DARUNAVIR SANDOZ 800 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Darunavir Sandoz 400 mg comprimate filmate

Darunavir Sandoz 800 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Darunavir Sandoz 400 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine darunavir 400 mg.

Excipienți cu efect cunoscut

Fiecare comprimat conține galben amurg FCF (E110) 0,258 mg.

Darunavir Sandoz 800 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține darunavir 800 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

400 mg comprimate filmate

Comprimate filmate de formă ovală, de culoare portocaliu deschis, marcate cu ‘400’ pe una din fețe și netede pe cealaltă față.

Dimensiuni: aproximativ 17,1 x 8,6 mm

800 mg comprimate filmate

Comprimate filmate de formă ovală, de culoare roșu închis, marcate cu ‘800’ pe o față și netede pe cealaltă față.

Dimensiuni: aproximativ 20,2 x 10,1 mm

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Darunavir Sandoz, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul pacienţilor cu infecţie cu virusul imunodeficienţei umane (HIV-1).

Darunavir Sandoz, administrat concomitent cu cobicistat este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane (HIV-1) la pacienții adulți și adolescenți (cu vârsta de 12 ani și peste, cu greutate corporală de cel puțin 40 kg) (vezi pct. 4.2).

Comprimatele de Darunavir Sandoz pot fi utilizate pentru a asigura scheme terapeutice adecvate pentru tratamentul infecției cu HIV-1 la pacienții adulți, adolescenți și copii cu vârsta peste 3 ani și cu greutate corporală de cel puțin 40 kg care:

• Nu au fost tratați anterior cu terapie antiretrovirală (TAR) (vezi pct. 4.2).
• Au fost tratați anterior cu TAR, nu prezintă mutații de rezistență la darunavir (DRV-RAMs) și au

ARN plasmatic HIV-1 < 100,000 copii/ml și numărul de celule CD4+ ≥ 100 celule x 10⁶/l. În luarea deciziei de a începe tratamentul cu Darunavir Sandoz la acești pacienți tratați anterior cu TAR, utilizarea Darunavir Sandoz trebuie să fie ghidată de testarea genotipică (vezi pct. 4.2, 4.3, 4.4 și 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Terapia trebuie iniţiată de un specialist din domeniul sănătăţii cu experienţă în abordarea terapeutică a infecţiei cu HIV. După iniţierea terapiei cu Darunavir Sandoz, pacienţii trebuie sfătuiţi să nu modifice doza, forma farmaceutică, sau să nu întrerupă tratamentul fără a discuta cu medicul curant.

Profilul de interacțiune al darunavir depinde de faptul dacă ritonavir sau cobicistat este utilizat ca potențator farmacocinetic. Prin urmare, darunavir poate avea contraindicații și recomandări diferite pentru medicamentele administrate concomitent, în funcție de potențatorul utilizat, ritonavir sau cobicistat (vezi pct. 4.3, 4.4 și 4.5).

Doze

Darunavir Sandoz trebuie administrat întotdeauna pe cale orală împreună cu o doză mică de ritonavir, ca potenţator farmacocinetic, şi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. De aceea, înainte de iniţierea tratamentului cu Darunavir Sandoz, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat sau ritonavir, după caz. Cobicistat nu este indicat pentru utilizarea în scheme de tratament cu administrare de două ori pe zi sau pentru utilizare la copii și adolescenți cu vârsta sub 12 ani și greutate corporală mai mică de 40 kg.

Pacienți adulți care nu au fost tratați anterior cu TAR

Doza recomandată este de 800 mg o dată pe zi împreună cu cobicistat 150 mg o dată pe zi sau ritonavir 100 mg o dată pe zi, administrate împreună cu alimente. Darunavir Sandoz 400 mg 800 mg comprimate poate fi utilizat pentru a obține schema terapeutică cu doza de 800 mg o dată pe zi.

Pacienţi adulţi trataţi anterior cu TAR

Schemele de administrare recomandate sunt următoarele:

• La pacienţii adulţi trataţi anterior cu TAR, fără mutații asociate cu rezistență la darunavir (DRV- RAMs)* și care au concentrații plasmatice de ARN HIV-1 < 100.000 copii/ml și numărul celulelor

CD4+ ≥ 100 celule x 10⁶/l (vezi pct. 4.1) poate fi utilizată o schemă de tratament cu doza de 800 mg, administrată o dată pe zi împreună cu cobicistat 150 mg o dată pe zi sau cu ritonavir 100 mg o dată pe zi, utilizate împreună cu alimente. Darunavir Sandoz 400 mg 800 mg comprimate pot fi utilizate pentru a obține schema terapeutică cu doza de 800 mg o dată pe zi.

• La toți ceilalți pacienți tratați anterior cu TAR sau dacă nu este disponibilă testarea genotipului

HIV-1, doza recomandată este de 600 mg, de două ori pe zi, administrată împreună cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi, utilizate împreună cu alimente. Vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg sau 600 mg comprimate.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V și L89V

Pacienți copii și adolescenți care nu au fost tratați anterior cu TAR (cu vârsta între 3 și 17 ani și cu greutate corporală de cel puțin 40 kg)

Doza recomandată este de 800 mg, o dată pe zi, împreună cu ritonavir 100 mg o dată pe zi, administrate împreună cu alimente sau 800 mg darunavir, o dată pe zi, împreună cu 150 mg cobicistat, o dată pe zi, împreună cu alimente (la pacienți adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste). Darunavir Sandoz 400 mg și 800 mg comprimate poate fi folosit pentru a obține schema terapeutică cu doza de 800 mg o dată pe zi. Doza de cobicistat care poate fi utilizată împreună cu darunavir la copii cu vârsta mai mică de 12 ani nu a fost stabilită.

Pacienți copii și adolescenți care au fost tratați anterior cu TAR (cu vârsta între 3 și 17 ani și cu greutate corporală de cel puțin 40 kg)

Doza de cobicistat care poate fi utilizată împreună cu darunavir la copii cu vârsta mai mică de 12 ani nu a fost stabilită.

Schemele de administrare recomandate sunt următoarele:

• La pacienţii trataţi anterior cu TAR fără mutații asociate cu rezistență la darunavir (DRV- RAMs)* și care au concentrații plasmatice de ARN HIV-1 < 100.000 copii/ml și numărul celulelor

CD4+ ≥ 100 celule x 10⁶/l (vezi pct. 4.1) poate fi utilizată o schema de tratament cu doza de 800 mg, administrată o dată pe zi împreună ritonavir 100 mg o dată pe zi, utilizate împreună cu alimente sau 800 mg o dată pe zi împreună cu 150 mg cobicistat, o dată pe zi, administrate împreună cu alimente (la pacienți adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste). Darunavir Sandoz 400 mg și 800 mg comprimate poate fi folosit pentru a obține schema terapeutică cu doza de 800 mg o dată pe zi

• Doza de cobicistat care poate fi utilizată împreună cu Darunavir Sandoz la copii cu vârsta mai mică de 12 ani nu a fost stabilită. La toți ceilalți pacienți tratați anterior cu TAR sau dacă nu este disponibilă testarea genotipului HIV-1, doza recomandată este descrisă în Rezumatul Caracteristicilor produsului pentru darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg sau 600 mg comprimate.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V și L89V

Recomandare cu privire la dozele omise

Dacă a fost omisă o doză zilnică de Darunavir Sandoz și/sau cobicistat sau ritonavir în interval de 12 ore de la momentul la care era administrată în mod obișnuit, pacienții trebuie instruiți să ia doza prescrisă de Darunavir Sandoz și cobicistat sau ritonavir împreună cu alimente, cât mai repede posibil. Dacă omisiunea a fost remarcată mai târziu de 12 ore de la momentul administrării obişnuite, doza omisă nu trebuie luată şi pacientul trebuie să se rezume la schema de tratament obişnuită.

Această recomandare are la bază timpul de înjumătăţire plasmatică al darunavir în prezența cobicistat sau ritonavir și intervalul recomandat între doze de aproximativ 24 ore.

Dacă pacientul prezintă vărsături la mai puțin de 4 ore de la administrarea medicamentului, trebuie administrată o altă doză de Darunavir Sandoz asociată cu cobicistat sau ritonavir, împreună cu alimente, cât mai repede posibil. Dacă pacientul prezintă vărsături la mai mult de 4 ore după administrarea medicamentului, pacientul nu trebuie sa ia o altă doză de Darunavir Sandoz asociat cu cobicistat sau ritonavir, până la următoarea doză conform schemei de tratament.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

La acest grup de pacienţi sunt disponibile informaţii limitate şi, de aceea, Darunavir Sandoz trebuie utilizat cu prudenţă la această grupă de vârstă (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Insuficiență hepatică

Darunavir este metabolizat de către sistemul hepatic. Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Clasă A Child-Pugh) sau moderată (Clasă B Child-Pugh), totuși, Darunavir Sandoz trebuie utilizat cu precauție la acești pacienți. Nu sunt sunt disponibile date farmacocinetice la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Insuficiența hepatică sevră poate duce la creșterea expunerii la darunavir și la o modificare a profilului de siguranță al acestuia. Prin urmare, Darunavir Sandoz nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Clasă C Child-Pugh) (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.2).

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozelor de darunavir/ritonavir la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 4.4 și 5.2). Cobicistat nu a fost studiat la pacienții care efectuează ședințe de hemodializă și, prin urmare, nu se poate face o recomandare cu privire la utilizarea darunavir/cobicistat la acești pacienți.

Cobicistat inhibă secreția tubulară a creatininei și poate duce la creșteri modeste ale creatininei serice și scăderi modeste ale clearance-ului creatininei. Prin urmare, utilizarea clearance-ului creatininei pentru estimarea capacității de eliminare renală, poate induce în eroare. Prin urmare, tretamentul cu cobicistat, ca potențator farmacocinetic al darunavir, nu trebuie inițiat la pacienți cu clearance al creatininei mai mic de 70 ml/min, în cazul în care orice medicament administrat concomitent necesită ajustarea dozei în funcție de clearance-ul creatininei, de exemplu: emtricitabină, lamivudină, fumarat de tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat, fosfat sau succinat) sau adefovir dipovoxil. Pentru informații despre cobicistat, consultați Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru acesta.

