nicio urgență intestinală (54% față de, respectiv, 31%, p <0,00001) în săptămâna 52. O proporție mai mare de subiecți cărora li s-a administrat risankizumab intravenos/risankizumab 360 mg subcutanat, comparativ cu risankizumab intravenos/placebo, nu a avut urgență intestinală (49% față de, respectiv, 31%, p <0,001) în săptămâna 52, și o proporție numeric mai mare de subiecți nu a avut dureri abdominale, comparativ cu risankizumab intravenos/placebo (38% față de, respectiv, 30%, p = 0,0895) în săptămâna 52.

Alte simptome ale colitei ulcerative

Proporția subiecților fără scaune nocturne a fost mai mare la subiecții cărora li s-a administrat risankizumab intravenos/risankizumab 180 mg subcutanat și risankizumab intravenos/risankizumab 360 mg subcutanat, comparativ cu risankizumab intravenos/placebo, în săptămâna 52 (42% și 43% față de, respectiv, 30%, p <0,01 și, respectiv, p <0,001).

Proporția subiecților fără tenesme a fost mai mare la subiecții cărora li s-a administrat risankizumab intravenos/risankizumab 180 mg subcutanat și risankizumab intravenos/risankizumab 360 mg subcutanat, comparativ cu risankizumab intravenos/placebo, în săptămâna 52 (37% și, respectiv, 37% față de 23%, p <0,01).

Spitalizări legate de CU

Apariția spitalizărilor legate de CU până în săptămâna 52 a fost numeric mai scăzută la subiecții cărora li s-a administrat risankizumab intravenos/risankizumab 180 mg subcutanat și risankizumab intravenos/risankizumab 360 mg subcutanat, comparativ cu risankizumab intravenos/placebo (0,6 la 100 de subiecți-ani și 1,2 la 100 de subiecți-ani față de 3,1 la 100 de subiecți-ani, p = 0,0949 și, respectiv, p = 0,2531).

Evaluare endoscopică și histologică

Remisiunea endoscopică (normalizarea aspectului endoscopic al mucoasei) a fost definită drept ES de 0. În săptămâna 12 din cadrul studiului INSPIRE, o proporție semnificativ mai mare de subiecți cărora li s-a administrat risankizumab, comparativ cu placebo, a obținut remisiune endoscopică (11% față de, respectiv, 3%, p <0,00001). În săptămâna 52 din cadrul studiului COMMAND, o proporție semnificativ mai mare de subiecți cărora li s-a administrat risankizumab intravenos/risankizumab 180 mg subcutanat și risankizumab intravenos/risankizumab 360 mg subcutanat, comparativ cu risankizumab intravenos/placebo, au obținut remisiune endoscopică (23% și, respectiv, 24% față de 15%, p <0,05).

Vindecarea profundă a mucoasei a fost definită drept ES de 0 și scorul Geboes <2,0 (indicând lipsa neutrofilelor în cripte sau lamina propria și fără creșterea numărului de eozinofile, fără distrugere a criptei și fără eroziuni, ulcerații sau țesut de granulație). În săptămâna 12 din cadrul studiului INSPIRE, o proporție semnificativ mai mare de subiecți cărora li s-a administrat risankizumab, comparativ cu placebo, au obținut o vindecare profundă a mucoasei (6% față de, respectiv, 1%, p <0,00001). În săptămâna 52 din cadrul studiului COMMAND, o proporție numeric mai mare de subiecți cărora li s-a administrat risankizumab intravenos/risankizumab 180 mg subcutanat și risankizumab intravenos/risankizumab 360 mg subcutanat, comparativ cu risankizumab intravenos/placebo, au obținut o vindecare profundă a mucoasei (13% și 16% față de 10%, p = 0,2062 și, respectiv, p = 0,0618).

În cadrul studiului COMMAND, menținerea vindecării mucoasei în săptămâna 52 (ES ≤1 fără friabilitate) a fost observată la o proporție mai mare de subiecți cărora li s-a administrat risankizumab intravenos/risankizumab 180 mg subcutanat și risankizumab intravenos/risankizumab 360 mg subcutanat, comparativ cu risankizumab intravenos/placebo, dintre subiecții care au obținut vindecarea mucoasei la sfârșitul inducției (74% și 54% față de 47%, p <0,01 și, respectiv, p = 0,5629).

Tratament de salvare

În cadrul studiului COMMAND, subiecților care au prezentat pierderea răspunsului la tratamentul cu risankizumab subcutanat li s-a administrat tratament de salvare cu risankizumab (o singură doză de inducție intravenos, urmată de 360 mg subcutanat o dată la fiecare 8 săptămâni). Dintre acești subiecți, în grupul de tratament cu risankizumab 180 mg subcutanat și risankizumab 360 mg subcutanat, 85% (17/20) și, respectiv, 74% (26/35) au obținut răspuns clinic în săptămâna 52. În plus, 24% (6/25) și 35% (13/37) dintre subiecți au obținut remisiune clinică conform aMS și 38% (10/26) și 45% (17/38) dintre subiecți au obținut o îmbunătățire endoscopică în săptămâna 52 în grupul de tratament cu risankizumab 180 mg subcutanat și, respectiv, risankizumab 360 mg subcutanat.

Subiecți cu răspuns în săptămâna 24

În total, 100 subiecți nu au prezentat răspuns clinic după 12 săptămâni de tratament de inducție, li s-a administrat o doză subcutanată fie de risankizumab 180 mg (N=56), fie de risankizumab 360 mg (N=44) în săptămâna 12 și săptămâna 20, au prezentat răspuns clinic în săptămâna 24 și li s-a administrat în continuare risankizumab 180 mg sau 360 mg subcutanat o dată la fiecare 8 săptămâni timp de până la 52 săptămâni în cadrul studiului COMMAND. Dintre acești subiecți, 46% și 45% au obținut răspuns clinic conform aMS în săptămâna 52 și 18% și 23% au obținut remisiune clinică conform aMS în săptămâna 52, în grupul cu risankizumab 180 mg și, respectiv, 360 mg subcutanat.

Rezultate legate de sănătate și calitatea vieții

Subiecții cărora li s-a administrat risankizumab au obținut îmbunătățiri semnificative din punct de vedere clinic față de valoarea inițială la Chestionarul privind bolile inflamatorii intestinale (IBDQ) (simptome intestinale, funcție sistemică, funcție emoțională și funcție socială), comparativ cu placebo. Modificările față de valoarea inițială a scorului IBDQ total în săptămâna 12 în grupul cu risankizumab, comparativ cu placebo, au fost 42,6 și, respectiv, 24,3. Modificările față de valoarea inițială a scorului IBDQ total în săptămâna 52 au fost 52,6, 50,3 și 35,0 la subiecții cărora li s-a administrat risankizumab intravenos/risankizumab 180 mg subcutanat, risankizumab intravenos/risankizumab 360 mg subcutanat și, respectiv, risankizumab intravenos/placebo.

Subiecților cărora li s-a administrat risankizumab au înregistrat o îmbunătățire semnificativ mai mare față de valoarea inițială a oboselii, măsurată prin scorul FACIT-F în săptămâna 12, comparativ cu placebo. Modificările față de valoarea inițială a scorului FACIT-F în săptămâna 12 în grupul cu risankizumab, comparativ cu placebo, au fost 7,9 și, respectiv, 3,3. Modificările față de valoarea inițială a scorului FACIT-F în săptămâna 52 au fost 10,9, 10,3 și 7,0 la subiecții cărora li s-a administrat risankizumab intravenos/risankizumab 180 mg subcutanat, risankizumab intravenos/risankizumab 360 mg subcutanat și, respectiv, risankizumab intravenos/placebo.

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Skyrizi la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul bolii Crohn și colitei ulcerative (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Farmacocinetica risankizumab a fost similară între psoriazisul în plăci și artrita psoriazică și între boala Crohn și colita ulcerativă.

Absorbție

Risankizumab prezintă o farmacocinetică liniară, creșterea expunerii fiind proporțională cu creșterea dozei în intervalele de la 18 la 360 mg și de la 0,25 la 1 mg/kg, atunci când este administrat pe cale subcutanată, și în intervalele de la 200 la 1 800 mg și de la 0,01 la 5 mg/kg, atunci când este administrat pe cale intravenoasă.

După administrarea subcutanată a risankizumab, concentrațiile plasmatice maxime au fost atinse la 3-14 zile după administrarea dozei, cu o biodisponibilitate absolută estimată la 74-89%. La administrarea dozei de 150 mg în săptămâna 0, săptămâna 4 și la fiecare 12 săptămâni ulterior, valorile estimate ale concentrației plasmatice maxime și minime la starea de echilibru au fost de 12 µg/ml și, respectiv, 2 µg/ml.

La subiecții cu boala Crohn cărora li s-a administrat doza de inducție de 600 mg intravenos în săptămâna 0, 4 și 8 urmată de doza de întreținere de 360 mg subcutanat în săptămâna 12 și o dată la fiecare 8 săptămâni după aceea, concentrațiile maxime și minime mediane sunt estimate la 156 și, respectiv, 38,8 µg/ml în timpul perioadei de inducție (săptămânile 8-12) și concentrațiile mediane maxime și minime la starea de echilibru sunt estimate la 28,0 și, respectiv, 8,13 µg/ml în timpul perioadei de întreținere (săptămânile 40-48).

La subiecții cu colită ulcerativă cărora li s-a administrat o doză de inducție de 1 200 mg intravenos în săptămânile 0, 4 și 8, urmată de doza de întreținere de 180 mg sau 360 mg subcutanat în săptămâna 12 și o dată la fiecare 8 săptămâni ulterior, concentrațiile maxime și minime mediane sunt estimate la 350 și, respectiv, 87,7 µg/ml în timpul perioadei de inducție (săptămânile 8-12) și concentrațiile mediane maxime și minime la starea de echilibru sunt estimate la 19,6 și 4,64 µg/ml, pentru doza de 180 mg subcutanat, și respectiv 39,2 și 9,29 µg/ml, pentru doza de 360 mg subcutanat, în timpul perioadei de întreținere (săptămânile 40-48).

Distribuție

Volumul mediu (±deviația standard) de distribuție la starea de echilibru (V_ss) pentru risankizumab a fost de 11,4 (±2,7) l în studiile de fază 3 la subiecți cu psoriazis, ceea ce indică faptul că distribuția risankizumab este în principal limitată la spațiile vascular și interstițial. La un subiect tipic de 70 kg cu boala Crohn, Vss a fost de 7,68 l.

