ELFABRIO 2 mg/ml

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Elfabrio 2 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conține pegunigalsidază alfa 20 mg într-un volum de 10 ml sau pegunigalsidază alfa 5 mg într-un volum de 2,5 ml, la o concentrație de 2 mg/ml.

Concentrația arată cantitatea de pegunigalsidază alfa în raport cu pegilarea.

Pegunigalsidaza alfa este produsă în celule de tutun (celule BY2 de Nicotiana tabacum) utilizând tehnologia ADN-ului recombinant.

Substanța activă, pegunigalsidază alfa, este un conjugat covalent de prh-alfa-GAL-A cu polietilenglicol (PEG).

Potența acestui medicament nu trebuie comparată cu cea a altor proteine pegilate sau non-pegilate din aceeași clasă terapeutică. Pentru mai multe informații, vezi pct. 5.1.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare flacon de 10 ml conține sodiu 46 mg.

Fiecare flacon de 2,5 ml conține sodiu 11,5 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluție perfuzabilă

Soluție limpede, incoloră.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Pegunigalsidaza alfa este indicată pentru terapia de substituție enzimatică pe termen lung la pacienții adulți cu diagnostic confirmat de boală Fabry (deficit de alfa-galactozidază).

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul cu pegunigalsidază alfa trebuie administrat de către un medic cu experiență în tratamentul pacienților cu boala Fabry.

Atunci când Elfabrio este administrat la pacienți care nu au mai urmat anterior tratament sau care au prezentat reacții de hipersensibilitate severe la pegunigalsidază alfa în trecut, trebuie să fie imediat disponibile măsuri adecvate de asistență medicală.

Se poate recomanda tratamentul prealabil cu antihistaminice și/sau corticosteroizi la pacienții care au prezentat anterior reacții de hipersensibilitate la pegunigalsidază alfa sau la alte terapii de substituție enzimatică (TSE) (vezi pct. 4.4).

Doze

Doza recomandată de pegunigalsidază alfa este de 1 mg/kg greutate corporală, administrată o dată la două săptămâni.

Tratamentul poate fi administrat, de asemenea, în doză de 2 mg/kg o dată la patru săptămâni la paciențiicontrolați cu un tratament cu TSE (vezi pct. 4.4 Monitorizarea tratamentului).

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea, vezi pct. 6.6.

Pacienți care fac conversia de la tratamentul cu agalsidază alfa sau beta

Pentru primele 3 luni de tratament cu pegunigalsidază alfa, schema pre-tratament trebuie păstrată, efectuându-se o încetare treptată a pre-tratamentului în funcție de tolerabilitatea corespunzătoare a pacienților.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică.

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală.

Funcția renală trebuie evaluată periodic în timpul tratamentului cu pegunigalsidază alfa (vezi pct. 4.4).

Vârstnici (cu vârsta ≥65 ani)

Siguranța și eficacitatea pegunigalsidază alfa la pacienții cu vârsta peste 65 ani nu au fost evaluate și nu se pot face recomandări privind scheme de administrare alternative la acești pacienți. Pacienții vârstnici pot fi tratați cu aceeași doză ca și alți pacienți adulți, vezi pct. 5.1.

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea pegunigalsidază alfa la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și 17 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Exclusiv pentru perfuzie intravenoasă.

Pegunigalsidaza alfa nu trebuie perfuzată pe aceeași linie intravenoasă cu alte medicamente.

Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

După preparare, soluția diluată trebuie administrată prin perfuzie intravenoasă și filtrată printr-un filtru în linie de 0,2 μm cu legare scăzută a proteinelor.

Pacientul trebuie ținut sub observație pentru depistarea eventualelor reacții asociate perfuziei (RAP) timp de două ore după perfuzie; vezi pct. 4.4.

Pentru mai multe detalii privind manipularea pegunigalsidazei alfa înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Administrare la domiciliu

Administrarea perfuziei cu pegunigalsidază alfa la domiciliu poate fi avută în vedere dacă pacientul tolerează bine perfuziile și nu are antecedente de RAP moderate sau severe timp de câteva luni. Decizia de trecere la administrarea perfuziilor la domiciliu trebuie luată după evaluarea și recomandările emise de medicul curant. Pacientul trebuie să fie stabil din punct de vedere medical. Infrastructura, resursele și procedurile de perfuzie la domiciliu, inclusiv instruirea, trebuie să fie stabilite și puse la dispoziția profesionistului din domeniul sănătății responsabil de administrarea perfuziilor la domiciliu.