Copii și adolescenți

Darunavir Sandoz nu trebuie utilizat la copii

• cu vârsta mai mică de 3 ani, din motive de siguranță (vezi pct. 4.4 și 5.3). sau
• cu greutate corporală mai mică de 15 kg, deoarece doza pentru această populație nu a fost studiată pe un număr suficient de pacienți (vezi pct. 5.1).

Darunavir Sandoz administrat împreună cu cobicistat nu trebuie utilizat la copii cu vârsta cuprinsă între 3 și 11 ani, cu greutate corporală < 40 kg deoarece doza de cobicistat nu a fost stabilită pentru utilizarea la acești copii (vezi pct. 4.4 și 5.3).

Darunavir Sandoz 400 și 800 mg comprimate nu sunt compatibile pentru această categorie de pacienți. Sunt disponibile ale formulări, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Darunavir Sandoz Darunavir Sandoz 600 mg comprimate.

Sarcină şi postpartum

Nu este necesară ajustarea dozei pentru darunavir/ritonavir în timpul sarcinii și postpartum. Darunavir Sandoz/ritonavir trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial (vezi pct. 4.4, 4.6 și 5.2).

Tratamentul cu darunavir / cobicistat 800/150 mg în timpul sarcinii are ca rezultat expunerea scăzută la darunavir (vezi pct. 4.4 și 5.2). Prin urmare, terapia cu Darunavir Sandoz/cobicistat nu trebuie inițiată în timpul sarcinii, iar femeile care rămân gravide în timpul tratamentului cu Darunavir Sandoz/ cobicistat trebuie să treacă la un regim alternativ (vezi pct. 4.4 și 4.6). Darunavir Sandoz/ritonavir poate fi considerat ca o alternativă.

Mod de administrare

Pacienţii trebuie instruiţi să ia Darunavir Sandoz împreună cu cobicistat sau cu o doză mică de ritonavir în interval de 30 minute după terminarea mesei. Tipul de alimente nu influențează expunerea la darunavir (vezi. 4.4, 4.5 și 5.2).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Clasă C Child-Pugh).

Tratamentul concomitent cu oricare dintre următoarele medicamente produce scăderii așteptate a concentraţiilor plasmatice de darunavir, ritonavir şi cobicistat şi posibilității pierderii efectului terapeutic (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Această atenționare este valabilă pentru darunavir potenţat cu ritonavir sau cobicistat administrat concomitent cu:

• Asocierea de medicamente lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.5).
• Inductori puternici ai CYP3A cum este rifampicina şi preparate din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum). Este de aşteptat ca administrarea concomitentă să scadă concentraţiile plasmatice ale darunavir, ritonavir şi cobicistat, fapt care poate duce la pierderea efectului terapeutic şi la potenţialul de apariţie a rezistenţei (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Această atenționare este valabilă pentru darunavir potenţat cu cobicistat, dar nu și atunci când ritonavir este utilizat pentru potenţare, în cazul administrării concomitente cu:

• Darunavir potenţat cu cobicistat este mai sensibil la inducerea CYP3A decât darunavir potenţat cu ritonavir. Este contraindicată utilizarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A, deoarece aceştia pot reduce expunerea la cobicistat şi darunavir, ducând la pierderea efectului terapeutic.

Inductorii puternici ai CYP3A includ, de exemplu, carbamazepină, fenobarbital şi fenitoină (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Darunavir potenţat cu ritonavir sau cu cobicistat inhibă eliminarea substanţelor active al căror clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A, ceea ce are ca rezultat creşterea expunerii la medicamentul administrat concomitent. Prin urmare, tratamentul concomitent cu astfel de medicamente, ale căror concentraţii plasmatice crescute sunt asociate cu reacții adverse grave şi/sau care pot pune viaţa în pericol este contraindicat (se aplică pentru darunavir potenţat cu ritonavir sau cobicistat).

Aceste substanţe active includ, de exemplu:

• alfuzosin
• amiodaronă, bepridil, dronedaronă, ivabradină, chinidină, ranolazină
• astemizol, terfenadină
• colchicină când este utilizată la pacienţi cu insuficienţă renală şi/sau hepatică (vezi pct. 4.5)
• derivați de ergot (de exemplu: dihidroergotamină, ergometrină, ergotamină şi metilergonovină)
• elbasvir/grazoprevir
• cisapridă
• dapoxetină
• naloxegol
• lurasidonă, pimozidă, quetiapină, sertindol (vezi pct. 4.5)
• triazolam, midazolam administrate oral (pentru precauţii referitoare la midazolamul administrat parenteral, vezi pct. 4.5)
• sildenafil - când este utilizat în tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, avanafil
• simvastatină, lovastatină și lomitapidă (vezi pct. 4.5)
• ticagrelor (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Se recomandă evaluarea periodică a răspunsului virologic. Trebuie efectuate teste de rezistenţă pentru stabilirea absenţei sau dispariţiei răspunsului virologic.

Darunavir Sandoz trebuie întotdeauna să fie administrat oral, împreună cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică drept potenţator farmacocinetic şi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.2). De aceea, înainte de iniţierea tratamentului cu Darunavir Sandoz, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ritonavir sau pentru cobicistat, după caz.

Creşterea dozei de ritonavir faţă de cea recomandată la pct. 4.2 nu a influenţat semnificativ concentraţiile de darunavir. Nu este recomandată modificarea dozei de cobicistat sau ritonavir.

Darunavirul se leagă predominant de α₁-glicoproteina acidă. Această legare de proteine este dependentă de concentraţia plasmatică şi este indicator pentru saturarea legăturii. Prin urmare, nu poate fi exclusă dislocarea de pe proteine a medicamentelor legate în proporţie mare de α1glicoproteina acidă (vezi pct. 4.5).

Pacienţi trataţi anterior cu TAR – administrare o dată pe zi

Darunavir Sandoz utilizat în combinaţie cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică o dată pe zi la pacienţii trataţi anterior cu TAR nu trebuie utilizat la pacienţii cu una sau mai multe mutaţii asociate cu rezistenţă la darunavir (DRV-RAMs) sau ARN HIV-1 ≥ 100.000 copii/ml sau număr de celule CD4+ cell < 100 celule x 10⁶/l (vezi pct. 4.2). Combinații cu Regimul Optimizat de Bază (ROB), altele decât ≥ 2 INRTs, nu au fost studiate la acest grup de pacienți. Sunt disponibile date limitate la pacienţii cu subtipuri HIV-1, altele decât B (vezi pct. 5.1).

Copii și adolescenți

Darunavir Sandoz nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 3 ani sau cu greutate corporală mai mică de 15 kg (vezi pct. 4.2 şi 5.3).

Sarcina

Darunavir Sandoz/ritonavir trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial. Este necesară prudență la femeile gravide cu tratament concomitent care poate reduce și mai mult expunerea la darunavir (vezi pct. 4.5 și 5.2).

Tratamentul cu darunavir/cobicistat 800/150 mg o dată pe zi în timpul celui de al doilea și al treilea trimestru de sarcină a determinat o expunere scăzută la darunavir, cu o reducere de aproximativ 90% în concentrațiile C_min (vezi pct. 5.2). Concentrațiile de cobicistat se diminuează și este posibil să nu se obțină o stimulare suficientă. Reducerea substanțială a expunerii la darunavir poate duce la eșec virologic și la un risc crescut de transmitere a infecției HIV de la mamă la făt. Prin urmare, tratamentul cu Darunavir Sandoz/cobicistat nu trebuie inițiat în timpul sarcinii, iar femeile care rămân gravide în timpul tratamentului cu Darunavir Sandoz/cobicistat trebuie trecute la un regim alternativ (vezi pct. 4.2 și 4.6). Darunavir Sandoz administrat cu doza mică de ritonavir poate fi considerată o alternativă.

Vârstnici

Deoarece la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste sunt disponibile informaţii limitate privind utilizarea darunavir, administrarea Darunavir Sandoz la pacienţii vârstnici trebuie efectuată cu precauţie, luând în considerare frecvenţa mai mare a funcţiilor hepatice reduse, precum şi a bolilor asociate ori a unei terapii concomitente (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Reacţii cutanate severe

Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=3063) cu darunavir/ritonavir s-au raportat reacţii cutanate severe, care pot fi însoţite de febră şi/sau creştere a valorilor serice ale transaminazelor la 0,4% dintre pacienţi. DRESS (erupţie cutanată medicamentoasă însoţită de eozinofilie şi simptome sistemice) şi sindromul Stevens-Johnson au fost raportate rar (< 0,1%) şi pe parcursul experienţei de după punerea pe piaţă s-au raportat necroliza epidermică toxică şi pustuloza exentematică generalizată acută. Tratamentul cu Darunavir Sandoz trebuie întrerupt imediat dacă apar semne sau simptome de reacții cutanate severe. Acestea pot include, dar nu se limitează la erupţie cutanată tranzitorie severă sau erupţie cutanată tranzitorie însoţită de febră, stare generală de rău, fatigabilitate, dureri musculare sau articulare, pustule, leziuni la nivelul cavităţii bucale, conjunctivită, hepatită şi/sau eozinofilie.

Erupţia cutanată tranzitorie a apărut mai frecvent în cazul pacienţilor trataţi anterior cărora li s-a administrat darunavir/ritonavir + raltegravir, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat darunavir/ritonavir fără raltegravir sau raltegravir fără darunavir (vzi pct. 4.8).

Darunavirul conţine o grupare sulfonamidică. Darunavir Sandoz trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu alergie cunoscută la sulfonamide.

Hepatotoxicitate

Hepatita indusă de medicamente (de exemplu hepatita acută, hepatita citolitică) a fost raportată în tratamentul cu darunavir. Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=3063) cu darunavir/ritonavir, la 0,5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat terapia antiretrovirală combinată cu darunavir/ritonavir a fost raportată hepatita. Pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv cei cu hepatită cronică activă B sau C, prezintă un risc crescut pentru disfuncţie hepatică, inclusiv reacţii adverse hepatice severe şi cu potenţial letal. În cazul terapiei antivirale administrată concomitent pentru hepatita B sau C, vă rugăm să consultaţi prospectul corespunzător acestor medicamente.