Metabolizare

Anticorpii monoclonali de tip IgG cu utilizare terapeutică sunt în general descompuși în peptide de dimensiuni mici și aminoacizi prin mecanisme catabolice, în același mod ca IgG de tip endogen. Nu se așteaptă ca risankizumab să fie metabolizat de către enzimele citocromului P450.

Eliminare

În studiile de fază 3 la subiecții cu psoriazis, clearance-ul (CL) sistemic mediu (±deviația standard) al risankizumab a fost de 0,3 (±0,1) l/zi. Valoarea medie a timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare în fază terminală pentru risankizumab a variat între 28 și 29 de zile în studiile de fază 3 la subiecți cu psoriazis. Pentru un subiect tipic de 70 kg cu boala Crohn, CL a fost de 0,30 l/zi, iar timpul de înjumătățire prin eliminare a fost de 21 de zile.

Fiind un anticorp monoclonal tip IgG1, nu se așteaptă ca risankizumab să fie eliminat prin filtrare glomerulară la nivel renal sau să fie excretat în urină sub formă de moleculă intactă.

Liniaritate/non-liniaritate

Risankizumab a manifestat o farmacocinetică liniară, prin creșteri aproximativ proporționale cu doza ale expunerii sistemice (C_max și ASC) în intervalele dozelor evaluate de 18 până la 360 mg sau de 0,25 până la 1 mg/kg, administrate pe cale subcutanată, și 200 până la 1 800 mg și 0,01 până la 5 mg/kg administrate pe cale intravenoasă, la subiecți sănătoși sau la subiecți cu psoriazis, cu boală Crohn sau cu colită ulcerativă.

Interacțiuni

Au fost derulate studii privind interacțiunile la subiecți cu psoriazis în plăci, boală Crohn sau colită ulcerativă pentru evaluarea efectului administrării repetate de risankizumab asupra farmacocineticii substraturilor probă-sensibile ale enzimelor citocromului P450 (CYP). Expunerile la cafeină (substrat al CYP1A2), warfarină (substrat al CYP2C9), omeprazol (substrat al CYP2C19), metoprolol (substrat al CYP2D6) și midazolam (substrat al CYP3A) după tratamentul cu risankizumab au fost comparabile cu nivelurile de expunere anterioare tratamentului cu risankizumab, indicând absența unei interacțiuni semnificative clinic prin intermediul acestor enzime.

Analizele farmacocinetice la nivelul populației a indicat faptul că expunerea la risankizumab nu a fost influențată de tratamentul concomitent utilizat de unii dintre subiecții cu psoriazis în plăci în timpul studiilor clinice. O lipsă similară de impact a medicamentelor concomitente a fost observată pe baza analizelor farmacocinetice populaționale în boala Crohn sau colita ulcerativă.

Grupe speciale de pacienți

Copii și adolescenți

Farmacocinetica risankizumab la copii și adolescenți cu vârsta sub 16 ani nu a fost stabilită. Dintre cei 1 574 de subiecți cu boala Crohn expuși la risankizumab, 12 aveau vârsta cuprinsă între 16 și 17 ani. Expunerea la risankizumab la subiecții cu boala Crohn cu vârsta cuprinsă între 16 și 17 ani a fost similară cu cea a adulților. Pe baza analizelor farmacocinetice populaționale, nu s-a constatat că vârsta are vreun impact semnificativ asupra expunerii la risankizumab.

Vârstnici

Dintre cei 2 234 de subiecți cu psoriazis în plăci expuși la risankizumab, 243 aveau vârsta de 65 de ani sau peste și 24 de subiecți aveau vârsta de 75 de ani sau peste. Dintre cei 1 574 de subiecți cu boală Crohn expuși la risankizumab, 72 aveau vârsta de 65 de ani sau peste și 5 subiecți aveau vârsta de 75 de ani sau peste. Dintre cei 1 512 subiecți cu colită ulcerativă expuși la risankizumab, 103 aveau 65 de ani sau peste și 8 subiecți aveau vârsta de 75 de ani sau peste. În general, nu au fost observate diferențe în ceea ce privește expunerea la risankizumab între subiecții mai vârstnici și subiecții mai tineri la care s-a administrat risankizumab.

Pacienți cu insuficiență renală sau hepatică

Nu au fost efectuate studii specifice pentru determinarea efectului insuficienței renale sau hepatice asupra farmacocineticii risankizumab. Conform analizelor farmacocinetice populaționale, nivelurile creatininei serice, clearance-ul creatininei sau markerii funcției hepatice (ALT/AST/bilirubină) nu au avut un impact semnificativ asupra clearance-ului risankizumab la subiecți cu psoriazis, boală Crohn sau colită ulcerativă.

Fiind un anticorp monoclonal tip IgG1, risankizumab este eliminat în principal prin catabolism intracelular și nu se așteaptă ca acesta să fie metabolizat pe calea enzimelor hepatice ale citocromului P450 sau să fie eliminat pe cale renală.

Greutate corporală

Clearance-ul și volumul de distribuție pentru risankizumab cresc proporțional cu greutatea corporală care poate avea ca rezultat scăderea eficacității la subiecții cu greutate corporală crescută (>130 kg). Cu toate acestea, această observație se bazează pe un număr limitat de subiecți cu psoriazis în plăci. Greutatea corporală nu a avut un impact semnificativ din punct de vedere clinic asupra expunerii la risankizumab sau asupra eficacității în artrita psoriazică, boala Crohn sau colita ulcerativă. În prezent, nu se recomandă ajustarea dozei în funcție de greutatea corporală.

Sex sau rasă

Clearance-ul risankizumab nu a fost influențat în mod semnificativ de sex sau rasă la subiecții adulți cu psoriazis în plăci, boală Crohn sau colită ulcerativă. În cadrul unor studii de farmacocinetică clinică efectuate cu voluntari sănătoși, nu au fost observate diferențe semnificative clinic din punct de vedere al expunerii la risankizumab la compararea subiecților de origine japoneză sau chineză cu subiecții de rasă caucaziană.

5.3 Date preclinice de siguranță

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor de evaluare a toxicității cu doze repetate, inclusiv evaluările farmacologice ale siguranței și pe baza unui studiu de evaluare a toxicității asupra dezvoltării pre- și post-natale la maimuțele cynomolgus la doze de până la 50 mg/kg/săptămână, producând expuneri de 10 ori expunerile clinice în timpul inducției la o doză de 600 mg intravenos o dată la fiecare 4 săptămâni și de 39 ori expunerile clinice pentru întreținere atunci când se administrează 360 mg subcutanat o dată la fiecare 8 săptămâni pentru boala Crohn. Pentru colita ulcerativă, expunerile au fost de 5 ori mai mari decât expunerile clinice în timpul inducției la o doză de 1 200 mg intravenos o dată la fiecare 4 săptămâni și de 65 sau 32 de ori expunerile clinice pentru întreținere, atunci când s-au administrat doze de 180 sau 360 mg subcutanat o dată la fiecare 8 săptămâni.

Nu au fost efectuate studii de evaluare a mutagenității și carcinogenității cu risankizumab. În cadrul unui studiu de toxicologie cronică cu durata de 26 de săptămâni la maimuțe cynomolgus la doze de până la 50 mg/kg/săptămână (de 7 ori expunerile clinice în timpul inducției la o doză de 600 mg intravenos o dată la fiecare 4 săptămâni și de 28 ori expunerile clinice pentru întreținere atunci când se administrează 360 mg subcutanat o dată la fiecare 8 săptămâni pentru boala Crohn și de 3 ori expunerile clinice în timpul inducției la o doză de 1 200 mg intravenos o dată la fiecare 4 săptămâni și de 45 sau 23 de ori expunerile clinice pentru întreținere, atunci când s-au administrat doze de 180 sau 360 mg subcutanat o dată la fiecare 8 săptămâni pentru colita ulcerativă), nu au fost observate leziuni preneoplazice sau neoplazice și nu au fost observate efecte adverse de imunotoxicitate sau cardiovasculare.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Acetat de sodiu trihidrat

Acid acetic

Trehaloză dihidrat

Polisorbat 20

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilități

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

Soluție diluată pentru perfuzie intravenoasă

Stabilitatea chimică și fizică în cadrul utilizării a fost demonstrată timp de 20 de ore la temperaturi cuprinse între 2°C și 8°C (ferită de lumină) sau până la 8 ore la temperatura camerei (ferită de lumina solară). Timpul de păstrare la temperatura camerei începe după prepararea soluției diluate. Perfuzia trebuie finalizată în decurs de 8 ore de la diluarea în punga de perfuzie. Expunerea la lumina de interior este acceptabilă în timpul păstrării la temperatura camerei și administrării.

Din punct de vedere microbiologic, perfuzia preparată trebuie utilizată imediat. Dacă nu se utilizează imediat, timpul și condițiile de păstrare dinaintea utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului și nu trebuie să depășească 20 de ore la temperaturi cuprinse între 2°C și 8°C.

A nu se congela.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela.

A se ține flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

10,0 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă într-un flacon de sticlă închis cu un dop de cauciuc bromobutilic acoperit.

Skyrizi este disponibil în ambalaje conținând 1 flacon.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Soluțiile trebuie inspectate vizual pentru a depista eventuale particule și decolorări înainte de administrare. Soluția trebuie să fie incoloră spre ușor gălbuie și limpede spre ușor opalescentă. Lichidul poate conține mici particule albe sau transparente. Medicamentul și diluțiile sale nu trebuie utilizate dacă soluția este decolorată sau tulbure sau conține particule străine.

Instrucțiuni privind diluarea

Acest medicament trebuie preparat de către un profesionist din domeniul sănătății, utilizând o tehnică aseptică. Trebuie diluat înainte de utilizare.

Soluția perfuzabilă se prepară prin diluarea concentratului într-o pungă de perfuzie intravenoasă sau un flacon de sticlă care conține 5% dextroză în apă (D5W) sau soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) până la o concentrație finală cuprinsă între aproximativ 1,2 mg/ml și 6 mg/ml. Consultați tabelul de mai jos pentru instrucțiuni de diluare bazate pe indicația pacientului.

Înainte de începerea perfuziei intravenoase, conținutul pungii de perfuzie intravenoasă sau flaconului de sticlă trebuie să fie la temperatura camerei.

