TECVAYLI 10 mg/ml

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

TECVAYLI 10 mg/ml soluție injectabilă

TECVAYLI 90 mg/ml soluție injectabilă

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

TECVAYLI 10 mg/ml soluție injectabilă

Un flacon de 3 ml conține 30 mg de teclistamab (10 mg/ml).

TECVAYLI 90 mg/ml soluție injectabilă

Un flacon de 1,7 ml conține 153 mg de teclistamab (90 mg/ml).

Teclistamab este un anticorp bispecific umanizat al imunoglobulinei G4-prolină, alanină, alanină (IgG4-PAA) direcționat împotriva antigenului de maturare a celulelor B (BCMA) și a receptorilor CD3, produs într-o linie de celule de mamifere (ovar de hamster chinezesc [COH]), prin tehnologie ADN recombinant.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare flacon de 3 ml conține 1,2 mg (0,4 mg/ml) de polisorbat 20.

Fiecare flacon de 1,7 ml conține 0,68 mg (0,4 mg/ml) de polisorbat 20.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluție injectabilă (injecție).

Soluția este incoloră spre galben deschis, cu un pH de 5,2 și osmolaritate de aproximativ 296 mOsm/l (10 mg/ml soluție injectabilă) și de aproximativ 357 mOsm/l (90 mg/ml soluție injectabilă).

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

TECVAYLI este indicat

• în asociere cu daratumumab pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu recidivat și refractar, cărora li s-a administrat cel puțin o terapie anterioară.

• ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu recidivat și refractar, cărora li s-au administrat cel puțin trei clase de terapii anterioare, inclusiv un agent imunomodulator, un inhibitor de proteazom și un anticorp anti-CD38 și care au înregistrat progresia bolii sub ultima schemă terapeutică.

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul cu TECVAYLI trebuie inițiat sub îndrumarea și supervizarea unui profesionist din domeniul sănătății care are experiență în tratamentul mielomului multiplu.

TECVAYLI trebuie administrat de către un profesionist în domeniul sănătății alături de personal medical instruit și echipamente medicale adecvate pentru abordarea terapeutică a reacțiilor grave, inclusiv sindromul de eliberare de citokine (CRS) (vezi pct. 4.4).

Doze

Premedicația trebuie administrată înaintea fiecărei doze de TECVAYLI din schema de administrare cu creșterea progresivă a dozei (vezi mai jos).

Schema de administrare cu creșterea progresivă a dozei de TECVAYLI nu trebuie aplicată pacienților cu infecție activă (vezi Tabelul 4 și pct. 4.4).

Tratamentul cu TECVAYLI trebuie inițiat conform schemei de administrare cu creșterea progresivă a dozei din Tabelul 1 și Tabelul 2 pentru a reduce incidența și gravitatea sindromului de eliberare de citokine. Din cauza riscului de apariție a sindromului de eliberare de citokine, pacienții trebuie îndrumați să rămână în apropierea unității medicale și trebuie monitorizate semnele și simptomele zilnic, timp de 48 de ore după administrarea tuturor dozelor din schema de administrare cu creșterea progresivă a dozei pentru TECVAYLI (vezi pct. 4.4).

Nerespectarea dozelor recomandate sau a schemei de administrare pentru inițierea tratamentului sau reinițierea tratamentului după întârzierea administrării dozelor poate determina creșterea frecvenței și severității reacțiilor adverse asociate mecanismului de acțiune, în special a sindromului de eliberare de citokine (vezi pct. 4.4).

Schema de administrare recomandată în cazul tratamentului în asociere cu daratumumab

Schema de administrare a TECVAYLI din Tabelul 1 este valabilă pentru tratamentul în asociere cu daratumumab.

Tabelul 1: Schema de administrare TECVAYLI în cazul tratamentului în asociere cu daratumumab

a

TECVAYLI trebuie administrat la cel puțin 3 ore după daratumumab în cazul primei doze de tratament, iar ulterior, TECVAYLI trebuie administrat la cel puțin 15 minute după daratumumab. b

Dozele se bazează pe greutatea corporală și trebuie administrate subcutanat. c

Consultați Tabelul 3 pentru recomandări privind reînceperea tratamentului cu TECVAYLI după întârzierea administrării dozelor. d

Doza progresivă 1 trebuie administrată la 20 de ore sau mai mult după daratumumab. e

Doza progresivă 2 poate fi administrată la un interval de 2 până la 7 zile după doza progresivă 1. f

Prima doză de tratament poate fi administrată la un interval de 2 până la 7 zile după doza progresivă 2. Aceasta este prima doză completă de tratament (1,5 mg/kg). g

Păstrați un interval de minimum 5 zile între dozele de tratament de 1,5 mg/kg. h Păstrați un interval de minimum 12 zile între dozele de tratament de 3 mg/kg.

Pentru instrucțiuni privind dozele și modul de administrare a daratumumab, consultați pct. 5.1 și Rezumatul caracteristicilor produsului daratumumab soluție injectabilă pentru administrare subcutanată, în cazul administrării în monoterapie, cu excepția faptului că premedicația cu dexametazonă (sau echivalent) nu trebuie administrată după schema de tratament cu creșterea progresivă a dozei pentru TECVAYLI.

Schema de administrare recomandată în monoterapie

Schema de administrare recomandată pentru TECVAYLI este indicată în Tabelul 2. Dozele recomandate de TECVAYLI sunt de 1,5 mg/kg, administrate sub formă de injecție subcutanată (s.c.) săptămânal, precedate de doze preliminare de 0,06 mg/kg și 0,3 mg/kg. Reducerea frecvenței administrării la 1,5 mg/kg subcutanat la fiecare două săptămâni poate fi luată în considerare la pacienții care au avut un răspuns complet sau mai bun pentru o perioadă de minimum 6 luni (vezi pct. 5.1.)

Tabelul 2: Schema de administrare TECVAYLI în monoterapie

a

Dozele se bazează pe greutatea corporală și trebuie administrate subcutanat. b

Consultați Tabelul 3 pentru recomandări privind reînceperea tratamentului cu TECVAYLI după întârzierea administrării dozelor. c

Doza progresivă 2 poate fi administrată între două până la șapte zile după Doza progresivă 1. d

Prima doză de tratament poate fi administrată între două până la șapte zile după Doza progresivă 2. Aceasta este prima doză completă de tratament (1,5 mg/kg). e

Păstrați minim cinci zile între dozele săptămânale de tratament.

Consultați Tabelele 11, 12, 13 și 14 pentru a stabili doza pe baza intervalelor de greutate corporală (vezi pct. 6.6).

Durata tratamentului

Pacienții trebuie tratați cu TECVAYLI până la o evoluție a bolii sau până se atinge un nivel inacceptabil al toxicității.

Premedicație

Următoarele medicamente trebuie administrate cu 1 până la 3 ore înaintea fiecărei doze de TECVAYLI din schema de administrare, cu creșterea progresivă a dozei (vezi Tabelul 1 și 2) pentru a reduce riscul de apariție a sindromului de eliberare de citokine (vezi pct. 4.4 și 4.8).

• Corticosteroizi (dexametazonă 16 mg administrată oral sau intravenos)
• Antihistaminice (difenhidramină 50 mg sau echivalent, administrată oral sau intravenos)
• Antipiretice (paracetamol 650 până la 1000 mg sau echivalent administrat oral sau intravenos)

Administrarea premedicației poate fi de asemenea necesară anterior administrării dozelor ulterioare de TECVAYLI pentru următorii pacienți:

• Pacienții care repetă administrarea dozelor din schema de administrare a dozelor preliminare mărite de TECVAYLI datorită întârzierilor în administrarea dozelor (Tabelul 3) sau
• Pacienții care au prezentat CRS după administrarea dozei anterioare (Tabelul 4).

Terapie profilactică

Terapia profilactică a infecțiilor este prezentată la pct. 4.4.

Reînceperea tratamentului cu TECVAYLI după întârzierea administrării dozelor

Dacă o doză de TECVAYLI este întârziată, tratamentul trebuie reînceput în funcție de recomandările enumerate în Tabelul 3 și reluată schema corespunzătoare de administrare a TECVAYLI (vezi Tabelele 1 și 2). Premedicația trebuie administrată conform indicațiilor din Tabelul 3.

