SAPROPTERINA DIPHARMA 100 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Sapropterină Dipharma 100 mg comprimate solubile

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat solubil conţine diclorhidrat de sapropterină (sapropterin dihydrochloride) 100 mg echivalent cu sapropterină 77 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat solubil.

Comprimat rotund de culoare albicioasă până la galben pal, cu dimensiunea de aproximativ10 mm x 3.65 , marcat cu „11” pe una dintre feţe și o linie mediană pe cealaltă față.

Linia mediană nu este destinată ruperii comprimatului.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Sapropterină Dipharma este indicat pentru tratamentul hiperfenilalaninemiei (HFA) la adulţi, adolescenţi şi copii de toate vârstele, cu fenilcetonurie (FCU), care au fost identificaţi că răspund la un astfel de tratament (vezi pct. 4.2).

De asemenea, Sapropterină Dipharma este indicat pentru tratamentul hiperfenilalaninemiei (HFA) la adulţi, adolescenţi şi copii de toate vârstele cu deficit de tetrahidrobiopterină (BH4), care au fost identificaţi că răspund la un astfel de tratament (vezi pct. 4.2).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu diclorhidrat de sapropterină trebuie iniţiat şi supervizat de un medic cu experienţă în tratarea FCU şi a deficitului de BH4.

În timpul administrării acestui medicament, este necesară monitorizarea activă a ingestiei de fenilalanină din dietă, precum și a ingestiei totale de proteine, pentru a asigura un control adecvat al concentrației plasmatice de fenilalanină și echilibrul nutrițional.

Deoarece HFA determinată fie de FCU, fie de deficitul de BH4, este o afecțiune cronică, odată ce se demonstrează răspunsul la tratament, se recomandă administrarea Sapropterină Dipharma ca tratament de lungă durată (vezi pct. 5.1).

Doze

FCU

Doza de iniţiere a tratamentului cu diclorhidrat de sapropterină la pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii cu FCU este de 10 mg/kg, o dată pe zi. Doza se poate ajusta, de obicei între 5 şi 20 mg/kg /zi, pentru a obţine şi menţine concentraţiile plasmatice adecvate de fenilalanină, recomandate de medic.

Deficitul de BH4

Doza de iniţiere a tratamentului cu diclorhidrat de sapropterină la pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii cu deficit de BH4 este de 2 până la 5 mg/kg greutate corporală, doza zilnică totală. Doza poate fi ajustată până la un total de 20 mg/kg/pe zi.

Sapropterină Dipharma este disponibil sub formă de comprimate de 100 mg. Doza zilnică calculată pe baza greutăţii corporale trebuie rotunjită până la cel mai apropiat multiplu de 100. De exemplu, o doză zilnică calculată de 401 mg până la 450 mg trebuie rotunjită descrescător la 400 mg, ceea ce corespunde la 4 comprimate. O doză calculată de 451 mg până la 499 mg trebuie rotunjită crescător până la 500 mg, ceea ce corespunde la 5 comprimate.

Ajustarea dozei

Tratamentul cu sapropterină poate scădea nivelurile de fenilalanină din sânge sub valoarea terapeutică dorită. Poate fi necesară ajustarea dozei de diclorhidrat de sapropterină sau modificarea aportului alimentar de fenilalanină pentru a atinge și menține nivelurile de fenilalanină din sânge în intervalul terapeutic dorit.

Nivelurile de fenilalanină și tirozină din sânge trebuie determinate în special la copii și adolescenți, după una sau două săptămâni de la fiecare ajustare a dozei, și monitorizate frecvent ulterior, sub îndrumarea medicului curant.

Dacă în timpul tratamentului cu diclorhidrat de sapropterină se observă un control inadecvat al nivelurilor de fenilalanină din sânge, trebuie verificată corectitudinea respectării de către pacient a tratamentului prescris și a dietei, înainte de a se lua în considerare reglarea dozei de sapropterină.

Întreruperea tratamentului se face numai sub supravegherea medicului. Pot fi necesare monitorizări mai frecvente, deoarece nivelurile de fenilalanină din sânge pot crește. Este posibil să fie necesară modificarea dietei, pentru a menține nivelurile de fenilalanină din sânge în intervalul terapeutic dorit.

Determinarea răspunsului

Este esenţial să se iniţieze administrarea cât mai curând posibil, pentru a evita apariţia manifestărilor clinice ireversibile ale tulburărilor neurologice la pacienţii copii şi adolescenţi, precum şi a deficitelor cognitive şi a tulburărilor psihice la adulţi, determinate de concentraţiile plasmatice constant crescute ale fenilalaninei.

Răspunsul la acest medicament este determinat de scăderea concentraţiei plasmatice de fenilalanină. Concentraţiile plasmatice ale fenilalaninei trebuie determinate înainte de administrarea diclorhidratului de sapropterină şi după o săptămână de la începerea administrării cu doza de iniţiere recomandată. Dacă se observă o reducere nesatisfăcătoare a concentraţiilor plasmatice de fenilalanină, atunci doza poate fi crescută săptămânal până la maximum 20 mg/kg şi zi, cu monitorizarea săptămânală continuă a concentraţiilor plasmatice de fenilalanină timp de peste o lună. Ingestia de fenilalanină din dietă trebuie menţinută la o valoare constantă pe parcursul acestei perioade.

Un răspuns satisfăcător este definit ca o reducere ≥ 30 % a concentraţiilor plasmatice de fenilalanină sau atingerea obiectivelor terapeutice cu privire la concentraţiile plasmatice de fenilalanină definite pentru fiecare pacient în parte de către medicul curant. Pacienţii care nu vor atinge acest nivel de răspuns în timpul perioadei test de o lună, trebuie consideraţi ca non-responsivi, aceşti pacienţi nu trebuie trataţi cu diclorhidrat de sapropterină şi administrarea diclorhidratului de sapropterină trebuie întreruptă.

Odată ce răspunsul la medicament a fost stabilit, doza poate fi ajustată la valori cuprinse între 5 și 20 mg/kg și zi, în funcție de răspunsul terapeutic.

Se recomandă determinarea concentraţiilor plasmatice de fenilalanină şi tirozină la una sau două săptămâni după fiecare ajustare a dozei şi monitorizarea frecventă ulterior, sub îndrumarea medicului curant. Pacienţii trataţi cu diclorhidrat de sapropterină trebuie să continue dieta restrictivă în fenilalanină şi să efectueze evaluări clinice regulate (cum ar fi monitorizarea concentraţiilor plasmatice de fenilalanină şi tirozină, a aportului nutriţional şi a dezvoltării psihomotorii).

Categorii speciale de pacienți

Vârstnici

Siguranța și eficacitatea diclorhidratului de sapropterină la pacienți cu vârste de peste 65 de ani nu au fost stabilite. Se recomandă prudență în cazul prescrierii la pacienții vârstnici.

Insuficiență renală sau hepatică

Siguranța și eficacitatea diclorhidratului de sapropterină la pacienți cu insuficiență renală sau hepatică nu au fost stabilite. Se recomandă prudență în cazul prescrierii la acești pacienți.

Copii și adolescenți

Dozele sunt aceleași pentru adulți, adolescenți și copii.

Mod de administrare

Administrare orală.

Comprimatele de Sapropterină Dipharma trebuie administrate în timpul mesei, pentru a creşte absorbţia.

În cazul pacienţilor cu FCU, Sapropterină Dipharma trebuie administrat sub formă de doză unică şi la aceeaşi oră în fiecare zi, de preferat dimineaţa.

În cazul pacienţilor cu deficit de BH4, doza zilnică trebuie împărţită pentru 2 sau 3 administrări, distribuite pe durata zilei.

Numărul de comprimate prescrise trebuie pus într-un pahar sau cană cu apă sau suc de mere și amestecat până se dizolvă. Dizolvarea comprimatelor poate să dureze câteva minute. Comprimatele pot fi zdrobite în prealabil pentru a accelera dizolvarea. Unele particule mici pot rămâne vizibile în soluţie, dar nu vor influenţa eficacitatea medicamentului. Soluţia preparată trebuie administrată într-un interval de 15-20 minute.

Comprimatele solubile de Sapropterină Dipharma pot fi, de asemenea, zdrobite și apoi amestecate întro cantitate mică de alimente moi, cum ar fi piureul de mere sau budinca.

Doza prescrisă de Sapropterină Dipharma comprimate solubile dizolvate în apă, așa cum s-a descris mai sus, poate fi administrată prin intermediul unei sonde de alimentare enterală ≥4 Fr (scala French pentru cateter). Urmați instrucțiunile producătorului pentru sonda de alimentare în vederea administrării medicamentului. Pentru a asigura o dozare adecvată, după administrarea soluției orale, sonda de alimentare enterală trebuie clătită cu apă. Vezi pct. 6.6 pentru detalii suplimentare.

Pacienți cu greutate corporală peste 20 kg

Numărul de comprimate prescrise trebuie pus într-un pahar sau cană care conține 60 până la 240 ml de apă sau suc de mere și amestecat până se dizolvă.

Copii cu greutate corporală de până la 20 kg

Dispozitivele de măsurare necesare pentru administrarea dozei la copii cu greutate corporală de până la 20 kg (măsură dozatoare cu gradații la 20, 40, 60, 80 ml; seringi pentru administrare orală de 10 ml și 20 ml cu gradații la diviziuni de 1 ml) nu sunt incluse în ambalajul Sapropterină Dipharma. Aceste dispozitive sunt furnizate către centre specializate pentru copii cu erori înnăscute de metabolism, pentru a fi distribuite persoanelor care îngrijesc pacienții.

