KAFTRIO 60 mg/40 mg/80 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg comprimate filmate

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg comprimate filmate

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține ivacaftor (ivacaftorum) 37,5 mg, tezacaftor (tezacaftorum) 25 mg și elexacaftor (elexacaftorum) 50 mg.

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține ivacaftor (ivacaftorum) 75 mg, tezacaftor (tezacaftorum) 50 mg și elexacaftor (elexacaftorum) 100 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat)

Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg comprimate filmate

Comprimat de culoare portocalie deschis, de formă capsulară, marcat cu „T50” pe una din fețe și nemarcat pe cealaltă față (dimensiuni 6,4 mm × 12,2 mm).

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg comprimate filmate

Comprimat de culoare portocalie, de formă capsulară, marcat cu „T100” pe una din fețe și nemarcat pe cealaltă față (dimensiuni 7,9 mm × 15,5 mm).

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Kaftrio comprimate este indicat, în cadrul unei scheme terapeutice în asociere cu ivacaftor, pentru tratamentul fibrozei chistice (FC) la pacienți cu vârsta de 6 ani și peste, care prezintă cel puțin o mutație care nu aparține clasei I a genei regulatorului de conductanță transmembranară al fibrozei chistice (CFTR) (vezi pct. 4.2 și 5.1).

4.2 Doze și mod de administrare

Kaftrio trebuie prescris numai de către profesioniști din domeniul sănătății cu experiență în tratamentul FC. Dacă genotipul pacientului nu este cunoscut, trebuie aplicată o metodă de genotipare precisă și validată, pentru a confirma cel puțin prezența unei mutații CFTR care este responsivă pe baza datelor clinice și/sau in vitro (folosind o analiză a genotipului) (vezi pct. 5.1). Kaftrio trebuie utilizat numai la pacienți diagnosticați cu FC. Diagnosticul de FC trebuie pus pe baza ghidurilor de diagnostic și a raționamentului clinic.

Există un număr limitat de pacienți care prezintă mutații care nu sunt enumerate în Tabelul 5 și care pot răspunde la Kaftrio. În aceste cazuri, Kaftrio poate fi luat în considerare atunci când medicul consideră că beneficiile potențiale depășesc riscurile potențiale și sub supraveghere medicală atentă.

Sunt excluși pacienții cu două mutații de clasă I (nule) (mutații despre care se cunoaște că nu produc proteina CFTR), întrucât nu se așteaptă ca aceștia să răspundă la terapia modulatoare (vezi pct. 4.1, 4.4 și 5.1).

Monitorizarea valorilor serice ale transaminazelor (ALT și AST) și a bilirubinemiei totale este recomandată la toți pacienții înainte de inițierea tratamentului, la interval de 3 luni în primul an de tratament și ulterior anual. La pacienții cu antecedente de afecțiuni hepatice sau creșteri ale valorilor serice ale transaminazelor, trebuie avută în vedere o monitorizare mai frecventă (vezi pct. 4.4.)

Doze

Doza la pacienți adulți și copii și adolescenți cu vârsta de 6 ani și peste trebuie să se administreze conform Tabelului 1.

Doza de dimineață și cea de seară trebuie luate la interval de aproximativ 12 ore, cu alimente care conțin lipide (vezi Mod de administrare).

Doză omisă

Dacă au trecut 6 ore sau mai puțin de la doza de dimineață sau de seară omisă, pacientul trebuie să ia doza omisă cât mai curând posibil și să continue conform schemei inițiale.

Dacă au trecut mai mult de 6 ore de la:

• doza de dimineață omisă, pacientul trebuie să ia doza omisă cât mai curând posibil și nu trebuie să ia doza de seară. Următoarea doză de dimineață programată trebuie luată la ora obișnuită.

SAU

• doza de seară omisă, pacientul nu trebuie să ia doza omisă. Următoarea doză de dimineață programată trebuie luată la ora obișnuită.

Doza de dimineață și cea de seară nu trebuie administrate în același timp.

Administrarea concomitentă a inhibitorilor CYP3A

La administrarea concomitentă cu inhibitori moderați ai CYP3A (de exemplu, fluconazol, eritromicină, verapamil) sau inhibitori puternici ai CYP3A (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicină și claritromicină), doza trebuie redusă conform Tabelului 2 (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții vârstnici (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Insuficiență hepatică

Nu se recomandă tratamentul la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Clasificarea Child-Pugh clasa B).

La pacienții cu insuficiență hepatică moderată, utilizarea Kaftrio trebuie avută în vedere numai atunci când există o indicație medicală clară și se preconizează că beneficiile depășesc riscurile. Dacă este utilizat, trebuie să se administreze cu precauție, într-o doză redusă (vezi Tabelul 3).

Nu s-au efectuat studii la pacienți cu insuficiență hepatică severă (Clasificarea Child-Pugh clasa C), însă se preconizează ca expunerea să fie mai mare decât la pacienții cu insuficiență hepatică moderată. Pacienții cu insuficiență hepatică severă nu trebuie tratați cu Kaftrio.

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Clasificarea Child-Pugh clasa A) (vezi Tabelul 3) (vezi pct. 4.4, 4.8 și 5.2).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară și moderată. Nu există experiență la pacienții cu insuficiență renală severă sau cu boală renală în stadiul terminal (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Kaftrio în asociere cu ivacaftor (IVA) la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Administrare orală. Pacienții trebuie instruiți să înghită comprimatele întregi. Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite sau divizate înainte de a fi înghițite, întrucât nu sunt disponibile în prezent date clinice pentru susținerea altor moduri de administrare; mestecarea sau zdrobirea comprimatului nu sunt recomandate.

Kaftrio trebuie luat cu alimente cu conținut lipidic. Exemple de mese sau gustări cu conținut lipidic sunt cele pregătite cu unt sau uleiuri ori cele care conțin ouă, brânzeturi, nuci, lapte integral sau cărnuri (vezi pct. 5.2).

În timpul tratamentului cu Kaftrio trebuie evitat consumul de alimente sau băuturi care conțin grepfrut (vezi pct. 4.5).

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Creștere a transaminazelor și leziune hepatică

Au fost raportate cazuri de insuficiență hepatică care au dus la transplant în timpul primelor 6 luni de tratament la pacienți cu și fără boală hepatică avansată preexistentă. Creșterea valorilor serice ale transaminazelor este frecventă la pacienții cu FC. În studiile clinice, creșterea valorilor serice ale transaminazelor a fost observată mai frecvent la pacienții tratați cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA, comparativ cu placebo. La pacienții care utilizează IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA, aceste creșteri au fost uneori asociate cu creșteri concomitente ale bilirubinei totale. Evaluările transaminazelor (ALT și AST) și ale bilirubinei totale sunt recomandate tuturor pacienților înaintea începerii tratamentului, la intervale de 3 luni pe parcursul primului an de tratament și ulterior anual (vezi pct. 4.2).

În cazul pacienților cu antecedente de boală hepatică sau creșteri ale transaminazelor, trebuie să se ia în considerare monitorizarea mai frecventă.

Tratamentul trebuie întrerupt și transaminazele serice și bilirubina totală trebuie măsurate imediat dacă pacientul prezintă semne clinice sau simptome de afectare hepatică. Administrarea dozelor trebuie întreruptă în eventualitatea unor valori ale ALT sau AST >5 × limita superioară a normalului [LSN] sau ALT ori AST >3 × LSN cu bilirubină totală >2 × LSN. Trebuie să se monitorizeze atent rezultatele analizelor de laborator până la rezolvarea anomaliilor. După remitere, trebuie să se ia în considerare beneficiile și riscurile reluării tratamentului. Pacienții care reiau tratamentul după întrerupere trebuie monitorizați îndeaproape.

La pacienții cu afecțiuni hepatice avansate preexistente, IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA trebuie utilizat cu prudență și numai dacă se estimează că beneficiile depășesc riscurile (vezi pct. 4.2, 4.8 și 5.2).

Insuficiență hepatică

Nu se recomandă tratamentul la pacienții cu insuficiență hepatică moderată. La pacienții cu insuficiență hepatică moderată, utilizarea IVA/TEZ/ELX trebuie avută în vedere numai atunci când există o nevoie medicală evidentă și se preconizează că beneficiile depășesc riscurile. Dacă este utilizat, trebuie să se administreze cu precauție, într-o doză redusă (vezi Tabelul 3).

Pacienții cu insuficiență hepatică severă nu trebuie tratați cu IVA/TEZ/ELX (vezi pct. 4.2, 4.8 și 5.2).

Depresie

A fost raportată depresie (inclusiv ideație suicidară și tentativă de suicid) la pacienți tratați cu IVA/TEZ/ELX, care a apărut de obicei în interval de trei luni de la inițierea tratamentului și la pacienți cu antecedente de tulburări psihice (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, a fost raportată o ameliorare a simptomelor după reducerea dozei sau oprirea tratamentului. Pacienții (și persoanele care au grijă de aceștia) trebuie avertizați cu privire la necesitatea de a monitoriza dispoziția depresivă, gândurile suicidare, modificările neobișnuite ale comportamentului, anxietatea sau insomnia și de a solicita imediat sfatul medicului dacă sunt prezente aceste simptome.

Copii și adolescenți

La copiii mici (cu vârsta cuprinsă între 2 și 5 ani) tratați cu IVA/TEZ/ELX au fost raportate modificări comportamentale, care au apărut de obicei în primele două luni de la începerea tratamentului. În unele cazuri, s-a raportat ameliorarea simptomelor după întreruperea tratamentului.

Insuficiență renală

Nu există experiență la pacienții cu insuficiență renală severă/cu boală renală în stadiul terminal; prin urmare, se recomandă prudență la această grupă de pacienți (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Mutații care probabil nu răspund la terapia modulatoare

Nu este de așteptat să răspundă la tratamentul cu Kaftrio pacienții cu un genotip constând în două mutații CFTR, despre care se știe că nu produc proteină CFTR (adică, două mutații de clasă I).

Studii clinice de comparație a IVA/TEZ/ELX cu TEZ/IVA sau IVA

Nu a fost efectuat niciun studiu clinic de comparație directă a IVA/TEZ/ELX cu TEZ/IVA sau IVA la pacienții care nu prezintă variante F508del.

Pacienți după un transplant de organ

Nu s-a studiat administrarea IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA la pacienții cu FC cărora li s-a efectuat un transplant de organ. Prin urmare, utilizarea la pacienți cu transplant nu este recomandată. Vezi pct. 4.5 pentru interacțiunile cu imunosupresoarele utilizate frecvent.

Evenimente de erupție cutanată tranzitorie

Evenimentele de erupție cutanată tranzitorie apar de obicei în prima lună de terapie. Majoritatea evenimentelor au fost de severitate ușoară până la moderată și, în cazuri rare, erupția cutanată tranzitorie a fost asociată cu simptome suplimentare, cum sunt febră sau umflarea feței. În majoritatea cazurilor, s-a continuat administrarea de IVA/TEZ/ELX și erupția cutanată tranzitorie s-a remis fără tratament. Copiii au o rată de incidență mai mare comparativ cu adulții. De asemenea, incidența evenimentelor de erupție cutanată tranzitorie a fost mai mare la femei comparativ cu bărbații, în special la femeile care luau contraceptive hormonale (vezi pct. 4.8). Nu poate fi exclus rolul contraceptivelor hormonale în apariția erupției cutanate tranzitorii. La pacientele care iau contraceptive hormonale și manifestă o erupție cutanată tranzitorie, trebuie să se ia în considerare întreruperea tratamentului cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA și a contraceptivelor hormonale. După rezolvarea erupției cutanate tranzitorii, trebuie evaluat dacă reluarea IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA fără contraceptivele hormonale este adecvată. Dacă erupția cutanată tranzitorie nu revine, poate fi avută în vedere reluarea contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.8).

Vârstnici

Studiile clinice cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA nu au inclus un număr suficient de pacienți cu vârsta de cel puțin 65 ani pentru a determina dacă răspunsul la acești pacienți este diferit comparativ cu pacienții mai tineri. Recomandările privind dozele se bazează pe profilul farmacocinetic și cunoștințele dobândite în studiile cu tezacaftor/ivacaftor (TEZ/IVA) în asociere cu IVA și cele cu IVA în monoterapie (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Interacțiuni cu medicamente

Inductori ai CYP3A

Expunerea la IVA este redusă semnificativ și se preconizează că expunerile la ELX și TEZ sunt reduse prin administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A, ducând la o potențială scădere a eficacității IVA/TEZ/ELX și IVA; prin urmare, nu este recomandată administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A (vezi pct. 4.5).

Inhibitori ai CYP3A

Expunerile la ELX, TEZ și IVA sunt crescute când acestea sunt administrate concomitent cu inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A. Doza de IVA/TEZ/ELX și IVA trebuie ajustată atunci când se administrează concomitent cu inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A (vezi pct. 4.5 și Tabelul 2 de la pct. 4.2).

Cataractă

Cazuri de opacifiere non-congenitală a cristalinului fără afectare a vederii au fost raportate la pacienți copii și adolescenți tratați cu scheme de tratament care conțin IVA. Cu toate că, în unele cazuri, au fost prezenți și alți factori de risc (cum sunt utilizarea de corticosteroizi, expunerea la radiații), un posibil risc care poate fi atribuit tratamentului cu IVA nu poate fi exclus. Se recomandă examinări oftalmologice inițiale și de monitorizare la pacienții copii și adolescenți la care se începe tratamentul cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA (vezi pct. 5.3).

Excipienți cu efect cunoscut

Sodiu

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Medicamente care afectează farmacocinetica ELX, TEZ și/sau IVA

Inductori ai CYP3A

ELX, TEZ și IVA sunt substraturi ale CYP3A (IVA este un substrat sensibil al CYP3A). Administrarea concomitentă a inductorilor puternici ai CYP3A poate avea ca rezultat expuneri reduse, reducând astfel eficacitatea IVA/TEZ/ELX. Administrarea concomitentă a IVA cu rifampicina, un inductor puternic al CYP3A, a scăzut semnificativ aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) a IVA, cu 89%. Se preconizează că și expunerile la ELX și TEZ scad în timpul administrării concomitente cu inductori puternici ai CYP3A; prin urmare, administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Exemplele de inductori puternici ai CYP3A includ:

• rifampicină, rifabutină, fenobarbital, carbamazepină, fenitoină și sunătoare (Hypericum perforatum)

Inhibitori ai CYP3A

Administrarea concomitentă cu itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A, a crescut ASC pentru ELX de 2,8 ori și a crescut ASC pentru TEZ de 4,0 până la 4,5 ori. La administrarea concomitentă cu itraconazol și ketoconazol, ASC pentru IVA a crescut de 15,6 ori și, respectiv, de 8,5 ori. Doza de IVA/TEZ/ELX și IVA trebuie redusă atunci când se administrează concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A (vezi Tabelul 2 de la pct. 4.2 și pct. 4.4).

Exemplele de inhibitori puternici ai CYP3A includ:

• ketoconazol, itraconazol, posaconazol și voriconazol
• telitromicină și claritromicină

Simulările indică faptul că administrarea concomitentă cu inhibitorii moderați ai CYP3A fluconazol, eritromicină și verapamil poate crește ASC pentru ELX și TEZ de aproximativ 1,9 până la 2,3 ori. Administrarea concomitentă cu fluconazol a crescut ASC pentru IVA de 2,9 ori. Doza de IVA/TEZ/ELX și IVA trebuie redusă atunci când se administrează concomitent cu inhibitori moderați ai CYP3A (vezi Tabelul 2 de la pct. 4.2 și pct. 4.4).

Exemplele de inhibitori moderați ai CYP3A includ:

• fluconazol
• eritromicină

Administrarea concomitentă cu suc de grepfrut, care conține una sau mai multe componente cu acțiune inhibitoare moderată asupra CYP3A, poate crește expunerea la ELX, TEZ și IVA. În timpul tratamentului cu IVA/TEZ/ELX și IVA trebuie evitat consumul de alimente sau băuturi care conțin grepfrut (vezi pct. 4.2).

Ciprofloxacină

ELX/TEZ/IVA nu a fost evaluat în ceea ce privește utilizarea concomitentă cu ciprofloxacină. Cu toate acestea, ciprofloxacina nu a avut niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la TEZ sau IVA și nu se așteaptă să aibă un efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la ELX. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei în timpul administrării concomitente de IVA/TEZ/ELX cu ciprofloxacină.

Potențialul de interacțiune cu transportorii

Studiile in vitro au arătat că ELX este un substrat pentru transportorii de eflux gp P și proteina de rezistență la cancerul de sân (BCRP), dar nu este un substrat al OATP1B1 sau OATP1B3. Nu se preconizează ca expunerea la ELX să fie afectată semnificativ de administrarea concomitentă de inhibitori ai gp P și ai BCRP, dată fiind permeabilitatea intrinsecă ridicată a acestuia și probabilitatea scăzută ca acesta să fie excretat intact.

Studiile in vitro au arătat că TEZ este un substrat pentru transportorul de absorbție, OATP1B1, și transportorii de eflux gp P și BCRP. TEZ nu este un substrat al OATP1B3. Nu se preconizează ca expunerea la TEZ să fie afectată semnificativ de inhibitorii administrați concomitent ai OATP1B1, gp P sau BCRP dată fiind permeabilitatea intrinsecă ridicată a acestuia și probabilitatea scăzută ca acesta să fie excretat intact. Cu toate acestea, expunerea la M2-TEZ (metabolitul TEZ) poate fi crescută de inhibitorii gp P. Prin urmare, se recomandă prudență când inhibitorii gp P (de exemplu, ciclosporină) sunt administrați împreună cu IVA/TEZ/ELX.

Studiile in vitro au arătat că IVA nu este un substrat al OATP1B1, OATP1B3 sau gp P. IVA și metaboliții acestuia sunt substraturi ale BCRP in vitro. Datorită permeabilității intrinseci mari și probabilității mici de excreție în formă nemodificată, nu este de așteptat ca administrarea concomitentă a inhibitorilor BCRP să modifice expunerea la IVA și M1-IVA, iar orice potențiale schimbări ale expunerilor la M6-IVA nu este de așteptat să fie relevante din punct de vedere clinic.