Profesionistul din domeniul sănătății trebuie să fie disponibil în orice moment în timpul perfuziei la domiciliu și, pentru o perioadă de timp specificată, după perfuzie.

Înainte de începerea administrării perfuziilor la domiciliu, medicul curant și/sau asistenta medicală trebuie să îi ofere pacientului și/sau aparținătorului o instruire adecvată. Doza și viteza de perfuzare utilizate la domiciliu trebuie să rămână aceleași cu cele utilizate în spital; acestea trebuie modificate numai sub supravegherea medicului curant.

Viteza de perfuzare și durata perfuziei

Tabelul 1: Doza recomandată și durata perfuziei pentru administrarea intravenoasă a pegunigalsidazei alfa 1 mg/kg o dată la 2 săptămâni

*viteza de perfuzare poate fi ajustată în cazul unei reacții la perfuzie (vezi pct. 4.4)

Tabelul 2: Doza recomandată și durata perfuziei pentru administrarea intravenoasă a pegunigalsidazei alfa 2 mg/kg o dată la 4 săptămâni

*viteza de perfuzare poate fi ajustată în cazul unei reacții la perfuzie (vezi pct. 4.4)

Dacă pacienții manifestă reacții asociate perfuziei, inclusiv reacții de hipersensibilitate sau reacții anafilactice în timpul perfuziei, perfuzia trebuie oprită imediat și trebuie să se instituie tratamentul medical adecvat (vezi pct. 4.4).

Oricărui pacient care prezintă evenimente adverse în timpul administrării perfuziei la domiciliu trebuie să i se oprească imediat administrarea perfuziei și să se adreseze unui profesionist din domeniul sănătății. Poate fi necesar ca perfuziile ulterioare să fie administrate în cadrul unei unități medicale.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Monitorizarea tratamentului

Pentru pacienții care trec la tratamentul cu pegunigalsidază alfa 2 mg/kg o dată la 4 săptămâni, trebuie instituită monitorizarea regulată (de exemplu: după 3, 6, 12, 18 și 24 de luni). Monitorizarea trebuie să includă cel puțin evaluarea lizo-Gb3, a parametrilor renali (RFGe, proteinurie), cardiaci (LVMI, NTproBNP, troponină sau ECG) și biochimici. O modificare a oricărui parametru individual trebuie interpretată în contextul stării clinice generale a pacientului, iar o deteriorare semnificativă din punct de vedere clinic trebuie să determine reevaluarea schemei de tratament.

Reacții asociate perfuziei

Au fost raportate reacții asociate perfuziei (RAP), definite drept orice evenimente adverse asociate care debutează în intervalul dintre începerea perfuziei și până la 2 ore după terminarea perfuziei (vezi pct. 4.8). Simptomele de RAP observate cel mai frecvent au fost hipersensibilitate, prurit, greață, amețeală, frisoane și dureri musculare.

Abordarea terapeutică a RAP trebuie să se bazeze pe severitatea reacției și să includă reducerea vitezei de perfuzare și tratamentul cu medicamente precum antihistaminice, antipiretice și/sau corticosteroizi, pentru reacții ușoare până la moderate. Tratamentul prealabil cu antihistaminice și/sau corticosteroizi poate preveni reacțiile ulterioare în cazurile în care este necesar tratament simptomatic, deși RAP au apărut la unii pacienți după ce li s-a administrat tratament prealabil (vezi pct. 4.2).

Hipersensibilitate

În studiile clinice au fost raportate reacții de hipersensibilitate la pacienți (vezi pct. 4.8). Ca și în cazul altor medicamente proteice administrate intravenos, se pot manifesta reacții de hipersensibilitate de tip alergic care pot include angioedem localizat (inclusiv umflarea feței, a gurii și a gâtului pe interior), bronhospasm, hipotensiune arterială, urticarie generalizată, disfagie, erupție cutanată, dispnee, eritem al feței, disconfort toracic, prurit, greață, frisoane și congestie nazală. Dacă apar reacții alergice sau de tip anafilactic severe, se recomandă încetarea imediată a administrării pegunigalsidazei alfa și respectarea standardelor medicale actuale pentru tratamentul de urgență.