În funcție de doză (exprimată în mg/kg și zi), numărul adecvat de comprimate trebuie dizolvat într-un volum de apă sau suc de mere prezentat în Tabelele 1-4, în care volumul de soluție care urmează să fie administrat se calculează în funcție de doza zilnică totală prescrisă. Numărul de comprimate prescrise pentru o doză de 2, 5, 10 și 20 mg/kg și zi trebuie introdus într-un recipient (care arată marcaje gradate corespunzătoare la 20, 40, 60 și 80 ml) cu cantitatea de apă sau suc de mere prezentată în Tabelele 1-4 și trebuie amestecat până la dizolvare. Pentru o doză egală cu 100 mg și multiplii de 100 mg, comprimatele solubile pot fi, de asemenea, amestecate într-o cantitate mică de alimente moi, cum ar fi piureul de mere sau budinca.

Dacă trebuie administrată doar o parte din această soluție, trebuie utilizată o seringă pentru administrare orală pentru a extrage volumul de soluție care urmează să fie administrat. Soluția poate fi transferată apoi în altă cană în vederea administrării medicamentului. Pentru copiii mici poate fi utilizată o seringă pentru administrare orală. Pentru administrarea volumelor ≤ 10 ml trebuie utilizată o seringă pentru administrare orală de 10 ml, iar pentru administrarea volumelor > 10 ml trebuie utilizată o seringă pentru administrare orală de 20 ml.

Tabelul 1: 2 mg/kg şi zi – Tabel de dozare pentru copii cu greutatea sub 20 kg

*Arată volumul pentru doza zilnică totală.

În cazul soluțiilor provenite din formularea de comprimat, eliminați soluția neutilizată în termen de 20 de minute.

Tabelul 2: 5 mg/kg şi zi – Tabel de dozare pentru copii cu greutatea sub 20 kg

*Arată volumul pentru doza zilnică totală.

În cazul soluțiilor provenite din formularea de comprimat, eliminați soluția neutilizată în termen de 20 de minute.

Tabelul 3: 10 mg/kg şi zi – Tabel de dozare pentru copii cu greutatea sub 20 kg

*Arată volumul pentru doza zilnică totală.

În cazul soluțiilor provenite din formularea de comprimat, eliminați soluția neutilizată în termen de 20 de minute.

Tabelul 4: 20 mg/kg pe zi – Tabel de dozare pentru copii cu greutatea sub 20 kg

*Arată volumul pentru doza zilnică totală.

În cazul soluțiilor provenite din formularea de comprimat, eliminați soluția neutilizată în termen de 20 de minute.

În vederea curățării, pistonul trebuie scos din corpul seringii pentru administrare orală. Ambele părți ale seringii pentru administrare orală, precum și măsura dozatoare, trebuie spălate cu apă caldă și lăsate să se usuce la aer. După uscarea seringii pentru administrare orală, pistonul trebuie reintrodus în corpul seringii. Seringa pentru administrare orală și măsura dozatoare trebuie păstrate pentru următoarea utilizare.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Aportul alimentar

Pacienţii trataţi cu diclorhidrat de sapropterină trebuie să continue dieta restrictivă în fenilalanină şi să efectueze evaluări clinice regulate (cum sunt monitorizarea concentraţiilor plasmatice de fenilalanină şi tirozină, a aportului nutriţional şi a dezvoltării psihomotorii).

Concentraţii plasmatice scăzute de fenilalanină şi tirozină

O disfuncţie permanentă sau recurentă a căii de metabolizare a fenilalanin-tirozin-dihidroxi-Lfenilalaninei (DOPA) poate duce la un deficit al sintezei de proteine şi neurotransmiţători din organism. Expunerea prelungită la concentraţii plasmatice scăzute de fenilalanină şi tirozină în perioada copilăriei a fost asociată cu afectarea dezvoltării sistemului nervos. În timpul administrării diclorhidratului de sapropterină este necesară monitorizarea activă a ingestiei de fenilalanină din dietă, precum şi a ingestiei totale de proteine pentru a asigura un control adecvat al concentraţiei plasmatice de fenilalanină şi echilibrul nutriţional.

Perturbări ale stării de sănătate

Se recomandă efectuarea unui consult medical în cazul apariţiei altor boli, deoarece concentraţiile plasmatice de fenilalanină pot creşte.

Tulburări convulsive

Se recomandă precauţie la prescrierea diclorhidratului de sapropterină la pacienţii trataţi cu levodopa. S-au observat cazuri de convulsii, exacerbare a convulsiilor, creştere a excitabilităţii şi a iritabilităţii în cazul administrării concomitente de levodopa şi sapropterină la pacienţii cu deficit de BH4 (vezi pct. 4.5).

Întreruperea tratamentului

După întreruperea tratamentului poate apărea fenomenul de rebound, definit prin creşterea concentraţiei plasmatice de fenilalanină peste valorile anterioare tratamentului.

Conţinutul de sodiu

Acest medicament conţine sodiu <1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Deşi administrarea concomitentă de inhibitori ai dihidrofolat reductazei (cum ar fi metotrexat, trimetoprim) nu a fost studiată, astfel de medicamente pot interfera cu metabolismul BH4. Se recomandă precauţie în cazul utilizării acestor medicamente în timpul tratamentului cu diclorhidrat de sapropterină.

BH4 este un cofactor al oxid nitric sintetazei. Se recomandă precauţie în cazul utilizării concomitente a diclorhidrat de sapropterină cu toate medicamentele care produc vasodilataţie (inclusiv cele administrate topic) din cauza afectării metabolizării oxidului nitric (NO) sau a acţiunii acestuia, inclusiv donori de NO clasici (de exemplu trinitrat de gliceril (nitroglicerină), isosorbid dinitrat (ISDN), nitroprusiat de sodiu (NPS), molsidomină), inhibitori ai fosfodiesterazei de tip 5 (PDE-5) şi minoxidil.

Se recomandă precauţie la prescrierea diclorhidratului de sapropterină la pacienţii trataţi cu levodopa. S-au observat cazuri de convulsii, exacerbare a convulsiilor, creştere a excitabilităţii şi a iritabilităţii în timpul administrării concomitente de levodopa şi sapropterină la pacienţii cu deficit de BH4.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Datele provenite din utilizarea diclorhidratului de sapropterină la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra gestaţiei, dezvoltării embrionare sau fetale, parturiţiei sau dezvoltării postnatale.

Datele disponibile cu privire la riscul matern și/sau embrio-fetal asociat bolii în urma Studiului colaborativ privind fenilcetonuria maternă, efectuat la un număr moderat de sarcini cu feţi viabili și nașteri (între 300-1000), la femeile diagnosticate cu FCU, au demonstrat că valori ale concentrațiilor de fenilalanină de peste 600 μmol/l, necontrolate terapeutic, sunt asociate cu o incidență foarte crescută a anomaliilor neurologice, cardiace și de creștere, precum și a dismorfismelor faciale.

Prin urmare, concentraţiile plasmatice de fenilalanină din sângele matern trebuie strict controlate înaintea şi în timpul sarcinii. În cazul în care concentraţiile plasmatice de fenilalanină din sângele matern nu sunt strict controlate înaintea şi în timpul sarcinii, acest lucru poate fi dăunător atât pentru mamă, cât şi pentru făt. Supravegherea de către medic a aportului alimentar de fenilalanină înaintea şi pe întreaga durată a sarcinii este prima opţiune de tratament pentru această grupă de paciente. Utilizarea diclorhidratului de sapropterină trebuie luată în considerare numai dacă un regim alimentar strict nu duce la o reducere adecvată a concentraţiilor plasmatice de fenilalanină. Se recomandă precauţie la prescrierea medicamentului la femeile gravide.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă sapropterina sau metaboliţii acesteia se excretă în laptele uman. Diclorhidratul de sapropterină nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Fertilitatea

În studiile preclinice nu s-au observat efecte ale sapropterinei asupra fertilităţii la masculi şi femele.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Sapropterină Dipharma nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Aproximativ 35% din 579 pacienţi cu vârsta de 4 ani și peste, trataţi cu diclorhidrat de sapropterină (5 până la 20 mg/kg şi zi) în studiile clinice efectuate cu sapropterină au prezentat reacţii adverse. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost cefaleea şi rinoreea.

Într-un studiu clinic ulterior, aproximativ 30% dintre cei 27 copii cu vârsta sub 4 ani, trataţi cu diclorhidrat de sapropterină (10 sau 20 mg/kg și zi) au prezentat reacții adverse. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate sunt „scăderea concentrațiilor de aminoacizi” (hipofenilalaninemie), vărsăturile și rinita.

Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse

În studiile clinice pivot şi în experienţa de după punerea pe piaţă a sapropterinei, au fost identificate următoarele reacţii adverse.