Perfuzați soluția diluată pe parcursul a cel puțin o oră pentru doza de 600 mg; cel puțin două ore pentru doza de 1 200 mg.

Soluția din flacon și diluțiile nu trebuie agitate.

Fiecare flacon este pentru o singură utilizare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstrasse

67061 Ludwigshafen

Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/19/1361/004

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 26 aprilie 2019

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 5 ianuarie 2024

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Skyrizi 360 mg soluție injectabilă în cartuș

Skyrizi 180 mg soluție injectabilă în cartuș

Skyrizi 90 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Skyrizi 180 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Skyrizi 360 mg soluție injectabilă în cartuș

Fiecare cartuș conține risankizumab 360 mg în 2,4 ml de soluție.

Skyrizi 180 mg soluție injectabilă în cartuș

Fiecare cartuș conține risankizumab 180 mg în 1,2 ml de soluție.

Skyrizi 90 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conține risankizumab 90 mg în 1 ml de soluție.

Skyrizi 180 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conține risankizumab 180 mg în 1,2 ml de soluție.

Risankizumab este un anticorp monoclonal umanizat de tip imunoglobulină G1 (IgG1), produs în celule ovariene de hamster chinezesc (OHC) prin tehnologia ADN-ului recombinant.

Excipienți cu efect cunoscut

Numai pentru 180 mg și 360 mg soluție injectabilă

Acest medicament conține 0,24 mg de polisorbat 20 per fiecare doză de 180 mg și 0,48 mg de polisorbat 20 per fiecare doză de 360 mg.

Numai pentru 90 mg soluție injectabilă

Acest medicament conține 164 mg sorbitol per fiecare doză de 360 mg.

Acest medicament conține 0,8 mg de polisorbat 20 per fiecare doză de 360 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluție injectabilă (injecție)

Skyrizi 180 mg și 360 mg soluție injectabilă în cartuș și 180 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Soluția este incoloră spre gălbuie și limpede spre ușor opalescentă.

Skyrizi 90 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Soluția este incoloră spre ușor gălbuie și limpede spre ușor opalescentă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Boală Crohn

Skyrizi este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu boală Crohn activă moderată până la severă care au avut un răspuns inadecvat, au pierdut răspunsul sau au manifestat intoleranță la terapia convențională sau o terapie biologică.

Colită ulcerativă

Skyrizi este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu colită ulcerativă activă moderată până la severă care au avut un răspuns inadecvat, au pierdut răspunsul sau au manifestat intoleranță la terapia convențională sau la terapia biologică.

4.2 Doze și mod de administrare

Acest medicament este destinat administrării sub îndrumarea și supravegherea unui medic cu experiență în diagnosticarea și tratarea afecțiunilor pentru care este indicat Skyrizi.

Doze

Boală Crohn

Doza recomandată este de 600 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă în săptămâna 0, în săptămâna 4 și în săptămâna 8, urmată de o doză de 360 mg administrată prin injecție subcutanată în săptămâna 12 și o dată la fiecare 8 săptămâni ulterior. La pacienții care nu prezintă dovezi ale beneficiului terapeutic până în săptămâna 24 trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului.

Pentru dozele schemei de administrare intravenoase inițiale, vezi pct. 4.2 din Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Skyrizi 600 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă.

Colită ulcerativă

Doza de inducție recomandată este de 1 200 mg administrată prin perfuzie intravenoasă în săptămâna 0, în săptămâna 4 și în săptămâna 8. Începând cu săptămâna 12 și o dată la fiecare 8 săptămâni ulterior, doza de întreținere recomandată se bazează pe prezentarea individuală a pacientului:

• O doză de 180 mg, administrată prin injecție subcutanată, este recomandată pentru pacienții cu îmbunătățire adecvată a activității bolii după inducție
• O doză de 360 mg, administrată prin injecție subcutanată, este recomandată pentru pacienții cu îmbunătățire inadecvată a activității bolii după inducție

Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la pacienții care nu au prezentat dovezi ale beneficiului terapeutic până în săptămâna 24.

Pentru dozele schemei de administrare intravenoase inițiale, vezi pct. 4.2 din Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Skyrizi 600 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă.

Doze omise

Dacă se omite o doză, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil. După aceea, tratamentul trebuie continuat conform programului obișnuit de administrare.

Grupe speciale de pacienți

Pacienți vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Sunt disponibile informații limitate la pacienții cu vârsta ≥65 de ani.

Insuficiență renală sau hepatică

Nu au fost efectuate studii specifice pentru evaluarea efectului insuficienței hepatice sau renale asupra farmacocineticii Skyrizi. În general, nu se așteaptă ca aceste afecțiuni să aibă un impact semnificativ asupra farmacocineticii anticorpilor monoclonali și, prin urmare, nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Skyrizi la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0-17 ani pentru tratamentul bolii Crohn și colitei ulcerative nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Pacienți supraponderali

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Mod de administrare

Skyrizi se administrează prin injectare subcutanată.

Injecția trebuie administrată în coapsă sau în abdomen. Skyrizi nu trebuie injectat în zonele unde pielea este sensibilă, prezintă vânătăi, eritem, indurație, sau este deteriorată.

Skyrizi 180 mg și 360 mg soluție injectabilă în cartuș

Pacienții își pot autoadministra Skyrizi după ce au fost instruiți asupra tehnicii de injectare subcutanată cu un dispozitiv injector atașabil la nivelul corpului. Înainte de administrare, pacienții trebuie să fie instruiți să citească pct. 7 „Instrucțiuni de utilizare” din prospect.

Skyrizi 90 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Acest medicament trebuie administrat de către un profesionist din domeniul sănătății.

Trebuie injectate patru seringi preumplute pentru a administra doza completă de 360 mg. Cele patru injecții trebuie administrate în diferite locații anatomice (consultați instrucțiunile privind administrarea furnizate împreună cu prospectul).

Skyrizi 180 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Pacienții își pot autoadministra Skyrizi după ce au fost instruiți asupra tehnicii de injectare subcutanată cu seringa preumplută. Înainte de administrare, pacienții trebuie să fie instruiți să citească pct. 7 „Instrucțiuni de utilizare” din prospect.

Pentru a administra doza de întreținere de 180 mg trebuie injectată o seringă preumplută.

Pentru a administra doza de întreținere de 360 mg trebuie injectate două seringi preumplute. Cele două injecții trebuie administrate în zone anatomice diferite.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Infecții active importante din punct de vedere clinic (de exemplu tuberculoză activă, vezi pct. 4.4).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Infecții

Risankizumab poate crește riscul de infecții.

Risankizumab trebuie să fie utilizat cu precauție la pacienții care au o infecție cronică, au avut o infecție recurentă în antecedente sau au factori de risc cunoscuți pentru apariția infecției. Tratamentul cu risankizumab nu trebuie inițiat la pacienții care au orice infecție activă relevantă clinic până când infecția nu se remite sau nu este tratată corespunzător.

Pacienții cărora li se administrează risankizumab trebuie instruiți să se adreseze medicului dacă manifestă semne sau simptome de infecție cronică sau acută relevantă clinic. Dacă un pacient dezvoltă o astfel de infecție sau nu răspunde la tratamentul antiinfecțios standard, acesta trebuie atent monitorizat, iar risankizumab nu trebuie administrat decât după remiterea infecției.

Tuberculoză

Înainte de a iniția tratamentul cu risankizumab, pacienții trebuie evaluați pentru prezența tuberculozei (TBC). Pacienții cărora li se administrează risankizumab trebuie monitorizați pentru prezența semnelor și simptomelor de TBC activă. În cazul pacienților cu antecedente de TBC latentă sau activă, la care nu se poate confirma urmarea unui regim adecvat de tratament, trebuie să fie luat în considerare tratamentul împotriva tuberculozei înainte de inițierea tratamentului cu risankizumab.

Imunizări

Înainte de a se iniția terapia cu risankizumab, trebuie finalizate toate imunizările corespunzătoare în conformitate cu recomandările actuale privind imunizarea. În cazul în care unui pacient i s-a administrat un vaccin viu (cu virus sau bacterie), se recomandă să se aștepte cel puțin 4 săptămâni înainte să se înceapă tratamentul cu risankizumab. Pacienții cărora li se administrează risankizumab nu trebuie să se vaccineze cu vaccinuri vii în timpul tratamentului și cel puțin 21 săptămâni după tratament (vezi pct. 5.2).

Hipersensibilitate

Reacții de hipersensibilitate grave, inclusiv anafilaxie, au fost raportate la utilizarea risankizumab (vezi pct. 4.8). Dacă apare o reacție gravă de hipersensibilitate, administrarea risankizumab trebuie întreruptă imediat și inițiat tratamentul adecvat.

Excipienți cu efect cunoscut

Skyrizi 180 mg și 360 mg soluție injectabilă în cartuș

Polisorbat

Acest medicament conține 0,24 mg de polisorbat 20 per fiecare doză de 180 mg și 0,48 mg de polisorbat 20 per fiecare doză de 360 mg. Polisorbații pot determina reacții alergice.

Sodiu

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per cartuș, adică practic „nu conține sodiu”.

Skyrizi 90 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Polisorbat

Acest medicament conține 0,8 mg de polisorbat 20 per fiecare doză de 360 mg. Polisorbații pot determina reacții alergice.

Sorbitol

Acest medicament conține 164 mg de sorbitol per fiecare doză de 360 mg.

Trebuie să se ia în considerare efectul aditiv al produselor care conțin sorbitol (sau fructoză) administrate concomitent și al consumului de sorbitol (sau fructoză) din alimente.

Sodiu

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză de 360 mg, adică practic „nu conține sodiu”.

Skyrizi 180 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Polisorbat

Acest medicament conține 0,24 mg de polisorbat 20 per fiecare doză de 180 mg și 0,48 mg de polisorbat 20 per fiecare doză de 360 mg. Polisorbații pot determina reacții alergice.

Sodiu

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză de 180 mg și doză de 360 mg, adică practic „nu conține sodiu”.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Nu se așteaptă ca risankizumab să fie metabolizat de enzimele hepatice sau eliminat pe cale renală. Nu sunt anticipate interacțiuni între risankizumab și inhibitori, inductori sau substraturi ale enzimelor implicate în metabolizarea medicamentelor și nu este necesară nicio ajustare a dozelor (vezi pct. 5.2).