La pacienții care au manifestat reacții de hipersensibilitate severe în timpul perfuziei cu pegunigalsidază alfa este necesară prudență la reluarea tratamentului și trebuie să fie imediat disponibile măsuri adecvate de asistență medicală. În plus, la pacienții care au manifestat reacții de hipersensibilitate severe la perfuzia cu TSE, inclusiv pegunigalsidază alfa, asistența medicală adecvată trebuie să fie imediat disponibilă.

Imunogenitate

În studiile clinice s-a observat dezvoltarea de anticorpi antimedicament (AAM) indusă de tratament (vezi pct. 4.8).

Prezența AAM la pegunigalsidază alfa poate fi asociată cu un risc mai mare de reacții asociate perfuziei și este mai probabil ca RAP severe să apară la pacienții AAM-pozitivi. Pacienții care dezvoltă reacții imune sau asociate perfuziei în timpul tratamentului cu pegunigalsidază alfa trebuie monitorizați.

În plus, trebuie monitorizați pacienții AAM-pozitivi la alte terapii de substituție enzimatică care au manifestat reacții de hipersensibilitate la pegunigalsidază alfa și pacienții care fac conversia la tratamentul cu Elfabrio.

Glomerulonefrită membranoproliferativă

Există posibilitatea ca depunerile de complexe imune să apară în timpul tratamentului cu TSE, ca o manifestare a răspunsului imunologic la medicament. În timpul dezvoltării clinice a pegunigalsidazei alfa a fost raportat un singur caz de glomerulonefrită membranoproliferativă, fiind atribuit depunerilor imune la nivelul rinichilor (vezi pct. 4.8). Acest eveniment a dus la o scădere temporară a funcției renale, care s-a ameliorat odată cu încetarea administrării medicamentului.

Pacienți cu insuficiență renală

Prezența unei afectări renale extinse (RFGe <60 ml/min) poate limita răspunsul renal la terapia de substituție enzimatică, posibil din cauza unor modificări patologice ireversibile subiacente. În astfel de cazuri, pierderea funcției renale rămâne în intervalul preconizat al progresiei naturale a bolii. Se recomandă evaluarea periodică a modificărilor ratei de filtrare glomerulară estimate (RFGe) în timpul tratamentului cu pegunigalsidază alfa.

Excipienți cu efect cunoscut

Acest medicament conține 46 mg sodiu per flacon de 10 ml, echivalent cu 2% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Acest medicament conține 11,5 mg sodiu per flacon de 2,5 ml, echivalent cu 1% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile și studii in vitro privind metabolizarea. Din cauza metabolizării sale, este puțin probabil ca pegunigalsidaza alfa să interacționeze cu medicamente a căror metabolizare este mediată prin intermediul de citocromul P450.

Pegunigalsidaza alfa este o proteină și este de așteptat să fie degradată metabolic prin hidroliza peptidelor.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Datele provenite din utilizarea pegunigalsidazei alfa la femeile gravide nu există sau sunt limitate. Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea pegunigalsidazei alfa în timpul sarcinii, cu excepția cazurilor în care este absolut necesar.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă pegunigalsidaza alfa/metaboliții acesteia se excretă în laptele uman. Datele farmacodinamice/toxicologice la animale au evidențiat excreția pegunigalsidazei alfa în lapte (pentru detalii vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu pegunigalsidază alfa având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Nu s-au efectuat studii de evaluare a efectului potențial al pegunigalsidazei alfa asupra fertilității la om.

Studiile la animale nu au arătat niciun efect asupra fertilității (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

La unii pacienți s-au observat amețeli, sincopă sau vertij după administrarea pegunigalsidazei alfa. Acești pacienți trebuie să nu conducă vehicule sau să nu folosească utilaje până când simptomele dispar.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Cele mai frecvente reacții adverse au fost reacții asociate perfuziei, raportate la 7,8% dintre pacienți, urmate de greață și astenie, ambele raportate la 5,6% dintre pacienți, și cefalee, raportată la 4,2% dintre pacienți.

