EMBLAVEO 1,5 g/0,5 g

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Emblaveo 1,5 g/0,5 g pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conține 1,5 g aztreonam și avibactam sodic echivalent a 0,5 g avibactam.

După reconstituire, 1 ml soluție conține 131,2 mg aztreonam și 43,7 mg avibactam (vezi pct. 6.6).

Excipient(ți) cu efect cunoscut:

Emblaveo conține aproximativ 44,6 mg sodiu per flacon.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă (pulbere pentru concentrat).

Conglomerat liofilizat de culoare albă până la galben pal.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Emblaveo este indicat la pacienții adulți pentru tratamentul următoarelor infecții (vezi pct. 4.4. și 5.1):

• Infecții intra-abdominale complicate (IIAc)
• Pneumonie dobândită în spital (PDS), inclusiv pneumonie asociată ventilaţiei asistate (PAV)
• Infecții complicate ale tractului urinar (ITUc), inclusiv pielonefrită

Emblaveo este, de asemenea, indicat pentru tratamentul infecțiilor cauzate de microorganisme aerobe Gram-negative la pacienții adulți cu opțiuni limitate de tratament (vezi pct. 4.2, 4.4 și 5.1).

Trebuie avute în vedere ghidurile oficiale cu privire la utilizarea corespunzătoare a antibioticelor.

4.2 Doze și mod de administrare

Se recomandă ca Emblaveo să fie utilizat pentru a trata infecțiile datorate microorganismelor aerobe Gram-negative la pacienții adulți cu opțiuni limitate de tratament numai după consultarea cu un medic cu experiență corespunzătoare în abordarea terapeutică a bolilor infecțioase.

Doze

Doze la adulți cu un clearance estimat al creatininei (ClCr) > 50 ml/min

Tabelul 1 prezintă doza intravenoasă recomandată pentru pacienții cu un clearance estimat al creatininei (ClCr) > 50 ml/min. O doză unică de încărcare este urmată de dozele de întreținere începând cu următorul interval de dozare.

Tabelul 1. Doza intravenoasă recomandată în funcție de tipul infecției la pacienții adulți cu

ClCra > 50 ml/min.

^a Calculată utilizând formula Cockcroft-Gault.

^b A se utiliza în asociere cu metronidazol atunci când se cunoaște sau se suspectează că organisme anaerobe patogene contribuie la procesul infecțios.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici în funcție de vârstă (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară (ClCr estimat ≥ 50 până la < 80 ml/min).

Tabelul 2 prezintă ajustările recomandate ale dozei pentru pacienții cu clearance estimat al creatininei ≤ 50 ml/min. O doză unică de încărcare este urmată de dozele de întreținere începând cu următorul interval de dozare.

Tabelul 2. Dozele recomandate pentru pacienții cu ClCr estimat ≤ 50 ml/min

^a Calculată utilizând formula Cockcroft-Gault.

^b Recomandările de dozare se bazează pe modelarea și simularea de FC.

^c Atât aztreonam, cât și avibactam sunt eliminateprin hemodializă; în zilele cu hemodializă Emblaveo trebuie administrat după ședințele de hemodializă.

^d Aztreonam-avibactam nu trebuie utilizat la pacienți cu ClCr ≤ 15 ml/min cu excepția situației în care se inițiază hemodializa sau o altă formă de terapie de substituție renală.

La pacienții cu insuficiență renală, se recomandă o monitorizare atentă a clearance-ului estimat al creatininei (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Datele existente sunt insuficiente pentru a face recomandări privind ajustarea dozelor pentru pacienții care urmează terapie de substituție renală alta decât hemodializa (de exemplu, hemofiltrare venovenoasă continuă sau dializă peritoneală). Pacienții care urmează terapie de substituție renală continuă (TSRC) pot necesita o doză mai mare decât pacienții care urmează hemodializă. Pentru pacienții cărora li se administrează terapie continuă de substituție renală, doza trebuie ajustată în funcție de clearance-ul TSRC (ClTSRC în ml/min).

