LYSAKARE 25 g/25 g

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

LysaKare 25 g/25 g soluție perfuzabilă

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

O pungă de 1 000 ml conține clorhidrat de L-arginină 25 g și clorhidrat de L-lizină 25 g.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluție perfuzabilă

Soluție limpede, incoloră, fără particule vizibile pH: 5,1 până la 6,1

Osmolalitate: 420 până la 480 mOsm/kg

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

LysaKare este indicat pentru reducerea expunerii renale la radiații în timpul terapiei de tip radionuclizi pentru receptorii peptidici (PRRT) cu oxodotreotidă de lutețiu (¹⁷⁷Lu) la adulți.

4.2 Doze și mod de administrare

LysaKare este indicat pentru administrarea în asociere cu PRRT cu oxodotreotidă de lutețiu (¹⁷⁷Lu). Acesta trebuie administrat prin urmare, numai de către un profesionist din domeniul sănătății cu experiență în utilizarea PRRT.

Doze

Adulți

Schema de tratament recomandată la adulți constă în perfuzia unei pungi întregi de LysaKare concomitent cu perfuzia de oxodotreotidă de lutețiu (¹⁷⁷Lu), chiar dacă pacienții necesită reducerea dozei de PRRT.

Antiemetice

Se recomandă tratamentul prealabil cu un antiemetic cu 30 de minute înainte de începerea perfuziei cu LysaKare pentru a reduce incidența cazurilor de greață și vărsături. În caz de greață sau vărsături severe în timpul perfuziei cu LysaKare, în pofida administrării unui antiemetic preventiv, se poate administra un antiemetic din altă clasă farmacologică.

Vă rugăm citiţi informaţiile complete de prescriere antiemetice pentru instrucţiunile de administrare.

Grupe speciale de pacienți

Vârsnici

Datele privind utilizarea LysaKare sunt limitate la pacienţi cu vârsta de 65 de ani sau peste. Pacienții vârstnici sunt mai susceptibili de a avea funcție renală scăzută și, prin urmare, trebuie avută grijă la determinarea eligibilității pe baza clearance-ului creatininei (vezi pct. 4.4).

Insuficiență hepatică

Utilizarea argininei și a lizinei nu a fost studiată în mod specific la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.4).

Insuficiență renală

Din cauza potențialelor complicații clinice asociate cu supraîncărcarea volemică și a creșterii valorilor potasiului plasmatic asociată cu utilizarea LysaKare, acest medicament nu trebuie administrat la pacienții cu un clearance al creatininei < 30 ml/min.

Trebuie procedat cu atenție în cazul utilizării LysaKare la pacienți cu clearance al creatininei cuprins între 30 și 50 ml/min, din cauza unui posibil risc crescut de hiperkaliemie tranzitorie la acești pacienți. Profilul farmacocinetic și de siguranță al oxodotreotidei de lutețiu (¹⁷⁷Lu) la pacienții cu insuficiență renală severă la momentul inițial (clearance-ul creatininei <30 ml/min conform formulei Cockcroft-Gault) sau boală renală în stadiu final nu a fost studiat. Tratamentul cu oxodotreotidă de lutețiu (177Lu) la pacienții cu insuficiență renală cu clearance al creatininei <30 ml/min este contraindicat. Nu este recomandat tratamentul cu oxodotreotidă de lutețiu (¹⁷⁷Lu) la pacienții cu clearance al creatininei la momentul inițial <40 ml/min (utilizând formula Cockcroft-Gault). Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală cu clearance al creatininei la momentul inițial ≥40 ml/min și raportul beneficiu-risc pentru acești pacienți va trebui prin urmare să fie întotdeauna evaluat cu atenție. Astfel trebuie avut în vedere un risc crescut de hiperkaliemie tranzitorie la acești pacienți (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea LysaKare la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.

Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Administrare intravenoasă.

Pentru a obține protecția renală optimă, LysaKare trebuie administrat sub formă de perfuzie cu durata de 4 ore (250 ml/oră) începând cu 30 de minute înainte de administrarea oxodotreotidei de lutețiu (¹⁷⁷Lu).

