MYOCET LIPOSOMAL 50 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Myocet liposomal 50 mg pulbere, dispersie și solvent pentru concentrat pentru dispersie perfuzabilă

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Complex de citrat de doxorubicină încapsulată în lipozomi, echivalentul a 50 mg clorhidrat de doxorubicină (HCl).

Excipient(ți) cu efect cunoscut: medicamentul reconstituit conține sodiu aproximativ 108 mg pentru o doză de 50 mg doxorubicină HCl.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere, dispersie și solvent pentru concentrat pentru dispersie perfuzabilă

Myocet liposomal este furnizat sub forma unui set de 3 flacoane, după cum urmează:

Flacon 1 - clorhidrat de doxorubicină este o pulbere liofilizată de culoare roșie

Flacon 2 - lipozomi este o dispersie omogenă și opacă, de culoare alb până la alb-gălbui

Flacon 3 - soluție tampon este o soluție limpede, incoloră

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Myocet liposomal, în asociere cu ciclofosfamida, este indicat ca terapie de primă linie în neoplasmul mamar metastazat, la femei adulte.

4.2 Doze și mod de administrare

Utilizarea de Myocet liposomal trebuie să se facă doar în cadrul unităților specializate în administrarea de chimioterapie citotoxică, iar administrarea trebuie să se facă doar sub supravegherea unui medic cu experiență în utilizarea chimioterapiei.

Doze

În cazul administrării Myocet liposomal în asociere cu ciclofosfamidă (600 mg/m²), doza inițială de Myocet liposomial recomandată este de 60-75 mg/m² la fiecare trei săptămâni.

Persoane vârstnice

Siguranța și eficacitatea administrării Myocet liposomal au fost evaluate la 61 de paciente cu neoplasm mamar metastazat, cu vârsta peste 65 ani. Datele din studiile clinice controlate randomizate au evidențiat faptul că eficacitatea și siguranța cardiacă a utilizării Myocet liposomal la această categorie de paciente au fost comparabile cu cele observate la pacientele cu vârste sub 65 ani.

Paciente cu insuficiență hepatică

Deoarece metabolizarea și excreția doxorubicinei au loc în principal pe cale hepatobiliară, este necesară evaluarea funcției hepatobiliare înainte și pe parcursul terapiei cu Myocet liposomal. Pe baza datelor limitate de la paciente cu metastaze hepatice, se recomandă reducerea dozei inițiale de Myocet liposomal conform următorului tabel.

Dacă este posibil, trebuie evitată utilizarea Myocet liposomal la pacientele cu concentrații de bilirubină > 50 μmol/l, deoarece recomandarea se bazează în principal pe extrapolări.

Pentru reducerea dozei din cauza altor toxicități, vezi pct. 4.4.

Paciente cu insuficiență renală

Doxorubicina este metabolizată în mare parte la nivel hepatic și excretată prin bilă. De aceea, nu este necesară modificarea dozei la pacientele cu insuficiență renală.

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Myocet liposomal la copii și adolescenți cu vârsta sub 17 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Myocet liposomal trebuie reconstituit și apoi diluat înainte de administrare. Este necesară o concentrație finală de clorhidrat de doxorubicină cuprinsă între 0,4 mg/ml și 1,2 mg/ml. Myocet liposomal se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă, cu durata de 1 oră.

Myocet liposomal nu trebuie administrat pe cale intramusculară sau subcutanată sau sub formă de injecție în bolus.

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Mielosupresie

Tratamentul cu Myocet liposomal determină apariția mielosupresiei. Myocet liposomal nu trebuie administrat la persoanele cu număr absolut de neutrofile (NAN) mai mic de 1500 celule/µl sau cu număr de trombocite mai mic de 100000/µl înainte de următoarea cură. Pe parcursul tratamentului cu Myocet liposomal trebuie efectuată o monitorizare hematologică atentă (inclusiv număr de leucocite și număr de trombocite, și hemoglobină).

O metaanaliză a arătat o reducere statistic semnificativă a frecvenței de apariție a neutropeniei de gradul 4 (RR = 0,82, p=0,005) la pacientele tratate cu Myocet liposomal în comparație cu doxorubicina convențională. Cu toate acestea, nu au fost observate diferențe semnificative în ceea ce privește apariția anemiei, trombocitopeniei și episoadelor de febră neutropenică.

