SARCLISA 20 mg/ml

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Sarclisa 20 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Un ml de concentrat pentru soluție perfuzabilă conține isatuximab 20 mg.

Fiecare flacon conține isatuximab 100 mg în 5 ml concentrat (100 mg/5 ml).

Fiecare flacon conține isatuximab 500 mg în 25 ml concentrat (500 mg/25 ml).

Isatuximab este un anticorp monoclonal (ACm) de tip imunoglobulină G1 (IgG1) produs pe o linie de celule de mamifer (celule ovariene de hamster chinezesc, OHC).

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare flacon cu 5 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă de isatuximab conține 1 mg polisorbat 80. Fiecare flacon cu 25 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă de isatuximab conține 5 mg polisorbat 80.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluție perfuzabilă.

Soluție incoloră până la slab gălbuie, în esență fără particule vizibile (pH de 6,0; osmolalitate de 350 până la 400 mOsm/kg).

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Isatuximab este indicat:

• în asociere cu pomalidomidă și dexametazonă, pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu recidivant și refractar, care au beneficiat de minim două tratamente anterioare, inclusiv lenalidomidă și un inhibitor de proteazom și pentru care s-a demonstrat progresia bolii sub ultimul tratament administrat.
• în asociere cu carfilzomib și dexametazonă, pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu cărora li s-a administrat cel puțin o terapie anterioară (vezi pct. 5.1).
• în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă, pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu nou diagnosticat care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem.
• în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă, pentru tratamentul de inducție al pacienților adulți cu mielom multiplu nou diagnosticat, care sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem.

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul cu isatuximab trebuie prescris de un specialist în tratamentul bolilor maligne. Isatuximab cu utilizare intravenoasă trebuie administrat de către un profesionist din domeniul sănătății, într-un mediu clinic în care sunt disponibile echipamente de resuscitare.

Premedicație

Prevenția reacției la administrarea perfuziei

Înainte de administrarea isatuximab în perfuzie, trebuie utilizată premedicație cu următoarele medicamente, în scopul de a reduce riscul și severitatea reacțiilor adverse la administrarea perfuziei (vezi pct. 4.4):

• Dexametazonă 40 mg cu administrare orală sau intravenoasă (sau 20 mg cu administrare orală sau intravenoasă la pacienți cu vârsta ≥75 ani): atunci când este administrată în asociere cu isatuximab și pomalidomidă.

Dexametazonă 20 mg (cu administrare intravenoasă în zilele perfuziilor cu isatuximab și/sau carfilzomib și cu administrare orală în celelalte zile): atunci când este administrată în asociere cu isatuximab și carfilzomib.

Dexametazonă 20 mg (cu administrare intravenoasă în zilele de perfuzie cu isatuximab și cu administrare orală în celelalte zile): când se administrează în asociere cu isatuximab, bortezomib și lenalidomidă.

• Montelukast 10 mg cu administrare orală (sau echivalent), cel puțin în ciclul 1.

• Paracetamol 650 mg până la 1000 mg cu administrare orală (sau echivalent).

• Antagoniști ai H2 (ranitidină 50 mg i.v. sau echivalent [de exemplu, cimetidină]) sau inhibitori ai pompei de protoni cu administrare orală (de exemplu, omeprazol, esomeprazol).
• Difenhidramină 25 mg până la 50 mg cu administrare intravenoasă sau orală (sau echivalent [de exemplu cetirizină, prometazină, dexclorfeniramină]). Administrarea intravenoasă este de preferat, cel puțin în cazul primelor patru perfuzii.

Doza de dexametazonă recomandată mai sus (administrată oral sau intravenos) corespunde dozei totale care trebuie administrată doar o singură dată înainte de perfuzie, ca parte a premedicației și a tratamentului de bază, înainte de administrarea de isatuximab și pomalidomidă, înainte de administrarea de isatuximab și carfilzomib și înainte de administrarea de isatuximab, bortezomib și lenalidomidă.

Premedicația recomandată trebuie administrată cu 15-60 de minute înainte de inițierea perfuziei cu isatuximav. Este posibil ca pacienții care nu prezintă o reacție asociată cu administrarea perfuziei la primele 4 administrări de isatuximab să necesite o abordare diferită a premedicației ulterioare.

Abordarea terapeutică a neutropeniei

În scopul de a diminua riscul de neutropenie, trebuie avută în vedere utilizarea factorilor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (de exemplu G-CSF). În caz de neutropenie de gradul 3 sau 4 sau neutropenie febrilă și/sau infecție neutropenică, administrarea isatuximab trebuie temporizată sau amânată până la recuperare (vezi pct. 4.4).

Prevenirea infecțiilor

Profilaxia antibacteriană și antivirală (cum este profilaxia herpes zoster), în conformitate cu ghidurile de tratament, trebuie avută în vedere în timpul tratamentului (vezi pct. 4.4).

Doze

Doza recomandată de Sarclisa 20 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă este de 10 mg/kg greutate corporală, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă în asociere cu pomalidomidă și dexametazonă (Isa-Pd) sau în asociere cu carfilzomib și dexametazonă (Isa-Kd) sau în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă (Isa-VRd).

Pacienții pot începe tratamentul prin utilizarea de isatuximab cu administrare intravenoasă sau subcutanată. Pacienții tratați cu isatuximab cu administrare intravenoasă pot trece la administrarea subcutanată de isatuximab, oricând în timpul tratamentului, după ce s-a încheiat ciclul 1.

Schemele de administrare a isatuximab cu utilizare intravenoasă sunt prezentate în Tabelele 1, 2 și 3:

Tabelul 1 – Schema de administrare pentru SARCLISA în asociere cu pomalidomidă și dexametazonă sau în asociere cu carfilzomib și dexametazonă

Fiecare ciclu de tratament se desfășoară pe parcursul unei perioade de 28 zile. Tratamentul se repetă până la progresia bolii sau apariția toxicității inacceptabile.

Tabelul 2: Schema de administrare în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă la pacienții cu mielom multiplu (MMND) nou diagnosticat, care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem (TACS)

Fiecare ciclu de tratament constă dintr-o perioadă de 42 de zile de la ciclul 1 la 4 și o perioadă de 28 de zile de la ciclul 5. Tratamentul se repetă până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Tabelul 3: Schema de administrare în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă pentru pacienții cu MMND care sunt eligibili pentru TACS

Fiecare ciclu de tratament constă dintr-o perioadă de 42 de zile.

Doză omisă

Schema de administrare trebuie respectată cu strictețe. Dacă o doză planificată de isatuximab este omisă, se administrează doza cât mai curând posibil și se ajustează schema de tratament în consecință, menținând intervalul dintre doze.

Ajustarea dozei

Nu se recomandă scăderea dozei de isatuximab.

Dacă pacientul prezintă reacții asociate cu administrarea perfuziei, este necesară ajustarea administrării (vezi „Mod de administrare” mai jos) sau în caz de neutropenie de gradul 3 sau 4 sau neutropenie febrilă și/sau infecție neutropenică (vezi mai sus „Abordarea terapeutică a neutropeniei”).

În cazul administrării altor medicamente în asociere cu isatuximab, trebuie avute în vedere versiunile actualizate ale Rezumatului caracteristicilor produsului corespunzător.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienți vârstnici (vezi pct. 4.4, 4.8 și 5.2).

Pacienți cu insuficiență renală

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență renală ușoară (RFG ≥ 60 - < 90 ml/min/1,73m²) până la severă (RFG < 30 ml/min/1,73m²), inclusiv boală renală în stadiu terminal (RFG < 15 ml/min/1,73m²) (vezi pct. 5.2).

Pacienți cu insuficiență hepatică

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară ([bilirubinemie totală > 1 până la 1,5 ori limita superioară a valorilor normale (LSN) sau valori serice ale aspartat aminotransferazei (AST) > LSN). Datele disponibile la pacienți cu insuficiență hepatică moderată (bilirubinemie totală > 1,5 până la 3 ori LSN și orice valoare a AST) și severă (bilirubinemie totală > 3 ori LSN și orice valoare a AST) sunt limitate (vezi pct. 5.2), însă nu există dovezi care să sugereze că ajustarea dozei este necesară la acești pacienți.

Copii și adolescenți

În afara indicațiilor sale autorizate, isatuximab administrat intravenos a fost studiat la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 28 de zile și mai puțin de 18 ani cu leucemie limfoblastică sau mieloidă acută recidivantă sau refractară, dar eficacitatea nu a fost stabilită.

Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2.

Mod de administrare

Sarclisa 20 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă se administrează intravenos. Pentru instrucțiuni privind diluarea acestui medicament înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Vitezele de administrare a perfuziei

După diluare, perfuzia cu isatuximab trebuie administrată intravenos, cu o viteză de administrare a perfuziei prezentată în tabelul 4 de mai jos (vezi pct. 5.1). Creșterea progresivă a vitezei de administrare a perfuziei trebuie avută în vedere numai în absența reacțiilor asociate cu administrarea perfuziei (vezi pct. 4.8).

Tabelul 4 – Vitezele de administrare a isatuximab în perfuzie

Dacă pacienții prezintă reacții asociate cu administrarea perfuziei, sunt necesare ajustări ale modului de administrare (vezi pct. 4.4)

• La pacienții care necesită intervenție (reacții moderate la administrarea perfuziei, de gradul 2), trebuie avută în vedere o întrerupere temporară a perfuziei și administrarea unui tratament simptomatic suplimentar. După ameliorarea simptomului până la gradul ≤1 (ușor), perfuzia cu isatuximab poate fi reluată, în condițiile unei viteze de administrare reduse la jumătate din viteza inițială, sub monitorizare atentă și tratament de susținere, după caz. Dacă simptomele nu reapar după 30 de minute, viteza de perfuzie poate fi mărită până la viteza inițială și apoi majorată progresiv, după cum se arată în tabelul 3.
• Dacă simptomele nu se remit rapid sau nu se ameliorează până la gradul ≤1 după întreruperea perfuziei cu isatuximab, persistă sau se agravează în pofida administrării de medicamente adecvate sau necesită spitalizare ori prezintă risc vital, tratamentul cu Sarclisa trebuie oprit definitiv și trebuie instituit tratamentul de susținere suplimentar, după caz.
• În caz de reacții de hipersensibilitate sau reacții asociate perfuziei de grad ≥ 3, tratamentul cu isatuximab trebuie oprit definitiv.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Reacții la administrarea perfuziei

Reacțiile la administrarea perfuziei, majoritatea ușoare sau moderate, au fost observate la 38,2% dintre pacienții tratați cu isatuximab în ICARIA-MM, la 45,8% dintre pacienții tratați cu Isa-Kd în IKEMA, la 24,0% dintre pacienții tratați cu Isa-VRd în IMROZ și la 12,7% dintre pacienții tratați cu Isa-VRd în timpul perioadei de inducție în studiul GMMG-HD7 (vezi pct. 4.8). În ICARIA-MM, toate reacțiile la administrarea perfuziei au debutat la prima perfuzie cu isatuximab și s-au remis în aceeași zi, în cazul a 98% din perfuziile administrate. Cele mai frecvente simptome ale unei reacții la administrarea perfuziei au inclus dispnee, tuse, frisoane și greață. Cele mai frecvente semne și simptome severe au inclus hipertensiune arterială, dispnee și bronhospasm. În IKEMA, reacțiile la administrarea perfuziei au apărut în ziua administrării perfuziei în 99,2% dintre episoade. La pacienții tratați cu Isa-Kd, 94,4% dintre cei care au prezentat o reacție la administrarea perfuziei, aceasta a apărut în timpul primului ciclu de tratament. Toate reacțiile asociate perfuziei s-au remis. Cele mai frecvente simptome ale unei reacții la administrarea perfuziei au inclus tuse, dispnee, congestie nazală, vărsături și greață. Cele mai frecvente semne și simptome severe au inclus hipertensiunea arterială și dispneea În IMROZ, RAP au început în ziua perfuziei la toți pacienții, în principal în timpul primei perfuzii cu isatuximab și s-au remis în aceeași zi la 97,3% dintre pacienți. Toate RAP s-au remis. Cele mai frecvente simptome ale unei RAP au inclus dispnee și frisoane. Cel mai frecvent semn și simptom sever a fost hipertensiunea arterială. În studiul GMMG-HD7, în timpul perioadei de inducție, la pacienții tratați cu Isa-VRd, 88,1% dintre cei care au prezentat o RAP au prezentat această reacție la prima perfuzie și 21,4% la perfuziile ulterioare. Toate RAP s-au remis (vezi pct. 4.8).

Cu toate acestea, după utilizarea isatuximab, au fost observate și reacții grave la administrarea perfuziei, inclusiv reacții anafilactice severe. Au fost raportate reacții anafilactice cu rezultate letale (vezi pct. 4.8).

Pentru a reduce riscul și severitatea reacțiilor asociate cu administrarea perfuziei, pacienților trebuie să li se administreze, înainte de perfuzia cu isatuximab, pre-medicație cu montelukast (cel puțin în ciclul 1), paracetamol, difenhidramină sau echivalent; dexametazona trebuie utilizată atât ca premedicație, cât și ca tratament împotriva mielomului multiplu (vezi pct. 4.2). Semnele vitale trebuie monitorizate frecvent pe tot parcursul perfuziei cu isatuximab. Atunci când este necesar, perfuzia cu isatuximab trebuie întreruptă și trebuie asigurate măsuri medicale și de susținere adecvate (vezi pct. 4.2). Dacă ulterior întreruperii perfuziei cu isatuximab simptomele nu se ameliorează până la un grad ≤1, persistă sau se agravează în pofida administrării de medicamente adecvate, necesită spitalizare sau prezintă risc vital, administrarea isatuximab se oprește definitiv și se instituie o abordare terapeutică adecvată. În caz de reacție anafilactică sau reacție asociată cu administrarea perfuziei care pune viața în pericol (gradul 4), se oprește definitiv administrarea SARCLISA și se instituie un tratament adecvat.