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Emblaveo la pacienți copii și adolescenți cu vârsta < 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Administrare intravenoasă.

Emblaveo este administrat prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 3 ore.

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea și diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Hipersensibilitate severă (de exemplu, reacție anafilactică, reacții cutanate severe) la oricare alt tip de antibiotic beta-lactamic (de exemplu, peniciline, cefalosporine sau carbapeneme).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Reacții de hipersensibilitate

Înainte de inițierea tratamentului, trebuie stabilit dacă pacientul are antecedente de reacții de hipersensibilitate la aztreonam sau la alte medicamente beta-lactamice. Emblaveo este contraindicat la pacienții care au antecedente de reacții de hipersensibilitate severe la orice antibiotic beta-lactamic (vezi pct. 4.3). În plus, trebuie luate măsuri de precauție atunci când se administrează aztreonam/avibactam la pacienți cu orice alt tip de reacție de hipersensibilitate la alte medicamente beta-lactamice în antecedente. În caz de reacții de hipersensibilitate severe, Emblaveo trebuie întrerupt imediat și trebuie inițiate măsuri de urgență adecvate.

Insuficiență renală

La pacienții cu insuficiență renală, se recomandă monitorizarea atentă în timpul tratamentului cu Emblaveo. Aztreonam și avibactam sunt predominant eliminate prin rinichi, prin urmare doza trebuie redusă în funcție de gradul de insuficiență renală (vezi pct. 4.2). La pacienții cu insuficiență renală au existat câteva raportări de sechele neurologice cu aztreonam (de exemplu, encefalopatie, confuzie, epilepsie, stare de conștiență alterată, tulburări de mișcare), în asociere cu supradozajul de betalactamice (vezi pct. 4.9).

Tratamentul concomitent cu medicamente nefrotoxice (de exemplu, aminoglicozide) poate afecta negativ funcția renală. ClCr trebuie monitorizat la pacienții cu funcție renală afectată și doza de Emblaveo trebuie ajustată corespunzător (vezi pct. 4.2).

Insuficiență hepatică

Au fost observate creșteri ale enzimelor hepatice cu Emblaveo (vezi pct. 4.8). La pacienții cu insuficiență hepatică, se recomandă monitorizarea atentă în timpul tratamentului cu Emblaveo.

Limitări ale datelor clinice

Utilizarea combinației aztreonam-avibactam pentru a trata pacienți cu IIAc, PDS, inclusiv PAV și ITUc, inclusiv pielonefrită, se bazează pe experiența cu avibactam în monoterapie, analizele de farmacocinetică-farmacodinamică cu aztreonam-avibactam și pe datele limitate din studiul clinic randomizat la 422 de pacienți adulți cu IIAc sau PDS/PAV.

Utilizarea aztreonam-avibactam pentru a trata infecții cauzate de microorganisme aerobe Gramnegative la pacienții adulți cu opțiuni limitate de tratament se bazează pe analiza de farmacocinetică/farmacodinamică pentru aztreonam-avibactam și pe datele limitate din studiul clinic randomizat la 422 de pacienți adulți cu IIAc sau PDS/PAV (dintre care 17 pacienți cu organisme rezistente la carbapeneme [rezistente la meropenem] au fost tratați cu Emblaveo), și din studiul clinic randomizat la 15 adulți (dintre care 12 pacienți au fost tratați cu Emblaveo) cu infecții grave datorate microorganismelor aerobe Gram-negative producătoare de metalo-β-lactamază (MBL) (vezi pct. 5.1).

Spectrul de activitate al aztreonam-avibactam

Aztreonam are o activitate limitată sau nu are nicio activitate împotriva majorității Acinetobacter spp., microorganismelor Gram-pozitive și anaerobe (vezi pct. 4.2 și 5.1). Trebuie utilizate medicamente suplimentare atunci când se cunoaște sau se suspectează că aceste microorganisme patogene contribuie la procesul infecțios.