Efectele toxice hematologice, precum și alte tipuri de efecte toxice, pot impune reducerea dozei sau amânarea curei. Pe parcursul tratamentului sunt recomandate următoarele modificări ale dozei, fiind necesară efectuarea în paralel a acestora, atât pentru Myocet liposomal, cât și pentru ciclofosfamidă. După o reducere a dozei, stabilirea dozei ulterioare rămâne la latitudinea medicului curant.

Dacă din cauza toxicității medulare se amână tratamentul cu mai mult de 35 zile de la prima doză a curei anterioare, trebuie luată în considerare întreruperea definitivă a tratamentului.

Pentru reducerea dozei de Myocet liposomal din cauza insuficienței hepatice, vezi pct. 4.2.

Toxicitate cardiacă

Doxorubicina și alte antracicline pot determina cardiotoxicitate. Riscul de toxicitate crește cu creșterea dozelor cumulative ale acestor medicamente și este mai mare la persoanele cu antecedente de cardiomiopatie, sau de iradiere mediastinală sau cu boală cardiacă preexistentă.

Analizele cardiotoxicității în cadrul studiilor clinice au evidențiat o reducere semnificativă statistic în ceea ce privește evenimentele cardiace la pacientele tratate cu Myocet liposomal, comparativ cu pacientele tratate cu doxorubicină convențională, cu aceeași doză în mg. O metaanaliză a evidențiat o frecvență de apariție statistic semnificativ mai mică atât a insuficienței cardiace clinice (RR = 0,20, p=0,02) cât și a insuficienței cardiace simptomatice și subclinice combinate (RR = 0,38, p<0,0001) la pacientele tratate cu Myocet liposomal în comparație cu doxorubicina convențională. Riscul redus de cardiotoxicitate, a fost de asemenea, demonstrat într-o analiză retrospectivă la paciente cărora li s-a administrat anterior adjuvant doxorubicină (log-rank p=0,001, risc relativ=5,42).

Într-un studiu clinic de fază III, în asociere cu ciclofosfamida (CFA), care a comparat Myocet liposomal (60 mg/m²) + CFA (600 mg/m²) cu doxorubicină (60 mg/m²) + CFA (600 mg/m²), 6% față de, respectiv, 21% dintre paciente, au prezentat o scădere semnificativă a fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS). Într-un studiu clinic de fază III, care a comparat monoterapia cu Myocet liposomal (75 mg/m²) cu monoterapia cu doxorubicină (75 mg/m²), 12% față de, respectiv, 27% dintre paciente au prezentat o scădere semnificativă a FEVS. Valorile corespunzătoare pentru insuficiența cardiacă congestivă, care a fost evaluată mai puțin exact, au fost 0% în cazul Myocet liposomal + CFA față de 3% în cazul doxorubicinei + CFA, și 2% în cazul Myocet liposomal față de 8% în cazul doxorubicinei. Mediana dozei maxime cumulate de Myocet liposomal în asociere cu CFA pentru apariția unui eveniment cardiac a fost > 1260 mg/m², comparativ cu 480 mg/m² în cazul asocierii doxorubicinei cu CFA.

Nu există experiență cu Myocet liposomal la pacientele cu antecedente de boală cardiovasculară, de exemplu infarct miocardic în ultimele 6 luni dinaintea tratamentului. Astfel, este necesară precauție la pacientele cu insuficiență cardiacă. Funcția cardiacă a pacientelor tratate concomitent cu Myocet liposomal și trastuzumab trebuie monitorizată în mod corespunzător, așa cum este descris mai jos. Pentru doza totală de Myocet liposomal trebuie să se ia în calcul orice tratament anterior sau concomitent cu alți compuși cardiotoxici, inclusiv antracicline și antrachinone.