Neutropenie

La pacienții tratați cu Isa-Pd, neutropenia a fost raportată ca un rezultat anormal la analize la 96,1% dintre pacienți și ca reacție adversă(1) la 46,7% dintre pacienți, neutropenia de gradul 3-4 fiind raportată ca un rezultat anormal la analize la 84,9% dintre pacienți și ca reacție adversă la 45,4% dintre pacienți. Complicațiile neutropenice au fost observate la 30,3% dintre pacienți, inclusiv 11,8% cu neutropenie febrilă și 25,0% cu infecții neutropenice. La pacienții tratați cu Isa-Kd, neutropenia a fost raportată ca un rezultat anormal la analize la 54,8% dintre pacienți și ca reacție adversă(1) la 4,5% dintre pacienți, neutropenia de gradul 3-4 fiind raportată ca un rezultat anormal la analize la 19,2% dintre pacienți (cu 17,5% grad 3 și 1,7% grad 4) și ca reacție adversă la 4,0% dintre pacienți. Complicațiile neutropenice au fost observate la 2,8% dintre pacienți, inclusiv 1,1% cu neutropenie febrilă și 1,7% cu infecții neutropenice. La pacienții tratați cu Isa-VRd în IMROZ, neutropenia a fost raportată ca anomalie de laborator la 87,5% dintre pacienți și ca reacție adversă la 30% dintre pacienți, cu neutropenie de grad 3-4 raportată ca anomalie de laborator la 54,4% dintre pacienți (cu 35,7% de grad 3 și 18,6% de grad 4) și ca reacție adversă la 30% dintre pacienți. Complicațiile neutropeniei au fost observate la 12,5% dintre pacienți, inclusiv la 2,3% dintre pacienții cu neutropenie febrilă și la 10,6% dintre pacienții cu infecție neutropenică. La pacienții tratați cu Isa-VRd în timpul perioadei de inducție în studiul GMMG-HD7, neutropenia a fost raportată ca valoare anormală la investigația de laborator la 30,9% dintre pacienți și ca reacție adversă la 16,1% dintre pacienți, cu neutropenie de gradul 3-4 raportată ca valoare anormală la investigația de laborator la 5,9% dintre pacienți (cu 3,1% de gradul 3 și 2,8% de gradul 4) și ca reacție adversă la 16,1% dintre pacienți (vezi pct. 4.8). Hemoleucograma completă trebuie monitorizată periodic pe parcursul tratamentului. Pacienții cu neutropenie trebuie monitorizați pentru apariția semnelor de infecție. Nu este recomandată scăderea dozei de isatuximab. Pentru a diminua riscul de neutropenie, s-ar putea să fie necesare temporizarea administrării dozei de isatuximab și utilizarea factorilor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (de exemplu G-CSF) (vezi pct. 4.2).

(1) Valorile la analizele de hematologie au fost înregistrate ca reacții adverse numai dacă au condus la întreruperea tratamentului și/sau la modificarea dozei și/sau au întrunit un criteriu de gravitate.

Infecții

În cazul administrării isatuximab a fost observată o incidență mai mare a infecțiilor, inclusiv a infecțiilor de gradul ≥ 3, în principal pneumonie, infecții ale tractului respirator superior și bronșită (vezi pct. 4.8). Pacienții cărora li se administrează isatuximab trebuie monitorizați strict pentru apariția semnelor de infecție și trebuie să li se instituie tratamentul standard corespunzător.

Profilaxia antibacteriană și antivirală (cum este profilaxia herpes zoster), în conformitate cu ghidurile de tratament, trebuie avută în vedere în timpul tratamentului (vezi pct. 4.2 și 4.8).

A doua neoplazie malignă primară

În ICARIA-MM, a doua neoplazie malignă primară (DNMP) a fost raportată la un timp median de urmărire de 52,44 luni la 10 pacienți (6,6%) tratați cu Isa-Pd și la 3 pacienți (2%) tratați cu Pd. DNMP a fost reprezentată de neoplasm cutanat la 6 pacienți tratați cu Isa-Pd și la 3 pacienți tratați cu Pd, tumori solide, altele decât neoplasmul cutanat, la 3 pacienți tratați cu Isa-Pd (un pacient a avut și neoplasm cutanat) și afecțiune malignă hematologică (sindrom mielodisplazic) la 1 pacient tratat cu Isa-Pd (vezi pct. 4.8). Pacienții au continuat tratamentul după rezecția noii tumori maligne, cu excepția a doi pacienți tratați cu Isa-Pd. Un pacient a dezvoltat melanom metastazat, iar celălalt a dezvoltat sindrom mielodisplazic. În studiul IKEMA , la un timp median de urmărire de 56,61 luni, a doua neoplazie malignă primară a fost raportată la 18 pacienți (10,2%) tratați cu Isa-Kd și la 10 pacienți (8,2%) tratați cu Kd. DNMP a fost reprezentată de neoplasm cutanat la 13 pacienți (7,3%) tratați cu Isa-Kd și la 4 pacienți (3,3%) tratați cu Kd, tumori solide, altele decât neoplasmul cutanat, la 7 pacienți (4,0%) tratați cu Isa-Kd și la 6 pacienți (4,9%) tratați cu Kd și afecțiune malignă hematologică (leucemie mieloidă acută) la 1 pacient (0,8%) din grupul tratat cu Kd. La 1 pacient (0,6%) din grupul tratat cu Isa-Kd, etiologia DNMP nu a fost cunoscută. Doi pacienți (1,1%) din grupul cu Isa-Kd și un pacient (0,8%) din grupul cu Kd au avut atât neoplasm cutanat, cât și tumori solide, altele decât neoplasmul cutanat (vezi pct. 4.8). Pacienții cu neoplasm cutanat au continuat tratamentul după rezecția neoplasmului cutanat. Tumorile solide, altele decât neoplasmul cutanat, au fost diagnosticate în decurs de 3 luni de la inițierea tratamentului la 3 pacienți (1,7%) tratați cu Isa-Kd și la 2 pacienți (1,6%) tratați cu Kd. În studiul IMROZ, la o perioadă mediană de monitorizare de 59,73 luni, au fost raportate DNMP la 42 pacienți (16,0%) tratați cu Isa-VRd (0,041 evenimente pe pacient-an) și la 16 pacienți (8,8%) tratați cu VRd (0,026 evenimente pe pacient-an). DNMP a fost reprezentată de neoplasm cutanat la 22 de pacienți (8,4%) tratați cu Isa-VRd și la 7 pacienți (3,9%) tratați cu VRd, tumori solide, altele decât neoplasm cutanat la 17 pacienți (6,5%) tratați cu Isa-VRd și la 7 pacienți (3,9%) tratați cu VRd și afecțiune malignă hematologică la 3 pacienți (1,1%) tratați cu Isa-VRd și la 2 pacienți (1,1%) tratați cu VRd. Pacienții cu neoplasm cutanat ca DNMP au continuat tratamentul după rezecția neoplasmului cutanat, cu excepția unui pacient din fiecare grup de tratament. DNMP cu rezultat letal au fost raportate la 6 pacienți (2,3%) tratați cu Isa-VRd (carcinom cutanat neuroendocrin, melanom malign, carcinom cutanat scuamos, carcinom pulmonar scuamos, cancer colorectal și adenocarcinom rectal) și la 2 pacienți (1,1%) tratați cu VRd (metastaze peritoneale și adenocarcinom de colon). În studiul GMMG-HD7, în timpul perioadei de inducție, a intensificării și urmăririi pentru pacienții nerandomizați secundar, au fost raportate DNMP la 2 pacienți (0,6%) tratați cu Isa-VRd și la 4 pacienți (1,2%) tratați cu VRd. DNMP au fost cancer cutanat la 1 pacient (0,3%) tratat cu VRd, tumori solide, altele decât cancerul cutanat la 1 pacient (0,3%) tratat cu Isa-VRd și la 2 pacienți (0,6%) tratați cu VRd și malignități hematologice la 1 pacient (0,3%) tratat cu Isa-VRd și la 1 pacient (0,3%) tratat cu VRd. Incidența generală a DNMP la toți pacienții expuși la isatuximab este 6,1%. Medicii trebuie să evalueze cu atenție pacienții înainte de tratament și pe parcursul tratamentului, în conformitate cu ghidul Grupului Internațional de Lucru pentru Mielom Multiplu (International Myeloma Working Group, IMWG) pentru apariția DNMP și să inițieze tratamentul, după cum este indicat.

Sindrom de liză tumorală

Au fost raportate cazuri de sindrom de liză tumorală (SLT) la pacienții cărora li s-a administrat isatuximab. Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape și trebuie luate măsuri de precauție adecvate.

Interferență cu testele serologice (testul indirect la antiglobulină)

Isatuximab se fixează de glicoproteina CD38 pe suprafața eritrocitelor și poate determina un rezultat fals pozitiv la testul antiglobulinic indirect (test Coombs indirect). Această interferență cu testul Coombs indirect poate persista timp de cel puțin 6 luni după ultima perfuzie cu isatuximab. Pentru a evita complicațiile posibile în cazul transfuziei de eritrocite, pacienților tratați cu isatuximab trebuie să li se efectueze teste de determinare a grupului sanguin și teste de screening înainte de administrarea primei perfuzii. Înainte de inițierea tratamentului cu isatuximab poate fi avută în vedere fenotiparea, în conformitate cu practica locală. Dacă tratamentul cu isatuximab a fost deja inițiat, centrul de transfuzii trebuie să fie informat. Pacienții trebuie monitorizați din perspectiva riscului teoretic de hemoliză. Dacă este necesară o transfuzie de urgență, pot fi administrate eritrocite incompatibile

ABO/compatibile RhD, în conformitate cu practica locală a centrului de transfuzii (vezi pct. 4.5).

Interferență cu determinarea răspunsului complet

Isatuximab este un anticorp monoclonal de tip IgG kappa, care poate fi depistat atât la electroforeza proteinelor serice (EPS), cât și la testele de imunofixare (TIF) utilizate pentru monitorizarea clinică a proteinei M endogene (vezi pct. 4.5). Această interferență poate influența acuratețea determinării răspunsului complet la unii pacienți cu proteină mielomatoasă de tip IgG kappa. Această interferență poate persista timp de cel puțin 6 luni după ultima administrare a isatuximabului. Au fost testați pentru interferență 22 de pacienți din brațul de tratament cu Isa-Pd, care au îndeplinit criteriile de răspuns parțial foarte bun și au prezentat doar pozitivitate reziduală la testul de imunofixare. Eșantioanele din ser de la acești pacienți au fost testate prin spectrometrie de masă pentru a separa semnalul isatuximab de semnalul proteinei mielomatoase M. În brațul cu Isa-Kd, din cei 27 pacienți identificați cu o potențială interferență și testați prin spectrometrie de masă la nivelul de sensibilitate al testului de imunofixare (25 mg/dl), 15 pacienți cu răspuns incomplet (non-CR), conform Comitetului independent de evaluare a răspunsului (Independent Response Committee, IRC), nu au prezentat proteina mielomatoasă M reziduală detectabilă. Dintre acești 15 pacienți, 11 pacienți au avut celule plasmatice <5% în măduva osoasă. Acest lucru indică faptul că alți 11 pacienți din cei 179 pacienți tratați cu Isa- Kd (6,1%) ar putea avea un răspuns complet sub formă de cel mai bun răspuns care să conducă la o frecvență potențială a răspunsului complet de 45,8% (vezi pct. 4.5).

Materiale educaționale

Toți prescriptorii care intenționează să prescrie isatuximab, precum și profesioniștii din domeniul sănătății din băncile de sânge/centre de transfuzie, trebuie să se asigure că au primit și sunt familiarizați cu materialul educațional pentru profesioniștii din domeniul sănătății conceput pentru managementul riscului de interferență cu testarea serologică. Prescriptorii trebuie să explice pacienților că isatuximab poate influența rezultatele testării serologice timp de cel puțin 6 luni după utilizarea ultimei doze de isatuximab. Acest lucru este explicat și în cardul pacientului, pe care prescritorii trebuie să-l transmită pacienților la momentul administrării primei doze de isatuximab. Pacienții trebuie instruiți să poarte cardul în timpul tratamentului și cel puțin 6 luni după încheierea tratamentului și să îl prezinte echipei medicale.

Vârstnici

Pentru pacienții cu vârsta ≥ 85 de ani datele sunt limitate (vezi pct. 4.8).

Excipient cu efect cunoscut

Acest medicament conține 0,2 mg polisorbat 80 în fiecare ml de isatuximab concentrat pentru soluție perfuzabilă, echivalent cu 0,1 mg/kg.

Polisorbații pot provoca reacții alergice.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Isatuximab nu influențează farmacocinetica pomalidomidei sau carfilzomibului sau bortezomibului sau lenalidomidei sau viceversa.

Interferență cu testele serologice

Deoarece glicoproteina CD38 este exprimată pe suprafața eritrocitelor, isatuximab, un anticorp anti-CD38, poate interfera cu testele serologice efectuate la centrul de transfuzii, cu posibile reacții fals pozitive la testul antiglobulinic indirect (test Coombs indirect), testele de depistare a anticorpilor (screening), bateriile de teste de identificare a anticorpilor și reacțiile încrucișate ale globulinei anti-umane (GAU) la pacienții cărora li se administrează tratament cu isatuximab (vezi pct. 4.4). Această interferență poate persista timp de cel puțin 6 luni după ultima administrare a isatuximabului. Metodele de diminuare a interferenței includ tratarea eritrocitelor reactive cu ditiotreitol (DTT) în scopul de a bloca fixarea isatuximab sau alte metode validate pe plan local. Întrucât și antigenele sistemului de grup sanguin Kell sunt sensibile la tratarea cu DTT, după excluderea sau identificarea aloanticorpilor cu ajutorul eritrocitelor tratate cu DTT se impune utilizarea unor unități Kell-negative.

Interferență cu electroforeza proteinelor serice și testele de imunofixare

Isatuximab poate fi depistat prin teste de electroforeză ale proteinelor serice (EPS) și teste de imunofixare (TIF) utilizate pentru a monitoriza imunoglobulina monoclonală (proteina M) și poate interfera cu clasificarea exactă a răspunsului pe baza criteriilor Grupului Internațional de Lucru pentru Mielom Multiplu (International Mieloma Working Group) (vezi pct. 4.4). Această interferență poate persista timp de cel puțin 6 luni după ultima administrare a isatuximabului. La pacienții cu răspuns parțial persistent foarte bun, la care se suspectează interferența cu isatuximab, luați în considerare utilizarea unei analize IFE validate specifice isatuximabului (Sebia Hydrashift) pentru a distinge isatuximabul de orice proteină M endogenă rămasă în serul pacientului, pentru a facilita determinarea unui răspuns complet.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femei cu potențial fertil/Contracepție

Femeile cu potențial fertil tratate cu isatuximab trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de 7 luni după oprirea tratamentului.

Sarcina

Nu sunt disponibile date privind utilizarea isatuximab la gravide. Nu au fost efectuate studii de toxicitate asupra funcției de reproducere la animale cu isatuximab. Se cunoaște faptul că anticorpii monoclonali de tip imunoglobulină G1 traversează placenta după primul trimestru de sarcină. Utilizarea isatuximab la femei gravide nu este recomandată.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă isatuximab se excretă în laptele uman. Se cunoaște faptul că IgG umane se excretă în laptele uman în primele zile după naștere, concentrația acestora scăzând la valori mici curând după aceea; totuși, nu poate fi exclus un risc pentru sugarul alăptat în această perioadă scurtă imediat după naștere. Pentru această perioadă specifică trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a opri tratamentul cu isatuximab, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. După aceea, isatuximab poate fi utilizat în timpul alăptării, dacă acest lucru este necesar din punct de vedere clinic.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date la om și la animale pentru a determina efectele posibile ale isatuximab asupra fertilității la bărbați și la femei (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Isatuximab are o influență minoră până la moderată asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Au fost raportate fatigabilitate și amețeli la pacienții tratați cu isatuximab, iar acest lucru trebuie luat în considerare atunci când aceștia conduc vehicule sau folosesc utilaje.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

În ICARIA-MM, cele mai frecvente reacții adverse sunt neutropenie (46,7%), reacții la administrarea perfuziei (38,2%), pneumonie (30,9%), infecții ale tractului respirator superior (28,3%), diaree (25,7%) și bronșită (23,7%). Reacțiile adverse grave au apărut la 61,8% dintre pacienții tratați cu Isa-Pd. Cele mai frecvente reacții adverse grave sunt pneumonia (25,7%) și neutropenia febrilă (6,6%). Oprirea definitivă a tratamentului din cauza reacțiilor adverse a fost raportată la 7,2% dintre pacienții tratați cu Isa-Pd. Reacțiile adverse cu evoluție letală în timpul tratamentului au fost raportate la 7,9% dintre pacienții tratați cu Isa-Pd (acelea care au apărut la mai mult de 1% dintre pacienți au fost pneumonia, care a apărut la 1,3% dintre pacienți, și alte infecții, care au apărut la 2,0% dintre pacienți).