În studiile clinice, 5 pacienți (3,5%) au manifestat o reacție gravă care a fost considerată ca fiind asociată cu pegunigalsidaza alfa. Patru dintre aceste reacții au fost confirmate drept hipersensibilitate mediată de IgE (bronhospasm, hipersensibilitate) care a apărut la prima perfuzie cu pegunigalsidază alfa și s-a remis în ziua următoare apariției.

Rezumatul sub formă de tabel al reacțiilor adverse

Datele descrise mai jos reflectă datele provenite de la 141 pacienți cu boală Fabry cărora li s-a administrat pegunigalsidază alfa în 8 studii clinice, conform unei scheme de administrare de 1 mg/kg o dată la două săptămâni sau 2 mg/kg o dată la patru săptămâni, pentru minimum 1 perfuzie și până la 7 ani.

Reacțiile adverse sunt prezentate în Tabelul 3. Informațiile sunt prezentate pe aparate, sisteme și organe. Frecvențele sunt definite drept: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1 000 și <1/100); rare (≥1/10 000 și <1/1 000); foarte rare (<1/10 000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 3: Reacții adverse raportate în timpul tratamentului cu pegunigalsidază alfa

* Termeni preferați considerați drept RAP, așa cum sunt descriși la punctul de mai jos.

Descrierea anumitor reacții adverse

Reacții asociate perfuziei (reacții adverse apărute în decurs de 2 ore de la perfuzie)

RAP au fost raportate la 36 pacienți (25%) în total: 26 pacienți (23%) cărora li s-a administrat 1 mg/kg o dată la două săptămâni și 10 pacienți (34%) cărora li s-a administrat 2 mg/kg o dată la patru săptămâni. Simptomele asociate cu RAP raportate cel mai frecvent pentru doza de 1 mg/kg au fost:

hipersensibilitate, frisoane, amețeală, erupție cutanată și prurit. Pentru doza de 2 mg/kg, simptomele raportate cel mai frecvent au fost durerea, cefaleea și greața. RAP au fost în mare parte ușoare sau moderate ca intensitate și s-au remis în condițiile continuării tratamentului; cu toate acestea, 5 pacienți (toți bărbați, doză de 1 mg/kg) au prezentat 5 RAP severe. Aceste 5 RAP au fost și grave. Patru dintre aceste evenimente au fost reacții de hipersensibilitate de tip I confirmate și 3 au dus la oprirea participării la studiu. Alt pacient a fost ulterior retras din studiu, după apariția altei RAP moderate. Totuși, toți cei 5 pacienți s-au recuperat în ziua următoare apariției, cu tratament adecvat. RAP au apărut predominant în primul an de tratament cu pegunigalsidază alfa și nu a fost observată nicio RAP gravă în timpul celui de-al doilea an și ulterior.

Imunogenitate

În studiile clinice, 17 din 111 pacienți (16%) cărora li s-a administrat pegunigalsidază alfa 1 mg/kg o dată două săptămâni și 1 din 30 pacienți (3,4%) cărora li s-a administrat pegunigalsidază alfa 2 mg/kg o dată la patru săptămâni au dezvoltat anticorpi anti-medicament (AAM) induși de tratament.

Glomerulonefrită membranoproliferativă

În timpul dezvoltării clinice a pegunigalsidazei alfa, un pacient din 141 a raportat un eveniment sever de glomerulonefrită membranoproliferativă după ce i s-a administrat tratament timp de mai mult de 2 ani. Pacientul era AAM-pozitiv la începutul administrării perfuziilor. Evenimentul a dus la o reducere tranzitorie a valorilor RFGe și la o creștere a nivelului proteinuriei, fără semne sau simptome suplimentare. O biopsie a dezvăluit natura mediată de complexul imun a acestui eveniment. La încetarea tratamentului, valorile RFGe s-au stabilizat, iar glomerulonefrita a fost raportată ca fiind remisă.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În studiile clinice la om nu s-au raportat cazuri de supradozaj cu pegunigalsidază alfa. Doza maximă de pegunigalsidază alfa studiată a fost de 2 mg/kg greutate corporală o dată la două săptămâni și nu au fost identificate semne și simptome specifice în urma administrării unor doze mai mari. Cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost reacțiile asociate perfuziei și durerea în extremități. Dacă se suspectează supradozajul, trebuie să se solicite asistență medicală de urgență.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente pentru tractul digestiv și metabolism, enzime, codul ATC: A16AB20.