Înainte de inițierea tratamentului cu Myocet liposomal, este recomandată măsurarea de rutină a fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS), fie prin arteriografie cu achiziție multiplă (MUGA), fie prin ecocardiografie. De asemenea, aceste metode de măsurare trebuie utilizate de rutină în timpul tratamentului cu Myocet liposomal. Evaluarea funcției ventriculului stâng este considerată obligatorie înainte de fiecare administrare suplimentară de Myocet liposomal, după ce pacienta a depășit doza maximă cumulată de antraciclină de 550 mg/m² sau de câte ori există suspiciunea de cardiomiopatie. Dacă FEVS a scăzut semnificativ față de momentul inițial, de exemplu cu > 20 puncte până la o valoare finală > 50% sau cu > 10 puncte până la o valoare finală < 50%, beneficiile continuării terapiei trebuie evaluate cu atenție ținând cont de riscul de producere a afectării cardiace ireversibile. Cu toate acestea, trebuie luat în considerare efectuarea celui mai concludent test pentru leziunile miocardice provocate de antraciclină, adică biopsia endomiocardică.

La toate pacientele care primesc Myocet liposomal, trebuie de asemenea să se efectueze de rutină monitorizarea ECG. Modificările ECG tranzitorii, cum sunt aplatizarea undelor T, subdenivelarea segmentului ST și aritmiile benigne, nu constituie indicații obligatorii de întrerupere a terapiei cu Myocet liposomal. Cu toate acestea, reducerea complexului QRS este considerată a fi un indiciu mai clar de toxicitate cardiacă.

Insuficiența cardiacă congestivă secundară cardiomiopatiei poate apare brusc și, de asemenea, poate fi întâlnită după întreruperea terapiei.

Tulburări gastro-instestinale

O metaanaliză a demonstrat o frecvență de apariție statistic semnificativ mai scăzută a senzației de greață/vărsături de grad ≥ 3 (RR = 0,65, p=0,04) și diaree de grad ≥ 3(RR = 0,33, p = 0,03) la pacientele tratate cu Myocet liposomal în comparație cu doxorubicina convențională.

Reacții la locul injectării

Myocet liposomal trebuie considerat un iritant și trebuie luate precauții pentru evitarea extravazării. În cazul apariției extravazării, perfuzia trebuie întreruptă imediat. Trebuie aplicată gheață la nivelul regiunii afectate timp de aproximativ 30 minute. În continuare, perfuzia cu Myocet liposomal trebuie reîncepută într-o altă venă decât cea la nivelul căreia s-a produs extravazarea. Trebuie menționat că Myocet liposomal poate fi administrat la nivelul unei vene centrale sau periferice. În studiile clinice, au existat nouă cazuri de extravazare accidentală de Myocet liposomal, însă nici unul dintre acestea nu a fost asociat cu afectare cutanată severă, cu ulcerații sau cu necroză.

Reacții asociate cu perfuzia

În cazul perfuzării rapide, au fost raportate reacții acute asociate cu perfuziile lipozomale. Simptomele raportate au inclus bufeuri, dispnee, febră, edem facial, cefalee, dureri lombare, frisoane, senzație de constricție toracică și faringiană și/sau hipotensiune arterială. Aceste fenomene acute pot fi evitate prin administrarea perfuziei pe o perioadă de o oră.

Altele

Pentru precauții referitoare la utilizarea Myocet liposomal împreună cu alte medicamente, vezi pct. 4.5.

Similar altor antracicline și medicamente conținând doxorubicină, poate să apară dermatită de iradiere la nivelul zonelor iradiate anterior.

Eficacitatea și siguranța Myocet liposomal ca tratament adjuvant al neoplasmului mamar nu au fost stabilite.

În ceea ce privește eficacitatea antitumorală pe termen lung, importanța diferențelor aparente în distribuția tisulară dintre Myocet liposomal și doxorubicina convențională nu a fost stabilită.