În IKEMA, cele mai frecvente reacții adverse sunt reacții la administrarea perfuziei (45,8%), hipertensiune arterială (36,7%), diaree (36,2%), infecții ale tractului respirator superior (36,2%), pneumonie (28,8%), fatigabilitate (28,2%), dispnee (27,7%), insomnie (23,7%), bronșită (22,6%) și dureri de spate (22,0%). Reacțiile adverse grave au apărut la 59,3% dintre pacienții tratați cu Isa-Kd. Cea mai frecventă reacție adversă gravă este pneumonia (21,5%). Oprirea definitivă a tratamentului din cauza reacțiilor adverse a fost raportată la 8,5% dintre pacienții tratați cu Isa-Kd. Reacțiile adverse cu evoluție letală, apărute în timpul tratamentului, au fost raportate la 3,4% dintre pacienții tratați cu Isa-Kd (acelea care au apărut la mai mult de 1% dintre pacienți au fost pneumonie și insuficiență cardiacă, ambele apărând la 1,1% dintre pacienți).

În cazul IMROZ, cele mai frecvente reacții adverse sunt diaree (54,8%), neuropatie senzorială periferică (54,4%), pneumonie (39,9%), cataractă (38,0%), constipație (35,7%), fatigabilitate (34,6%), infecții ale tractului respirator superior (34,2%), edem periferic (32,7%), neutropenie (30,0% ca reacție adversă), reacție la perfuzie (23,6%), insomnie (22,4%), Covid-19 (22,4%), dureri de spate (22,1%), bronșită (22,1%) și astenie (21,7%). Reacțiile adverse grave au apărut la 70,7% dintre pacienții cărora li s-a administrat Isa-VRd. Cea mai frecventă reacție adversă gravă a fost pneumonia (29,7%, inclusiv pneumonia Covid-19). Reacțiile adverse cu rezultat letal în timpul tratamentului (EAET de gradul 5) au fost raportate la 11% dintre pacienții cu Isa-VRd, inclusiv EAET infecțioase de gradul 5 care au apărut la 6,5% dintre pacienți. Întreruperea permanentă a tratamentului din cauza reacțiilor adverse a fost raportată la 22,8% dintre pacienții tratați cu Isa-VRd.

În studiul GMMG-HD7, în timpul perioadei de inducție, cele mai frecvente reacții adverse (≥10%) sunt polineuropatie (18,8%), neutropenie (16,1%) și reacții legate de perfuzie (12,4%). Reacțiile adverse grave au apărut la 35,2% dintre pacienții cărora li s-a administrat Isa-VRd. Cele mai frecvente reacții adverse grave sunt pneumonie (3,6%), febră (3,3%) și diaree (2,1%). Reacțiile adverse cu rezultat letal în timpul tratamentului (EAET de gradul 5) au fost raportate la 1,2% dintre pacienții tratați cu Isa-VRd (din cauza COVID-19, pneumoniei gripale, șocului septic și hemoragiei intracraniene, fiecare raportată la 0,3% dintre pacienți). Oprirea permanentă a tratamentului din cauza reacțiilor adverse a fost raportată la 3% dintre pacienții tratați cu Isa-VRd.

Lista sub formă de tabel a reacțiilor adverse

Reacțiile adverse sunt descrise folosind criteriile comune de toxicitate ale Institutului Național de Oncologie din SUA (NCI Common Toxicity Criteria), precum și termenii COSTART și MedDRA. Frecvenţele au fost definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Reacțiile adverse au fost raportate în studiile clinice (vezi pct. 5.1) și în experiența după punerea pe piață.

Tabelul 5 – Reacții adverse raportate la pacienți cu mielom multiplu tratați cu isatuximab în asociere cu pomalidomidă și dexametazonă

^a Termenul pneumonie grupează următorii termeni: pneumonie atipică, aspergiloză bronhopulmonară, pneumonie, pneumonie cu H. influenzae, pneumonie gripală, pneumonie pneumococică, pneumonie streptococică, pneumonie virală, pneumonie bacteriană, infecție cu H. influenzae, infecție pulmonară, pneumonie fungică și pneumonie cu Pneumocystis jirovecii.

^b Vezi „Descrierea reacțiilor adverse selectate”.

^c Pe baza celei de-a doua neoplazii maligne primare raportate în timpul perioadei de tratament de studiu și în timpul perioadei post-tratament.

^d Pe baza experienței după punerea pe piață, au fost raportate reacții anafilactice, inclusiv cazuri letale.

Tabelul 6

^a – Reacții adverse raportate la pacienți cu mielom multiplu tratați cu isatuximab în asociere cu carfilzomib și dexametazonă

^a Data limită este 07-Feb-2020. Durata mediană a perioadei de de urmărire = 20,73 luni.

^b Termenul pneumonie grupează următorii termeni: pneumonie atipică, pneumonie cu Pneumocystis jirovecii, pneumonie, pneumonie gripală, penumonie cu Legionella, pneumonie streptococică, pneumonie virală și sepsis pulmonar.

^c Vezi „Descrierea reacțiilor adverse selectate”.

^d Data limită este 07-Feb-2023. Durata mediană a perioadei de de urmărire = 56,61 luni. Pe baza celei de-a doua malignități primare raportate în timpul perioadei de tratament de studiu și în timpul perioadei post-tratament.

^e Pe baza experienței după punerea pe piață, au fost raportate reacții anafilactice, inclusiv cazuri letale.

Tabelul 7: Reacții adverse raportate la pacienții nou diagnosticați cu mielom multiplu, care nu sunt eligibili pentru transplant, tratați cu isatuximab în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă

^a Pneumonia este o grupare a următorilor termeni: pneumonie atipică, aspergiloză bronhopulmonară, pneumonie COVID-19, pneumonie cu Pneumocystis jirovecii, pneumonie, pneumonie bacteriană, pneumonie cu Haemophilus, pneumonie cu Klebsiella, pneumonie cu Legionella, pneumonie pneumococică, pneumonie pseudomonală, pneumonie indusă de virusul sincițial respirator, pneumonie virală, sepsis pulmonar, tuberculoză.

^b Pe baza experienței după punerea pe piață, au fost raportate reacții anafilactice, inclusiv cazuri letale. MedDRA 26.0

Tabelul 8: Reacții adverse raportate în timpul perioadei de inducție la pacienții cu mielom multiplu recent diagnosticat, eligibili pentru transplant, tratați cu isatuximab în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă

^a Termenul pneumonie grupează următorii termeni: pneumonie, pneumonie influenza, pneumonie atipică, pneumonie fungica

^b Vezi „Descrierea reacțiilor adverse selectate”.

^c Pe baza experienței după punerea pe piață, au fost raportate reacții anafilactice, inclusiv cazuri letale.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Reacții asociate cu administrarea perfuziei

În studiul ICARIA-MM, au fost raportate reacții asociate cu administrarea perfuziei la 58 de pacienți (38,2%) cărora li s-a administrat tratament cu isatuximab. Toți pacienții la care s-au manifestat reacții asociate cu administrarea perfuziei au prezentat aceste reacții în timpul primei perfuzii cu isatuximab, 3 pacienți (2,0%) având, de asemenea, reacții asociate cu administrarea la cea de a 2-a perfuzii și 2 pacienți (1,3%) la administrarea celei de a 4-a perfuzii. Reacțiile de gradul 1 asociate cu administrarea perfuziei au fost raportate la 3,9%, reacțiile de gradul 2 la 31,6%, reacțiile de gradul 3 la 1,3% și reacțiile de gradul 4 la 1,3% dintre pacienți. Toate reacțiile adverse asociate cu administrarea perfuziei au fost reversibile și s-au remis în aceeași zi în cazul a 98% din perfuziile administrate. Semnele și simptomele reacțiilor adverse de gradul 3 sau 4 asociate cu administrarea perfuziei au inclus dispnee, hipertensiune arterială și bronhospasm.

Incidența cazurilor de întrerupere a perfuziei din cauza reacțiilor asociate cu administrarea perfuziei a fost 28,9%. Intervalul de timp median până la întreruperea perfuziei a fost de 55 de minute. Au fost raportate cazuri de întrerupere a tratamentului ca urmare a reacțiilor adverse asociate cu administrarea perfuziei la 2,6% dintre pacienții grupului de tratament cu Isa-Pd.

În IKEMA, reacțiile la administrarea perfuziei au fost raportate la 81 pacienți (45,8%) tratați cu Isa-Kd. Reacțiile la administrarea perfuziei, de gradul 1, au fost raportate la 13,6%, de gradul 2 la 31,6% și de gradul 3 la 0,6% dintre pacienții tratați cu Isa-Kd. Toate reacțiile la administrarea perfuziei au fost reversibile și s-au remis în aceeași zi în 73,8% din episoadele la pacienții cu Isa-Kd și în mai mult de 2 zile în 2,5% din episoadele la pacienții cu Isa-Kd. Semnele și simptomele reacțiilor la administrarea perfuziei, de gradul 3, au inclus dispnee și hipertensiune arterială. Incidența pacienților cu întreruperi ale perfuziei cu isatuximab din cauza reacțiilor la administrarea perfuziei a fost de 29,9%. Intervalul de timp median până la întreruperea perfuziei cu isatuximab a fost de 63 minute. Isatuximab a fost întrerupt la 0,6% dintre pacienți din cauza reacțiilor la administrarea perfuziei În IMROZ, reacțiile asociate perfuziei au fost raportate la 63 de pacienți (24,0%) tratați cu Isa-VRd. RAP de gradul 1 au fost raportate la 1,9%, gradul 2 la 21,3%, gradul 3 la 0,4% și gradul 4 la 0,4% dintre pacienții tratați cu Isa-VRd. RAP au început în ziua perfuziei la toți pacienții, în principal în timpul primei perfuzii cu isatuximab și s-au remis în aceeași zi la 97,3% dintre pacienți. Toate RAP s-au remis. Semnele și simptomele RAP de gradul 3 sau 4 au inclus hipertensiune arterială, bronhospasm și hipoxie. Incidența întreruperilor perfuziei cu isatuximab din cauza reacțiilor la perfuzie a fost de 20,9%. Timpul median până la întreruperea perfuziei cu isatuximab a fost de 66,0 minute. Isatuximab a fost întrerupt la 0,8% dintre pacienți din cauza reacțiilor asociate perfuziei. În studiul GMMG-HD7, în timpul perioadei de inducție, reacțiile asociate perfuziei au fost raportate la 42 de pacienți (12,7%) tratați cu Isa-VRd. Reacțiile legate de perfuzie de gradul 1 nu au fost colectate în studiu. Reacțiile legate de perfuzie de gradul 2 au fost raportate la 11,8%, gradul 3 la 0,6% și gradul 4 la 0,3% dintre pacienții tratați cu Isa-VRd. Toate reacțiile la perfuzie s-au remis. Incidența întreruperilor perfuziei cu isatuximab din cauza reacțiilor la perfuzie a fost de 7,6%. Administrarea de isatuximab a fost întreruptă la 0,3% dintre pacienți din cauza reacțiilor la perfuzie (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Infecții

În studiul ICARIA-MM, incidența infecțiilor de gradul 3 sau mai mare a fost de 42,8%. Pneumonia a fost cea mai frecvent raportată infecție severă de gradul 3, la 21,7% dintre pacienții incluși în grupul de tratament cu Isa-Pd față de 16,1% în grupul de tratament cu Pd și de gradul 4 la 3,3% dintre pacienții grupului de tratament cu Isa-Pd, comparativ cu 2,7% în grupul de tratament cu Pd. S-au raportat cazuri de întrerupere a tratamentului ca urmare a infecției la 2,6% dintre pacienții grupului de tratament cu Isa-Pd, comparativ cu 5,4% în grupul cu tratament cu Pd. Infecțiile letale au fost raportate la 3,3% dintre pacienții grupului de tratament cu Isa-Pd și la 4,0% în grupul cu tratament cu Pd. În IKEMA, incidența infecțiilor de gradul 3 sau mai mare a fost de 38,4%. Pneumonia a fost cea mai frecvent raportată infecție severă, cea de gradul 3 fiind raportată la 15,8% dintre pacienții din grupul cu Isa-Kd, comparativ cu 10,7% din grupul cu Kd, iar cea de gradul 4 la 3,4% dintre pacienții din grupul cu Isa- Kd, comparativ cu 2,5% din grupul cu Kd. Tratamentul a fost întrerupt din cauza infecției la 2,8% dintre pacienții din grupul cu Isa-Kd, comparativ cu 4,9% din grupul cu Kd. Infecțiile letale au fost raportate la 2,3% dintre pacienții din grupul cu Isa-Kd și la 0,8% din grupul cu Kd În IMROZ, incidența infecțiilor de grad 3 sau mai mare a fost de 44,9% în grupul tratat cu Isa-VRd și de 38,1% în grupul tratat cu VRd. Pneumonia a fost cea mai frecvent raportată infecție severă cu gradul 3 raportată la 25,1% dintre pacienții din grupul tratat cu Isa-VRd, comparativ cu 15,5% în grupul tratat cu VRd, gradul 4 la 2,3% dintre pacienții din grupul tratat cu Isa-VRd, comparativ cu 3,9% în grupul tratat cu VRd. Pneumonia de gradul 5, pe baza termenului preferat, a apărut la 1,5% dintre pacienții din grupul tratat cu Isa-VRd, comparativ cu 1,1% dintre pacienții din grupul tratat cu VRd. Întreruperea tratamentului din cauza infecției a fost raportată la 8,4% dintre pacienții din grupul tratat cu Isa-VRd, comparativ cu 9,4% din grupul tratat cu VRd. Infecțiile letale au fost raportate la 6,5% dintre pacienții din grupul tratat cu Isa-VRd și la 4,4% dintre pacienții din grupul tratat cu VRd. În studiul GMMG-HD7, în timpul perioadei de inducție, incidența infecțiilor de grad 3 sau mai mare a fost de 13% în grupul tratat cu Isa-VRd și de 10,1% în grupul tratat cu VRd. Pneumonia a fost cea mai frecvent raportată infecție severă de grad ≥3 raportată la 3,9% dintre pacienții din grupul tratat cu Isa- VRd, comparativ cu 2,1% în grupul tratat cu VRd. Întreruperea tratamentului din cauza infecției a fost raportată la 0,3% dintre pacienții din grupul tratat cu Isa-VRd, comparativ cu 0,9% din grupul tratat cu VRd (vezi pct. 4.4).