Medicamente care sunt afectate de ELX, TEZ și/sau IVA

Substraturi ale CYP2C9

IVA poate inhiba CYP2C9; prin urmare, se recomandă monitorizarea raportului internațional normalizat (INR) în timpul administrării concomitente de warfarină cu IVA/TEZ/ELX și IVA. Alte medicamente a căror expunere poate fi crescută includ glimepiridă și glipizidă; aceste medicamente trebuie utilizate cu prudență.

Potențialul de interacțiune cu transportorii

Administrarea concomitentă de IVA sau TEZ/IVA cu digoxină, un substrat sensibil al gp P, a crescut ASC a digoxinei de 1,3 ori, în concordanță cu inhibarea slabă a gp P de către IVA. Administrarea de IVA/TEZ/ELX și IVA poate crește expunerea sistemică la medicamentele care sunt substraturi sensibile ale gp P, ceea ce poate determina creșterea sau prelungirea efectelor terapeutice și reacțiilor adverse ale acestora. La utilizarea concomitentă cu digoxină sau alte substraturi ale gp P care au un indice terapeutic îngust, cum sunt ciclosporină, everolimus, sirolimus și tacrolimus, trebuie să se acționeze cu prudență și să se asigure monitorizarea adecvată.

ELX și M23-ELX inhibă absorbția prin OATP1B1 și OATP1B3 in vitro. TEZ/IVA au crescut ASC pentru pitavastatină, un substrat al OATP1B1, de 1,2 ori. Administrarea concomitentă cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA poate crește expunerile la medicamentele care sunt substraturi ale acestor transportori, precum statinele, gliburida, nateglinida și repaglinida. La utilizarea concomitentă cu substraturi ale OATP1B1 sau OATP1B3, trebuie să se acționeze cu prudență și să se asigure monitorizarea adecvată. Bilirubina este un substrat al OATP1B1 și OATP1B3. În cadrul studiului 445- 102, au fost observate creșteri ușoare ale bilirubinei totale medii (modificare de până la 4,0 µmol/l față de nivelul inițial). Această constatare este consecventă cu inhibarea in vitro a transportorilor bilirubinei, OATP1B1 și OATP1B3, de către ELX și M23-ELX.

ELX și IVA sunt inhibitori ai BCRP. Administrarea de IVA/TEZ/ELX și IVA poate crește expunerile la medicamentele care sunt substraturi ale BCRP, cum este rosuvastatina. La utilizarea concomitentă cu substraturi ale BCRP, trebuie să se asigure monitorizarea adecvată.

Contraceptive hormonale

IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA a fost studiat împreună cu etinil estradiol/levonorgestrel și s-a constatat că nu prezintă un efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerilor la contraceptivul oral. Nu se anticipează ca IVA/TEZ/ELX și IVA să afecteze eficacitatea contraceptivelor orale.

Copii și adolescenți

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Conform unui număr moderat de date (între 300-1000 de rezultate obținute din sarcini) privind femeile gravide nu s-au evidențiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neo-natale ale ELX, TEZ sau IVA la femeile gravide. Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea IVA/TEZ/ELX în timpul sarcinii.

Alăptarea

Există date limitate care evidențiază că ELX, TEZ și IVA se excretă în laptele uman și au fost cuantificate în plasma nou-născuților/sugarilor alăptați de femeile tratate. Informațiile existente cu privire la efectele IVA/TEZ/ELX la nou-născuți/sugari sunt insuficiente. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu IVA/TEZ/ELX având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date cu privire la efectul ELX, TEZ și IVA asupra fertilității la om. TEZ nu are efecte asupra fertilității și indicilor de performanță reproductivă la femelele și masculii de șobolan la expuneri relevante din punct de vedere clinic. ELX și IVA au avut un efect asupra fertilității la șobolan (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Amețeala a fost raportată la pacienții tratați cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA, TEZ/IVA în asociere cu IVA, precum și cu IVA (vezi pct. 4.8). Pacienții care manifestă amețeală trebuie sfătuiți să nu conducă vehicule și să nu folosească utilaje până la dispariția simptomelor.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Cele mai frecvente reacții adverse manifestate de pacienții cu vârsta de 12 ani și peste cărora li s-a administrat IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA au fost cefaleea (17,3%), diareea (12,9%), infecțiile tractului respirator superior (11,9%) și creșterea valorilor serice ale aminotransferazelor (10,9%).

Reacții adverse grave de erupție cutanată tranzitorie manifestate de pacienții cu vârsta de 12 ani și peste au fost raportate 1,5% pacienți tratați cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA (vezi pct. 4.4).

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Tabelul 4 reflectă reacțiile adverse observate cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA, TEZ/IVA în asociere cu IVA și IVA administrat în monoterapie. Reacțiile adverse sunt prezentate în funcție de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvență: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare (≥1/10000 și <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravității.

Datele de siguranță din următoarele studii au fost consecvente cu datele de siguranță observate în studiul 445-102.

• Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat activ și cu durata de 4 săptămâni, efectuat la 107 pacienți cu vârsta de 12 ani și peste (studiul 445-103).
• Un studiu deschis privind siguranța și eficacitatea, cu durata de 192 săptămâni (studiul 445- 105), efectuat la 506 pacienți care au efectuat tranziția din studiile 445-102 și 445-103.
• Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat activ, cu durata de 8 săptămâni, efectuat la 258 pacienți cu vârsta de 12 ani și peste (studiul 445-104).
• Un studiu deschis, cu durata de 24 săptămâni (studiul 445-106) efectuat la 66 pacienți cu vârsta între 6 și mai puțin de 12 ani.
• Un studiu cu durata de 24 săptămâni, randomizat, controlat cu placebo (studiul 445-116) efectuat la 121 pacienți cu vârsta între 6 și mai puțin de 12 ani.
• Un studiu deschis privind siguranța și eficacitatea, în două părți (partea A și partea B), cu durata de 192 săptămâni (studiul 445-107) efectuat la 64 pacienți cu vârsta de 6 ani și peste care au efectuat tranziția din studiul 445-106.
• Un studiu cu durata de 24 săptămâni, în regim deschis (studiul 445-111) efectuat la 75 pacienți cu vârsta între 2 și mai puțin de 6 ani.
• Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 24 săptămâni (studiul 445- 124), efectuat la 307 pacienți cu vârsta de 6 ani și peste.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Creșteri ale valorilor transaminazelor

În studiul 445-102, incidența valorilor maxime ale transaminazelor (ALT sau AST) de peste 8, de peste 5 sau de peste 3 ori mai mari decât LSN a fost de 1,5%, 2,5% și 7,9% la pacienții tratați cu IVA/TEZ/ELX și de 1,0%, 1,5% și 5,5% la pacienții tratați cu placebo. Incidența reacțiilor adverse de creșteri ale transaminazelor a fost de 10,9% la pacienții tratați cu IVA/TEZ/ELX și de 4,0% la pacienții tratați cu placebo.

În timpul studiilor deschise, unii pacienți au întrerupt tratamentul din cauza valorilor serice crescute ale transaminazelor. Au fost raportate cazuri de încetare a tratamentului după punerea pe piață din cauza concentrațiilor crescute ale transaminazelor (vezi pct. 4.4).

Evenimente de erupție cutanată tranzitorie

Studiile la pacienții cu vârsta peste 12 ani tratați cu IVA/TEZ/ELX au arătat o incidență a evenimentelor de erupție cutanată tranzitorie (de exemplu, erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată tranzitorie însoțită de prurit) de 10,9% (studiul 445-102) comparativ cu 6,5% la pacienții la care s-a administrat placebo. Copiii și adolescenții au prezentat o incidență mai mare (vezi pct. Copii și adolescenți pentru mai multe detalii). Incidența reacțiilor adverse de erupție cutanată tranzitorie în funcție de sexul pacientului, a fost de 5,8% la pacienții de sex masculin și de 16,3% la pacienții de sex feminin tratați cu IVA/TEZ/ELX și de 4,8% la pacienții de sex masculin și de 8,3% la pacienții de sex feminin tratați cu placebo. La pacienții tratați cu IVA/TEZ/ELX, incidența evenimentelor de erupție cutanată tranzitorie a fost de 20,5% la femeile care luau contraceptive hormonale și de 13,6% la femeile care nu luau contraceptive hormonale (vezi pct. 4.4).

În general, evenimentele de erupție cutanată tranzitorie apar de obicei în prima lună de terapie. Majoritatea evenimentelor au fost de severitate ușoară până la moderată și, în cazuri rare, erupția cutanată tranzitorie a fost asociată cu simptome suplimentare, cum sunt febră sau umflarea feței. În majoritatea cazurilor, s-a continuat administrarea de IVA/TEZ/ELX și erupția cutanată tranzitorie s-a remis fără tratament.

Creatinfosfokinază crescută

În studiul 445-102, incidența valorilor maxime >5 × LSN ale creatinfosfokinazei a fost de 10,4% la pacienții tratați cu IVA/TEZ/ELX și de 5,0% la pacienții tratați cu placebo. Creșterile observate ale creatinfosfokinazei au fost în general tranzitorii și asimptomatice și, în multe situații, fuseseră precedate de exercițiu fizic.

Tensiune arterială crescută

În studiul 445-102, creșterea maximă față de valoarea inițială a tensiunii arteriale sistolice și diastolice medii a fost de 3,5 mmHg și, respectiv, 1,9 mmHg la pacienții tratați cu IVA/TEZ/ELX (valoare inițială: 113 mmHg sistolică și 69 mmHg diastolică) și de 0,9 mmHg și, respectiv, 0,5 mmHg la pacienții tratați cu placebo (valoare inițială: 114 mmHg sistolică și 70 mmHg diastolică).

Proporția de pacienți care au avut tensiunea arterială sistolică >140 mmHg sau tensiunea arterială diastolică >90 mmHg în cel puțin două ocazii a fost de 5,0% și, respectiv, 3,0% la pacienții tratați cu IVA/TEZ/ELX, comparativ cu 3,5% și, respectiv, 3,5% la pacienții tratați cu placebo.

Copii și adolescenți

Datele de siguranță privind administrarea de IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA în studiile 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, 445-111 și 445-124 au fost evaluate la 272 pacienți cu vârsta între 2 și mai puțin de 18 ani. Profilul de siguranță este în general consecvent între pacienții copii și adolescenți și pacienții adulți.

În cadrul studiului 445-106 la pacienți cu vârsta între 6 și mai puțin de 12 ani, incidența valorilor maxime ale transaminazelor (ALT sau AST) >8, >5 și >3 × LSN a fost de 0%, 1,5% și, respectiv, de 10,6%. Niciun pacient tratat cu IVA/TEZ/ELX nu a avut o creștere a transaminazelor >3 × LSN asociată cu o creștere a bilirubinei totale >2 × LSN și nici nu a încetat tratamentul din cauza creșterilor transaminazelor (vezi pct. 4.4).

În cadrul studiului 445-111 efectuat la pacienți cu vârsta între 2 și mai puțin de 6 ani, incidența valorilor serice maxime ale transaminazelor (ALT sau AST) >8, >5 și >3 × LSN a fost de 1,3%, 2,7% și, respectiv, 8,0%. Niciun pacient tratat cu IVA/TEZ/ELX nu a avut o creștere a valorilor serice ale transaminazelor >3 × LSN asociată cu o creștere a bilirubinemiei totale >2 × LSN și nici nu a încetat tratamentul din cauza creșterilor transaminazelor (vezi pct. 4.4).

Erupție cutanată tranzitorie

În timp ce studiile la pacienți cu vârsta peste 12 ani au arătat o incidență de 10,9% (studiul 445-102), pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani au avut o incidență de 24,2% (studiul 445-106). În cadrul studiului 445-111, la pacienții cu vârsta cuprinsă între 2 și mai puțin de 6 ani, 15 (20,0%) subiecți au avut cel puțin 1 erupție cutanată tranzitorie, 4 (9,8%) de sex feminin și 11 (32,4%) de sex masculin.

Opacitate lenticulară

Un pacient a avut un eveniment advers de opacitate lenticulară.

Modificări comportamentale

Majoritatea cazurilor de modificări comportamentale au fost raportate la copii mici, cu vârsta cuprinsă între 2 și 5 ani.

Alte grupe speciale de pacienți

Cu excepția diferențelor dintre sexe în ceea ce privește erupția cutanată tranzitorie, profilul de siguranță al IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA a fost, în general, similar la toate subgrupele de pacienți, inclusiv analizând în funcție de vârstă, valoarea inițială procentuală a volumului expirator forțat preconizat într-o secundă (ppFEV₁) și regiunea geografică.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu IVA/TEZ/ELX. Abordarea terapeutică a supradozajului constă în măsuri generale de susținere, incluzând monitorizarea semnelor vitale și observarea stării clinice a pacientului.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente pentru sistemul respirator; codul ATC: R07AX32

Mecanism de acțiune

ELX și TEZ sunt corectori ai CFTR care se leagă de diferite locuri de pe proteina CFTR și au un efect aditiv în facilitarea procesării celulare și traficului CFTR pentru a crește cantitatea de proteină CFTR livrată la nivelul suprafeței celulei, comparativ cu fiecare moleculă în parte. IVA potențează probabilitatea de canal deschis (sau sincronizare) a proteinei CFTR la suprafața celulei.

Efectul combinat al ELX, TEZ și IVA este creșterea cantității și funcției CFTR la nivelul suprafeței celulei, ceea ce are ca rezultat o creștere a activității CFTR, așa cum este măsurată prin transportul clorurii mediat de CFTR.

Analiza transportului clorurii mediat de CFTR pe celule tiroidiene Fischer de șobolan (FRT) care exprimă mutația CFTR

Răspunsul de transport al clorurii asociată mutației proteinei CFTR la IVA/TEZ/ELX a fost măsurat în cadrul studiilor de electrofiziologie în cameră Ussing, folosind un set de linii celulare FRT transfectate cu mutații CFTR individuale. IVA/TEZ/ELX a crescut transportul clorurii în celulele FRT care exprimă mutații CFTR selectate.

Pragul de răspuns de transport al clorurii mediat de CFTR in vitro a fost desemnat drept creșterea netă cu cel puțin 10% din limita normală față de valoarea inițială, deoarece aceasta prezice sau se poate aștepta în mod rezonabil să prezică răspunsul clinic. Pentru mutațiile individuale, amploarea modificării nete față de momentul inițial în ceea ce privește transportul clorurii mediat de CFTR in vitro nu este corelată cu amploarea răspunsului clinic.

În FC, prezența unei mutații CFTR responsive la IVA/TEZ/ELX, pe baza datelor in vitro pe celule FRT, va duce probabil la un răspuns clinic.

Tabelul 5 enumeră mutațiile CFTR incluse în indicația pentru tratamentul cu Kaftrio. Apariția mutațiilor CFTR enumerate în acest tabel nu trebuie utilizată în locul unui diagnostic de fibroză chistică și nici ca unic factor determinant în scopul prescrierii.

Efecte farmacodinamice

Efecte asupra clorurii în transpirație

În studiul 445-102 (pacienți cu o mutație F508del pe o alelă și o mutație pe a doua alelă care prezice fie absența producției de proteină CFTR, fie o proteină CFTR care nu transportă clorură și este neresponsivă la alți modulatori ai CFTR [IVA și TEZ/IVA] in vitro) s-a observat o reducere a clorurii din transpirație față de nivelul inițial în săptămâna 4 și aceasta s-a menținut pe tot parcursul perioadei de tratament de 24 săptămâni. Diferența de tratament cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA comparativ cu placebo în ceea ce privește modificarea absolută medie a clorurii în transpirație de la momentul inițial până în săptămâna 24 a fost de -41,8 mmol/l (IÎ 95%: -44,4; -39,3; P < 0,0001).

În studiul 445-103 (pacienți homozigoți pentru mutația F508del), diferența de tratament cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA comparativ cu TEZ/IVA în asociere cu IVA în ceea ce privește modificarea absolută medie a clorurii în transpirație de la momentul inițial până în săptămâna 4 a fost de -45,1 mmol/l (IÎ 95%: -50,1; -40,1; P<0,0001).

În studiul 445-104 (pacienți heterozigoți pentru mutația F508del și o mutație pe a doua alelă, cu un defect de sincronizare sau activitate CFTR reziduală) modificarea absolută medie a clorurii în transpirație de la momentul inițial până în săptămâna 8 pentru IVA/TEZ/ELX în asociere cu grupul IVA a fost de -22,3 mmol/l (IÎ 95%: -24,5; -20,2; P <0,0001). Diferența de tratament cu

IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA comparativ cu grupul de control (grupul cu IVA sau grupul cu TEZ/IVA în asociere cu IVA) a fost de -23,1 mmol/l (IÎ 95%: -26,1; -20,1; P < 0,0001).

În cadrul studiului 445-106 (pacienți cu vârsta între 6 și mai puțin de 12 ani care sunt homozigoți pentru mutația F508del sau heterozigoți pentru mutația F508del și o mutație minim funcțională), modificarea absolută medie a clorurii în transpirație de la momentul inițial (n=62) până în săptămâna 24 (n=60) a fost -60,9 mmol/l (IÎ 95%: -63,7; -58,2)*. Modificarea medie absolută a concentrației de clorură în transpirație față de valoarea inițială în săptămâna 12 (n=59) a fost de -58,6 mmol/l (IÎ 95%: -61,1, -56,1).

* Nu toți participanții incluși în analiză au avut date disponibile pentru toate vizitele de monitorizare, în special începând cu săptămâna 16. Capacitatea de a colecta date în săptămâna 24 a fost zădărnicită de pandemia de COVID-19. Datele din săptămâna 12 au fost cel mai puțin afectate de pandemie.

În studiul 445-116 (pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 12 ani, heterozigoți pentru mutația F508del și cu o mutație minim funcțională), tratamentul cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA a determinat o reducere a clorurii în transpirație până în săptămâna 24, comparativ cu placebo. Diferența de tratament conform mediei CMMP pentru grupul de tratament cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA comparativ cu grupul de tratament cu placebo în ceea ce privește modificarea absolută a clorurii în transpirație de la momentul inițial până în săptămâna 24 a fost de -51,2 mmol/l (IÎ 95%: -55,3, -47,1; P nominal <0,0001).