Mecanism de acțiune

Substanța activă din Elfabrio este pegunigalsidaza alfa. Pegunigalsidaza alfa este o formă recombinantă peghilată de α-galactozidază-A umană. Secvența de aminoacizi a formei recombinante este similară cu enzima umană naturală.

Pegunigalsidaza alfa suplimentează sau înlocuiește α-galactozidaza-A, enzima care catalizează hidroliza fragmentelor α-galactozilice terminale ale oligozaharidelor și polizaharidelor din lizozom, reducând cantitatea de acumulare de globotriaosilceramidă (Gb3) și globotriaozilsilsfingozină (Lizo-Gb3).

Eficacitate și siguranță clinică

Eficacitate

Eficacitatea și siguranța pegunigalsidazei alfa au fost evaluate la 141 de pacienți. Dintre acești pacienți, eficacitatea a fost evaluată la 111cărora li se administrase pegunigalsidază alfa 1 mg/kg o dată la două săptămâni (O2S) și la 29 cărora li se administrase pegunigalsidază alfa 2 mg/kg o dată la patru săptămâni (O4S).

Substratul bolii

Analizele biopsiilor renale obținute de la pacienții neexpuși anterior tratați cu pegunigalsidază alfa la o doză de 1 mg/kg greutate corporală O2S în cadrul unui studiu de fază 1/2 au arătat o reducere a substratului globotriaosilceramidei (Gb3) din capilarele peritubulare renale, măsurată prin Sistemul Barisoni de punctare inclusivă a lipidelor (Barisoni Lipid Inclusion Scoring System, BLISS) la 68% în cadrul populației totale (inclusiv femei, bărbați considerați clasici și bărbați considerați neclasici, expuși la diferite doze testate; n=13) după 6 luni de tratament. În plus, 11 din 13 subiecți cu biopsii disponibile au avut o reducere substanțială (≥50%) a scorului BLISS după 6 luni de tratament. Reducerea valorilor plasmatice ale liso-Gb3 au scăzut cu 49% după 12 luni de tratament (n=16) și 83% după 60 luni de tratament (n=10). Într-un studiu de fază 3, în care pacienții efectuau conversia de la agalsidază beta la pegunigalsidază alfa la o doză de 1 mg/kg O2S, valorile plasmatice ale liso-Gb3 au rămas stabile după 24 luni de tratament (+3,3 nM valoare medie, n=48).

Într-un studiu de fază 3, în regim deschis, efectuat la 29 de pacienți cu boală Fabry stabilă, tratați cu TSE (agalsidază alfa sau agalsidază beta), valorile lizo-Gb3 au fost evaluate înainte și după trecerea la tratamentul cu pegunigalsidază alfa, la o doză de 2 mg/kg O4S. Concentrațiile plasmatice mediane (Q1, Q3) ale lizo-Gb3 observate la momentul inițial au fost de 17,2 (12,1; 32,8) nmol/l pentru pacienții de sex masculin din studiu (n=23) și de 4,4 (2,9; 5,9) nmol/l pentru pacienții de sex feminin din studiu (n=6). La bărbați, modificările mediane (Q1, Q3) ale concentrațiilor de lizo-Gb3 după 1, 2 și 4 ani, comparativ cu valorile inițiale, au fost +5,1 (0,3, 7,8), +4,5 (-0,1, 9,4) și, respectiv, +2,7 (-2,0, 7,4) nmol/l. La femei, modificările mediane (Q1, Q3) ale concentrațiilor lizo-Gb3 după 1, 2 și 4 ani, comparativ cu valorile inițiale, au fost -0,1 (-0,4, 0,2), +0,2 (-0,2, 0,7) și, respectiv, -0,3 (-1,0, 1,2) nmol/l.

Funcție renală

Funcția renală a fost evaluată prin rata de filtrare glomerulară estimată (ecuația RFGe – CKD-EPI) și panta valorilor anualizate ale acesteia a constituit criteriul final principal de evaluare pentru eficacitate în câteva studii de fază 3.