În studiile clinice privind mielomul multiplu recidivant și refractar, herpes zoster a fost raportat la 2,0% dintre pacienți. În ICARIA-MM, incidența herpesului zoster a fost de 4,6% în grupul cu Isa-Pd comparativ cu 0,7% în grupul cu Pd, iar în IKEMA, incidența a fost de 2,3% în grupul cu Isa-Kd, comparativ cu 1,6% în grupul cu Kd. În studiile clinice cu mielom multiplu recent diagnosticat, herpes zoster a fost raportat la 3,3% dintre pacienți. În IMROZ, incidența herpesului zoster a fost de 5,7% în grupul tratat cu Isa-VRd, comparativ cu 5,5% în grupul tratat cu VRd. În studiul GMMG-HD7, în timpul perioadei de inducție, incidența herpesului zoster a fost de 0,9% în grupul tratat cu Isa-VRd, comparativ cu 0,3% în grupul tratat cu VRd.

Insuficiență cardiacă

În IKEMA, insuficiența cardiacă (inclusiv insuficiența cardiacă, insuficiența cardiacă congestivă, insuficiența cardiacă acută, insuficiența cardiacă cronică, insuficiența ventriculară stângă și edemul pulmonar) a fost raportată la 7,3% dintre pacienții din grupul cu Isa-Kd (4,0% cu gradul ≥3) și la 6,6% dintre pacienții din grupul cu Kd (4,1% cu gradul ≥3). Insuficiența cardiacă gravă a fost observată la 4,0% dintre pacienții din grupul cu Isa-Kd și la 3,3% dintre pacienții din grupul cu Kd. Insuficiența cardiacă cu evoluție letală în timpul tratamentului a fost raportată la 1,1% dintre pacienții din grupul cu

Isa-Kd și nu a fost raportată în grupul cu Kd (vezi informațiile actuale de prescriere pentru carfilzomib).

Valori ale testelor hematologice de laborator

Tabelul 9 – Valori anormale ale testelor hematologice de laborator la pacienți tratați cu isatuximab în asociere cu pomalidomidă și dexametazonă, comparativ cu pomalidomidă și dexametazonă (studiul ICARIA-MM)

Numitorul utilizat pentru calculul procentual este numărul de pacienți cu minim o evaluare a testului de laborator în perioada de examinare analizată.

Tabelul 10 – Valori anormale ale testelor hematologice de laborator la pacienți tratați cu isatuximab în asociere cu carfilzomib și dexametazonă, comparativ cu carfilzomib și dexametazonă (IKEMA)

Numitorul utilizat pentru calculul procentual este numărul de pacienți cu cel puțin o evaluare a testului de laborator în perioada de observare analizată.

Tabelul 11: Valori anormale ale testelor de laborator hematologice la pacienții tratați cu isatuximab în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă comparativ cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă (IMROZ și TCD13983)

Numitorul utilizat pentru calculul procentual este numărul de pacienți cu cel puțin 1 evaluare a testului de laborator în timpul perioadei de observație avute în vedere.

Versiunea CTCAE: 4.03.

Tabelul 12: Valori anormale ale testelor de laborator hematologice la pacienții cărora li se administrează isatuximab în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă comparativ cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă în timpul perioadei de inducție (GMMG-HD7)

Numitorul utilizat pentru calcularea procentului este numărul de pacienți cu cel puțin 1 evaluare a testului de laborator în timpul perioadei de observație avute în vedere.

Pacienți vârstnici

Din numărul total de pacienți din studiile clinice cu isatuximab, 42,7% (763 pacienți) au avut mai puțin de 65 ani, 43,2% (772 pacienți) au avut 65-74 ani și 14,1% (252 pacienți) au avut 75 ani sau peste. Au fost observate diferențe în ceea ce privește siguranța între grupele de vârstă mai mari și cele mai tinere. EAET de grad >3 au fost raportate la 64,7% dintre pacienții cu vârsta sub 65 ani, 79,7% dintre pacienții cu vârsta cuprinsă între 65-74 ani și 76,6% dintre pacienții cu vârsta de 75 ani sau peste, EAET de grad 5 au fost raportate la 5,6% dintre pacienții cu vârsta sub 65 ani, 7,5% dintre pacienții cu vârsta cuprinsă între 65-74 ani și 12,3% dintre pacienții cu vârsta de 75 ani sau peste. EAET grave au fost raportate la 46,7% dintre pacienții cu vârsta sub 65 ani, 59,3% dintre pacienții cu vârsta cuprinsă între 65 și 74 ani și 61,1% dintre pacienții cu vârsta de 75 ani sau peste. EAET care au dus la întreruperea definitivă a tratamentului au fost raportate la 6,4% dintre pacienții cu vârsta sub 65 ani, 14,4% dintre pacienții cu vârsta cuprinsă între 65 și 74 ani și 15,9% dintre pacienții cu vârsta de 75 ani sau peste.

În studiul IMROZ, nu au fost raportate EAET de grad 5 la pacienți cu vârsta sub 65 de ani, acestea au fost raportate la 10,7% dintre pacienții cu vârsta cuprinsă între 65 și 74 de ani și la 13,2% dintre pacienții cu vârsta de 75 de ani sau peste. În studiul GMMG-HD7, au fost incluși numai pacienții până la vârsta de 70 de ani. În timpul perioadei de inducție, EAET de grad ≥3 au fost raportate la 59,7% dintre pacienții cu vârsta sub 65 ani și la 77,8% dintre pacienții cu vârsta de 65 ani sau peste, EAET care au dus la oprirea definitivă a tratamentului au fost raportate la 1,6% dintre pacienții cu vârsta sub 65 ani și la 8,3% dintre pacienții cu vârsta de 65 ani sau peste, iar EAET de grad 5 au fost raportate la 0,8% dintre pacienții cu vârsta sub 65 ani și la 2,8% dintre pacienții cu vârsta de 65 ani sau peste.

Imunogenitate

Pe parcursul a 9 studii clinice (N=1023) efectuate la pacienți cu mielom multiplu recidivant și refractar (MMRR), cărora li s-a administrat isatuximab ca monoterapie, precum și în asocieri terapeutice, inclusiv ICARIA-MM și IKEMA, incidența anticorpilor anti-medicament (AAM) apăruți la tratament a fost <2%. Nu a fost observat niciun efect al anticorpilor anti-medicament asupra farmacocineticii, siguranței sau eficacității isatuximab. În cadrul a 3 studii clinice (N=383) pentru mielom multiplu (MMND) nou diagnosticat, inclusiv IMROZ și GMMG-HD7, incidența AAM a variat între 9,9% și 21,6% cu isatuximab în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă. În studiul IMROZ și GMMG-HD7, 60% (15 din 25) și 50% (4 din 8) din AAM induși de tratament au fost neutralizanți. În NDMM, s-a observat o tendință de scădere a expunerii la pacienții cu AAM pozitivi. Nu s-a observat niciun efect al AAM asupra eficacității isatuximabului. Nu se pot trage concluzii privind siguranța din cauza subgrupului mic de pacienți cu AAM pozitivi.

Copii și adolescenți

Într-un studiu de fază 2, cu un singur braț, efectuat la 67 de pacienți copii și adolescenți cu leucemie limfoblastică acută recidivantă sau refractară sau leucemie mieloidă acută, toate reacțiile adverse apărute la administrarea tratamentului de grad ≥3, care au putut fi evaluate din punctul de vedere al siguranței, au fost raportate la 79,1% dintre pacienți. Cele mai frecvente reacții adverse de grad ≥3 apărute la administrarea tratamentului care au apărut la >10% dintre pacienți au inclus neutropenie febrilă (41,8%), șoc septic (11,9%) și stomatită (10,4%). Adăugarea isatuximab la chimioterapiile standard nu a modificat profilul de siguranță preconizat observat în cazul chimioterapiilor standard la această populație pediatrică și a fost în concordanță cu profilul de siguranță al isatuximabului pentru adulții cu mielom multiplu în studiile ICARIA și IKEMA (vezi pct. 4.2).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Semne și simptome

În studiile clinice nu există experiență privind supradozajul cu isatuximab. În studiile clinice au fost administrate intravenos doze de isatuximab de până la 20 mg/kg.

Abordare terapeutică

Nu se cunoaște un antidot specific în caz de supradozaj cu isatuximab. În eventualitatea unui supradozaj, pacienții vor fi monitorizați pentru apariția semnelor sau simptomelor reacțiilor adverse și vor fi luate imediat toate măsurile adecvate.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Agenți antineoplazici, anticorpi monoclonali și conjugați medicamentanticorp, codul ATC: L01FC02.

Mecanism de acțiune

Isatuximab este un anticorp monoclonal derivat din IgG₁, care se fixează pe un epitop extracelular specific al receptorului CD38. CD38 este o glicoproteină transmembranară, foarte bine exprimată la nivelul celulelor mielomatoase.

In vitro, isatuximab acționează prin mecanisme dependente de fragmentul cristalizabil al IgG, incluzând: citotoxicitate mediată celular dependentă de anticorpi (CCDA), fagocitoză celulară dependentă de anticorpi (FCDA) și citotoxicitate dependentă de complement (CDC). În plus, isatuximab poate declanșa, de asemenea, moartea celulelor tumorale prin inducerea apoptozei, pe baza unui mecanism independent de fragmentul cristalizabil (Fc).

In vitro, isatuximab blochează activitatea enzimatică a CD38 care catalizează sinteza și hidroliza ADP-ribozei ciclice (ADPRc), un agent de mobilizare a calciului. Isatuximab inhibă producerea de ADPRc din nicotinamida adenin dinucleotida (NAD) extracelulară la nivelul celulelor de mielom multiplu.

In vitro, isatuximab poate activa limfocitele Natural Killer (NK), în absența celulelor tumorale țintă CD38 pozitiv. In vivo a fost observată o scădere a numărului absolut de limfocite NK CD16+ și CD56+, limfocite B CD19+, limfocite T CD4+ și T_REG (CD3+, CD4+, CD25+, CD127-) în sângele periferic al pacienților tratați cu isatuximab în monoterapie.

La pacienți cu mielom multiplu, isatuximab administrat în monoterapie a indus expansiunea clonală a repertoriului receptorilor de la nivelul limfocitelor T, indicând un răspuns imunologic adaptativ.

Isatuximab în asociere cu pomalidomidă amplifică in vitro liza celulelor mielomatoase care exprimă glicoproteina CD38, prin intermediul celulelor efectoare (CCDA) și prin distrugerea directă a celulelor tumorale, comparativ cu isatuximab în monoterapie. Experimentele in vivo efectuate la animale, folosind un model de xenogrefă umană de mielom multiplu la șoareci, au demonstrat că isatuximab în asociere cu pomalidomidă are ca rezultat o activitate antitumorală crescută, comparativ cu isatuximab sau pomalidomidă în monoterapie.

Eficacitate clinică și siguranță

Mielom multiplu recidivant și/sau refractar

Studiul ICARIA-MM (EFC14335)

Eficacitatea și siguranța administrării isatuximab în asociere cu pomalidomidă și dexametazonă au fost evaluate în studiul ICARIA-MM (EFC14335), un studiu de fază III, multicentric, multinațional, randomizat, deschis, cu 2 brațe de tratament, la pacienți cu mielom multiplu recidivant și/sau refractar la tratament. Pacienților li s-au administrat minim două terapii anterioare, inclusiv lenalidomidă și un inhibitor de proteazom, prezentând progresia bolii la sau în decurs de 60 de zile de la încheierea terapiei anterioare. Au fost excluși pacienții cu boală refractară primară.

În studiu au fost randomizați, în raport de 1:1, un număr total de 307 de pacienți, fie pentru a li se administra tratament cu isatuximab în asociere cu pomalidomidă și dexametazonă (Isa-Pd, 154 pacienți), fie tratament cu pomalidomidă și dexametazonă (Pd, 153 pacienți). În ambele grupuri de studiu, tratamentul a fost administrat în cicluri de 28 de zile până la progresia bolii sau apariția toxicității inacceptabile. Isatuximab 10 mg/kg a fost administrat în perfuzie i.v. săptămânal în primul ciclu de tratament și la interval de două săptămâni ulterior. Pomalidomida 4 mg a fost administrată oral o dată pe zi, din ziua 1 până în ziua 21 a fiecărui ciclu de tratament de 28 de zile. Dexametazona (oral/intravenos) în doză de 40 mg (20 mg pentru pacienții cu vârsta ≥75 ani) a fost administrată în zilele 1, 8, 15 și 22 pentru fiecare ciclu de tratament de 28 de zile.

În general, caracteristicile demografice și caracteristicile bolii la momentul inițial au fost similare între cele două grupuri de tratament, cu unele discrepanțe minore. Vârsta mediană a pacientului a fost de 67 de ani (interval 36-86 ani), 19,9% dintre pacienți au avut vârsta ≥75 ani. Scorul de performanță ECOG a fost 0 la 35,7% dintre pacienții incluși în brațul de tratament cu isatuximab și la 45,1% dintre pacienții incluși în brațul de tratament comparator, 1 la 53,9% dintre pacienții incluși în brațul de tratament cu isatuximab și la 44,4% dintre pacienții incluși în brațul de tratament comparator și 2 la 10,4% dintre pacienții incluși în brațul de tratament cu isatuximab versus 10,5% dintre pacienții incluși în brațul de tratament comparator, 10,4% dintre pacienții incluși în brațul de tratament cu isatuximab versus 10,5% dintre pacienții incluși în brațul de tratament comparator au intrat în studiu având BPOC sau astm bronșic în antecedente, iar 38,6% versus 33,3% dintre pacienții cu insuficiență renală (Clearance al creatininei <60 ml/min/1,73 m²) au fost incluși în brațul de tratament cu isatuximab, respectiv în brațul de tratament comparator. La intrarea în studiu, stadiul - în conformitate cu Sistemul Internațional de Stadializare (SIS) - a fost I la 37,5% (41,6% în brațul de tratament cu isatuximab și 33,3% în brațul de tratament comparator), II la 35,5% (34,4% în brațul de tratament cu isatuximab și 36,6% în brațul de tratament comparator și) și III la 25,1% (22,1% în brațul de tratament cu isatuximab și 28,1% în brațul de tratament comparator) dintre pacienți. În total, la intrarea în studiu, 19,5% dintre pacienți (15,6% în brațul de tratament cu isatuximab și 23,5% în brațul de tratament comparator) au prezentat anomalii cromozomiale cu risc ridicat; del(17p), t(4;14) și t(14;16) au fost prezente la 12,1% (9,1% în brațul de tratament cu isatuximab și 15,0% în brațul de tratament comparator), la 8,5% (7,8% în brațul de tratament cu isatuximab și 9,2% în brațul de tratament comparator) și respectiv la 1,6% (0,6% în brațul de tratament cu isatuximab și 2,6% în brațul de tratament comparator) dintre pacienți.

Numărul median de linii anterioare de tratament a fost 3 (interval 2-11). Tuturor pacienților li s-a administrat un tratament anterior cu un inhibitor de proteazom, tuturor pacienților li s-a administrat anterior lenalidomidă și 56,4% dintre pacienți au beneficiat de transplant de celule stem în prealabil. Majoritatea pacienților (92,5%) au fost refractari la tratamentul cu lenalidomidă, 75,9% la tratamentul cu un inhibitor de proteazom și 72,6% atât la tratamentul cu un imunomodulator, cât și la tratamentul cu un inhibitor de proteazom, iar 59% dintre pacienți au fost refractari la lenalidomidă ca ultimă linie de tratament.