În studiul 445-124 (pacienți cu vârsta de 6 ani și peste cu o mutație CFTR non-F508del responsivă la IVA/TEZ/ELX [vezi Tabelul 6]), modificarea absolută medie a clorurii în transpirație de la momentul inițial până în săptămâna 24 comparativ cu placebo a fost de -28,3 mmol/l (ÎI 95%: -32,1; - 24,5 mmol/l; P <0,0001).

Efecte cardiovasculare

Efecte asupra intervalului QT

La doze de până la 2 ori doza maximă recomandată de ELX și de 3 ori doza maximă recomandată de TEZ și IVA, intervalul QT/QTc al subiecților sănătoși nu a fost prelungit într-o măsură care să aibă relevanță clinică.

Ritm cardiac

În studiul 445-102, s-au observat scăderi medii ale ritmului cardiac de 3,7 până la 5,8 bătăi pe minut (BPM) față de valoarea inițială (76 BMP) la pacienții tratați cu IVA/TEZ/ELX.

Eficacitate și siguranță clinică

Eficacitatea IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA la pacienții cu FC a fost demonstrată în șase studii de fază 3. Pacienții înrolați în aceste studii erau homozigoți pentru mutația F508del sau heterozigoți pentru mutația F508del și o mutație cu funcție minimă (FM), un defect de sincronizare sau activitate CFTR reziduală pe a doua alelă. Studiul 445-124 a înrolat pacienți care aveau cel puțin o mutație CFTR non-F508del responsivă la IVA/TEZ/ELX calificată (vezi Tabelul 6).

Studiul 445-102 a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 24 săptămâni la pacienți care aveau o mutație F508del pe o alelă și o mutație FM pe a doua alelă. Pacienții cu FC eligibili pentru acest studiu au fost fie cei cu mutații de clasă I, predictibile pentru absența producerii de proteină CFTR (inclusiv mutațiile de tip nonsens, mutațiile de matisare canonice și mutațiile de inserție/deleție cu decalarea cadrului de lectură (frameshift) mici (≤3 nucleotide) și nonmici (>3 nucleotide)), fie cei cu mutații cu sens greșit care determină producerea unei proteine CFTR care nu transportă clorul și nu este responsivă la IVA și TEZ/IVA in vitro. Cele mai frecvente alele cu funcție minimă evaluate în cadrul studiului au fost G542X, W1282X, R553X și R1162X; 621+1G→T, 1717-1G→A și 1898+1G→A; 3659delC și 394delTT; CFTRdele2,3; și N1303K, I507del, G85E, R347P și R560T. În total, au fost randomizați 403 pacienți cu vârsta de 12 ani și peste (vârsta medie 26,2 ani) și li s-au administrat placebo sau IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA. Pacienții aveau o valoare ppFEV₁, la selecție cuprinsă între 40 și 90%. Valoarea ppFEV₁ medie la momentul inițial a fost de 61,4% (interval: 32,3%, 97,1%).

Studiul 445-103 a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat activ și cu durata de 4 săptămâni, pe pacienți homozigoți pentru mutația F508del. În total, TEZ/IVA în asociere cu IVA s-a administrat la 107 pacienți cu vârsta de 12 ani și peste (vârsta medie 28,4 ani) pe parcursul perioadei de introducere în regim deschis cu durata de 4 săptămâni, după care aceștia au fost randomizați și repartizați fie la IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA, fie la TEZ/IVA în asociere cu IVA, în cadrul unei perioadei de tratament în regim dublu-orb, cu durata de 4 săptămâni. Pacienții aveau o valoare ppFEV₁ la selecție cuprinsă între 40 și 90%. Valoarea ppFEV₁ medie la momentul inițial, în urma perioadei de introducere, a fost de 60,9% (interval: 35,0%, 89,0%).

Studiul 445-104 a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat activ, cu durata de 8 săptămâni, la pacienți heterozigoți pentru mutația F508del și o mutație pe a doua alelă cu un defect de sincronizare (Sincronizare) sau activitate CFTR reziduală (RF). În total, IVA (F/Sincronizare) sau TEZ/IVA în asociere cu IVA (F/RF) s-a administrat la 258 pacienți cu vârsta de 12 ani și peste (vârstă medie 37,7 ani) pe parcursul perioadei de introducere în regim deschis cu durata de 4 săptămâni iar pacienților cu genotip F/R117H li s-a administrat IVA în timpul perioadei de introducere. Pacienții au fost apoi randomizați și fie au fost repartizați la IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA, fie au rămas la terapia modulatoare a CFTR administrată pe parcursul perioadei de introducere. Pacienții aveau o valoare ppFEV₁ la selecție cuprinsă între 40% și 90%. Valoarea ppFEV₁ medie la momentul inițial, în urma perioadei de introducere, a fost de 67,6% (interval: 29,7%, 113,5%).

Studiul 445-106 a fost un studiu deschis cu durata de 24 săptămâni la pacienți care erau homozigoți pentru mutația F508del sau heterozigoți pentru mutația F508del și o mutație minim funcțională. În total, s-au administrat doze în funcție de greutate la 66 pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 12 ani (vârsta medie la momentul inițial de 9,3 ani). Pacienților cu greutatea <30 kg la momentul inițial li s-au administrat două comprimate IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg dimineața și un comprimat IVA 75 mg seara. Pacienților cu greutatea ≥30 kg la momentul inițial li s-au administrat două comprimate IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg dimineața și un comprimat IVA 150 mg seara. Pacienții aveau o valoare ppFEV₁ ≥40% și o greutate ≥15 kg la selecție. Valoarea ppFEV₁ medie la momentul inițial a fost de 88,8% (interval: 39,0%; 127,1%).

Studiul 445-116 a fost un studiu cu durata de 24 săptămâni, randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, la pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 12 ani (vârsta medie la momentul inițial 9,2 ani), care au fost heterozigoți pentru mutația F508del și cu o mutație minim funcțională). În total au fost randomizați 121 pacienți pentru a li se administra fie placebo, fie IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA. Pacienților cărora li s-a administrat IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA, care aveau o greutate corporală <30 kg la momentul inițial, li s-au administrat două comprimate IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg dimineața și un comprimat IVA 75 mg seara. Pacienților care aveau o greutate corporală ≥30 kg la momentul inițial li s-au administrat două comprimate IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg dimineața și un comprimat IVA 150 mg seara. La selecție, pacienții aveau o valoare ppFEV₁ ≥70% [ppFEV₁ medie la momentul inițial de 89,3% (interval: 44,6%, 121,8%)], rezultat ICP_2,5 ≥7,5 [ICP_2,5 mediu la momentul inițial de 10,01 (interval: 6,91, 18,36)] și greutatea corporală ≥15 kg.

Studiul 445-124 a fost un studiu de 24 săptămâni, randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, cu grup paralel, la pacienți cu vârsta de 6 ani și peste. Au fost eligibili pentru studiu pacienții care prezentau cel puțin o mutație calificată CFTR non-F508del responsivă la IVA/TEZ/ELX (vezi Tabelul 6) și care nu prezentau o mutație care impunea excluderea (altă mutație responsivă la IVA/TEZ/ELX).

Un total de 307 pacienți au fost înrolați și li s-a administrat doza de medicament în funcție de vârstă și greutatea corporală. Pacienților cu vârsta cuprinsă între ≥6 și <12 ani și greutatea corporală <30 kg la momentul inițial (n=31) li s-au administrat ELX 100 mg qd/TEZ 50 mg qd/IVA 75 mg q12h. Pacienților cu vârsta cuprinsă între ≥6 și <12 ani și greutatea corporală ≥30 kg la momentul inițial li sau administrat ELX 200 mg qd/TEZ 100 mg qd/IVA 150 mg q12 ore. Pacienților cu vârsta ≥12 ani la momentul inițial li s-au administrat ELX 200 mg qd/TEZ 100 mg qd/IVA 150 mg q12 ore. Pacienții aveau o valoare a ppFEV₁ ≥40% și ≤100% și vârsta de 6 ani sau peste la selecție. Valoarea ppFEV₁ medie la momentul inițial a fost de 67,7% (interval: 34,0%; 108,7%).

Pacienții din aceste studii au continuat să ia terapiile lor pentru FC (de exemplu, bronhodilatatoare, antibiotice inhalabile, dornază alfa și soluție salină hipertonică), dar au încetat orice terapie modulatoare a CFTR anterioară, cu excepția medicamentelor de studiu. Pacienții aveau un diagnostic confirmat de FC.

Studiul CFD-016 a fost un studiu observațional, retrospectiv, de evaluare a rezultatelor clinice din practica reală la pacienții cu vârsta de 6 ani și peste. Pacienții prezentau cel puțin o mutație responsivă la IVA/TEZ/ELX și nu prezentau mutație F508del. Un total de 422 pacienți au fost evaluați cu un total de 82 mutații non-F508del responsive la IVA/TEZ/ELX. Valoarea ppFEV₁ medie la momentul inițial a fost de 74,15%.

În studiile 445-102, 445-103, 445-104, 445-106 și 445-124, pacienții care aveau infecție pulmonară cu microorganisme asociate cu o diminuare mai rapidă a statusului pulmonar, inclusiv, dar fără limitare la Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa sau Mycobacterium abscessus, ori care au avut rezultate anormale la o analiză a funcției hepatice la selecție (ALT, AST, ALP sau GGT ≥3 × LSN sau bilirubină totală ≥2 × LSN) au fost excluși. Pacienții din studiile 445-102 și 445-103 au fost eligibili să efectueze tranziția la un studiu de extensie în regim deschis cu durata de 192 săptămâni (studiul 445-105).

Pacienții din studiile 445-104, 445-106, 445-116 și 445-124 au fost eligibili să efectueze tranziția în studii de extensie în regim deschis separate.

Studiul 445-102

În studiul 445-102, criteriul final de evaluare a fost modificarea absolută medie a ppFEV₁ de la momentul inițial până în săptămâna 24. Tratamentul cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA, comparativ cu placebo, a dus la o ameliorare semnificativă statistic a ppFEV₁ de 14,3 puncte procentuale (IÎ 95%: 12,7; 15,8; p < 0,0001) (vezi Tabelul 7). Ameliorarea medie a ppFEV₁ a fost observată la prima evaluare din ziua 15 și s-a menținut pe tot parcursul perioadei de tratament de 24 săptămâni. Ameliorările ppFEV₁ au fost observate indiferent de vârstă, valoarea ppFEV₁ la momentul inițial, sex și regiunea geografică.

În total, 18 pacienți tratați cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA aveau ppFEV₁ <40 puncte procentuale la momentul inițial. Siguranța și eficacitatea în această subgrupă au fost consecvente cu cele observate la populația generală. Diferența de tratament medie între pacienții tratați cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA comparativ cu cei tratați cu placebo în ceea ce privește modificarea absolută a ppFEV₁ până în săptămâna 24 a fost de 18,4 puncte procentuale (IÎ 95%: 11,5; 25,3).

Vezi Tabelul 7 pentru rezumatul rezultatelor primare și secundare cheie.

Studiul 445-103

În studiul 445-103, criteriul final de evaluare a fost modificarea absolută medie a ppFEV1 față de momentul inițial în săptămâna 4 a perioadei de tratament în regim dublu-orb. Tratamentul cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA, comparativ cu TEZ/IVA în asociere cu IVA, a dus la o ameliorare semnificativă statistic a ppFEV₁ de 10,0 puncte procentuale (IÎ 95%: 7,4; 12,6; p < 0,0001) (vezi Tabelul 8). Ameliorările ppFEV₁ au fost observate indiferent de vârstă, sex, valoarea ppFEV₁ la momentul inițial și regiunea geografică.

Vezi Tabelul 8 pentru rezumatul rezultatelor primare și secundare cheie la populația generală de studiu.

Într-o analiză post-hoc a pacienților cu (N=66) și fără (N=41) utilizare recentă a unui modulator CFTR, a fost observată o ameliorare a ppFEV₁ de 7,8 puncte procentuale (IÎ 95%: 4,8; 10,8) și respectiv de 13,2 puncte procentuale (IÎ 95%: 8,5; 17,9).

Studiul 445-104

În studiul 445-104, criteriul final de evaluare primar a fost modificarea absolută medie a ppFEV₁ de la momentul inițial până în săptămâna 8 în cadrul grupului IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA. Tratamentul cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA a dus la o ameliorare semnificativă statistic a ppFEV₁ față de momentul inițial, de 3,7 puncte procentuale (IÎ 95%: 2,8; 4,6; p < 0,0001) (vezi Tabelul 9). Ameliorări globale ale ppFEV₁ au fost observate indiferent de vârstă, sex, valoarea ppFEV₁ la momentul inițial, regiunea geografică și grupuri de genotip (F/Sincronizare sau F/RF).

Vezi Tabelul 9 pentru rezumatul rezultatelor primare și secundare cheie la populația de studiu generală.

Într-o analiză a subgrupului de pacienți cu un genotip F/Sincronizare, diferența de tratament cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA (N=50) comparativ cu IVA (N=45) pentru modificarea absolută medie a ppFEV₁ a fost de 5,8 puncte procentuale (IÎ 95%: 3,5; 8,0). Într-o analiză a subgrupului de pacienți cu un genotip F/RF, diferența de tratament cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA (N=82) comparativ cu TEZ/IVA în asociere cu IVA (N=81) pentru modificarea absolută medie a ppFEV₁ a fost de 2,0 puncte procentuale (IÎ 95%: 0,5; 3,4). Rezultatele subgrupurilor de genotip F/Sincronizare și F/RF privind ameliorarea clorurii în transpirație și scorul domeniului respirator al CFQ-R au fost consecvente cu rezultatele generale.

Studiul 445-105

Studiul 445-105 a fost un studiu de extensie în regim deschis, cu durata de 192 săptămâni, pentru evaluarea siguranței și eficacității tratamentului de lungă durată cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA. Pacienților care au efectuat tranziția din studiile 445-102 (N=399) și 445-103 (N=107) li s-a administrat IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA.

În studiul 445-105, pacienții din brațele de control ale studiilor principale au prezentat ameliorări în privința criteriilor finale de eficacitate, care au fost consecvente cu ameliorările observate la subiecții cărora li s-a administrat IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA în studiile principale. Pacienții din brațele de control, precum și pacienții cărora li s-a administrat IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA în studiile principale, au prezentat ameliorări susținute. Criteriile finale secundare de eficacitate sunt sintetizate în Tabelul 10.

Studiul 445-124

Au fost evaluate siguranța și eficacitatea IVA/TEZ/ELX la 307 pacienți cu FC cu vârsta de 6 ani și peste, fără mutație F508del, dar cu o mutație CFTR responsivă la IVA/TEZ/ELX calificată (studiul 445-124).

În studiul 445-124, criteriul final de evaluare primar al eficacității a fost modificarea absolută medie a ppFEV₁ de la momentul inițial până în săptămâna 24. Criteriile finale de evaluare secundare au fost modificarea absolută a clorurii de transpirație, scorului domeniului respirator CFQ-R, parametrilor de creștere (IMC, greutate corporală) și numărului de PEx. Vezi Tabelul 11 pentru rezumatul rezultatelor primare și secundare privind eficacitatea.

Studiul CFD-016

Studiul CFD-016 a inclus 422 pacienți cu FC homozigoți, cu mutații non-F508del, care prezintă cel puțin o mutație CFTR responsivă la IVA/TEZ/ELX pe baza datelor in vitro pe celule FRT. După urmărirea pe o durată mediană de 1,31 ani, modificarea medie a ppFEV₁ a fost de 4,53% (ÎI 95%: 3,5; 5,56). Aproape toate subgrupurile clasificate în funcție de mutația CFTR care au inclus ≥5 pacienți au prezentat o îmbunătățire a ppFEV₁ în acest timp, cu excepția subgrupului cu R74W.

Copii și adolescenți

Pacienți copii și adolescenți cu vârsta între 6 și <12 ani

Studiul 445-106

În cadrul studiului 445-106, criteriul final de evaluare primar privind siguranța și tolerabilitatea a fost evaluat pe parcursul celor 24 săptămâni la pacienți cu vârsta între 6 și mai puțin de 12 ani. Criteriile finale de evaluare secundare au evaluat farmacocinetica și eficacitatea.

Vezi Tabelul 12 pentru un rezumat al rezultatelor secundare privind eficacitatea.

Studiul 445-107

Studiul 445-107 este un studiu de extensie deschis, cu durata de 192 săptămâni, în două părți (partea A și partea B), de evaluare a siguranței și eficacității tratamentului de lungă durată cu IVA/TEZ/ELX la pacienții care au finalizat studiul 445-106. Criteriile finale de eficacitate au fost incluse drept criterii finale de evaluare secundare. Analiza finală a acestui studiu a fost efectuată la 64 pacienți copii și adolescenți cu vârsta de 6 ani și peste. După 192 săptămâni suplimentare de tratament, s-au înregistrat îmbunătățiri susținute ale ppFEV₁, SwCl, scorului domeniului respirator al CFQ-R și ICP_2,5, în concordanță cu rezultatele observate în studiul 445-106.

Studiul 445-116

În studiul 445-116 tratamentul cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA la pacienți cu vârsta între 6 și mai puțin de 12 ani a determinat o îmbunătățire semnificativă statistic până la 24 săptămâni în ceea ce privește criteriul final de evaluare primar (ICP_2,5). Diferența de tratament conform mediei CMMP pentru grupul de tratament cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA comparativ cu grupul de tratament cu placebo în ceea ce privește modificarea absolută a ICP_2,5 de la momentul inițial până în săptămâna 24 a fost de -2,26 (IÎ 95%: -2,71, -1,81; P < 0,0001).

Studiul 445-124

În studiul 445-124 au fost evaluate siguranța și eficacitatea IVA/TEZ/ELX la pacienții cu FC cu vârsta de 6 ani și peste fără mutație F508del. A fost efectuată o analiză post-hoc a eficacității la 31 pacienți cu vârste cuprinse între 6-12 ani, dintre care la 23 pacienți s-a administrat IVA/TEZ/ELX. Modificarea medie (AS) față de momentul inițial a fost de 10,2% (16,2) pentru ppFEV₁ și de -37,7 (18,8) mmol/l pentru clorura în transpirație.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în fibroza chistică (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Farmacocinetica ELX, TEZ și IVA a fost similară la subiecții adulți sănătoși și pacienții cu FC. După începerea administrării dozelor de ELX și TEZ o dată pe zi și a dozelor de IVA de două ori pe zi, concentrațiile plasmatice ale ELX, TEZ și IVA au atins starea de echilibru în decurs de aproximativ 7 zile pentru ELX, 8 zile pentru TEZ și 3-5 zile pentru IVA. La doze de IVA/TEZ/ELX corespunzătoare stării de echilibru, rata de acumulare este de aproximativ 3,6 pentru ELX, 2,8 pentru TEZ și 4,7 pentru IVA. Principalii parametri farmacocinetici pentru ELX, TEZ și IVA la starea de echilibru la pacienții cu FC cu vârsta de 12 ani și peste sunt evidențiați în Tabelul 13.