Pentru terminologia privind frecvenţa, utilizată în continuare, sunt valabile următoarele definiţii:

foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări ale sistemului imunitar

Cu frecvenţă necunoscută: Reacţii de hipersensibilitate (inclusiv reacţii alergice grave) şi erupţie cutanată tranzitorie

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente: Hipofenilalaninemie

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente: Cefalee

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Foarte frecvente: Rinoree

Frecvente: Durere faringo-laringiană, congestie nazală, tuse

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: Diaree, vărsături, durere abdominală, dispepsie, greaţă

Cu frecvenţă necunoscută: Gastrită, esofagită

Copii şi adolescenţi

Frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii şi adolescenţi au fost în cea mai mare parte similare cu cele observate la adulţi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Cefaleea şi ameţelile au fost raportate după administrarea de diclorhidrat de sapropterină peste doza maximă recomandată de 20 mg/kg/ pe zi. Tratamentul supradozajului este simptomatic. A fost observată o scurtare a intervalului QT (- 8,32 msec) în cadrul unui studiu cu o singură supradoză terapeutică de 100 mg/kg (de 5 ori doza maximă recomandată); acest lucru trebuie luat în considerare în cazul abordării pacienților care au un interval QT scurtat preexistent (de exemplu pacienți cu antecedente heredocolaterale de sindrom de QT scurt).

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente pentru tractul digestiv şi metabolism, diferite medicamente pentru tractul digestiv şi metabolism, codul ATC: A16AX07

Mecanism de acţiune

Hiperfenilalaninemia (HFA) se caracterizează printr-o creştere anormală a concentraţiilor plasmatice de fenilalanină şi, de regulă, se datorează unor mutaţii autozomal recesive implicând genele care codifică enzima fenilalaninhidroxilaza (în cazul fenilcetonuriei, FCU) sau enzimele implicate în biosinteza 6R-tetrahidrobiopterinei (6R-BH4) sau regenerarea acesteia (în cazul deficitului de BH4). Deficitul de BH4 este un grup de afecţiuni care se datorează unor mutaţii sau deleţii la nivelul genelor care codifică una dintre cele cinci enzime responsabile pentru biosinteza sau reciclarea BH4. În ambele cazuri, fenilalanina nu poate fi transformată efectiv în aminoacidul tirozină, ceea ce duce la creşterea concentraţiilor plasmatice de fenilalanină.

Sapropterina este o versiune sintetică a 6R-BH4 natural, care este un cofactor al hidroxilazelor fenilalaninei, tirozinei şi triptofanului.

Scopul administrării diclorhidrat de sapropterină la pacienţii cu fenilcetonurie care răspund la BH4 este de a intensifica activitatea fenilalaninhidroxilazei deficitare şi, astfel, de a creşte sau de a restabili metabolizarea oxidativă a fenilalaninei, la un nivel suficient pentru a reduce sau menţine concentraţiile plasmatice de fenilalanină, de a preveni sau de a scădea acumularea ulterioară de fenilalanină şi de a creşte toleranţa la aportul alimentar de fenilalanină. Scopul administrării diclorhidratului de sapropterină la pacienţii cu deficit de BH4 este de a înlocui cantitatea deficitară de BH4, şi astfel, de a restabili activitatea fenilalaninhidroxilazei.

Eficacitate clinică Eficacitate și siguranță clinică

Studiile clinice de fază III efectuate cu sapropterină la pacienţi cu FCU au inclus 2 studii randomizate, controlate cu placebo. Rezultatele acestor studii au demonstrat eficacitatea sapropterinei în reducerea concentraţiilor plasmatice de fenilalanină, precum şi în creşterea toleranţei la aportul alimentar de fenilalanină.

La 88 subiecţi cu FCU ineficient controlată, care aveau concentraţii plasmatice crescute de fenilalanină la selectare, o doză de 10 mg/kg şi zi de diclorhidrat de sapropterină a redus semnificativ concentraţiile plasmatice de fenilalanină, comparativ cu placebo. Concentraţiile plasmatice iniţiale ale fenilalaninei în grupul celor trataţi cu sapropterină şi în grupul la care s-a administrat placebo au fost similare, media ± DS a concentraţiilor plasmatice iniţiale de fenilalanină fiind 843 ± 300 μmol/l şi respectiv 888 ± 323 μmol/l. La sfârşitul perioadei de 6 săptămâni de studiu, scăderea medie ± DS faţă de concentraţiile plasmatice iniţiale de fenilalanină a fost de 236 ±257 μmol/l pentru grupul tratat cu sapropterină (n=41), comparativ cu o creştere de 2,9 ± 240 μmol/l pentru grupul la care s-a administrat placebo (n=47) (p < 0,001). La pacienţii cu concentraţii plasmatice iniţiale de fenilalanină

≥ 600 µmol/l, 41,9% (13/31) dintre cei trataţi cu sapropterină şi 13,2% (5/38) dintre cei la care s-a administrat placebo au avut concentraţii plasmatice de fenilalanină < 600 µmol/l la sfârşitul perioadei de 6 săptămâni de studiu (p=0,012).

Într-un alt studiu, controlat cu placebo, desfăşurat pe o perioadă de 10 săptămâni, 45 pacienţi cu FCU având concentraţiile plasmatice de fenilalanină controlate printr-o dietă restrictivă în fenilalanină (concentraţiile plasmatice de fenilalanină ≤ 480 μmol/l la înrolare) au fost randomizaţi în raport de 3:1 pentru tratament cu diclorhidrat de sapropterină în doză de 20 mg/kg şi zi (n=33) sau administrare de placebo (n=12). După 3 săptămâni de tratament cu diclorhidrat de sapropterină în doză de 20 mg/kg şi zi, concentraţiile plasmatice de fenilalanină au fost semnificativ reduse; scăderea medie ± DS faţă de concentraţiile plasmatice iniţiale ale fenilalaninei pentru acest grup a fost de 149 ± 134 μmol/l (p < 0,001). După 3 săptămâni, toţi subiecţii, atât cei trataţi cu sapropterină, cât şi cei la care s-a administrat placebo, au continuat dieta restrictivă în fenilalanină, iar aportul de fenilalanină din dietă a fost crescut sau scăzut folosind suplimente standardizate de fenilalanină, cu scopul de a menţine concentraţiile plasmatice de fenilalanină < 360 μmol/l. Toleranţa la fenilalanina din dietă a fost semnificativ diferită în grupul celor trataţi cu sapropterină, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. Creşterea medie ± DS a toleranţei la fenilalanina din dietă a fost de

17,5 ± 13,3 mg/kg şi zi pentru grupul tratat cu diclorhidrat de sapropterină în doză de 20 mg/kg şi zi, comparativ cu 3,3 ± 5,3 mg/kg şi zi pentru grupul la care s-a administrat placebo (p=0,006). Pentru grupul tratat cu sapropterină, media ± DS a toleranţei totale la fenilalanina din dietă a fost 38,4 ± 21,6 mg/kg şi zi pe durata tratamentului cu diclorhidrat de sapropterină în doză de 20 mg/kg şi zi, comparativ cu 15,7 ± 7,2 mg/kg şi zi înainte de tratament.

Copii şi adolescenţi

Siguranța, eficacitatea și farmacocinetica populațională ale diclorhidrat de sapropterină la copii și adolescenți cu vârsta <7 ani au fost studiate în cadrul a două studii în regim deschis.

Primul studiu a reprezentat un studiu multicentric, în regim deschis, randomizat, controlat, la copii cu vârsta <4 ani, cu diagnostic confirmat de PKU. Au fost randomizați 56 de pacienți copii cu FCU, cu vârsta <4 ani, în raport de 1:1, pentru a li se administra fie 10 mg/kg și zi de diclorhidrat de sapropterină împreună cu un regim alimentar cu restricție de fenilalanină (n=27), fie exclusiv un regim alimentar cu restricție de fenilalanină (n=29) într-o perioadă de studiu de 26 săptămâni.

S-a intenționat menținerea concentrațiilor plasmatice de fenilalanină la toți pacienții într-un interval de 120-360 µmol/l (definit ca ≥120 și <360 µmol/l) prin monitorizarea aportului alimentar în perioada de studiu de 26 săptămâni. Dacă după aproximativ 4 săptămâni, toleranța la fenilalanină a unui pacient nu a crescut cu > 20% față de momentul inițial, doza de sapropterină a fost crescută într-o singură treaptă, până la 20 mg/kg și zi.

Rezultatele acestui studiu au demonstrat că administrarea de doze zilnice de diclorhidrat de sapropterină de 10 sau 20 mg/kg și zi împreună cu un regim alimentar cu restricție de fenilalanină a condus la îmbunătățiri semnificative statistic ale toleranței alimentare la fenilalanină comparativ cu utilizarea exclusivă a unui regim alimentar cu restricție la fenilalanina din alimentație, menținându-se concentrațiile plasmatice de fenilalanină în intervalul țintă (≥120 și <360 µmol/l). Media ajustată a toleranței alimentare la fenilalanină în grupul de tratament cu sapropterină împreună cu un regim alimentar cu restricție de fenilalanină a fost de 80,6 mg/kg și zi și a reprezentat o creștere semnificativă statistic (p<0,001) comparativ cu media ajustată a toleranței alimentare la fenilalanină în grupul la care s-a utilizat exclusiv regimul alimentar cu restricție de fenilalanină (50,1 mg/kg și zi). În perioada de extensie a studiului clinic, pacienții și-au menținut toleranța alimentară la fenilalanină pe parcursul tratamentului cu sapropterină administrat împreună cu un regim alimentar cu restricție de fenilalanină, ceea ce demonstrează beneficiul susținut, pe o perioadă de 3,5 ani.