Spectrul inhibitor al avibactamului include multe dintre enzimele care inactivează aztreonamul, inclusiv β-lactamazele clasa Ambler A și β-lactamazele clasa Ambler C. Avibactam nu inhibă enzimele din clasa B (metalo-β-lactamaze) și nu este capabil să inhibe multe dintre enzimele din clasa D. Aztreonam este în general stabil la hidrolizarea prin enzimele din clasa B (vezi pct. 5.1).

Diareea asociată cu Clostridioides difficile

Au fost raportate diareea asociată cu Clostridioides (C.) difficile (DACD) și colita pseudomembranoasă cu aztreonam și pot varia în severitate de la formele ușoare până la cele care pun viața în pericol. Acest diagnostic trebuie avut în vedere la pacienții care prezintă diaree în timpul sau ulterior administrării de Emblaveo (vezi pct. 4.8). Trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu Emblaveo și administrarea unui tratament specific pentru C. difficile. Nu trebuie administrate medicamente care inhibă peristaltismul.

Organisme nesusceptibile

Utilizarea Emblaveo poate duce la o creștere exagerată a microorganismelor nesusceptibile, ceea ce poate necesita întreruperea tratamentului sau alte măsuri corespunzătoare.

Prelungirea timpului de protrombină/activitatea crescută a anticoagulantelor orale

La pacienții cărora li se administrează aztreonam a fost raportată prelungirea timpului de protrombină (vezi pct. 4.8). Trebuie realizată o monitorizare corespunzătoare atunci când sunt prescrise concomitent anticoagulante orale și pot fi necesare ajustări ale dozelor acestora pentru a menține nivelul dorit de anticoagulare.

Interferența cu testele serologice

În timpul tratamentului cu aztreonam poate apărea rezultat pozitiv la testul Coombs direct sau indirect (test antiglobulinic direct sau indirect) (vezi pct. 4.8).

Sodiu

Acest medicament conține aproximativ 44,6 mg sodiu per flacon, echivalent pentru 2,2% din aportul zilnic maxim recomandat (AZR) de OMS de 2 g de sodiu pentru un adult.

Emblaveo poate fi diluat cu soluții care conțin sodiu (vezi pct. 6.6) și acest fapt trebuie avut în vedere în legătură cu cantitatea totală de sodiu din toate sursele, care va fi administrată pacientului.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

In vitro, aztreonam și avibactam sunt substraturi ale transportorilor anionici organici OAT1 și OAT3, ceea ce poate contribui la absorbția activă din compartimentul sanguin și astfel la excreția renală. Probenecidul (un inhibitor puternic al OAT) inhibă absorbția avibactamului cu 56% până la 70% in vitro și, prin urmare, are potențialul de a modifica eliminarea avibactamului atunci când sunt administrate concomitent. Deoarece nu a fost efectuat un studiu clinic asupra interacțiunii dintre aztreonam-avibactam și probenecid, nu se recomandă dozarea concomitentă cu probenecid.

Aztreonam nu este metabolizat de enzimele citocromului P450. In vitro, avibactam nu a demonstrat o inhibare semnificativă a enzimelor citocromului P450 și nici o inducere a citocromului P450 în intervalul clinic relevant de expunere. Avibactam nu inhibă transportorii majori renali sau hepatici in vitro, în intervalul clinic relevant de expunere; prin urmare, potențialul de interacțiune medicamentmedicament prin aceste mecanisme este considerat scăzut.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Nu sunt disponibile date sau există date limitate provenite din utilizarea aztreonamului sau avibactamului la femeile gravide. Studiile efectuate la animale cu aztreonam nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Studiile efectuate la animale cu avibactam au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere fără dovezi legate de efecte teratogene (vezi pct. 5.3).