Absorbție

Biodisponibilitatea absolută a ELX în cazul administrării pe cale orală în condiții de consum prealabil de alimente este de aproximativ 80%. ELX este absorbit într-un timp median (interval) până la concentrația maximă (t_max) de aproximativ 6 ore (4 până la 12 ore), în timp ce valoarea t_max median (interval) a TEZ și IVA este de aproximativ 3 ore (2 până la 4 ore) și, respectiv 4 ore (3 până la 6 ore). Expunerea la ELX (ASC) crește de aproximativ 1,9 până la 2,5 ori când acesta este administrat împreună cu o masă cu conținut lipidic moderat, comparativ cu administrarea pe nemâncate. Expunerea la IVA crește de aproximativ 2,5 până la 4,0 ori când acesta este administrat împreună cu o masă cu conținut lipidic moderat, comparativ cu administrarea pe nemâncate, în timp ce alimentele nu au niciun efect asupra expunerii la TEZ (vezi pct. 4.2).

Deoarece expunerile la ELX au fost cu aproximativ 20% mai mici după administrarea IVA/TEZ/ELX sub formă de granule, comparativ cu referința IVA/TEZ/ELX sub formă de comprimat, nu se consideră că formele farmaceutice sunt interschimbabile.

Distribuție

ELX este legat în proporție de >99% de proteinele plasmatice și TEZ este legat în proporție de aproximativ 99% de proteinele plasmatice, în ambele cazuri în principal de albumină. IVA este legat în proporție de aproximativ 99% de proteinele plasmatice, în principal de albumină, precum și de alfa 1-acid glicoproteină și gamaglobulină umană. După administrarea pe cale orală de IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA, valoarea medie (±AS) a volumului aparent de distribuție al ELX, TEZ și IVA a fost de 53,7 l (17,7), 82,0 l (22,3) și, respectiv, 293 l (89,8). ELX, TEZ și IVA nu se partiționează în mod preferențial în globulele roșii sanguine la om.

Metabolizare

ELX este metabolizat în mare măsură la om, în principal de către CYP3A4/5. După administrarea orală a unei doze unice de ¹⁴C-ELX 200 mg la subiecți de sex masculin sănătoși, M23-ELX a fost singurul metabolit circulant major. M23-ELX are o potență similară celei a ELX și este considerat activ din punct de vedere farmacologic.

TEZ este metabolizat în mare măsură la om, în principal de către CYP3A4/5. După administrarea orală a unei doze unice de ¹⁴C-TEZ 100 mg la subiecți de sex masculin sănătoși, M1-TEZ, M2-TEZ și M5-TEZ au fost principalii trei metaboliți circulanți ai TEZ la om. M1-TEZ are o potență similară celei a TEZ și este considerat activ din punct de vedere farmacologic. M2-TEZ este mult mai puțin activ din punct de vedere farmacologic decât TEZ sau M1-TEZ, iar M5-TEZ nu este considerat activ din punct de vedere farmacologic. Un alt metabolit circulant minor, M3-TEZ, este format prin glucuronoconjugarea directă a TEZ.

IVA este, de asemenea, metabolizat în mare măsură la om. Datele in vitro și in vivo indică faptul că IVA este metabolizat în principal de către CYP3A4/5. M1-IVA și M6-IVA sunt cei doi metaboliți principali ai IVA la om. M1-IVA posedă aproximativ o șesime din potența IVA și este considerat activ din punct de vedere farmacologic. M6-IVA nu este considerat activ din punct de vedere farmacologic.

Efectul genotipului heterozigot CYP3A4*22 asupra expunerii la TEZ, IVA și ELX este în concordanță cu efectul administrării concomitente a unui inhibitor slab al CYP3A4, care nu este relevant din punct de vedere clinic. Nu se consideră necesară nicio ajustare a dozei de TEZ, IVA sau ELX. Se anticipează ca efectul să fie mai puternic la pacienții cu genotip homozigot CYP3A4*22. Cu toate acestea, nu sunt disponibile date privind astfel de pacienți.

Eliminare

După administrarea mai multor doze în condiții de consum prealabil de alimente, valorile medii (±AS) ale clearance-ului aparent al ELX, TEZ și IVA la starea de echilibru au fost de 1,18 (0,29) l/oră, 0,79 (0,10) l/oră și, respectiv, 10,2 (3,13) l/oră. Timpii de înjumătățire plasmatică terminali medii (AS) ai ELX, TEZ și IVA după administrarea comprimatelor cu asociere în doză fixă de IVA/TEZ/ELX au fost de 24,7 (4,87) ore, 60,3 (15,7) ore și, respectiv 13,1 (2,98) ore. Timpul de înjumătățire plasmatică efectiv (AS) al TEZ după administrarea comprimatelor cu asociere în doză fixă de IVA/TEZ/ELX a fost de 11,9 (3,79) ore.

După administrarea orală de ¹⁴C-ELX în monoterapie, cea mai mare parte a ELX (87,3%) a fost eliminată prin materii fecale, în principal sub formă de metaboliți.

După administrarea orală de ¹⁴C-TEZ în monoterapie, cea mai mare parte a dozei (72%) a fost excretată în materii fecale (nemodificată sau sub forma M2-TEZ) și aproximativ 14% a fost recuperată în urină (în mare parte sub forma M2-TEZ), ducând la o recuperare global medie de 86% până la 26 zile după doză.

După administrarea orală de ¹⁴C-IVA în monoterapie, cea mai mare parte a IVA (87,8%) a fost eliminată prin materii fecale, în urma transformării metabolice.

Excreția urinară a ELX, TEZ și IVA sub formă de medicament nemodificat a fost neglijabilă.

Insuficiență hepatică

ELX în monoterapie sau în asociere cu TEZ și IVA nu a fost studiat la subiecți cu insuficiență hepatică severă (Clasificarea Child-Pugh clasa C, scor 10-15). După mai multe doze de ELX, TEZ și IVA administrate timp de 10 zile, subiecții cu insuficiență hepatică moderată (Clasificarea Child-Pugh clasa B, scor 7-9) au prezentat valori cu aproximativ 25% mai mari ale ASC și 12% mai mari ale C_max pentru ELX, 73% mai mari ale ASC și cu 70% mai mari ale C_max pentru M23-ELX, 20% mai mari ale ASC dar similare ale C_max pentru TEZ, 22% mai mici ale ASC și 20% mai mici ale C_max pentru M1- TEZ și de 1,5 ori mai mari ale ASC și cu 10% mai mari ale C_max pentru IVA, comparativ cu subiecții sănătoși, corespunzători din punct de vedere demografic. Efectul insuficienței hepatice moderate asupra expunerii totale (pe baza valorilor însumate ale ELX și ale metabolitului său M23-ELX) a fost reprezentat de valori cu 36% mai mari ale ASC și 24% mai mari ale C_max comparativ cu subiecții sănătoși cu caracteristici demografice corespondente (vezi pct. 4.2, 4.4 și 4.8).

Tezacaftor și ivacaftor

După mai multe doze de TEZ și IVA administrate timp de 10 zile, subiecții cu insuficiență hepatică moderată au prezentat valori cu aproximativ 36% mai mari ale ASC și 10% mai mari ale C_max pentru TEZ și de 1,5 ori mai mari ale ASC dar similare ale C_max pentru IVA, comparativ cu subiecții sănătoși, corespunzători din punct de vedere demografic.

Ivacaftor

Într-un studiu cu IVA în monoterapie, subiecții cu insuficiență hepatică moderată au avut o valoare C_max similară pentru IVA, dar au prezentat o valoare ASC0-∞ pentru IVA de aproximativ 2,0 ori mai mare, comparativ cu subiecții sănătoși cu date demografice echivalente.

Insuficiență renală

ELX în monoterapie sau în asociere cu TEZ și IVA nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență renală severă [rata de filtrare glomerulară estimată (RFGe) mai puțin de 30 ml/min] sau la pacienți cu boală renală în stadiu terminal.

Într-un studiu farmacocinetic la om cu ELX, TEZ și IVA, s-a observat o eliminare minimă a ELX, TEZ și IVA în urină (doar 0,23%, 13,7% [0,79% sub formă de medicament nemodificat] și, respectiv, 6,6% din radioactivitatea totală).

Pe baza analizei de farmacocinetică (FC) populațională, expunerea la ELX a fost similară la pacienții cu insuficiență renală ușoară (N=75; RFGe între 60 și mai puțin de 90 ml/min), comparativ cu cei cu funcție renală normală (N=341, RFGe 90 ml/min sau mai mult).

În cadrul analizei FC populaționale desfășurate la 817 pacienți cărora li s-a administrat TEZ în monoterapie sau în asociere cu IVA în studiile de fază 2 sau fază 3 s-a observat că insuficiența renală ușoară (N=172; RFGe între 60 și mai puțin de 90 ml/min) și insuficiența renală moderată (N=8; RFGe între 30 și mai puțin de 60 ml/min) nu au afectat în mod semnificativ clearance-ul TEZ (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Sex

Parametrii farmacocinetici ai ELX (244 bărbați comparativ cu 174 femei), TEZ și IVA au fost similari între bărbați și femei.

Rasă

Rasa nu a avut un efect semnificativ clinic asupra expunerii la ELX, pe baza analizei FC populaționale la albi (N=373) și non-albi (N=45). Rasele non-albe au constat din 30 negri sau afroamericani, 1 subiect cu mai multe rase în genealogie și 14 subiecți cu altă genealogie etnică (niciunul asiatic).

Datele FC foarte limitate au indicat o expunere comparabilă a TEZ la pacienții albi (N=652) și nonalbi (N=8). Rasele non-albe au constat din 5 negri sau afroamericani și 3 nativi hawaiieni sau altă genealogie din insulele Pacificului.

Rasa nu are un efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii IVA la pacienții albi (N=379) și nonalbi (N=29), pe baza analizei farmacocinetice populaționale. Rasele non-albe au constat din 27 afroamericani și 2 asiatici.

Vârstnici

Studiile clinice cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA nu au inclus un număr suficient de pacienți cu vârsta de 65 ani și peste, pentru a stabili dacă răspunsul la acești pacienți diferă de cel al adulților mai tineri (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Copii și adolescenți

Expunerile la ELX, TEZ și IVA, observate în studiile de fază 3, așa cum au fost stabilite folosind analiza FC populațională, sunt prezentate în funcție de grupa de vârstă în Tabelul 14. Expunerile la ELX, TEZ și IVA la pacienții cu vârsta de 2 ani până la mai puțin de 18 ani se încadrează în intervalul observat la pacienții cu vârsta de 18 ani și peste.

5.3 Date preclinice de siguranță

Elexacaftor

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea și potențialul carcinogen.

Fertilitatea și sarcina

Nivelul fără efecte adverse observabile (NOAEL) pentru datele de fertilitate a fost de 55 mg/kg și zi (de 2 ori doza maximă recomandată la om (DMRO) pe baza valorilor ASC însumate pentru ELX și metabolitul acestuia) la masculii de șobolan și de 25 mg/kg și zi (de 4 ori DMRO pe baza valorilor ASC însumate pentru ELX și metabolitul acestuia) la femelele de șobolan. La șobolan, la doze care depășeau doza maximă tolerată (DMT), degenerarea și atrofia tuburilor seminifere sunt corelate cu oligospermie/aspermie și reziduuri celulare în epididim. În cadrul testelor la câine, a fost prezentă o degenerare/atrofie bilaterală minimă sau ușoară, a tuburilor seminifere ale masculilor cărora li s-a administrat 14 mg/kg și zi ELX (de 15 ori DMRO pe baza valorilor ASC însumate pentru ELX și metabolitul acestuia); aceasta nu s-a rezolvat pe parcursul perioadei de rezolvare, însă nu a lăsat sechele suplimentare. Relevanța la om a acestor observații nu este cunoscută.

ELX nu a fost teratogen la șobolan la doze de 40 mg/kg și zi și la iepure la doze de 125 mg/kg și zi (de aproximativ 9 și, respectiv, 4 ori DMRO pe baza valorilor ASC însumate pentru ELX și metabolitul acestuia [la șobolan] și a valorilor ASC pentru ELX [la iepure]), datele privind dezvoltarea fiind limitate la o greutate corporală fetală medie mai scăzută în cazul dozelor ≥25 mg/kg și zi.

La femelele de șobolan gestante s-a observat transferul placentar al ELX.

Tezacaftor

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea și toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării. La femelele de șobolan gestante s-a observat transferul placentar al TEZ.

Studiile de toxicitate juvenilă la șobolan, în condiții de expunere din ziua postnatală 7 până în ziua 35 (ZPN 7-35), au demonstrat mortalitate și stare muribundă, chiar și la doze mici. Constatările au fost legate de doză și, în general, mai severe atunci când doza de tezacaftor a fost inițiată mai devreme în perioada postnatală. Expunerea la șobolan între ZPN 21-49 nu a demonstrat toxicitate la cea mai mare doză, care a fost de aproximativ două ori mai mare decât expunerea intenționată la om. Tezacaftor și metabolitul său, M1-TEZ, sunt substraturi pentru glicoproteina P. Niveluri mai scăzute ale activității glicoproteinei P în creier la șobolanii mai tineri au dus la niveluri cerebrale mai mari de tezacaftor și M1-TEZ. Aceste constatări nu sunt probabil relevante pentru populația de copii și adolescenți indicată, cu vârsta de 2 ani și peste, pentru care nivelurile de exprimare a glicoproteinei P sunt echivalente cu nivelurile observate la adulți.

Ivacaftor

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea și carcinogenitatea.

Fertilitatea și sarcina

NOAEL pentru datele de fertilitate a fost de 100 mg/kg și zi (de 5 ori DMRO pe baza valorilor ASC însumate pentru IVA și metaboliții acestuia) la masculii de șobolan și de 100 mg/kg și zi (de 3 ori DMRO pe baza valorilor ASC însumate pentru IVA și metaboliții acestuia) la femelele de șobolan.

Într-un studiu pre- și post-natal, IVA a redus indicii de supraviețuire și lactație și a cauzat reducerea greutății corporale a puilor. NOAEL pentru viabilitatea și creșterea puilor oferă o valoare de expunere de aproximativ 3 ori mai mare decât expunerea sistemică la IVA și metaboliții acestuia la oameni adulți, la DMRO. La femelele de șobolan gestante s-a observat transferul placentar al IVA.

Studii la animale tinere

S-au observat manifestări de cataractă la șobolanii tineri la care medicamentul a fost administrat din ziua 7 până în ziua 35 după naștere, la valori ale expunerii la IVA de 0,21 ori mai mari comparativ cu DMRO, pe baza expunerii sistemice a IVA și metaboliților acestuia. Aceste manifestări nu s-au observat la fetușii ale căror mame au fost tratate cu IVA în perioada de gestație din ziua 7 până în ziua 17, la puii de șobolan expuși la IVA prin ingestia de lapte până în ziua 20 după naștere, la șobolanii cu vârsta de 7 săptămâni și nici la câinii cu vârsta cuprinsă între 3,5 și 5 luni tratați cu IVA. Nu se cunoaște relevanța potențială a acestor aspecte la om (vezi pct. 4.4).

Ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor

Studiile privind toxicitatea după doze repetate a asocierii, derulate la șobolan și câine și presupunând administrarea concomitentă de ELX, TEZ și IVA pentru a evalua potențialul de toxicitate aditivă și/sau sinergică, nu au generat toxicități sau interacțiuni neașteptate. Potențialul de toxicitate sinergică asupra funcției de reproducere la masculi nu a fost evaluat.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Nucleul comprimatului

Hipromeloză (E464)

Hipromeloză acetat succinat

Laurilsulfat de sodiu (E487)

Croscarmeloză sodică (E468)

Celuloză microcristalină (E460(i))

Stearat de magneziu (E470b)

Filmul comprimatului

Hipromeloză (E464)

Hidroxipropilceluloză (E463)

Dioxid de titan (E171)

Talc (E553b)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg comprimate filmate

4 ani

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg comprimate filmate

4 ani

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Blister compus din film de PCTFE (policlorotrifluoroetilenă) laminat pe film de PVC (clorură de polivinil) și etanșat cu o folie de blister acoperitoare.

Mărime de ambalaj de 56 comprimate (4 carduri blister, fiecare cu 14 comprimate).

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited

Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Irlanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/20/1468/001

EU/1/20/1468/002

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 21 august 2020

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 22 mai 2025

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Kaftrio 60 mg/40 mg/80 mg granule în plic

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg granule în plic

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Kaftrio 60 mg/40 mg/80 mg granule în plic

Fiecare plic conține ivacaftor (ivacaftorum) 60 mg, tezacaftor (tezacaftorum) 40 mg și elexacaftor (elexacaftorum) 80 mg.

Excipienți cu efect cunoscut

Fiecare plic conține lactoză monohidrat 188,6 mg.

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg granule în plic

Fiecare plic conține ivacaftor (ivacaftorum) 75 mg, tezacaftor (tezacaftorum) 50 mg și elexacaftor (elexacaftorum) 100 mg.

Excipienți cu efect cunoscut

Fiecare plic conține lactoză monohidrat 235,7 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Granule în plic (granule)

Granule albe până la alb-gălbui, cu diametrul de aproximativ 2 mm.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Kaftrio granule este indicat, în cadrul unei scheme terapeutice în asociere cu ivacaftor, pentru tratamentul fibrozei chistice (FC) la pacienții copii cu vârsta între 2 și mai puțin de 6 ani, care prezintă cel puțin o mutație care nu aparține clasei I a genei regulatorului de conductanță transmembranară al fibrozei chistice (CFTR) (vezi pct. 4.2 și 5.1).