Tratament concomitent cu imunosupresoare

Siguranța și eficacitatea risankizumab în asociere cu medicamente imunosupresoare, inclusiv biologice, nu au fost evaluate.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femeile aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă eficace de contracepție pe durata tratamentului și timp de cel puțin 21 de săptămâni după terminarea tratamentului.

Sarcina

Nu sunt date disponibile sau sunt date limitate privind utilizarea risankizumab la femeile gravide (date privind evoluția sarcinii de la mai puțin de 300 de cazuri). Studiile la animale nu au evidențiat efecte directe sau indirecte dăunătoare din punct de vedere al toxicității pentru funcția de reproducere. Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea risankizumab pe durata sarcinii.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă risankizumab se excretă în laptele matern. Este cunoscut faptul că IgG umane se excretă în laptele matern în primele zile după naștere, ajungând la concentrații scăzute la scurt timp după aceea; în consecință, nu poate fi exclus riscul pentru sugar în acest interval scurt. Trebuie luată o decizie privind întreruperea/amânarea tratamentului cu risankizumab, luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului cu risankizumab pentru mamă.

Fertilitatea

Efectul risankizumab asupra fertilității la om nu a fost evaluat. Studiile la animale nu au evidențiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra fertilității.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Risankizumab nu are niciun efect sau are un efect neglijabil asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate au fost infecțiile la nivelul tractului respirator superior ( 15,6% în boala Crohn și 26,2% în colita ulcerativă).

Lista reacțiilor adverse prezentată sub formă de tabel

Reacțiile adverse pentru risankizumab din cadrul studiilor clinice (Tabelul 1) sunt prezentate conform sistemului MedDRA de clasificare pe aparate, sisteme și organe, folosindu-se următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 până la <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1 000 până la <1/100); rare (≥1/10 000 până la <1/1 000); foarte rare (<1/10 000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În fiecare grupă de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 1: Lista reacțiilor adverse

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Psoriasis

Infecții

Pe parcursul întregului program de dezvoltare în indicația de psoriazis, inclusiv expunerea pe termen lung la risankizumab, frecvența infecțiilor a fost de 75,5 evenimente la 100 de subiecți-ani. Cele mai multe cazuri nu au fost grave, au fost ușoare până la moderate ca severitate și nu au dus la întreruperea tratamentului cu risankizumab. Frecvența infecțiilor grave a fost de 1,7 evenimente la

100 de subiecți-ani (vezi pct. 4.4).

Boala Crohn

În general, profilul de siguranță observat la pacienții cu boală Crohn tratați cu risankizumab a fost în concordanță cu profilul de siguranță observat la pacienți în toate indicațiile.

Infecții

Frecvența infecțiilor din datele cumulate din studiile de inducție cu durata de 12 săptămâni a fost de 83,3 evenimente la 100 de subiecți-ani, la subiecții tratați cu risankizumab 600 mg intravenos, comparativ cu 117,7 evenimente la 100 de subiecți-ani în grupul cu placebo. Frecvența infecțiilor grave a fost de 3,4 evenimente la 100 de subiecți-ani la subiecții tratați cu risankizumab 600 mg intravenos, comparativ cu 16,7 evenimente la 100 de subiecți-ani în grupul cu placebo (vezi pct. 4.4).

Frecvența infecțiilor în cadrul studiului de întreținere cu durata de 52 de săptămâni a fost de 57,7 evenimente la 100 de subiecți-ani, la subiecții tratați cu risankizumab 360 mg subcutanat după inducția cu risankizumab, comparativ cu 76,0 evenimente la 100 de subiecți-ani, la subiecții cărora li s-a administrat placebo după inducția cu risankizumab. Frecvența infecțiilor grave a fost de 6,0 evenimente la 100 de subiecți-ani la subiecții tratați cu risankizumab 360 mg subcutanat după inducția cu risankizumab, comparativ cu 5,0 evenimente la 100 de subiecți-ani la subiecții cărora li s-a administrat placebo după inducția cu risankizumab (vezi pct. 4.4).

Colită ulcerativă

În general, profilul de siguranță observat la pacienții cu colită ulcerativă cărora li s-a administrat risankizumab a fost în concordanță cu profilul de siguranță observat la pacienți în toate indicațiile.

Infecții

Frecvența infecțiilor din datele cumulate din studiul de inducție cu durata de 12 săptămâni a fost de 78,3 evenimente la 100 de subiecți-ani la subiecții cărora li s-a administrat risankizumab 1 200 mg intravenos, comparativ cu 74,2 evenimente la 100 de subiecți-ani în grupul cu placebo. Frecvența infecțiilor grave a fost de 3,0 evenimente la 100 de subiecți-ani la subiecții cărora li s-a administrat risankizumab 1 200 mg intravenos, comparativ cu 5,4 evenimente la 100 de subiecți-ani în grupul cu placebo (vezi pct. 4.4).

Frecvența infecțiilor în cadrul studiului de întreținere cu durata de 52 de săptămâni a fost de 67,4 evenimente la 100 de subiecți-ani la subiecții cărora li s-a administrat risankizumab 180 mg subcutanat și 56,5 evenimente la 100 de subiecți-ani la subiecții cărora li s-a administrat risankizumab 360 mg subcutanat după inducția cu risankizumab, comparativ cu 64,6 evenimente la 100 de subiecțiani la subiecții cărora li s-a administrat placebo după inducția cu risankizumab. Frecvența infecțiilor grave a fost de 1,1 evenimente la 100 de subiecți-ani la subiecții cărora li s-a administrat risankizumab 180 mg subcutanat și de 0,6 evenimente la 100 de subiecți-ani la subiecții cărora li s-a administrat risankizumab 360 mg subcutanat după inducția cu risankizumab, comparativ cu 2,3 evenimente la 100 de subiecți-ani la subiecții cărora li s-a administrat placebo după inducția cu risankizumab (vezi pct. 4.4).

Imunogenitate

În cadrul studiilor clinice cu privire la boala Crohn, pentru subiecții cu boală Crohn tratați cu risankizumab la dozele recomandate, intravenos pentru inducție și subcutanat pentru întreținere, timp de până la 64 săptămâni, au fost detectați anticorpi anti-medicament și anticorpi neutralizanți la 3,4% (2/58) și, respectiv, 0% (0/58) dintre subiecții evaluați.

În cadrul studiilor clinice cu privire la colita ulcerativă, pentru subiecții cu colită ulcerativă cărora li sa administrat risankizumab la dozele recomandate, intravenos pentru inducție și subcutanat pentru întreținere (180 mg sau 360 mg), timp de până la 64 săptămâni, au fost detectați anticorpi antimedicament și anticorpi neutralizanți induși de tratament la 8,9% (8/90) și, respectiv, 6,7% (6/90) dintre subiecții evaluați, pentru doza de 180 mg subcutanat, sau la 4,4% (4/91) și, respectiv, 2,2% (2/91) dintre subiecții evaluați, pentru doza de 360 mg subcutanat.

Anticorpii anti-risankizumab, inclusiv anticorpii neutralizanți, nu s-au asociat cu modificări ale răspunsului clinic sau ale profilului de siguranță.

Vârstnici

Există informații limitate privind siguranța la subiecții cu vârsta ≥65 ani.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În caz de supradozaj, se recomandă monitorizarea pacientului pentru apariția semnelor și simptomelor de reacții adverse și inițierea imediată a tratamentului simptomatic corespunzător.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, inhibitori de interleukine, codul ATC: L04AC18

Mecanism de acțiune

Risankizumab este un anticorp monoclonal umanizat tip imunoglobulină G1 (IgG1) care se leagă în mod selectiv și cu afinitate înaltă de subunitatea p19 a citokinei umane (IL-23) (interleukina 23), dar nu și de IL-12, inhibând astfel interacțiunea acesteia cu complexul receptorilor pentru IL-23. IL-23 este o citokină implicată în procesele inflamatorii și răspunsurile imune. Prin blocarea legării IL-23 de receptorul său, risankizumab inhibă semnalizarea celulară dependentă de IL-23 și eliberarea citokinelor proinflamatorii.

Efecte farmacodinamice

În cadrul unui studiu la pacienți cu psoriazis, nivelul de expresie a genelor asociate căii IL-23/IL-17 la nivel cutanat a scăzut după administrarea unor doze unice de risankizumab. De asemenea, la nivelul leziunilor de psoriazis, s-au observat reduceri ale grosimii epidermului, ale infiltrării de celule inflamatorii și ale nivelului de expresie a markerilor pentru psoriazis.

În cadrul unui studiu de fază 2 la subiecți cu boală Crohn, nivelul de expresie a genelor asociate căii IL-23/Th17 la nivelul țesutului intestinal a scăzut după administrarea mai multor doze de risankizumab. S-au observat, de asemenea, scăderi ale calprotectinei fecale (CPF), proteinei C reactive serice (CRP) și IL-22 după doze multiple în studiile de fază 3 de inducție la pacienții cu boală Crohn. Scăderile concentrațiilor serice ale CPF, CRP și IL-22 s-au menținut până în săptămâna 52 a studiului de întreținere.

În cadrul unui studiu de fază 2b/3 la subiecți cu colită ulcerativă, s-a observat o reducere semnificativă din punct de vedere statistic și clinic față de valoarea inițială a concentrațiilor serice ale biomarkerilor inflamatorii (CPF și CRP) și a biomarkerului asociat căii IL-23 (concentrația serică a IL-22) în săptămâna 12 a studiului de inducție. Scăderile concentrațiilor serice ale CPF, CRP și IL-22 s-au menținut până în săptămâna 52 a studiului de întreținere.

Eficacitate și siguranță clinică

Boală Crohn

Eficacitatea și siguranța risankizumab a fost evaluată la 1 419 subiecți cu forme moderate până la severe de boală Crohn în cadrul a trei studii clinice multicentrice, randomizate, cu design dublu-orb și controlate cu placebo. Subiecții înrolați aveau vârsta de 16 ani sau peste, cu un indice de activitate al bolii Crohn (CDAI) de 220 până la 450, o frecvență medie zilnică a scaunului (FS) ≥4 și/sau un scor mediu zilnic al durerii abdominale (APS) ≥2 și un scor endoscopic simplu pentru boala Crohn (SES- CD) de ≥6 sau ≥4 pentru boala ileală izolată, excluzând componenta de îngustare și fiind confirmat de un revizor central.