Aztreonam/avibactam trebuie utilizat în timpul sarcinii atunci când este indicat în mod clar și numai dacă beneficiul pentru mamă depășește riscul pentru copil.

Alăptarea

Aztreonam se excretă în laptele uman în concentrații care sunt mai mici decât 1% din cele obținute simultan din serul matern. Nu se cunoaște dacă avibactamul se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru sugarul alăptat.

Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul aztreonam/avibactam având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date la om cu privire la efectul aztreonam/avibactam asupra fertilității. Studiile efectuate la animale cu aztreonam sau avibactam nu indică efecte dăunătoare cu privire la fertilitate (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Pot apărea reacții adverse (de exemplu, amețeală), care pot avea o influență minoră asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Cele mai frecvente reacții adverse la medicament (RA) la pacienții tratați cu aztreonam/avibactam (ATM-AVI) au fost anemia (6,9%), diareea (6,2%), creșterea alanin aminotransferazei (ALT) (6,2%), și creșterea aspartat aminotransferazei (AST) (5,2%).

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Următoarele RA au fost raportate cu aztreonam în monoterapie și/sau au fost identificate în timpul studiilor clinice de fază 2 și fază 3 cu Emblaveo (N = 305).

RA enumerate în tabelul de mai jos sunt prezentate în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe (ASO) și de categoriile de frecvență, definite utilizând următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente ( ≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000) sau cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărui grup de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 3. Frecvența reacțiilor adverse la medicament prezentate în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe

Tabelul 3. Frecvența reacțiilor adverse la medicament prezentate în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe

Tabelul 3. Frecvența reacțiilor adverse la medicament prezentate în funcție de clasificarea pe aparate, sisteme și organe

Sindromul Kounis

A fost raportat sindrom coronarian acut asociat cu o reacție alergică (sindrom Kounis) în asociere cu alte antibiotice beta-lactamice.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Supradozajul poate provoca encefalopatie, confuzie, epilepsie, alterarea stării de conștiență și tulburări de mișcare, în special la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 4.4).

Dacă este necesar, aztreonam și avibactam pot fi parțial îndepărtate prin hemodializă.

În timpul unei ședințe de hemodializă de 4 ore, se îndepărtează 38% din doza de aztreonam și 55% din doza de avibactam.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antibiotice de uz sistemic, alte antibiotice beta-lactamice, monobactami, cod ATC: J01DF51

Mecanism de acțiune

Aztreonam inhibă sinteza peptidoglicanilor peretelui celular bacterian care urmează după legarea de proteinele de legare a penicilinei (PBP), ceea ce conduce la liza celulară bacteriană și moarte celulară. Aztreonam este în general stabil la hidrolizarea prin enzimele din clasa B (metalo-β-lactamaze).

Avibactam este un inhibitor de β-lactamază non β-lactamic, care acționează prin formarea unei legături covalente cu enzima, care este stabilă la hidroliză. Avibactam inhibă atât β-lactamazele clasa Ambler A, cât și β-lactamazele clasa Ambler C, și unele enzime din clasa D, inclusiv β-lactamazele spectru extins (ESBL), carbapenemaza Klebsiella pneumoniae (KPC) și carbapenemazele OXA-48, și enzimele AmpC. Avibactam nu inhibă enzimele din clasa B și nu este capabil să inhibe multe dintre enzimele din clasa D.

Rezistență

Mecanismele de rezistență bacteriană care ar putea afecta potențial aztreonam-avibactam includ enzimele β-lactamaze refractare la inhibarea prin avibactam și capabile să hidrolizeze aztreonamul, PBP mutante sau dobândite, permeabilitate scăzută a membranei externe la oricare dintre compuși și eflux activ al oricăruia dintre compuși.

Activitatea antibacteriană în asociere cu alți agenți antibacterieni

În studiile in vitro cu combinații de medicamente nu au fost demonstrate sinergie sau antagonism între aztreonam-avibactam și amikacină, ciprofloxacină, colistin, daptomicină, gentamicină, levofloxacină, linezolid, metronidazol, tigeciclină, tobramicină și vancomicină.