4.2 Doze și mod de administrare

Kaftrio trebuie prescris numai de către profesioniști din domeniul sănătății cu experiență în tratamentul FC. Dacă genotipul pacientului nu este cunoscut, trebuie aplicată o metodă de genotipare precisă și validată, pentru a confirma cel puțin prezența unei mutații CFTR care este responsivă pe baza datelor clinice și/sau in vitro (folosind o analiză a genotipului) (vezi pct. 5.1). Kaftrio trebuie utilizat numai la pacienți diagnosticați cu FC. Diagnosticul de FC trebuie pus pe baza ghidurilor de diagnostic și a raționamentului clinic.

Există un număr limitat de pacienți care prezintă mutații care nu sunt enumerate în Tabelul 5 și care pot răspunde la Kaftrio. În aceste cazuri, Kaftrio poate fi luat în considerare atunci când medicul consideră că beneficiile potențiale depășesc riscurile potențiale și sub supraveghere medicală atentă.

Sunt excluși pacienții cu două mutații de clasă I (nule) (mutații despre care se cunoaște că nu produc proteina CFTR), întrucât nu se așteaptă ca aceștia să răspundă la terapia modulatoare (vezi pct. 4.1, 4.4 și 5.1).

Monitorizarea valorilor serice ale transaminazelor (ALT și AST) și a bilirubinemiei totale este recomandată la toți pacienții înainte de inițierea tratamentului, la interval de 3 luni în primul an de tratament și ulterior anual. La pacienții cu antecedente de afecțiuni hepatice sau creșteri ale valorilor serice ale transaminazelor, trebuie avută în vedere o monitorizare mai frecventă (vezi pct. 4.4.)

Doze

Doza la pacienți copii cu vârsta între 2 și mai puțin de 6 ani și peste trebuie să se administreze conform Tabelului 1.

Doza de dimineață și cea de seară trebuie luate la interval de aproximativ 12 ore, cu alimente care conțin lipide (vezi Mod de administrare).

Doză omisă

Dacă au trecut 6 ore sau mai puțin de la doza de dimineață sau de seară omisă, pacientul trebuie să ia doza omisă cât mai curând posibil și să continue conform schemei inițiale.

Dacă au trecut mai mult de 6 ore de la:

• doza de dimineață omisă, pacientul trebuie să ia doza omisă cât mai curând posibil și nu trebuie să ia doza de seară. Următoarea doză de dimineață programată trebuie luată la ora obișnuită.

SAU

• doza de seară omisă, pacientul nu trebuie să ia doza omisă. Următoarea doză de dimineață programată trebuie luată la ora obișnuită.

Doza de dimineață și cea de seară nu trebuie administrate în același timp.

Administrarea concomitentă a inhibitorilor CYP3A

La administrarea concomitentă cu inhibitori moderați ai CYP3A (de exemplu, fluconazol, eritromicină, verapamil) sau inhibitori puternici ai CYP3A (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicină și claritromicină), doza trebuie redusă conform Tabelului 2 (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență hepatică

Nu se recomandă tratamentul la pacienții cu vârsta între 2 și mai puțin de 6 ani cu insuficiență hepatică moderată (Clasificarea Child-Pugh clasa B). La pacienții cu vârsta între 2 și mai puțin de 6 ani cu insuficiență hepatică moderată, utilizarea Kaftrio trebuie avută în vedere numai atunci când există o indicație medicală clară și se preconizează că beneficiile depășesc riscurile. Dacă este utilizat, trebuie să se administreze cu precauție, într-o doză redusă (vezi Tabelul 3).

Nu s-au efectuat studii la pacienți cu insuficiență hepatică severă (Clasificarea Child-Pugh clasa C), însă se preconizează ca expunerea să fie mai mare decât la pacienții cu insuficiență hepatică moderată. Pacienții cu insuficiență hepatică severă nu trebuie tratați cu Kaftrio.

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Clasificarea Child-Pugh clasa A) (vezi Tabelul 3) (vezi pct. 4.4, 4.8 și 5.2).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară și moderată. Nu există experiență la pacienții cu insuficiență renală severă sau cu boală renală în stadiul terminal (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Kaftrio în asociere cu ivacaftor (IVA) la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au fost încă stabilite.

Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Administrare orală. Întregul conținut al fiecărui plic de granule trebuie amestecat cu o linguriță (5 ml) de aliment moale sau lichid adecvat vârstei, iar amestecul trebuie consumat complet. Alimentele sau lichidele trebuie să fie la sau sub temperatura camerei. Fiecare plic este pentru o singură utilizare. Odată amestecat, medicamentul s-a dovedit a fi stabil timp de o oră și, prin urmare, trebuie ingerat în această perioadă. Câteva exemple de alimente moi sau lichide includ piure de fructe sau legume, iaurt, apă, lapte sau suc. O masă sau o gustare care conține lipide trebuie consumată chiar înainte sau după administrare.

Kaftrio trebuie luat cu alimente cu conținut lipidic. Exemple de mese sau gustări cu conținut lipidic sunt cele pregătite cu unt sau uleiuri ori cele care conțin ouă, brânzeturi, nuci, lapte integral sau cărnuri (vezi pct. 5.2).

În timpul tratamentului cu Kaftrio trebuie evitat consumul de alimente sau băuturi care conțin grepfrut (vezi pct. 4.5).

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Creștere a valorilor serice ale transaminazelor și afectare hepatică

Au fost raportate cazuri de insuficiență hepatică care au dus la transplant în timpul primelor 6 luni de tratament la pacienți cu și fără boală hepatică avansată preexistentă.

Creșterea valorilor serice ale transaminazelor este frecventă la pacienții cu FC. În studiile clinice, creșterea valorilor serice ale transaminazelor a fost observată mai frecvent la pacienții tratați cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA, comparativ cu placebo. La pacienții care utilizează IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA, aceste creșteri au fost uneori asociate cu creșteri concomitente ale bilirubinemiei totale. Evaluările valorilor serice ale transaminazelor (ALT și AST) și ale bilirubinemiei totale sunt recomandate tuturor pacienților înaintea începerii tratamentului, la intervale de 3 luni pe parcursul primului an de tratament și ulterior anual (vezi pct. 4.2).

În cazul pacienților cu antecedente de boală hepatică sau creșteri ale valorilor serice ale transaminazelor, trebuie să se ia în considerare monitorizarea mai frecventă.

Tratamentul trebuie întrerupt și transaminazele serice și bilirubina totală trebuie măsurate imediat dacă pacientul prezintă semne clinice sau simptome de afectare hepatică. Administrarea dozelor trebuie întreruptă în eventualitatea unor valori serice ale ALT sau AST >5 × limita superioară a valorilor normale [LSN] sau ALT ori AST >3 × LSN cu bilirubină totală >2 × LSN. Trebuie să se monitorizeze atent rezultatele analizelor de laborator până la rezolvarea modificărilor. După remitere, trebuie să se ia în considerare beneficiile și riscurile reluării tratamentului. Pacienții care reiau tratamentul după întrerupere trebuie monitorizați îndeaproape.

La pacienții cu afecțiuni hepatice avansate preexistente, IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA trebuie utilizat cu prudență și numai dacă se estimează că beneficiile depășesc riscurile (vezi pct. 4.2, 4.8 și 5.2).

Insuficiență hepatică

Nu se recomandă tratamentul la pacienții cu insuficiență hepatică moderată. La pacienții cu insuficiență hepatică moderată, utilizarea IVA/TEZ/ELX trebuie avută în vedere numai atunci când există o nevoie medicală evidentă și se preconizează că beneficiile depășesc riscurile. Dacă este utilizat, trebuie să se administreze cu precauție, într-o doză redusă (vezi Tabelul 3).

Pacienții cu insuficiență hepatică severă nu trebuie tratați cu IVA/TEZ/ELX (vezi pct. 4.2, 4.8 și 5.2).

Depresie

A fost raportată depresie (inclusiv ideație suicidară și tentativă de suicid) la pacienți tratați cu IVA/TEZ/ELX, care a apărut de obicei în interval de trei luni de la inițierea tratamentului și la pacienți cu antecedente de tulburări psihice (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, a fost raportată o ameliorare a simptomelor după reducerea dozei sau oprirea tratamentului. Pacienții (și persoanele care au grijă de aceștia) trebuie avertizați cu privire la necesitatea de a monitoriza dispoziția depresivă, gândurile suicidare, modificările neobișnuite ale comportamentului, anxietatea sau insomnia și de a solicita imediat sfatul medicului dacă sunt prezente aceste simptome.

Copii și adolescenți

La copiii mici (cu vârsta cuprinsă între 2 și 5 ani) tratați cu IVA/TEZ/ELX au fost raportate modificări comportamentale, care au apărut de obicei în primele două luni de la începerea tratamentului. În unele cazuri, s-a raportat ameliorarea simptomelor după întreruperea tratamentului.

Insuficiență renală

Nu există experiență la pacienții cu insuficiență renală severă/cu boală renală în stadiul terminal; prin urmare, se recomandă prudență la această grupă de pacienți (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Mutații care probabil nu răspund la terapia modulatoare

Nu este de așteptat să răspundă la tratamentul cu Kaftrio pacienții cu un genotip constând din două mutații CFTR despre care se știe că nu produc proteină CFTR (adică, două mutații de clasă I).

Studii clinice de comparație a IVA/TEZ/ELX cu TEZ/IVA sau IVA

Nu a fost efectuat niciun studiu clinic de comparație directă a IVA/TEZ/ELX cu TEZ/IVA sau IVA la pacienții care nu prezintă variante F508del.

Pacienți după un transplant de organ

Nu s-a studiat administrarea IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA la pacienții cu FC cărora li s-a efectuat un transplant de organ. Prin urmare, utilizarea la pacienți cu transplant nu este recomandată. Vezi pct. 4.5 pentru interacțiunile cu imunosupresoarele utilizate frecvent.

Evenimente de erupție cutanată tranzitorie

Evenimentele de erupție cutanată tranzitorie apar de obicei în prima lună de terapie. Majoritatea evenimentelor au fost de severitate ușoară până la moderată și, în cazuri rare, erupția cutanată tranzitorie a fost asociată cu simptome suplimentare, cum sunt febră sau umflarea feței. În majoritatea cazurilor, s-a continuat administrarea de IVA/TEZ/ELX și erupția cutanată tranzitorie s-a remis fără tratament. Copiii au o rată de incidență mai mare comparativ cu adulții. De asemenea, incidența evenimentelor de erupție cutanată tranzitorie a fost mai mare la femei comparativ cu bărbații, în special la femeile care luau contraceptive hormonale (vezi pct. 4.8). Nu poate fi exclus rolul contraceptivelor hormonale în apariția erupției cutanate tranzitorii. La pacientele care iau contraceptive hormonale și manifestă o erupție cutanată tranzitorie, trebuie să se ia în considerare întreruperea tratamentului cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA și a contraceptivelor hormonale. După rezolvarea erupției cutanate tranzitorii, trebuie evaluat dacă reluarea IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA fără contraceptivele hormonale este adecvată. Dacă erupția cutanată tranzitorie nu revine, poate fi avută în vedere reluarea contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.8).

Vârstnici

Studiile clinice cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA nu au inclus un număr suficient de pacienți cu vârsta de cel puțin 65 ani pentru a determina dacă răspunsul la acești pacienți este diferit comparativ cu pacienții mai tineri. Recomandările privind dozele se bazează pe profilul farmacocinetic și cunoștințele dobândite în studiile cu tezacaftor/ivacaftor (TEZ/IVA) în asociere cu IVA și cele cu IVA în monoterapie (vezi pct. 5.2).

Interacțiuni cu medicamente

Inductori ai CYP3A

Expunerea la IVA este redusă semnificativ și se preconizează că expunerile la ELX și TEZ sunt reduse prin administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A, ducând la o potențială scădere a eficacității IVA/TEZ/ELX și IVA; prin urmare, nu este recomandată administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A (vezi pct. 4.5).

Inhibitori ai CYP3A

Expunerile la ELX, TEZ și IVA sunt crescute când acestea sunt administrate concomitent cu inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A. Doza de IVA/TEZ/ELX și IVA trebuie ajustată atunci când se administrează concomitent cu inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A (vezi pct. 4.5 și Tabelul 2 de la pct. 4.2).

Cataractă

Cazuri de opacifiere non-congenitală a cristalinului fără afectare a vederii au fost raportate la pacienți copii și adolescenți tratați cu scheme de tratament care conțin IVA. Cu toate că, în unele cazuri, au fost prezenți și alți factori de risc (cum sunt utilizarea de corticosteroizi, expunerea la radiații), un posibil risc care poate fi atribuit tratamentului cu IVA nu poate fi exclus. Se recomandă examinări oftalmologice inițiale și de monitorizare la pacienții copii și adolescenți la care se începe tratamentul cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA (vezi pct. 5.3).

Excipienți cu efect cunoscut

Lactoză

Acest medicament conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Sodiu

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per plic, adică practic „nu conține sodiu”.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Medicamente care afectează farmacocinetica ELX, TEZ și/sau IVA

Inductori ai CYP3A

ELX, TEZ și IVA sunt substraturi ale CYP3A (IVA este un substrat sensibil al CYP3A). Administrarea concomitentă a inductorilor puternici ai CYP3A poate avea ca rezultat expuneri reduse, reducând astfel eficacitatea IVA/TEZ/ELX. Administrarea concomitentă a IVA cu rifampicina, un inductor puternic al CYP3A, a scăzut semnificativ aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) a IVA, cu 89%. Se preconizează că și expunerile la ELX și TEZ scad în timpul administrării concomitente cu inductori puternici ai CYP3A; prin urmare, administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Exemplele de inductori puternici ai CYP3A includ:

• rifampicină, rifabutină, fenobarbital, carbamazepină, fenitoină și sunătoare (Hypericum perforatum)

Inhibitori ai CYP3A

Administrarea concomitentă cu itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A, a crescut ASC pentru ELX de 2,8 ori și a crescut ASC pentru TEZ de 4,0 până la 4,5 ori. La administrarea concomitentă cu itraconazol și ketoconazol, ASC pentru IVA a crescut de 15,6 ori și, respectiv, de 8,5 ori. Doza de IVA/TEZ/ELX și IVA trebuie redusă atunci când se administrează concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A (vezi Tabelul 2 de la pct. 4.2 și pct. 4.4).

Exemplele de inhibitori puternici ai CYP3A includ:

• ketoconazol, itraconazol, posaconazol și voriconazol
• telitromicină și claritromicină

Simulările indică faptul că administrarea concomitentă cu inhibitorii moderați ai CYP3A fluconazol, eritromicină și verapamil poate crește ASC pentru ELX și TEZ de aproximativ 1,9 până la 2,3 ori. Administrarea concomitentă cu fluconazol a crescut ASC pentru IVA de 2,9 ori. Doza de

IVA/TEZ/ELX și IVA trebuie redusă atunci când se administrează concomitent cu inhibitori moderați ai CYP3A (vezi Tabelul 2 de la pct. 4.2 și pct. 4.4).

Exemplele de inhibitori moderați ai CYP3A includ:

• fluconazol
• eritromicină

Administrarea concomitentă cu suc de grepfrut, care conține una sau mai multe componente cu acțiune inhibitoare moderată asupra CYP3A, poate crește expunerea la ELX, TEZ și IVA. În timpul tratamentului cu IVA/TEZ/ELX și IVA trebuie evitat consumul de alimente sau băuturi care conțin grepfrut (vezi pct. 4.2).

Ciprofloxacină

ELX/TEZ/IVA nu a fost evaluat în ceea ce privește utilizarea concomitentă cu ciprofloxacină. Cu toate acestea, ciprofloxacina nu a avut niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la TEZ sau IVA și nu se așteaptă să aibă un efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerii la ELX. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei în timpul administrării concomitente de IVA/TEZ/ELX cu ciprofloxacină.

Potențialul de interacțiune cu transportorii

Studiile in vitro au arătat că ELX este un substrat pentru transportorii de eflux gp P și proteina de rezistență la cancerul de sân (BCRP), dar nu este un substrat al OATP1B1 sau OATP1B3. Nu se preconizează ca expunerea la ELX să fie afectată semnificativ de administrarea concomitentă de inhibitori ai gp P și ai BCRP, dată fiind permeabilitatea intrinsecă ridicată a acestuia și probabilitatea scăzută ca acesta să fie excretat intact.

Studiile in vitro au arătat că TEZ este un substrat pentru transportorul de absorbție, OATP1B1, și transportorii de eflux gp P și BCRP. TEZ nu este un substrat al OATP1B3. Nu se preconizează ca expunerea la TEZ să fie afectată semnificativ de inhibitorii administrați concomitent ai OATP1B1, gp P sau BCRP dată fiind permeabilitatea intrinsecă ridicată a acestuia și probabilitatea scăzută ca acesta să fie excretat intact. Cu toate acestea, expunerea la M2-TEZ (metabolitul TEZ) poate fi crescută de inhibitorii gp P. Prin urmare, se recomandă prudență când inhibitorii gp P (de exemplu, ciclosporină) sunt administrați împreună cu IVA/TEZ/ELX.

Studiile in vitro au arătat că IVA nu este un substrat al OATP1B1, OATP1B3 sau gp P. IVA și metaboliții acestuia sunt substraturi ale BCRP in vitro. Datorită permeabilității intrinseci mari și probabilității mici de excreție în formă nemodificată, nu este de așteptat ca administrarea concomitentă a inhibitorilor BCRP să modifice expunerea la IVA și M1-IVA, iar orice potențiale schimbări ale expunerilor la M6-IVA nu este de așteptat să fie relevante din punct de vedere clinic.

Medicamente care sunt afectate de ELX, TEZ și/sau IVA

Substraturi ale CYP2C9

IVA poate inhiba CYP2C9; prin urmare, se recomandă monitorizarea raportului internațional normalizat (INR) în timpul administrării concomitente de warfarină cu IVA/TEZ/ELX și IVA. Alte medicamente a căror expunere poate fi crescută includ glimepiridă și glipizidă; aceste medicamente trebuie utilizate cu prudență.

