UROMITEXAN 400mg/4ml

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Uromitexan 400 mg/4ml soluție injectabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un ml soluţie injectabilă conţin mesna 100 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut: 4 ml soluţie injectabilă conţin sodiu aproximativ 59 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluție injectabilă

Soluție limpede, incoloră

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Mesna este indicată în tratamentul profilactic pentru reducerea incidenţei cistitei hemoragice determinate de oxazafosforine (ifosfamidă, ciclofosfamidă, trofosfamidă). Intotdeauna, mesna trebuie administrată concomitent cu ifosfamidă. La toţi pacienţii cu risc mare, în cazul în care se administrează ciclofosfamidă sau trofosfamidă, mesna trebuie administrată în cazul dozelor care depăşesc 10 mg oxazafosforine/kg. Principalii factori de risc sunt: radioterapia pelvină în antecedente, cistită după tratament anterior cu ifosfamidă, tratament cu ciclofosfamidă sau trofosfamidă sau antecedente de afecţiuni urinare.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Mesna trebuie administrată într-o doză suficientă pentru ca pacienţii să fie protejaţi în mod adecvat de efectele urotoxice ale oxazafosforinelor.

Debitul urinar trebuie menţinut la 100 ml/oră (necesar în orice tratament cu oxazafosforine) şi sumarul de urină trebuie monitorizat pe toată durata tratamentului pentru apariţia hematuriei sau proteinuriei. Durata tratamentului cu mesna trebuie să fie egală cu cea a tratamentului cu oxazafosforine plus timpul necesar pentru scăderea concentraţiei urinare a metaboliţilor oxazafosforinelor la valori non-toxice. Aceasta se produce, de obicei, la 8 - 12 ore după terminarea tratamentului cu oxazafosforine, dar durata poate fi variabilă în funcţie de schema terapeutică.

Copii şi adolescenţi

La copii, nu s-a stabilit cu exactitate siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu mesna. La copii, poate să fie necesară scurtarea intervalului dintre doze şi/sau creşterea numărului dozelor. Această schemă terapeutică protejează copiii care, în general, au un număr mare de micţiuni.

Vârstnici

Studiile clinice efectuate cu mesna nu au inclus un număr suficient de subiecţi cu vârste de peste 65 ani pentru a determina dacă răspunsul acestora la tratament este diferit de cel obţinut la pacienţii tineri. În general, stabilirea dozei la pacienţii vârstnici trebuie făcută cu prudenţă, având în vedere frecvenţa crescută a scăderii funcţiei hepatice, renale sau cardiace şi prezenţa afecţiunilor asociate sau a altor tratamente medicamentoase concomitente. Cu toate acestea, raportul dintre dozele de mesna şi oxazafosforine trebuie să rămână nemodificat.

Pacienţii cu risc crescut

Sunt pacienţii cu leziuni uroteliale datorate unui tratament anterior cu oxazafosforine sau radioterapiei pelvine sau care nu sunt protejaţi în mod adecvat cu doze uzuale de Uromitexan, de exemplu pacienţii cu antecedente de afecţiuni ale tractului urinar: trebuie administrată 40% din doza de oxazafosforine, la intervale mai scurte de 4 ore şi/sau trebuie crescut numărul dozelor.

La adulţi, dacă nu se recomandă altfel, administrarea intravenoasă a mesna se face la doze de 20% din doza de oxazafosforină în momentul zero (momentul administrării oxazafosforinelor) şi apoi la 4 şi 8 ore. Exemplu de administrare a mesna concomitent cu administrarea intravenoasă a oxazafosforinelor:

La copii, experienţa clinică a arătat că, în anumite cazuri, administrarea mesna la intervale mai scurte de timp este benefică (de exemplu la 3 ore, doza totală de mesna = 60% din doza de oxazafosforine).