Cel de-al doilea studiu a reprezentat un studiu multicentric, necontrolat, în regim deschis, destinat evaluării siguranţei şi efectului asupra menţinerii funcţiei neurocognitive a sapropterinei 20 mg/kg/zi în combinaţie cu un regim alimentar cu restricție de fenilalanină la copii cu PKU cu vârsta mai mică de 7 ani la data de începere a studiului. Partea 1 a studiului (4 săptămâni) a evaluat răspunsul pacienţilor la sapropterină; Partea 2 a studiului (urmărire de până la 7 ani) a evaluat funcţia neurocognitivă cu măsuri adecvate vârstei şi a monitorizat siguranţa de lungă durată a pacienţilor care au răspuns la tratamentul cu sapropterină. Pacienţii cu dizabilităţi neurocognitive preexistente (IQ < 80) au fost excluşi din studiu. Au fost înrolaţi 93 pacienţi în Partea 1 şi 65 pacienţi în Partea 2, dintre care 49 pacienţi (75%) au finalizat studiul, 27 pacienţi (42%) furnizând date despre Coeficientul de inteligenţă generală (FSIQ) în anul 7.

Indicii medii de control al dietei au fost menţinuţi între 133 μmol/L şi 375 μmol/L de fenilalanină în sânge pentru toate grupele de vârstă, la toate reperele cronologice. La nivelul de referinţă, scorul mediu Bayley-III (102, SD=9,1, n=27), scorul WPPSI-III (101, SD=11, n=34) şi scorul WISC-IV (113, SD=9,8, n=4) s-au situat în intervalul mediu pentru populaţia normativă.

La 62 pacienţi cu cel puţin două evaluări FSIQ, limita minimă a intervalului de încredere de 95% a modificării medii pe o perioadă medie de 2 ani a fost de -1,6 puncte, în limitele intervalului clinic de variaţie estimat de ±5 puncte. Nu au fost identificate reacţii adverse suplimentare la administrarea de lungă durată a diclorhidrat de sapropterină pe o durată medie de 6,5 ani la copiii cu vârsta mai mică de 7 ani la data de începere a studiului.

Studii limitate au fost efectuate la pacienţi cu vârsta sub 4 ani cu deficit de BH4 folosind o altă formulare a aceleiaşi substanţe active (sapropterină) sau un preparat neînregistrat conţinând BH4.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Sapropterina este absorbită după administrarea orală a comprimatului dizolvat, iar valoarea maximă a concentraţiei plasmatice (C_max) este atinsă la 3 până la 4 ore după administrarea în condiţii de repaus alimentar. Rata şi gradul de absorbţie a sapropterinei sunt influenţate de alimente. Absorbţia sapropterinei este mai mare după o masă cu un conţinut ridicat de calorii şi grăsimi, comparativ cu absorbţia în condiţii de repaus alimentar, rezultând în medie o creştere de 40-85% a concentraţiei plasmatice maxime, atinsă la 4 până la 5 ore după administrare.

Biodisponibilitatea absolută sau biodisponibilitatea la om după administrarea orală nu sunt cunoscute.

Distribuţie

În studiile non-clinice, sapropterina a fost distribuită în principal către rinichi, glandele suprarenale şi ficat, aşa cum arată evaluarea concentraţiilor de biopterină totală şi redusă. La şobolani, după administrarea intravenoasă de sapropterină marcată cu izotopi radioactivi, s-a observat distribuţia radioactivităţii la fetuşi. Excreţia biopterinei totale în lapte a fost demonstrată la şobolani după administrarea intravenoasă. La şobolani, nu s-a observat nicio creştere a concentraţiei totale de biopterină la fetuşi sau în lapte, după administrarea orală a 10 mg/kg diclorhidrat de sapropterină.

Metabolizare

Diclorhidratul de sapropterină este metabolizat în principal în ficat până la dihidrobiopterină şi biopterină. Având în vedere faptul că diclorhidratul de sapropterină este versiunea de sinteză a 6R- BH4 natural, se poate anticipa în mod rezonabil că va urma aceeaşi cale de metabolizare, incluzând regenerarea 6R-BH4.

Eliminare

După administrarea intravenoasă la şobolani, diclorhidratul de sapropterină este excretat în principal în urină. După administrarea orală, este eliminat în principal în materiile fecale, iar o proporţie redusă se excretă prin urină.

Farmacocinetică populațională

Analiza de farmacocinetică populațională a sapropterinei, care a inclus pacienți cu vârsta cuprinsă între 0 și 49 ani, a demonstrat că greutatea corporală este singura covariabilă care afectează în mod substanțial clearance-ul sau volumul de distribuție.

Interacţiuni medicamentoase

Studii in vitro

In vitro, sapropterina nu inhibă CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 sau CYP3A4/5, și nici nu provoacă inducția CYP1A2, 2B6, sau 3A4/5.

Pe baza unui studiu in vitro există posibilitatea ca diclorhidratul de sapropterină să inhibe glicoproteina p (P-gp) şi proteina rezistenţei la cancer de sân (BCRP) în tubul digestiv la doze terapeutice. Este necesară o concentraţie intestinală mai mare de sapropterină pentru a inhiba BCRP, decât P- gp, deoarece potenţa inhibitorie în intestin pentru BCRP (CI50=267 µM) este mai redusă decât pentru P-gp (CI50=158 µM).

Studii in vivo

La subiecţii sănătoşi, administrarea unei singure doze de sapropterină la doza terapeutică maximă de 20 mg/kg nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii unei singure doze de digoxin (substrat P-gp) administrate concomitent. Pe baza rezultatelor in vitro şi in vivo, administrarea concomitentă de sapropterină nu este probabil să sporească expunerea sistemică la medicamente care sunt substraturi pentru BCRP.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei (SNC, respirator, cardiovascular, genitourinar) şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.

La şobolani s-a observat o creştere a incidenţei afectării morfologiei renale microscopice (bazofilia tubului colector), ca urmare a administrării orale cronice de diclorhidrat de sapropterină la expuneri egale sau uşor mai mari decât cele obţinute în cazul utilizării dozei maxime recomandate la om. Sapropterina s-a dovedit a fi uşor mutagenă în celulele bacteriene şi s-a detectat o creştere a aberaţiilor cromozomiale la nivelul celulelor pulmonare şi ovariene de hamster chinezesc. Totuşi, sapropterina nu s-a dovedit a fi genotoxică la teste in vitro pe culturi de limfocite umane, şi nici la testele micronucleilor efectuate in vivo la şoareci.

Nu a fost detectată activitate carcinogenă într-un studiu de carcinogenitate efectuat la şoareci, după administrarea orală în doză de până la 250 mg/kg şi zi (valori de 12,5 până la 50 ori mai mari faţă de valorile din intervalul dozelor terapeutice utilizate la om).

S-a observat emeză atât în studiile clinice privind siguranţa, cât şi în studiile privind toxicitatea după doze repetate. Se consideră că emeza este legată de pH-ul soluţiei care conţine sapropterină.

Nu au fost găsite dovezi clare privind activitatea teratogenă la şoareci şi la iepuri, la doze de aproximativ 3 până la 10 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, raportată la suprafaţa corporală.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Manitol (E 421)

Crospovidonă de tip A

Copovidonă K28

Acid ascorbic (E 300)

Stearil fumarat de sodiu

Riboflavină (E 101)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare în ceea ce privește temperatura. A se ţine flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu sistem de închidere securizat pentru copii, cu capac conținând desicant (gel de siliciu).

Fiecare flacon conţine 30 sau 120 de comprimate solubile.

O cutie conţine 1 flacon.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Pregătire și manipulare

Comprimatele solubile de Sapropterină Dipharma trebuie introduse în apă sau suc de mere și amestecate până la dizolvare. Comprimatele solubile pot fi, de asemenea, amestecate într-o cantitate mică de alimente moi (cum ar fi piureul de mere sau budinca). Preparatul trebuie administrat în decurs de 15-20 de minute. Pentru instrucțiuni de utilizare, vezi pct. 4.2.

Administrarea prin intermediul unei sonde de alimentare enterală

Doza prescrisă de Sapropterină Dipharma comprimate solubile, dizolvate în apă, poate fi administrată prin intermediul unei sonde de alimentare enterală ≥4 Fr (scala French pentru cateter). În cazul administrării cu ajutorul unei sonde de alimentare enterală, profesionistul din domeniul sănătății trebuie să selecteze o sondă adecvată disponibilă pe piață.

Sondele de alimentare nazogastrică fabricate din policlorură de vinil (PVC) și poliuretan (PUR) și sonda de alimentare PEG fabricată din silicon s-au dovedit compatibile cu soluția orală. Dimensiunea sondei considerată adecvată pentru utilizarea prevăzută și pentru grupul de vârstă este cuprinsă între 4 și 18 Fr, adică sonde de dimensiuni mici și medii pentru hrănirea pacienților copii și adulți. Urmați instrucțiunile producătorului pentru sonda de alimentare în vederea administrării medicamentului. Pentru a asigura o dozare adecvată, după administrarea soluției orale, sonda de alimentare enterală trebuie clătită cu apă. Dimensiunea recomandată a sondei de alimentare enterală și volumele de spălare pentru a obține o doză completă sunt furnizate în tabelul de mai jos.