Potențialul de interacțiune cu transportorii

Administrarea concomitentă de IVA sau TEZ/IVA cu digoxină, un substrat sensibil al gp P, a crescut ASC a digoxinei de 1,3 ori, în concordanță cu inhibarea slabă a gp P de către IVA. Administrarea de IVA/TEZ/ELX și IVA poate crește expunerea sistemică la medicamentele care sunt substraturi sensibile ale gp P, ceea ce poate determina creșterea sau prelungirea efectelor terapeutice și reacțiilor adverse ale acestora. La utilizarea concomitentă cu digoxină sau alte substraturi ale gp P care au un indice terapeutic îngust, cum sunt ciclosporină, everolimus, sirolimus și tacrolimus, trebuie să se acționeze cu prudență și să se asigure monitorizarea adecvată.

ELX și M23-ELX inhibă absorbția prin OATP1B1 și OATP1B3 in vitro. TEZ/IVA au crescut ASC pentru pitavastatină, un substrat al OATP1B1, de 1,2 ori. Administrarea concomitentă cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA poate crește expunerile la medicamentele care sunt substraturi ale acestor transportori, precum statinele, gliburida, nateglinida și repaglinida. La utilizarea concomitentă cu substraturi ale OATP1B1 sau OATP1B3, trebuie să se acționeze cu prudență și să se asigure monitorizarea adecvată. Bilirubina este un substrat al OATP1B1 și OATP1B3. În cadrul studiului 445- 102, au fost observate creșteri ușoare ale bilirubinei totale medii (modificare de până la 4,0 µmol/l față de nivelul inițial). Această constatare este consecventă cu inhibarea in vitro a transportorilor bilirubinei, OATP1B1 și OATP1B3, de către ELX și M23-ELX.

ELX și IVA sunt inhibitori ai BCRP. Administrarea de IVA/TEZ/ELX și IVA poate crește expunerile la medicamentele care sunt substraturi ale BCRP, cum este rosuvastatina. La utilizarea concomitentă cu substraturi ale BCRP, trebuie să se asigure monitorizarea adecvată.

Contraceptive hormonale

IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA a fost studiat împreună cu etinil estradiol/levonorgestrel și s-a constatat că nu prezintă un efect relevant din punct de vedere clinic asupra expunerilor la contraceptivul oral. Nu se anticipează ca IVA/TEZ/ELX și IVA să afecteze eficacitatea contraceptivelor orale.

Copii și adolescenți

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Conform unui număr moderat de date (între 300-1000 de rezultate obținute din sarcini) privind femeile gravide nu s-au evidențiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neo-natale ale ELX, TEZ sau IVA la femeile gravide. Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea IVA/TEZ/ELX în timpul sarcinii.

Alăptarea

Există date limitate care evidențiază că ELX, TEZ și IVA se excretă în laptele uman și au fost cuantificate în plasma nou-născuților/sugarilor alăptați de femeile tratate. Informațiile existente cu privire la efectele IVA/TEZ/ELX la nou-născuți/sugari sunt insuficiente. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu IVA/TEZ/ELX având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date cu privire la efectul ELX, TEZ și IVA asupra fertilității la om. TEZ nu are efecte asupra fertilității și indicilor de performanță reproductivă la femelele și masculii de șobolan la expuneri relevante din punct de vedere clinic. ELX și IVA au avut un efect asupra fertilității la șobolan (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Amețeala a fost raportată la pacienții tratați cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA, TEZ/IVA în asociere cu IVA, precum și cu IVA (vezi pct. 4.8). Pacienții care manifestă amețeală trebuie sfătuiți să nu conducă vehicule și să nu folosească utilaje până la dispariția simptomelor.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Cele mai frecvente reacții adverse manifestate de pacienții cu vârsta de 12 ani și peste cărora li s-a administrat IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA au fost cefaleea (17,3%), diareea (12,9%), infecțiile tractului respirator superior (11,9%) și creșterea valorilor serice ale aminotransferazelor (10,9%).

Reacții adverse grave de erupție cutanată tranzitorie manifestate de pacienții cu vârsta de 12 ani și peste au fost raportate la 1,5% pacienți tratați cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA (vezi pct. 4.4).

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Tabelul 4 reflectă reacțiile adverse observate cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA, TEZ/IVA în asociere cu IVA și IVA administrat în monoterapie. Reacțiile adverse sunt prezentate în funcție de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvență: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare (≥1/10000 și <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravității.

Datele de siguranță din următoarele studii au fost consecvente cu datele de siguranță observate în studiul 445-102.

• Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat activ și cu durata de 4 săptămâni, efectuat la 107 pacienți cu vârsta de 12 ani și peste (studiul 445-103).
• Un studiu deschis privind siguranța și eficacitatea, cu durata de 192 săptămâni (studiul 445- 105), efectuat la 506 pacienți care au efectuat tranziția din studiile 445-102 și 445-103.
• Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat activ, cu durata de 8 săptămâni, efectuat la 258 pacienți cu vârsta de 12 ani și peste (studiul 445-104).
• Un studiu deschis, cu durata de 24 săptămâni (studiul 445-106) efectuat la 66 pacienți cu vârsta între 6 și mai puțin de 12 ani.
• Un studiu cu durata de 24 săptămâni, randomizat, controlat cu placebo (studiul 445-116) efectuat la 121 pacienți cu vârsta între 6 și mai puțin de 12 ani.
• Un studiu deschis privind siguranța și eficacitatea, în două părți (partea A și partea B), cu durata de 192 săptămâni (studiul 445-107) efectuat la 64 pacienți cu vârsta de 6 ani și peste care au efectuat tranziția din studiul 445-106.
• Un studiu cu durata de 24 săptămâni, în regim deschis (studiul 445-111) efectuat la 75 pacienți cu vârsta între 2 și mai puțin de 6 ani.
• Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 24 săptămâni (studiul 445- 124), efectuat la 307 pacienți cu vârsta de 6 ani și peste.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Creșteri ale valorilor serice ale transaminazelor

În studiul 445-102, incidența valorilor serice maxime ale transaminazelor (ALT sau AST) de peste 8, de peste 5 sau de peste 3 × LSN a fost de 1,5%, 2,5% și 7,9% la pacienții tratați cu IVA/TEZ/ELX și de 1,0%, 1,5% și 5,5% la pacienții la care s-a administrat placebo. Incidența reacțiilor adverse de creșteri ale valorilor serice ale transaminazelor a fost de 10,9% la pacienții tratați cu IVA/TEZ/ELX și de 4,0% la pacienții la care s-a administrat placebo.

În timpul studiilor deschise, unii pacienți au întrerupt tratamentul din cauza valorilor serice crescute ale transaminazelor. Au fost raportate cazuri de încetare a tratamentului după punerea pe piață din cauza valorilor serice crescute ale transaminazelor (vezi pct. 4.4).

Evenimente de erupție cutanată tranzitorie

Studiile la pacienții cu vârsta peste 12 ani tratați cu IVA/TEZ/ELX au arătat o incidență a evenimentelor de erupție cutanată tranzitorie (de exemplu, erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată tranzitorie însoțită de prurit) de 10,9% (studiul 445-102) comparativ cu 6,5% la pacienții la care s-a administrat placebo. Copiii și adolescenții au prezentat o incidență mai mare (vezi pct. Copii și adolescenți pentru mai multe detalii). Incidența reacțiilor adverse de erupție cutanată tranzitorie în funcție de sexul pacientului, a fost de 5,8% la pacienții de sex masculin și de 16,3% la pacienții de sex feminin tratați cu IVA/TEZ/ELX și de 4,8% la pacienții de sex masculin și de 8,3% la pacienții de sex feminin la care s-a administrat placebo. La pacienții tratați cu IVA/TEZ/ELX, incidența evenimentelor de erupție cutanată tranzitorie a fost de 20,5% la femeile care luau contraceptive hormonale și de 13,6% la femeile care nu luau contraceptive hormonale (vezi pct. 4.4).

În general, evenimentele de erupție cutanată tranzitorie apar de obicei în prima lună de terapie. Majoritatea evenimentelor au fost de severitate ușoară până la moderată și, în cazuri rare, erupția cutanată tranzitorie a fost asociată cu simptome suplimentare, cum sunt febră sau umflarea feței. În majoritatea cazurilor, s-a continuat administrarea de IVA/TEZ/ELX și erupția cutanată tranzitorie s-a remis fără tratament.

Creatinfosfokinază crescută

În studiul 445-102, incidența valorilor maxime >5 × LSN ale creatinfosfokinazei a fost de 10,4% la pacienții tratați cu IVA/TEZ/ELX și de 5,0% la pacienții la care s-a administrat placebo. Creșterile observate ale creatinfosfokinazei au fost în general tranzitorii și asimptomatice și, în multe situații, fuseseră precedate de exercițiu fizic.

Tensiune arterială crescută

În studiul 445-102, creșterea maximă față de valoarea inițială a tensiunii arteriale sistolice și diastolice medii a fost de 3,5 mmHg și, respectiv, 1,9 mmHg la pacienții tratați cu IVA/TEZ/ELX (valoare inițială: 113 mmHg sistolică și 69 mmHg diastolică) și de 0,9 mmHg și, respectiv, 0,5 mmHg la pacienții la care s-a administrat placebo (valoare inițială: 114 mmHg sistolică și 70 mmHg diastolică).

Proporția de pacienți care au avut tensiunea arterială sistolică >140 mmHg sau tensiunea arterială diastolică >90 mmHg în cel puțin două ocazii a fost de 5,0% și, respectiv, 3,0% la pacienții tratați cu IVA/TEZ/ELX, comparativ cu 3,5% și, respectiv, 3,5% la pacienții la care s-a administrat placebo.

Copii și adolescenți

Datele de siguranță privind administrarea de IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA în studiile 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, 445-111 și 445-124 au fost evaluate la 272 pacienți cu vârsta între 6 și mai puțin de 18 ani. Profilul de siguranță este în general consecvent între pacienții copii și adolescenți și pacienții adulți.

În cadrul studiului 445-106 efectuat la pacienți cu vârsta între 6 și mai puțin de 12 ani, incidența valorilor serice maxime ale transaminazelor (ALT sau AST) >8, >5 și >3 × LSN a fost de 0,0%, 1,5% și, respectiv, de 10,6%. Niciun pacient tratat cu IVA/TEZ/ELX nu a avut o creștere a transaminazelor >3 × LSN asociată cu o creștere a bilirubinemiei totale >2 × LSN și nici nu a încetat tratamentul din cauza creșterilor valorilor serice ale transaminazelor (vezi pct. 4.4).

În cadrul studiului 445-111 efectuat la pacienți cu vârsta între 2 și mai puțin de 6 ani, incidența valorilor serice maxime ale transaminazelor (ALT sau AST) >8, >5 și >3 × LSN a fost de 1,3%, 2,7% și, respectiv, 8,0%. Niciun pacient tratat cu IVA/TEZ/ELX nu a avut o creștere a valorilor serice ale transaminazelor >3 × LSN asociată cu o creștere a bilirubinemiei totale >2 × LSN și nici nu a încetat tratamentul din cauza creșterilor transaminazelor (vezi pct. 4.4).

Erupție cutanată tranzitorie

În timp ce studiile la pacienți cu vârsta peste 12 ani au arătat o incidență de 10,9% (studiul 445-102), pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani au avut o incidență de 24,2% (studiul 445-106). În cadrul studiului 445-111, la pacienții cu vârsta cuprinsă între 2 și mai puțin de 6 ani, 15 (20,0%) subiecți au avut cel puțin 1 erupție cutanată tranzitorie, 4 (9,8%) de sex feminin și 11 (32,4%) de sex masculin.

Opacitate lenticulară

Un pacient a avut un eveniment advers de opacitate lenticulară.

Modificări comportamentale

Majoritatea cazurilor de modificări comportamentale au fost raportate la copii mici, cu vârsta cuprinsă între 2 și 5 ani.

Alte grupe speciale de pacienți

Cu excepția diferențelor dintre sexe în ceea ce privește erupția cutanată tranzitorie, profilul de siguranță al IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA a fost, în general, similar la toate subgrupele de pacienți, inclusiv analizând în funcție de vârstă, valoarea inițială procentuală a volumului expirator forțat preconizat într-o secundă (ppFEV₁) și regiunea geografică.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu IVA/TEZ/ELX. Abordarea terapeutică a supradozajului constă în măsuri generale de susținere, incluzând monitorizarea semnelor vitale și observarea stării clinice a pacientului.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente pentru sistemul respirator; codul ATC: R07AX32

Mecanism de acțiune

ELX și TEZ sunt corectori ai CFTR care se leagă de diferite locuri de pe proteina CFTR și au un efect aditiv în facilitarea procesării celulare și traficului CFTR pentru a crește cantitatea de proteină CFTR livrată la nivelul suprafeței celulei, comparativ cu fiecare moleculă în parte. IVA potențează probabilitatea de canal deschis (sau sincronizare) a proteinei CFTR la suprafața celulei.

Efectul combinat al ELX, TEZ și IVA este creșterea cantității și funcției CFTR la nivelul suprafeței celulei, ceea ce are ca rezultat o creștere a activității CFTR, așa cum este măsurată prin transportul clorurii mediat de CFTR.

Analiza transportului clorurii mediat de CFTR pe celule tiroidiene Fischer de șobolan (FRT) care exprimă mutația CFTR

Răspunsul de transport al clorurii asociată mutației proteinei CFTR la IVA/TEZ/ELX a fost măsurat în cadrul studiilor de electrofiziologie în cameră Ussing, folosind un set de linii celulare FRT transfectate cu mutații CFTR individuale. IVA/TEZ/ELX a crescut transportul clorurii în celulele FRT care exprimă mutații CFTR selectate.

Pragul de răspuns de transport al clorurii mediat de CFTR in vitro a fost desemnat drept creșterea netă cu cel puțin 10% din limita normală față de valoarea inițială, deoarece aceasta prezice sau se poate aștepta în mod rezonabil să prezică răspunsul clinic. Pentru mutațiile individuale, amploarea modificării nete față de momentul inițial în ceea ce privește transportul clorurii mediat de CFTR in vitro nu este corelată cu amploarea răspunsului clinic.

În FC, prezența unei mutații CFTR responsive la IVA/TEZ/ELX, pe baza datelor in vitro pe celule FRT, va duce probabil la un răspuns clinic.

Tabelul 5 enumeră mutațiile CFTR incluse în indicația pentru tratamentul cu Kaftrio. Apariția mutațiilor CFTR enumerate în acest tabel nu trebuie utilizată în locul unui diagnostic de fibroză chistică și nici ca unic factor determinant în scopul prescrierii.

Efecte farmacodinamice

Efecte asupra clorurii în transpirație

În studiul 445-102 (pacienți cu o mutație F508del pe o alelă și o mutație pe a doua alelă care prezice fie absența producției de proteină CFTR, fie o proteină CFTR care nu transportă clorură și este neresponsivă la alți modulatori ai CFTR [IVA și TEZ/IVA] in vitro) s-a observat o reducere a clorurii din transpirație față de nivelul inițial în săptămâna 4 și aceasta s-a menținut pe tot parcursul perioadei de tratament de 24 săptămâni. Diferența de tratament cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA comparativ cu placebo în ceea ce privește modificarea absolută medie a clorurii în transpirație de la momentul inițial până în săptămâna 24 a fost de -41,8 mmol/l (IÎ 95%: -44,4; -39,3; p <0,0001).

În studiul 445-103 (pacienți homozigoți pentru mutația F508del), diferența de tratament cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA comparativ cu TEZ/IVA în asociere cu IVA în ceea ce privește modificarea absolută medie a clorurii în transpirație de la momentul inițial până în săptămâna 4 a fost de -45,1 mmol/l (IÎ 95%: -50,1; -40,1; p <0,0001).

În studiul 445-104 (pacienți heterozigoți pentru mutația F508del și o mutație pe a doua alelă, cu un defect de sincronizare sau activitate CFTR reziduală) modificarea absolută medie a clorurii în transpirație de la momentul inițial până în săptămâna 8 pentru IVA/TEZ/ELX în asociere cu grupul IVA a fost de -22,3 mmol/l (IÎ 95%: -24,5; -20,2; P <0,0001). Diferența de tratament cu

IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA comparativ cu grupul de control (grupul cu IVA sau grupul cu TEZ/IVA în asociere cu IVA) a fost de -23,1 mmol/l (IÎ 95%: -26,1; -20,1; P < 0,0001).

În cadrul studiului 445-106 (pacienți cu vârsta între 6 și mai puțin de 12 ani care sunt homozigoți pentru mutația F508del sau heterozigoți pentru mutația F508del și o mutație minim funcțională), modificarea absolută medie a clorurii în transpirație de la momentul inițial (n=62) până în săptămâna 24 (n=60) a fost -60,9 mmol/l (IÎ 95%: -63,7; -58,2)^*. Modificarea medie absolută a concentrației de clorură în transpirație față de valoarea inițială în săptămâna 12 (n=59) a fost de -58,6 mmol/l (IÎ 95%: -61,1, -56,1).

^* Nu toți participanții incluși în analiză au avut date disponibile pentru toate vizitele de monitorizare, în special începând cu săptămâna 16. Capacitatea de a colecta date în săptămâna 24 a fost zădărnicită de pandemia de COVID-19. Datele din săptămâna 12 au fost cel mai puțin afectate de pandemie.

În studiul 445-116 (pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 12 ani, heterozigoți pentru mutația F508del și cu o mutație minim funcțională), tratamentul cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA a determinat o reducere a clorurii în transpirație până în săptămâna 24, comparativ cu placebo. Diferența de tratament conform mediei CMMP pentru grupul de tratament cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA comparativ cu grupul de tratament cu placebo în ceea ce privește modificarea absolută a clorurii în transpirație de la momentul inițial până în săptămâna 24 a fost de -51,2 mmol/l (IÎ 95%: -55,3, -47,1; P nominal <0,0001).

În studiul 445-111 (pacienți cu vârsta între 2 și mai puțin de 6 ani, homozigoți pentru mutația F508del sau heterozigoți pentru mutația F508del și cu o mutație minim funcțională), modificarea medie absolută a clorurii de transpirație de la momentul inițial până în săptămâna 24 a fost de -57,9 mmol/l (IÎ 95%: -61,3, -54,6).

În studiul 445-124 (pacienți cu vârsta de 6 ani și peste cu o mutație CFTR non-F508del responsivă la IVA/TEZ/ELX [vezi Tabelul 6]), modificarea absolută medie a clorurii în transpirație de la momentul inițial până în săptămâna 24 comparativ cu placebo a fost de -28,3 mmol/l (ÎI 95%: -32,1; - 24,5 mmol/l; P < 0,0001).