Valori critice în testarea susceptibilității

Criteriile de interpretare CMI (concentrație minimă inhibitorie) pentru testarea sensibilității au fost stabilite de Comitetul European privind Testarea Sensibilității la Antibiotice (EUCAST) pentru aztreonam/avibactam și sunt enumerate aici: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimuminhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Relație farmacocinetică/farmacodinamică

S-a demonstrat că activitatea antimicrobiană a aztreonamului împotriva unor patogeni specifici se corelează cel mai bine cu procentul de timp cu concentrație lipsită de medicament deasupra concentrației minime inhibitorii a aztreonam-avibactam față de intervalul de dozare (%fT > MIC pentru aztreonam-avibactam). Pentru avibactam, indicele farmacocinetică/farmacodinamică (FC-FD) este timpul procentual de concentrație lipsită de medicament deasupra unui prag de concentrație față de intervalul de dozare (%fT > C_T).

Activitatea antibacteriană împotriva unor patogeni specifici

Studiile in vitro sugerează că următorii patogeni ar fi susceptibili la aztreonam-avibactam în absența mecanismelor dobândite de rezistență:

Microorganisme aerobe Gram-negative

• Complexul Citrobacter freundii
• Citrobacter koseri
• Escherichia coli
• Complexul Enterobacter cloacae
• Klebsiella aerogenes
• Klebsiella pneumoniae
• Klebsiella oxytoca
• Morganella morganii
• Proteus mirabilis
• Proteus vulgaris
• Providencia rettgeri
• Providencia stuartii
• Raoultella ornithinolytica
• Serratia spp.
• Pseudomonas aeruginosa
• Serratia marcescens
• Stenotrophomonas maltophilia

Studiile in vitro indică faptul că următoarele specii nu sunt susceptibile la aztreonam-avibactam:

• Acinetobacter spp.
• Microorganisme Gram-pozitive
• Microorganisme anaerobe

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Emblaveo la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul infecțiilor provocate de bacterii aerobe Gram-negative la pacienți cu opțiuni limitate de tratament (vezi pct. 4.2 pentru informații despre utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Introducere generală

Mediile geometrice (CV%) în starea de echilibru ale concentrației plasmatice maxime (C_max,ss) și ariei de sub curba concentrație-timp pentru 24 de ore (ASC_24,ss) pentru aztreonam și avibactam la pacienții din faza 3 cu funcție renală normală (n = 127) după multiple perfuzii cu 1,5 g aztreonam/0,5 g avibactam cu durata de 3 ore, administrate la fiecare 6 ore au fost 54,2 mg/l (40,8) și respectiv 11,0 mg/l (44,9) și 833 mg*h/l (45,8) și respectiv 161 mg*h/l (47,5). Parametrii farmacocinetici ai aztreonam și avibactam după administrări de doze unice și multiple de aztreonam-avibactam în asociere au fost similari cu cei stabiliți atunci când aztreonam și avibactam au fost administrate singure.

Distribuție

Legarea de proteine umane pentru avibactam și aztreonam este independentă de concentrație și scăzută, aproximativ 8% și respectiv 38%. Volumele de distribuție în starea de echilibru pentru aztreonam și avibactam au fost comparabile, de aproximativ 20 l și respectiv 24 l, la pacienți cu infecții intra-abdominale complicate după doze multiple de 1,5 g/0,5 g aztreonam-avibactam la fiecare 6 ore perfuzate în timp de 3 ore.

Aztreonam traversează placenta și este excretat în laptele matern.

Penetrarea aztreonam în lichidul pulmonar epitelial (ELF) nu s fost studiată clinic; a fost raportată o medie a ratei concentrației în secrețiile bronșice față de concentrația în ser de 21% până la 60% la pacienții intubați la 2 până la 8 ore după o singură doză intravenoasă de aztreonam de 2 g.