Înaintea iniţierii terapiei cu Darunavir Sandoz utilizat în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică trebuie efectuate teste de laborator corespunzătoare, iar pacienţii trebuie monitorizaţi pe parcursul tratamentului. Trebuie luată în considerare monitorizarea creşterii valorilor AST/ALT, în special în timpul primelor luni de tratament cu Darunavir Sandoz utilizat în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică, la pacienţii cu afecţiuni subiacente cum sunt hepatita cronică, ciroza sau la pacienţii care prezintă valori crescute ale transaminazelor înainte de iniţierea tratamentului.

Dacă la pacienţii care utilizează Darunavir Sandoz utilizat în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică se dovedeşte apariţia unei disfuncţii hepatice noi sau agravarea celei existente (inclusiv o creştere semnificativă clinic a valorii serice a enzimelor hepatice şi/sau simptome cum sunt fatigabilitate, anorexie, greaţă, icter, urină închisă la culoare, sensibilitate hepatică, hepatomegalie) trebuie luată în considerare întreruperea sau oprirea imediată a tratamentului.

Pacienţi cu afecţiuni coexistente

Insuficienţă hepatică

Deoarece siguranța și eficacitatea darunavir nu au fost stabilite la pacienții cu tulburări hepatice severe subiancente, Darunavir Sandoz este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Darunavir Sandoz trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau medie, din cauza creşterii concentraţiilor plasmatice de darunavir liber (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).

Insuficienţă renală

Nu sunt necesare precauţii speciale sau ajustări ale dozelor pentru darunavir/ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală. Deoarece darunavir și ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil să fie îndepărtate în mod semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală. De aceea, nu sunt necesare precauţii speciale sau ajustări ale dozei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Cobicistat nu a fost studiat la pacienţii care efectuează ședințe de dializă, prin urmare nu se poate formula nicio recomandare privind utilizarea darunavir/cobicistat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).

Cobicistat reduce clearance-ul estimat al creatininei, din cauza inhibării secreţiei tubulare a creatininei. Acest aspect trebuie avut în vedere în cazul administrării de darunavir în asociere cu cobicistat la pacienţii la care clearance-ul estimat al creatininei este utilizat în vederea ajustării dozelor medicamentelor administrate concomitent (vezi pct. 4.2 şi RCP-ul pentru cobicistat).

În prezent, nu sunt disponibile date adecvate pentru a determina dacă administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi cobicistat este asociată cu un risc crescut de reacţii adverse la nivel renal, comparativ cu schemele de tratament care includ tenofovir disoproxil fără cobicistat.

Pacienţi cu hemofilie

S-a raportat creşterea frecvenţei hemoragiilor, inclusiv hematoame cutanate spontane şi hemartroze la pacienţii cu hemofilie de tip A şi B trataţi cu IP. La unii pacienţi s-a administrat suplimentar factor VIII. La mai mult de jumătate din cazurile raportate, tratamentul cu IP a fost continuat sau reînceput dacă acesta fusese întrerupt. A fost menţionată o relaţie cauzală, deşi mecanismul de acţiune nu a fost elucidat. De aceea, pacienţii cu hemofilie trebuie informaţi despre posibilitatea accentuării sângerărilor.

Greutate corporală şi parametri metabolici

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale, concentraţiei plasmatice a lipidelor şi glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii concentraţiei plasmatice a lipidelor, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea concentraţiei plasmatice a lipidelor şi glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

Osteonecroză

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV în stadiu avansat şi/sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, rigiditate articulară sau dificultate la mişcare.

Sindromul inflamator de reconstrucţie imună

La pacienţii infectaţi cu HIV şi cu deficit imun sever la iniţierea terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la germeni asimptomatici sau oportunişti reziduali şi poate determina stări clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod obişnuit acest tip de reacţii au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita cu citomegalovirus, infecţiile micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonia cauzată de Pneumocystis jiroveci (cunoscut anterior ca Pneumocystis carinii). Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi tratamentul instituit, când este necesar. În plus, în studiile clinice cu darunavir administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir a fost observată reactivarea herpes simplex şi herpes zoster.

De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună) în cadrul stabilirii reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Interacţiuni cu alte medicamente

Câteva dintre studiile de interacțiune au fost efectuate cu darunavir la doze mai mici decât cele recomandate. Efectele asupra medicamentelor administrate concomitent pot fi subestimate și poate fi indicată monitorizarea clinică a siguranței. Pentru informații complete despre interacțiunile cu alte medicamente, vezi pct. 4.5.

Potenţator farmacocinetic şi medicamente administrate concomitent

Darunavir are un profil diferit de interacţiuni medicamentoase în funcţie de utilizarea ritonavir sau cobicistat ca potenţator farmacocinetic:

• Darunavir potenţat cu cobicistat este mai sensibil la prezenţa unui efect inductor asupra

CYP3A: prin urmare, este contraindicată utilizarea concomitentă a darunavir/cobicistat şi a inductorilor puternici ai CYP3A (vezi pct. 4.3), iar utilizarea concomitentă cu inductori slabi până la moderaţi ai CYP3A nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Este contraindicată utilizarea de darunavir/ritonavir şi darunavir/cobicistat concomitent cu inductori puternici ai CYP3A ca lopinavir/ritonavir, rifampicină şi preparate din plante pe bază de sunătoare Hypericum perforatum (vezi pct. 4.5).

• Spre deosebire de ritonavir, cobicistat nu are efect inductor la nivel enzimatic sau al proteinelor de transport (vezi pct. 4.5). Dacă se înlocuieşte ritonavir cu cobicistat ca potenţator farmacocinetic, este necesară precauţie pe durata primelor două săptămâni de tratament cu darunavir/cobicistat, mai ales dacă dozele oricăruia dintre medicamentele administrate concomitent au fost titrate sau ajustate pe durata utilizării ritonavir ca potenţator farmacocinetic. În aceste cazuri poate fi necesară reducerea dozei medicamentului administrat concomitent.

Administrarea de efavirenz în asociere cu darunavir potențat o dată pe zi poate determina C_min suboptime de darunavir. Dacă efavirenz se utilizează în asociere cu darunavir, trebuie utilizată schema terapeutică cu darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg cu administrare de două ori pe zi. Vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Darunavir Sandoz 600 mg comprimate (vezi pct. 4.5).

Darunavir Sandoz 400 mg comprimate filmate conține galben amurg FCF (E110) care poate cauza o reacție alergică.

La pacienţii aflaţi în tratament cu colchicină şi inhibitori puternici ai CYP3A şi glicoproteinei P (P-gp) au fost raportate interacţiuni medicamentoase care pot pune viaţa în pericol şi potenţial letale (vezi pct. 4.3 şi 4.5).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Profilul de interacțiune al darunavir poate diferi în funcție de utilizarea ritonavir sau cobicistat ca potenţator farmacocinetic. De aceea, recomandările privind utilizarea concomitentă a darunavir şi a altor medicamente pot varia în funcţie de utilizarea ca potenţator farmacocinetic pentru darunavir a ritonavir sau cobicistat (vezi pct. 4.3 şi 4.4); de asemenea, este necesară prudenţă pe durata primei perioade a tratamentului, în cazul în care se înlocuieşte ritonavir cu cobicistat ca potenţator farmacocinetic (vezi pct. 4.4).

Medicamente care influenţează expunerea la darunavir (ritonavir ca potenţator farmacocinetic)

Darunavir și ritonavir sunt metabolizate de către CYP3A. Este de aşteptat ca medicamentele cu efect inductor asupra activităţii CYP3A să crească clearance-ul darunavir şi ritonavir, fapt care determină scăderea concentraţiilor plasmatice ale acestora şi, prin urmare, scăderea concentraţiilor plasmatice de darunavir duce la pierderea efectului terapeutic şi la posibilitatea de apariţie a rezistenţei (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Inductorii CYP3A care sunt contraindicaţi includ de exemplu rifampicină, sunătoare şi lopinavir.

Administrarea concomitentă a darunavir şi ritonavir cu alte medicamente care inhibă CYP3A poate scădea clearance-ul darunavir şi ritonavir, care ar putea duce la concentraţii plasmatice crescute de darunavir şi ritonavir. Nu este recomandată administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4 şi este necesară prudenţă; aceste interacţiuni sunt descrise în tabelul de interacţiuni care urmează (de exemplu indinavir, cu medicamente din clasa azolilor antifungici cum ar fi clotrimazol).

Medicamente care influenţează expunerea la darunavir (cobicistat ca potenţator farmacocinetic)

Darunavir și cobicistat sunt metabolizate de către CYP3A, iar administrarea concomitentă cu inductori ai CYP3A poate duce la expunere plasmatică subterapeutică la darunavir. Darunavir potenţat cu cobicistat este mai sensibil la prezenţa efectului de inducţie la nivelul CYP3A, decât darunavir potenţat cu ritonavir: administrarea concomitentă a darunavir/cobicistat cu medicamente care sunt inductori puternici ai CYP3A (de exemplu sunătoare, rifampicină, carbamazepină, fenobarbital şi fenitoină) este contraindicată (vezi pct. 4.3). Nu este recomandată administrarea concomitentă a darunavir/cobicistat cu inductori slabi până la moderaţi ai CYP3A (de exemplu efavirenz, etravirină, nevirapină, fluticazonă şi bosentan) (vezi tabelul de interacţiuni prezentat mai jos).

În ceea ce priveşte administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4, se aplică aceleaşi recomandări, indiferent dacă se utilizează ritonavir sau cobicistat pentru potenţarea darunavir (vezi pct. de mai sus).

Medicamente care pot fi influenţate de administrarea darunavir potenţat cu ritonavir

Darunavir și ritonavir sunt inhibitori ai CYP3A, CYP2D6 și P-gp. Administrarea concomitentă de darunavir/ritonavir cu medicamente metabolizate în principal de CYP3A şi/sau CYP2D6 sau transportate de gp-P poate determina expunere sistemică crescută la astfel de medicamente, poate mări sau prelungi efectul lor terapeutic şi poate agrava sau crește incidența reacţiilor adverse.