Excipienți

Sodiu

Acest medicament conține aproximativ 108 mg sodiu pe doză de 50 mg de doxorubicină HCL, echivalent cu 5,4% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Nu s-au efectuat studii de compatibilitate medicamentoasă specifică cu Myocet liposomal. Este probabil ca Myocet liposomal să interacționeze cu substanțele cunoscute că prezintă interacțiuni cu doxorubicina convențională. Concentrațiile plasmatice de doxorubicină și metabolitul său, doxorubicinol, pot fi crescute în cazul administrării de doxorubicină împreună cu ciclosporină, verapamil, paclitaxel sau alte medicamente care inhibă glicoproteina P (gp-P). De asemenea, au fost raportate interacțiuni între doxorubicină și streptozocină, fenobarbital, fenitoină și warfarină. Nu există nici studii referitoare la efectul Myocetului lipozomal asupra altor substanțe. Cu toate acestea, doxorubicina poate potența toxicitatea altor medicamente antineoplazice. Tratamentul concomitent cu alte substanțe prezentând cardiotoxicitate sau cu substanțe active cardiologic (de exemplu cu blocante ale canalelor de calciu) poate crește riscul de cardiotoxicitate. Tratamentul concomitent cu alte substanțe sub formă de lipozomi sau de complexe lipidice sau cu emulsii lipidice cu administrare intravenoasă poate modifica profilul farmacocinetic al Myocetului lipozomal.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Myocet liposomal și timp de 6,5 luni după întreruperea terapiei.

Femeile care doresc să rămână gravide după finalizarea terapiei trebuie sfătuite să obțină consiliere genetică și recomandări privind conservarea fertilității înainte de tratament.

Sarcina

Din cauza proprietăților citotoxice, mutagene și embriotoxice ale doxorubicinei, Myocet liposomal nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar.

Alăptarea

Femeile la care se administrează Myocet liposomal nu trebuie să alăpteze.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

S-a raportat că Myocet liposomal provoacă amețeli. Pacientele care prezintă aceste reacții adverse, trebuie să evite conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor.

4.8 Reacții adverse

În decursul studiilor clinice, reacțiile adverse raportate cel mai frecvent au fost greață/vărsături (73%), leucopenie (70%), alopecie (66%), neutropenie (46%), astenie/fatigabilitate (46%), stomatită/mucozită (42%), trombocitopenie (31%) și anemie (30%).

Următoarele reacții adverse au fost raportate la utilizarea Myocet liposomal în decursul studiilor clinice și a experienței ulterioare punerii pe piață. Reacțiile adverse sunt enumerate mai jos sub formă de termeni utilizați preferențial de către MedDRA pe aparate, sisteme și organe și frecvențe (frecvențele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și <1/100), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)).

Toate gradele Grad ≥ 3

Infecții și infestări

Foarte frecvente Foarte frecvente

Febră neutropenică

Foarte frecvente Frecvente

Infecții

Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente

Herpes zoster

Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente

Sepsis

Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută Infecție la nivelul locului de injectare

Tulburări hematologice și limfatice

Foarte frecvente Foarte frecvente

Neutropenie

Foarte frecvente Foarte frecvente

Trombocitopenie

Foarte frecvente Foarte frecvente

Anemie

Foarte frecvente Foarte frecvente

Leucopenie

Frecvente Frecvente

Limfopenie

Frecvente Mai puțin frecvente

Pancitopenie

Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente

Stare septică neutropenică

Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente

Purpură

Tulburări metabolice și de nutriție

Foarte frecvente Foarte frecvente

Anorexie

Frecvente Foarte frecvente

Deshidratare

Frecvente Mai puțin frecvente

Hipokaliemie

Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente

Hiperglicemie

Tulburări psihice

Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută Stare de agitație

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente Mai puțin frecvente

Insomnie

Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente

Tulburări de mers

Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută Disfonie

Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută Somnolență

Tulburări cardiace

Frecvente Mai puțin frecvente

Aritmie

Frecvente Frecvente

Cardiomiopatie

Frecvente Frecvente

Insuficiență cardiacă congestivă

Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente

Revărsat pericardic

Tulburări vasculare

Frecvente Mai puțin frecvente

Bufeuri

Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente

Hipotensiune arterială

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale

Frecvente Mai puțin frecvente

Durere toracică

Frecvente Mai puțin frecvente

Dispnee

Frecvente Mai puțin frecvente

Epistaxis

Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută Hemoptizie

Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută Faringită

Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente

Revărsat pleural

Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente

Pneumonită

Toate gradele Grad ≥ 3

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente Foarte frecvente

Greață/vărsături

Foarte frecvente Frecvente

Stomatită/mucozită

Foarte frecvente Frecvente

Diaree

Frecvente Mai puțin frecvente

Constipație

Frecvente Mai puțin frecvente

Esofagită

Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente

Ulcer gastric

Tulburări hepatobiliare

Frecvente Mai puțin frecvente

Concentrații crescute ale transaminazelor hepatice

Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente

Concentrații crescute ale fosfatazei alcaline

Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente

Icter

Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută Bilirubinemie ridicată

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat

Foarte Frecvente Frecvente

Alopecie

Cu frecvență Cu frecvență necunoscută Frecvente Cu frecvență necunoscută Erupție cutanată tranzitorie