Tabelul 5: Dimensiunea recomandată a sondei de alimentare enterală și volumul de clătire

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Dipharma Arzneimittel GmbH

Offheimer Weg 33

65549 Limburg a. d. Lahn

Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/21/1620/001

EU/1/21/1620/002

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 16/02/2022

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Sapropterină Dipharma 100 mg pulbere pentru soluție orală

Sapropterină Dipharma 500 mg pulbere pentru soluție orală

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Sapropterină Dipharma 100 mg pulbere pentru soluție orală

Fiecare plic conține diclorhidrat de sapropterină (sapropterin dihydrochloride) 100 mg echivalent cu sapropterină 77 mg.

Excipienți cu efecte cunoscute

Fiecare plic conține potasiu 0,3 mmol (11,7 mg).

Sapropterină Dipharma 500 mg pulbere pentru soluție orală

Fiecare plic conține diclorhidrat de sapropterină (sapropterin dihydrochloride) 500 mg echivalent cu sapropterină 384 mg.

Excipienți cu efecte cunoscute

Fiecare plic conține potasiu 1,6 mmol (62,6 mg).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru soluție orală.

Pulbere de culoare albă până la galben pal.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Sapropterină Dipharma este indicat pentru tratamentul hiperfenilalaninemiei (HFA) la adulți, adolescenți și copii de toate vârstele, cu fenilcetonurie (FCU), care au fost identificați că răspund la un astfel de tratament (vezi pct. 4.2).

De asemenea, Sapropterină Dipharma este indicat pentru tratamentul hiperfenilalaninemiei (HFA) la adulți, adolescenți și copii de toate vârstele cu deficit de tetrahidrobiopterină (BH4), care au fost identificați că răspund la un astfel de tratament (vezi pct. 4.2).

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul cu diclorhidrat de sapropterină trebuie inițiat și supervizat de un medic cu experiență în tratarea FCU și a deficitului de BH4.

În timpul administrării acestui medicament, este necesară monitorizarea activă a ingestiei de fenilalanină din dietă, precum și a ingestiei totale de proteine, pentru a asigura un control adecvat al concentrației plasmatice de fenilalanină și echilibrul nutrițional.

Deoarece HFA determinată fie de FCU, fie de deficitul de BH4, este o afecțiune cronică, odată ce se demonstrează răspunsul la tratament, se recomandă administrarea Sapropterină Dipharma ca tratament de lungă durată (vezi pct. 5.1).

Doze

FCU

Doza de inițiere a tratamentului cu diclorhidrat de sapropterină la pacienții adulți, adolescenți și copii cu FCU este de 10 mg/kg, o dată pe zi. Doza se poate ajusta, de obicei între 5 și 20 mg/kg /zi, pentru a obține și menține concentrațiile plasmatice adecvate de fenilalanină, recomandate de medic.

Deficitul de BH4

Doza de iniţiere a tratamentului cu diclorhidrat de sapropterină la pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii cu deficit de BH4 este de 2 până la 5 mg/kg greutate corporală, doza zilnică totală. Doza poate fi ajustată până la un total de 20 mg/kg/pe zi.

Pentru pacienții cu o greutate corporală peste 20 kg, doza zilnică calculată pe baza greutății corporale trebuie rotunjită la cel mai apropiat multiplu de 100 mg.

Ajustarea dozei

Tratamentul cu sapropterină poate scădea nivelurile de fenilalanină din sânge sub valoarea terapeutică dorită. Poate fi necesară ajustarea dozei de diclorhidrat de sapropterină sau modificarea aportului alimentar de fenilalanină pentru a atinge și menține nivelurile de fenilalanină din sânge în intervalul terapeutic dorit.

Nivelurile de fenilalanină și tirozină din sânge trebuie determinate în special la copii și adolescenți, după una sau două săptămâni de la fiecare ajustare a dozei, și monitorizate frecvent ulterior, sub îndrumarea medicului curant.

Dacă în timpul tratamentului cu diclorhidrat de sapropterină se observă un control inadecvat al nivelurilor de fenilalanină din sânge, trebuie verificată corectitudinea respectării de către pacient a tratamentului prescris și a dietei, înainte de a se lua în considerare reglarea dozei de sapropterină.

Întreruperea tratamentului se face numai sub supravegherea medicului. Pot fi necesare monitorizări mai frecvente, deoarece nivelurile de fenilalanină din sânge pot crește. Este posibil să fie necesară modificarea dietei, pentru a menține nivelurile de fenilalanină din sânge în intervalul terapeutic dorit.

Determinarea răspunsului

Este esenţial să se iniţieze administrarea cât mai curând posibil, pentru a evita apariţia manifestărilor clinice ireversibile ale tulburărilor neurologice la pacienţii copii şi adolescenţi, precum şi a deficitelor cognitive şi a tulburărilor psihice la adulţi, determinate de concentraţiile plasmatice constant crescute ale fenilalaninei.

Răspunsul la acest medicament este determinat de scăderea concentraţiei plasmatice de fenilalanină. Concentraţiile plasmatice ale fenilalaninei trebuie determinate înainte de administrarea diclorhidrat de sapropterină şi după o săptămână de la începerea administrării cu doza de iniţiere recomandată. Dacă se observă o reducere nesatisfăcătoare a concentraţiilor plasmatice de fenilalanină, atunci doza poate fi crescută săptămânal până la maximum 20 mg/kg şi zi, cu monitorizarea săptămânală continuă a concentraţiilor plasmatice de fenilalanină timp de peste o lună. Ingestia de fenilalanină din dietă trebuie menţinută la o valoare constantă pe parcursul acestei perioade.

Un răspuns satisfăcător este definit ca o reducere ≥ 30 % a concentraţiilor plasmatice de fenilalanină sau atingerea obiectivelor terapeutice cu privire la concentraţiile plasmatice de fenilalanină definite pentru fiecare pacient în parte de către medicul curant. Pacienţii care nu vor atinge acest nivel de răspuns în timpul perioadei test de o lună, trebuie consideraţi ca non-responsivi, aceşti pacienţi nu trebuie trataţi cu diclorhidrat de sapropterină şi administrarea diclorhidrat de sapropterină trebuie întreruptă.

Odată ce răspunsul la medicament a fost stabilit, doza poate fi ajustată la valori cuprinse între 5 și 20 mg/kg și zi, în funcție de răspunsul terapeutic.

Se recomandă determinarea concentrațiilor plasmatice de fenilalanină și tirozină la una sau două săptămâni după fiecare ajustare a dozei și monitorizarea frecventă ulterior, sub îndrumarea medicului curant. Pacienții tratați cu diclorhidrat de sapropterină trebuie să continue dieta restrictivă în fenilalanină și să efectueze evaluări clinice regulate (cum ar fi monitorizarea concentrațiilor plasmatice de fenilalanină și tirozină, a aportului nutrițional și a dezvoltării psihomotorii).

Categorii speciale de pacienți

Vârstnici

Siguranța și eficacitatea diclorhidratului de sapropterină la pacienți cu vârste de peste 65 de ani nu au fost stabilite. Se recomandă prudență în cazul prescrierii la pacienții vârstnici.

Insuficiență renală sau hepatică

Siguranța și eficacitatea diclorhidratului de sapropterină la pacienți cu insuficiență renală sau hepatică nu au fost stabilite. Se recomandă prudență în cazul prescrierii la acești pacienți.

Copii și adolescenți

Dozele sunt aceleași pentru adulți, adolescenți și copii.

Mod de administrare

Administrare orală.

Sapropterină Dipharma trebuie administrat în timpul mesei, pentru a creşte absorbţia.

În cazul pacienţilor cu FCU, Sapropterină Dipharma trebuie administrat sub formă de doză unică şi la aceeaşi oră în fiecare zi, de preferat dimineaţa.

În cazul pacienţilor cu deficit de BH4, doza zilnică trebuie împărţită pentru 2 sau 3 administrări, distribuite pe durata zilei.

Soluția trebuie consumată în decurs de 30 de minute de la dizolvarea inițială. Soluția neutilizată trebuie aruncată după administrare.

Doza prescrisă de Sapropterină Dipharma pulbere pentru soluție orală dizolvată în apă, poate fi administrată prin intermediul unei sonde de alimentare enterală ≥4 Fr (scala French pentru cateter). Urmați instrucțiunile producătorului pentru sonda de alimentare în vederea administrării medicamentului. Pentru a asigura o dozare adecvată, după administrarea soluției orale, sonda de alimentare enterală trebuie clătită cu apă. Vezi pct. 6.6 pentru detalii suplimentare.

Pacienți cu greutate corporală peste 20 kg

Conținutul plicului(urilor) trebuie turnat în 60 până la 240 ml de apă sau suc de mere și se amestecă până se dizolvă. Pulberea pentru soluție orală poate fi, de asemenea, amestecată într-o cantitate mică de alimente moi, cum ar fi piureul de mere sau budinca.

Copii cu greutate corporală de până la 20 kg (se utilizează numai plic(uri) de pulbere de 100mg) Dispozitivele de măsurare necesare pentru administrarea dozei la copii cu greutate corporală de până la 20 kg (măsură dozatoare cu gradații la 20, 40, 60, 80 ml; seringi pentru administrare orală de 10 ml și 20 ml cu gradații la diviziuni de 1 ml) nu sunt incluse în ambalajul Sapropterină Dipharma. Aceste dispozitive sunt furnizate către centre specializate pentru copii cu erori înnăscute de metabolism, pentru a fi distribuite persoanelor care îngrijesc pacienții.