Darunavir administrat împreună cu o doză mică de ritonavir nu trebuie utilizat concomitent cu medicamente al căror clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A şi pentru care expunerea sistemică crescută este asociată cu evenimente grave şi/sau cu potenţial de a pune viaţa în pericol (indice terapeutic îngust) (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă de darunavir potențat cu medicamente care au metabolit(ți) activ(i) format(ți) de CYP3A pot duce la reducere concentrațiilor plasmatice ale acestui/acestor metabolit(ți), ceea ce poate duce la pierderea efectelor lor terapeutice (vezi tabelul de interacţiuni prezentat mai jos)

Efectul de potenţare farmacocinetică globală al ritonavirului a fost o creştere de aproximativ 14 ori a expunerii sistemice la darunavir când o doză unică de 600 mg darunavir a fost administrată oral în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi. De aceea, darunavir trebuie utilizat numai în asociere cu un potenţator farmacocinetic (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Un studiu clinic efectuat cu o combinaţie de medicamente care sunt metabolizate de citocromii CYP2C9, CYP2C19 şi CYP2D6 a demonstrat o stimulare a activităţii citocromilor CYP2C9 şi CYP2C19 şi o inhibare a activităţii CYP2D6 în prezenţa darunavir/ritonavir, ce poate fi atribuită prezenţei unei doze mici de ritonavir. Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir cu medicamente care sunt metabolizate în principal de CYP2D6 (de exemplu flecainidă, propafenonă, metoprolol) poate determina concentraţii plasmatice crescute ale acestor medicamente, fapt ce le poate creşte sau prelungi efectul terapeutic şi poate agrava sau crește incidența reacţiilor adverse. Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir şi de medicamente metabolizate în principal de CYP2C9 (de exemplu warfarină) şi de CYP2C19 (de exemplu metadonă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la aceste medicamente, ce poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic.

Deşi efectul asupra CYP2C8 a fost studiat numai in vitro, administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir şi de medicamente metabolizate în principal de CYP2C8 (de exemplu paclitaxel, rosiglitazonă, rapaglinidă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la astfel de medicamente, ce poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic.

Ritonavir inhibă glicoproteina-P, OATP1B1 şi OATP1B3, care au rol de transportor, şi administrarea concomitentă cu substraturi ale acestora poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor substanţe (de exemplu dabigatran etexilat, digoxină, statine şi bosentan; vezi tabelul de interacţiuni medicamentoase prezentat mai jos).

Medicamente care pot fi influenţate de darunavir potenţat cu cobicistat

Recomandările privind administrarea darunavir potenţat cu ritonavir sunt similare cu cele privind administrarea darunavir potenţat cu cobicistat în ceea ce priveşte substraturile CYP3A4, CYP2D6, glicoproteina-P, OATP1B1 şi OATP1B3 (vezi contraindicaţiile şi recomandările prezentate la pct. anterior). Cobicistat 150 mg administrat cu darunavir 800 mg o dată pe zi potenţează parametrii farmacocinetici ai darunavirului în manieră comparabilă ritonavirului (vezi pct. 5.2).

Spre deosebire de ritonavir, cobicistat nu are efect inductor asupra CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 sau UGT1A1. Pentru informaţii suplimentare privind cobicistat, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat.

Tabel de interacţiuni

Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.

Câteva studii de interacţiune (indicate prin # în tabelul de mai jos) au fost efectuate cu doze de darunavir mai mici decât cele recomandate sau cu scheme terapeutice diferite (vezi pct. 4.2). Ca urmare, efectele asupra medicamentelor administrate concomitent pot fi subestimate şi se poate indica monitorizarea clinică a siguranţei în administrare.

Profilul de interacțiune al darunavir poate diferi în funcție de utilizarea ritonavir sau cobicistat ca potenţator farmacocinetic. Astfel, pot exista recomandări diferite privind utilizarea concomitentă a darunavir şi a altor medicamente, în funcţie de potenţarea cu ritonavir sau cobicistat. Niciunul dintre studiile privind interacţiunile prezentate în tabel nu au fost efectuate cu darunavir potenţat cu cobicistat. Sunt valabile aceleaşi recomandări, dacă nu se indică în mod specific. Pentru informaţii suplimentare privind cobicistat, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat.

În tabelul de mai jos sunt enumerate interacţiuni între darunavir/ritonavir şi medicamente antiretrovirale şi non-antiretrovirale. Sensul săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic este fundamentat pe intervalul de încredere de 90% al mediei geometrice fiind în interiorul (↔), sub (↓) sau deasupra (↑) intervalului de valori de 80-125% (nedeterminate prin “ND”).

În tabelul de mai jos, când recomandările diferă, se specifică potenţatorul farmacocinetic. Când recomandarea este identică pentru Darunavir Sandoz administrat concomitent cu ritonavir în doză mică sau cu cobicistat, se utilizează termenul “Darunavir Sandoz potențat”.

Lista de mai jos cu exemple de interacțiuni medicamentoase nu este atotcuprinzătoare și, prin urmare, trebuie consultat Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru fiecare medicament care este administrat concomitent cu darunavir pentru informații legate de metabolizare, căile de interacțiune, riscurile potențiale și acțiunile specifice care trebuie luate în ceea ce privește administrarea concomitentă.

# studiile au fost realizate la doze mai mici decât dozele recomandate de darunavir sau la un regim de dozare diferit (vezi pct. 4.2 Mod de administrare).

† Eficacitatea și siguranța utilizării darunavir cu 100 mg ritonavir sau orice alte IP HIV (de exemplu (fos)amprenavir și tipranavir) nu au fost stabilite la pacienții infectați cu HIV. În conformitate cu ghidurile terapeutice actuale, în general, nu se recomandă terapia duală cu inhibitori de protează. ‡ Studiul a fost efectuat cu fumarat de tenofovir disoproxil 300 mg o dată pe zi.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea medicamentelor antiretrovirale în tratamentul infecţiei HIV la femei gravide şi pentru reducerea riscului consecutiv de transmisie verticală a infecţiei HIV la nou- născut, trebuie luate în considerare atât datele obţinute la animale cât şi experienţa clinică la femeile gravide.

La femeile gravide nu au fost efectuate studii cu darunavir adecvate și bine controlate asupra evoluţiei sarcinii. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte nocive directe asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, parturiției sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).

Darunavir Sandoz administrat împreună cu o doză mică de ritonavir, trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial.

Tratamentul cu darunavir/cobicistat 800 mg/150 mg în timpul sarcinii determină expunerea scăzută la darunavir (vezi pct. 5.2), care poate fi asociată cu un risc crescut de eșec terapeutic și un risc crescut de transmitere a infecției cu HIV la copil. Tratamentul cu Darunavir Sandoz/ cobicistat nu trebuie inițiat în timpul sarcinii, iar femeile care rămân însărcinate în timpul tratamentului cu Darunavir Sandoz/cobicistat trebuie să treacă la un regim alternativ (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă darunavir este excretat în laptele uman. Studiile la şobolani au demonstrat că darunavir este excretat în lapte şi la concentraţii mari (1000 mg/kg / zi) are acţiune toxică asupra puilor.

Din cauza potenţialului de reacţii adverse la copiii alăptaţi, femeile trebuie instruite să nu alăpteze, dacă li se administrează tratament cu Darunavir Sandoz.

Pentru a evita transmiterea infecției cu HIV la sugar, se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii.

Fertilitatea

La om, nu sunt disponibile date despre efectul darunavirului asupra fertilităţii. Nu s-a constatat niciun efect asupra capacităţii de împerechere sau asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu darunavir (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Darunavir Sandoz în asociere cu cobicistat sau ritonavir nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Totuşi, la unii pacienţi s-au raportat ameţeli în cursul tratamentului cu scheme terapeutice care conţin darunavir administrat împreună cu cobicistat sau cu o doză mică de ritonavir, şi acest lucru trebuie avut în vedere când se evaluează capacitatea unui pacient de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=2613 subiecţi trataţi anterior care au început terapia cu Darunavir Sandoz /ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi), 51,3% dintre subiecţi au prezentat cel puţin o reacţie adversă. Durata medie totală a tratamentului a fost de 95,3 săptămâni. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice şi ca raportări spontane sunt diareea, greaţa, erupţia cutanată tranzitorie, cefaleea şi vărsăturile. Cele mai frecvente reacţii adverse grave sunt insuficienţa renală acută, infarctul miocardic, sindromul inflamator de reconstrucţie imunitară, trombocitopenia, osteonecroza, diareea, hepatita şi febra.

Rezultatul analizei la 96 de săptămâni a profilului de siguranţă al darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi în tratamentul subiecţilor netrataţi anterior a fost similar celui observat în cazul asministrării de darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi la subiecţii trataţi anterior, cu excepţia stării de greaţă, care a fost observată mai frecvent la subiecţii netrataţi anterior. Aceasta creștere a incidenței a fost indusă de o stare de greaţă de intensitate uşoară. Evaluarea la 192 de săptămâni efectuată la subiecţii netrataţi anterior, în care durata medie a tratamentului darunavir 800 mg/ritonavir 100 mg o dată pe zi a fost, în medie, de 162,5 săptămâni, nu a identificat date noi privind siguranţa.

În timpul studiului clinic de fază III GS-US-216-130 cu darunavir/cobicistat (N=313 pacienţi atât netrataţi, cât şi trataţi anterior), 66,5% dintre subiecţi au prezentat cel puţin o reacţie adversă. Durata medie a tratamentului a fost de 58,4 săptămâni. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent au fost diareea (28%), greaţa (23%) şi erupţiile cutanate tranzitorii (16%). Reacţiile adverse grave sunt diabetul zaharat, hipersensibilitatea (la medicament), sindromul inflamator de reconstrucţie imună, erupţiile cutanate tranzitorii şi vărsăturile.

Pentru informaţii referitoare la cobicistat, consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru cobicistat.

Tabelul cu lista reacţiilor adverse

Reacţiile adverse sunt enumerate pe clase de aparate, sisteme şi organe (CASO) şi pe categorii de frecvenţă. În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Categoriile de frecvenţă sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi<1/1000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Reacţii adverse observate cu darunavir/ritonavir în cadrul studiilor clinice şi după punerea pe piaţă

§ reacție adversă observată ulterior punerii pe piață. Conform ghidului privind Rezumatul caracteristicilor produsului (Revizuirea nr. 2, septembrie 2009), frecvența acestei reacții adverse după punerea pe piață a fost stabilită aplicând „Regula de 3”.