În cazul tratamentului citostatic cu doze mari de oxazafosforine (de exemplu, înainte de transplantul de măduvă osoasă), doza totală de mesna poate fi crescută la 120 – 160% din doza de oxazafosforine. După administrarea a 20% din doza de mesna la momentul zero (corelat cu doza de oxazafosforine), se recomandă ca restul dozei calculate să fie administrat în perfuzie intravenoasă continuă cu durata de 24 ore. Ca alternativă, este posibilă administrarea intravenoasă in bolus, intermitentă: la adulţi, 40% din doză în trei prize (la 0, 4 şi 8 ore) sau 40% din doză în patru prize (la 0, 3, 6 şi 9 ore). La copii, datorită micţiunilor mai frecvente, administrarea intravenoasă in bolus trebuie întotdeauna efectuată la intervale mai scurte (de exemplu, 20% la 0, 1, 3, 6, 9, 12 ore). Este posibilă administrarea în perfuzii cu durată scurtă (15 minute) în locul administrării intravenoase in bolus.

In cazul administrării ifosfamidei în perfuzie continuă, s-a demonstrat că este benefică administrarea mesna în momentul zero, după administrarea intravenoasă in bolus iniţială de 20% (începutul perfuziei, momentul 0), continuată cu administrare în perfuzie până la o doză de 100% din doza de ifosfamidă, cu continuarea tratamentului uroprotector pentru încă 6 sau 12 ore după terminarea perfuziei cu ifosfamidă.

Exemplu de administrare a mesna concomitent cu administrarea de ifosfamidă în perfuzie cu durata de 24 ore:

Tratamentul intermitent cu oxazafosforine

Se administrează oral echivalentul a 40% din doza de oxazafosforine, doza fiind rotunjită la valoarea cea mai apropiată exprimată în comprimate întregi. Mesna trebuie administrată cu 2 ore înainte şi la 2 şi 6 ore după administrarea de oxazafosforine.

In cazul în care mesna se administrează mai întâi intravenos, doza administrată oral la 2 ore se înlocuieşte cu echivalentul a 20% din doza de oxazafosforine administrată intravenos la momentul iniţial.

Administrarea de ifosfamidă în perfuzie cu durata de 24 ore

Mesna trebuie administrată oral după terminarea administrării concomitente în perfuzie de ifosfamidă şi mesna, apoi după 2 şi 6 ore. Toate dozele sunt de 40% din doza de ifosfamidă, rotunjite la valoarea cea mai apropiată în comprimate întregi.

Administrarea de ifosfamidă în perfuzie continuă cu durată lungă

Mesna trebuie administrată oral după terminarea administrării concomitente în perfuzie de ifosfamidă şi mesna, apoi după 2 şi 6 ore. Toate dozele mesna administrate oral sunt de 40% din doza finală de ifosfamidă după 24 ore, rotunjite la valoarea cea mai apropiată în comprimate întregi.

Mod de administrare

Administrare intravenoasă.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la mesna sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Pentru administrarea în sarcină şi alăptare, vezi pct. 4.6 Sarcina şi alăptarea.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Atenţionări

La pacienţii cu boli autoimune la care s-a administrat tratament cu ciclofosfamidă şi mesna a existat o incidenţă mai mare a reacţiilor de hipersensibilitate: reacţii cutaneo-mucoase de întindere şi gravitate variate (erupţii cutanate, prurit, înroşirea pielii, eritem, leziuni buloase, sindrom Lyell, sindrom Stevens-Johnson), tumefacţie tisulară localizată (edem urticarian), conjunctivită, cazuri rare de hipotensiune arterială asociate cu reacţii circulatorii şi alura ventriculară peste 100 bătăi/minut (tahicardie), precum şi creşterea frecvenţei respiratorii (tahipnee) datorată reacţiilor de hipersensibilitate acută gravă (reacţii anafilactoide), hipertensiune arterială, supradenivelarea segmentului ST, mialgii şi, de asemenea, creşterea tranzitorie a valorilor unor teste funcţionale hepatice (de exemplu, creşterea concentraţiei plasmatice a transaminazelor). De aceea, la pacienţii cu boli autoimune protecţia tractului urinar cu mesna trebuie efectuată numai după o analiză atentă a raportului risc-beneficiu şi sub monitorizare medicală.