Durata mediană a tratamentului a fost de 41,0 săptămâni pentru grupul de tratament cu Isa-Pd, comparativ cu 24,0 săptămâni pentru grupul cu Pd.

Supraviețuirea fără progresia bolii (SFP) a fost criteriul final principal de evaluare a eficacității în cadrul studiului ICARIA-MM. Îmbunătățirea SFP a reprezentat o reducere cu 40,4% a riscului de progresie a bolii sau deces la pacienții tratați cu Isa-Pd.

Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul 13, iar curbele Kaplan-Meier pentru SFP și SG sunt prezentate în figurile 1 și 2:

Tabelul 13 ­ Eficacitatea isatuximab în asociere cu pomalidomidă și dexametazonă versus pomalidomidă și dexametazonă în tratamentul mielomului multiplu (analiză în intenție-de- tratament)

^a Rezultatele privind SFP au fost evaluate de un Comitet independent pentru evaluarea răspunsului la tratament, pe baza datelor colectate de laboratorul central pentru proteina M și a evaluării imagistice radiologice efectuate la nivel central, utilizând criteriile Grupului internațional de lucru pentru mielom multiplu (International Myeloma Working Group, IMWG).

^b Pacienții la care nu s-a observat boală progresivă sau deces înainte de data limită pentru analiza secțională sau data inițierii unui tratament ulterior împotriva mielomului multiplu au fost cenzurați la data ultimei evaluări valide a bolii care nu a relevat progresia bolii, evaluare efectuată înainte de inițierea unui tratament ulterior împotriva mielomului multiplu (dacă este cazul) sau la data limită pentru analiza secțională, oricare dintre acestea a survenit mai întâi.

^c Stratificată în funcție de vârstă (<75 ani vs >75 ani) și numărul de linii de tratament utilizate anterior (2 sau 3 vs >3), prin intermediul tehnologiei cu răspuns interactiv (Interactive Response Technology, IRT).

^d sCR, CR, VGPR și PR au fost evaluate de IRC utilizând criteriile de răspuns IMWG.

^e Estimat cu ajutorul metodei Clopper-Pearson.

^f Durata răspunsului a fost determinată la pacienții care au obținut un răspuns ≥PR (93 de pacienți în brațul de tratament cu isatuximab și 54 de pacienți în brațul de tratament comparator). Estimate Kaplan-Meier ale duratei răspunsului.

^g Intervalele de încredere IÎ pentru estimatele Kaplan-Meier sunt calculate prin transformarea log-log a funcției de supraviețuire și metodele Brookmeyer și Crowley.

* Data limită este 11 octombrie 2018. Durata mediană a perioadei de urmărire =11,60 luni. Risc relativ (RR)<1 favorizează brațul cu Isa-Pd.

NR: parametrul nu a fost atins

La pacienții cu risc citogenetic ridicat (evaluare la nivelul laboratorului central), valoarea mediană a SFP a fost 7,49 (IÎ 95%: 2,628 până la NC) în grupul cu Isa-Pd și 3,745 (IÎ 95%: 2,793 până la 7,885) în grupul cu Pd (Risc relativ = 0,655; IÎ 95%: 0,334 până la 1,283). S-au observat, de asemenea, îmbunătățiri ale SFP în grupul cu Isa-Pd la pacienții cu vârsta >75 ani (RR = 0,479; IÎ 95%: 0,242 până la 0,946), aflați în stadiul III conform SIS la intrarea în studiu (RR = 0,635; IÎ 95%: 0,363 până la 1,110), cu valoare inițială a clearance-ului creatininei <60 ml/min/1,73 m² (RR = 0,502; IÎ 95%: 0,297 până la 0,847), cu> 3 linii anterioare de tratament (RR = 0,590; IÎ 95%: 0,356 până la 0,977), la pacienții refractari la tratamentul anterior cu lenalidomidă (RR = 0,593; IÎ 95%: 0,431 până la 0,816) sau inhibitor de proteazom (RR = 0,578; IÎ 95%: 0,405 până la 0,824), precum și la pacienții refractari la tratamentul cu lenalidomidă ca ultima linie de tratament, înainte de intrarea în studiu (RR = 0,601; IÎ 95%: 0,436 până la 0,828).

Nu sunt disponibile date suficiente pentru a concluziona cu privire la eficacitatea schemei terapeutice cu Isa-Pd la pacienții tratați anterior cu daratumumab (1 pacient în brațul de tratament cu isatuximab și niciun pacient din brațul de tratament comparator).

Valoarea mediană a intervalului de timp până la primul răspuns la tratament, în cazul pacienților respondenți, a fost 35 de zile în grupul de tratament cu Isa-Pd, față de 58 de zile în grupul cu Pd. La un timp median de urmărire de 52,44 luni, supraviețuirea generală mediană finală a fost de 24,57 luni în grupul de tratament cu Isa-Pd și de 17,71 luni în grupul cu Pd (RR = 0,776; IÎ 95%: 0,594 până la 1,015).

Figura 1: Curbă Kaplan-Meier pentru SFP – populație ITT – studiul ICARIA-MM (evaluare efectuată de Comitetul independent pentru evaluarea răspunsului la tratament)

Figura 2 – Curbă Kaplan-Meier pentru supraviețuirea generală (SG) – populație ITT – studiul

În studiul ICARIA-MM (EFC14335), pentru perfuzia cu isatuximab a fost utilizat un volum calculat în funcție de greutatea corporală. Metoda de perfuzare cu volum fix descrisă la pct. 4.2 a fost evaluată în studiul TCD14079 partea B, iar simulările farmacocinetice au confirmat diferențe minime între farmacocinetica după injectare, dacă se administrează un volum de perfuzie în funcție de greutatea corporală a pacientului și un volum fix de 250 ml (vezi pct. 5.2). În studiul TCD14079 partea B, nu au existat noi semnale de siguranță sau diferențe în ceea ce privește eficacitatea și siguranța în comparație cu ICARIA-MM.

IKEMA (EFC15246)

Eficacitatea și siguranța isatuximab în asociere cu carfilzomib și dexametazonă au fost evaluate în IKEMA (EFC15246), un studiu multicentric, multinațional, randomizat, deschis, cu 2 brațe, de fază III, efectuat la pacienți cu mielom multiplu recidivat și/sau refractar. Pacienților li s-au administrat una până la trei terapii anterioare. Au fost excluși pacienții cu boală refractară primară, care au fost tratați anterior cu carfilzomib sau care au fost refractari la tratamentul anterior cu anticorpi monoclonali anti-CD38.

Un total de 302 pacienți au fost randomizați într-un raport de 3:2 pentru a li se administra fie isatuximab în asociere cu carfilzomib și dexametazonă (Isa-Kd, 179 pacienți), fie carfilzomib și dexametazonă (Kd, 123 pacienți). Tratamentul a fost administrat în ambele grupuri în cicluri de 28 de zile până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Isatuximab 10 mg/kg a fost administrat sub formă de perfuzie intravenoasă săptămânal în primul ciclu și, ulterior, la interval de două săptămâni. Carfilzomib a fost administrat sub formă de perfuzie intravenoasă în doză de 20 mg/m² în zilele 1 și 2; 56 mg/m² în zilele 8, 9, 15 și 16 ale ciclului 1; și în doză de 56 mg/m² în zilele 1, 2, 8, 9, 15 și 16 pentru ciclurile ulterioare ale fiecărui ciclu de 28 zile. Dexametazona (cu administrare intravenoasă în zilele perfuziilor cu isatuximab și/sau carfilzomib și orală în celelalte zile) în doză de 20 mg a fost administrată în zilele 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 și 23 pentru fiecare ciclu de 28 de zile.

În general, caracteristicile demografice și ale bolii la momentul inițial au fost similare între cele două grupuri de tratament. Vârsta mediană a pacientului a fost de 64 ani (interval 33-90), 8,9% dintre pacienți având ≥75 ani. Scorul ECOG PS a fost 0 la 53,1% dintre pacienții din grupul cu Isa-Kd și la 59,3% din grupul cu Kd, 1 la 40,8% din grupul cu Isa-Kd și la 36,6% din grupul cu Kd, și 2 la 5,6% din grupul cu Isa-Kd și la 4,1% din grupul cu Kd, și 3 la 0,6% din grupul cu Isa-Kd și la 0% din grupul cu Kd. Proporția pacienților cu insuficiență renală (rata de filtrare glomerulară estimată

(RFGe) <60 ml/min și 1,73 m²) a fost de 24,0% în grupul cu Isa-Kd, față de 14,6% în grupul cu Kd. La intrarea în studiu, stadiul conform Sistemului internațional de stadializare (International Staging System - ISS) a fost I la 53,0%, II la 31,1% și III la 15,2% dintre pacienți. La intrarea în studiu, stadiul conform ISS revizuit (Revised ISS - R-ISS) a fost I la 25,8%, II la 59,6% și III la 7,9% dintre pacienți. În general, 24,2% dintre pacienți au avut anomalii cromozomiale cu risc crescut la intrarea în studiu; del(17p), t(4;14), t(14;16) au fost prezente la 11,3%, 13,9% și, respectiv, 2,0% dintre pacienți. În plus, câștigul(1q21) a fost prezent la 42,1% dintre pacienți.

Numărul median de linii anterioare de tratament a fost de 2 (interval 1-4), cu 44,4% dintre pacienți cărora li s-a administrat 1 linie anterioară de tratament. Global, 89,7% dintre pacienți au fost tratați anterior cu inhibitori de proteazom, 78,1% au fost tratați anterior cu imunomodulatoare (inclusiv 43,4% care au fost tratați anterior cu lenalidomidă) și 61,3% au fost tratați anterior prin transplant de celule stem. Global, 33,1% dintre pacienți au fost refractari la inhibitori ai proteazei administrați anterior, 45,0% au fost refractari la imunomodulatoarele administrate anterior (inclusiv 32,8% refractari la lenalidomidă), iar 20,5% au fost refractari atât la un inhibitor de proteazom, cât și la un imunomodulator.

Durata mediană a tratamentului a fost de 80,0 săptămâni pentru grupul cu Isa-Kd, comparativ cu 61,4 săptămâni pentru grupul cu Kd.

Supraviețuirea fără progresie a bolii (SFP) a fost criteriul final principal de evaluare a eficacității în IKEMA. Cu un timp median de monitorizare de 20,73 luni, analiza primară a SFP a indicat o ameliorare semnificativă statistic a SFP, reprezentată prin scăderea cu 46,9% a riscului de progresie a bolii sau deces la pacienții tratați cu Isa-Kd, comparativ cu pacienții tratați cu Kd.

Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în tabelul 14, iar curbele Kaplan-Meier pentru SFP și SG sunt prezentate în figurile 3 și 4:

Tabelul 14: Eficacitatea isatuximab în asociere cu carfilzomib și dexametazonă, comparativ cu carfilzomib și dexametazonă în tratamentul mielomului multiplu (analiza în intenție de tratament)

^a Rezultatele privind SFP au fost evaluate de un Comitet independent pentru evaluarea răspunsului la tratament, pe baza datelor privind proteina M colectate de laboratorul central și a evaluării imagistice radiologice efectuate la nivel central, utilizând criteriile Grupului internațional de lucru pentru mielom (International Myeloma Working Group, IMWG).

^b Stratificat în funcție de numărul de linii de tratament utilizate anterior (1 față de >1) și R-ISS (I sau II față de III față de neclasificate), prin intermediul tehnologiei cu răspuns interactiv (Interactive Response Technology, IRT).

^c sCR, CR, VGPR și PR au fost evaluate de IRC utilizând criteriile de răspuns IMWG.

^d Estimat cu ajutorul metodei Clopper-Pearson.

^e Valoare p nominală.

^f CR care urmează să fie testat în cadrul analizei finale.

^g Pe baza unui nivel de sensibilitate de 10-5 prin secvențiere de nouă generație în populația ITT.

^h Pe baza pacienților responsivi din populația ITT. Estimate Kaplan-Meier pentru durata răspunsului.

ⁱ IÎ pentru estimatele Kaplan-Meier sunt calculate prin transformarea log-log a funcției de supraviețuire și metodele Brookmeyer și Crowley.

* Data limită este 7 februarie 2020. Durata mediană a perioadei de urmărire = 20,73 luni. Risc relativ (RR) <1 favorizează brațul cu Isa-Kd.

NR: parametrul nu a fost atins.

Îmbunătățirile SFP în grupul cu Isa-Kd au fost observate la pacienții cu citogenetică cu risc crescut (evaluare de către laboratorul central, RR = 0,724; IÎ 95%: 0,361 până la 1,451), cu câștig(1q21) al unei anomalii cromozomiale (RR = 0,569; IÎ 95%: 0,330 până la 0,981), ≥65 ani (RR =0,429; IÎ 95%: 0,248 până la 0,742), cu RFGe de referință (MDRD - Modification of Diet in Renal Disease, modificarea dietei în boala renală) < 60 ml/min și 1,73 m² (RR =0,273; IÎ 95%: 0,113 până la 0,660), cu >1 linie anterioară de tratament (RR =0,479; IÎ 95%: 0,294 până la 0,77 8), cu stadiul III conform sistemului internațional de stadializare la intrarea în studiu (RR=0,650; IÎ 95% : 0,295 până la 1,434) și la pacienții refractari la tratamentul anterior cu lenalidomidă (RR=0,598; IÎ 95%: 0,339 până la 1,055).

La analiza sensibilității fără cenzurare, pentru tratament suplimentar împotriva mielomului, SFP mediană nu a fost atinsă (not reached, NR) în grupul cu Isa-Kd, comparativ cu 19,0 luni (IÎ 95%: 15,38 până la NR) în grupul cu Kd (RR=0,572; IÎ 99% : 0,354 până la 0,925, p=0,0025). Sunt disponibile date insuficiente pentru a concluziona asupra eficacității Isa-Kd la pacienții tratați anterior cu daratumumab (1 pacient în brațul cu isatuximab și niciun pacient în brațul cu comparator).

Durata de timp mediană până la primul răspuns a fost de 1,08 luni în grupul cu Isa-Kd și de 1,12 luni în grupul cu Kd. Durata de timp mediană până la următorul tratament împotriva mielomului a fost de 43,99 luni în brațul cu Isa-Kd și 25,00 luni în brațul cu Kd (RR=0.583; IÎ 95% : 0.429 până la 0.792).

Între pacienții cu RFGe (MDRD) <50 ml/min și 1,73 m² la momentul inițial, răspunsul renal complet (≥60 ml/min și 1,73 m² la ≥1 evaluare după momentul inițial) a fost observat la 52, 0% (13/25) dintre pacienții din grupul cu Isa-Kd și la 30,8% (4/13) din grupul cu Kd. Răspunsul renal complet susținut (≥60 zile) a apărut la 32, 0% (8/25) dintre pacienții din grupul cu Isa- Kd și la 7,7% (1/13) din grupul cu Kd. La cei 4 pacienți din grupul cu Isa-Kd și la cei 3 pacienți din grupul cu Kd cu insuficiență renală severă la momentul inițial (RFGe (MDRD) >15 până la <30 ml/min și 1,73 m²), răspunsul renal minim (≥30 până la <60 ml/min și 1,73 m² la ≥1 evaluare după momentul inițial) a fost observat la 100% dintre pacienții din grupul cu Isa-Kd și la 33,3% dintre pacienții din grupul cu Kd.