Efecte cardiovasculare

Efecte asupra intervalului QT

La doze de până la 2 ori doza maximă recomandată de ELX și de 3 ori doza maximă recomandată de TEZ și IVA, intervalul QT/QTc al subiecților sănătoși nu a fost prelungit într-o măsură care să aibă relevanță clinică.

Ritm cardiac

În studiul 445-102, s-au observat scăderi medii ale ritmului cardiac de 3,7 până la 5,8 bătăi pe minut (BPM) față de valoarea inițială (76 BMP) la pacienții tratați cu IVA/TEZ/ELX.

Eficacitate și siguranță clinică

Eficacitatea IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA la pacienții cu FC a fost demonstrată în șapte studii de fază 3. Pacienții înrolați în aceste studii erau homozigoți pentru mutația F508del sau heterozigoți pentru mutația F508del și o mutație cu funcție minimă (FM), un defect de sincronizare sau activitate CFTR reziduală pe a doua alelă. Studiul 445-124 a înrolat pacienți care aveau cel puțin o mutație CFTR non-F508del responsivă la IVA/TEZ/ELX calificată (vezi Tabelul 6).

Studiul 445-102 a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 24 săptămâni la pacienți care aveau o mutație F508del pe o alelă și o mutație FM pe a doua alelă. Pacienții cu FC eligibili pentru acest studiu au fost fie cei cu mutații de clasă I, predictibile pentru absența producerii de proteină CFTR (inclusiv mutațiile de tip nonsens, mutațiile de matisare canonice și mutațiile de inserție/deleție cu decalarea cadrului de lectură (frameshift) mici (≤3 nucleotide) și nonmici (>3 nucleotide)), fie cei cu mutații cu sens greșit care determină producerea unei proteine CFTR care nu transportă clorul și nu este responsivă la IVA și TEZ/IVA in vitro. Cele mai frecvente alele cu funcție minimă evaluate în cadrul studiului au fost G542X, W1282X, R553X și R1162X; 621+1G→T, 1717-1G→A și 1898+1G→A; 3659delC și 394delTT; CFTRdele2,3; și N1303K, I507del, G85E, R347P și R560T. În total, au fost randomizați 403 pacienți cu vârsta de 12 ani și peste (vârsta medie 26,2 ani) și li s-au administrat placebo sau IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA. Pacienții aveau o valoare ppFEV₁, la selecție cuprinsă între 40 și 90%. Valoarea ppFEV₁ medie la momentul inițial a fost de 61,4% (interval: 32,3%, 97,1%).

Studiul 445-103 a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat activ și cu durata de 4 săptămâni, efectuat la pacienți homozigoți pentru mutația F508del. În total, TEZ/IVA în asociere cu IVA s-a administrat la 107 pacienți cu vârsta de 12 ani și peste (vârsta medie 28,4 ani) pe parcursul perioadei de introducere în regim deschis cu durata de 4 săptămâni, după care aceștia au fost randomizați și repartizați fie la IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA, fie la TEZ/IVA în asociere cu IVA, în cadrul unei perioadei de tratament în regim dublu-orb, cu durata de 4 săptămâni. Pacienții aveau o valoare ppFEV₁ la selecție cuprinsă între 40 și 90%. Valoarea ppFEV₁ medie la momentul inițial, în urma perioadei de introducere, a fost de 60,9% (interval: 35,0%, 89,0%).

Studiul 445-104 a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat activ, cu durata de 8 săptămâni, efectuat la pacienți heterozigoți pentru mutația F508del și o mutație pe a doua alelă cu un defect de sincronizare (Sincronizare) sau activitate CFTR reziduală (RF). În total, IVA (F/Sincronizare) sau TEZ/IVA în asociere cu IVA (F/RF) s-a administrat la 258 pacienți cu vârsta de 12 ani și peste (vârstă medie 37,7 ani) pe parcursul perioadei de introducere în regim deschis cu durata de 4 săptămâni iar pacienților cu genotip F/R117H li s-a administrat IVA în timpul perioadei de introducere. Pacienții au fost apoi randomizați și fie au fost repartizați la IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA, fie au rămas la terapia modulatoare a CFTR administrată pe parcursul perioadei de introducere. Pacienții aveau o valoare ppFEV₁ la selecție cuprinsă între 40% și 90%. Valoarea ppFEV₁ medie la momentul inițial, în urma perioadei de introducere, a fost de 67,6% (interval: 29,7%, 113,5%).

Studiul 445-106 a fost un studiu deschis cu durata de 24 săptămâni efectuat la pacienți care erau homozigoți pentru mutația F508del sau heterozigoți pentru mutația F508del și o mutație minim funcțională. În total, s-au administrat doze în funcție de greutate la 66 pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 12 ani (vârsta medie la momentul inițial de 9,3 ani). Pacienților cu greutatea <30 kg la momentul inițial li s-au administrat două comprimate IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg dimineața și un comprimat IVA 75 mg seara. Pacienților cu greutatea ≥30 kg la momentul inițial li sau administrat două comprimate IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg dimineața și un comprimat IVA 150 mg seara. Pacienții aveau o valoare ppFEV₁ ≥40% și cântăreau ≥15 kg la selecție. Valoarea ppFEV₁ medie la momentul inițial a fost de 88,8% (interval: 39,0%; 127,1%)].

Studiul 445-116 a fost un studiu cu durata de 24 săptămâni, randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 12 ani (vârsta medie la momentul inițial 9,2 ani), care au fost heterozigoți pentru mutația F508del și cu o mutație minim funcțională). În total au fost randomizați 121 pacienți pentru a li se administra fie placebo, fie IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA. Pacienților cărora li s-a administrat IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA, care aveau o greutate corporală <30 kg la momentul inițial, li s-au administrat două comprimate IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg dimineața și un comprimat IVA 75 mg seara. Pacienților care aveau o greutate corporală ≥30 kg la momentul inițial li s-au administrat două comprimate IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg dimineața și un comprimat IVA 150 mg seara. La selecție, pacienții aveau o valoare ppFEV₁ ≥70% [ppFEV₁ medie la momentul inițial de 89,3% (interval: 44,6%, 121,8%)], rezultat ICP_2,5 ≥7,5 [ICP_2,5 mediu la momentul inițial de 10,01 (interval: 6,91, 18,36)] și greutatea corporală ≥15 kg.

Studiul 445-111 a fost un studiu deschis de 24 săptămâni efectuat la pacienți cu vârsta între 2 și mai puțin de 6 ani (vârsta medie la momentul inițial 4,1 ani). În total, 75 pacienți homozigoți pentru mutația F508del sau heterozigoți pentru mutația F508del și cu o mutație minim funcțională au fost înrolați și li s-au administrat doze în funcție de greutate. Pacienților cu greutatea inițială între 10 kg și <14 kg li s-a administrat IVA 60 mg/TEZ 40 mg/ELX 80 mg în fiecare dimineață și IVA 59,5 mg în fiecare seară. Pacienților cu greutatea inițială ≥14 kg li s-a administrat IVA 75 mg la interval de 12 ore/TEZ 50 mg o dată pe zi/ELX 100 mg o dată pe zi.

Studiul 445-124 a fost un studiu de 24 săptămâni, randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, cu grup paralel, la pacienți cu vârsta de 6 ani și peste. Au fost eligibili pentru studiu pacienții care prezentau cel puțin o mutație calificată CFTR non-F508del responsivă la IVA/TEZ/ELX (vezi Tabelul 6) și care nu prezentau o mutație care impunea excluderea (altă mutație responsivă la IVA/TEZ/ELX).

Un total de 307 pacienți au fost înrolați și li s-a administrat doza de medicament în funcție de vârstă și greutatea corporală. Pacienților cu vârsta cuprinsă între ≥6 și <12 ani și greutatea corporală <30 kg la momentul inițial (n=31) li s-au administrat ELX 100 mg qd/TEZ 50 mg qd/IVA 75 mg q12h. Pacienților cu vârsta cuprinsă între ≥6 și <12 ani și greutatea corporală ≥30 kg la momentul inițial li sau administrat ELX 200 mg qd/TEZ 100 mg qd/IVA 150 mg q12 ore. Pacienților cu vârsta ≥12 ani la momentul inițial li s-au administrat ELX 200 mg qd/TEZ 100 mg qd/IVA 150 mg q12 ore. Pacienții aveau o valoare a ppFEV₁ ≥40% și ≤100% și vârsta de 6 ani sau peste la selecție. Valoarea ppFEV₁ medie la momentul inițial a fost de 67,7% (interval: 34,0%; 108,7%).

Pacienții din aceste studii au continuat să ia terapiile lor pentru FC (de exemplu, bronhodilatatoare, antibiotice inhalabile, dornază alfa și soluție salină hipertonică), dar au încetat orice terapie modulatoare a CFTR anterioară, cu excepția medicamentelor de studiu. Pacienții aveau un diagnostic confirmat de FC.

Studiul CFD-016 a fost un studiu observațional, retrospectiv, de evaluare a rezultatelor clinice din practica reală la pacienții cu vârsta de 6 ani și peste. Pacienții prezentau cel puțin o mutație responsivă la IVA/TEZ/ELX și nu prezentau mutație F508del. Un total de 422 pacienți au fost evaluați cu un total de 82 mutații non-F508del responsive la IVA/TEZ/ELX. Valoarea ppFEV₁ medie la momentul inițial a fost de 74,15%.

În studiile 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, 445-111 și 445-124, pacienții au continuat să ia terapiile lor pentru FC, dar au încetat orice terapie modulatoare a CFTR anterioară, cu excepția medicamentelor de studiu. Pacienții care aveau infecție pulmonară cu microorganisme asociate cu o diminuare mai rapidă a statusului pulmonar, inclusiv, dar fără limitare la Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa sau Mycobacterium abscessus, ori care au avut rezultate anormale la o analiză a funcției hepatice la selecție (ALT, AST, ALP sau GGT ≥3 × LSN sau bilirubinemie totală ≥2 × LSN) au fost excluși. În studiul 445-111, au fost excluși și pacienții care aveau valori serice ale ALT sau AST ≥2 × LSN.

Pacienții din studiile 445-102 și 445-103 au fost eligibili să efectueze tranziția la un studiu de extensie în regim deschis cu durata de 192 săptămâni (studiul 445-105). Pacienții din studiile 445-104, 445-106, 445-116, 445-111 și 445-124 au fost eligibili să efectueze tranziția în studii de extensie în regim deschis separate.

Studiul 445-102

În studiul 445-102, criteriul final de evaluare a fost modificarea absolută medie a ppFEV₁ de la momentul inițial până în săptămâna 24. Tratamentul cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA, comparativ cu placebo, a dus la o ameliorare semnificativă statistic a ppFEV₁ de 14,3 puncte procentuale (IÎ 95%: 12,7; 15,8; p <0,0001) (vezi Tabelul 7). Ameliorarea medie a ppFEV₁ a fost observată la prima evaluare din ziua 15 și s-a menținut pe tot parcursul perioadei de tratament de 24 săptămâni. Ameliorările ppFEV₁ au fost observate indiferent de vârstă, valoarea ppFEV₁ la momentul inițial, sex și regiunea geografică.

În total, 18 pacienți tratați cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA aveau ppFEV₁ <40 puncte procentuale la momentul inițial. Siguranța și eficacitatea în această subgrupă au fost consecvente cu cele observate la populația generală. Diferența de tratament medie între pacienții tratați cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA comparativ cu cei la care s-a administrat placebo în ceea ce privește modificarea absolută a ppFEV₁ până în săptămâna 24 a fost de 18,4 puncte procentuale (IÎ 95%: 11,5; 25,3).

Vezi Tabelul 7 pentru rezumatul rezultatelor primare și secundare cheie.

Studiul 445-103

În studiul 445-103, criteriul final de evaluare a fost modificarea absolută medie a ppFEV1 față de momentul inițial în săptămâna 4 a perioadei de tratament în regim dublu-orb. Tratamentul cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA, comparativ cu TEZ/IVA în asociere cu IVA, a dus la o ameliorare semnificativă statistic a ppFEV₁ de 10,0 puncte procentuale (IÎ 95%: 7,4; 12,6; p <0,0001) (vezi Tabelul 8). Ameliorările ppFEV₁ au fost observate indiferent de vârstă, sex, valoarea ppFEV₁ la momentul inițial și regiunea geografică.

Vezi Tabelul 8 pentru rezumatul rezultatelor primare și secundare cheie la populația generală de studiu.

Într-o analiză post-hoc a pacienților cu (N=66) și fără (N=41) utilizare recentă a unui modulator CFTR, a fost observată o ameliorare a ppFEV₁ de 7,8 puncte procentuale (IÎ 95%: 4,8; 10,8) și respectiv de 13,2 puncte procentuale (IÎ 95%: 8,5; 17,9).

Studiul 445-104

În studiul 445-104, criteriul final de evaluare primar a fost modificarea absolută medie a ppFEV₁ de la momentul inițial până în săptămâna 8 în cadrul grupului IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA. Tratamentul cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA a dus la o ameliorare semnificativă statistic a ppFEV₁ față de momentul inițial, de 3,7 puncte procentuale (IÎ 95%: 2,8; 4,6; p <0,0001) (vezi Tabelul 9). Ameliorări globale ale ppFEV₁ au fost observate indiferent de vârstă, sex, valoarea ppFEV₁ la momentul inițial, regiunea geografică și grupuri de genotip (F/Sincronizare sau F/RF).

Vezi Tabelul 9 pentru rezumatul rezultatelor primare și secundare cheie la populația de studiu generală.

Într-o analiză a subgrupului de pacienți cu un genotip F/Sincronizare, diferența de tratament cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA (N=50) comparativ cu IVA (N=45) pentru modificarea absolută medie a ppFEV₁ a fost de 5,8 puncte procentuale (IÎ 95%: 3,5; 8,0). Într-o analiză a subgrupului de pacienți cu un genotip F/RF, diferența de tratament cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA (N=82) comparativ cu TEZ/IVA în asociere cu IVA (N=81) pentru modificarea absolută medie a ppFEV₁ a fost de 2,0 puncte procentuale (IÎ 95%: 0,5; 3,4). Rezultatele subgrupurilor de genotip F/Sincronizare și F/RF privind ameliorarea clorurii în transpirație și scorul domeniului respirator al CFQ-R au fost consecvente cu rezultatele generale.

Studiul 445-105

Studiul 445-105 a fost un studiu de extensie în regim deschis, cu durata de 192 săptămâni, pentru evaluarea siguranței și eficacității tratamentului de lungă durată cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA. Pacienților care au efectuat tranziția din studiile 445-102 (N=399) și 445-103 (N=107) li s-a administrat IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA.

În studiul 445-105, pacienții din brațele de control ale studiilor principale au prezentat ameliorări în privința criteriilor finale de eficacitate, care au fost consecvente cu ameliorările observate la subiecții cărora li s-a administrat IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA în studiile principale. Pacienții din brațele de control, precum și pacienții cărora li s-a administrat IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA în studiile principale, au prezentat ameliorări susținute. Criteriile finale secundare de eficacitate sunt sintetizate în Tabelul 10.

Studiul 445-124

Au fost evaluate siguranța și eficacitatea IVA/TEZ/ELX la 307 pacienți cu FC cu vârsta de 6 ani și peste, fără mutație F508del, dar cu o mutație CFTR responsivă la IVA/TEZ/ELX calificată (studiul 445-124).

În studiul 445-124, criteriul final de evaluare primar al eficacității a fost modificarea absolută medie a ppFEV₁ de la momentul inițial până în săptămâna 24. Criteriile finale de evaluare secundare au fost modificarea absolută a clorurii de transpirație, scorului domeniului respirator CFQ-R, parametrilor de creștere (IMC, greutate corporală) și numărului de PEx. Vezi Tabelul 11 pentru rezumatul rezultatelor primare și secundare privind eficacitatea.

Studiul CFD-016

Studiul CFD-016 a inclus 422 pacienți cu FC homozigoți, cu mutații non-F508del, care prezintă cel puțin o mutație CFTR responsivă la IVA/TEZ/ELX pe baza datelor in vitro pe celule FRT. După urmărirea pe o durată mediană de 1,31 ani, modificarea medie a ppFEV₁ a fost de 4,53% (ÎI 95%: 3,5; 5,56). Aproape toate subgrupurile clasificate în funcție de mutația CFTR care au inclus ≥5 pacienți au prezentat o îmbunătățire a ppFEV₁ în acest timp, cu excepția subgrupului cu R74W.

Copii și adolescenți

Pacienți copii și adolescenți cu vârsta între 2 și <12 ani

Studiul 445-106

În cadrul studiului 445-106, criteriul final de evaluare primar privind siguranța și tolerabilitatea a fost evaluat pe parcursul celor 24 săptămâni la pacienți cu vârsta între 6 și mai puțin de 12 ani. Criteriile finale de evaluare secundare au evaluat farmacocinetica și eficacitatea.

Vezi Tabelul 12 pentru un rezumat al rezultatelor secundare privind eficacitatea.

Studiul 445-107

Studiul 445-107 este un studiu de extensie deschis, cu durata de 192 săptămâni, în două părți (partea A și partea B), de evaluare a siguranței și eficacității tratamentului de lungă durată cu IVA/TEZ/ELX la pacienții care au finalizat studiul 445-106. Criteriile finale de eficacitate au fost incluse drept criterii finale de evaluare secundare. Analiza finală a acestui studiu a fost efectuată la 64 pacienți copii și adolescenți cu vârsta de 6 ani și peste. După 192 săptămâni suplimentare de tratament, s-au înregistrat îmbunătățiri susținute ale ppFEV₁, SwCl, scorului domeniului respirator al CFQ-R și ICP_2,5, în concordanță cu rezultatele observate în studiul 445-106.

Studiul 445-116

În studiul 445-116 tratamentul cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA la pacienți cu vârsta între 6 și mai puțin de 12 ani a determinat o îmbunătățire semnificativă statistic până la 24 săptămâni în ceea ce privește criteriul final de evaluare primar (ICP_2,5). Diferența de tratament conform mediei CMMP pentru grupul de tratament cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA comparativ cu grupul de tratament cu placebo în ceea ce privește modificarea absolută a ICP_2,5 de la momentul inițial până în săptămâna 24 a fost de -2,26 (IÎ 95%: -2,71, -1,81; P < 0,0001).