După tratamentul cu Uromitexan, au fost raportate reacţii de hipersensibilitate (hiperergice). Acestea au inclus:

Reacţii cutanate caracterizate prin simptome ca: urticarie locală sau generalizată, sau alte forme de exantem, prurit, senzaţie de arsură, angioedem şi/sau înroşirea tranzitorie e pielii.

În plus, au fost raportate cazuri de reacţii cutanate şi mucoase severe, buloase sau ulcerative. Unele reacţii au fost atribuite sindromului Stevens-Johnson, necrolizei epidermice toxice sau eritemului exudativ polimorf.

Alte reacţii par a fi caracteristice unei erupţii medicamentoase fixe. A fost raportată, de asemenea, fotodistribuţia erupţiei cutanate.

În unele cazuri, reacţiile cutanate au fost însoţite de una sau mai multe simptome, precum:

• febră
• simptome cardiovasculare (hipotensiune arterială, uneori raportată ca fiind refractară la lichide, tahicardie, semne de EKG sugestive pentru perimiocardită; vezi pct. 4.8)
• semne care sugerează insuficienţa renală acută
• simptome pulmonare (hipoxie, deprimare respiratorie, bronhospasm, tahipnee, tuse, spută cu sânge, vezi pct. 4.8)
• semne de laborator de coagulopatie intravasculara diseminata (CID)
• anomalii hematologice (leucopenie, eozinofilie, limfopenie, trombocitopenie, pancitopenie, vezi pct. 4.8)
• creşterea valorilor enzimelor hepatice
• greaţă, vărsături
• dureri la nivelul extremităţilor, artralgie, mialgie, stare generală de rău
• stomatită
• conjunctivită

Unele reacţii au fost considerate ca fiind anafilactice.

De asemenea, a fost raportată febră însoţită de hipotensiune arterială, însă fără manifestări cutanate. În cadrul schemelor de tratament al bolilor autoimune sistemice severe şi al neoplasmelor, au fost raportate atât reacţii severe, cât şi minore, la utilizarea mesna. În majoritatea cazurilor, reacţiile au apărut după primul tratament sau la mai multe săptămâni de expunere la mesna. În alte cazuri, reacţia iniţială a fost observată după mai multe luni de expunere.

În multe cazuri, simptomele au apărut în prima zi a expunerii, cu o tendinţă de intervale mai scurte după expuneri repetate.

La unii pacienţi, incidenţa şi/sau severitatea reacţiilor au părut să varieze odată cu doza administrată. La expuneri repetate a fost observată recurenţa reacţiilor şi uneori creşterea severităţii. Cu toate acestea, în unele cazuri simptomele nu s-au repetat la re-expunere.

Unii pacienţi cu antecedente de astfel de reacţii au prezentat rezultate pozitive ale testelor cutanate pentru reacţii de tip întârziat. Cu toate acestea, o reacţie întârziată negativă nu exclude hipersensibilitatea la mesna. Testele cutanate pentru reacţii de tip imediat au fost pozitive la unii pacienți, independent de expunerea anterioară la mesna sau antecedente de reacții de hipersensibilitate, şi pot fi legate de concentraţia de mesna utilizată în testări.

Medicii care prescriu mesna trebuie

• să fie conştienţi de asemenea potenţiale reacţii şi de faptul că reacţiile se pot agrava la expuneri reperate, în unele cazuri putând fi fatale
• să fie conştienţi că reacţiile de hipersensibilitate la mesna sunt similare tabloului clinic al sepsisului, iar la pacienţii cu boli autoimune pot fi confundate cu exacerbarea bolii pre-existente

Compuşi tiolici:

Mesna este un compus tiolic, mai precis un compus organic care conţine o grupare sulfhidril (SH). Toţi compuşii tiolici determină reacţii adverse cu profil asemănător, având inclusiv potenţialul de a produce reacţii cutanate severe. Exemple de medicamente care sunt compuşi tiolici includ amifostină, penicilamină şi captopril.

Nu este clar dacă pacienţii care manifestă o reacţie adversă la un astfel de medicament prezintă un risc crescut pentru reacţii la alt compus tiolic. Cu toate acestea, această posibilitate trebuie luată în considerare atunci când se decide utilizarea ulterioară a altui compus tiolic.