Două studii de fază 3 care au investigat pegunigalsidază alfa 1 mg/kg O2S la pacienți adulți cu boala Fabry tratați anterior cu TSE: BALANCE (studiul principal), o comparație cap la cap, randomizată, în regim dublu-orb, cu agalsidază beta, după conversia de la agalsidază beta, în luna 12 (analiza principală) și luna 24, și un studiu cu un singur grup de tratament, în regim deschis, după conversia de la agalsidază alfa, ambele urmate de un studiu de extensie pe termen lung.

Din studiul principal nu se poate trage o concluzie finală privind non-inferioritatea față de agalsidază beta, măsurată prin RFGe anualizată, ținând cont de faptul că datele pentru comparația criteriilor finale principale de evaluare în luna 12 nu au fost suficient de informative în sine, din cauza designului și dimensiunii studiului. Cu toate acestea, pantele RFGe mediane de la momentul inițial până în luna 24 pentru pegunigalsidază și medicamentul comparator agalsidază beta au părut a fi apropiate. În luna 12, pantele mediane pentru RFGe au fost -2,5 ml/min/1,73 m²/an pentru grupul de tratament cu pegunigalsidază alfa și -1,7 pentru grupul de tratament cu agalsidază beta

(diferență -0,8 [-3,0; 1,5]. În luna 24, pantele mediane pentru RFGe au fost -2,5 [-3,8; -1,2] ml/min/1,73 m²/an pentru grupul de tratament cu pegunigalsidază alfa și -2,2 [-3,8; -0,5] pentru grupul de tratament cu agalsidază beta (diferență -0,36 [-2,4; 1,7]).

Funcția renală a fost evaluată și prin intermediul pantei RFGe anualizate într-un studiu de fază 3 care a investigat administrarea de pegunigalsidază alfa 2 mg/kg O4S la pacienți adulți cu boala Fabry tratați anterior cu TSE: acest studiu a fost un studiu în regim deschis, cu un singur grup de tratament, după conversia de la agalsidază beta sau agalsidază alfa, urmat de un studiu de extensie pe termen lung.

Panta medie (AS) anualizată a RFGe la populația cu eficacitate a fost de -1,8 (3,7), respectiv -2,0 (2,1) ml/min/1,73 m²/an la momentul inițial înainte de tratament și în timpul tratamentului pe o perioadă ≥4 ani cu pegunigalsidază alfa 2 mg/kg O4S.

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Elfabrio la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul bolii Fabry (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Profilurile farmacocinetice (FC) plasmatice ale pegunigalsidazei alfa au fost caracterizate pe parcursul programului de dezvoltare clinică la doze de 0,2, 1 și 2 mg/kg administrate o dată la 2 săptămâni și 2 mg/kg o dată la 4 săptămâni la pacienți adulți cu boală Fabry. Rezultatele farmacocinetice (analiză FC necompartimentală) pentru toate nivelurile dozei au demonstrat că enzima a fost disponibilă pe tot parcursul intervalelor de administrare, cu un timp de înjumătățire plasmatică (t1/2) care a variat între 53 și 134 ore pentru grupurile de doze și ziua vizitei.

La pacienții adulți netratați anterior cu TSE, în ziua 1, valorile medii ale ASC normalizate în funcție de doză au fost similare pentru toate nivelurile de doză, indicând o proporționalitate liniară cu doza în intervalul de doze testate (0,2, 1 și 2 mg/kg O2S). La 3, 6 și 12 luni, valorile medii pentru ASC și C_ultim au crescut mai mult decât conform proporționalității cu doza, cu o variabilitate între subiecți relativ mare în grupul cu 0,2 mg/kg și la unele vizite în grupurile de doze de 1 și 2 mg/kg. Pentru pacienții cărora li s-a administrat pegunigalsidază alfa 1 și 2 mg/kg au existat creșteri ale t1/2 mediu și ASC0-2săpt direct proporționale cu creșterea duratei tratamentului și scăderi corespunzătoare ale CL și V_z, ceea ce sugerează un clearance saturat.

