PROLUTEX 25 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Prolutex 25 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare seringă preumplută (1,112 ml) conține progesteron 25 mg (22,48 mg/ml).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluție injectabilă în seringă preumplută.

Soluţie limpede, incoloră, practic fără particule vizibile.

Soluția are osmolalitate aproximativ 250 mOsmol/Kg și pH cuprins între 5 și 8.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Prolutex este indicat la femeile adulte infertile care nu pot utiliza sau nu tolerează preparate vaginale și care au nevoie de suport luteal ca parte a programului de tratament desfășurat cu ajutorul Tehnologiei de Reproducere Asistată (ART).

4.2 Doze și mod de administrare

Doze

Adulți

Doza uzuală este o injecție zilnică de 25 mg, după ziua recuperării ovocitelor, în general până în săptămâna 12 a sarcinii confirmate.

Întrucât indicațiile pentru Prolutex sunt limitate la femeile cu potențial fertil, nu sunt necesare recomandări cu privire la schemele terapeutice la copii, adolescenți și vârstnici.

Prolutex este administrat subcutanat (25 mg) de către pacienta însăși după instruire sau de către un profesionist din domeniul sănătății sau de către un medic.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu sunt disponibile date clinice pentru pacientele cu vârsta peste 65 de ani.

Insuficiență renală și hepatică

Nu există experiență privind administrarea Prolutex la pacientele cu insuficiență hepatică sau renală.

Copii și adolescenți

Siguranţa şi eficacitatea Prolutex la copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani) nu au fost încă stabilite.

Nu există nicio utilizare relevantă a Prolutex la categoria de pacienți „copii și adolescenți“ sau „vârstnici“ ca indicație de suport luteal la femei infertile în cadrul unui program de tratament prin utilizarea Tehnologiei de Reproducere Asistată (ART).

Mod de administrare

Tratamentul cu Prolutex trebuie început sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul problemelor de infertilitate.

Prolutex este indicat pentru administrare subcutanată.

Se alege un loc de administrare corespunzător (partea frontală a coapsei, partea inferioară a abdomenului), se șterge locul ales cu un tampon, se strânge ferm pentru a se forma un pliu de piele și se introduce acul la un unghi cuprins între 45° și 90°. Medicamentul trebuie să fie injectat încet, pentru a minimiza deteriorarea țesutului adiacent.

Fiecare seringă preumplută este pentru o singură utilizare.

4.3 Contraindicații

Prolutex nu trebuie să fie utilizat la persoane care prezintă oricare dintre afecțiunile de mai jos:

• Hipersensibilitate la progesteron sau la oricare dintre excipienții enumeraţi la pct. 6.1
• Sângerare vaginală nediagnosticată
• Avort nefinalizat cunoscut sau sarcină ectopică
• Afectare hepatică sau insuficiență hepatică severă
• Cancer mamar sau cancer al aparatului genital diagnosticat sau suspectat
• Tromboembolism arterial sau venos sau tromboflebită severă, activă sau în antecedente
• Porfirie
• Antecedente de icter idiopatic, prurit sever sau pemfigoid gestaţional în timpul sarcinii.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Administrarea Prolutex trebuie întreruptă în cazul în care există suspiciuni cu privire la prezența oricăreia dintre următoarele afecțiuni: infarct miocardic, tulburări vasculare cerebrale, tromboembolism arterial sau venos, tromboflebită sau tromboză retiniană.

Se recomandă prudenţă în administrare la paciente cu insuficiență hepatică uşoară până la moderată.

Se recomandă prudență în administrare la paciente cu insuficiență renală uşoară până la moderată, deoarece poate apărea acumularea de ciclodextrine.

Este necesară monitorizarea pacientelor cu antecedente de depresie. Se va lua în considerare întreruperea tratamentului dacă simptomele se agravează.

Deoarece progesteronul poate determina într-o oarecare măsură retenţie lichidiană, afecţiunile care ar putea fi influenţate de acest factor (de exemplu epilepsie, migrenă, astm bronşic, insuficiență cardiacă sau renală) necesită o evaluare atentă.

La un număr mic de paciente aflate în tratament cu medicamente conţinând combinaţia estrogenprogesteron s-a observat o scădere a sensibilităţii la insulină şi, prin urmare, a toleranţei la glucoză. Mecanismul acestei scăderi nu este cunoscut. Din acest motiv, pacientele cu diabet zaharat trebuie atent monitorizate în timpul administrării terapiei cu progesteron (vezi pct. 4.5).

Utilizarea steroizilor sexuali poate creşte, de asemenea, riscul de leziuni vasculare la nivelul retinei. Pentru prevenirea acestor complicaţii ulterioare, se impune prudenţă în cazul utilizatoarelor cu vârsta >35 ani, în cazul fumătoarelor şi al persoanelor cu factori de risc pentru ateroscleroză.

Administrarea trebuie oprită în caz de evenimente ischemice tranzitorii, apariție bruscă a unei cefaleei severe sau în caz de tulburări de vedere asociate cu edem papilar sau cu hemoragie retiniană.