Numărul adecvat de plicuri de 100 mg trebuie dizolvat într-un volum de apă sau suc de mere prezentat în Tabelele 1-4, în funcție de doza zilnică totală prescrisă. Pentru doze egale cu 100 mg și multiplii de 100 mg, pulberea pentru soluție orală poate fi, de asemenea, amestecată într-o cantitate mică de alimente moi, cum ar fi piureul de mere sau budinca.

Dacă trebuie administrată doar o parte din această soluție, trebuie utilizată o seringă pentru administrare orală pentru a extrage volumul de soluție care urmează să fie administrat. Soluția poate fi transferată apoi în altă cană în vederea administrării medicamentului. Pentru copiii mici poate fi utilizată o seringă pentru administrare orală. Pentru administrarea volumelor ≤ 10 ml trebuie utilizată o seringă pentru administrare orală de 10 ml, iar pentru administrarea volumelor > 10 ml trebuie utilizată o seringă pentru administrare orală de 20 ml.

Tabelul 1: 2 mg/kg și zi – Tabel de dozare pentru copii cu greutatea sub 20 kg

*Arată volumul pentru doza zilnică totală.

În cazul soluțiilor provenite din formularea de pulbere, eliminați soluția neutilizată în termen de 30 de minute.

Tabelul 2: 5 mg/kg și zi – Tabel de dozare pentru copii cu greutatea sub 20 kg

*Arată volumul pentru doza zilnică totală.

În cazul soluțiilor provenite din formularea de pulbere, eliminați soluția neutilizată în termen de 30 de minute.

Tabelul 3: 10 mg/kg și zi – Tabel de dozare pentru copii cu greutatea sub 20 kg

*Arată volumul pentru doza zilnică totală.

În cazul soluțiilor provenite din formularea de pulbere, eliminați soluția neutilizată în termen de 30 de minute.

Tabelul 4: 20 mg/kg pe zi – Tabel de dozare pentru copii cu greutatea sub 20 kg

*Arată volumul pentru doza zilnică totală.

În cazul soluțiilor provenite din formularea de pulbere, eliminați soluția neutilizată în termen de 30 de minute.

În vederea curățării, pistonul trebuie scos din corpul seringii pentru administrare orală. Ambele părți ale seringii pentru administrare orală, precum și măsura dozatoare, trebuie spălate cu apă caldă și lăsate să se usuce la aer. După uscarea seringii pentru administrare orală, pistonul trebuie reintrodus în corpul seringii. Seringa pentru administrare orală și măsura dozatoare trebuie păstrate pentru următoarea utilizare.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Aportul alimentar

Pacienții tratați cu diclorhidrat de sapropterină trebuie să continue dieta restrictivă în fenilalanină și să efectueze evaluări clinice regulate (cum sunt monitorizarea concentrațiilor plasmatice de fenilalanină și tirozină, a aportului nutrițional și a dezvoltării psihomotorii).

Concentrații plasmatice scăzute de fenilalanină și tirozină

O disfuncție permanentă sau recurentă a căii de metabolizare a fenilalanin-tirozin-dihidroxi-Lfenilalaninei (DOPA) poate duce la un deficit al sintezei de proteine și neurotransmițători din organism. Expunerea prelungită la concentrații plasmatice scăzute de fenilalanină și tirozină în perioada copilăriei a fost asociată cu afectarea dezvoltării sistemului nervos. În timpul administrării diclorhidratului de sapropterină este necesară monitorizarea activă a ingestiei de fenilalanină din dietă, precum și a ingestiei totale de proteine pentru a asigura un control adecvat al concentrației plasmatice de fenilalanină și echilibrul nutrițional.

Perturbări ale stării de sănătate

Se recomandă efectuarea unui consult medical în cazul apariției altor boli, deoarece concentrațiile plasmatice de fenilalanină pot crește.

Tulburări convulsive

Se recomandă precauție la prescrierea diclorhidrat de sapropterină la pacienții tratați cu levodopa. S-au observat cazuri de convulsii, exacerbare a convulsiilor, creștere a excitabilității și a iritabilității în cazul administrării concomitente de levodopa și sapropterină la pacienții cu deficit de BH4 (vezi pct. 4.5).

Întreruperea tratamentului

După întreruperea tratamentului poate apărea fenomenul de rebound, definit prin creșterea concentrației plasmatice de fenilalanină peste valorile anterioare tratamentului.

Conținut de potasiu

Sapropterină Dipharma 100 mg pulbere pentru soluție orală

Acest medicament conține potasiu 0,3 mmol (11,7 mg) per plic. Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienții cu funcție renală diminuată sau la pacienții ce urmează o dietă cu restricție de potasiu.

Sapropterină Dipharma 500 mg pulbere pentru soluție orală

Acest medicament conține potasiu 1,6 mmol (62,6 mg) per plic. Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienții cu funcție renală diminuată sau la pacienții ce urmează o dietă cu restricție de potasiu.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Deși administrarea concomitentă de inhibitori ai dihidrofolat reductazei (cum ar fi metotrexat, trimetoprim) nu a fost studiată, astfel de medicamente pot interfera cu metabolismul BH4. Se recomandă precauție în cazul utilizării acestor medicamente în timpul tratamentului cu diclorhidrat de sapropterină.

BH4 este un cofactor al oxid nitric sintetazei. Se recomandă precauție în cazul utilizării concomitente a diclorhidratului de sapropterină cu toate medicamentele care produc vasodilatație (inclusiv cele administrate topic) din cauza afectării metabolizării oxidului nitric (NO) sau a acțiunii acestuia, inclusiv donori de NO clasici (de exemplu trinitrat de gliceril (nitroglicerină), isosorbid dinitrat (ISDN), nitroprusiat de sodiu (NPS), molsidomină), inhibitori ai fosfodiesterazei de tip 5 (PDE-5) și minoxidil.

Se recomandă precauție la prescrierea diclorhidratului de sapropterină la pacienții tratați cu levodopa. S-au observat cazuri de convulsii, exacerbare a convulsiilor, creștere a excitabilității și a iritabilității în timpul administrării concomitente de levodopa și sapropterină la pacienții cu deficit de BH4.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Datele provenite din utilizarea diclorhidratului de sapropterină la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra gestației, dezvoltării embrionare sau fetale, parturiției sau dezvoltării postnatale.

Datele disponibile cu privire la riscul matern și/sau embrio-fetal asociat bolii în urma Studiului colaborativ privind fenilcetonuria maternă, efectuat la un număr moderat de sarcini cu feți viabili și nașteri (între 300-1000), la femeile diagnosticate cu FCU, au demonstrat că valori ale concentrațiilor de fenilalanină de peste 600 μmol/l, necontrolate terapeutic, sunt asociate cu o incidență foarte crescută a anomaliilor neurologice, cardiace și de creștere, precum și a dismorfismelor faciale.

Prin urmare, concentrațiile plasmatice de fenilalanină din sângele matern trebuie strict controlate înaintea și în timpul sarcinii. În cazul în care concentrațiile plasmatice de fenilalanină din sângele matern nu sunt strict controlate înaintea și în timpul sarcinii, acest lucru poate fi dăunător atât pentru mamă, cât și pentru făt. Supravegherea de către medic a aportului alimentar de fenilalanină înaintea și pe întreaga durată a sarcinii este prima opțiune de tratament pentru această grupă de paciente.

Utilizarea diclorhidratului de sapropterină trebuie luată în considerare numai dacă un regim alimentar strict nu duce la o reducere adecvată a concentrațiilor plasmatice de fenilalanină. Se recomandă precauție la prescrierea medicamentului la femeile gravide.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă sapropterina sau metaboliții acesteia se excretă în laptele uman. Diclorhidratul de sapropterină nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Fertilitatea

În studiile preclinice nu s-au observat efecte ale sapropterinei asupra fertilității la masculi și femele.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Sapropterină Dipharma nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Aproximativ 35% din 579 pacienți cu vârsta de 4 ani și peste, tratați cu diclorhidrat de sapropterină (5 până la 20 mg/kg și zi) în studiile clinice efectuate cu sapropterină au prezentat reacții adverse. Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate au fost cefaleea și rinoreea.

Într-un studiu clinic ulterior, aproximativ 30% dintre cei 27 copii cu vârsta sub 4 ani, tratați cu diclorhidrat de sapropterină (10 sau 20 mg/kg și zi) au prezentat reacții adverse. Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate sunt „scăderea concentrațiilor de aminoacizi” (hipofenilalaninemie), vărsăturile și rinita.

Lista sub formă de tabel a reacțiilor adverse

În studiile clinice pivot şi în experienţa de după punerea pe piaţă a sapropterinei, au fost identificate următoarele reacții adverse.