Avibactam penetrează în ELF bronșic uman cu concentrații în jur de 30% față de cele din plasmă, și un profil similar concentrație timp între ELF și plasmă. Avibactam penetrează în țesutul subcutanat în locul infecțiilor cutanate, cu concentrații tisulare aproximativ egale cu concentrațiile medicamentului liber în plasmă.

Penetrarea aztreonam în bariera hemato-encefalică intactă este limitată, conducând la concentrații scăzute de aztreonam în lichidul cefalorahidian (LCR) în absența inflamației; totuși, concentrația în LCR este crescută atunci când meningele este inflamat.

Metabolizare

Aztreonam nu este metabolizat extensiv. Principalul metabolit este inactiv și este format prin deschiderea inelului beta-lactamic datorată hidrolizei. Datele de recuperare indică faptul că aproximativ 10% din doză este excretată sub forma acestui metabolit. Nu a fost observată o metabolizare a avibactamului în preparatele de ficat uman (microsomi și hepatocite). Avibactamul nemodificat a fost principalul component legat de medicament din plasma umană și urină după dozare cu [¹⁴C]-avibactam.

Eliminare

Timpii de înjumătățire terminali (t½) atât pentru aztreonam, cât și pentru avibactam sunt de aproximativ 2 până la 3 ore după administrarea intravenoasă.

Aztreonam este excretat în urină prin secreție tubulară activă și filtrare glomerulară. Aproximativ 75% până la 80% dintr-o doză intravenoasă sau intramusculară a fost recuperat din urină. Componentele radioactivității urinare au fost aztreonam nemodificat (aproximativ 65% recuperat în interval de 8 ore), produsul inactiv al hidrolizei inelului β-lactamic al aztreonamului (aproximativ 7%) și metaboliți necunoscuți (aproximativ 3%). Aproximativ 12% din aztreonam este excretat în fecale.

Avibactam este excretat nemodificat în urină cu un clearance renal de aproximativ 158 ml/min, sugerând secreție tubulară activă în plus față de filtrarea glomerulară. Procentajul de medicament nemodificat excretat în urină a fost independent de doza administrată și a însumat 83,8% până la 100% din doza de avibactam în starea de echilibru. Mai puțin de 0,25% din avibactam este excretat în fecale.

Liniaritate/non-liniaritate

Farmacocinetica atât pentru aztreonam, cât și pentru avibactam este aproximativ liniară în cadrul intervalului de dozare studiat (1500 mg până la 2000 mg aztreonam; 375 mg până la 600 mg avibactam). Nu a fost observată o acumulare apreciabilă de aztreonam sau avibactam după multiple perfuzii intravenoase de 1500 mg/500 mg de aztreonam-avibactam administrat la fiecare 6 ore timp de până la 11 zile la adulți sănătoși cu funcție renală normală.

Grupe specifice de pacienți

Insuficiență renală

Eliminarea aztreonam și avibactam este scăzută la pacienții cu insuficiență renală. Creșterile medii ale ASC pentru avibactam sunt de 2,6 ori, 3,8 ori, 7 ori și 19,5 ori la subiecți cu insuficiență renală ușoară (aici definită ca ClCr 50 până la 79 ml/min), moderată (aici definită ca ClCr 30 până la 49 ml/min), severă (ClCr < 30 ml/min, care nu necesită dializă) și respectiv insuficiență renală în stadiu terminal, comparativ cu subiecți cu funcție renală normală (aici definită ca ClCr > 80 ml/min). Este necesară ajustarea dozei la pacienții cu ClCr estimat ≤ 50 ml/min, vezi pct. 4.2.

Insuficiență hepatică

Farmacocinetica aztreonam-avibactam la pacienții cu orice grad de insuficiență hepatică nu a fost studiată. Deoarece aztreonam și avibactam nu par să sufere o metabolizare hepatică semnificativă, nu este de așteptat ca clearance-ul sistemic al oricăreia dintre substanțele active să fie modificat semnificativ de insuficiența hepatică.