Sindrom de eritrodisestezie necunoscută palmo-plantară

Frecvente Mai puțin frecvente

Afecțiuni ale unghiilor

Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente

Prurit

Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente

Foliculită

Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută Uscăciune a pielii

Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv

Frecvente Mai puțin frecvente

Dureri de spate

Frecvente Mai puțin frecvente

Mialgie

Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente

Slăbiciune musculară

Tulburări renale și ale căilor urinare

Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente

Cistită hemoragică

Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente

Oligurie

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente Frecvente

Astenie/Fatigabilitate

Foarte frecvente Frecvente

Febră

Foarte frecvente Frecvente

Durere

Foarte frecvente Mai puțin frecvente

Stare de contractură

Frecvente Mai puțin frecvente

Amețeli

Frecvente Mai puțin frecvente

Cefalee

Frecvente Mai puțin frecvente

Pierdere în greutate

Mai puțin frecvente Mai puțin frecvente

Reacție la nivelul locului de injectare

Mai puțin frecvente Cu frecvență necunoscută Stare generală de rău

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Supradozajul acut cu Myocet liposomal agravează reacțiile adverse toxice. Tratamentul supradozajului acut trebuie să se concentreze pe tratamentul de susținere al fenomenelor toxice așteptate și poate include spitalizare, antibiotice, transfuzii plachetare și cu granulocite și tratamentul simptomatic al mucozitei.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antibiotice citotoxice, antracicline și substanțe înrudite, codul ATC: L01DB01

Substanța activă din Myocet liposomal este clorhidratul de doxorubicină. Doxorubicina își poate exercita efectele antitumorale și toxice prin mai multe mecanisme, incluzând inhibarea topoizomerazei II, intercalarea cu polimerazele ADN și ARN, formarea de radicali liberi și legarea de membrană. Doxorubicina încapsulată în lipozomi, comparativ cu doxorubicina convențională, nu s-a dovedit mai activă pe liniile celulare rezistente la doxorubicină in vitro. La animale, doxorubicina încapsulată în lipozomi a determinat scăderea distribuției la nivel cardiac și la nivelul mucoasei gastrointestinale, comparativ cu doxorubicina convențională, păstrându-se în același timp eficacitatea antitumorală la nivelul tumorilor experimentale.

Myocet liposomal (60 mg/m²) + CFA (600 mg/m²) a fost comparat cu doxorubicină convențională + CFA (în aceleași doze), iar Myocet liposomal (75 mg/m²) + CFA (600 mg/m²) a fost comparat cu epirubicină + CFA (în aceleași doze). Într-un al treilea studiu, monoterapia cu Myocet liposomial (75 mg/m²) a fost comparată cu monoterapia cu doxorubicină convențională (în aceleași doze). Rezultatele cu privire la rata de răspuns și la supraviețuirea fără semne de progresie sunt prezentate în Tabelul 3.

Tabelul 3

Rezumatul eficacității antitumorale în studiile cu monoterapie și terapie combinată

Abrevieri: SFP, supraviețuirea fără progresie; Dox, doxorubicină; Epi, epirubicină; Risc relativ, medicamentul de control luat ca referință; Riscul relativ, Myocet liposomal luat ca referință ^a Criteriu de evaluare secundar final