Precauţii

Uromitexan a fost conceput ca un medicament pentru scăderea riscului de cistită hemoragică determinată de oxazafosforine. Medicamentul nu previne sau ameliorează nici una din celelalte reacţii adverse sau fenomene toxice asociate cu tratamentul cu oxazafosforine.

Mesna nu previne apariţia cistitei hemoragice la toţi pacienţii. De aceea, înaintea tratamentului cu oxazafosforine trebuie efectuat zilnic un sumar de urină pentru a depista prezenţa hematuriei (evidenţierea prezenţei eritrocitelor la examenul microscopic). Dacă în timpul tratamentului cu mesna şi oxazafosforine administrat conform schemei terapeutice recomandate, apare hematuria, trebuie avută în vedere scăderea dozei sau întreruperea tratamentului cu oxazafosforine, în funcţie de gravitatea hematuriei.

Se recomandă menţinerea unui aport suficient de lichide.

Interferenţe cu testele de laborator

Tratamentul cu mesna poate determina rezultate fals-pozitive ale testului urinar cu nitroprusiat de sodiu pentru determinarea corpilor cetonici (inclusiv testul dipstick).Adaugarea de acid acetic glacial poate folosi pentru a face diferenta intre un rezultat fals-pozitiv (culoare rosu-visiniu care dispare) si un rezultat cu adevarat –pozitiv ( rosu-violet, care se intensifica).

Terapia cu mesna poate cauza reacţii fals-pozitive cu reactivul Tillman în cadrul testelor de screening al acidului ascorbic urinar.

Studiile de famacocinetică la voluntari sănătoşi indică valori ale creatin fosfokinazei (CPK) mai mici în probele prelevate la 24 de ore după administrarea mesna, comparativ cu probele prelevate înaintea administrării. Deşi datele disponibile sunt insuficiente pentru explicarea acestui fenomen, trebuie luată în considerare o interferenţă semnificativă cu tioli (de exemplu N-acetilcisteină) în testele enzimatice de determinare a CPK.

Soluţia injectabilă de mesna conţine aproximativ 59 mg sodiu per 400 mg.

Acest medicament conţine sodiu, <1 mmol (23 mg) pe doză, adicǎ practic „nu conţine sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efectele sistemice ale oxazafosforinelor nu sunt afectate de mesna. Studiile clinice au demonstrat că supradozajul cu mesna nu a redus toxicitatea acută şi subacută, activitatea asupra leucocitelor şi eficacitatea imunosupresoare a oxazafosforinelor. De asemenea, studiile efectuate la animale cu ifosfamidă şi ciclofosfamidă pentru o varietate de tumori au demonstrat că mesna nu interferă cu activitatea antineoplazică a acestora.

Tratamentul cu mesna poate determina apariţia de reacţii fals pozitive la testul cu dipstick pentru corpii cetonici (de exemplu, testul Rothera, testul cu reactivi N-Multistix) şi reacţii fals pozitive sau fals negative la testele rapide pentru depistarea hematuriei. Reacţia de culoare pentru corpii cetonici este roşie-violacee mai degrabă decît violet, este mai puţin stabilă şi dispare imediat la adăugarea de acid acetic glacial. Pentru depistarea precisă a hematuriei se recomandă examenul microscopic al urinei.

De asemenea, mesna nu influenţează eficacitatea antineoplazică a altor citostatice (de exemplu, doxorubicină, BCNU, metotrexat, vincristină), nici efectul terapeutic al altor medicamente, cum sunt glicozizii digitalici.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Deoarece mesna se utilizează ca antitoxic în cadrul tratamentului citostatic cu oxazafosforine, administrarea sa în timpul sarcinii şi al alăptării se ghidează după criteriile aplicate în cazul acestui tip de tratament citostatic.

Sarcina

La gravide, nu există studii controlate adecvate. Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat efecte embriotoxice sau teratogene ale mesna. In timpul sarcinii, având în vedere că studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la animale nu au întotdeauna valoare predictivă pentru răspunsul la om, acest medicament nu trebuie utilizat decât dacă este absolut necesar.