Au existat două studii de inducție intravenoasă, cu durata de 12 săptămâni (ADVANCE și MOTIVATE), care au inclus o perioadă de extensie de 12 săptămâni pentru subiecții care nu au obținut răspuns clinic FS/APS (scădere ≥30% a FS și/sau scădere ≥30% a APS și ambele rezultate nu mai slabe decât valoarea inițială) în săptămâna 12. ADVANCE și MOTIVATE au fost urmate de un studiu randomizat de retragere a tratamentului de întreținere subcutanat, cu durata de 52 săptămâni (FORTIFY), care a înrolat subiecți cu răspuns clinic FS/APS la tratamentul de inducție intravenos, reprezentând cel puțin 64 de săptămâni de terapie.

ADVANCE și MOTIVATE

În studiile ADVANCE și MOTIVATE, subiecții au fost randomizați pentru a li se administra risankizumab fie la o doză de 600 mg (doza recomandată), fie de 1 200 mg, sau placebo, în săptămâna 0, săptămâna 4 și săptămâna 8.

În cadrul ADVANCE, 58% (491/850) dintre subiecți au înregistrat eșec sau au manifestat intoleranță la tratamentul cu una sau mai multe terapii biologice (eșec biologic anterior), iar 42% (359/850) dintre subiecți au înregistrat eșec sau au manifestat intoleranță la tratamentul cu terapii convenționale, dar nu terapii biologice (fără eșec biologic anterior). În cadrul ADVANCE, dintre subiecții fără eșec biologic anterior, 87% (314/359) nu fuseseră expuși anterior la terapie biologică, iar la restul de 13% se administrase un medicament biologic, dar nu au înregistrat eșec niciodată sau au manifestat niciodată intoleranță. Toți pacienții din cadrul MOTIVATE înregistraseră eșec biologic anterior.

În ambele studii, un procent mai mare din subiecții tratați cu risankizumab au atins obiectivele co-primare de evaluare ale remisiunii clinice în săptămâna 12 și răspunsul endoscopic în săptămâna 12, comparativ cu placebo. Răspunsul clinic îmbunătățit al FS/APS și remisiunea clinică au fost semnificative încă din săptămâna 4 la subiecții tratați cu risankizumab și au continuat să se îmbunătățească până în săptămâna 12 (Tabelul 2).

Tabelul 2. Rezultatele privind eficacitatea în cadrul ADVANCE și MOTIVATE

În săptămâna 12, o proporție mai mare de subiecți tratați cu risankizumab a obținut o scădere de cel puțin 100 puncte față de valoarea inițială a CDAI, comparativ cu placebo (ADVANCE, risankizumab =60%, placebo=37%, p <0,001; MOTIVATE, risankizumab =60%, placebo=30%, p <0,001).

În săptămâna 12, o proporție mai mare de subiecți tratați cu risankizumab a obținut atât răspunsul clinic îmbunătățit al FS/APS, cât și răspunsul endoscopic în săptămâna 12, comparativ cu placebo (ADVANCE, risankizumab =31%, placebo=8%, p <0,001; MOTIVATE, risankizumab =21%, placebo=7%, p <0,001).

Rezultatele pentru obiectivele co-primare de evaluare la subgrupurile (fără a lua în considerare multiplicitatea) de subiecți cu și fără eșec biologic anterior sunt prezentate în Tabelul 3.

Tabelul 3. Rezultatele privind eficacitatea în săptămâna 12 la subgrupurile de subiecți cu eșec al tratamentului biologic anterior și subiecții fără eșec biologic anterior în cadrul ADVANCE

În cadrul ADVANCE, o proporție mai mare de subiecți tratați cu risankizumab, cu și fără eșec biologic anterior, a atins CDAI <150, comparativ cu placebo (cu eșec biologic anterior, risankizumab =42%, placebo=26%; fără eșec biologic anterior, risankizumab =49%, placebo=23%).

Spitalizări legate de boala Crohn

Frecvențele de spitalizări legate de boala Crohn până în săptămâna 12 au fost mai mici la subiecții tratați cu risankizumab, comparativ cu placebo (ADVANCE, risankizumab =3%, placebo=12%, p <0,001; MOTIVATE, risankizumab =3%, placebo=11%, p ≤0,01).

FORTIFY

Studiul de întreținere FORTIFY a evaluat 462 de subiecți cu răspuns clinic FS/APS la 12 săptămâni de tratament de inducție cu risankizumab intravenos în studiile ADVANCE și MOTIVATE. Subiecții au fost randomizați să primească în continuare un tratament de întreținere cu risankizumab 360 mg subcutanat (doza recomandată) sau risankizumab 180 mg subcutanat o dată la fiecare 8 săptămâni, sau să efectueze retragerea tratamentului de inducție cu risankizumab și să li se administreze placebo subcutanat o dată la fiecare 8 săptămâni timp de până la 52 de săptămâni.

Obiectivele co-primare de evaluare au fost remisiunea clinică în săptămâna 52 și răspunsul endoscopic în săptămâna 52. Obiectivele co-primare de evaluare au fost măsurate, de asemenea, la subiecții cu și fără eșec biologic anterior (vezi Tabelul 4).

Tabelul 4. Rezultatele privind eficacitatea în FORTIFY în săptămâna 52 (64 de săptămâni de la inițierea dozei de inducție)

Remisiunea profundă (remisiune clinică și remisiune endoscopică) în săptămâna 52 a fost observată cu frecvențe mai mari la subiecții tratați cu risankizumab intravenos/risankizumab subcutanat, comparativ cu subiecții cărora li s-a administrat risankizumab intravenos/placebo subcutanat (28% față de 10%, respectiv, valoarea nominală p <0,001).

În săptămâna 52, o proporție mai mare de subiecți tratați cu risankizumab intravenos/risankizumab subcutanat a atins CDAI <150, comparativ cu subiecții cărora li s-a administrat risankizumab intravenos/placebo subcutanat (52% față de 41%, respectiv, valoarea nominală p ≤0,01). O proporție mai mare de subiecți tratați cu risankizumab intravenos/risankizumab subcutanat a obținut o scădere de cel puțin 100 puncte a valorii inițiale CDAI, comparativ cu subiecții cărora li s-a administrat risankizumab intravenos/placebo subcutanat (62% față de 48%, respectiv, valoarea nominală p ≤0,01).

91 de subiecți care nu au avut răspuns clinic FS/APS la 12 săptămâni după inducția cu risankizumab în studiile ADVANCE și MOTIVATE au primit o doză de risankizumab 360 mg administrată subcutanat în săptămâna 12 și săptămâna 20. Dintre acești subiecți, 64% (58/91) au obținut răspuns clinic FS/APS în săptămâna 24; 33 dintre subiecții care au obținut răspuns clinic FS/APS s-au înrolat în FORTIFY și au continuat să primească risankizumab 360 mg subcutanat o dată la fiecare 8 săptămâni timp de până la 52 de săptămâni. Dintre acești subiecți, 55% (18/33) au obținut remisiune clinică și 45% (15/33) au obținut răspuns endoscopic în săptămâna 52.

În timpul FORTIFY, 30 de subiecți au înregistrat pierderea răspunsului la tratamentul cu risankizumab 360 mg subcutanat și li s-a administrat tratament de salvare cu risankizumab (doză unică de 1 200 mg intravenos, urmată de 360 mg subcutanat o dată la fiecare 8 săptămâni). Dintre acești subiecți, 57% (17/30) au obținut un răspuns clinic FS/APS în săptămâna 52. În plus, 20% (6/30) și 34% (10/29) dintre subiecți au obținut remisiune clinică și, respectiv, răspuns endoscopic în săptămâna 52.

Rezultate legate de sănătate și calitatea vieții

Calitatea vieții legată de sănătate a fost evaluată prin Chestionarul privind boala inflamatorie intestinală (IBDQ)și Sondajul privind sănătatea în formă prescurtată cu 36 de itemi (SF-36). Îmbunătățirea oboselii a fost evaluată prin Scala de evaluare funcțională a terapiei în bolile cronice-oboseală (FACIT-Oboseală). Capacitatea de muncă a fost evaluată prin chestionarul privind deficiența de activitate și productivitate a muncii CD (WPAI-CD).

În săptămâna 12 a studiilor ADVANCE și MOTIVATE, subiecții tratați cu risankizumab au obținut îmbunătățiri semnificative clinic față de valoarea inițială la scorul total IBDQ, toate scorurile din domeniul IBDQ (simptome intestinale, funcție sistemică, funcție emoțională și funcție socială), Scorul SF-36 rezumativ al componentelor fizice și mintale, FACIT-Oboseală și WPAI-CD, comparativ cu placebo. Pentru WPAI-CD, în cadrul studiului ADVANCE, au fost demonstrate reduceri mai mari ale gradului de afectare în timpul lucrului, ale gradului de afectare generală a muncii și a activității; iar reducerea mai mare a gradului de afectare a activității a fost demonstrată în cadrul studiului MOTIVATE. Aceste îmbunătățiri s-au menținut la subiecții tratați cu risankizumab intravenos/ risankizumab subcutanat în cadrul FORTIFY până în săptămâna 52.

Colită ulcerativă

Eficacitatea și siguranța risankizumab au fost evaluate la subiecții cu colită ulcerativă activă moderată până la severă în cadrul a două studii clinice multicentrice, randomizate, în regim dublu-orb, controlate cu placebo. Subiecții înrolați aveau vârsta ≥18 și ≤80 de ani și scorul Mayo adaptat (aMS) de 5 până la 9 (folosind sistemul de punctare Mayo și excluzând evaluarea globală a medicului), cu un subscor endoscopic (ES) de 2 sau 3 la endoscopia de selecție, confirmat prin evaluarea centrală.

Studiul de inducție intravenoasă cu durata de 12 săptămâni (INSPIRE) a inclus o perioadă de extensie de 12 săptămâni pentru subiecții care nu au obținut răspuns clinic [definit drept o scădere a aMS față de valoarea inițială de ≥2 puncte și de ≥30% față de valoarea inițială și o scădere a subscorului de sângerare rectală (RBS) ≥ 1 sau o valoare RBS absolută ≤ 1] la săptămâna 12. INSPIRE a fost urmat de un studiu randomizat de retragere a tratamentului de întreținere subcutanat (COMMAND), cu durata de 52 săptămâni, care a inclus subiecți cu răspuns clinic până la 12 săptămâni de tratament de inducție cu risankizumab intravenos, reprezentând cel puțin 64 săptămâni de terapie.