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Farmacocinetica plasmatică a doxorubicinei totale la pacientele la care se administrează Myocet liposomal prezintă un grad mare de variabilitate interindividuală. Cu toate acestea, în general, concentrațiile plasmatice de doxorubicină totală sunt semnificativ mai mari în cazul Myocet liposomal, comparativ cu doxorubicina convențională, în timp ce datele indică faptul că concentrațiile plasmatice maxime ale doxorubicinei libere (neîncapsulată în lipozomi) sunt mai scăzute în cazul Myocet liposomal, comparativ cu doxorubicina convențională. Datele de farmacocinetică disponibile nu permit concluzii cu privire la corelația dintre concentrațiile plasmatice de doxorubicină totală/liberă și influența sa asupra eficacității/siguranței utilizării Myocet liposomal. Clearance-ul doxorubicinei totale a fost de 5,1 ± 4,8 l/oră, iar volumul de distribuție la starea de echilibru (V_d) a fost de 56,6 ± 61,5 l, în timp ce, după doxorubicină convențională, clearance-ul și V_d au fost de

46,7 ± 9,6 l/oră și, respectiv, 1,45 l ± 258 l. Principalul metabolit din circulație al doxorubicinei, doxorubicinolul, este format pe calea aldocetoreductazei. Concentrațiile plasmatice maxime de doxorubicinol sunt atinse mai târziu în cazul Myocet liposomal comparativ cu doxorubicina convențională.

Farmacocinetica Myocet liposomal nu a fost studiată în mod specific la pacientele cu insuficiență renală. Se cunoaște faptul că doxorubicina este eliminată în mare parte pe cale hepatică. S-a demonstrat că ar fi adecvată o reducere a dozei de Myocet liposomal la pacientele cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.2 pentru recomandări referitoare la doză).

S-a demonstrat că substanțele care inhibă glicoproteina P (gp-P) modifică distribuția doxorubicinei și doxorubicinolului (vezi de asemenea și pct. 4.5).

5.3 Date preclinice de siguranță

În cazul Myocet liposomal nu s-au efectuat studii privind evaluarea genotoxicității, carcinogenității și toxicității asupra funcției de reproducere, dar se cunoaște faptul că doxorubicina are atât efecte mutagene cât și carcinogene și poate determina efecte toxice asupra funcției de reproducere.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Flacon 1 - clorhidrat de doxorubicină

Lactoză

Flacon 2 - lipozomi

Fosfatidilcolină

Colesterol

Acid citric

Hidroxid de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

Flacon 3 - soluție tampon

Carbonat de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilități

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

18 luni

S-a demonstrat că, după reconstituire, stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării este de până la 8 ore la 25°C și de până la 5 zile la 2°C-8οC.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, durata și condițiile de păstrare înainte de utilizare reprezintă responsabilitatea utilizatorului și nu trebuie să depășească în mod normal 24 ore la 2°C – 8οC, cu excepția cazurilor în care reconstituirea și diluarea au fost efectuate în condiții aseptice controlate și validate.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C – 8°C).

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Myocet liposomal este disponibil în cutii care conțin câte 1 set sau 2 seturi cu cele trei componente. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Flacon 1 - clorhidrat de doxorubicină

Flacoane din sticlă de tip I, prevăzute cu dopuri din cauciuc butilic de culoare gri și capse din aluminiu de culoare portocalie, conținând 50 mg clorhidrat de doxorubicină sub formă de pulbere liofilizată.

Flacon 2 - lipozomi

Flacoane tubulare din sticlă flint de tip I, prevăzute cu dopuri siliconate de culoare gri și capse din aluminiu de culoare verde, conținând nu mai puțin de 1,9 ml de lipozomi.

Flacon 3 - soluție tampon

Flacoane de sticlă, prevăzute cu dopuri siliconate de culoare gri și capse din aluminiu de culoare albastră, conținând nu mai puțin de 3 ml de soluție tampon.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Prepararea Myocet liposomal

Pe tot parcursul manipulării Myocet liposomal, trebuie strict respectate condițiile de asepsie, deoarece acesta nu conține conservanți.

Este necesară precauție la manipularea și prepararea Myocet liposomal. Este necesară utilizarea de mănuși.

Etapa 1. Pregătirea

Pot fi utilizate două metode alternative de încălzire: încălzitor Techne DB-3 Dri Block sau baie de apă:

• Aprindeți încălzitorul Techne DB-3 Dri Block și fixați butonul de reglare la 75°C-76°C. Verificați temperatura fixată cu termometrul(ele) la nivelul fiecărei unități a încălzitorului.
• Dacă utilizați o baie de apă, puneți la încălzit baia de apă și lăsați-o să ajungă la 58°C (55°C - 60°C). Controlați temperatura fixată prin verificarea termometrului.