Metoda preferată de administrare este perfuzarea LysaKare și a oxodotreotidei de lutețiu (¹⁷⁷Lu) printr-un abord venos separat în fiecare dintre brațele pacientului. Cu toate acestea, dacă două linii intravenoase nu sunt posibile din cauza accesului venos slab sau a preferințelor instituționale/clinice, LysaKare și oxodotreotida de lutețiu (¹⁷⁷Lu) pot fi perfuzate prin aceeași linie printr-un cateter cu trei lumene, luând în considerare debitul și menținerea accesului venos. Debitul soluției de aminoacizi nu trebuie scăzut chiar dacă se administrează o doză redusă de oxodotreotidă de lutețiu (¹⁷⁷Lu).

4.3 Contraindicații

• Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
• Hiperkaliemie preexistentă semnificativă din punct de vedere clinic, dacă nu este corectată în mod adecvat înainte de începerea perfuziei cu LysaKare (vezi pct. 4.4).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Hiperkaliemie

Poate apărea o creștere tranzitorie a nivelurilor potasiului plasmatic la majoritatea pacienților cărora li se administrează LysaKare, cu atingerea nivelurilor maxime de potasiu plasmatic la aproximativ 4 până la 5 ore de la începerea perfuziei, și care de obicei revin la nivelurile normale în decurs de 24 de ore de la începerea administrării perfuziei cu soluție cu aminoacizi. Aceste creșteri sunt, în general, ușoare și tranzitorii. Pacienții cu clearance al creatininei redus pot prezenta un risc crescut de hiperkaliemie tranzitorie (vezi „Insuficiență renală” la pct. 4.4)

Nivelurile plasmatice ale potasiului trebuie verificate înainte de fiecare administrare a LysaKare. Dacă este determinată hiperkaliemie, trebuie verificate antecedentele de hiperkaliemie ale pacientului și orice medicație administrată acestuia concomitent. Hiperkaliemia trebuie să fie corectată înainte de începerea perfuziei (vezi pct. 4.3 și 5.1).

În cazul hiperkaliemiei semnificative clinic, pacienții trebuie testați din nou înainte de perfuzia cu LysaKare pentru a se confirma că hiperkaliemia a fost corectată cu succes (vezi pct. 5.1). Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea semnelor și simptomelor de hiperkaliemie, de exemplu dispnee, slăbiciune, amorțeală, durere toracică și simptome cardiace (anomalii de conducere și aritmie cardiacă). Înainte de externarea pacientului, trebuie efectuată o electrocardiogramă (EKG).

Trebuie monitorizate semnele vitale în timpul perfuziei, indiferent de valorile inițiale ale potasiului plasmatic. Pacienții trebuie încurajați să rămână hidratați și să urineze frecvent înaintea administrării, în ziua administrării și în ziua ulterioară administrării (de exemplu, câte 1 pahar de apă la fiecare oră) pentru a facilita eliminarea excesului de potasiu seric.

Dacă apar simptome de hiperkaliemie în timpul perfuziei cu LysaKare, trebuie luate măsuri corective adecvate. În cazul hiperkaliemiei simptomatice severe, trebuie avută în vedere întreruperea perfuziei cu LysaKare, ținând cont de raportul beneficiu-risc al protecției renale față de hiperkaliemia acută.

Insuficiență renală

Utilizarea argininei și lizinei nu a fost studiată în mod specific la pacienții cu insuficiență renală. Arginina și lizina sunt în cea mai mare parte excretate și reabsorbite de către rinichi, iar eficacitatea lor în reducerea expunerii renale la radiații este dependentă de aceasta. Din cauza potențialului de complicații clinice asociate cu supraîncărcarea volemică și de creștere a valorilor potasiului plasmatic asociată cu utilizarea LysaKare, acest medicament nu trebuie administrat la pacienți cu un clearance al creatininei < 30 ml/min. Funcția renală (creatinina și clearance-ul creatininei) trebuie testată înainte de fiecare administrare.