La un timp median de monitorizare de 43,96 luni, analiza finală a SFP a indicat o SFP mediană de 35,65 luni pentru grupul Isa-Kd comparativ cu 19,15 luni pentru grupul Kd, cu un risc relativ de 0,576 (IÎ 95,4%: 0,418 până la 0,792). Răspunsul final complet, determinat prin analiza IFE validată specifică isatuximabului (Sebia Hydrashift) (vezi pct. 4.5), a fost de 44,1% în grupul cu Isa-Kd comparativ cu 28,5% în grupul cu Kd, cu un raport al probabilităților de 2,094 (IÎ 95%: 1,259 până la 3,482, descriptiv p=0,0021). La 26,3% dintre pacienții din grupul cu Isa-Kd, atât BMR-ul negativ, cât și RC au fost atinse comparativ cu 12,2% din grupul cu Kd, cu un raport al probabilităților de 2,571 (IÎ 95%: 1,354 până la 4,882, descriptiv p=0,0015).

La un timp median de monitorizare de 56,61 luni, supraviețuirea generală mediană nu a fost atinsă în grupul Isa-Kd (IÎ 95%: 52,172 până la NR) și a fost de 50,60 luni în grupul Kd (IÎ 95%: 38,932 până la NR) (RR=0,855; IÎ 95%: 0,608 până la 1,202).

Mielom multiplu nou diagnosticat

IMROZ (EFC12522)

Eficacitatea și siguranța isatuximab în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă au fost evaluate în IMROZ (EFC12522), un studiu multicentric, internațional, randomizat, în regim deschis, cu 2 brațe, de fază III, la pacienți cu mielom multiplu (MMND) nou diagnosticat, care nu sunt eligibili pentru transplant de celule stem. Pacienții cu vârsta peste 80 de ani au fost excluși, precum și pacienții cu comorbidități care nu permit efectuarea procedurilor de transplant la pacienții cu MMND, pe baza evaluării medicale a investigatorului (de exemplu boală cardiacă pulmonară sau coronariană).

Un total de 446 de pacienți au fost randomizați în raport de 3:2 pentru a li se administra fie isatuximab în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă (Isa-VRd, 265 de pacienți), fie bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă (VRd, 181 de pacienți) în ambele grupuri, timp de 4 cicluri a câte 42 de zile pe perioada de inducție. După încheierea ciclului 4, pacienții au intrat în perioada de tratament continuu începând cu ciclul 5, cicluri de 28 de zile, administrate până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. În timpul perioadei de tratament continuu, pacienților din grupul tratat cu Isa-VRd li s-a administrat isatuximab în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă (Isa-Rd), iar pacienților din grupul tratat cu VRd li s-a administrat lenalidomidă și dexametazonă (Rd).

În timpul perioadei de inducție (ciclurile 1 până la 4, cicluri de 42 de zile), isatuximab 10 mg/kg a fost administrat sub formă de perfuzie intravenoasă. în ziua 1, 8, 15, 22 și 29, în primul ciclu și în ziua 1, 15 și 29, din ciclul 2 până în ciclul 4. Bortezomib a fost administrat subcutanat în doză de 1,3 mg/m² în zilele 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 și 32 ale fiecărui ciclu. Lenalidomida a fost administrată oral , în doză de 25 mg/zi, din ziua 1 până în ziua 14 și din ziua 22 până în ziua 35 a fiecărui ciclu. Dexametazona (i.v. în zilele de perfuzii cu isatuximab și PO în celelalte zile) s-a administrat în doză de 20 mg/zi în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12, 15, 22, 23, 25, 26, 29, 30, 32 și 33 ale fiecărui ciclu și în zilele 1, 4, 8, 11, 15, 22, 25, 29 și 32 ale fiecărui ciclu la pacienții cu vârsta ≥75 ani.

În timpul perioadei de tratament continuu (din ciclul 5, cicluri de 28 de zile), isatuximab 10 mg/kg a fost administrat sub formă de perfuzie intravenoasă în zilele 1 și 15 din ciclul 5 până în ciclul 17 și în ziua 1 din ciclul 18. Lenalidomida a fost administrată oral în doză de 25 mg/zi, din ziua 1 până în ziua 21 a fiecărui ciclu. Dexametazona (i.v. în zilele de perfuzie cu isatuximab și PO în celelalte zile) s-a administrat în doză de 20 mg pe zi în zilele 1, 8, 15 și 22 ale fiecărui ciclu.

În general, caracteristicile demografice și ale bolii la momentul inițial au fost similare între cele două grupuri de tratament. Vârsta mediană a pacienților a fost de 72 ani (interval 60-80), 26% dintre pacienți au avut vârsta ≥75 ani. ECOG PS a fost 0 la 46,4% dintre pacienții din grupul tratat cu Isa- VRd și 43,6% din grupul tratat cu VRd, 1 din 42,3% din grupul tratat cu Isa-VRd și 45,9% din grupul tratat cu VRd și 2 din 10,9% din grupul tratat cu Isa-VRd și 10,5% din grupul tratat cu VRd și 3 din 0,4% din grupul tratat cu Isa-VRd și 0% din grupul tratat cu VRd. Proporția de pacienți cu insuficiență renală (RFGe <60 ml/min/1,73 m2) a fost de 24,9% în grupul cu Isa-VRd comparativ cu 34,3% în grupul cu VRd. Stadiul revizuit al Sistemului Internațional de Stadializare (R-ISS) la intrarea în studiu a fost I la 24,9%, II la 61,5% și III la 10,2% dintre pacienți. În general, 15,1% dintre pacienți au prezentat anomalii cromozomiale cu risc crescut la intrarea în studiu; del(17p), t(4;14) și t(14;16) au fost prezenți la 5,7%, 7,9% și, respectiv, 1,9% dintre pacienți. În plus, 1q21+ a fost prezent la 35,8% dintre pacienți.

Durata mediană a tratamentului a fost de 53,2 luni pentru grupul tratat cu Isa-VRd, comparativ cu 31,3 luni pentru grupul tratat cu VRd.

Supraviețuirea fără progresia bolii (SFP) a fost criteriul final principal de evaluare a eficacității IMROZ. Cu un timp median de urmărire de 59,73 luni, a doua analiză intermediară pre-planificată a SFP a arătat o îmbunătățire semnificativă statistic a SFP, reprezentând o reducere cu 40,4% a riscului de progresie a bolii sau deces la pacienții tratați cu Isa-VRd, comparativ cu pacienții tratați cu VRd.

Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 15, iar curbele Kaplan-Meier pentru SFP sunt prezentate în Figura 5:

Tabelul 15*: Eficacitatea isatuximab în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă comparativ cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă în tratamentul mielomului multiplu la pacienții nou diagnosticați, care nu sunt eligibili pentru trasplant (analiză în intenție de tratament)

^a Rezultatele SFP au fost evaluate de o Comisie Independentă de Răspuns pe baza datelor de la laboratorul central pentru proteina M și analiza imagistică radiologică centrală utilizând criteriile Grupului Internațional de Lucru pentru Mielom (IMWG).

^b Stratificat în funcție de vârstă (<70 ani față de ≥70 ani) și stadiul revizuit al Sistemului Internațional de Stadializare (R-ISS) (I sau II față de III sau neclasificate) conform IRT

^c Estimată utilizând metoda Clopper-Pearson.

^d Bazat pe un nivel de sensibilitate de 10-5 conform NGS (secvențiere de nouă generație) la populația ITT.

^e RCs, RC, RCB și RP au fost evaluate de către CIE utilizând criteriile de răspuns IMWG. Rezultatele trebuie interpretate descriptiv.

* Data limită 26 septembrie 2023. Timpul median de urmărire=59,73 luni.

NR: nu a fost atins

Îmbunătățirea SFP în grupul tratat cu Isa-VRd a fost confirmată de analizele sensibilității și a fost observată la majoritatea subgrupurilor de pacienți, inclusiv pacienți cu anomalii cromozomiale 1q21+ (RR=0,407; IÎ 95%: 0,253 până la 0,653), ≥70 de ani (RR=0,671; IÎ 95%: 0,463 până la 0,972), cu RFGe inițială (MDRD) < 60 ml/min/1,73 m2 (RR=0,63; IÎ 95%: 0,371 până la 1,068) și cu SP>1 (RR=0,606;,IÎ 95%: 0,246 până la 1,493).

Negativitatea BMR conform NGS (prag de sensibilitate de 10-5) a fost atins la 58,1% dintre pacienții din grupul tratat cu Isa-VRd, cu un timp median până la prima negativitate BMR conform NGS de 196,5 zile (interval: 87-1834). În grupul cu VRd, negativitatea BMR prin NGS (prag de sensibilitate 10-5) a fost atinsă la 43,6% dintre pacienți, cu un timp median până la prima negativitate BMR prin NGS de 197,0 zile (interval: 107-1512).

Rata susținută de negativitate a BMR determinată de NGS timp de cel puțin 12 luni a apărut la 46,8% dintre pacienții din grupul tratat cu Isa-VRd și la 24,3% dintre pacienții din grupul tratat cu VRd. Timpul median până la progresie nu a fost atins în grupul tratat cu Isa-VRd și a fost de 59,70 luni (IÎ 95%: 48,164 până la NR) în grupul tratat cu VRd (RR=0,414; IÎ 95%: 0,286 până la 0,598). Durata mediană a răspunsului nu a fost atinsă în grupul tratat cu Isa-VRd și a fost de 58,25 luni (IÎ 95%: 44,583 până la NR) în grupul tratat cu VRd. Timpul median până la primul răspuns a fost de 1,51 luni în grupul cu Isa-VRd și de 1,48 luni în grupul cu VRd. În grupul tratat cu Isa-VRd, 52,1% dintre pacienți au întrerupt tratamentul de studiu, 14,3% din cauza progresiei bolii. În grupul cu VRd, 75,7% dintre pacienți au întrerupt tratamentul de studiu. 37% din cauza progresiei bolii. Timpul median până la următorul tratament anti-mielom nu a fost atins în grupul tratat cu Isa-VRd și a fost de 63,57 luni în grupul tratat cu VRd (RR=0,376; IÎ 95%: 0,265 până la 0,534). Supraviețuirea globală mediană nu a fost atinsă pentru niciunul dintre grupurile de tratament. Pe baza analizei descriptive a datelor privind supraviețuirea globală, 26% dintre pacienții din grupul tratat cu Isa-VRd și 32,6% dintre pacienții din grupul tratat cu VRd au decedat (RR=0,776; IÎ 99,97%: 0,407 până la 1,48).

Figura 5 – Curbele Kaplan-Meier ale SFP – Populația ITT – IMROZ (evaluare efectuată de

Eficacitatea și siguranța isatuximab în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă au fost evaluate în studiul GMMG-HD7, un studiu prospectiv, randomizat, deschis, cu 2 brațe, de fază III, efectuat de Grupul Multicentric pentru Mielomul German (GMMG), la pacienți cu mielom multiplu nou diagnosticat, care sunt eligibili pentru transplant de celule stem. Eligibilitatea pacientului pentru TACS a fost evaluată în principal pe baza vârstei pacienților (<70 de ani) sau a comorbidităților care ar putea împiedica pacientul să primească tratamente cu doze mari cu transplant autolog. Studiul a fost efectuat în 2 părți; Partea 1 include tratamente de inducție și de intensificare, iar Partea 2 este tratamentul de întreținere (faza în curs de desfășurare). Rezultatele din Partea 1 sunt descrise.

Un total de 662 de pacienți au fost randomizați în raport de 1:1 pentru a li se administra fie isatuximab în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă (Isa-VRd, 331 de pacienți), fie bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă (VRd, 331 de pacienți), administrate în ambele grupuri în timpul a 3 cicluri (ciclurile 1 până la 3) de 42 de zile fiecare pentru tratamentul de inducție. După ciclul 3, pacienților li s-a administrat un tratament standard de intensificare, inclusiv TACS. TACS a fost repetată la 2-3 luni după TACS inițială la pacienții fără RC (răspuns complet) sau la pacienții cu risc crescut. În Partea 2, înainte de începerea tratamentului de întreținere, pacienții au fost randomizați din nou în raport de 1:1 pentru a li se administra fie isatuximab în asociere cu lenalidomidă, fie lenalidomidă în monoterapie. Tratamentul de întreținere se administrează în cicluri de 28 de zile, timp de maximum 3 ani până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile, oricare dintre acestea survine mai întâi. În ambele brațe de tratament, pacienților li s-a administrat dexametazonă numai pentru primul ciclu de întreținere.

În timpul perioadei de inducție, isatuximab 10 mg/kg a fost administrat sub formă de perfuzie intravenoasă în zilele 1, 8, 15, 22 și 29 în ciclul 1 și în zilele 1, 15 și 29 din ciclurile 2 până la 3. Bortezomib a fost administrat subcutanat în doză de 1,3 mg/m² în zilele 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 și 32 ale fiecărui ciclu. Lenalidomida a fost administrată oral în doză de 25 mg/zi din zilele 1 până în zilele 14 și din zilele 22 până în zilele 35 ale fiecărui ciclu. Dexametazona (i.v. în zilele de perfuzie cu isatuximab și oral în celelalte zile) 20 mg/zi a fost administrată în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12, 15, 22, 23, 25, 26, 29, 30, 32 și 33 ale fiecărui ciclu.

În general, caracteristicile demografice și ale bolii la momentul inițial au fost similare între grupurile de tratament (Isa-VRd față de VRd). Vârsta mediană a pacienților a fost de 59,5 ani (interval 26-70), 23,9% dintre pacienți au fost ≥65 ani. Procentul de pacienți cu insuficiență renală (RFGe <60 ml/min/1,73 m²) a fost de 19,7% în grupul tratat cu Isa-VRd, comparativ cu 17,7% în grupul tratat cu VRd. Stadiul Sistemului Internațional de Stadializare (ISS) la intrarea în studiu a fost I la 41,4%, II la 36,9% și III la 21,8% dintre pacienți. Stadiul revizuit al Sistemului Internațional de Stadializare (R- ISS) la intrarea în studiu a fost I la 26,6%, II la 61% și III la 8% dintre pacienți. În general, 18,7% dintre pacienți au prezentat anomalii cromozomiale cu risc crescut la intrarea în studiu; del(17p), t(4;14) și t(14;16) au fost prezenți la 8,9%, 10,1% și, respectiv, 2,6% dintre pacienți. În plus, 1q21+ a fost prezent la 32,9% dintre pacienți.

Durata mediană a tratamentului de inducție a fost de 18 săptămâni pentru grupurile cu Isa-VRd și VRd. Durata mediană a Părții 1 (tratamente de inducție și intensificare) a fost de 45,4 săptămâni pentru grupul cu Isa-VRd și de 45,1 săptămâni pentru grupul cu VRd.

Rata de negativitate a bolii minime reziduale (BMR) după tratamentul de inducție, criteriul final principal de eficacitate pentru GMMG-HD7, a fost de 50,5% (IÎ 95%: 44,9% până la 56%) în brațul de tratament cu Isa-VRd, comparativ cu 35,6% (IÎ 95%: 30,5% până la 41,1%) în brațul de tratament cu VRd (raportul cotelor: 1,838, IÎ 95%: 1,346 până la 2,511, valoarea p: 0,0001). Rezultatele au arătat o îmbunătățire a ratei de negativitate a BMR (NGF la un nivel de sensibilitate de 10-5), reprezentând o creștere de 14,8% în brațul de tratament cu Isa-VRd comparativ cu brațul de tratament cu VRd după tratamentul de inducție.