Reacţii adverse raportate cu darunavir/cobicistat la pacienţi adulţi

* aceste reacţii adverse nu au fost raportate în studiile clinice cu darunavir/cobicistat, dar au fost raportate în cazul tatamentului cu darunavir/ritonavir şi există, de asemenea, posibilitatea de apariție şi în cazul terapiei cu darunavir/cobicistat

§ reacție adversă observată ulterior punerii pe piață. Conform ghidului privind Rezumatul caracteristicilor produsului (Revizuirea nr. 2, septembrie 2009), frecvența acestei reacții adverse după punerea pe piață a fost stabilită aplicând „Regula de 3”.

Descrierea reacţiilor adverse selecţionate

Erupţie cutanată tranzitorie

În cadrul studiilor clinice, erupţia cutanată tranzitorie a fost de cele mai multe ori uşoară până la moderată, adesea apărând în decursul primelor patru săptămâni de tratament şi dispărând o dată cu continuarea administrării dozei. În cazul unei reacţii cutanate severe, vezi atenţionarea de la pct. 4.4. Într-un studiu cu un singur braţ de tratament care a investigat administrarea de darunavir în doză de 800 mg o dată pe zi în asociere cu cobicistat 150 mg o dată pe zi şi alte medicamente antiretrovirale, 2,2% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul din cauza erupţiei cutanate tranzitorii.

În timpul programului de dezvoltare clinică a raltegravir în tratamentul pacienţilor trataţi anterior, erupţia cutanată tranzitorie, indiferent de cauză, s-a observat mai frecvent în cazul schemelor de tratament ce conţineau darunavir /ritonavir + raltegravir, în comparaţie cu cele ce conţineau darunavir /ritonavir fără raltegravir sau raltegravir fără darunavir /ritonavir. Erupţia cutanată tranzitorie considerată de investigator ca fiind corelată cu medicaţia a apărut cu o frecvenţă similară. Frecvenţele erupţiei cutanate tranzitorii ajustate în funcţie de expunere (din toate cauzele) au fost de 10,9, 4,2, şi respectiv 3,8 per 100 pacient-ani (PA); iar pentru erupţia cutanată tranzitorie corelată cu medicaţia frecvenţele au fost de 2,4, 1,1, şi respectiv 2,3 per 100 PA. Erupţiile cutanate tranzitorii observate în studiile clinice au fost de severitate uşoară spre moderată şi nu au condus la întreruperea terapiei (vezi pct. 4.4).

Parametri metabolici

În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, concentraţiilor plasmatice ale lipidelor şi glicemiei (vezi pct. 4.4).

Tulburări musculo-scheletice

În cursul utilizării inhibitorilor de protează, în special în asociere cu INRT, au fost raportate valori crescute ale concentrației plasmatice a CPK, mialgii, miozite şi, rareori, rabdomioliză.

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală HIV în stadiu avansat sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

Sindromul inflamator de reconstrucţie imunitară

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imunologic sever la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate, poate apărea o reacţie inflamatorie în cadrul infecţiilor cu germeni oportuniști, asimptomatice sau reziduale. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Sângerarea la pacienţii cu hemofilie

S-au înregistrat raportări privind creşterea numărului de sângerări spontane la pacienţii cu hemofilie cărora li se administrează tratament antiretroviral cu inhibitori de protează (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

Evaluarea siguranţei pentru darunavir asociat cu ritonavir la copii şi adolescenţi are la bază analiza la 48 de săptămâni a datelor de siguranţă din trei studii clinice de Fază II. Au fost evaluate următoarele categorii de pacienţi (vezi pct. 5.1):

• 80 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani şi cântărind cel puţin

20 kg, infectaţi cu virusul HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR, care au fost trataţi cu darunavir comprimate împreună cu o doză mică de ritonavir administrat de două ori pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.

• 21 de pacienţi copii cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 6 ani şi cântărind între 10 kg şi < 20 kg

(16 participanţi cu greutate corporală cuprinsă între 15 kg şi < 20 kg), infectaţi cu virusul HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR, cărora li s-a administrat darunavir suspensie orală împreună cu o doză mică de ritonavir, administrat de două ori pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.

• 12 pacienţi copii şi adolescenţi infectaţi cu virusul HIV-1 netrataţi anterior cu TAR cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg trataţi cu darunavir comprimate împreună cu o doză mică de ritonavir, administrat o dată pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.1).

În general, profilul de siguranţă la aceşti copii şi adolescenţi a fost similar cu cel observat la populaţia adultă.

Evaluarea siguranţei pentru darunavir asociat cu cobicistat la copii şi adolescenţi a fost efectuată la adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 18 ani, greutate corporală de cel puțin 40 kg prin studiul clinic GS-US-216-0128 (tratați anterior, având supresie virală, N=7). Analizele de siguranță ale acestui studiu, la subiecți adolescenți, nu au indentificat noi probleme de siguranță comparativ cu profilul de siguranță cunoscut al darunavirului si cobicistatului la subiecții adulți.

Alte grupe speciale de pacienţi

Pacienţi infectaţi concomitent cu virusul hepatitei B şi/sau hepatitei C

Dintre cei 1968 de pacienţi care au fost trataţi anterior, cărora li s-a administrat darunavir împreună cu ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi, 236 de pacienţi au fost infectaţi concomitent cu virusul hepatitei B sau C. Pacienţii cu infecţie concomitentă au avut o probabilitate mai mare de a prezenta creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor la momentul iniţial şi în urma tratamentului, comparativ cu cei fără hepatită cronică virală (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478-RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

La om, experienţa unui supradozaj acut cu darunavir asociat cu cobicistat sau cu o doză mică de ritonavir, este limitată. La voluntari sănătoşi s-au administrat doze unice de până la 3200 mg darunavir, sub formă de soluţie orală şi doze de până la 1600 mg darunavir sub formă de comprimat în asociere cu ritonavir, fără efecte simptomatice nefavorabile.

Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu Darunavir Sandoz. Tratamentul supradozajului cu Darunavir Sandoz constă în măsuri generale de susţinere, care includ monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării clinice a pacientului. Deoarece darunavirul este legat într-o proporţie mare de proteinele plasmatice, dializa este puţin probabil să fie benefică în îndepărtarea semnificativă a substanţei active.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, inhibitori de protează, codul ATC:

J05AE10.

Mecanism de acţiune

Darunavir este un inhibitor al dimerizării şi al activităţii catalitice a proteazei HIV-1 (KD de 4,5 x 10-12M). Acesta inhibă selectiv scindarea poliproteinelor HIV codate Gag-Pol în celulele infectate de virus, prevenind astfel formarea de particule virale mature infectante.

Activitatea antivirală in vitro

Darunavir demonstrează o activitate contra tulpinilor de laborator şi izolatelor clinice de HIV-1 şi tulpinilor de laborator HIV-2 în liniile celulare de celule T infectate acut, celule mononucleare umane din sângele periferic şi monocite/macrofage umane cu valori mediane ale CE50 variind de la 1,2 la 8,5 nM (0,7 la 5 ng/ml). Darunavir demonstrează activitate antiretrovirală in vitro contra unui număr mare de izolate primare de HIV-1 grup M (A, B, C, D, E, F, G) şi de grup O cu valori CE50 variind de la < 0,1 la 4,3 nM.

Aceste valori CE50 sunt mult sub intervalul concentraţiilor toxice celulare 50% de 87 μM la > 100 μM.

Rezistenţa

Selecţia in vitro a virusului rezistent la darunavir din tipul HIV-1 sălbatic a fost îndelungată (> 3 ani). Virusurile selectate au fost incapabile să crească în prezenţa concentraţiilor de darunavir de peste 400 nM.

Virusurile selectate în aceste condiţii şi demonstrând sensibilitate scăzută la darunavir (interval: 23–50 de ori) au cuprins 2 până la 4 substituţii de aminoacizi în gena proteazei. Sensibilitatea scăzută la darunavir a virusurilor emergente în experimentul de selecţie nu a putut fi explicată prin apariţia acestor mutaţii în domeniul proteazei.

Datele din studiul clinic la pacienţii trataţi anterior cu TAR (studiul TITAN şi analiza cumulată a studiilor POWER 1, 2 şi 3 şi DUET 1 şi 2) au demonstrat că răspunsul virologic la DARUNAVIR SANDOZ administrat concomitent cu doze mici de ritonavir a fost scăzut când 3 sau mai multe MAR (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L sau M, T74P, L76V, I84V şi L89V) la darunavir au fost prezente iniţial sau atunci când acestea au apărut în cursul tratamentului.

Creşterea iniţială a factorului de multiplicare (FM) al CE50 de darunavir a fost asociată cu răspuns virologic în scădere. S-au identificat limite inferioare de 10 şi maxime de 40, ca praguri de sensibilitate clinică. Izolatele virale cu nivel iniţial FM≤ 10 sunt sensibile; izolate virale cu FM > 10 până la 40 au sensibilitate scăzută; izolatele virale cu FM> 40 sunt rezistente (vezi Rezultate clinice).

Virusurile izolate de la pacienţii trataţi cu Darunavir /ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi care au prezentat eşec virologic prin rebound care au fost iniţial susceptibile la tipranavir au rămas, în marea majoritate a cazurilor, susceptibile la tipranavir după tratament.

Cele mai mici rate de apariţie a virusului HIV rezistent sunt observate la pacienţii la care nu s-a administrat TAR care sunt trataţi pentru prima oară cu darunavir în asociere cu alte TAR.

Tabelul de mai jos prezintă dezvoltarea mutaţiilor proteazei HIV-1 şi pierderea susceptibilităţii la IP în cazul eşecurilor virologice la final în cadrul studiilor clinice ARTEMIS, ODIN şi TITAN.

^a TLOVR non-VF algoritm cenzurat pe baza HIV-1 ARN < 50 copii/ml, exceptând TITAN (HIV- 1 ARN < 400 copii/ml) b listele IAS-SUA

Rate reduse de apariţie a virusului HIV-1 rezistent au fost observate la pacienţi netrataţi anterior cu TAR, trataţi pentru prima oară cu darunavir/cobicistat, o dată pe zi, în asociere cu alte TAR şi la pacienţii trataţi anterior cu TAR fără MAR la darunavir trataţi cu darunavir/cobicistat în asociere cu alte TAR. Tabelul următor prezintă apariţia mutaţiilor proteazei HIV-1 şi rezistenţa la IP la pacienţii cu eşec virusologic la momentul evaluării obiectivului în studiul GS US 216 130.