Întreruperea bruscă a administrării progesteronului poate provoca anxietate crescută, instabilitate emoțională și sensibilitate crescută la crize convulsive.

Înainte de începerea tratamentului cu Prolutex, pacienta şi partenerul acesteia trebuie să fie evaluaţi de un medic, pentru a se stabili cauzele infertilităţii sau complicațiile sarcinii.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Medicamentele despre care se cunoaşte că au acţiune inductoare asupra sistemului citocromului hepatic P450-3A4 (de exemplu rifampicină, carbamazepină, griseofulvină, fenobarbital, fenitoină sau sunătoare (preparate din plante care conțin Hypericum perforatum) pot creşte viteza de eliminare şi, prin urmare, pot diminua biodisponibilitatea progesteronului.

Prin contrast, ketoconazolul şi alţi inhibitori ai citocromului P450-3A4 pot scădea viteza de eliminare şi, prin urmare, pot creşte biodisponibilitatea progesteronului.

Deoarece progesteronul poate influența controlul diabetului zaharat, poate fi necesară o ajustare a schemei terapeutice a medicamentelor antidiabetice (vezi secțiunea 4.4).

Progestativele pot inhiba metabolizarea ciclosporinei, ducând la concentrații plasmatice crescute de ciclosporină și la apariția riscului de toxicitate.

Efectul utilizării concomitente a medicamentelor injectabile asupra expunerii la progesteronul conținut de Prolutex nu a fost evaluat. Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu alte medicamente.

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per unitate dozată, adică, practic „fără sodiu”.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Fertilitatea

Prolutex se utilizează pentru tratarea anumitor forme de infertilitate (vezi secțiunea 4.1 pentru detalii complete).

Sarcina

Prolutex este indicat ca suport luteal în cadrul unui program de tratament pentru femei infertile, prin utilizarea Tehnologiei de Reproducere Asistată (ART).

Există date limitate şi neconcludente cu privire la riscul de malformații congenitale, inclusiv malformații genitale la nou-născuţii de sex masculin sau feminin, în urma expunerii intrauterine pe perioada sarcinii. Incidențele malformațiilor congenitale, avortului spontan și sarcinilor ectopice, conform observațiilor efectuate pe parcursul studiului clinic, au fost comparabile cu incidențele evenimentelor observate la populaţia generală, deşi expunerea totală este prea mică pentru a permite tragerea unor concluzii.

Alăptarea

Progesteronul ese secretat în laptele uman matern, de aceea Prolutex nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Prolutex are o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Progesteronul poate provoca somnolenţă şi/sau ameţeli; prin urmare, se recomandă prudenţă în cazul persoanelor care conduc vehicule sau folosesc utilaje.

4.8 Rеaсții advеrsе

Cele mai frecvente reacţii adverse la medicament raportate pe durata tratamentului cu Prolutex pe perioada studiului clinic sunt reacțiile la locul administrării, tulburările mamare și vulvo-vaginale.

Tabelul de mai jos prezintă principalele reacţii adverse la medicament raportate la femeile tratate cu Prolutex în studiul clinic pivot. Datele sunt distribuite în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe (ASO) şi de frecvenţă.

*Reacții la locul de administrare (injectare), de exemplu iritație, durere, prurit și inflamație.

Efecte de clasă

Tulburările de mai jos, deși nu au fost raportate de pacientele care au participat la studiile clinice cu Prolutex , au fost descrise de alte paciente tratate cu alte medicamente din acestă clasă.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.

Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Dozele mari de progesteron pot provoca somnolenţă.

Tratamentul supradozajului constă în întreruperea administrării Prolutex, concomitent cu instituirea unei terapii simptomatice şi de susţinere adecvate.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: hormoni sexuali și modulatori ai aparatului genital; progestative; derivați de (4) pregnen, codul ATC: G03DA04

Progesteronul este un steroid produs în mod natural, secretat de către ovar, placentă şi glandele suprarenale. În prezenţa unei secreţii adecvate de estrogen, progesteronul transformă un endometru proliferativ într-un endometru secretor. Progesteronul este necesar pentru a creşte receptivitatea endometrială în vederea implantării unui embrion. Odată ce embrionul este implantat, progesteronul acţionează pentru a menţine sarcina.

Eficacitate şi siguranţă clinică

În studiul clinic de Fază III, incidența sarcinilor în evoluţie în urma administrării de suport luteal cu Prolutex 25 mg pe zi (N=318), timp de 10 săptămâni, la paciente la care s-a efectuat un transfer de embrioni a fost de 29,25% (IÎ 95%: 24,25 – 34,25).