INSPIRE

În cadrul studiului INSPIRE, au fost randomizați 975 subiecți și li s-a administrat fie risankizumab 1 200 mg, fie placebo, în săptămâna 0, săptămâna 4 și săptămâna 8.

În cadrul studiului INSPIRE, 52% (503/975) dintre subiecți au prezentat eșec terapeutic (răspuns inadecvat sau intoleranță) la una sau mai multe terapii biologice, terapii cu inhibitori ai JAK și/sau modulatori ai receptorului S1P. Dintre acești 503 subiecți, 488 (97%) au prezentat eșec terapeutic la medicamentele biologice și 90 (18%) au prezentat eșec terapeutic la inhibitori ai JAK.

Subiecților înrolați li s-a permis să utilizeze o doză stabilă de corticosteroizi orali (până la 20 mg/zi prednison sau echivalent), imunomodulatoare și aminosalicilați. La momentul inițial din cadrul studiului INSPIRE, la 36% dintre subiecți li s-au administrat corticosteroizi, la 17% dintre subiecți li s-au administrat imunomodulatoare și la 73% dintre subiecți li s-au administrat aminosalicilați. Activitatea bolii pacientului era moderată (aMS ≤7) la 58% dintre subiecți și severă (aMS >7) la 42% dintre subiecți.

În cadrul studiului INSPIRE, o proporție semnificativ mai mare de subiecți cărora li s-a administrat risankizumab a atins obiectivul primar de evaluare privind remisiunea clinică conform aMS [definită drept subscorul frecvenței scaunelor (SFS) ≤ 1 și nu mai mare decât valoarea inițială, RBS = 0 și ES ≤ 1 fără dovezi de friabilitate] în săptămâna 12, comparativ cu placebo (Tabelul 5). Rezultatele obiectivului primar de evaluare și ale obiectivelor secundare cheie de evaluare sunt prezentate în Tabelul 5.

Tabelul 5. Rezultatele privind eficacitatea în cadrul studiului INSPIRE în săptămâna 12

Activitatea clinică a bolii și simptome

Scorul Mayo parțial adaptat (paMS) este compus din SFS și RBS. Răspunsul clinic conform paMS este definit drept o scădere de ≥1 punct și ≥30% față de valoarea inițială și o scădere a RBS ≥1 sau o valoare RBS absolută ≤1. Rezultatele răspunsului clinic conform paMS în timp în cadrul studiului INSPIRE sunt prezentate în Figura 1. Debutul eficacității a fost rapid, o proporție mai mare de subiecți cărora li s-a administrat risankizumab obținând răspuns clinic încă din săptămâna 4, comparativ cu placebo (52% față de, respectiv, 31%, p <0,00001).

Figura 1. Proporția subiecților care au obținut răspuns clinic conform paMS în timp în cadrul studiului de inducție INSPIRE

Săptămâni

Placebo intravenos (N=325)

Risankizumab 1 200 mg intravenos (N=650)

O proporție semnificativ mai mare de subiecți cărora li s-a administrat risankizumab, comparativ cu placebo, nu a avut dureri abdominale (36% față de, respectiv, 26%, p < 0,01) și nicio urgență intestinală (44% față de, respectiv, 28%, p < 0,00001) în săptămâna 12.

Alte simptome ale colitei ulcerative

Numărul de episoade de incontinență fecală pe săptămână a scăzut semnificativ mai mult la subiecții cărora li s-a administrat risankizumab, comparativ cu placebo, în săptămâna 12 (modificare față de valoarea inițială în grupul cu risankizumab = -3,8, în grupul cu placebo = -2,2, p = 0,00003).

Proporția subiecților fără scaune nocturne a fost semnificativ mai mare la subiecții cărora li s-a administrat risankizumab, comparativ cu placebo, în săptămâna 12 (67% față de, respectiv, 43%, p <0,00001).

Proporția subiecților fără tenesme a fost semnificativ mai mare la subiecții cărora li s-a administrat risankizumab, comparativ cu placebo, în săptămâna 12 (49% față de, respectiv, 30%, p <0,00001).

Numărul de zile cu întrerupere a somnului din cauza simptomelor CU pe săptămână a scăzut semnificativ mai mult la subiecții cărora li s-a administrat risankizumab, comparativ cu placebo, în săptămâna 12 (modificare față de valoarea inițială în grupul cu risankizumab = -2,5, în grupul cu placebo = -1,5, p <0,00001).

Spitalizări legate de CU

Frecvența spitalizărilor legate de CU până în săptămâna 12 a fost semnificativ mai mică la subiecții cărora li s-a administrat risankizumab, comparativ cu placebo (1% față de, respectiv, 6%, p <0,00001).

Tratament extins la subiecții fără răspuns în săptămâna 12

În total, la 141 de subiecți care nu au prezentat răspuns clinic în săptămâna 12 de inducție cu risankizumab în cadrul studiului INSPIRE s-a administrat o doză subcutanată fie de risankizumab 180 mg, fie de risankizumab 360 mg în săptămâna 12 și în săptămâna 20. Din cei 71 subiecți cărora li s-a administrat risankizumab 180 mg subcutanat și 70 subiecți cărora li s-a administrat risankizumab 360 mg subcutanat, 56% și, respectiv, 57% au obținut răspuns clinic în săptămâna 24.

COMMAND

Studiul de întreținere COMMAND a evaluat 548 subiecți cu răspuns clinic după 12 săptămâni de tratament de inducție cu risankizumab intravenos în cadrul studiului INSPIRE. Subiecții au fost randomizați să li se administreze o schemă de întreținere cu risankizumab 180 mg subcutanat sau 360 mg subcutanat o dată la fiecare 8 săptămâni sau să se retragă de la inducția cu risankizumab și să li se administreze placebo subcutanat o dată la fiecare 8 săptămâni timp de până la 52 săptămâni.

În cadrul studiului COMMAND, 75% (411/548) dintre subiecți au prezentat eșec terapeutic (răspuns inadecvat sau intoleranță) la una sau mai multe terapii biologice, terapii cu inhibitori ai JAK și/sau modulatori ai receptorului S1P înainte de momentul inițial al inducției. Dintre acești 411 subiecți, 407 (99%) au prezentat eșec terapeutic la medicamentele biologice și 78 (19%) au prezentat eșec terapeutic la inhibitorii JAK.

În cadrul studiului COMMAND, o proporție semnificativ mai mare dintre cei 548 subiecți de mai sus cărora li s-a administrat risankizumab 180 mg subcutanat sau risankizumab 360 mg subcutanat a atins obiectivul primar de evaluare privind remisiunea clinică conform aMS în săptămâna 52, comparativ cu placebo (vezi Tabelul 6). Rezultatele obiectivului primar de evaluare și ale obiectivelor secundare cheie de evaluare sunt prezentate în Tabelul 6.

Tabelul 6. Rezultatele privind eficacitatea în cadrul studiului COMMAND în săptămâna 52 (64 săptămâni de la inițierea dozei de inducție)

Activitatea clinică a bolii și simptome

O proporție semnificativ mai mare de subiecți cărora li s-a administrat risankizumab intravenos/risankizumab 180 mg subcutanat, comparativ cu risankizumab intravenos/placebo, nu a avut dureri abdominale (47% față de, respectiv, 30%, p <0,001) și nicio urgență intestinală (54% față de, respectiv, 31%, p <0,00001) în săptămâna 52. O proporție mai mare de subiecți cărora li s-a administrat risankizumab intravenos/risankizumab 360 mg subcutanat, comparativ cu risankizumab intravenos/placebo, nu a avut urgență intestinală (49% față de, respectiv, 31%, p < 0,001) în săptămâna 52, și o proporție numeric mai mare de subiecți nu a avut dureri abdominale, comparativ cu risankizumab intravenos/placebo (38% față de, respectiv, 30%, p = 0,0895) în săptămâna 52.

Alte simptome ale colitei ulcerative

Proporția subiecților fără scaune nocturne a fost mai mare la subiecții cărora li s-a administrat risankizumab intravenos/risankizumab 180 mg subcutanat și risankizumab intravenos/risankizumab 360 mg subcutanat, comparativ cu risankizumab intravenos/placebo, în săptămâna 52 (42% și 43% față de, respectiv, 30%, p <0,01 și, respectiv, p <0,001).

Proporția subiecților fără tenesme a fost mai mare la subiecții cărora li s-a administrat risankizumab intravenos/risankizumab 180 mg subcutanat și risankizumab intravenos/risankizumab 360 mg subcutanat, comparativ cu risankizumab intravenos/placebo, în săptămâna 52 (37% și, respectiv, 37% față de 23%, p < 0,01).

Spitalizări legate de CU

Apariția spitalizărilor legate de CU până în săptămâna 52 a fost numeric mai scăzută la subiecții cărora li s-a administrat risankizumab intravenos/risankizumab 180 mg subcutanat și risankizumab intravenos/risankizumab 360 mg subcutanat, comparativ cu risankizumab intravenos/placebo (0,6 la 100 de subiecți-ani și 1,2 la 100 de subiecți-ani față de 3,1 la 100 de subiecți-ani, p = 0,0949 și, respectiv, p = 0,2531).

Evaluare endoscopică și histologică

Remisiunea endoscopică (normalizarea aspectului endoscopic al mucoasei) a fost definită drept ES de 0. În săptămâna 12 din cadrul studiului INSPIRE, o proporție semnificativ mai mare de subiecți cărora li s-a administrat risankizumab, comparativ cu placebo, a obținut remisiune endoscopică (11% față de, respectiv, 3%, p < 0,00001). În săptămâna 52 din cadrul studiului COMMAND, o proporție semnificativ mai mare de subiecți cărora li s-a administrat risankizumab intravenos/risankizumab 180 mg subcutanat și risankizumab intravenos/risankizumab 360 mg subcutanat, comparativ cu risankizumab intravenos/placebo, au obținut remisiune endoscopică (23% și, respectiv, 24% față de 15%, p < 0,05).