^a Eşecul virologic a fost definit ca: neobţinerea supresiei virologice la niciun moment: reducerea confirmată

^a ARN HIV-1 < 1 log10 faţă de iniţial ≥ 50 copii/ml la săptămâna-8; recădere virogică: ARN HIV-1 < 50 copii/ml urmată de o valoare confirmată

^a ARN HIV-1 până la ≥ 400 copii/ml sau creştere confirmată > 1 log10

^a ARN HIV-1 faţă de nadir; cazuri de întrerupere cu ARN HIV-1 ≥ 400 copii/ml la ultima vizită

^b Listele IAS-USA

^c În studiul GS-US216-130 nu a fost disponibil fenotipul la momentul iniţial.

Rezistenţă încrucişată

FM al darunavir a fost mai mic de 10 ori pentru 90% din 3309 izolate clinice rezistente la amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir şi/sau tipranavir, demonstrând că virusurile rezistente la cei mai mulţi IP rămân sensibile la darunavir.

În eşecurile virologice din studiul ARTEMIS nu s-a observat nicio rezistenţă încrucişată cu alţi IP. În eşecurile virologice din studiul GS US 216 130 nu s-a observat nicio rezistenţă încrucişată cu alţi IP HIV.

Rezultate clinice

Efectul de potenţare farmacocinetică al cobicistat asupra darunavir a fost evaluat în cadrul unui studiu de fază I efectuat la voluntari sănătoşi tratați cu darunavir 800 mg în asociere fie cu cobicistat în doză de 150 mg, fie cu ritonavir în doză de 100 mg, o dată pe zi. Parametrii farmacocinetici ai darunavir la starea de echilibru au fost comparabili în cazul potenţării cu cobicistat, versus ritonavir. Pentru informaţii referitoare la cobicistat, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului cobicistat.

Adulţi

Eficacitatea darunavir 800 mg o dată pe zi administrat în asociere cu 150 mg cobicistat o dată pe zi la pacienţi netrataţi şi trataţi anterior cu TAR

Studiul GS-US-216-130 este un studiu deschis, de fază III, cu un singur braţ de tratament, care a evaluat farmacocinetica, siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea darunavir administrat în asociere cu cobicistat la 313 pacienţi adulţi cu infecţie HIV-1 (295 netrataţi anterior şi 18 trataţi anterior). La aceşti pacienţi s-a administrat darunavir 800 mg o dată pe zi în asociere cu cobicistat 150 mg o dată pe zi, împreună cu o schemă terapeutică de fond aleasă de investigator, alcătuită din 2 INRT active.

La pacienţii cu infecţie HIV-1 eligibili pentru acest studiu s-a efectuat screening pentru depistarea genotipului, care nu a evidenţiat MAR la darunavir şi un nivel plasmatic al ARN HIV-1 ≥ 1000 copii/ml. Tabelul următor prezintă datele de eficacitate ale analizelor efectuate la 48 de săptămâni din studiul GS-US-216-130:

^a Consideraţii conform algoritmului TLOVR b

Considerarea ultimei observaţii efectuate

Eficacitatea darunavir 800 mg o dată pe zi administrat în asociere cu 100 mg ritonavir o dată pe zi la pacienţi netrataţi cu TAR

Evidenţa eficacităţii Darunavir Sandoz/ritonavir 800 mg/100 mg administrat o dată pe zi are la bază analiza la 192 de săptămâni a studiului clinic randomizat, controlat, deschis, de fază III ARTEMIS la pacienţi cu infecţie HIV-1 şi netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale care a comparat administrarea de Darunavir Sandoz/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi cu utilizarea de lopinavir/ritonavir 800 mg/200 mg pe zi (administrate de două ori pe zi sau o dată pe zi). În ambele braţe de tratament s-a utilizat o schemă terapeutică de fond fixă, ce consta din tenofovir disoproxil fumarat 300 mg o dată pe zi şi emtricitabină 200 mg o dată pe zi.

Tabelul de mai jos prezintă datele de eficacitate din analiza la 48 de săptămâni şi 96 de săptămâni a studiului ARTEMIS:

^a Date bazate pe analiza la săptămâna 48

^b Date bazate pe analiza la săptămâna 96

^c Consideraţii conform algoritmului TLOVR

^d Pe baza unei aproximări a diferenţei în răspunsul %

^e Non-completarea este considerată ca eşec: pacienţilor care întrerup prematur li s-a atribuit o modificare egală cu 0

Non-inferioritatea în ceea ce priveşte răspunsul virologic la tratamentul cu darunavir /ritonavir, definită ca procentul de pacienţi cu valori plasmatice ARN HIV-1 < 50 copii/ml, a fost demonstrată la anliza din săptămâna 48 (pentru limita de non-inferioritate pre-definită de 12%) atât pentru populaţia cu intenţie de tratament (ITT) cât şi pentru cea din cadrul Protocolului (OP). Aceste rezultate au fost confirmate în analiza datelor la 96 de săptămâni de tratament în studiul ARTEMIS. Aceste rezultate s-au menţinu până la 192 de săptămâni de tratament în cadrul studiului ARTEMIS.

Eficacitatea darunavir 800 mg o dată pe zi administrat în asociere cu 100 mg ritonavir o dată pe zi la pacienţii trataţi anterior cu TAR

ODIN este un studiu de fază III, randomizat, deschis care compară darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi faţă de darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi la pacienţii infectaţi cu HIV-1 la care s-a administrat anterior TAR, pacienţi la care testul screening al genotipului de rezistenţă darunavir fără MAR (de exemplu V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) şi un screening ARN HIV-1 > 1000 copii/ml. Analiza eficacităţii se bazează pe tratamentul cu durata de 48 săptămâni (vezi tabelul de mai jos). Ambele braţe utilizează un regim terapeutic optimizat de bază (ROB) ≥ 2 INRT.

^a Consideraţii conform algoritmului TLOVR

^b Pe baza unei aproximări normale a diferenţei de răspuns %

^c Subtipurile A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF şi CRF06_CPX

^d Diferenţa în medie

^e Considerarea ultimei observaţii efectuate

S-a demonstrat că la 48 săptămâni răspunsul virologic, definit ca procentul de pacienţi cu nivel ARN HIV-1 < 50 copii/ml, în tratament cu darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi este non-inferior (la o margine predefinită de non-inferioritate de 12%), comparativ cu darunavir /ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi atât în populaţia ITT cât şi în populația OP.

Darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi nu trebuie utilizat la pacienţii la care s-a administrat anterior TAR, cu una sau mai multe mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (DRV-MAR) sau ARN HIV-1 ≥ 100000 copii/ml sau numărul celulelor CD4+ < 100 celule x 10⁶/l (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Sunt disponibile date limitate la pacienţii cu subtipurile HIV-1 altele decât B.

Pacienţi copii şi adolescenţi

Pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg netrataţi anterior cu TAR

Studiul DIONE este un studiu de fază II, deschis, care a evaluat farmacocinetica, siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea darunavir în asociere cu ritonavir în doză mică la 12 pacienţi copii şi adolescenţi infectaţi cu virusul HIV-1, netrataţi anterior cu TAR, cu vârsta cuprinsă între 12 şi sub 18 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg. Aceşti pacienţi au fost trataţi cu darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. Răspunsul virologic a fost definit drept scăderea încărcării virale plasmatice de ARN HIV-1 cu cel puţin 1,0 log10, comparativ cu momentul iniţial.

^a Consideraţii după algoritmul TLOVR.

^b Non-completarea este considerată ca eşec: pacienţilor care întrerup prematur li s-a atribuit o modificare egală cu 0.

Într-un studiu deschis Faza II/III, GS-US-216-0128, au fost evaluate eficacitatea, siguranța și farmacocinetica pentru darunavir 800 mg și cobicistat 150 mg (administrate separat sub formă de comprimate) și cel puțin 2 INRT la 7 adolescenți infectați cu HIV-1, tratați anterior, având supresie virală și greutate corporală de cel puțin 40 kg. Pacienții au fost supuși unui tratament antiretroviral stabil (pentru cel puțin 3 luni), ce a constat în administrarea de darunavir și cobicistat asociate cu 2 INRT. Aceștia au fost schimbați de la tratamentul cu ritonavir la cobicistat 150 mg o dată pe zi și au continuat administrarea darunavir (N=7) și 2 INRT.

^a Fără imputare (din datele observate).

Pentru rezultate suplimentare privind studiile clinice la pacienți adulți, adolescenți și copii tratați anterior cu TAR, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru darunavir comprimate 75 mg, 150 mg, 300 mg sau 600 mg și suspensie orală 100 mg/ml.

Sarcina și postpartum

Un studiu clinic, desfăşurat la 36 de femei gravide în al doilea și al treilea trimestru de sarcină, și postpartum (18 în fiecare braț), a evaluat administrarea de darunavir/ritonavir (600 mg/100 mg de două ori pe zi sau 800 mg/100 mg o dată pe zi), în asociere cu un regim de bază. Răspunsul virologic a fost păstrat de-a lungul perioadei de studiu în ambele brațe. La niciunul dintre cele 31 gravide care au fost sub tratament antiretroviral, nu s-a identificat transmiterea virusului de la mamă la făt până la naştere. Nu există date noi relevante clinic referitoare la siguranță, comparativ

cu profilul de siguranță cunoscut al darunavir / ritonavir la adulţii infectaţi cu HIV-1 (vezi pct 4.2, 4.4 și 5.2).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Proprietăţile farmacocinetice ale darunavirului, administrat concomitent cu cobicistat sau cu ritonavir, au fost evaluate la voluntari adulţi sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV-1. Expunerea la darunavir a fost mai mare la pacienţii infectaţi cu HIV-1 decât la subiecţii sănătoşi. Expunerea crescută la darunavir la pacienţii infectaţi cu HIV-1, în comparaţie cu subiecţii sănătoşi, poate fi explicată prin concentraţiile mai mari de glicoproteină α1-acidă (GAA) la pacienţii infectaţi cu HIV-1, având ca rezultat o legare în proporţie mai mare a darunavirului de GAA plasmatice şi, de aceea, concentraţii plasmatice mai mari.