Alăptarea

Nu se ştie dacă mesna sau dimesna se excretă în laptele matern. Deoarece multe medicamente se excretă în lapte şi datorită potenţialului de apariţie la sugari a reacţiilor adverse determinate de mesna, trebuie luată o decizie cu privire la întreruperea alăptării sau a administrării medicamentului, în funcţie de importanţa acestuia pentru mamă.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Pacienţii cărora li se administrează mesna pot manifesta reacţii adverse (inclusiv sincopă, incapacitate de concentrare, letargie/somnolenţă, ameţeli şi vedere înceţoșată) care pot influenţa capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Decizia de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje trebuie luată după caz.

4.8 Reacţii adverse

Cele mai frecvente reacţii adverse (> 10%) asociate utilizării mesna sunt: cefalee, reacţii la locul de administrare, dureri/colici abdominale, incapacitate de concentare, letargie/ameţeli, pirexie, erupţie cutanată tranzitorie, diaree, greaţă, înroşirea pielii şi boală pseudo-gripală.

Cele mai severe reacţii adverse asociate utilizării mesna sunt: necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens- Johnson, anafilaxie şi erupţii cutanate medicamentoase, cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS).

Deoarece mesna este utilizat în asociere cu oxazafosforine sau cu polichimioterapii care includ oxazafosforine, este dificilă discriminarea reacţiilor adverse determinate de mesna faţă de cele determinate de medicamentele citotoxice administrare concomitent.

Frecvenţa reacţiilor adverse se bazează pe următoarea clasificare: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100

• <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1,000 - <1/100), rare (≥1/10,000 - <1/1,000), foarte rare (<1/10,000), cu frecvenţă necunoscută (reacţii adverse raportate în cadrul experienţei de după punerea pe piaţă).

¹Orală, rectală

²Inclusiv erupții cutanate fără prurit, însoțite de prurit, însoțite de eritem/eritematoase, eczematoase, papulare și/sau maculare.

^*cu eozinofilie și simptome sistemice

^**muco-cutanate, mucoase, orale, vulvovaginale, anorectale

^***tromboflebită, iritaţie

Timpul până la debutul simptomelor

În aceste studii, unii subiecţi au manifestat simptome la prima expunere la mesna, iar alţii la a doua sau a treia expunere. În general, spectrul complet de simptome manifestate de un pacient au apărut într-un interval de câteva ore.

Experienţa privind expuneri repetate

Unii pacienţi nu au mai manifestat reacţii ulterioare primului eveniment, în timp ce alţi pacienţi au prezentat exacerbări ale reacţiilor adverse la administrări repetate.

Reacţii la nivelul locului de administrare

La unii pacienţi care au prezentat reacţii cutanate la locul de administrare, expunerea ulterioară la mesna a determinat reacţii cutanate în alte zone ale corpului.

Reacţii cutanate/ale mucoaselor

La administrarea intravenoasă şi orală a mesna au fost raportate reacţii cutanate şi la nivelul mucoaselor. Aceste reacţii au inclus erupţii, prurit, înroşirea pielii, iritaţii ale mucoaselor, durere pleurală şi conjunctivită. Aproximativ un sfert din pacienţii care au manifestat reacţii adverse, au prezentat reacţii cutanate sau ale mucoaselor, asociate cu alte reacţii adverse precum dispnee, febră, cefalee, simptome gastrointestinale, somnolenţă, stare generală de rău, mialgie şi simptome pseudo-gripale.

Reacţii gastrointestinale

Reacţiile gastrointestinale raportate după administrarea intravenoasă şi orală a mesna la voluntarii sănătoşi au inclus greaţă, vărsături, diaree, dureri abdominale/colici, durere/senzaţie de arsură epigastrică, constipaţie şi flatulenţă.

Efecte in-vivo asupra numărului de limfocite

În cadrul studiilor farmacocinetice efectuate la voluntarii sănătoşi, administrarea unei doze unice de mesna a fost asociată frecvent cu o scădere rapidă (în decurs de 24 de ore), şi în unele cazuri marcantă, a numărului de limfocite, în general reversibilă în decurs de o săptămână de la administrare. Datele obţinute din studiile cu administrări repetate sunt insuficiente pentru a caracteriza dinamica numărului de leucocite în aceste condiţii.