Pacienți vârstnici (≥ 65 ani)

Timpul mediu de înjumătățire atât pentru aztreonam, cât și pentru avibactam este crescut, și clearanceul plasmatic este scăzut la pacienții vârstnici, în concordanță cu reducerea legată de vârstă a clearanceului renal al aztreonam și avibactam.

Copii și adolescenți

Farmaciconetica aztreonam-avibactam nu a fost evaluată la copii și adolescenți.

Gen, rasă și greutate corporală

Farmaciconetica aztreonam-avibactam nu este afectată în mod semnificativ de gen sau rasă. Într-o analiză populațională de farmacocinetică cu aztreonam-avibactam, nu au fost observate diferențe ale expunerilor clinic semnificative la pacienții adulți cu indice de masă corporală (IMC) ≥ 30 kg/m² comparativ cu pacienții adulți cu IMC < 30 kg/m².

5.3 Date preclinice de siguranță

Aztreonam

Datele non-clinice despre aztreonam nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea sau toxicitatea asupra funcției de reproducere. Nu au fost efectuate studii privind carcinogenitatea cu aztreonam pe cale intravenoasă.

Avibactam

Datele non-clinice despre avibactam nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate sau genotoxicitatea. Nu au fost efectuate studii privind carcinogenitatea cu avibactam.

Toxicitatea asocierii aztreonam și avibactam

Un studiu de toxicologie combinată efectuat la șobolani, cu durata de 28 de zile, a indicat faptul că avibactam nu a modificat profilul de siguranță al aztreonam atunci când sunt administrate în asociere.

Toxicitatea asupra funcției de reproducere

Studiile efectuate la animale cu aztreonam nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte cu privire la fertilitate, sarcină, dezvoltare embrionară/fetală, naștere sau dezvoltarea postnatală.

La femele de iepure gestante cărora li s-a administrat avibactam în doze de 300 și 1000 mg/kg și zi, a existat o medie mai scăzută a greutății fetale și osificare întârziată, legată de doză, potențial legate de toxicitatea maternă. Nivelurile expunerii plasmatice la NOAEL matern și fetal (100 mg/kg și zi) indică margini de siguranță moderate spre scăzute.

La șobolani, nu au fost observate efecte adverse asupra dezvoltării embriofetale sau asupra fertilității. După administrarea de avibactam în timpul sarcinii și al alăptării la șobolani, nu a existat niciun efect asupra supraviețuirii puilor, creșterii sau dezvoltării, totuși a existat o creștere a incidenței dilatării pelvisului renal și a ureterelor la mai puțin de 10% dintre puii de șobolan la expuneri materne mai mari de sau egale cu de aproximativ 2,8 ori expunerile terapeutice la om.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Arginină

6.2 Incompatibilități

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

Pulberea uscată

3 ani.

După reconstituire

Flaconul reconstituit trebuie utilizat în interval de 30 de minute pentru prepararea pungii de perfuzie sau soluția de stocare care distribuie doza corespunzătoare de ATM-AVI pentru perfuzie intravenoasă.

După diluare

Pungile de perfuzie

Dacă soluția intravenoasă este preparată cu soluție injectabilă de clorură de sodiu (0,9%) sau soluție Ringer lactat, stabilitatea fizică și chimică în timpul utilizării au fost demonstrate timp de 24 de ore la temperaturi de 2 °C – 8 °C urmate de până la 12 ore la temperaturi de până la 30 °C.

Dacă soluția intravenoasă este preparată cu soluție injectabilă de glucoză (5%), stabilitatea fizică și chimică în timpul utilizării au fost demonstrate timp de 24 de ore la temperaturi de 2 °C – 8 °C urmate de până la 6 ore la temperaturi de până la 30 °C.