Darunavir este metabolizat în principal de CYP3A. Cobicistat şi ritonavir inhibă CYP3A, crescând, astfel, considerabil concentraţiile plasmatice de darunavir.

Pentru informaţii privind proprietăţile farmacocinetice ale cobicistat, consultaţi

Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat.

Absorbţie

Darunavir a fost rapid absorbit după administrarea orală. Concentraţia plasmatică maximă de darunavir în prezenţa unei doze mici de ritonavir este atinsă, în general, în decurs de 2,5–4,0 ore.

Biodisponibilitatea orală absolută a unei doze unice de darunavir 600 mg în monoterapie a fost de aproximativ 37% şi a crescut la aproximativ 82% în prezenţa a ritonavir 100 mg, administrat de două ori pe zi de. Efectul de potenţare farmacocinetică generală de către ritonavir a fost o creştere de aproximativ 14 ori în expunerea sistemică la darunavir, când o doză unică de darunavir 600 mg a fost administrată pe cale orală în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).

Când este administrat fără alimente, biodisponibilitatea relativă a darunavirului în prezenţa cobicistatului sau a unei doze mici de ritonavir este mai mică, în comparaţie cu administrarea împreună cu alimentele. De aceea, comprimatele de darunavir trebuie administrate cu cobicistat sau cu ritonavir şi cu alimente. Tipul de alimente nu afectează expunerea la darunavir.

Distribuţie

Darunavir este legat de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 95%. Darunavir se leagă în special de glicoproteina α1-acidă plasmatică.

După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie al darunavirului în monoterapie a fost de 88,1 ± 59,0 l (media ± DS) şi a crescut la 131 ± 49,9 l (media ± DS) în prezenţa a 100 mg ritonavir administrat de două ori pe zi.

Metabolizare

Experimentele in vitro cu microzomi hepatici umani (MHU) au indicat că darunavir prezintă în principal o metabolizare oxidativă. Darunavir este metabolizat extensiv de sistemul hepatic CYP şi aproape în exclusivitate de izoenzima CYP3A4. Un studiu clinic cu darunavir marcat cu ¹⁴C efectuat la voluntari sănătoşi a demonstrat că majoritatea radioactivităţii din plasmă, după administrarea unei doze unice de darunavir/ritonavir 400 mg/100 mg a fost determinată de substanţa activă iniţială. Cel puţin 3 metaboliţi oxidativi ai darunavirului au fost identificaţi la om; toţi au demonstrat activitate, care a fost cel puţin de 10 ori mai redusă decât activitatea darunavirului contra tipului sălbatic de HIV.

Eliminare

După administrarea unei doze unice de darunavir marcat cu¹⁴C 400 mg /ritonavir /100 mg, aproximativ 79,5% şi 13,9% din doza administrată de darunavir marcat cu¹⁴C poate fi regăsită în materiile fecale, respectiv urină. Darunavir nemodificat a reprezentat aproximativ 41,2% şi 7,7% din doza administrată în materiile fecale, respectiv urină. Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal prin eliminare al darunavirului a fost de aproximativ 15 ore, când a fost asociat cu ritonavir.

Clearance-ul intravenos al darunavirului în monoterapie (150 mg) şi în prezenţa unei doze mici de ritonavir a fost de 32,8 l/oră, respectiv de 5,9 l/oră.

Grupe speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi

Farmacocinetica darunavirului în asociere cu ritonavir administrat de două ori pe zi la 74 de copii şi adolescenţi, trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani şi cântărind cel puţin 20 kg, a demonstrat că dozele de darunavir/ritonavir, calculate în funcţie de greutate, au avut ca rezultat o expunere la darunavir comparabilă cu aceea a adulţilor trataţi cu darunavir /ritonavir 600 mg/100 mg, de două ori pe zi (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica darunavir în asociere cu ritonavir administrat de două ori pe zi la 14 copii cu vârste între 3 şi < 6 ani şi cântărind cel puţin 15 kg şi < 20 kg, care au fost trataţi anterior, a demonstrat că dozele corelate cu greutatea corporală au dus la o expunere la darunavir comparabilă cu cea obţinută la adulţi trataţi cu darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg, de două ori pe zi (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica darunavir în asociere cu ritonavir, administrat o dată pe zi, la 12 pacienţi copii şi adolescenţi, netrataţi anterior cu TAR, cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg, a demonstrat că tratamentul cu darunavir /ritonavir 800 mg/100 mg, administrat o dată pe zi, determină o expunere la darunavir comparabilă celei obţinute la adulţi trataţi cu darunavir /ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi. Prin urmare, aceeaşi doză cu administrare o dată pe zi poate fi utilizată la adolescenţi trataţi anterior cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi greutatea corporală de cel puţin 40 kg, fără mutaţii asociate cu rezistenţă la darunavir (DRV-MAR)* şi care au concentraţii plasmatice de ARN HIV-1 < 100 000 copii/ml şi număr de celule CD4+ ≥ 100 celule x 10⁶/l (vezi pct. 4.2).

* DRV-MAR: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V şi L89V

Farmacocinetica darunavir în asociere cu ritonavir, administrat o dată pe zi, la 10 pacienţi copii trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 6 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 14 kg şi < 20 kg, a demonstrat că dozele corelate cu greutatea au avut ca rezultat o expunere la darunavir comparabilă cu cea obţinută la adulţi trataţi cu darunavir /ritonavir 800 mg/100 o dată pe zi (vezi pct. 4.2). În plus, modelarea farmacocinetică şi simularea expunerilor la darunavir la pacienţi copii şi adolescenţi în intervalul de vârstă de la 3 şi < 18 ani, au confirmat expuneri la darunavir conform celor observate în studiile clinice şi au permis identificarea schemei terapeutice cu darunavir/ritonavir administrat o dată pe zi, în funcţie de greutate, la pacienţi copii şi adolescenţi cu greutatea corporală de cel puţin 15 kg şi care fie nu fuseseră trataţi anterior cu TAR sau care au urmat tratament anterior, fără DRV-MAR* şi care au concentraţii plasmatice de ARN HIV-1 < 100000 copii/ml şi număr de celule CD4+ ≥ 100 celule x 10⁶/l (vezi pct. 4.2).

* DRV-MAR: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V and L89V

Farmacocinetica darunavir 800 mg administrat în asociere cu 150 mg cobicistat la copii și adolescenți a fost studiată în cadrul Studiului GS-US-216-0128, la 7 adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 18 ani, cu greutate corporală de cel puțin 40 kg. Media geometrică a expunerii adolescentului (ASC_tau) a fost similară pentru darunavir și crescută cu 19% pentru cobicistat în comparație cu expunerea la adulți care au primit 800 mg darunavir în asociere cu 150 mg cobicistat, în cadrul Studiului GS-US-216-0130. Diferența observată pentru cobicistat nu a fost considerată relevantă din punct de vedere clinic.

^a date farmacocinetice intensive din săptămâna 24 provenite de la subiecți care au primit darunavir 800 mg +cobicistat 150 mg

^b date farmacocinetice intensive din ziua 10 provenite de la subiecți care au primit darunavir 800 mg+ cobicistat 150 mg

^c N=59 pentru ASC_tau și C_tau

^d Concentrația inițială (0 ore) a fost folosită ca surogat pentru concentrația la 24 ore pentru estimarea ASC_tau și C_tau în cadrul studiului GS-US-216-0128

^e N=57 și N=5 pentru GLSM al C_tau în cadrul studiului GS-US-216-0130 și respectiv studiul GS-US- 216-0128.

Vârstnici

Analiza farmacocineticii populaţionale la pacienţii infectaţi cu HIV a arătat că farmacocinetica darunavirului nu este diferită în mod considerabil în intervalul de vârstă (18 la 75 ani) evaluat la pacienţii infectaţi cu HIV (n=12, vârsta ≥ 65) (vezi pct. 4.4). Totuşi, la pacienţii cu vârsta peste 65 ani sunt disponibile numai date limitate.

Sex

Analiza farmacocinetică populaţională a arătat o expunere puţin mai mare la darunavir (16,8%) la femeile infectate cu HIV, comparativ cu bărbaţii. Această diferenţă nu este clinic relevantă.

Insuficienţă renală

Rezultatele unei studiu de echilibru al maselor, efectuat cu darunavir marcat cu ¹⁴C potenţat cu ritonavir, au arătat că aproximativ 7,7% din doza administrată de darunavir este excretată nemodificată în urină.

Cu toate că darunavir nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală, analiza farmacocinetică populaţională a indicat faptul că farmacocinetica darunavirului nu a fost semnificativ influenţată la pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă renală moderată (Clcreatinină între 30–60 ml/min, n=20) (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Insuficienţă hepatică

Darunavir este în principal metabolizat şi eliminat de către ficat. Într-un studiu cu doze repetate

cu darunavir/ritonavir (600 mg/100 mg) de două ori pe zi, s-a demonstrat că la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară (clasificarea Child-Pugh, clasa A, n=8) şi moderată (clasificarea Child-Pugh, clasa B, n=8) concentraţiile plasmatice totale au fost comparabile cu cele ale subiecţilor sănătoşi. Totuşi, concentraţiile de darunavir liber au fost mai mari cu aproximativ 55% (Clasa A în clasificarea Child-Pugh), respectiv 100% (Clasa B în clasificarea Child-Pugh). Semnificaţia clinică a acestei creşteri nu este cunoscută. Ca urmare, darunavir trebuie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi. Efectul insuficienţei hepatice severe asupra farmacocineticii darunavirului nu a fost studiat până acum (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).

Sarcina şi postpartum

Expunerea la darunavir și ritonavir după administrarea de darunavir / ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi și darunavir / ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi, ca parte a unui tratament antiretroviral a fost, în general, mai mică în timpul sarcinii, comparativ cu perioada postpartum. Cu toate acestea, pentru concentrația de darunavir nelegat (adică activ) parametrii farmacocinetici au fost mai puțin reduşi în timpul sarcinii, comparativ cu perioada postpartum, datorită unei creșteri în fracțiunea nelegată de darunavir în timpul sarcinii, comparativ cu postpartum.