Copii şi adolescenţi:

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Prolutex la toate subgrupele de copii şi adolescenţi, în indicaţiile aprobate.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbție

Concentraţiile plasmatice de progesteron au crescut după administrarea subcutanată (s.c.) a Prolutex 25 mg la 12 femei sănătoase aflate în post-menopauză. La o oră de la administrarea s.c. a unei doze unice, valoarea medie a C_max a fost de 50,7±16,3 ng/ml. Concentrația plasmatică de progesteron a scăzut după o schemă mono-exponențială și, la douăsprezece ore de la administrare, valoarea medie a concentrației plasmatice era de 6,6±1,6 ng/ml. Concentrația plasmatică minimă de 1,4±0,5 ng/ml a fost înregistrată la momentul de evaluare la 96 de ore. Analiza farmacocinetică a demonstrat caracterul liniar al celor trei doze administrate s.c. testate (25 mg, 50 mg și 100 mg).

În urma administrării repetate a dozelor de 25 mg/zi prin injectare subcutanată, concentrațiile plasmatice la starea de echilibru au fost obținute în decurs de aproximativ 2 zile de tratament cu Prolutex. Au fost observate valori minime de 4,8 ± 1,1 ng/ml, cu valori ASC de 346,9 ± 41,9 ng x oră/ml în Ziua 11.

Distribuție

La om, progesteronul se leagă de proteinele plasmatice în proporție de 96-99%, în principal de albumină (50-54%) sau transcortină (43-48%), iar restul este liber în plasmă. Ca urmare a solubilității sale în mediu lipidic, progesteronul trece din circulația sanguină la nivelul celulelor țintă prin difuzie pasivă.

Metabolizare

Progesteronul este metabolizat în principal în ficat, într-o mare măsură în pregnandioli şi pregnanolone. Pregnandiolii şi pregnanolonele sunt conjugate în ficat în metaboliţi glucuronoconjugaţi şi sulfoconjugaţi. Metaboliţii progesteronului care sunt excretaţi în bilă pot fi deconjugaţi şi pot fi metabolizaţi în continuare în intestin prin reducere, dehidroxilare şi epimerizare.

Eliminarea

Progesteronul este eliminat pe cale renală şi biliară.

5.3 Date preclinice de siguranță

Prolutex în doze de 6,7 mg/kg și zi a fost administrat la iepure, timp de 7 zile consecutive, prin injectare subcutanată (s.c.) și intramusculară (i.m.). Examenul local, macroscopic și histopatologic nu a identificat niciun efect relevant care să poată fi atribuit tratamentului cu Prolutex administrat prin injectare s.c.

Cu ocazia examinărilor locale, s-a observat că animalele cărora li s-a administrat substanța vehicul și progesteron pe cale i.m. timp de 7 zile au prezentat ușoare reacții locale precum hematom sau indurație roșie a mușchiului. La animalele cărora li s-a administrat Prolutex a fost observată o incidență mai mare a edemului. La examenul histopatologic, aceste semne au fost corelate cu o necroză a țesutului local și cu răspunsul celulelor macrofage. După perioada de observare posttratament care a durat șapte zile, administrarea intramusculară a Prolutex a fost asociată cu o fibroză moderată. Cu toate acestea, niciuna dintre modificările histologice observate nu au fost notabile sau ample.

A fost efectuat un studiu cu durată mai îndelungată, în cadrul căruia Prolutex s-a administrat în doze de 1 mg/kg și zi prin injectare subcutanată și în doze de 4 mg/kg și zi prin injectare intramusculară. Nu s-au consemnat semne clinice importante din punct de vedere toxicologic, iar semnele minore observate au fost în general similare celor observate la subiecții cărora li s-a administrat substanța vehicul. În urma examenului histopatologic al locurilor de injectare după 28 de zile de tratament, s-au constatat modificări minore, în general similare celor observate la animalele cărora li s-a administrat substanța vehicul. După perioada de observare post-tratament (14 zile) nu s-au constatat modificări care să fie asociate cu injectarea de Prolutex.

Alte studii preclinice nu au demonstrat alte efecte decât cele care pot fi explicate pe baza profilului cunoscut al hormonului, aferent progesteronului. Cu toate acestea, trebuie luat în considerare faptul că hormonii steroizi sexuali, precum progesteronul, pot determina creşterea anumitor ţesuturi şi tumori dependente de hormoni.

Evaluarea riscului de mediu (ERM)

Substanța activă progesteron prezintă un risc asupra mediului acvatic, în mod special pentru pești.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Hidroxipropilbetadex

Fosfat disodic

Dihidrogenfosfat de sodiu dihidrat

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompabilități

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la frigider sau congelator.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Seringă din sticlă siliconizată tip I incoloră, cu ac fix din oțel inoxidabil, prevăzută la un capăt cu un capac de protecție a acului, iar la celălalt capăt cu un piston din bromobutil siliconizat. Fiecare cutie conține 7 sau 14 seringi preumplute.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Soluţia este numai pentru o singură administrare.

Soluţia nu trebuie administrată dacă conţine particule sau prezintă modificări de culoare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINATORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

IBSA Farmaceutici Italia S.r.l.

Via Martiri di Cefalonia 2, Lodi 26900

Italia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

15198/2023/01-02

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Noiembrie 2023

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Februarie 2024