Tabelul 3: Recomandări pentru începerea tratamentului cu TECVAYLI după întârzierea dozelor

a

Premedicația trebuie administrată înainte de TECVAYLI.

Modificările dozelor

Tratamentul cu TECVAYLI trebuie inițiat conform schemei de administrare cu creșterea progresivă a dozei din Tabelele 1 și 2.

Monoterapie: nu este recomandată reducerea dozelor de TECVAYLI.

Tratament în asociere: nu este recomandată reducerea dozei de TECVAYLI pe parcursul schemei de administrare cu creșterea progresivă a dozei și în cazul primei doze de tratament de 1,5 mg/kg. Recomandările privind abordarea terapeutică a toxicităților în cadrul dozelor de tratament ulterioare sunt prezentate la pct. 4.4.

Pentru informații privind modificările dozei de daratumumab consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru daratumumab soluție injectabilă pentru administrare subcutanată.

Poate fi necesară întârzierea administrării dozelor pentru a gestiona nivelurile de toxicitate legate de TECVAYLI (vezi pct. 4.4). Recomandările privind reînceperea tratamentului cu TECVAYLI după întârzierea administrării unei doze sunt incluse în Tabelul 3.

Acțiunile recomandate după apariția reacțiilor adverse ca urmare a administrării TECVAYLI sunt enumerate în Tabelul 4.

Tabelul 4: Acțiunile recomandate după apariția reacțiilor adverse ca urmare a administrării TECVAYLI

a

În funcție de clasificarea CRS a Societății Americane pentru Transplant și Terapii Celulare (American Society for Transplantation and Cellular Therapy - ASTCT) (Lee et al 2019). b

Atribuită CRS. Este posibil ca febra să nu fie întotdeauna prezentă concomitent cu hipotensiunea arterială sau hipoxia, deoarece poate fi mascată de intervenții precum administrarea de antipiretice sau terapie cu anticitokine (de exemplu, tocilizumab sau corticosteroizi). c

Fluxul redus prin canula nazală este de ≤6 l/minut, fluxul crescut prin canula nazală este > 6 l/minut. d

În funcție de clasificarea ASTCT pentru SNCESI. e

În funcție de Criteriile de Terminologie Comună pentru Reacții Adverse ale Institutului Național pentru Cancer (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events - NCI-CTCAE), Versiunea 4.03.

Categorii speciale de pacienți

Copii și adolescenți

Nu există date privind utilizarea relevantă a TECVAYLI la copii și adolescenți pentru tratamentul mielomului multiplu.

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (vezi pct. 5.2).

Mod de administrare

TECVAYLI este numai pentru administrare prin injecție subcutanată.

Pentru instrucțiuni referitoare la manipularea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului trebuie înregistrate cu atenție.

Sindromul de eliberare de citokine (CRS)

Sindromul de eliberare de citokine, inclusiv evenimente letale sau care pun viața în pericol, poate apărea la pacienții cărora li se administrează TECVAYLI.

Semnele și simptomele clinice de CRS pot include, fără a se limita la, febră, hipoxie, frisoane, hipotensiune arterială, tahicardie, cefalee și valori serice crescute ale enzimelor hepatice. Complicațiile cu potențial letal ale CRS pot include disfuncție cardiacă, sindromul tulburării respiratorii la adulți, toxicitate neurologică, insuficiență renală și/sau hepatică și coagulare intravasculară diseminată (CID).

Tratamentul trebuie inițiat în conformitate cu schema de administrare cu creșterea progresivă a dozei de TECVAYLI pentru a reduce riscul de CRS. Premedicația (corticosteroizi, antihistaminice și antipiretice) trebuie administrată înaintea fiecărei doze de TECVAYLI din schema de administrare cu creșterea progresivă a dozei pentru a reduce riscul de CRS (vezi pct. 4.2).

Următoarele categorii de pacienți trebuie instruiți să rămână în apropierea unității medicale și semnele și simptomele de CRS sau SNCESI ale pacienților trebuie monitorizate zilnic timp de 48 de ore:

• Pacienții cărora li se administrează orice doză din schema de administrare a dozelor preliminare crescute de TECVAYLI (pentru CRS).
• Pacienții cărora li se administrează TECVAYLI după CRS de Grad 2 sau mai ridicat

În cazul pacienților care prezintă CRS după doza anterioară, premedicația trebuie administrată înaintea următoarei doze de TECVAYLI.

Pacienții trebuie sfătuiți să solicite asistență medicală în cazul apariției unor semne sau simptome de CRS. Pacienții trebuie imediat evaluați în vederea spitalizării după apariția primelor semne de CRS. Trebuie instituit tratament de susținere a funcțiilor vitale, tocilizumab și/sau corticosteroizi, în funcție de severitate, conform indicațiilor din Tabelul 5 de mai jos. Utilizarea factorilor de creștere mieloizi, în special a factorului de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage (GM-CSF), pot agrava simptomele CRS și trebuie evitate în timpul CRS. Tratamentul cu TECVAYLI trebuie amânat până la vindecarea CRS conform indicațiilor din Tabelul 4 (vezi pct. 4.2).

Abordarea terapeutică a sindromului de eliberare de citokine

CRS trebuie identificat pe baza simptomelor clinice. Pacienții trebuie evaluați și tratați pentru alte cauze ale febrei, hipoxiei și hipotensiunii.

Dacă există suspiciunea de CRS, TECVAYLI trebuie amânat până la vindecarea reacțiilor adverse (vezi Tabelul 4). CRS trebuie gestionat conform recomandărilor din Tabelul 5. Terapia de susținere pentru CRS (inclusiv, dar fără a se limita la agenți antipiretici, susținere cu lichide administrate intravenos, vasopresoare, administrare suplimentară de oxigen, etc.) trebuie administrată în mod corespunzător. Trebuie luată în calcul efectuarea unor analize de laborator pentru monitorizarea coagulării intravasculare diseminate (CID), a parametrilor hematologici, precum și a funcțiilor pulmonară, cardiacă, renală și hepatică.

Tabelul 5: Recomandări pentru abordarea terapeutică a sindromului de eliberare de citokine utilizând tocilizumab și corticosteroizi

a

Pentru mai multe detalii, consultați informațiile de prescriere pentru tocilizumab. b

Tratați CRS fără reacție conform ghidurilor instituționale. c

Atribuită CRS. Este posibil ca febra să nu apară concomitent cu hipotensiunea arterială sau hipoxia, deoarece poate fi mascată de intervenții, precum terapia cu antipiretice sau anticitokine (de exemplu, tocilizumab sau corticosteroizi). d

Canula nazală cu flux redus are un debit ≤6 l/min, iar canula nazală cu flux ridicat are un debit >6 l/min. e

În funcție de clasificarea CRS a ASTCT (Lee et al 2019).

Sindromul de neurotoxicitate asociat celulelor efectoare imune (SNCESI)

Sindromul de neurotoxicitate asociat celulelor efectoare imune (SNCESI) a apărut după tratamentul cu TECVAYLI și poate fi grav, poate pune viața în pericol sau poate fi letal.

În timpul tratamentului, pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor sau simptomelor de SNCESI și tratați cu promptitudine.

Pacienții trebuie sfătuiți să solicite asistență medicală în cazul apariției unor semne sau simptome de SNCESI. Pacienții trebuie evaluați și tratați în funcție de gravitate imediat după apariția primelor semne de SNCESI. Pacienții care prezintă SNCESI de gradul 2 sau mai mare sau la prima apariție a SNCESI de gradul 3 cu doza anterioară de TECVAYLI trebuie instruiți să rămână în apropierea unei unități de asistență medicală și monitorizați pentru semne și simptome zilnic timp de 48 de ore.

Pentru SNCESI, tratamentul cu TECVAYLI trebuie întrerupt, așa cum este indicat în Tabelul 4 (vezi pct. 4.2).

Datorită posibilității de apariție a SNCESI, pacienții trebuie sfătuiți să nu conducă vehicule și să nu folosească utilaje în timpul administrării schemei de administrare cu creșterea progresivă a dozei de TECVAYLI și timp de 48 de ore după finalizarea administrării schemei de administrare cu creșterea progresivă a dozei de TECVAYLI, precum și în cazul debutului oricăror simptome neurologice (vezi pct. 4.7).