Trebuie procedat cu atenție în cazul utilizării LysaKare la pacienți cu clearance al creatininei cuprins între 30 și 50 ml/min, din cauza unui posibil risc crescut de hiperkaliemie tranzitorie la acești pacienți. Profilul farmacocinetic și de siguranță al oxodotreotidei de lutețiu (¹⁷⁷Lu) la pacienții cu insuficiență renală severă la momentul inițial (clearance-ul creatininei <30 ml/min conform formulei Cockcroft-Gault) sau boală renală în stadiu final nu a fost studiat. Tratamentul cu oxodotreotidă de lutețiu (177Lu) la pacienții cu insuficiență renală, cu clearance ul creatininei <30 ml/min este contraindicat. Nu este recomandat tratamentul cu oxodotreotidă de lutețiu (¹⁷⁷Lu) la pacienții cu clearance al creatininei la momentul inițial <40 ml/min. Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală, cu clearance al creatininei la momentul inițial ≥40 ml/min (conform formulei Cockcroft Gault) și raportul beneficiu-risc pentru acești pacienți va trebui, prin urmare, să fie întotdeauna evaluat cu atenție. Astfel trebuie avut în vedere un risc crescut de hiperkaliemie tranzitorie la acești pacienți.

Insuficiență hepatică

Utilizarea argininei și lizinei nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Funcția hepatică [alanin-aminotransferaza (ALAT), aspartat-aminotransferaza (ASAT), albumina, bilirubina] trebuie testată înainte de fiecare administrare.

Trebuie procedat cu atenție în cazul utilizării LysaKare la pacienți cu insuficiență hepatică severă și în cazul bilirubinemiei totale > 3 ori decât limita superioară a valorilor normale sau a unei combinații de albuminemie < 30 g/l și INR (raport normalizat internațional) >1,5 în timpul tratamentului. Tratamentul cu oxodotreotidă de lutețiu (¹⁷⁷Lu) este contraindicat în aceste situații.

Insuficiență cardiacă

Din cauza potențialului de complicații clinice asociate cu supraîncărcarea volemică, trebuie procedat cu atenție în cazul utilizării argininei și lizinei la pacienții cu insuficiență cardiacă severă clasa III sau IV, clasificarea NYHA (New York Heart Association).

Tratamentul cu oxodotreotidă de lutețiu (¹⁷⁷Lu) nu este recomandat pentru pacienții cu insuficiență cardiacă severă clasa III sau IV, clasificarea NYHA. Prin urmare, raportul beneficiu-risc pentru acești pacienți trebuie evaluat cu atenție, având în vedere volumul și osmolalitatea soluției LysaKare.

Acidoză metabolică

Acidoza metabolică a fost observată în asociere cu soluțiile complexe de aminoacizi administrate în cadrul protocoalelor de nutriție parenterală totală (NPT). Modificările echilibrului acido-bazic pot afecta echilibrul extracelular/intracelular al potasiului, iar apariția acidozei poate fi asociată cu creșterea rapidă a potasiului plasmatic. Acidoza metabolică a fost de asemenea observată la administrarea LysaKare numai pe baza parametrilor de laborator, și de obicei, s-a remis în decurs de 24 ore de la administrare, fără simptome clinice.

Întrucât LysaKare se administrează împreună cu oxodotreotida de lutețiu (¹⁷⁷Lu), consultați întotdeauna pct. 4.4 din RCP-ul oxodotreotidei de lutețiu (¹⁷⁷Lu) pentru atenționări suplimentare specifice tratamentului cu oxodotreotidă de lutețiu (¹⁷⁷Lu).

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Nu au fost efectuate studii privind interacțiunile.

Nu este de așteptat nicio interacțiune cu alte medicamente deoarece nu există nicio informație că alte medicamente sunt reabsorbite prin același mecanism de reabsorbție la nivel renal.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

Acest medicament nu prezintă utilizare relevantă la femeile aflate la vârsta fertilă (vezi pct. 4.1).

Contracepția la bărbați și femei

Nu au fost efectuate studii cu LysaKare la animale privind toxicitatea asupra funcției de dezvoltare. Deoarece LysaKare este utilizat cu oxodotreotidă de lutețiu (¹⁷⁷Lu), bărbații și femeile cu potențial reproductiv trebuie sfătuiți să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu oxodotreotidă de lutețiu (¹⁷⁷Lu). Vă rugăm citiți de asemenea, pct. 4.6 din RCP-ul pentru oxodotreotida de lutețiu (¹⁷⁷Lu) pentru recomandări suplimentare specifice tratamentului cu oxodotreotidă de lutețiu (¹⁷⁷Lu).

Sarcina

Nu există date privind utilizarea argininei și lizinei la femeile gravide.