^a n=11 pentru ASC_{12 ore}

La femeile tratate cu darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg de două ori pe zi, în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, valorile intra-individuale mediane pentru darunavir total Cmax, Cmin și ASC12ore au fost cu 28%, 26% și respectiv cu 26% mai mici, comparativ cu perioada postpartum; în al treilea trimestru de sarcină, valoarea darunavir total, Cmax, ASC12ore și Cmin au fost cu 18%, 16% mai mici și mai mari de 2%, respectiv, în raport cu perioada postpartum.

La femeile tratate cu darunavir/ ritonavir 800 mg/100 mg o dată pe zi în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, valorile intra-individuale mediane pentru darunavir total Cmax, ASC12ore și Cmin au fost mai mici cu 33%, 31% și respectiv cu 30% mai mici, în raport cu perioada postpartum; în al treilea trimestru de sarcină, valoarea darunavir total Cmax, ASC12ore și Cmin au fost cu 29%, 32% și respectiv 50% mai mici, în raport cu perioada postpartum.

Tratamentul cu darunavir/cobicistat 800/150 mg o dată pe zi în timpul sarcinii duce la expunere redusă la darunavir. La femeile care primesc darunavir/cobicistat în timpul celui de al doilea trimestru de sarcină, valorile medii intra-individuale ale C_max, AUC_24ore și C_min pentru darunavir total au fost cu 49%, 56% și respectiv 92% mai mici, comparativ cu perioada postpartum; în timpul celui de al treilea trimestru de sarcină valorile C_max, AUC_24ore and C_min pentru darunavir au fost cu 37%, 50% și respectiv 89% mai mici, comparativ cu perioada postpartum. Fracțiunea nelegată a fost, de asemenea, substanțial redusă, incluzând reduceri de aproximativ 90% ale nivelurilor Cmin. Principala cauză a acestor expuneri scăzute este o reducere semnificativă a expunerii la cobicistat ca urmare a inducției enzimelor asociate sarcinii (a se vedea mai jos).

Expunerea la cobicistat a fost mai mică în timpul sarcinii, ceea ce a dus la potențarea suboptimală a darunavirului. În timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, valorile C_max, ASC_24ore și C_min pentru cobicistat au fost cu 27%, 49% și respectiv 83% mai mici comparativ cu perioada postpartum.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studii toxicologice au fost efectuate la animale la expuneri până la niveluri de expunere clinică cu darunavir în monoterapie, la şoareci, şobolani şi câini şi în asociere cu ritonavir la şobolani şi câini.

În studii toxicologice cu doze repetate efectuate la şoareci, şobolani şi câini, s-au constatat numai efecte limitate ale tratamentului cu darunavir. La rozătoare, organele ţintă identificate au fost sistemul hematopoietic, sistemul coagulării sanguine, ficatul şi tiroida. A fost observată o scădere variabilă, dar limitată, în parametrii hematiilor, împreună cu prelungiri ale timpului parţial de tromboplastină activată.

Au fost observate modificări la nivelul ficatului (hipertrofia hepatocitelor, vacuolizare, creşterea valorilor enzimelor hepatice) şi tiroidei (hipertrofie foliculară). La şobolan, asocierea darunavir cu ritonavir a determinat creşterea mică a efectului asupra parametrilor hematiilor, ficatului şi tiroidei şi incidenţa crescută a fibrozei insulare în pancreas (numai la şobolanii masculi), în comparaţie cu monoterapia cu darunavir. La câine, nu s-au identificat nici un fel de parametri majori de toxicitate sau organe ţintă până la expuneri echivalente cu expunerea clinică la doza recomandată.

Într-un studiu efectuat la şobolani, numărul de corpi luteali şi implantări a scăzut în prezenţa toxicităţii materne. Pe de altă parte, nu s-au observat efecte asupra capacităţii de împerechere sau fertilităţii în cazul tratamentului cu darunavir în doze de până la 1000 mg/kg şi zi şi la valori ale expunerii sub (ASC-0,5 ori) cele observate la om la doza clinică recomandată. Până la aceleaşi valori ale dozei, nu s-a constatat niciun efect teratogen al darunavirului administrat în monoterapie la şobolani şi iepuri, nici la şoareci când au fost trataţi în asociere cu ritonavir. Valorile expunerii au fost mai mici decât acelea realizate cu doza clinică recomandată la oameni. Într-o evaluare pre- şi postnatală a dezvoltării la şobolani, darunavir administrat împreună cu ritonavir sau fără ritonavir, a determinat reducerea tranzitorie a creşterii ponderale a descendenţilor înainte de înţărcare şi o uşoară amânare a deschiderii ochilor şi urechilor.

Darunavir în asociere cu ritonavir a determinat reducerea numărului de pui care exteriorizează răspunsul prin tresărire în ziua a 15-a de alăptare şi reducerea ratei de supravieţuire a puilor în cursul alăptării. Aceste efecte pot fi secundare expunerii puilor la substanţa activă prin intermediul laptelui matern şi/sau efectelor toxice materne Niciuna dintre funcţiile post ablactare nu a fost afectată în cazul administrării de darunavir în monoterapie sau în asociere cu ritonavir. La şobolanii tineri expuşi direct la darunavir până în zilele 23–26 ale vieţii, s-a observat mortalitate crescută şi, la unele animale, convulsii. Între zilele 5 şi 11 de viaţă, expunerile la darunavir în plasmă, în ficat şi în creier au fost considerabil mai mari decât acelea observate la şobolanii adulţi, după administrarea de doze comparabile, exprimate în mg/kg. După ziua a 23-a de viaţă expunerea a fost comparabilă cu cea observată la şobolanii adulţi. Expunerea crescută a fost cel puţin în parte atribuită imaturităţii enzimelor implicate în metabolizarea darunavirului la animalele tinere. Nu s-a înregistrat mortalitate cauzată de tratament la şobolanii tineri la doza de 1000 mg/kg darunavir (doză unică) la vârsta de 26 de zile sau la doza 500 mg/kg (doze repetate) între zilele 23 şi 50 de viaţă; expunerile şi profilul de toxicitate au fost comparabile cu acelea observate la şobolanii adulţi.

Din cauza incertitudinilor privind rata de dezvoltare a barierei hematoencefalice umane şi a enzimelor hepatice, darunavir cu doză mică de ritonavir nu trebuie utilizată la copii cu vârsta sub 3 ani.

Potenţialul carcinogen al darunavirului a fost evaluat prin administrarea la şoareci şi şobolani, prin gavaj oral, timp de până la 104 săptămâni. La şoareci au fost administrate doze zilnice de 150, 450 şi 1000 mg/kg şi la şobolani au fost administrate doze de 50, 150 şi 500 mg/kg. Au fost observate creşteri ale incidenţei adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare, legate de doză, la masculi şi femele din ambele specii. La şobolani masculi au fost observate adenoame ale celulelor foliculare tiroidiene. Administrarea de darunavir nu a cauzat o creştere semnificativă statistic a incidenţei oricărui tip de tumori benigne sau maligne la şoareci şi şobolani. Tumorile hepatocelulare şi tiroidiene observate la rozătoare sunt considerate a avea o relevanţă limitată la om. Administrarea repetată de darunavir la şobolani a determinat inducţia enzimelor microzomiale hepatice şi eliminarea crescută a hormonului tiroidian, ceea ce predispune şobolanii, dar nu şi oamenii, la neoplasme tiroidiene. La cele mai mari doze testate, expunerea sistemică (pe baza ASC) la darunavir a variat între 0,4 şi 0,7 ori (la şoarece) şi între 0,7 şi 1,0 ori (la şobolan) în comparaţie cu cea observată la om la dozele terapeutice recomandate.

După 2 ani de administrare a darunavir la expuneri de acelaşi nivel sau sub cea umană, au fost observate modificări renale la şoareci (nefroză) şi şobolani (nefropatie cronică progresivă).

Darunavir nu s-a dovedit mutagen sau genotoxic într-o baterie de teste in vitro şi in vivo, incluzând evaluarea mutaţiilor bacteriene inverse (testul Ames), aberaţiile cromozomiale ale limfocitelor umane şi testul micronucleilor in vivo la şoarece.

6. PARTICULARITĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului:

Celuloză microcristalină (E460)

Crospovidonă (tip A) (E1202)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551)

Stearat de magneziu (E470b)

Filmul de acoperire :

400 mg comprimate filmate

Alcool polivinilic (E1203)

Dioxid de titan (E171)

Macrogol (3350) (E1521)

Talc (E553b)

Galben amurg FCF (E110)

800 mg comprimate filmate

Alcool polivinilic (E1203)

Dioxid de titan (E171)

Macrogol (3350) (E1521)

Talc (E553b)

Oxid roșu de fer (E172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul

6.3 Perioada de valabilitate

Pentru blister: 2 ani

Pentru flacoane: 30 luni

Perioada de valabilitate după prima deschidere a flaconului: 6 luni

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Pentru blister:

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C

Pentru flacon:

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Condiții de păstrare după prima deschidere a flaconului:

A se păstra la temperaturi sub 25°C.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

• Cutii cu flacoane din PEÎD, prevăzute cu capac din polipropilenă (PP) cu sistem de închidere securizat pentru copii
• Cutii cu blistere perforate din Aluminiu/PVC-PE-PVDC și cutii cu blistere perforate pentru eliberarea unei unități dozate din Aluminiu/PVC-PE-PVDC

Mărimi de ambalaj:

400 mg comprimate filmate

Cutii cu flacon cu 60, 120 (2x60) comprimate filmate

Cutii cu blistere perforate cu 10, 30, 60, 90, 120 comprimate filmate și cutii blistere perforate pentru eliberarea unei unități dozate cu 60x1 comprimate filmate

800 mg comprimate filmate

Cutii cu flacon cu 30, 60 (2x30), 90 (3x30), 120 (4x30), 240 (8x30) comprimate filmate

Cutii cu blistere perforate cu 10, 30, 60, 90, 120 comprimate filmate și cutii blistere perforate pentru eliberarea unei unități dozate cu 30x1 comprimate filmate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Fără cerinţe speciale pentru eliminare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sandoz Pharmaceuticals S.R.L.

Calea Floreasca, nr. 169ª

Clădirea A, etaj 1, sector 1, 014459, București, România

8. NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

14778/2022/01-08

14780/2022/01-11

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Autorizare – Iulie 2017

Reînnoirea autorizației : noiembrie 2022.

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Iunie 2024