Efecte in-vivo asupra fosforemiei

În cadrul studiilor farmacocinetice efectuate la voluntarii sănătoşi, administrarea mesna într-o singură zi sau în mai multe zile, a fost asociată cu creşteri tranzitorii moderate ale fosforemiei.

Acest fenomen trebuie luat în considerare la interpretarea analizelor de laborator.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

4.9 Supradozaj

Raportările de supradozaj şi observațiile din studiile de tolerabilitate la voluntarii sănătoşi au demonstrat că dozele unice de 4-7 g administrate adulţilor pot determina simptome ca greaţă, vărsături, durere abdominală/colică, diaree, cefalee, oboseală, dureri articulare şi la nivelul membrelor, erupţie cutanantă tranzitorie, înroşirea pielii, hipotensiune, bradicardie, tahicardie, parestezie, febră şi brohospasm.

La pacienţii trataţi cu oxazafosforine şi care utilizează mesna ≥ 80 mg/kg/zi, a fost observată o incidenţă crescută a greţurilor, vărsăturilor şi diareei, comparativ cu pacienţii care utilizează doze mai mici de mesna sau doar terapie cu lichide.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte produse terapeutice, antitoxice în tratamentul citostatic V03AF01 Mesna este un antotoxic care oferă o protecţie adecvată faţă de reacţiile adverse urotoxice determinate de oxazafosforine. Substanţa activă, mesna, este un derivat sulflhidric sintetic denumit 2-mercaptoetansulfonat de sodiu, cu formula moleculară C₂H₅NaO₃S₂ şi o greutate moleculară de 164,18. Formula structurală este următoarea: HS-CH₂-CH₂SO₃-Na+

Investigaţiile farmacologice şi toxicologice extinse au arătat că mesna nu are proprietăţi farmacodinamice intrinseci şi că toxicitatea sa este mică. Caracterul inert din punct de vedere farmacologic şi toxicologic al mesna în cazul administrării sistemice şi efectul detoxifiant excelent asupra tractului urinar şi vezicii urinare se datorează naturii farmacocineticii sale.

Analog al sistemului fiziologic cisteină-cistină, mesna este rapid oxidată la metabolitul său principal, disulfura de mesna (dimesna). Disulfura de mesna rămâne în compartimentul intravascular şi este rapid eliminată pe cale renală.

La nivel renal, disulfura de mesna este redusă la compusul tiol liber, mesna, care reacţionează chimic cu metaboliţii urotoxici ai oxazafosforinelor (acroleină şi 4-hidroxi-ifosfamidă şi respectiv 4-hidroxiciclofosfamidă) determinând detoxifierea acestora. Prima etapă a procesului de detoxifiere este legarea mesna de metabolitul 4-hidroxi, cu formarea unui metabolit 4-sulfoetilic, fără acţiune urotoxică. De asemenea, mesna se leagă de legăturile duble ale acroleinei şi de alţi metaboliţi urotoxici.

In cadrul unui studiu al unor modele tumorale cu xenogrefe umane multiple sau tumori ale rozătoarelor de amploare limitată, mesna administrată intravenos sau intraperitoneal concomitent cu ifosfamida (cu un raport al dozelor de până la 20, în doze unice sau multiple) nu a demonstrat nici o interferenţă cu eficacitatea antitumorală.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Mesna este metabolizată rapid prin autooxidare la singurul său metabolit, disulfură de mesna (dimesna). Dimesna rămâne în compartimentul intravascular şi este rapid transportată la rinichi. În epiteliul tubulilor renali, dimesna este redusă la compusul tiol liber, capabil de a reacţiona chimic în urină cu metaboliţii toxici ai oxazafosforinelor.