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat, cu excepția situației în care reconstituirea și diluarea au avut loc în condiții aseptice controlate și validate. Dacă nu este utilizat imediat, condițiile și timpul de păstrare în timpul utilizării înainte de folosire sunt responsabilitatea utilizatorului și nu trebuie să depășească cele menționate mai sus.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2 °C – 8 °C).

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire și diluare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Flacon de 30 ml din sticlă (tip 1), închis cu un capac din cauciuc (clorobutilic) și un sigiliu din aluminiu cu un capac flip-off.

Medicamentul este furnizat în cutii de 10 flacoane.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Pulberea trebuie să fie reconstituită cu apă sterilă pentru preparate injectabile, iar concentratul rezultat trebuie să fie apoi imediat diluat înainte de utilizare. Soluția reconstituită este o soluție transparentă, incoloră până la galbenă, și nu prezintă particule vizibile.

Trebuie utilizate tehnici aseptice standard pentru prepararea și administrarea soluției. Dozele trebuie să fie pregătite într-o pungă de perfuzie de dimensiune corespunzătoare.

Medicamentele parenterale trebuie inspectate vizual pentru observarea particulelor înainte de administrare.

Fiecare flacon este de unică folosință.

Intervalul total de timp între începerea reconstituirii și terminarea preparării pentru perfuzia intravenoasă nu trebuie să depășească 30 de minute.

Emblaveo (aztreonam/avibactam) este un medicament în combinație; fiecare flacon conține 1,5 g de aztreonam și 0,5 g de avibactam într-un raport fix de 3:1.

Instrucțiuni pentru prepararea dozelor pentru adult într-o PUNGĂ DE PERFUZIE:

NOTĂ: Următoarea procedură descrie pașii pentru a prepara o soluție perfuzabilă cu o concentrație finală de 1,5 – 40 mg/ml aztreonam și 0,50 – 13,3 mg/ml avibactam. Toate calculele trebuie terminate înainte de a iniția acești pași.

1. Preparați soluția reconstituită (131,2 mg/ml aztreonam și 43,7 mg/ml avibactam): a) Introduceți acul prin capacul flaconului și injectați 10 ml de apă sterilă pentru preparate injectabile. b) Retrageți acul și agitați flaconul ușor pentru a obține o soluție transparentă, incoloră până la galben, lipsită de particule vizibile.
2. Preparați soluția finală pentru perfuzie (concentrația finală trebuie să fie 1,5 – 40 mg/ml aztreonam și 0,50 – 13,3 mg/ml avibactam): Punga de perfuzie: Diluați în continuare soluția reconstituită prin transferul volumului corespunzător calculat de soluție reconstituită într-o pungă de perfuzie care conține oricare dintre următoarele: soluție injectabilă de clorură de sodiu (0,9%), soluție injectabilă de glucoză (5%) sau soluție Ringer lactat.

Consultați Tabelul 4 de mai jos.

Tabelul 4. Prepararea Emblaveo pentru dozele de adult într-o PUNGĂ DE PERFUZIE

^a Diluați până la concentrația finală de aztreonam de 1,5 – 40 mg/ml (concentrația finală de avibactam de 0,50 – 13,3 mg/ml) pentru stabilitate în timpul utilizării timp de până la 24 de ore la temperaturi de 2 °C – 8 °C, urmate de până la 12 ore la temperaturi de până la 30 °C pentru pungile de perfuzie care conțin soluție injectabilă de clorură de sodiu (0,9%) sau soluție Ringer lactat.

^b Diluați până la concentrația finală de aztreonam de 1,5 – 40 mg/ml (concentrația finală de avibactam de 0,50 – 13,3 mg/ml) pentru stabilitate în timpul utilizării timp de până la 24 de ore la temperaturi de 2 °C – 8 °C, urmate de până la 6 ore la temperaturi de până la 30 °C pentru pungile de perfuzie care conțin soluție injectabilă de glucoză (5%).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Brussels

Belgia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/24/1808/001

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 22 Aprilie 2024

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.