Vindecarea profundă a mucoasei a fost definită drept ES de 0 și scorul Geboes < 2,0 (indicând lipsa neutrofilelor în cripte sau lamina propria și fără creșterea numărului de eozinofile, fără distrugere a criptei și fără eroziuni, ulcerații sau țesut de granulație). În săptămâna 12 din cadrul studiului INSPIRE, o proporție semnificativ mai mare de subiecți cărora li s-a administrat risankizumab, comparativ cu placebo, au obținut o vindecare profundă a mucoasei (6% față de, respectiv, 1%, p <0,00001). În săptămâna 52 din cadrul studiului COMMAND, o proporție numeric mai mare de subiecți cărora li s-a administrat risankizumab intravenos/risankizumab 180 mg subcutanat și risankizumab intravenos/risankizumab 360 mg subcutanat, comparativ cu risankizumab intravenos/placebo, au obținut o vindecare profundă a mucoasei (13% și 16% față de 10%, p = 0,2062 și, respectiv, p = 0,0618).

În cadrul studiului COMMAND, menținerea vindecării mucoasei în săptămâna 52 (ES ≤1 fără friabilitate) a fost observată la o proporție mai mare de subiecți cărora li s-a administrat risankizumab intravenos/risankizumab 180 mg subcutanat și risankizumab intravenos/risankizumab 360 mg subcutanat, comparativ cu risankizumab intravenos/placebo, dintre subiecții care au obținut vindecarea mucoasei la sfârșitul inducției (74% și 54% față de 47%, p < 0,01 și, respectiv, p = 0,5629).

Tratament de salvare

În cadrul studiului COMMAND, subiecților care au prezentat pierderea răspunsului la tratamentul cu risankizumab subcutanat li s-a administrat tratament de salvare cu risankizumab (o singură doză de inducție intravenos, urmată de 360 mg subcutanat o dată la fiecare 8 săptămâni). Dintre acești subiecți, în grupul de tratament cu risankizumab 180 mg subcutanat și risankizumab 360 mg subcutanat, 85% (17/20) și, respectiv, 74% (26/35) au obținut răspuns clinic în săptămâna 52. În plus, 24% (6/25) și 35% (13/37) dintre subiecți au obținut remisiune clinică conform aMS și 38% (10/26) și 45% (17/38) dintre subiecți au obținut o îmbunătățire endoscopică în săptămâna 52 în grupul de tratament cu risankizumab 180 mg subcutanat și, respectiv, risankizumab 360 mg subcutanat.

Subiecți cu răspuns în săptămâna 24

În total, 100 subiecți nu au prezentat răspuns clinic după 12 săptămâni de tratament de inducție, li s-a administrat o doză subcutanată fie de risankizumab 180 mg (N=56), fie de risankizumab 360 mg (N=44) în săptămâna 12 și săptămâna 20, au prezentat răspuns clinic în săptămâna 24 și li s-a administrat în continuare risankizumab 180 mg sau 360 mg subcutanat o dată la fiecare 8 săptămâni timp de până la 52 săptămâni în cadrul studiului COMMAND. Dintre acești subiecți, 46% și 45% au obținut răspuns clinic conform aMS în săptămâna 52 și 18% și 23% au obținut remisiune clinică conform aMS în săptămâna 52, în grupul cu risankizumab 180 mg și, respectiv, 360 mg subcutanat.

Rezultate legate de sănătate și calitatea vieții

Subiecții cărora li s-a administrat risankizumab au obținut îmbunătățiri semnificative din punct de vedere clinic față de valoarea inițială la Chestionarul privind bolile inflamatorii intestinale (IBDQ) (simptome intestinale, funcție sistemică, funcție emoțională și funcție socială), comparativ cu placebo. Modificările față de valoarea inițială a scorului IBDQ total în săptămâna 12 în grupul cu risankizumab, comparativ cu placebo, au fost 42,6 și, respectiv, 24,3. Modificările față de valoarea inițială a scorului IBDQ total în săptămâna 52 au fost 52,6, 50,3 și 35,0 la subiecții cărora li s-a administrat risankizumab intravenos/risankizumab 180 mg subcutanat, risankizumab intravenos/risankizumab 360 mg subcutanat și, respectiv, risankizumab intravenos/placebo.

Subiecților cărora li s-a administrat risankizumab au înregistrat o îmbunătățire semnificativ mai mare față de valoarea inițială a oboselii, măsurată prin scorul FACIT-F în săptămâna 12, comparativ cu placebo. Modificările față de valoarea inițială a scorului FACIT-F în săptămâna 12 în grupul cu risankizumab, comparativ cu placebo, au fost 7,9 și, respectiv, 3,3. Modificările față de valoarea inițială a scorului FACIT-F în săptămâna 52 au fost 10,9, 10,3 și 7,0 la subiecții cărora li s-a administrat risankizumab intravenos/risankizumab 180 mg subcutanat, risankizumab intravenos/risankizumab 360 mg subcutanat și, respectiv, risankizumab intravenos/placebo.

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Skyrizi la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul bolii Crohn și colitei ulcerative (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Farmacocinetica risankizumab a fost similară între psoriazisul în plăci și artrita psoriazică și între boala Crohn și colita ulcerativă.

Absorbție

Risankizumab prezintă o farmacocinetică liniară, creșterea expunerii fiind proporțională cu creșterea dozei în intervalele de la 18 la 360 mg și de la 0,25 la 1 mg/kg, atunci când este administrat pe cale subcutanată, și în intervalele de la 200 la 1 800 mg și de la 0,01 la 5 mg/kg, atunci când este administrat pe cale intravenoasă.

După administrarea subcutanată a risankizumab, concentrațiile plasmatice maxime au fost atinse la 3-14 zile după administrarea dozei, cu o biodisponibilitate absolută estimată la 74-89%. La administrarea dozei de 150 mg în săptămâna 0, săptămâna 4 și la fiecare 12 săptămâni ulterior, valorile estimate ale concentrației plasmatice maxime și minime la starea de echilibru au fost de 12 µg/ml și, respectiv, 2 µg/ml.

La subiecții cu boala Crohn cărora li s-a administrat doza de inducție de 600 mg intravenos în săptămâna 0, 4 și 8 urmată de doza de întreținere de 360 mg subcutanat în săptămâna 12 și o dată la fiecare 8 săptămâni după aceea, concentrațiile maxime și minime mediane sunt estimate la 156 și, respectiv, 38,8 µg/ml în timpul perioadei de inducție (săptămânile 8-12) și concentrațiile mediane maxime și minime la starea de echilibru sunt estimate la 28,0 și, respectiv, 8,13 µg/ml în timpul perioadei de întreținere (săptămânile 40-48).

La subiecții cu colită ulcerativă cărora li s-a administrat o doză de inducție de 1 200 mg intravenos în săptămânile 0, 4 și 8, urmată de doza de întreținere de 180 mg sau 360 mg subcutanat în săptămâna 12 și o dată la fiecare 8 săptămâni ulterior, concentrațiile maxime și minime mediane sunt estimate la 350 și, respectiv, 87,7 µg/ml în timpul perioadei de inducție (săptămânile 8-12) și concentrațiile mediane maxime și minime la starea de echilibru sunt estimate la 19,6 și 4,64 µg/ml, pentru doza de 180 mg subcutanat, și respectiv 39,2 și 9,29 µg/ml, pentru doza de 360 mg subcutanat, în timpul perioadei de întreținere (săptămânile 40-48).

Distribuție

Volumul mediu (±deviația standard) de distribuție la starea de echilibru (V_ss) pentru risankizumab a fost de 11,4 (±2,7) l în studiile de fază 3 la subiecți cu psoriazis, ceea ce indică faptul că distribuția risankizumab este în principal limitată la spațiile vascular și interstițial. La un subiect tipic de 70 kg cu boala Crohn, Vss a fost de 7,68 l.

Metabolizare

Anticorpii monoclonali de tip IgG cu utilizare terapeutică sunt în general descompuși în peptide de dimensiuni mici și aminoacizi prin mecanisme catabolice, în același mod ca IgG de tip endogen. Nu se așteaptă ca risankizumab să fie metabolizat de către enzimele citocromului P450.

Eliminare

În studiile de fază 3 la subiecții cu psoriazis, clearance-ul (CL) sistemic mediu (±deviația standard) al risankizumab a fost de 0,3 (±0,1) l/zi. Valoarea medie a timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare în fază terminală pentru risankizumab a variat între 28 și 29 de zile în studiile de fază 3 la subiecți cu psoriazis. Pentru un subiect tipic de 70 kg cu boala Crohn, CL a fost de 0,30 l/zi, iar timpul de înjumătățire prin eliminare a fost de 21 de zile.

Fiind un anticorp monoclonal tip IgG1, nu se așteaptă ca risankizumab să fie eliminat prin filtrare glomerulară la nivel renal sau să fie excretat în urină sub formă de moleculă intactă.

Liniaritate/non-liniaritate

Risankizumab a manifestat o farmacocinetică liniară, prin creșteri aproximativ proporționale cu doza ale expunerii sistemice (C_max și ASC) în intervalele dozelor evaluate de 18 până la 360 mg sau de 0,25 până la 1 mg/kg, administrate pe cale subcutanată, și 200 până la 1 800 mg și 0,01 până la 5 mg/kg administrate pe cale intravenoasă, la subiecți sănătoși sau la subiecți cu psoriazis, cu boală Crohn sau cu colită ulcerativă.

Interacțiuni

Au fost derulate studii privind interacțiunile la subiecți cu psoriazis în plăci, boală Crohn sau colită ulcerativă pentru evaluarea efectului administrării repetate de risankizumab asupra farmacocineticii substraturilor probă-sensibile ale enzimelor citocromului P450 (CYP). Expunerile la cafeină (substrat al CYP1A2), warfarină (substrat al CYP2C9), omeprazol (substrat al CYP2C19), metoprolol (substrat al CYP2D6) și midazolam (substrat al CYP3A) după tratamentul cu risankizumab au fost comparabile cu nivelurile de expunere anterioare tratamentului cu risankizumab, indicând absența unei interacțiuni semnificative clinic prin intermediul acestor enzime.

Analizele farmacocinetice la nivelul populației a indicat faptul că expunerea la risankizumab nu a fost influențată de tratamentul concomitent utilizat de unii dintre subiecții cu psoriazis în plăci în timpul studiilor clinice. O lipsă similară de impact a medicamentelor concomitente a fost observată pe baza analizelor farmacocinetice populaționale în boala Crohn sau colita ulcerativă.

Grupe speciale de pacienți

Copii și adolescenți

Farmacocinetica risankizumab la copii și adolescenți cu vârsta sub 16 ani nu a fost stabilită. Dintre cei 1 574 de subiecți cu boala Crohn expuși la risankizumab, 12 aveau vârsta cuprinsă între 16 și 17 ani. Expunerea la risankizumab la subiecții cu boala Crohn cu vârsta cuprinsă între 16 și 17 ani a fost similară cu cea a adulților. Pe baza analizelor farmacocinetice populaționale, nu s-a constatat că vârsta are vreun impact semnificativ asupra expunerii la risankizumab.