Nu există o utilizare relevantă a acestui medicament la femeile gravide. LysaKare este utilizat cu oxodotreotidă de lutețiu (¹⁷⁷Lu), care este contraindicată în timpul sarcinii diagnosticate sau suspectate și când sarcina nu a fost exclusă, din cauza riscului asociat cu radiațiile ionizante (vezi pct. 4.1). Vă rugăm să consultați, de asemenea, pct. 4.6 din RCP-ul pentru oxodotreotidă de lutețiu (¹⁷⁷Lu) pentru recomandări suplimentare specifice tratamentului cu oxodotreotidă de lutețiu (¹⁷⁷Lu).

Nu au fost efectuate studii pe animale privind funcția de reproducere (vezi pct. 5.3).

Alăptarea

Arginina și lizina, fiind aminoacizi produși în mod natural, se excretă în laptele uman, dar efectele asupra nou-născuților/sugarilor alăptați sunt puțin probabile. Alăptarea trebuie evitată în timpul tratamentului cu oxodotreotidă de lutețiu (¹⁷⁷Lu).

Fertilitatea

Nu există date privind efectele argininei și lizinei asupra fertilității.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

LysaKare nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Sunt disponibile date limitate privind profilul de siguranță al soluției perfuzabile de arginină și lizină fără administrarea concomitentă a PRRT (vezi pct. 5.1), care include de asemenea utilizarea antiemeticelor ca pre-medicație și frecvent utilizarea concomitentă de analogi de somatostatină cu durată scurtă de acțiune.

Principalele reacții adverse care sunt asociate în principal cu soluția de aminoacizi sunt greață (aproximativ 25 %), vărsături (aproximativ 10 %) și hiperkaliemie. Aceste reacții adverse sunt în general de intensitate ușoară până la moderată.

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Reacțiile adverse enumerate mai jos au fost identificate în publicațiile studiilor cuprinzând soluții de aminoacizi care au avut aceeași compoziție din punct de vedere al conținutului de aminoacid ca LysaKare. Aceste studii au cuprins peste 900 de pacienți cărora li s-au administrat mai mult de 2 500 de doze de arginină și lizină în timpul administrării PRRT cu diferiți analogi de somatostatină marcați radioactiv.

Reacțiile adverse sunt enumerate în funcție de clasificarea MedDRA pe sisteme și organe și în funcție de frecvență. Frecvențele sunt clasificate după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1 Reacții adverse

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În caz de hiperhidratare sau de supraîncărcare volemică, eliminarea trebuie promovată prin diureză forțată și golirea frecventă a vezicii urinare.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Alte produse terapeutice, antitoxice în tratamentul citostatic, cod ATC: V03AF11

Mecanism de acțiune

Arginina și lizina sunt supuse filtrării glomerulare și, prin competiție, interferează cu resorbția renală a oxodotreotidei de lutețiu (¹⁷⁷Lu), reducând doza de radiație eliberată în rinichi.

Eficacitate și siguranță clinică

Eficacitatea și siguranța clinică pentru arginină și lizină se bazează pe literatura de specialitate publicată a studiilor care au utilizat soluții cu același conținut de arginină și lizină cu al LysaKare.

Toxicitățile care se observă în urma administrării PRRT sunt consecința directă a dozei absorbite de radiație în organe. Rinichii sunt organe critice pentru toxicitatea oxodotreotidei de lutețiu (¹⁷⁷Lu) și limitare a dozei dacă aminoacizii nu sunt administrați pentru a reduce captarea și retenția renală.

Un studiu de dozimetrie care a inclus 6 pacienți a demonstrat că o soluție de aminoacid lizină-arginină 2,5 % a redus expunerea renală la radiații cu aproximativ 47 % comparativ cu lipsa tratamentului, fără a avea un efect asupra captării oxodotreotidei de lutețiu (¹⁷⁷Lu) în tumoare. Această reducere a expunerii renale la radiații scade riscul de leziuni renale induse de radiații.

Pe baza publicării celui mai amplu studiu care a utilizat arginină și lizină în aceleași cantități ca și LysaKare, doza medie absorbită în rinichi, determinată prin dozimetrie cu utilizarea imagisticii planare, a fost de 20,1 ± 4,9 Gy, valoare situată sub pragul de 23 Gy stabilit pentru apariția toxicităților renale.