Abordarea terapeutică a SNCESI

La primele semne de SNCESI, trebuie luată în calcul realizarea unei evaluări neurologice. Trebuie eliminate alte cauze ale simptomelor neurologice. TECVAYLI trebuie amânat până la vindecarea reacției adverse (vezi Tabelul 4). În cazul SNCESI grav sau care pune în pericol viața, pacientul trebuie să primească asistență medicală intensivă și terapie de susținere. Abordarea terapeutică generală pentru SNCESI, cu sau fără CRS concomitent, este rezumată în Tabelul 6.

Tabelul 6: Ghid de abordare terapeutică a sindromului de neurotoxicitate asociat celulelor efectoare imune (SNCESI)

a

Abordarea terapeutică este determinată de cel mai grav eveniment, care nu poate fi atribuit niciunei alte cauze. b

Dacă pacientul poate fi stimulat și se poate efectua Evaluarea encefalopatiei asociate cu celulele efectoare imune (ECI), se vor evalua: Orientarea (orientarea față de an, lună, oraș, spital = 4 puncte); Numire (numește 3 obiecte, de exemplu, arată spre ceas, stilou, buton = 3 puncte); Urmarea comenzilor (de exemplu, „Arată-mi 2 degete” sau „Închide ochii și scoate limba” = 1 punct); Scriere (capacitatea de a scrie o propoziție standard = 1 punct) și Atenție (numără în ordine descrescătoare din zece în zece de la 100 = 1 punct). Dacă pacientul nu poate fi stimulat nu este apt să efectueze evaluarea ECI (SNCESI de gradul 4) = 0 puncte. c

Nu poate fi atribuit(ă) niciunei alte cauze. d

Toate referințele la administrarea dexametazonei înseamnă dexametazonă sau echivalent.

Infecții

Infecții grave, infecții care pun viața în pericol sau infecții letale, au apărut la pacienți după administrarea TECVAYLI (vezi pct. 4.8). Au avut loc infecții virale noi sau reactivate în timpul tratamentului cu TECVAYLI.

Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și a simptomelor de infecție înainte de tratamentul și în timpul tratamentului cu TECVAYLI și trebuie tratați în mod corespunzător. Precauțiile cu privire la infecții (inclusiv administrarea de vaccinuri) și tratamentele antimicrobiene (de exemplu, pentru prevenirea pneumoniei cauzate de Pneumocystis jirovecii), inclusiv administrarea profilactică de medicamente antibiotice sau antivirale (de exemplu, pentru prevenirea reactivării herpes zoster), trebuie efectuate în conformitate cu recomandările standard. Rata infecțiilor este mai ridicată în primele luni de tratament cu TECVAYLI și scade în timp.

Schema de administrare cu creșterea progresivă a dozei de TECVAYLI nu trebuie aplicată pacienților cu infecție activă clinic. Pentru dozele ulterioare, administrarea TECVAYLI trebuie amânată conform indicațiilor din Tabelul 4 (vezi pct. 4.2).

Leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP), cu potențial letal, a fost de asemenea raportată la pacienții cărora li se administrează TECVAYLI. Pacienții trebuie monitorizați pentru orice apariție nouă sau modificări ale semnelor sau simptomelor neurologice preexistente. Dacă se suspectează LMP, tratamentul cu TECVAYLI trebuie întrerupt și trebuie inițiate teste de diagnosticare adecvate. Dacă LMP este confirmată, tratamentul cu TECVAYLI trebuie încetat.

Reactivarea virusului hepatitic B

Reactivarea virusului hepatitic B, în unele cazuri conducând la hepatită fulminantă, insuficiență hepatică și deces, poate apărea la pacienții cărora li se administrează medicamente direcționate împotriva celulelor B.

Pacienții aflați în evidență cu serologie pozitivă HBV trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor clinice și de laborator ale reactivării HBV în timp ce primesc TECVAYLI, precum și pentru cel puțin șase luni de la sfârșitul tratamentului cu TECVAYLI.

La pacienții care prezintă reactivarea HBV în timpul tratamentului cu TECVAYLI, tratamentul cu TECVAYLI trebuie oprit conform indicațiilor din Tabelul 4 și gestionați conform reglementărilor locale (vezi pct. 4.2).

Hipogamaglobulinemie

Hipogamaglobulinemia a fost raportată la pacienții care primesc TECVAYLI (vezi pct. 4.8).

Valorile imunoglobulinelor trebuie monitorizate în timpul tratamentului cu TECVAYLI. Tratamentul intravenos sau subcutanat cu imunoglobuline trebuie utilizat pentru a menține valorile serice ale IgG ≥400 mg/dl. Precauțiile cu privire la infecții și tratamentele antimicrobiene, inclusiv administrarea profilactică de medicamente antibiotice sau antivirale, trebuie efectuate conform ghidurilor standard.

Vaccinuri

Răspunsul imun la vaccinuri poate fi redus în timpul administrării TECVAYLI.

Siguranța imunizării cu vaccinuri cu virusuri vii în timpul tratamentului sau după tratamentul cu TECVAYLI nu a fost studiată. Vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii nu este recomandată timp de cel puțin 4 săptămâni anterior începerii tratamentului, în timpul tratamentului și timp de cel puțin 4 săptămâni după finalizarea tratamentului.

Neutropenie

Neutropenia și neutropenia febrilă au fost raportate la pacienții care au primit TECVAYLI (vezi pct. 4.8).

Hemoleucograma completă trebuie monitorizată la momentul inițial și periodic în timpul tratamentului. Asistența medicală de susținere trebuie furnizată conform ghidurilor locale.

Pacienții cu neutropenie trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor de infecție.

Tratamentul cu TECVAYLI trebuie oprit conform indicațiilor din Tabelul 4 (vezi pct. 4.2).

Exacerbare tumorală

La pacienții cărora li se administrează TECVAYLI s-au raportat cazuri de exacerbare tumorală (vezi pct. 4.8). Manifestările au inclus durere localizată și simptome de compresie nervoasă și spinală din cauza măririi tranzitorii a tumorii. Exacerbarea tumorală nu implică eșecul tratamentului și nu reprezintă progresia tumorii. Se recomandă monitorizarea și evaluarea exacerbării tumorale la pacienții tratați cu TECVAYLI și abordarea terapeutică conform indicațiilor clinice.

Excipienți

Sodiu

Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”.

Polisorbați

Acest medicament conține 0,4 mg de polisorbat 20 per fiecare ml, echivalent cu 1,2 mg per flacon de 3 ml și 0,68 mg per flacon de 1,7 ml. Polisorbații pot determina reacții de hipersensibilitate.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile cu TECVAYLI.

Eliberarea inițială de citokine asociată inițierii tratamentului cu TECVAYLI poate suprima enzimele CYP450. Cel mai ridicat risc de interacțiune este anticipat a apărea de la inițierea schemei de tratament cu creșterea progresivă a dozei de TECVAYLI până la 7 zile după prima doză de tratament sau în timpul unui eveniment CRS. În această perioadă de timp, toxicitatea sau concentrațiile de medicament (de exemplu, ciclosporine) trebuie monitorizate la pacienții care primesc substraturi concomitente CYP450 cu indice terapeutic îngust. Doza de medicament administrat concomitent trebuie ajustată după necesitate.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femei cu potențial fertil/Contracepția la bărbați și femei

Înainte de inițierea tratamentului cu TECVAYLI, trebuie verificată prezența sarcinii la femeile cu potențial fertil.

Femeile cu potențial fertil ar trebui să utilizeze o metodă eficientă de contracepție în timpul tratamentului și timp de cinci luni după doza finală de TECVAYLI. În cadrul studiilor clinice, pacienții bărbați cu o parteneră de sex feminin cu potențial fertil au utilizat o metodă eficientă de contracepție în timpul tratamentului și timp de trei luni după ultima doză de teclistamab.