(Vă rugăm să rețineți că, deși reglajele de la baia de apă și de la încălzitor au valori diferite, temperatura conținutului flaconului se situează în același interval (55°C-60°C)).

• Scoateți din frigider cutia cu componente.

Etapa 2. Reconstituirea clorhidratului de doxorubicină

• Aspirați 20 ml de soluție injectabilă de clorură de sodiu (0,9%), (nefurnizată în ambalaj) și injectați-i în fiecare flacon de clorhidrat de doxorubicină, pe care intenționați să îl preparați.
• Agitați bine în poziție răsturnată, pentru a garanta dizolvarea completă a doxorubicinei.

Etapa 3. Încălzirea în baia de apă sau în încălzitorul cu căldură uscată

• Încălziți flaconul de soluție reconstituită de clorhidrat de doxorubicină în încălzitorul Techne DB- 3 Dri Block, cu termometrul de la nivelul blocului de încălzire indicând (75°C-76°C) timp de 10 minute (a nu se depăși 15 minute). Dacă utilizați o baie de apă, încălziți flaconul de clorhidrat de doxorubicină, cu termometrul indicând temperatura de 55°C-60°C timp de 10 minute (a nu se depăși 15 minute).
• În timpul încălzirii treceți la etapa 4.

Etapa 4. Ajustarea pH-ului lipozomilor

• Aspirați 1,9 ml din flaconul de lipozomi. Injectați aspiratul în flaconul de soluție tampon pentru ajustarea pH-ului lipozomilor. Creșterea presiunii poate necesita evacuarea aerului.
• Agitați bine.

Etapa 5. Adăugarea lipozomilor cu pH ajustat la doxorubicină

• Utilizând o seringă, aspirați tot conținutul flaconului cu lipozomi cu pH ajustat din flaconul de soluție tampon.
• Scoateți flaconul de soluție reconstituită de clorhidrat de doxorubicină din baia de apă sau din încălzitorul cu căldură uscată. AGITAȚI ENERGIC. Introduceți cu atenție un dispozitiv de depresurizare prevăzut cu un filtru hidrofob. Apoi injectați IMEDIAT (în următoarele 2 minute) lipozomii cu pH ajustat în flaconul de soluție reconstituită încălzită de clorhidrat de doxorubicină. Îndepărtați dispozitivul de depresurizare.
• AGITAȚI ENERGIC.
• AȘTEPTAȚI cel puțin 10 MINUTE înainte de utilizare, păstrând medicamentul la temperatura camerei.

• Încălzitorul Techne DB-3 Dri Block este complet validat pentru a fi utilizat pentru prepararea Myocet liposomal. Trebuie utilizate trei unități, fiecare cu câte două orificii de 43,7 mm. Pentru a asigura verificarea corectă a temperaturii, este recomandată utilizarea unui termometru de imersie de 35 mm.

Soluția de Myocet liposomal rezultată după reconstituire conține 50 mg clorhidrat de doxorubicină /25 ml dispersie lipozomală (2 mg/ml).

După reconstituire, produsul finit trebuie diluat suplimentar cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 0,9% (m/v) sau cu soluție injectabilă de glucoză 5% (m/v), până la obținerea unui volum final cuprins între 40 și 120 ml, astfel încât să se obțină o concentrație finală de doxorubicină cuprinsă între 0,4 mg/ml și 1,2 mg/ml.

După reconstituire, dispersia lipozomală pentru perfuzie conținând doxorubicină încapsulată în lipozomi, trebuie să aibă un aspect omogen, opac, și culoare roșu-portocaliu. Toate soluțiile parenterale trebuie inspectate vizual pentru prezența de particule sau modificări de culoare înainte de administrare. Nu utilizați soluția preparată dacă prezintă particule străine.

Procedura pentru eliminarea corectă a reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH

Ziegelhof 24

17489 Greifswald

Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/00/141/001-002

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 13 iulie 2000

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 02 iulie 2010

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.