Cu un timp median de urmărire de 49,31 luni, analiza SFP de la prima randomizare a indicat o îmbunătățire semnificativă statistic, cu o reducere cu 35,7% a riscului de progresie a bolii sau deces la pacienții tratați cu Isa-VRd, comparativ cu pacienții tratați cu VRd în timpul perioadei de inducției, urmată de tratamentul de întreținere cu TACS și lenalidomidă (RR=0,643; IÎ 95%: 0,456 până la 0,907).

Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 16, iar curbele Kaplan-Meier pentru SFP sunt prezentate în Figura 6

Tabelul 16: Eficacitatea isatuximab în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă comparativ cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă în tratamentul mielomului multiplu nou diagnosticat, pacienți eligibili pentru transplant (analiză în intenție de tratament)

^a Nivelul de semnificație bilateral este de 0,028

^b Stratificat pe R-ISS (I sau II comparativ cu III comparativ cu Neclasificat) conform IRT.

RC la sfârșitul perioadei de inducție a fost de 24,8% (IÎ 95%: 20,2% până la 29,8%) în grupul tratat cu Isa-VRd comparativ cu 22,1% (IÎ 95%: 17,7% până la 26,9%) în grupul tratat cu VRd. RC la sfârșitul intensificării a fost de 46,5% (IÎ 95%: 41,1% până la 52,1%) în grupul tratat cu Isa-VRd, comparativ cu 37,2% (IÎ 95%: 31,9% până la 42,6%) în grupul tratat cu VRd.

La 18,7% dintre pacienții din grupul tratat cu Isa-VRd, atât negativitatea BMR conform NGF (prag de sensibilitate 10-5), cât și RC au fost atinse la sfârșitul inducției, comparativ cu 14,5% în grupul tratat cu VRd. La 40,5% dintre pacienții din grupul tratat cu Isa-VRd, atât negativitatea BMR conform NGF (prag de sensibilitate 10-5), cât și RC au fost atinse la sfârșitul intensificării, comparativ cu 26,6% în grupul tratat cu VRd.

În timpul perioadei de inducție, 5,4% dintre pacienți au întrerupt tratamentul de studiu în grupul cu Isa-VRd și 10,6% dintre pacienți în grupul cu VRd.

Cu un timp median de urmărire de 49,31 luni, 14,8% dintre pacienții din brațul de tratament cu Isa- VRd și 12,7% dintre pacienții din brațul de tratament cu VRd au decedat.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu isatuximab intravenos la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul neoplasmelor maligne ale țesutului hematopoietic și limfoid. Vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți.

S-a efectuat un studiu de fază 2, cu un singur braț, la 67 de pacienți copii și adolescenți, în 3 cohorte de boală separate. Cincizeci și nouă de pacienți cu leucemie limfoblastică cu celule T acută, recidivantă sau refractară (LLA-T, 25 11 pacienți), leucemie limfoblastică cu celule B acută (LLA-B, 11 25 pacienți) și leucemie mieloidă acută (LMA, 23 pacienți) au fost evaluabili din punct de vedere al eficacității. Pentru pacienții cu LLA-T și LLA-B, tratamentul a constat dintr-un ciclu de inducție și un ciclu de consolidare. Pentru pacienții cu LMA, tratamentul a constat din până la două cicluri de inducție. Vârsta mediană a fost de 8 ani (interval între 1,417 luni și 17 ani). Pacienții au fost tratați cu isatuximab în asociere cu chimioterapii standard (de exemplu, antimetaboliți, antracicline și agenți alchilanți). La analiza intermediară, rata de răspuns complet (criteriul final de evaluare primar privind eficacitatea, definit ca răspuns complet, RC sau răspuns complet cu recuperare periferică incompletă, RCi), nu a atins pragul statistic prespecificat în cele 3 cohorte cu 52,0% dintre pacienții cu LLA -B, 45,5% dintre pacienții cu LLA -T și 60,9% dintre pacienții cu LMA care au atins răspunsul complet (RC+RCi). Studiul a fost oprit după analiza intermediară prespecificată.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Farmacocinetica isatuximab a fost evaluată la 476 de pacienți cu mielom multiplu tratați cu isatuximab perfuzie intravenoasă în monoterapie sau în asociere cu pomalidomidă și dexametazonă, în doze cuprinse între 1 și 20 mg/kg, administrate fie o dată pe săptămână, la interval de 2 săptămâni, fie la interval de 2 săptămâni, timp de 8 săptămâni, urmate de administrare la interval de 4 săptămâni sau în fiecare săptămână timp de 4 săptămâni, urmate de administrare la interval de 2 săptămâni.

Isatuximab prezintă un profil farmacocinetic nonliniar, cu o dispunere a medicamentului mediată de receptorul țintă, ca urmare a fixării sale la receptorul CD38.

Expunerea la isatuximab (aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp pe parcursul intervalului de doze recomandate, ASC) crește într-o manieră proporțională cu creșterea dozei, de la 1 la 20 mg/kg, ca urmare a schemei de tratament administrat la interval de 2 săptămâni, deși nu se observă nicio abatere de la proporționalitatea dozei în cazul dozelor cuprinse între 5 și 20 mg/kg administrate în fiecare săptămână timp de 4 săptămâni, urmată de schema de administrare la interval de 2 săptămâni. Acest lucru se datorează contribuției ridicate a clearance-ului neliniar mediat de receptorul țintă la clearance-ul total în cazul dozelor sub 5 mg/kg, contribuție care devine neglijabilă la doze mai mari. După administrarea isatuximab 10 mg/kg în fiecare săptămână timp de 4 săptămâni, urmată de administrare la interval de 2 săptămâni, timpul median pentru atingerea stării de echilibru farmacocinetic a fost de 18 săptămâni, cu o acumulare plasmatică de 3,1 ori mai mare.

În ICARIA-MM, un studiu clinic efectuat la pacienți cu mielom multiplu recidivant și/sau refractar, tratați cu isatuximab în asociere cu pomalidomidă și dexametazonă, valoarea medie (coeficient de variație%) a concentrației plasmatice maxime prezise C_max și valoarea ASC la starea de echilibru au fost 351 µg/ml (36,0%) și, respectiv, 72600 µg x oră/ml (51,7%). Cu toate că trecerea de la o metodă de administrare a volumului de perfuzie cu isatuximab în funcție de greutatea corporală la metoda de perfuzare cu volum fix a avut drept consecință variații ale t_max, modificarea a avut un impact limitat asupra expunerii farmacocinetice, cu valori comparabile ale C_max simulate la starea de echilibru farmacocinetic (283 μg/ml față de 284 μg/ml) și ale C_min la 4 săptămâni (119 μg/ml față de 119 μg/ml) în cazul unui pacient cu greutatea corporală mediană (76 kg). Valorile C_max și C_min au fost comparabile, de asemenea, și pentru alte grupe de pacienți constituite în funcție de greutatea corporală. În IKEMA, studiul clinic efectuat la pacienți cu mielom multiplu recidivant și/sau refractar, tratați cu isatuximab în asociere cu carfilzomib și dexametazonă, valoarea medie (coeficient de variație %) a concentrației plasmatice maxime prezise C_max și valoarea ASC la starea de echilibru au fost de 637 μg/ml (30,9%) și, respectiv, 152000 μg x oră/ml (37,8%).

După administrarea de isatuximab în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă la doza și schema recomandate, valorile medii (CV%) anticipate ale C_max și ASC ale isatuximabului la starea de echilibru au fost de 604 μg/ml (21,9%) și, respectiv, 155000 μg x oră/ml (23,9%). O tendință de expunere mai scăzută a fost observată la pacienții cu AAM pozitivi, cu MMND din studii clinice cu o scădere de 23%-29% pentru ASC cumulativă în primele 4 sau 6 săptămâni de tratament. Cu toate acestea, întrucât răspunsul AAM a fost tranzitoriu, cu un timp de debut în principal la începutul tratamentului cu isatuximab expunerea la starea de echilibru între pacienții cu AAM pozitivi și cei cu AAM negativi a rămas comparabilă.

Interacțiuni cu medicația asociată

Farmacocinetica isatuximab și a pomalidomidei sau a isatuximabului și carfilzomibului sau a isatuximabului și bortezomibului și lenalidomidei nu au fost influențate de administrarea în asociere a acestora.

Distribuție

Volumul total estimat de distribuție al isatuximab este 8,75 l.

Metabolizare

Se anticipează că isatuximab, în calitate de proteină de dimensiuni mari, se metabolizează prin procese catabolice proteolitice non-saturabile.

Eliminare

Isatuximab este eliminat prin două căi metabolice paralele, o cale non-liniară mediată de receptorul țintă, predominantă la concentrații mici și o cale liniară nespecifică predominantă la concentrații mai mari. În intervalul concentrațiilor plasmatice terapeutice, calea liniară este predominantă și scade în timp cu 50% până la o valoare constantă de 9,55 ml/oră (0,229 l/zi). Aceasta este asociată cu un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare de 28 de zile.

Timpul de înjumătățire terminal la starea de echilibru, estimat într-o analiză farmacocinetică a populației cu o populație mai largă (N= 769) care primește fie isatuximab intravenos, fie subcutanat în combinație cu Pd, Kd și VRd, este de 40 de zile.

Grupe specifice de pacienți

Vârstă

Analiza farmacocinetică populațională la 476 de pacienți cu vârste cuprinse între 36 și 85 de ani a arătat o expunere comparabilă la isatuximab în cazul pacienților cu vârsta <75 ani (n = 406), față de pacienții cu vârsta ≥75 ani (n = 70).

Sex

Analiza farmacocinetică populațională în cazul a 207 pacienți de sex feminin (43,5%) și 269 pacienți de sex masculin (56,5%) nu a arătat niciun efect clinic semnificativ al sexului asupra farmacocineticii isatuximab.

Rasă

Analiza farmacocinetică populațională, cu 377 pacienți caucazieni (79%), 25 asiatici (5%), 18 de rasă neagră (4%) și 33 aparținând altor rase (7%) nu a arătat niciun efect semnificativ clinic al rasei asupra farmacocineticii isatuximab.

Greutate corporală

Pe baza unei analize a farmacocineticii în cadrul populației care a utilizat date provenite de la 476 pacienți, eliminarea isatuximabului a crescut cu creșterea greutății corporale, ceea ce susține stabilirea dozelor pe baza greutății corporale.

Insuficiență hepatică

Nu s-au efectuat studii clinice validate cu isatuximab la pacienți cu insuficiență hepatică. Dintre cei 476 de pacienți incluși în analizele farmacocinetice populaționale, 65 pacienți au prezentat insuficiență hepatică ușoară [bilirubinemie totală > 1 până la 1,5 ori limita superioară a valorilor normale (LSN) sau valori serice ale aspartat amino-transferazei (AST) > LSN] și 1 pacient a prezentat insuficiență hepatică moderată (bilirubinemie totală cu valori care depășesc de 1,5 până la 3 ori LSN și orice valori ale AST). Insuficiența hepatică ușoară nu a avut niciun efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii isatuximab. Nu se cunoaște efectul insuficienței hepatice moderate (bilirubinemie totală cu valori care depășesc de 1,5 ori până la 3 ori LSN și orice valori ale AST) și severe (bilirubinemie totală cu valori care depășesc de 3 ori LSN și orice valori ale AST) asupra farmacocineticii isatuximab. Cu toate acestea, având în vedere că isatuximab este un anticorp monoclonal, nu este de așteptat ca acesta să fie eliminat prin intermediul metabolizării mediate de enzime hepatice și, ca atare, nu este de așteptat ca variația funcției hepatice să influențeze eliminarea isatuximab (vezi pct. 4.2).

Insuficiență renală

Nu s-au efectuat studii clinice validate privind isatuximab la pacienții cu insuficiență renală. Analiza farmacocinetică populațională, efectuată la 476 pacienți, a inclus 192 pacienți cu insuficiență renală ușoară (60 ml/min și 1,73 m² ≤ Rata filtrării glomerulare estimată (RFGe) <90 ml/min și 1,73 m²), 163 pacienți cu insuficiență renală moderată (30 ml/min și 1,73 m² ≤ RFGe <60 ml/min și 1,73 m²) și 12 pacienți cu insuficiență renală severă (RFGe <30 ml/min și 1,73 m²). Analizele au sugerat absența unui efect semnificativ clinic al insuficienței renale ușoare până la severe asupra farmacocineticii isatuximab comparativ cu funcția renală normală.

O analiză de farmacocinetică efectuată la 22 de pacienți cu boală renală în stadiu terminal (BRST), inclusiv pacienți care efectuează dializă (RFGe <15 ml/min/1,73 m2) nu a indicat efecte semnificative clinic ale BRST asupra farmacocineticii isatuximabului, comparativ cu pacienții cu funcție renală normală, insuficiență renală ușoară sau insuficiență renală moderată.

Copii și adolescenți

La copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 17 luni și 17 ani), după prima administrare de isatuximab, în cadrul celor 3 cohorte, media C_max a variat între 322 și 433 μg/ml, media ASC1săptamână de la 28592 la 31703 μg x oră/ml, iar după administrări repetate de isatuximab pe parcursul a 3 săptămâni, media cumulativă a ASC a variat între 130862 și 148397 μg x oră/ml. Datele farmacocinetice raportate la copii și adolescenți cu LMA și LLA au fost în concordanță cu cele de la adulți cu LLA și MM tratați cu aceeași doză de isatuximab.

5.3 Date preclinice de siguranță

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind toxicitatea după doze repetate, deși speciile selectate nu răspund farmacologic și, prin urmare, nu este cunoscută relevanța pentru om. Testele privind genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării nu au fost efectuate.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Sucroză

Clorhidrat monohidrat de histidină

Histidină

Polisorbat 80 (E433)

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilități

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepția celor menționate la pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

Flacon nedeschis

3 ani

După diluare

Stabilitatea chimică și fizică a soluției perfuzabile isatuximab aflată în curs de utilizare a fost demonstrată pentru 48 ore la 2°C - 8°C, urmată de 8 ore (incluzând durata perfuziei) la temperatura camerei (15°C - 25°C).

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul și condițiile de păstrare în timpul utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului și, în mod normal, nu trebuie să depășească 24 ore la 2°C până la 8°C, cu excepția cazului în care diluarea a avut loc în condiții aseptice controlate și validate.

Nu este necesară protejarea împotriva luminii în cazul păstrării în punga de perfuzie.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiții de păstrare după diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

5 ml soluție concentrată care conține isatuximab 100 mg într-un flacon de 6 ml din sticlă incoloră, transparentă, de tip I, închis cu un dop din bromobutil acoperit cu ETFE (copolimer din etilenă și tetrafluoroetilenă). Flacoanele sunt sertizate cu un sigiliu din aluminiu, prevăzut cu un buton gri detașabil. Volumul de umplere a fost stabilit pentru a asigura extragerea a 5 ml (adică 5,4 ml). Ambalajul conține unul sau trei flacoane.