Sarcina

Nu sunt disponibile date privind utilizarea teclistamab la femeile gravide și nici date de la animale pentru evaluarea riscurilor asociate teclistamab în sarcină. Se știe faptul că anticorpii umani IgG traversează placenta după primul trimestru de sarcină. Prin urmare, teclistamab, un anticorp umanizat pe bază de IgG4, are potențialul de a fi transmis de la mamă la fetusul aflat în curs de dezvoltare. TECVAYLI nu este recomandat femeilor însărcinate. TECVAYLI este asociat cu hipogamaglobulinemie, prin urmare trebuie luată în considerare evaluarea nivelurilor imunoglobulinei la copiii nou-născuți ai mamelor tratate cu TECVAYLI.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă teclistamab se excretă în laptele uman sau animal, dacă afectează sugarii alăptați sau producția de lapte. Datorită potențialului apariției reacțiilor adverse grave datorate TECVAYLI la sugarii alăptați, pacientele trebuie sfătuite să nu alăpteze în timpul tratamentului cu TECVAYLI și timp de cel puțin cinci luni după ultima doză.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date privind efectul teclistamab asupra fertilității. Efectele teclistamab asupra fertilității masculine și feminine nu au fost evaluate în studii pe animale.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

TECVAYLI are o influență majoră asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Din cauza potențialului de apariție a SNCESI, pacienții cărora li se administrează TECVAYLI sunt expuși riscului de scădere a nivelului de conștiență (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie instruiți să evite să conducă vehicule și să folosească utilaje grele sau potențial periculoase în timpul administrării și timp de 48 de ore după finalizarea administrării schemei de administrare cu creșterea progresivă a dozei de TECVAYLI, precum și în cazul debutului oricăror simptome neurologice (Tabelele 1 și 2) (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Cele mai frecvente reacții adverse de orice grad la pacienți au fost hipogamaglobulinemie, neutropenie, sindromul de eliberare de citokine, infecția tractului respirator superior, dureri musculoscheletale, diaree, anemie, tuse, fatigabilitate, reacții la locul injecției, trombocitopenie, pneumonie, COVID-19, limfopenie, pirexie, durere, greață, cefalee și hipopotasemie.

Reacțiile adverse grave au fost raportate la 65% dintre pacienții care au primit TECVAYLI, incluzând pneumonie (22%), COVID-19 (14%), sindrom de eliberare de citokine (11%), infecția tractului respirator superior (7%), sepsis (6%), pirexie (3,5%), neutropenie febrilă (3,1%), diaree (2,3%) și dureri musculoscheletale (2,3%).

Lista tabelară a reacțiilor adverse

Frecvențele reacțiilor adverse au la bază frecvențele evenimentelor adverse de orice cauză, la pacienții cu mielom multiplu tratați cu teclistamab, atunci când, în urma unei evaluări riguroase, se consideră că o legătură de cauzalitate între medicament și evenimentul advers este, cel puțin, o posibilitate plauzibilă.

Datele privind siguranța TECVAYLI au fost evaluate la 739 de pacienți adulți cu mielom multiplu recidivat și refractar, dintre care 165 de pacienți din studiul MajesTEC-1 și 291 de pacienți din studiul MajesTEC-9, cărora li s-a administrat TECVAYLI sub formă de injecție subcutanată (s.c.) în monoterapie, cu o durată mediană a tratamentului de 9 (interval de la 0,20 la 41) luni și, respectiv, 13 (interval de la 0,10 la 28) luni, precum și 283 de pacienți din studiul MajesTEC-3 cărora li s-a administrat TECVAYLI sub formă de injecție subcutanată în asociere cu daratumumab sub formă de injecție subcutanată, cu o durată mediană a tratamentului de 32 (interval de la 0,03 la 43) luni.

Tabelul 7 prezintă reacțiile adverse raportate la pacienții din studiile clinice MajesTEC-1, MajesTEC-9 și MajesTEC-3 și din experiența după punerea pe piață.

Reacțiile adverse sunt enumerate în Tabelul 7 conform clasificării pe aparate, sisteme, organe și în funcție de frecvență. Categoriile de frecvență sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 și <1/10); mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100); rare (≥1/10000 și <1/1000); foarte rare (<1/10000) și cu frecvență necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 7: Reacții adverse la pacienții cu mielom multiplu în studiile clinice MajesTEC-1, MajesTEC-9 și MajesTEC-3 şi din experienţa după punerea pe piaţă

Notă: reacțiile adverse sunt clasificate conform NCI-CTCAE versiunea 5.0, cu excepția SNCESI și CRS, care au fost clasificate conform sistemului de clasificare de tip consens al ASTCT (Lee et al 2019).

Infecție a tractului respirator superior include sinuzită acută, infecția cu adenovirus a tractului respirator superior, rinită bacteriană, bronșiolită, bronșită, bronșită bacteriană, bronșită cronică, bronșită cu Haemophilus influenzae, bronșită virală, sinuzită cronică, bronșită cu Herpes simplex, rinofaringită, faringită, faringită streptococică, infecție cu virusul sincițial respirator, infecția tractului respirator, infecția bacteriană a tractului respirator, infecția fungică a tractului respirator, infecția virală a tractului respirator, rinită, infecție cu rinovirus, sindromul sinobronșitic, sinuzită, sinuzită bacteriană, traheită, traheobronșită, infecția fungică a tractului respirator superior, infecția tractului respirator superior, infecția bacteriană a tractului respirator superior, rinită virală, sinuzită virală și infecția virală a tractului respirator superior.

2

Pneumonie include pneumonie atipică, pneumonie cu Candida, pneumonie cu coronavirus, pneumonie cu Enterobacter, infecție a căilor respiratorii inferioare, infecție bacteriană a tractului respirator inferior, infecție virală a tractului respirator inferior, pneumonie cu metapneumovirus, pneumonie cu Pneumocystis jirovecii, pneumonie, pneumonie cu adenovirus, pneumonie bacteriană, pneumonie cu Chlamydia, pneumonie criptococică, pneumonie cu citomegalovirus, pneumonie cu Escherichia, pneumonie fungică, pneumonie cu Haemophilus influenzae, pneumonie gripală, pneumonie cu Klebsiella, pneumonie cu Legionella, pneumonie cu Moraxella, pneumonie cu Mycoplasma, pneumonie virală cu virus paragripal, pneumonie pneumococică, pneumonie cu Pseudomonas, pneumonie cu virus sincițial respirator, pneumonie stafilococică, pneumonie streptococică, pneumonie virală și pneumonie cu Stenotrophomonas maltophilia.

3

COVID-19 include COVID-19 și pneumonie COVID-19.

4

Infecție a tractului urinar include cistită, cistită cauzată de Escherichia coli, cistita hemoragică, cistita cauzată de Klebsiella, infecția tractului urinar cu Escherichia coli, infecția tractului genito-urinar, infecția tractului urinar cu Klebsiella, pielonefrită, pielonefrită acută, piurie, candidoză a tractului urinar, infecție a tractului urinar, infecție bacteriană a tractului urinar, infecție enterococică a tractului urinar, infecție fungică a tractului urinar și infecție stafilococică a tractului urinar.

5

Sepsis include sepsis abdominal, bacteriemie cu Acinetobacter, bacteriemie cu Bacillus, bacteriemie, sepsis bacterian, bacteriemie cu Campylobacter, sepsis cu Campylobacter, bacteriemie cu Citrobacter, bacteriemie cu Corynebacterium, bacteriemie asociată dispozitivelor, bacteriemie enterococică, sepsis enterococic, bacteriemie cu Escherichia, sepsis cu Escherichia, sepsis cu Haemophilus influenzae, sepsis cu Klebsiella, sepsis meningococic, sepsis neutropenic, bacteriemie cu Pseudomonas, sepsis cu Pseudomonas, sepsis pulmonar, sepsis, șoc septic, bacteriemie stafilococică, sepsis stafilococic, sepsis streptococic și urosepsis.

6

Anemie include anemie, anemie feriprivă, anemie leucoeritroblastică și anemie microcitară.

7

Hipogamaglobulinemie include pacienți cu evenimente adverse de hipogamaglobulinemie, hiperglobulinemie, valori scăzute ale imunoglobulinelor și/sau pacienți cu valori de laborator ale IgG sub 400 mg/dl după tratamentul cu TECVAYLI.

8

Neuropatie periferică include disestezie, hipoestezie, hipoestezie orală, nevralgie, neuropatie periferică, parestezie, parestezie orală, neuropatie motorie periferică, neuropatie senzorială periferică și sciatică.