După administrarea orală, absorbţia are loc la nivelul intestinului subţire. După administrare, concentraţia maximă a tiolilor liberi în urină se atinge la 2 - 4 ore. Aproximativ 25 ± 10% din doza de mesna administrată se elimină sub formă nemodificată în urină în primele 4 ore. După administrarea de doze de 2 - 4 g mesna/m², timpul de înjumătăţire terminal prin eliminare al ifosfamidei este de aproximativ 4 – 8 ore. De aceea, pentru a menţine un nivel adecvat al mesna în vezica urinară pe parcursul eliminării metaboliţilor urotoxici ai oxazafosforinelor, este necesară administrarea de doze repetate de mesna.

Schema terapeutică cu administrare intravenoasă-intravenoasă-intravenoasă

După administrarea intravenoasă a unei doze de 800 mg mesna, timpii de înjumătăţire plasmatică ai mesna şi dimesna sunt de 0,36 ore şi, respectiv, 1,17 ore. Aproximativ 32 % şi 33% din doza administrată se elimină în urină la 24 ore sub formă de mesna şi respectiv dimesna. Majoritatea dozei se elimină într-un interval de 4 ore. Clearance-ul plasmatic al mesna este de 1,23 l/oră/kg.

Schema terapeutică cu administrare intravenoasă-orală- orală

După administrarea intravenoasă şi orală, timpul de înjumătăţire plasmatică al mesna a variat între 1,2 – 8,3 ore. După administrarea orală, biodisponibilitatea urinară a mesna a fost între 45-79% din doza administrată intravenos. După administrarea orală, alimentele nu influenţează biodisponibilitatea urinară a mesna. După administrarea combinată, intravenoasă şi orală, aproximativ 18 – 26% din doza de mesna se elimină sub formă nemodificată în urină. Comparativ cu administrarea intravenoasă a mesna, schema terapeutică cu administrare intravenoasă şi orală creşte expunerea sistemică (150%) şi determină o excreţie mai susţinută a mesna în urină pe o perioadă de 24 ore. Aproximativ 5% din doza de mesna se elimină în interval de 12 – 24 ore, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat tratament intravenos, la care excreţia este neglijabilă. Fracţiunea excretată în urină este independentă de doză. Mesna se leagă de proteinele plasmatice într-o proporţie moderată (69 – 75%).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Mesna este un derivat tiolic, în mare măsură inert şi netoxic din punct de vedere farmacologic şi fiziologic, excretat foarte rapid pe cale renală şi care nu se distribuie în ţesuturi. Având în vedere că activitatea sa antitoxică este limitată la tractul urinar, mesna nu are nici o influenţă asupra reacţiilor adverse sistemice şi activităţii antitumorale a oxazafosforinelor. Studiile efectuate la animale nu au furnizat dovezi care să sugereze că mesna ar avea proprietăţi mutagene, carcinogene, embriotoxice sau teratogene.

La şobolan şi iepure au fost efectuate studii de toxicitate asupra funcţiei de reproducere, administrând oral doze de 1000 mg mesna/kg la iepure şi 2000 mg mesna/kg la şobolan (aproximativ de 10 ori doza zilnică totală recomandată la om în schema terapeutică cu administrare intravenoasă-orală-orală, ţinând cont de suprafaţa corporală) care nu au evidenţiat efecte toxice ale mesna la făt.

La şoarece şi şobolan, administrarea orală de doze de 6,1 şi 4,3 g mesna/kg a fost letală. Aceste doze reprezintă de 15 şi respectiv 22 ori doza maximă recomandată la om ţinând seama de suprafaţa corporală. Moartea a fost precedată de diaree, tremor, convulsii, dispnee şi cianoză.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Edetat disodic

Hidroxid de sodiu (soluţie 10 N)

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

Mesna este incompatibilă in vitro cu cisplatină, carboplatină şi analogi de azot iperită.

6.3 Perioada de valabilitate

5 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutie cu 3 suporturi termoformate din plastic a câte 5 fiole de sticlă incolore a câte 4 ml soluţie injectabilă.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Nu sunt necesare.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

BAXTER HEALTHCARE S.R.L.

Calea 13 Septembrie nr. 90, Camera 6.15-6.16

Etaj 6, sector 5, București, România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

7623/2015/01

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Aprilie 2014

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Mai, 2024