La pacienții adulți tratați anterior cu TSE, pentru schema de administrare cu 1 mg/kg O2S, C_max medie a variat între 21,2 și 23,3 µg/ml, în timp ce valoarea medie a ASC_ultim a variat între 972 și 1 156 µg·h/ml. Toate observațiile privind parametrii farmacocinetici indică un profil farmacocinetic uniform al pegunigalsidazei alfa pe toată durata tratamentului de 2 ani din studiul respectiv. Pentru schema de administrare cu 2 mg/kg O4S, C_max medie a variat între 36 și 47 µg/ml, în timp ce valoarea medie a ASC_ultim a variat între 1 648 și 2 179 µg·h/ml. Se pare că nu există niciun efect al timpului asupra FC.

Modelarea FC populațională a indicat faptul că starea de echilibru este atinsă în mod efectiv în decursul primei luni de tratament cu pegunigalsidază alfa, acumularea fiind neglijabilă, atât la pacienții tratați anterior cu TSE, cât și la pacienții netratați anterior cu TSE, indiferent de schema de administrare.

Pegunigalsidaza alfa este o proteină și este de așteptat să fie degradată metabolic prin hidroliza peptidelor. În consecință, nu se anticipează ca afectarea funcției hepatice să influențeze farmacocinetica Elfabrio într-un mod semnificativ din punct de vedere clinic. Masa moleculară a pegunigalsidazei alfa este de ~116 KDa, ceea ce înseamnă de două ori valoarea limită pentru filtrarea glomerulară, excluzând astfel filtrarea și/sau degradarea proteolitică în rinichi.

Modelul farmacocinetic populațional a arătat că, pe un interval de 4 săptămâni, ASC și C_med sunt simulate să fie similare după administrarea unei doze de 1 mg/kg O2S sau 2 mg/kg O4S, în timp ce C_max este simulată să fie de 2 ori mai mare, respectiv C_max este simulată să fie de 0,4 ori mai mică la schema cu 2 mg/kg O4S. Analiza FC/FD nu a indicat o relație clară între expunerea la pegunigalsidază alfa și modificarea Lyso-Gb3 față de momentul inițial la 12 luni de tratament sau panta anualizată a RFGe. Deși datele nu susțin cuantificarea unei relații expunere-răspuns, s-a observat o suprapunere a concentrațiilor mediane [Q1, Q3] ale lizo-Gb3 la momentul inițial, la 24 de luni și la 48 de luni după trecerea de la TSE la 2 mg/kg O4S (vezi pct. 5.1).

5.3 Date preclinice de siguranță

Nu au fost efectuate studii la animale care să evalueze potențialul carcinogen sau mutagen al pegunigalsidazei alfa.

În cadrul unui studiu de toxicitate cronică cu durata de 6 luni efectuat la șoareci, o incidență crescută și/sau severitate medie a nefropatiei multifocale și infiltrării limfocitare interstițiale în rinichi și vacuolării hepatocitare și necrozei hepatocitare în ficat au fost limitate la masculii și femelele cărora li s-a administrat o doză mare de 40 mg/kg/injecție (de 3,2 ori peste expunerea la om, din perspectiva ASC, după o doză de 1 mg/kg); la maimuțe s-a observat o incidență crescută a hipertrofiei celulelor Kupffer în ficat (de 7,6 ori ASC atinsă la om după o doză de 1 mg/kg); toate constatările s-au remis în timpul perioadei de recuperare.

Studiile la animale au demonstrat o expunere sistemică scăzută la făt (între 0,005 și 0,025% din expunerea sistemică a femelelor gestante) și la puii alăptați (maximum 0,014% comparativ cu expunerea sistemică a mamei) în urma tratamentului repetat al femelelor gestante sau al mamelor cu pegunigalsidază alfa. Studiile privind fertilitatea și toxicitatea asupra dezvoltării embriofetale nu au evidențiat dovezi de afectare a fertilității, embriotoxicitate sau teratogenitate. Cu toate acestea, nu s-au efectuat studii privind toxicitatea asupra dezvoltării prenatale și postnatale cu pegunigalsidază alfa și nu se cunosc riscurile pentru făt și pui în timpul gestației avansate și alăptării.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Citrat de sodiu tribazic dihidrat

Acid citric

Clorură de sodiu

6.2 Incompatibilități

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

4 ani.