9

Encefalopatie include amnezie, încetinire cognitivă, tulburare cognitivă, stare confuzională, nivel de conștiență deprimat, letargie, tulburări de memorie și somnolență.

10 Hemoragia include hemoragie anală, hemoragie conjunctivală, epistaxis, hemoragie oculară, sângerare palpebrală, hematom palpebral, hemoragie gastrointestinală, sângerare gingivală, hematochezie, hematom, hematurie, hemoperitoneu, hemoptizie, hemoragie hemoroidală, hemoroizi, hemoragie hepatică, hemoragie gastrointestinală inferioară, melenă, hemoragie bucală, hemoragie postprocedurală, hemoragie postmenopauză, hemoragie alveolară pulmonară, hemoragie rectală, hematom subdural, hemoragie gastrointestinală superioară și hemoragie vitreană. 11 Hipertensiune arterială include creșterea tensiunii arteriale, hipertensiune arterială esențială, hipertensiune arterială, criză hipertensivă, creșterea tensiunii arteriale medii și hipertensiune arterială sistolică.

12 Tuse include tuse alergică, tuse, tuse productivă și sindromul de tuse al căilor respiratorii superioare.

13 Dispnee include insuficiență respiratorie acută, dispnee, dispnee de efort și insuficiență respiratorie.

14 Diaree include diaree bacteriană, diaree și diaree virală.

15 Durere abdominală include disconfort abdominal, durere abdominală, durere abdominală inferioară, durere abdominală superioară, disconfort epigastric și durere gastro-intestinală.

16 Durere musculoscheletală include artralgie, durere de spate, durere de oase, durere toracică musculoscheletală, durere musculoscheletală, mialgie, durere la nivelul gâtului, durere la nivelul extremităților și durere sacrală. 17 Reacție la locul injecției include prurit la locul administrării, reacție la locul administrării, eritem la locul aplicării, echimoză la locul injecției, celulită la locul injecției, modificarea culorii pielii la locul injecției, disconfort la locul injecției, eczemă la locul injecției, eritem la locul injecției, hematom la locul injecției, hiperestezie la locul injecției, indurație la locul injecției, inflamație la locul injecției, iritație la locul injecției, edem la locul injecției, durere la locul injecției, parestezie la locul injecției, prurit la locul injecției, erupție cutanată tranzitorie la locul injecției, reacție la locul injecției, tumefiere la locul injecției, vezicule la locul injecției și senzație de căldură la locul injecției.

18 Fatigabilitate include astenie, oboseală și stare de rău.

19 Durere include durere la nivel axilei, durere mamară, durere oncologică, durere toracică, durere de ureche, durere oculară, durere la nivel facial, durere în flanc, durere gingivală, durere inghinală, durere la nivel laringian, durere toracică care nu este de origine cardiacă, durere la nivel esofagian, durere la nivel bucal, durere orofaringiană, durere, durere la nivelul maxilarului, durere la nivelul pielii, durere pelvină, durere perineală, durere periorbitală, durere la nivelul sinusurilor, durere la nivelul coloanei vertebrale, durere testiculară, durere de dinți și durere asociată tumorii.

20 Edem include edem palpebral, edem la nivelul feței, edem localizat, edem, edem periferic, edem periorbital, tumefiere periferică, edem cutanat, tumefiere, tumefiere a feței și tumefiere a testiculelor.

21 Creștere a valorii transaminazelor include creștere a valorii alanin-aminotransferazei, aspartat-aminotransferaza, creștere a valorii aspartat-aminotransferazei, hipertransaminazemie și creștere a valorii transaminazelor.

*

Pe baza experienței de după punerea pe piață.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Sindromul de eliberare de citokine

În studiile clinice (cu monoterapie și tratament în asociere; N = 739), CRS a fost raportat la 65% dintre pacienți ca urmare a tratamentului cu TECVAYLI. Douăzeci și șapte la sută dintre pacienți au experimentat mai mult de un eveniment CRS. Majoritatea pacienților au experimentat CRS pe parcursul schemei inițiale de administrare cu creșterea progresivă a dozei (Doza progresivă 1 (37%), Doza progresivă 2 (33%) sau Doza inițială de tratament (21%)). Evenimentele CRS au fost de Gradul 1 (47%) și Gradul 2 (17%) sau Gradul 3 (0,4%). Perioada mediană până la debutul CRS a fost de 2 (interval: 1 până la 9) zile după cea mai recentă doză, iar durata mediană a CRS a fost de 2 (interval: 1 până la 22) zile.

Cele mai frecvente semne și simptome asociate CRS au fost febră (65%), hipotensiune arterială (13%), hipoxie (8%), frisoane (6%) și cefalee (4%).

În studiile clinice, tocilizumab, corticosteroizii și tocilizumab în asociere cu corticosteroizi au fost folosiți pentru a trata CRS în 33%, 6% și, respectiv, 3% din evenimentele de CRS.

SNCESI

În studiile clinice (cu monoterapie și tratament în asociere; N = 739), SNCESI a fost raportat la 2,7% dintre pacienții cărora li s-a administrat TECVAYLI în doza recomandată. SNCESI de gradul 3 sau 4 a apărut la 0,2% dintre pacienți. Cele mai frecvent raportate manifestări clinice ale SNCESI au fost stare de confuzie (1,2%) și disgrafie (0,8%). Debutul SNCESI poate fi concomitent cu CRS, după rezolvarea CRS sau în absența CRS. Perioada de timp observată până la debutul SNCESI a variat în intervalul 1-11 zile după cea mai recentă doză.

Infecții

În studiile clinice (cu monoterapie și tratament în asociere; N = 739), la pacienții cărora li s-a administrat TECVAYLI în doza recomandată, au apărut infecții grave la 46% dintre pacienți, infecții de grad 3 sau 4 la 49% dintre pacienți și infecții letale la 7%.

Vârstnici

În studiile clinice cu monoterapie (MajesTEC-1 și MajesTEC-9), 186 de pacienți aveau vârsta sub 65 de ani, 165 de pacienți aveau vârsta cuprinsă între 65 și sub 75 de ani, iar 105 pacienți aveau vârsta de 75 de ani sau peste. Au apărut evenimente adverse grave la 65% dintre pacienții cu vârsta sub 65 de ani, comparativ cu 63% la cei cu vârsta cuprinsă între 65 și sub 75 de ani și 52% la cei cu vârsta de 75 de ani sau peste.

În studiul clinic cu tratament de asociere (MajesTEC-3), 141 de pacienți aveau vârsta sub 65 de ani, 112 pacienți aveau vârsta cuprinsă între 65 și sub 75 de ani, iar 30 de pacienți aveau vârsta de 75 de ani sau peste. Au apărut evenimente adverse grave la 63% dintre pacienții cu vârsta sub 65 de ani, comparativ cu 77% la cei cu vârsta cuprinsă între 65 și sub 75 de ani și 83% la cei cu vârsta de 75 de ani sau peste.

În studiile clinice cu monoterapie și tratament în asociere (MajesTEC-1, MajesTEC-9 și MajesTEC-3), infecțiile (de grad 3 sau 4) au apărut la 42% dintre pacienții cu vârsta sub 65 de ani, comparativ cu 47% la cei cu vârsta cuprinsă între 65 și sub 75 de ani și 38% la cei cu vârsta de 75 de ani sau peste. Au apărut infecții letale la 7% dintre pacienții cu vârsta sub 65 de ani, comparativ cu 6% la cei cu vârsta cuprinsă între 65 și sub 75 de ani și 8% la cei cu vârsta de 75 de ani sau peste.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Simptome și semne

Doza maximă tolerată de teclistamab nu a fost stabilită. În cadrul studiilor clinice s-au administrat doze de până la 6 mg/kg.