Vârstnici

Dintre cei 2 234 de subiecți cu psoriazis în plăci expuși la risankizumab, 243 aveau vârsta de 65 de ani sau peste și 24 de subiecți aveau vârsta de 75 de ani sau peste. Dintre cei 1 574 de subiecți cu boală Crohn expuși la risankizumab, 72 aveau vârsta de 65 de ani sau peste și 5 subiecți aveau vârsta de 75 de ani sau peste. Dintre cei 1 512 subiecți cu colită ulcerativă expuși la risankizumab, 103 aveau 65 de ani sau peste și 8 subiecți aveau vârsta de 75 de ani sau peste. În general, nu au fost observate diferențe în ceea ce privește expunerea la risankizumab între subiecții mai vârstnici și subiecții mai tineri la care s-a administrat risankizumab.

Pacienți cu insuficiență renală sau hepatică

Nu au fost efectuate studii specifice pentru determinarea efectului insuficienței renale sau hepatice asupra farmacocineticii risankizumab. Conform analizelor farmacocinetice populaționale, nivelurile creatininei serice, clearance-ul creatininei sau markerii funcției hepatice (ALT/AST/bilirubină) nu au avut un impact semnificativ asupra clearance-ului risankizumab la subiecți cu psoriazis, boală Crohn sau colită ulcerativă.

Fiind un anticorp monoclonal tip IgG1, risankizumab este eliminat în principal prin catabolism intracelular și nu se așteaptă ca acesta să fie metabolizat pe calea enzimelor hepatice ale citocromului P450 sau să fie eliminat pe cale renală.

Greutate corporală

Clearance-ul și volumul de distribuție pentru risankizumab cresc proporțional cu greutatea corporală care poate avea ca rezultat scăderea eficacității la subiecții cu greutate corporală crescută (>130 kg). Cu toate acestea, această observație se bazează pe un număr limitat de subiecți cu psoriazis în plăci. Greutatea corporală nu a avut un impact semnificativ din punct de vedere clinic asupra expunerii la risankizumab sau asupra eficacității în artrita psoriazică, boala Crohn sau colita ulcerativă. În prezent, nu se recomandă ajustarea dozei în funcție de greutatea corporală.

Sex sau rasă

Clearance-ul risankizumab nu a fost influențat în mod semnificativ de sex sau rasă la subiecții adulți cu psoriazis în plăci, boală Crohn sau colită ulcerativă. În cadrul unor studii de farmacocinetică clinică efectuate cu voluntari sănătoși, nu au fost observate diferențe semnificative clinic din punct de vedere al expunerii la risankizumab la compararea subiecților de origine japoneză sau chineză cu subiecții de rasă caucaziană.

5.3 Date preclinice de siguranță

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor de evaluare a toxicității cu doze repetate, inclusiv evaluările farmacologice ale siguranței și pe baza unui studiu de evaluare a toxicității asupra dezvoltării pre- și post-natale la maimuțele cynomolgus la doze de până la 50 mg/kg/săptămână, producând expuneri de 10 ori expunerile clinice în timpul inducției la o doză de 600 mg intravenos o dată la fiecare 4 săptămâni și de 39 ori expunerile clinice pentru întreținere atunci când se administrează 360 mg subcutanat o dată la fiecare 8 săptămâni pentru boala Crohn. Pentru colita ulcerativă, expunerile au fost de 5 ori mai mari decât expunerile clinice în timpul inducției la o doză de 1 200 mg intravenos o dată la fiecare 4 săptămâni și de 65 sau 32 de ori expunerile clinice pentru întreținere, atunci când s-au administrat doze de 180 sau 360 mg subcutanat o dată la fiecare 8 săptămâni.

Nu au fost efectuate studii de evaluare a mutagenității și carcinogenității cu risankizumab. În cadrul unui studiu de toxicologie cronică cu durata de 26 de săptămâni la maimuțe cynomolgus la doze de până la 50 mg/kg/săptămână (de 7 ori expunerile clinice în timpul inducției la o doză de 600 mg intravenos o dată la fiecare 4 săptămâni și de 28 ori expunerile clinice pentru întreținere atunci când se administrează 360 mg subcutanat o dată la fiecare 8 săptămâni pentru boala Crohn și de 3 ori expunerile clinice în timpul inducției la o doză de 1 200 mg intravenos o dată la fiecare 4 săptămâni și de 45 sau 23 de ori expunerile clinice pentru întreținere, atunci când s-au administrat doze de 180 sau 360 mg subcutanat o dată la fiecare 8 săptămâni pentru colita ulcerativă), nu au fost observate leziuni preneoplazice sau neoplazice și nu au fost observate efecte adverse de imunotoxicitate sau cardiovasculare.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Skyrizi 180 mg și 360 mg soluție injectabilă în cartuș și Skyrizi 180 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Acetat de sodiu trihidrat

Acid acetic

Trehaloză dihidrat

Polisorbat 20

Apă pentru preparate injectabile

Skyrizi 90 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Succinat disodic hexahidrat

Polisorbat 20

Sorbitol

Acid succinic

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilități

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A nu se congela.

Cartușul sau seringa preumplută (seringile preumplute) poate/pot fi păstrat(e) în afara frigiderului (până la maximum 25°C) timp de până la 24 ore.

A se ține cartușul sau seringa preumplută (seringile preumplute) în cutie pentru a fi protejate de lumină.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Skyrizi 360 mg soluție injectabilă în cartuș

360 mg de soluție într-un cartuș de unică folosință realizat cu rășină olefinică ciclică cu sept de cauciuc clorobutilic acoperit și piston de cauciuc clorobutilic acoperit ca materiale de contact cu produsul și un capac din rășină. Ansamblul cartușului este ambalat împreună cu un dispozitiv injector atașabil la nivelul corpului (dispozitivul de administrare). Calea fluidului din interiorul dispozitivului injector atașabil la nivelul corpului conține tubulatură din clorură de polivinil și un ac din oțel inoxidabil de calibrul 29. Dispozitivul injector atașabil la nivelul corpului conține baterii cu oxid de argint-zinc și un plasture adeziv pentru piele din poliester, cu un adeziv acrilic. Dispozitivul de administrare este conceput pentru a fi utilizat împreună cu cartușul de 360 mg furnizat.

Skyrizi 360 mg este disponibil în ambalaje conținând 1 cartuș și 1 dispozitiv injector atașabil la nivelul corpului.

Skyrizi 180 mg soluție injectabilă în cartuș

180 mg de soluție într-un cartuș de unică folosință realizat cu rășină olefinică ciclică cu sept de cauciuc clorobutilic acoperit și piston de cauciuc clorobutilic acoperit ca materiale de contact cu produsul și un capac din rășină. Ansamblul cartușului este ambalat împreună cu un dispozitiv injector atașabil la nivelul corpului (dispozitivul de administrare). Calea fluidului din interiorul dispozitivului injector atașabil la nivelul corpului conține tubulatură din clorură de polivinil și un ac din oțel inoxidabil de calibrul 29. Dispozitivul injector atașabil la nivelul corpului conține baterii cu oxid de argint-zinc și un plasture adeziv pentru piele din poliester, cu un adeziv acrilic. Dispozitivul de administrare este conceput pentru a fi utilizat împreună cu cartușul de 180 mg furnizat.

Skyrizi 180 mg este disponibil în ambalaje conținând 1 cartuș și 1 dispozitiv injector atașabil la nivelul corpului

Skyrizi 90 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Seringă preumplută din sticlă, cu ac deja fixat și teacă pentru ac, integrate într-un sistem de protecție automată a acului.

Skyrizi 90 mg este disponibil în ambalaje conținând 4 seringi preumplute.

Skyrizi 180 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Seringă preumplută din sticlă, cu ac deja fixat și teacă pentru ac, integrate într-un sistem de protecție automată a acului.

Skyrizi 180 mg este disponibil în ambalaje conținând 1 și 2 seringi preumplute.

Este posibil ca nu toate formele de prezentare să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Skyrizi 180 mg și 360 mg soluție injectabilă în cartuș

Înainte de administrarea injecției, cutia trebuie scoasă din frigider și lăsată să ajungă la temperatura camerei, ferită de lumina solară directă, timp de 45 până la 90 de minute, fără a scoate cartușul din cutie.

Înainte de utilizare, se recomandă verificarea vizuală a cartușului. Soluția este lipsită de particule străine și practic fără particule legate de produs. Skyrizi nu trebuie utilizat dacă soluția este tulbure sau prezintă modificări de culoare, sau conține particule mari. Nu agitați cartușul.

Soluția trebuie să fie incoloră spre gălbuie și limpede spre ușor opalescentă.

Skyrizi 90 mg și 180 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Înainte de administrarea injecției, cutia trebuie scoasă din frigider și lăsată să ajungă la temperatura camerei, ferită de lumina solară directă, timp de 15 până la 30 de minute, fără a scoate seringile preumplute din cutie.

Înainte de utilizare, se recomandă verificarea vizuală a fiecărei seringi preumplute. Soluția poate conține câteva particule de produs translucide spre albe. Skyrizi nu trebuie utilizat dacă soluția este tulbure sau prezintă modificări de culoare sau conține particule mari. Nu agitați seringa preumplută.

Soluția injectabilă de 90 mg în seringă preumplută trebuie să fie incoloră spre gălbuie și limpede spre ușor opalescentă.

Soluția injectabilă de 180 mg în seringă preumplută trebuie să fie incoloră spre gălbuie și limpede spre ușor opalescentă.

Precauții generale

Instrucțiunile complete de utilizare sunt furnizate în prospect.

Fiecare dispozitiv injector atașabil la nivelul corpului cu cartuș și fiecare seringă preumplută sunt exclusiv de unică folosință.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstrasse

67061 Ludwigshafen

Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Skyrizi 360 mg soluție injectabilă în cartuș

EU/1/19/1361/005

Skyrizi 180 mg soluție injectabilă în cartuș

EU/1/19/1361/007

Skyrizi 90 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

EU/1/19/1361/006

Skyrizi 180 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

EU/1/19/1361/008

EU/1/19/1361/009

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 26 aprilie 2019

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 5 ianuarie 2024

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.