S-a efectuat un studiu de fază 4, multicentric, în regim deschis, pentru a evalua efectul LysaKare asupra concentrațiilor plasmatice de potasiu și a caracteriza profilul de siguranță. În total, 41 pacienți cu tumori neuroendocrine gastroenteropancreatice (GEP-NET), pozitive pentru receptorul de somatostatină (SSTR), care au fost eligibili pentru tratamentul cu oxodotreotidă de lutețiu (¹⁷⁷Lu), au primit LysaKare fără PRRT. Obiectivul primar final a fost evaluarea nivelurilor plasmatice de potasiu după administrarea LysaKare la 2, 4, 6, 8, 12 și 24 ore. La 25 pacienţi evaluabili pentru analiza primară, valoarea medie (DS) a nivelului potasiului plasmatic pre-doză a fost de 4,33 (0,39) mmol/l şi a atins valoarea maximă de 4,92 (0,65) mmol/l la 4 ore post-doză, cu o modificare medie absolută (DS) de 0,60 (0,67) mmol/l, apoi a revenit treptat la aproximativ nivelul pre-doză după 24 ore postdoză, cu o valoare medie a nivelului potasiului plasmatic de 4,40 (0,39) mmol/l şi o modificare medie absolută a potasiului plasmatic de 0,07 (0,39) mmol/l (Figura 1). Media (DS) modificării maxime a nivelului potasiului plasmatic a fost de 0,82 (0,617) mmol/l, (interval: - 0,6 până la 2,6 mmol/l).

Timpul median (interval) până la modificarea maximă a nivelului potasiului plasmatic a fost de 4,3 ore (2 până la 24 ore).

Figura 1 Profilurile concentrației medii (DS)-timp pentru nivelurile potasiului seric

Concentrație plasmatică a potasiului (mmol/l)

5,5

5,0

4,5

4,0

Nu au existat evenimente adverse grave care să determine întreruperea sau oprirea definitivă a tratamentului raportate în timpul acestui studiu. În general, profilul de siguranță al LysaKare corespunde în continuare profilului actual de siguranță prezentat în literatura de specialitate și practica cliniceă.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Arginina și lizina sunt aminoacizi produși în mod natural care urmează etapele farmacocinetice și procesele biochimice fiziologice după administrarea perfuziei.

Absorbție

LysaKare este destinat administrării pe cale intravenoasă, și astfel are o biodisponibilitate de 100%.

Distribuție

Au fost observate creșteri tranzitorii ale argininei și lizinei plasmatice după administrarea intravenoasă, după care aminoacizii solubili în apă s-au distribuit rapid la nivelul țesuturilor și al lichidelor corporale.

Metabolizare

Similar altor aminoacizi prezenți în mod natural, arginina și lizina constituie compuși de bază în anabolismul proteic și ca precursori pentru multe alte produse, printre care se numără oxidul nitric, ureea, creatinina și acetil coenzima A.

Eliminare

Arginina și lizina se distribuie rapid. În urma unui studiu cu 30 g de arginină, administrată prin perfuzie pe durata a 30 de minute, a rezultat că eliminarea plasmatică a aminoacizilor urmează o curbă descrescătoare cel puțin bifazică sau trifazică, cu revenirea la concentrațiile inițiale în decurs de 6 ore după administrarea dozei. Clearance-ul inițial rapid se realizează prin filtrare glomerulară la nivel renal în primele 90 de minute după perfuzie. Restul de aminoacid se elimină prin clearance non-renal.

Copii și adolescenți

Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind utilizarea argininei și lizinei la aceeași doză cu cea din LysaKare și pentru aceeași indicație la pacienți copii și adolescenți.

5.3 Date preclinice de siguranță

Nu au fost efectuate studii non-clinice cu LysaKare.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilități

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25°C.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Pungă de perfuzie din polipropilenă (PP) care conține 1 000 ml de soluție, învelită în folii transparente multistrat.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Acest medicament este numai pentru o singură utilizare.

Nu scoateți unitatea din înveliș până la utilizare.

A nu se utiliza dacă învelișul a fost deschis anterior sau este deteriorat. Învelișul este o barieră împotriva umidității.

Nu reconectați pungile parțial utilizate.

LysaKare nu trebuie să fie diluat.

A nu se utiliza soluții tulburi sau care prezintă depuneri. Aceste modificări pot indica faptul că medicamentul este instabil sau că soluția a fost contaminată.

După deschiderea ambalajului, conținutul trebuie utilizat imediat.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/19/1381/001

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 25 iulie 2019

Data ultimei reînnoiri: 25 aprilie 2024

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.