Tratament

În cazul unui supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru depistarea oricăror semne sau simptome de reacții adverse, iar tratamentul simptomatic adecvat trebuie început imediat.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alți anticorpi monoclonali și conjugați anticorp medicament, codul ATC: L01FX24

Mecanism de acțiune

Teclistamab este un anticorp bispecific de dimensiune completă, IgG4-PAA, care țintește receptorul CD3 exprimat pe suprafața celulelor T și a antigenului de maturare a celulelor B (BCMA), care este exprimat pe suprafața celulelor maligne cu înveliș de tip B ale mielomului multiplu, precum și a celulelor B și celule plasmatice în stadiu tardiv. Cu ajutorul locurilor duble de legătură, teclistamab poate atrage celulele T CD3+ în apropierea celulelor BCMA+, ceea ce determină activarea celulelor T și ulterior la liza și distrugerea celulelor BCMA+, comportament mediat de perforina secretată și de diferitele granzime depozitate în veziculele secretoare ale celulelor T citotoxice. Acest efect apare fără a ține seama de specificitatea celulelor T sau de sprijinul moleculelor de Clasa 1 din complexul major de histocompatibilitate (MHC) pe suprafața celulelor care prezintă antigen.

Efecte farmacodinamice

În prima lună de tratament au fost observate activarea celulelor T, redistribuirea celulelor T, reducerea celulelor B și inducerea de citokine serice.

În interval de o lună de tratament cu teclistamab, majoritatea respondenților au prezentat o reducere a BCMA solubil, iar o mai mare reducere a BCMA solubil a fost observată la subiecții care au avut un răspuns mai pronunțat la teclistamab.

Imunogenitate

Anticorpii anti-medicament (ADA) au fost detectați foarte rar. Nu au fost observate dovezi ale unui impact al ADA asupra farmacocineticii, eficacității sau siguranței.

Eficacitate clinică

Tratament în asociere cu daratumumab – MajesTEC-3

Eficacitatea TECVAYLI în asociere cu daratumumab (Tec-Dara), comparativ cu brațul de control la care s-au administrat fie daratumumab, pomalidomidă și dexametazonă (DPd), fie daratumumab, bortezomib și dexametazonă (DVd), la pacienți cu mielom multiplu recidivat sau refractar, a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic multicentric, randomizat, în regim deschis (MajesTEC-3). Studiul a inclus pacienți care au primit una până la trei clase de terapii anterioare, inclusiv un inhibitor de proteazom (IP) și lenalidomidă. Pacienții care primiseră doar o singură terapie anterioară trebuiau să fi fost refractari la lenalidomidă. Studiul a exclus pacienții care prezentau boală refractară la o terapie anterioară cu anticorp monoclonal anti-CD38 sau cărora li se administrase anterior orice terapie direcționată împotriva BCMA, precum și pacienții cu afectare a sistemului nervos central/meningelui ca urmare a mielomului multiplu sau cu alte afecțiuni neurologice severe. Au fost, de asemenea, excluși pacienții cu fracție de ejecție cardiacă scăzută sau pacienții cu forme mai rare de neoplazii cu celule plasmatice, cum ar fi leucemia celulară plasmatică, amiloidoza primară sistemică tip lanț ușor, macroglobulinemia Waldenström sau sindromul POEMS (polineuropatie, organomegalie, endocrinopatie, tulburare a celulelor plasmatice monoclonale, modificări cutanate).

Pacienții au primit TECVAYLI cu administrare subcutanată, inițial în doze progresive de 0,06 mg/kg și 0,3 mg/kg, urmate de o schemă de administrare cu doze de 1,5 mg/kg săptămânal, până în săptămâna 8, apoi 3 mg/kg la fiecare două săptămâni, până în săptămâna 24, și ulterior 3 mg/kg la fiecare patru săptămâni, până la agravarea bolii sau până la atingerea unui nivel inacceptabil de toxicitate. Daratumumab a fost administrat subcutanat în doză de 1800 mg săptămânal, din săptămâna 1 până în săptămâna 8, apoi 1800 mg la fiecare două săptămâni, până în săptămâna 24 și, ulterior, la fiecare patru săptămâni până la agravarea bolii sau până la atingerea unui nivel inacceptabil de toxicitate (vezi pct. 4.2).

Au fost randomizați, în total, 587 de pacienți: 291 în grupul cu Tec-Dara și 296 în grupul de control (269 în grupul cu DPd și 27 în grupul cu DVd). Randomizarea a fost stratificată în funcție de alegerea investigatorului între DPd sau DVd, stadiul bolii la momentul screeningului conform Sistemului Internațional de Standardizare (ISS) (stadiul I comparativ cu stadiul II comparativ cu stadiul III), expunerea anterioară la anticorpi monoclonali anti-CD38 (da comparativ cu nu) și numărul de terapii anterioare (1 comparativ cu 2 sau 3). Caracteristicile inițiale ale bolii au fost similare între grupul cu Tec-Dara și grupul de control. Vârsta mediană a fost de 64 (interval: 25-88) ani, 10% dintre pacienți având vârsta de ≥75 de ani; 55% erau bărbați, 65% erau de rasă albă, 6% erau de rasă neagră sau afroamericani și 22% erau asiatici. Conform ISS, au fost 62,5% în stadiul I, 29,5% în stadiul II și 8,0% în stadiul III. Caracteristici citogenetice asociate cu risc ridicat (prezența del(17p), t(4;14) sau t(14;16)) au fost prezente la 35,9% dintre pacienți. În plus, 14% dintre pacienți prezentau plasmocitoame la nivelul țesuturilor moi.

Numărul median de terapii anterioare a fost de 2 (interval: 1–3), 37,8% dintre pacienți primind o singură terapie anterioară. Toți pacienții au primit anterior lenalidomidă și 99,8% au primit anterior un inhibitor de proteazom; 83,6% au fost refractari la lenalidomidă. În plus, 5,3% dintre pacienți au primit anterior un anticorp monoclonal anti-CD38.

În studiul MajesTEC-3 s-a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic în brațul Tec-Dara comparativ cu brațul de control, atât în ceea ce privește supraviețuirea fără progresia bolii (SFP), cât și supraviețuirea globală (SG). Rezultatele privind eficacitatea au fost stabilite în urma evaluării efectuate de Comitetul independent de evaluare (IRC) pe baza criteriilor Grupului Internațional de Lucru pentru Mielom (IMWG) din 2016 (vezi Tabelul 8 și Figurile 1 și 2).

Tabelul 8: Rezultate privind eficacitatea în studiul MajesTEC-3

IÎ=interval de încredere; NE=nu se poate estima; NR=nu a fost atins; MRD=boală minimă reziduală; Braț de control=DPd sau DVd

Durata mediană a perioadei de urmărire = 34,5 luni a Pe baza setului de analiză a datelor privind intenția de tratament b Model COX startificat al riscurilor proporționale. Pentru toate analizele stratificate, stratificarea s-a bazat pe stadializarea ISS (stadiul I comparativ cu stadiul II sau III) și numărul de terapii anterioare (1 comparativ cu 2 sau 3), conform randomizării c Testul log-rank stratificat d Se utilizează estimarea Mantel-Haenszel a raportului șanselor comun pentru tabelele stratificate e Testul chi-pătrat Cochran-Mantel-Haenszel f Pe baza setului de analiză primară a secvențierii de nouă generație (NGS) a MRD, definit ca toți pacienții randomizați din studiu, cu excepția celor recrutați în China. g Pe baza unui prag de 10-5 utilizând o metodă de secvențiere de nouă generație (clonoSEQ). h Testul exact al lui Fisher

În studiul MajesTEC-3, la pacienții care au primit anterior tratament cu anticorp monoclonal anti- CD38 (n=15), RRG a fost de 93,3% (IÎ 95%: 68,1, 99,8).

La pacienții care au răspuns la tratament, durata mediană până la obținerea răspunsului a fost de 1,2 luni (interval: 0,9–25,0 luni) în brațul cu Tec-Dara și de 1,2 luni (interval: 0,7–6,3 luni) în brațul de control.

Figura 1: Curba Kaplan-Meier a SFP în studiul MajesTEC-3

Figura 2: Curba Kaplan-Meier a SG în studiul MajesTEC-3

Eficacitatea monoterapiei cu TECVAYLI a fost evaluată la pacienții cu mielom multiplu recidivat sau refractar într-un studiu cu un singur braț, în regim deschis, multicentric, de fază 1/2 (MajesTEC-1). Studiul a inclus pacienți care au primit cel puțin trei terapii anterioare, inclusiv un inhibitor de proteazom, un agent imunomodulator și un anticorp monoclonal anti-CD38. Studiul a exclus pacienții care au avut un atac vascular cerebral sau convulsii în ultimele 6 luni și pacienții cu un scor de performanță la Grupul Estic pentru Cooperare în Oncologie (Eastern Cooperative Oncology Group - ECOG PS) ≥2, leucemie celulară plasmatică, afectare cunoscută activă a SNC sau semne clinice vizibile de afectare a meningelui ca urmare a mielomului multiplu sau istoric activ sau din evidențe de boală autoimună, cu excepția vitiligo, diabetului de tip 1 și a tiroiditei autoimune anterioare.