Pentru terminologia privind frecvența, utilizată în continuare, sunt valabile următoarele definiții: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tulburări ale sistemului imunitar

Cu frecvență necunoscută: Reacții de hipersensibilitate (inclusiv reacții alergice grave) și erupție cutanată tranzitorie

Tulburări metabolice și de nutriție

Frecvente: Hipofenilalaninemie

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente: Cefalee

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale

Foarte frecvente: Rinoree

Frecvente: Durere faringo-laringiană, congestie nazală, tuse

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: Diaree, vărsături, durere abdominală, dispepsie, greaţă

Cu frecvență necunoscută: Gastrită, esofagită

Copii și adolescenți

Frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse la copii și adolescenți au fost în cea mai mare parte similare cu cele observate la adulți.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Cefaleea și amețelile au fost raportate după administrarea de diclorhidratului de sapropterină peste doza maximă recomandată de 20 mg/kg/ pe zi. Tratamentul supradozajului este simptomatic. A fost observată o scurtare a intervalului QT (- 8,32 msec) în cadrul unui studiu cu o singură supradoză terapeutică de 100 mg/kg (de 5 ori doza maximă recomandată); acest lucru trebuie luat în considerare în cazul abordării pacienților care au un interval QT scurtat preexistent (de exemplu pacienți cu antecedente heredocolaterale de sindrom de QT scurt).

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente pentru tractul digestiv și metabolism, diferite medicamente pentru tractul digestiv și metabolism, codul ATC: A16AX07

Mecanism de acțiune

Hiperfenilalaninemia (HFA) se caracterizează printr-o creștere anormală a concentrațiilor plasmatice de fenilalanină și, de regulă, se datorează unor mutații autozomal recesive implicând genele care codifică enzima fenilalaninhidroxilaza (în cazul fenilcetonuriei, FCU) sau enzimele implicate în biosinteza 6R-tetrahidrobiopterinei (6R-BH4) sau regenerarea acesteia (în cazul deficitului de BH4). Deficitul de BH4 este un grup de afecțiuni care se datorează unor mutații sau deleții la nivelul genelor care codifică una dintre cele cinci enzime responsabile pentru biosinteza sau reciclarea BH4. În ambele cazuri, fenilalanina nu poate fi transformată efectiv în aminoacidul tirozină, ceea ce duce la creșterea concentrațiilor plasmatice de fenilalanină.

Sapropterina este o versiune sintetică a 6R-BH4 natural, care este un cofactor al hidroxilazelor fenilalaninei, tirozinei și triptofanului.

Scopul administrării diclorhidratului de sapropterină la pacienții cu fenilcetonurie care răspund la BH4 este de a intensifica activitatea fenilalaninhidroxilazei deficitare și, astfel, de a crește sau de a restabili metabolizarea oxidativă a fenilalaninei, la un nivel suficient pentru a reduce sau menține concentrațiile plasmatice de fenilalanină, de a preveni sau de a scădea acumularea ulterioară de fenilalanină și de a crește toleranța la aportul alimentar de fenilalanină. Scopul administrării diclorhidratului de sapropterină la pacienții cu deficit de BH4 este de a înlocui cantitatea deficitară de BH4, și astfel, de a restabili activitatea fenilalaninhidroxilazei.

Eficacitate și siguranță clinică

Studiile clinice de fază III efectuate cu sapropterină la pacienți cu FCU au inclus 2 studii randomizate, controlate cu placebo. Rezultatele acestor studii au demonstrat eficacitatea sapropterinei în reducerea concentrațiilor plasmatice de fenilalanină, precum și în creșterea toleranței la aportul alimentar de fenilalanină.

La 88 subiecți cu FCU ineficient controlată, care aveau concentrații plasmatice crescute de fenilalanină la selectare, o doză de 10 mg/kg și zi de diclorhidrat de sapropterină a redus semnificativ concentrațiile plasmatice de fenilalanină, comparativ cu placebo. Concentrațiile plasmatice inițiale ale fenilalaninei în grupul celor tratați cu sapropterină și în grupul la care s-a administrat placebo au fost similare, media ± DS a concentrațiilor plasmatice inițiale de fenilalanină fiind 843 ± 300 μmol/l și respectiv 888 ± 323 μmol/l. La sfârșitul perioadei de 6 săptămâni de studiu, scăderea medie ± DS față de concentrațiile plasmatice inițiale de fenilalanină a fost de 236 ± 257 μmol/l pentru grupul tratat cu sapropterină (n=41), comparativ cu o creștere de 2,9 ± 240 μmol/l pentru grupul la care s-a administrat placebo (n=47) (p < 0,001). La pacienții cu concentrații plasmatice inițiale de fenilalanină ≥ 600 µmol/l, 41,9% (13/31) dintre cei tratați cu sapropterină și 13,2% (5/38) dintre cei la care s-a administrat placebo au avut concentrații plasmatice de fenilalanină < 600 µmol/l la sfârșitul perioadei de 6 săptămâni de studiu (p=0,012).

Într-un alt studiu, controlat cu placebo, desfășurat pe o perioadă de 10 săptămâni, 45 pacienți cu FCU având concentrațiile plasmatice de fenilalanină controlate printr-o dietă restrictivă în fenilalanină (concentrațiile plasmatice de fenilalanină ≤ 480 μmol/l la înrolare) au fost randomizați în raport de 3:1 pentru tratament cu diclorhidrat de sapropterină în doză de 20 mg/kg și zi (n=33) sau administrare de placebo (n=12). După 3 săptămâni de tratament cu diclorhidrat de sapropterină în doză de 20 mg/kg și zi, concentrațiile plasmatice de fenilalanină au fost semnificativ reduse; scăderea medie ± DS față de concentrațiile plasmatice inițiale ale fenilalaninei pentru acest grup a fost de 149 ± 134 μmol/l (p < 0,001). După 3 săptămâni, toți subiecții, atât cei tratați cu sapropterină, cât și cei la care s-a administrat placebo, au continuat dieta restrictivă în fenilalanină, iar aportul de fenilalanină din dietă a fost crescut sau scăzut folosind suplimente standardizate de fenilalanină, cu scopul de a menține concentrațiile plasmatice de fenilalanină < 360 μmol/l. Toleranța la fenilalanina din dietă a fost semnificativ diferită în grupul celor tratați cu sapropterină, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo. Creșterea medie ± DS a toleranței la fenilalanina din dietă a fost de

17,5 ± 13,3 mg/kg și zi pentru grupul tratat cu diclorhidrat de sapropterină în doză de 20 mg/kg și zi, comparativ cu 3,3 ± 5,3 mg/kg și zi pentru grupul la care s-a administrat placebo (p=0,006). Pentru grupul tratat cu sapropterină, media ± DS a toleranței totale la fenilalanina din dietă a fost 38,4 ± 21,6 mg/kg și zi pe durata tratamentului cu diclorhidrat de sapropterină în doză de 20 mg/kg și zi, comparativ cu 15,7 ± 7,2 mg/kg și zi înainte de tratament.

Copii și adolescenți

Siguranța, eficacitatea și farmacocinetica populațională ale sapropterinei la copii și adolescenți cu vârsta <7 ani au fost studiate în cadrul a două studii în regim deschis.

Primul studiu a reprezentat un studiu multicentric, în regim deschis, randomizat, controlat, la copii cu vârsta <4 ani, cu diagnostic confirmat de FCU.

Au fost randomizați 56 de pacienți copii cu FCU, cu vârsta <4 ani, în raport de 1:1, pentru a li se administra fie 10 mg/kg și zi sapropterină împreună cu un regim alimentar cu restricție de fenilalanină (n=27), fie exclusiv un regim alimentar cu restricție de fenilalanină (n=29) într-o perioadă de studiu de 26 săptămâni.

S-a intenționat menținerea concentrațiilor plasmatice de fenilalanină la toți pacienții într-un interval de 120-360 µmol/l (definit ca ≥120 și <360 µmol/l) prin monitorizarea aportului alimentar în perioada de studiu de 26 săptămâni. Dacă după aproximativ 4 săptămâni, toleranța la fenilalanină a unui pacient nu a crescut cu > 20% față de momentul inițial, doza de diclorhidrat de sapropterină a fost crescută într-o singură treaptă, până la 20 mg/kg și zi.

Rezultatele acestui studiu au demonstrat că administrarea de doze zilnice de sapropterină de 10 sau 20 mg/kg și zi împreună cu un regim alimentar cu restricție de fenilalanină a condus la îmbunătățiri semnificative statistic ale toleranței alimentare la fenilalanină comparativ cu utilizarea exclusivă a unui regim alimentar cu restricție la fenilalanina din alimentație, menținându-se concentrațiile plasmatice de fenilalanină în intervalul țintă (≥120 și <360 µmol/l). Media ajustată a toleranței alimentare la fenilalanină în grupul de tratament cu sapropterină împreună cu un regim alimentar cu restricție de fenilalanină a fost de 80,6 mg/kg și zi și a reprezentat o creștere semnificativă statistic (p<0,001) comparativ cu media ajustată a toleranței alimentare la fenilalanină în grupul la care s-a utilizat exclusiv regimul alimentar cu restricție de fenilalanină (50,1 mg/kg și zi). În perioada de extensie a studiului clinic, pacienții și-au menținut toleranța alimentară la fenilalanină pe parcursul tratamentului cu sapropterină administrat împreună cu un regim alimentar cu restricție de fenilalanină, ceea ce demonstrează beneficiul susținut, pe o perioadă de 3,5 ani.