Soluție perfuzabilă diluată

Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 72 ore atât la o temperatură cuprinsă între 2 °C-8 °C, cât și sub 25 °C.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu se utilizează imediat, timpul de păstrare a medicamentului în timpul utilizării și condițiile înainte de utilizare reprezintă responsabilitatea utilizatorului și, de regulă, nu trebuie să depășească 24 ore în frigider (2 °C-8 °C) sau 8 ore dacă se păstrează la temperaturi sub 25 °C, cu excepția cazului în care diluarea sa realizat în condiții aseptice controlate și validate.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2 °C-8 °C).

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Flacon de 10 ml (sticlă transparentă 15R) închis cu dop din cauciuc acoperit și sigilat cu capac fără filet detașabil din aluminiu.

Flacon de 2,5 ml (sticlă transparentă 6R) închis cu dop din cauciuc acoperit și sigilat cu capac fără filet detașabil din aluminiu.

Mărimi de ambalaj cu 1, 5 sau 10 flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Pegunigalsidaza alfa este destinată exclusiv administrării prin perfuzie intravenoasă. A se utiliza o tehnică aseptică.

Flacoanele sunt destinate unei singure utilizări.

Dacă se suspectează contaminarea, flaconul nu trebuie utilizat. Agitarea sau manipularea energică a acestui medicament trebuie evitată.

Nu trebuie să se utilizeze ace cu filtru în timpul pregătirii perfuziei.

Numărul de flacoane de diluat trebuie stabilit pe baza greutății individuale a pacientului, iar flacoanele necesare trebuie scoase din frigider pentru a le permite să ajungă la temperatura camerei (în aproximativ 30 minute).

Diluare

1) Stabiliți numărul total de flacoane necesare pentru perfuzie.

Numărul de flacoane necesare se bazează pe doza totală necesară pentru fiecare pacient în parte și impune calcularea dozei în funcție de greutate.

Un exemplu de calcul pentru doza totală la un pacient de 80 kg căruia i s-a prescris 1 mg/kg este următorul:

• Greutatea pacientului (în kg) ÷ 2 = Volumul dozei (în ml)
• Exemplu: Pacient de 80 kg ÷ 2 = 40 ml (volum de extras).
• În acest exemplu sunt necesare 4 flacoane a câte 10 ml (sau 16 flacoane a câte 2,5 ml).

Un exemplu de calcul pentru doza totală la un pacient de 80 kg căruia i s-a prescris 2 mg/kg este următorul:

• Greutatea pacientului (în kg) = Volumul dozei (în ml)
• Exemplu: Pacient de 80 kg = 80 ml (volum de extras).
• În acest exemplu sunt necesare 8 flacoane a câte 10 ml (sau 32 flacoane a câte 2,5 ml).

2) Lăsați numărul necesar de flacoane să ajungă la temperatura camerei înainte de diluare (aproximativ 30 minute).

Inspectați vizual flacoanele. A nu se utiliza în cazul în care capacul fără filet lipsește sau este rupt. A nu se utiliza dacă există particule sau dacă soluția prezintă modificări de culoare.

A se evita agitarea sau manipularea energică a flacoanelor.

3) Extrageți și aruncați același volum calculat la pasul 1 de soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) din punga de perfuzie.

4) Extrageți volumul necesar de soluție de pegunigalsidază alfa din flacoane și diluați cu soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) până la un volum total bazat pe greutatea pacientului, după cum se specifică în Tabelul 4 de mai jos.

Tabelul 4: Volumul total minim de perfuzie pentru pacienți în funcție de greutatea corporală

Injectați soluția de pegunigalsidază alfa direct în punga de perfuzie.

NU injectați în spațiul de aer din punga de perfuzie.

Răsturnați ușor punga de perfuzie pentru a amesteca soluția, evitând manipularea energică și agitarea.

Soluția diluată trebuie administrată utilizând un filtru în linie de 0,2 μm cu legare scăzută de proteine.

Eliminare

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo 26/A

43122 Parma

Italia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/23/1724/001

EU/1/23/1724/002

EU/1/23/1724/003

EU/1/23/1724/004

EU/1/23/1724/005

EU/1/23/1724/006

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 4 mai 2023

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.