Pacienții au primit doze inițiale progresive de 0,06 mg/kg și 0,3 mg/kg de TECVAYLI administrat subcutanat, urmate de doza de tratament cu TECVAYLI 1,5 mg/kg, administrată subcutanat ulterior, o dată pe săptămână până la agravarea bolii sau până la atingerea unui nivel inacceptabil de toxicitate. Pacienții care au avut un răspuns complet sau mai bun pe o perioadă de minimum 6 luni au fost considerați eligibili pentru reducerea frecvenței administrării la 1,5 mg/kg subcutanat la fiecare două săptămâni până la progresia bolii sau apariția unei toxicități inacceptabile (vezi pct. 4.2). Durata mediană între Doza progresivă 1 și Doza progresivă 2 a fost de 2,9 (Interval: 2-7) zile. Durata mediană între Doza progresivă 2 și Doza inițială de tratament a fost de 3,1 (Interval: 2-9) zile. Pacienții au fost spitalizați pentru monitorizare timp de cel puțin 48 de ore după administrarea fiecărei doze din Schema de administrarea cu creșterea progresivă a dozei de TECVAYLI.

Populația de eficacitate a inclus 165 de pacienți. Vârsta mediană a fost de 64 (Interval: 33-84) de ani, 15% dintre subiecți având vârsta ≥75 de ani; 58% au fost de sex masculin; 81% au fost caucazieni, 13% au fost negri, 2% au fost asiatici. Conform Sistemului Internațional de Standardizare (ISS) la începutul studiului, 52% erau în Stadiul I, 35% în Stadiul II și 12% în Stadiul III. Caracteristici citogenetice de risc ridicat (prezența del(17p) t(4;14) or t(14; 16)) au fost prezente la 26% dintre pacienți. Șaptesprezece procente dintre pacienți au prezentat plasmacitom extramedular.

Durata mediană între diagnosticul inițial de mielom multiplu până la includerea în studiu a fost de 6 (Interval: 0,8-22,7) ani. Numărul median de terapii anterioare a fost de 5 (Interval: 2-14), 23% dintre pacienți primind 3 terapii anterioare. Optzeci și două de procente dintre pacienți au primit anterior transplant de celule stem autologe, iar 4,8% dintre pacienți au primit anterior transplant alogenic. Șaptezeci și opt de procente dintre pacienți au fost triplu-refractari (refractari la inhibitorul de proteazom, la un agent imunomodelator și la un anticorp monoclonal anti-CD38).

Rezultatele privind eficacitatea s-au bazat pe o rată globală de răspuns, conform evaluării Comitetului Independent de Revizuire (Independent Review Committee - IRC), cu utilizarea criteriilor din 2016 ale Grupului de lucru internațional privind mielomul (International Myeloma Working Group - IMWG) (vezi Tabelul 9).

Tabelul 9: Rezultate privind eficacitatea pentru studiul MajesTEC-1

1

NE=nu se poate estima

2 Rata de negativitate MRD este definită ca proporția de participanți care au ajuns la stare MRD negativă (la 10-5) la orice moment după doza inițială și înainte de boală progresivă (BP) sau terapie ulterioară anti-mielom.

3 Au fost luate în calcul doar evaluările MRD (prag de testare 10-5) efectuate în interval de 3 luni de la atingerea RC/RCs până la deces/progresie/terapie ulterioară (exclusivă).

Rezultatele unei analize de eficacitate actualizate după o monitorizare mediană de 30,6 luni în rândul respondenților (n=104) au arătat o proporție mai mare de pacienți cu RC (7,3%) și RCs (38,8%) comparativ cu analiza primară. Ratele de negativitate MRD au crescut, de asemenea, la toți pacienții tratați (29,1%) și la pacienții care au atins RC sau RCs (51,3%). Valoarea mediană a DR a fost de 24,0 (17,0, NE) luni.

Durata mediană de răspuns după schimbarea schemei de administrare a fost 12,6 (interval: 1,0 până la 24,7) luni la pacienții care au trecut la schema de administrare de 1,5 mg/kg la fiecare două săptămâni.

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu TECVAYLI la toate subgrupele de copii și adolescenți în mielomul multiplu (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Teclistamab a demonstrat o farmacocinetică aproximativ proporțională cu doza ca urmare a administrării subcutanat a unei doze cuprinse între 0,08 mg/kg și 3 mg/kg în monoterapie. După administrarea dozei recomandate de teclistamab în monoterapie, starea de echilibru a fost atinsă în procent de 90% după 12 doze săptămânale de tratament. Rata medie de acumulare între prima și cea de-a 13-a doză săptămânală de tratament cu teclistamab 1,5 mg/kg a fost de 4,2 ori mai mare pentru C_max, de 4,1 ori mai mare pentru C_min și de 5,3 ori mai mare pentru Cmedie.

Caracteristicile farmacocinetice ale teclistamab au fost constante, indiferent dacă medicamentul a fost administrat în monoterapie sau în asociere cu daratumumab.

C_max, C_min și C_medie ale teclistamab sunt prezentate în Tabelul 10.

Tabelul 10: Parametri farmacocinetici ai teclistamab la doza recomandată la pacienții cu mielom multiplu recidivat sau refractar

Cmedie = concentrația medie serică de teclistamab pe durata unui interval de administrare; Cmax = concentrația maximă serică de teclistamab; C_min = concentrația serică de teclistamab înainte de următoarea doză; Q2W = la fiecare 2 săptămâni, Q4W = la fiecare 4 săptămâni a expunere la starea de echilibru pentru a 13-a doză administrată săptămânal.

^b expunere pentru a 7-a doză administrată săptămânal.

^c expunere pentru a 8-a doză administrată Q2W.

^d expunere la starea de echilibru pentru a 5-a doză administrată la fiecare patru săptămâni.

Notă: Datele sunt prezentate ca medie geometrică (CV %).

Absorbție

Biodisponibilitatea medie a teclistamabului a fost de 72% atunci când a fost administrat subcutanat. Timpul median (intervalul) T_max al teclistamab după prima și cea de-a 13-a doză săptămânală de tratament în monoterapie a fost de 139 (19 până la 168) ore, respectiv 72 (24 până la 168) ore.

Distribuție

Volumul mediu de distribuție a fost de 5,63 l (coeficient de variație 29% (CV)).

Eliminare

Eliminarea teclistamabului scade în timp, cu o reducere maximă medie (CV%) de la momentul inițial până la cea de-a 13-a doză săptămânală de tratament în monoterapie de 40,8% (56%). Media geometrică (CV%) a eliminării este de 0,472 l/zi (64%) la cea de-a 13-a doză săptămânală de tratament în monoterapie. Se estimează că pacienții care întrerup administrarea tratamentul cu teclistamab după cea de-a 13-a doză de tratament în monoterapie vor prezenta o reducere de 50% a concentrației de teclistamab în C_max într-o perioadă medie (de la a 5-a până la a 95-a percentilă) de 15 (7 până la 33) zile după T_max și o reducere de 97% a concentrației de teclistamab în C_max într-o perioadă medie de 69 (32 până la 163) zile după T_max.

Analiza farmacocinetică populațională a indicat că BCMA solubil nu a avut un impact asupra concentrațiilor serice de teclistamab.

Grupe speciale de pacienți

Farmacocinetica TECVAYLI în cazul pacienților copii și adolescenți cu vârsta de 17 ani sau mai puțin nu a fost investigată.

Rezultatele analizelor farmacocinetice populaționale indică faptul că vârsta (24 până la 84 de ani) și sexul nu au influențat farmacocinetica teclistamab.

Insuficiență renală

Nu s-au efectuat studii formale cu TECVAYLI la pacienții cu insuficiență renală.