Cel de al doilea studiu a reprezentat un studiu multicentric, necontrolat, în regim deschis, destinat evaluării siguranţei şi efectului asupra menţinerii funcţiei neurocognitive a sapropterinei 20 mg/kg/zi în combinaţie cu un regim alimentar cu restricție de fenilalanină la copii cu PKU cu vârsta mai mică de 7 ani la data de începere a studiului. Partea 1 a studiului (4 săptămâni) a evaluat răspunsul pacienţilor la sapropterină; Partea 2 a studiului (urmărire de până la 7 ani) a evaluat funcţia neurocognitivă cu măsuri adecvate vârstei şi a monitorizat siguranţa de lungă durată a pacienţilor care au răspuns la tratamentul cu sapropterină . Pacienţii cu dizabilităţi neurocognitive preexistente (IQ <80) au fost excluşi din studiu. Au fost înrolaţi 93 pacienţi în Partea 1 şi 65 pacienţi în Partea 2, dintre care 49 pacienţi (75%) au finalizat studiul, 27 pacienţi (42%) furnizând date despre Coeficientul de inteligenţă generală (FSIQ) în anul 7.

Indicii medii de control al dietei au fost menţinuţi între 133 μmol/L şi 375 μmol/L de fenilalanină în sânge pentru toate grupele de vârstă, la toate reperele cronologice. La nivelul de referinţă, scorul mediu Bayley-III (102, SD=9,1, n=27), scorul WPPSI-III (101, SD=11, n=34) şi scorul WISC-IV (113, SD=9,8, n=4) s-au situat în intervalul mediu pentru populaţia normativă.

La 62 pacienţi cu cel puţin două evaluări FSIQ, limita minimă a intervalului de încredere de 95% a modificării medii pe o perioadă medie de 2 ani a fost de -1,6 puncte, în limitele intervalului clinic de variaţie estimat de ±5 puncte. Nu au fost identificate reacţii adverse suplimentare la administrarea de lungă durată a sapropterinei pe o durată medie de 6,5 ani la copiii cu vârsta mai mică de 7 ani la data de începere a studiului.

Studii limitate au fost efectuate la pacienți cu vârsta sub 4 ani cu deficit de BH4 folosind o altă formulare a aceleiași substanțe active (sapropterină) sau un preparat neînregistrat conținând BH4.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Absorbție

Sapropterina este absorbită după administrarea orală a comprimatului dizolvat, iar valoarea maximă a concentrației plasmatice (C_max) este atinsă la 3 până la 4 ore după administrarea în condiții de repaus alimentar. Rata și gradul de absorbție a sapropterinei sunt influențate de alimente. Absorbția sapropterinei este mai mare după o masă cu un conținut ridicat de calorii și grăsimi, comparativ cu absorbția în condiții de repaus alimentar, rezultând în medie o creștere de 40-85% a concentrației plasmatice maxime, atinsă la 4 până la 5 ore după administrare.

Biodisponibilitatea absolută sau biodisponibilitatea la om după administrarea orală nu sunt cunoscute.

Distribuție

În studiile non-clinice, sapropterina a fost distribuită în principal către rinichi, glandele suprarenale și ficat, așa cum arată evaluarea concentrațiilor de biopterină totală și redusă. La șobolani, după administrarea intravenoasă de sapropterină marcată cu izotopi radioactivi, s-a observat distribuția radioactivității la fetuși. Excreția biopterinei totale în lapte a fost demonstrată la șobolani după administrarea intravenoasă. La șobolani, nu s-a observat nicio creștere a concentrației totale de biopterină la fetuși sau în lapte, după administrarea orală a 10 mg/kg diclorhidrat de sapropterină.

Metabolizare

Diclorhidratul de sapropterină este metabolizat în principal în ficat până la dihidrobiopterină și biopterină. Având în vedere faptul că diclorhidratul de sapropterină este versiunea de sinteză a 6R- BH4 natural, se poate anticipa în mod rezonabil că va urma aceeași cale de metabolizare, incluzând regenerarea 6R-BH4.

Eliminare

După administrarea intravenoasă la șobolani, diclorhidratul de sapropterină este excretat în principal în urină. După administrarea orală, este eliminat în principal în materiile fecale, iar o proporție redusă se excretă prin urină.

Farmacocinetică populațională

Analiza de farmacocinetică populațională a sapropterinei, care a inclus pacienți cu vârsta cuprinsă între 0 și 49 ani, a demonstrat că greutatea corporală este singura covariabilă care afectează în mod substanțial clearance-ul sau volumul de distribuție.

Interacţiuni medicamentoase

Studii in vitro

In vitro, sapropterina nu inhibă CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 sau CYP3A4/5, și nici nu provoacă inducția CYP1A2, 2B6, sau 3A4/5.

Pe baza unui studiu in vitro există posibilitatea ca diclorhidratul de sapropterină să inhibe glicoproteina p (P-gp) şi proteina rezistenţei la cancer de sân (BCRP) în tubul digestiv la doze terapeutice. Este necesară o concentraţie intestinală mai mare a sapropterinei pentru a inhiba BCRP, decât P- gp, deoarece potenţa inhibitorie în intestin pentru BCRP (CI50=267 µM) este mai redusă decât pentru P-gp (CI50=158 µM).

Studii in vivo

La subiecţii sănătoşi, administrarea unei singure doze de sapropterină la doza terapeutică maximă de 20 mg/kg nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii unei singure doze de digoxin (substrat P-gp) administrate concomitent. Pe baza rezultatelor in vitro şi in vivo, administrarea concomitentă de sapropterină nu este probabil să sporească expunerea sistemică la medicamente care sunt substraturi pentru BCRP.

5.3 Date preclinice de siguranță

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței (SNC, respirator, cardiovascular, genitourinar) și toxicitatea asupra funcției de reproducere.

La șobolani s-a observat o creștere a incidenței afectării morfologiei renale microscopice (bazofilia tubului colector), ca urmare a administrării orale cronice de diclorhidrat de sapropterină la expuneri egale sau ușor mai mari decât cele obținute în cazul utilizării dozei maxime recomandate la om.

Sapropterina s-a dovedit a fi ușor mutagenă în celulele bacteriene și s-a detectat o creștere a aberațiilor cromozomiale la nivelul celulelor pulmonare și ovariene de hamster chinezesc. Totuși, sapropterina nu s-a dovedit a fi genotoxică la teste in vitro pe culturi de limfocite umane, și nici la testele micronucleilor efectuate in vivo la șoareci.

Nu a fost detectată activitate carcinogenă într-un studiu de carcinogenitate efectuat la șoareci, după administrarea orală în doză de până la 250 mg/kg și zi (valori de 12,5 până la 50 ori mai mari față de valorile din intervalul dozelor terapeutice utilizate la om).

S-a observat emeză atât în studiile clinice privind siguranța, cât și în studiile privind toxicitatea după doze repetate. Se consideră că emeza este legată de pH-ul soluției care conține sapropterină.

Nu au fost găsite dovezi clare privind activitatea teratogenă la șoareci și la iepuri, la doze de aproximativ 3 până la 10 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, raportată la suprafața corporală.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Manitol (E421)

Citrat de potasiu (E332)

Sucraloză (E955)

Acid ascorbic (E300)

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Plic din polietilen tereftalat, aluminiu, laminat cu polietilenă, sigilat la căldură pe patru părți. În colțul plicului de găsește o crestătură care facilitează deschiderea acestuia.

Fiecare cutie conține 30 de plicuri.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Pregătire și manipulare

Sapropterină Dipharma pulbere pentru soluție orală trebuie pusă în apă sau suc de mere și amestecată până la dizolvare. Pulberea pentru soluție orală poate fi, de asemenea, amestecată într-o cantitate mică de alimente moi (cum ar fi piureul de mere sau budinca). După dizolvarea Sapropterină Dipharma pulbere pentru soluție orală în apă, soluția este limpede, de la incoloră până la gălbui. Preparatul trebuie administrat în decurs de 30 de minute. Pentru instrucțiuni de utilizare, vezi pct. 4.2.

Administrarea prin intermediul unei sonde de alimentare enterală

Doza prescrisă de Sapropterină Dipharma pulbere pentru soluție orală dizolvată în apă, poate fi administrată prin intermediul unei sonde de alimentare enterală ≥4 Fr (scala French pentru cateter). În cazul administrării cu ajutorul unei sonde de alimentare enterală, profesionistul din domeniul sănătății trebuie să selecteze o sondă adecvată disponibilă pe piață.

Sondele de alimentare nazogastrică fabricate din policlorură de vinil (PVC) și poliuretan (PUR) și sonda de alimentare PEG fabricată din silicon s-au dovedit compatibile cu soluția orală. Dimensiunea sondei considerată adecvată pentru utilizarea prevăzută și pentru grupul de vârstă este cuprinsă între 4 și 18 Fr, adică sonde de dimensiuni mici și medii pentru hrănirea pacienților copii și adulți. Urmați instrucțiunile producătorului pentru sonda de alimentare în vederea administrării medicamentului. Pentru a asigura o dozare adecvată, după administrarea soluției orale, sonda de alimentare enterală trebuie clătită cu apă. Dimensiunea recomandată a sondei de alimentare enterală și volumele de spălare pentru a obține o doză completă sunt furnizate în tabelul de mai jos.

Tabelul 5: Dimensiunea recomandată a sondei de alimentare enterală și volumul de clătire

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Dipharma Arzneimittel GmbH

Offheimer Weg 33

65549 Limburg a. d. Lahn

Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/21/1620/003 100 mg plic

EU/1/21/1620/004 500 mg plic

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 16/02/2022

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.