Studiul 445-111

În studiul 445-111 criteriul final de evaluare principal privind siguranța și tolerabilitate a fost evaluat pe parcursul a 24 săptămâni. Criteriile finale de evaluare secundare au inclus o evaluare a farmacocineticii și criteriile finale de evaluare privind eficacitatea, inclusiv modificarea absolută a clorurii în transpirație (vezi Efecte farmacodinamice) și ICP_2,5 de la momentul inițial până în săptămâna 24. Vezi Tabelul 13 pentru un rezumat al rezultatelor secundare privind eficacitatea.

Studiul 445-124

În studiul 445-124, au fost evaluate siguranța și eficacitatea IVA/TEZ/ELX la pacienții cu FC cu vârsta de 6 ani și peste fără mutație F508del. A fost efectuată o analiză post-hoc a eficacității la 31 pacienți cu vârste cuprinse între 6-12 ani, dintre care la 23 pacienți s-a administrat IVA/TEZ/ELX. Modificarea medie (AS) față de momentul inițial a fost de 10,2% (16,2) pentru ppFEV₁ și de -37,7 (18,8) mmol/l pentru clorura în transpirație.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în fibroza chistică (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Farmacocinetica ELX, TEZ și IVA a fost similară la subiecții adulți sănătoși și pacienții cu FC. După începerea administrării dozelor de ELX și TEZ o dată pe zi și a dozelor de IVA de două ori pe zi, concentrațiile plasmatice ale ELX, TEZ și IVA au atins starea de echilibru în decurs de aproximativ 7 zile pentru ELX, 8 zile pentru TEZ și 3-5 zile pentru IVA. La doze de IVA/TEZ/ELX corespunzătoare stării de echilibru, rata de acumulare este de aproximativ 3,6 pentru ELX, 2,8 pentru TEZ și 4,7 pentru IVA. Principalii parametri farmacocinetici pentru ELX, TEZ și IVA la starea de echilibru la pacienții cu FC cu vârsta de 12 ani și peste sunt evidențiați în Tabelul 14.

Absorbție

Biodisponibilitatea absolută a ELX în cazul administrării pe cale orală în condiții de consum prealabil de alimente este de aproximativ 80%. ELX este absorbit într-un timp median (interval) până la concentrația maximă (t_max) de aproximativ 6 ore (4 ore până la 12 ore), în timp ce valoarea t_max median (interval) a TEZ și IVA este de aproximativ 3 ore (2 până la 4 ore) și, respectiv 4 ore (3 până la 6 ore). Expunerea la ELX (ASC) crește de aproximativ 1,9 până la 2,5 ori când acesta este administrat împreună cu o masă cu conținut lipidic moderat, comparativ cu administrarea pe nemâncate. Expunerea la IVA crește de aproximativ 2,5 până la 4,0 ori când acesta este administrat împreună cu o masă cu conținut lipidic moderat, comparativ cu administrarea pe nemâncate, în timp ce alimentele nu au niciun efect asupra expunerii la TEZ (vezi pct. 4.2).

Deoarece expunerile la ELX au fost cu aproximativ 20% mai mici după administrarea IVA/TEZ/ELX sub formă de granule, comparativ cu referința IVA/TEZ/ELX sub formă de comprimat, nu se consideră că formele farmaceutice sunt interschimbabile.

Distribuție

ELX este legat în proporție de >99% de proteinele plasmatice și TEZ este legat în proporție de aproximativ 99% de proteinele plasmatice, în ambele cazuri în principal de albumină. IVA este legat în proporție de aproximativ 99% de proteinele plasmatice, în principal de albumină, precum și de alfa 1-acid glicoproteină și gamaglobulină umană. După administrarea pe cale orală de IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA, valoarea medie (±AS) a volumului aparent de distribuție al ELX, TEZ și IVA a fost de 53,7 l (17,7), 82,0 l (22,3) și, respectiv, 293 l (89,8). ELX, TEZ și IVA nu se distribuie în mod preferențial în globulele roșii sanguine la om.

Metabolizare

ELX este metabolizat în mare măsură la om, în principal de către CYP3A4/5. După administrarea orală a unei doze unice de ¹⁴C-ELX 200 mg la subiecți de sex masculin sănătoși, M23-ELX a fost singurul metabolit circulant major. M23-ELX are o potență similară celei a ELX și este considerat activ din punct de vedere farmacologic.

TEZ este metabolizat în mare măsură la om, în principal de către CYP3A4/5. După administrarea orală a unei doze unice de ¹⁴C-TEZ 100 mg la subiecți de sex masculin sănătoși, M1-TEZ, M2-TEZ și M5-TEZ au fost principalii trei metaboliți circulanți ai TEZ la om. M1-TEZ are o potență similară celei a TEZ și este considerat activ din punct de vedere farmacologic. M2-TEZ este mult mai puțin activ din punct de vedere farmacologic decât TEZ sau M1-TEZ, iar M5-TEZ nu este considerat activ din punct de vedere farmacologic. Un alt metabolit circulant minor, M3-TEZ, este format prin glucuronoconjugarea directă a TEZ.

IVA este, de asemenea, metabolizat în mare măsură la om. Datele in vitro și in vivo indică faptul că IVA este metabolizat în principal de către CYP3A4/5. M1-IVA și M6-IVA sunt cei doi metaboliți principali ai IVA la om. M1-IVA posedă aproximativ o șesime din potența IVA și este considerat activ din punct de vedere farmacologic. M6-IVA nu este considerat activ din punct de vedere farmacologic.

Efectul genotipului heterozigot CYP3A4*22 asupra expunerii la TEZ, IVA și ELX este în concordanță cu efectul administrării concomitente a unui inhibitor slab al CYP3A4, care nu este relevant din punct de vedere clinic. Nu se consideră necesară nicio ajustare a dozei de TEZ, IVA sau ELX. Se anticipează ca efectul să fie mai puternic la pacienții cu genotip homozigot CYP3A4*22. Cu toate acestea, nu sunt disponibile date privind astfel de pacienți.

Eliminare

După administrarea mai multor doze în condiții de consum prealabil de alimente, valorile medii (±AS) ale clearance-ului aparent al ELX, TEZ și IVA la starea de echilibru au fost de 1,18 (0,29) l/oră, 0,79 (0,10) l/oră și, respectiv, 10,2 (3,13) l/oră. Timpii de înjumătățire plasmatică terminali medii (AS) ai ELX, TEZ și IVA după administrarea comprimatelor cu asociere în doză fixă de IVA/TEZ/ELX au fost de 24,7 (4,87) ore, 60,3 (15,7) ore și, respectiv 13,1 (2,98) ore. Timpul de înjumătățire plasmatică efectiv (AS) al TEZ după administrarea comprimatelor cu asociere în doză fixă de IVA/TEZ/ELX a fost de 11,9 (3,79) ore.

După administrarea orală de ¹⁴C-ELX în monoterapie, cea mai mare parte a ELX (87,3%) a fost eliminată prin materii fecale, în principal sub formă de metaboliți.

După administrarea orală de ¹⁴C-TEZ în monoterapie, cea mai mare parte a dozei (72%) a fost excretată în materii fecale (nemodificată sau sub forma M2-TEZ) și aproximativ 14% a fost recuperată în urină (în mare parte sub forma M2-TEZ), ducând la o recuperare global medie de 86% până la 26 zile după doză.

După administrarea orală de ¹⁴C-IVA în monoterapie, cea mai mare parte a IVA (87,8%) a fost eliminată prin materii fecale, în urma transformării metabolice.

Excreția urinară a ELX, TEZ și IVA sub formă de medicament nemodificat a fost neglijabilă.

Insuficiență hepatică

ELX în monoterapie sau în asociere cu TEZ și IVA nu a fost studiat la subiecți cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh clasa C, scor 10-15). După mai multe doze de ELX, TEZ și IVA administrate timp de 10 zile, subiecții cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh clasa B, scor 7-9) au prezentat valori cu aproximativ 25% mai mari ale ASC și 12% mai mari ale C_max pentru ELX, 73% mai mari ale ASC și cu 70% mai mari ale C_max pentru M23-ELX, 20% mai mari ale ASC dar similare ale C_max pentru TEZ, 22% mai mici ale ASC și 20% mai mici ale C_max pentru M1-TEZ și de 1,5 ori mai mari ale ASC și cu 10% mai mari ale C_max pentru IVA, comparativ cu subiecții sănătoși, corespunzători din punct de vedere demografic. Efectul insuficienței hepatice moderate asupra expunerii totale (pe baza valorilor însumate ale ELX și ale metabolitului său M23-ELX) a fost reprezentat de valori cu 36% mai mari ale ASC și 24% mai mari ale C_max comparativ cu subiecții sănătoși cu caracteristici demografice corespondente (vezi pct. 4.2, 4.4 și 4.8).

Tezacaftor și ivacaftor

După mai multe doze de TEZ și IVA administrate timp de 10 zile, subiecții cu insuficiență hepatică moderată au prezentat valori cu aproximativ 36% mai mari ale ASC și 10% mai mari ale C_max pentru TEZ și de 1,5 ori mai mari ale ASC dar similare ale C_max pentru IVA, comparativ cu subiecții sănătoși, corespunzători din punct de vedere demografic.

Ivacaftor

Într-un studiu cu IVA în monoterapie, subiecții cu insuficiență hepatică moderată au avut o valoare C_max similară pentru IVA, dar au prezentat o valoare ASC0-∞ pentru IVA de aproximativ 2,0 ori mai mare, comparativ cu subiecții sănătoși cu date demografice echivalente.

Insuficiență renală

ELX în monoterapie sau în asociere cu TEZ și IVA nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență renală severă [rata de filtrare glomerulară estimată (RFGe) mai puțin de 30 ml/min] sau la pacienți cu boală renală în stadiu terminal.

Într-un studiu farmacocinetic la om cu ELX, TEZ și IVA, s-a observat o eliminare minimă a ELX, TEZ și IVA în urină (doar 0,23%, 13,7% [0,79% sub formă de medicament nemodificat] și, respectiv, 6,6% din radioactivitatea totală).

Pe baza analizei de farmacocinetică (FC) populațională, expunerea la ELX a fost similară la pacienții cu insuficiență renală ușoară (N=75; RFGe între 60 și mai puțin de 90 ml/min), comparativ cu cei cu funcție renală normală (N=341; RFGe 90 ml/min sau mai mult).

În cadrul analizei FC populaționale desfășurate la 817 pacienți cărora li s-a administrat TEZ în monoterapie sau în asociere cu IVA în studiile de fază 2 sau fază 3 s-a observat că insuficiența renală ușoară (N=172; RFGe între 60 și mai puțin de 90 ml/min) și insuficiența renală moderată (N=8; RFGe între 30 și mai puțin de 60 ml/min) nu au afectat în mod semnificativ clearance-ul TEZ (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Sex

Parametrii farmacocinetici ai ELX (244 bărbați comparativ cu 174 femei), TEZ și IVA au fost similari între bărbați și femei.

Rasă

Rasa nu a avut un efect semnificativ clinic asupra expunerii la ELX, pe baza analizei FC populaționale la albi (N=373) și non-albi (N=45). Rasele non-albe au fost reprezentate de 30 subiecți negri sau afroamericani, 1 subiect cu mai multe rase în genealogie și 14 subiecți cu altă genealogie etnică (niciunul asiatic).

Datele FC foarte limitate au indicat o expunere comparabilă a TEZ la pacienții albi (N=652) și nonalbi (N=8). Rasele non-albe au fost reprezentate din 5 subiecți negri sau afroamericani și 3 nativi hawaiieni sau altă genealogie din insulele Pacificului.

Rasa nu are un efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii IVA la pacienții albi (N=379) și nonalbi (N=29), pe baza analizei farmacocinetice populaționale. Rasele non-albe au fost reprezentate de 27 subiecți afroamericani și 2 subiecți asiatici.

Vârstnici

Studiile clinice cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA nu au inclus un număr suficient de pacienți cu vârsta de 65 ani și peste, pentru a stabili dacă răspunsul la acești pacienți diferă de cel al adulților mai tineri (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți

Expunerile la ELX, TEZ și IVA, observate în studiile de fază 3, așa cum au fost stabilite folosind analiza FC populațională, sunt prezentate în funcție de grupa de vârstă în Tabelul 15. Expunerile la ELX, TEZ și IVA la pacienții cu vârsta de 2 ani până la mai puțin de 18 ani se încadrează în intervalul observat la pacienții cu vârsta de 18 ani și peste.

5.3 Date preclinice de siguranță

Elexacaftor

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea și potențialul carcinogen.

Fertilitatea și sarcina

Nivelul fără efecte adverse observabile (NOAEL) pentru datele de fertilitate a fost de 55 mg/kg și zi (de 2 ori doza maximă recomandată la om (DMRO) pe baza valorilor ASC însumate pentru ELX și metabolitul acestuia) la masculii de șobolan și de 25 mg/kg și zi (de 4 ori DMRO pe baza valorilor

ASC însumate pentru ELX și metabolitul acestuia) la femelele de șobolan. La șobolan, la doze care depășeau doza maximă tolerată (DMT), degenerarea și atrofia tuburilor seminifere sunt corelate cu oligospermie/aspermie și reziduuri celulare în epididim. În cadrul testelor la câine, a fost prezentă o degenerare/atrofie bilaterală minimă sau ușoară, a tuburilor seminifere ale masculilor cărora li s-a administrat 14 mg/kg și zi ELX (de 15 ori DMRO pe baza valorilor ASC însumate pentru ELX și metabolitul acestuia); aceasta nu s-a rezolvat pe parcursul perioadei de rezolvare, însă nu a lăsat sechele suplimentare. Relevanța la om a acestor observații nu este cunoscută.

ELX nu a fost teratogen la șobolan la doze de 40 mg/kg și zi și la iepure la doze de 125 mg/kg și zi (de aproximativ 9 și, respectiv, 4 ori DMRO pe baza valorilor ASC însumate pentru ELX și metabolitul acestuia [la șobolan] și a valorilor ASC pentru ELX [la iepure]), datele privind dezvoltarea fiind limitate la o greutate corporală fetală medie mai scăzută în cazul dozelor ≥25 mg/kg și zi.

La femelele de șobolan gestante s-a observat transferul placentar al ELX.

Tezacaftor

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea și toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării. La femelele de șobolan gestante s-a observat transferul placentar al TEZ.

Studiile de toxicitate juvenilă la șobolan, în condiții de expunere din ziua postnatală 7 până în ziua 35 (ZPN 7-35), au demonstrat mortalitate și stare muribundă, chiar și la doze mici. Constatările au fost legate de doză și, în general, mai severe atunci când doza de tezacaftor a fost inițiată mai devreme în perioada postnatală. Expunerea la șobolan între ZPN 21-49 nu a demonstrat toxicitate la cea mai mare doză, care a fost de aproximativ două ori mai mare decât expunerea intenționată la om. Tezacaftor și metabolitul său, M1-TEZ, sunt substraturi pentru glicoproteina P. Niveluri mai scăzute ale activității glicoproteinei P în creier la șobolanii mai tineri au dus la niveluri cerebrale mai mari de tezacaftor și M1-TEZ. Aceste constatări sunt probabil irelevante pentru populația de copii și adolescenți indicată, cu vârsta de 2 ani și peste, pentru care nivelurile de exprimare a glicoproteinei P sunt echivalente cu nivelurile observate la adulți.

Ivacaftor

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea și carcinogenitatea.

Fertilitatea și sarcina

NOAEL pentru datele de fertilitate a fost de 100 mg/kg și zi (de 5 ori DMRO pe baza valorilor ASC însumate pentru IVA și metaboliții acestuia) la masculii de șobolan și de 100 mg/kg și zi (de 3 ori DMRO pe baza valorilor ASC însumate pentru IVA și metaboliții acestuia) la femelele de șobolan.

Într-un studiu pre- și post-natal, IVA a redus indicii de supraviețuire și lactație și a cauzat reducerea greutății corporale a puilor. NOAEL pentru viabilitatea și creșterea puilor oferă o valoare de expunere de aproximativ 3 ori mai mare decât expunerea sistemică la IVA și metaboliții acestuia la oameni adulți, la DMRO. La femelele de șobolan gestante s-a observat transferul placentar al IVA.

Studii la animale tinere

S-au observat manifestări de cataractă la șobolanii tineri la care medicamentul a fost administrat din ziua 7 până în ziua 35 după naștere, la valori ale expunerii la IVA de 0,21 ori mai mari comparativ cu DMRO, pe baza expunerii sistemice a IVA și metaboliților acestuia. Aceste manifestări nu s-au observat la fetușii ale căror mame au fost tratate cu IVA în perioada de gestație din ziua 7 până în ziua 17, la puii de șobolan expuși la IVA prin ingestia de lapte până în ziua 20 după naștere, la șobolanii cu vârsta de 7 săptămâni și nici la câinii cu vârsta cuprinsă între 3,5 și 5 luni tratați cu IVA. Nu se cunoaște relevanța potențială a acestor aspecte la om (vezi pct. 4.4).

Ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor

Studiile privind toxicitatea asocierii după administrarea de doze repetate, derulate la șobolan și câine și presupunând administrarea concomitentă de ELX, TEZ și IVA pentru a evalua potențialul de toxicitate aditivă și/sau sinergică, nu au generat toxicități sau interacțiuni neașteptate. Potențialul de toxicitate sinergică asupra funcției de reproducere la masculi nu a fost evaluat.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551)

Croscarmeloză sodică (E468)

Hipromeloză (E464)

Succinat de acetat de hipromeloză

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu (E470b)

Manitol (E421)

Laurilsulfat de sodiu (E487)

Sucraloză (E955)

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

4 ani

Odată amestecat, amestecul s-a dovedit a fi stabil timp de o oră.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Plic imprimat de folie laminată, din polietilenă tereftalat/polietilenă/folie/polietilenă orientată biaxial (BOPET/PE/Foil/PE).

Mărime de ambalaj de 28 plicuri (4 portofele săptămânale, fiecare cu 7 plicuri).

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited

Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Irlanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/20/1468/003

EU/1/20/1468/004

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 21 august 2020

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 22 mai 2025

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.