Rezultatele analizelor farmacocinetice populaționale indică faptul că insuficiența renală ușoară (60 ml/min ≤ rata estimată de filtrare glomerulară (eGFR) <90 ml/min) sau insuficiența renală moderată (30 ml/min ≤ eGFR <60 ml/min) nu au avut o influență semnificativă asupra farmacocineticii teclistamab. Sunt disponibile date limitate de la pacienții cu insuficiență renală gravă.

Insuficiență hepatică

Nu s-au efectuat studii formale cu TECVAYLI la pacienții cu insuficiență hepatică.

Rezultatele analizelor farmacocinetice populaționale indică faptul că insuficiența hepatică ușoară (bilirubină totală > de 1 până la de 1,5 ori limita superioară a valorilor normale (LSN) și orice valoare a aspartat-aminotransferazei (AST) sau bilirubină totală ≤LSN și AST>LSN) nu a avut o influență semnificativă asupra farmacocineticii teclistamab. Datele disponibile despre pacienții cu insuficiență hepatică moderată sunt limitate și nu există date disponibile despre pacienții cu insuficiență hepatică gravă.

5.3 Date preclinice de siguranță

Carcinogenicitate și mutagenicitate

Nu au fost efectuate studii pe animale pentru evaluarea potențialului carcinogenic sau genotoxic al teclistamab.

Toxicologie reproductivă și fertilitate

Nu s-au efectuat studii pe animale pentru evaluarea efectelor teclistamab asupra reproducerii și dezvoltării fătului. În cadrul studiului privind toxicitatea realizat cu doză repetată în interval de 5 săptămâni pe maimuța cynomolgus, nu au existat efecte notabile asupra organelor reproductive masculine și feminine la doze de până la 30 mg/kg/săptămână (doză de aproximativ 22 de ori mai mare decât doza umană maximă recomandată, pe baza expunerii ASC) administrate intravenos timp de cinci săptămâni.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Sare disodică dihidrat EDTA

Acid acetic glacial

Polisorbat 20 (E432)

Acetat de sodiu dihidrat

Sucroză

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilități

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

Flacon nedeschis

2 ani

După prima deschidere

Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării după prima deschidere a flaconului, inclusiv în cazul păstrării în seringi pregătite, a fost demonstrată pentru o perioadă de 8 zile la temperaturi de 2 °C până la 8 °C și de 24 de ore la temperatura camerei (15 °C până la 30 °C).

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, durata și condițiile de păstrare în timpul utilizării, înainte de administrare, sunt responsabilitatea utilizatorului și, în mod normal, nu trebuie să depășească 24 de ore la temperaturi de 2 °C până la 8 °C, cu excepția cazului în care prepararea a avut loc în condiții aseptice controlate și validate.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Se va păstra la frigider (2 °C – 8 °C).

A nu se congela.

A se depozita în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

3 ml soluție injectabilă într-un flacon de sticlă de tip 1 cu închidere elastomerică și sigiliu de aluminiu cu capac flip-off care conține 30 mg de teclistamab (10 mg/ml).

Ambalaj cu 1 flacon.

1,7 ml soluție injectabilă într-un flacon de sticlă de tip 1 cu închidere elastomerică și sigiliu de aluminiu cu capac flip-off care conține 153 mg de teclistamab (90 mg/ml).

Ambalaj cu 1 flacon.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Este foarte important ca instrucțiunile pentru preparare și administrare care sunt incluse în această secțiune să fie respectate cu strictețe pentru a reduce la minimum posibilitatea de apariție a erorilor de dozare cu flacoanele de TECVAYLI 10 mg/ml și TECVAYLI 90 mg/ml.

TECVAYLI trebuie administrat doar ca injecție subcutanată. Nu administrați TECVAYLI intravenos.

TECVAYLI trebuie administrat de către un profesionist în domeniul sănătății alături de personal medical instruit și echipamente medicale adecvate pentru abordarea terapeutică a reacțiilor grave, inclusiv sindromul de eliberare de citokine (vezi pct. 4.4).

Flacoanele de TECVAYLI 10 mg/ml și TECVAYLI 90 mg/ml sunt de unică folosință.

Flacoanele de TECVAYLI de concentrații diferite nu trebuie combinate pentru atingerea dozei de tratament.

Se vor utiliza tehnici aseptice pentru prepararea și administrarea TECVAYLI.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Prepararea TECVAYLI

• Verificați doza prescrisă pentru fiecare injecție de TECVAYLI. Pentru a reduce la minimum erorile, utilizați următoarele tabele pentru a prepara injecția de TECVAYLI.

• Utilizați Tabelul 11 pentru a determina doza totală, volumul injecției și numărul de flacoane necesare în funcție de greutatea corporală a pacientului pentru doza progresivă 1 utilizând flaconul de TECVAYLI 10 mg/ml.

Tabelul 11: Volumele injecției de TECVAYLI (10 mg/ml) pentru doza progresivă 1 (0,06 mg/kg)

• Utilizați Tabelul 12 pentru a determina doza totală, volumul injecției și numărul de flacoane necesare în funcție de greutatea corporală a pacientului pentru doza progresivă 2 utilizând flaconul de TECVAYLI 10 mg/ml.

Tabelul 12: Volumele injecției de TECVAYLI (10 mg/ml) pentru doza progresivă 2 (0,3 mg/kg)

• Utilizați Tabelul 13 pentru a determina doza totală, volumul injecției și numărul de flacoane necesare în funcție de greutatea corporală a pacientului pentru doza de tratament de 1,5 mg/kg utilizând flaconul de TECVAYLI 90 mg/ml.

Tabelul 13: Volumele injecției de TECVAYLI (90 mg/ml) pentru doza de tratament (1,5 mg/kg)

• Utilizați Tabelul 14 pentru a determina doza totală, volumul injecției și numărul de flacoane necesare în funcție de greutatea corporală actuală a pacientului pentru doza de tratament de 3 mg/kg utilizând flaconul de TECVAYLI 90 mg/ml.

Tabelul 14: Volumele injecției de TECVAYLI (90 mg/ml) pentru doza de tratament (3 mg/kg)

• Scoateți flaconul potrivit de TECVAYLI de la frigider (2 °C – 8 °C) și lăsați-l să ajungă la temperatura ambientală (15 °C – 30 °C), după nevoie, timp de cel puțin 15 minute. Nu încălziți TECVAYLI în niciun alt fel.
• Odată ce a ajuns la temperatura ambientală, rotiți ușor flaconul timp de aproximativ 10 secunde pentru a-l amesteca. A nu se agita.
• Extrageți volumul necesar de injecție de TECVAYLI din flacon(flacoane) într-o seringă de dimensiuni adecvate utilizând un ac de transfer.
• Fiecare volum de injecție ar trebui să nu depășească 2,0 ml. Împărțiți în mod egal în mai multe seringi dozele care necesită mai mult de 2,0 ml.
• TECVAYLI este compatibil cu acele pentru injecție din oțel inoxidabil și cu seringile din polipropilenă și policarbonat.
• Înlocuiți acul de transfer cu un ac de dimensiune adecvată pentru injecție.
• Inspectați vizual TECVAYLI înainte de administrare pentru a vedea dacă sunt prezente particule și modificări de culoare înainte de administrare. Nu utilizați dacă soluția prezintă modificări de culoare, este tulbure sau dacă sunt prezente particule străine.
• Soluția injectabilă TECVAYLI este incoloră spre galben deschis.

Administrarea TECVAYLI

• Injectați volumul necesar de TECVAYLI în țesutul subcutanat abdominal (locul preferat de injectare). Alternativ, TECVAYLI poate fi injectat în țesutul subcutanat din alte locuri (de exemplu, coapsa).
• Dacă este necesară administrarea mai multor injecții (fie ca monoterapie, fie ca tratament în asociere), injecțiile cu TECVAYLI trebuie să se afle la o distanță minimă de 2 cm.
• Nu injectați în zonele în care există tatuaje sau cicatrice sau în zonele în care pielea este roșie, cu contuzii, moale, dură sau nu este intactă.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/22/1675/001 (10 mg/ml)

EU/1/22/1675/002 (90 mg/ml)

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 23 august 2022

Data ultimei reînnoiri a autorizatiei: 12 iunie 2026

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.