25 ml soluție concentrată care conține isatuximab 500 mg într-un flacon de 30 ml din sticlă incoloră, transparentă de tip I, închis cu un dop din bromobutil acoperit cu ETFE (copolimer din etilenă și tetrafluoroetilenă). Flacoanele sunt sertizate cu un sigiliu din aluminiu, prevăzut cu un buton gri detașabil. Volumul de umplere a fost stabilit pentru a asigura extragerea a 25 ml (adică 26 ml). Ambalajul conține un flacon.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Preparare pentru administrarea intravenoasă

Prepararea soluției perfuzabile trebuie efectuată în condiții aseptice.

• Doza (exprimată în mg) de concentrat Sarclisa trebuie calculată în funcție de greutatea corporală a pacientului (măsurată înainte de fiecare ciclu de tratament, pentru ca doza administrată să fie ajustată în consecință, vezi pct. 4.2). Este posibil să fie necesar mai mult de un flacon pentru a obține doza necesară pentru pacient.
• Flacoanele de concentrat Sarclisa trebuie verificate vizual înainte de diluare, pentru a se asigura că nu conțin particule și nu prezintă modificări de culoare.
• A nu se agita flacoanele.
• Volumul de solvent egal cu volumul necesar de concentrat Sarclisa trebuie îndepărtat dintr-o pungă de 250 ml cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau cu soluție de glucoză 5%.
• Volumul adecvat de concentrat Sarclisa trebuie extras din flaconul Sarclisa și diluat în punga de perfuzie a 250 ml, care conține soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluție de glucoză 5%.
• Punga de perfuzie trebuie să fie fabricată din poliolefine (PO), polietilenă (PE), polipropilenă (PP), clorură de polivinil (PVC) cu di (2-etilhexil) ftalat (DEHP) sau etilen-acetat de vinil (EVA).
• Omogenizați soluția diluată, prin mișcări blânde de răsturnare a pungii de perfuzie. A nu se agita.

Administrare

• Soluția perfuzabilă trebuie administrată în perfuzie intravenoasă folosind un set de perfuzie intravenoasă (din PE, PVC cu sau fără DEHP, polibutadienă (PBD) sau poliuretan (PU)), prevăzut cu un filtru în linie (din polietersulfonă (PES), polisulfonă sau nylon) a 0,22 microni.
• Soluția perfuzabilă trebuie administrată pe parcursul unui interval de timp care va depinde de viteza de administrare a perfuziei (vezi pct. 4.2).
• Nu este necesară protecția împotriva luminii pentru punga de perfuzie pregătită într-un mediu cu lumină artificială standard.
• A nu se administra soluția perfuzabilă de isatuximab concomitent cu alte medicamente în aceeași linie de perfuzie intravenoasă.

Eliminare

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Sanofi Winthrop Industrie

82 avenue Raspail

94250 Gentilly

Franța

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/20/1435/001

EU/1/20/1435/002

EU/1/20/1435/003

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 30 mai 2020

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu/

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Sarclisa 1 400 mg soluție injectabilă

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conține isatuximab 1 400 mg în 10 ml soluție (140 mg/ml).

Isatuximab este un anticorp monoclonal (ACm) de tip imunoglobulină G1 (IgG1) produs pe o linie de celule de mamifer (celule ovariene de hamster chinezesc, OHC).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă.

Soluție incoloră până la slab gălbuie (pH de 6,2; osmolalitate de 280-380 mOsm/kg).

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Isatuximab este indicat:

• în asociere cu pomalidomidă și dexametazonă, pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu recidivant și refractar, care au beneficiat de minim două tratamente anterioare, inclusiv lenalidomidă și un inhibitor de proteazom și pentru care s-a demonstrat progresia bolii sub ultimul tratament administrat.
• în asociere cu carfilzomib și dexametazonă, pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu cărora li s-a administrat cel puțin o terapie anterioară (vezi pct. 5.1).
• în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă, pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu nou diagnosticat care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem.
• în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă, pentru tratamentul de inducție al pacienților adulți cu mielom multiplu nou diagnosticat, care sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem.

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul cu isatuximab trebuie prescris de către un medic specialist în tratamentul bolilor maligne. Isatuximab cu utilizare subcutanată trebuie administrat de către un profesionist din domeniul sănătății. Numai pentru prima doză trebuie să fie disponibil acces imediat la asistență medicală pentru a gestiona reacțiile la administrarea sistemică (RAS) dacă apar (vezi pct. 4.4).

După finalizarea ciclului 1, injecțiile subcutanate ulterioare pot fi administrate la domiciliul pacientului de către un profesionist din domeniul sănătății, după cum se consideră adecvat, cu condiția să nu fi existat RAS în ciclul anterior.

Premedicație

Prevenția reacției la administrarea sistemică

Premedicația trebuie utilizată înainte de administrarea subcutanată cu următoarele medicamente pentru a reduce riscul și severitatea reacțiilor la administrarea sistemică (RAS) (vezi pct. 4.4):

• Dexametazonă 40 mg (sau 20 mg la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani): atunci când este administrată în asociere cu isatuximab și pomalidomidă, Dexametazonă 20 mg: atunci când este administrată în asociere cu isatuximab și carfilzomib. Dexametazonă 20 mg: atunci când este administrată în asociere cu isatuximab, bortezomib și lenalidomidă.

Montelukast 10 mg cu administrare orală (sau echivalent), numai în ciclul 1.

•

Paracetamol 650 mg până la 1 000 mg cu administrare orală (sau echivalent).

•

• Difenhidramină 25 mg până la 50 mg cu administrare intravenoasă sau orală (sau echivalent [de exemplu cetirizină, prometazină, dexclorfeniramină]). Administrarea intravenoasă a difenhidraminei este de preferat, pentru cel puțin în cazul primelor 4 administrări de isatuximab subcutanat.

Doza de dexametazonă recomandată mai sus corespunde dozei totale care trebuie administrată doar o singură dată înainte de administrarea subcutanată a isatuximabului, ca parte a premedicației și a tratamentului de bază, înainte de administrarea isatuximabului și pomalidomidei, înainte de administrarea isatuximabului și carfilzomibului și înainte de administrarea isatuximabului, bortezomibului și lenalidomidei.

Premedicația recomandată trebuie administrate cu 15-60 de minute înainte de inițierea administrării subcutanate de isatuximab. La pacienții care nu prezintă o RAS la primele 4 administrări de isatuximab subcutanat poate să necesite o abordare diferită a premedicației ulterioare.

Abordarea terapeutică a neutropeniei

Întârzierea sau omiterea dozei de isatuximab subcutanat și utilizarea factorilor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (de exemplu, G-CSF) în conformitate cu ghidurile locale pot fi necesare pentru a permite recuperarea numărului de celule sanguine în cazul toxicității hematologice (vezi pct. 4.4).

Prevenirea infecțiilor

Profilaxia antibacteriană și antivirală (cum este profilaxia herpes zoster) trebuie avută în vedere în timpul tratamentului (vezi pct. 4.4).

Doze

Doza recomandată de isatuximab administrat subcutanat este de 1 400 mg administrată sub formă de injecție subcutanată cu CirCLIQ sistem de administrare portabil (OBDS) sau cu o seringă și un set de perfuzie pentru administrare manuală. Isatuximab subcutanat se administrează în asociere cu pomalidomidă și dexametazonă (Isa-SC + Pd) sau în asociere cu carfilzomib și dexametazonă (Isa-SC + Kd) sau în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă (Isa-SC + VRd).

Pacienții pot începe tratamentul prin utilizarea de isatuximab cu administrare intravenoasă sau subcutanată. Pacienții aflați în tratament cu isatuximab cu administrare intravenoasă pot trece la administrarea subcutanată de isatuximab, în orice moment în timpul tratamentului, după finalizarea ciclului 1.

Schemele de administrare a isatuximab cu utilizare subcutanată (s.c.) sunt prezentate în Tabelele 1, 2 și 3.

Tabelul 1: Schema de administrare în asociere cu pomalidomidă și dexametazonă sau în asociere cu carfilzomib și dexametazonă

Fiecare ciclu de tratament se desfășoară pe parcursul unei perioade de 28 zile. Tratamentul se repetă până la progresia bolii sau apariția toxicității inacceptabile.

Tabelul 2: Schema de administrare în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă la pacienții cu mielom multiplu (MMND) nou diagnosticat, care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem (TACS)

Fiecare ciclu de tratament constă dintr-o perioadă de 42 de zile de la ciclul 1 la 4 și o perioadă de 28 de zile de la ciclul 5. Tratamentul se repetă până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Tabelul 3: Schema de administrare în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă pentru pacienții cu MMND care sunt eligibili pentru TCS

Fiecare ciclu de tratament constă dintr-o perioadă de 42 de zile.

Doză omisă

Schema de administrare trebuie respectată cu strictețe. Dacă o doză planificată de isatuximab este omisă, se administrează doza cât mai curând posibil și se ajustează schema de tratament în consecință, menținând intervalul dintre doze.

Ajustarea dozei

Nu este permisă reducerea dozei de isatuximab cu administrare subcutanată. Poate fi necesară amânarea sau omiterea dozei. În caz de neutropenie de gradul 3 sau 4 sau neutropenie febrilă și/sau infecție neutropenică, vezi „Abordarea terapeutică neutropeniei” de mai sus. Dacă pacienții prezintă reacții sistemice la administrare sau reacții la locul injectării, vezi tabelul 4 de mai jos pentru ajustarea dozei (vezi pct. 4.4).

Tabelul 4: Ajustarea dozei de isatuximab cu administrare subcutanată pentru RAS și RLI

NCI-CTCAE v5.0

În cazul în care administrarea subcutanată de isatuximab utilizând CirCLIQ OBDS trebuie întreruptă, vă rugăm să consultați instrucțiunile de utilizare ale OBDS.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții vârstnici (vezi pct. 4.4, 4.8 și 5.2).

Pacienți cu insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei de isatuximab la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată, severă sau în stadiu terminal (vezi pct. 5.2).

Pacienți cu insuficiență hepatică

Nu este recomandată ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Sunt disponibile date limitate la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și indisponibile la pacienții cu insuficiență hepatică severă; cu toate acestea, nu există dovezi care să sugereze necesitatea ajustării dozei la acești pacienți (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea isatuximab subcutanat la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date privind administrarea subcutanată a isatuximabului. Datele disponibile în prezent cu formulă intravenoasă sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele de isatuximab.

Mod de administrare

SARCLISA 1 400 mg cu administrare subcutanată nu este destinat administrării intravenoase și trebuie administrat numai prin injecție subcutanată, utilizând dozele specificate. Este important să se verifice etichetele flacoanelor pentru a se asigura că pacientului i se administrează forma farmaceutică corespunzătoare (forma farmaceutică cu administrare intravenoasă sau subcutanată) și doza prescrisă.

SARCLISA 1 400 mg este destinat numai pentru administrare subcutanată la nivelul abdomenului, prin intermediul CirCLIQ - sistem de administrare portabil (OBDS) sau cu o seringă și un set de perfuzie pentru administrare manuală. Vezi pct. 6.6 pentru pregătirea și administrarea subcutanată a isatuximabului.

SARCLISA 1 400 mg este destinat numai pentru administrare subcutanată la nivelul abdomenului.

Datele sunt disponibile numai pentru injectare la nivelul abdomenului.

Schimbați locul fiecărei administrări subcutanate.

•

Nu injectați alte medicamente în zona în care se injectează isatuximab subcutanat.

•

• Nu injectați în zone în care pielea prezintă leziuni, este sensibilă, roșie, fierbinte, are cicatrici sau cu pilozitate excesivă.

Administrarea cu sistemul de administrare a CirCLIQ OBDS

• Consultați Instrucțiunile de utilizare pentru CirCLIQ OBDS furnizate împreună cu dispozitivul pentru informații complete privind prepararea și administrarea.

Administrare cu seringă și set de perfuzie pentru administrare manuală

Pregătiți locul de injectare și introduceți acul

Ștergeți locul de injectare cu un tampon cu alcool și lăsați-l să se usuce.

•

• Evitați injectarea la o distanță de mai puțin de 5 cm în jurul buricului. Îndepărtați capacul protector al acului.

• Prindeți pielea la locul de injectare de pe abdomen. Este important să prindeți suficientă piele, pentru a injecta sub piele și nu în mușchi.

Introduceți acul la un unghi de 45 de grade, printr-o mișcare rapidă, asemănătoare unei săgeți.

Notă: Încercați să limitați mișcarea acului și a seringii în timpul injectării. Dacă este necesar, fixați setul de perfuzie subcutanată cu un bandaj.

Injectați 10 ml de SARCLISA 1 400 mg subcutanat la nivelul abdomenului, timp de aproximativ 6 minute.

Întrerupeți administrarea sau încetiniți viteza de administrare dacă pacientul prezintă durere. În cazul în care durerea nu se ameliorează prin întreruperea administrării sau încetinirea vitezei de administrare, se poate alege un al doilea loc de injectare, pe partea opusă a abdomenului, pentru a administra restul dozei.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Reacții sistemice la administrare (RAS)

În studiile clinice cu isatuximab administrat subcutanat (N=522), RAS au apărut la 16 pacienți (3,1%); 14 pacienți (2,7%) au prezentat un singur episod. La prima administrare, RAS a apărut la 10 pacienți (1,9%). Acestea au fost în cea mai mare parte de grad scăzut (gradul 1 sau 2) și s-au remis cel mult în

pct. 4.2 și 4.8).

Pentru a reduce riscul și severitatea RAS, pacienților trebuie să li se administreze anterior tratament cu isatuximab subcutanat cu montelukast (numai în ciclul 1), acetaminofen, difenhidramină sau echivalent; dexametazona trebuie utilizată atât ca premedicație, cât și ca tratament antimielom (vezi pct. 4.2).

Neutropenie

În studiile clinice cu isatuximab administrat subcutanat sau intravenos în terapii combinate a fost raportată neutropenia. În cazul tratamentelor combinate subcutanate cu isatuximab, s-a observat o incidență mai mare a neutropeniei de gradul 3-4 raportată ca un rezultat anormal la analize la pacienții cu greutate corporală < 50 kg comparativ cu pacienții cu greutate corporală mai mare, cu totuși incidențe similare ale complicațiilor neutropeniei (vezi pct. 4.8).

Hemoleucograma completă trebuie monitorizată periodic în timpul tratamentului. Profilaxia antibacteriană și antivirală (cum este profilaxia herpes zoster) poate fi luată în considerare în timpul tratamentului (vezi pct. 4.2). Pacienții cu neutropenie trebuie monitorizați pentru semne de infecție. Nu se recomandă reducerea dozei de isatuximab subcutanat. Trebuie avute în vedere temporizarea administrării subcutanate de isatuximab și utilizarea factorilor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (de exemplu G-CSF) pentru a reduce riscul de neutropenie (vezi pct. 4.2).

Infecții

Infecțiile au fost raportate în studiile clinice cu isatuximab administrat subcutanat sau intravenos în terapii combinate, cu o incidență de 66,4% dintre pacienți, inclusiv infecții de grad >3 raportate la 29,9% dintre pacienți. Infecțiile căilor respiratorii superioare, pneumonia și bronșita au fost infecțiile cel mai frecvent raportate (vezi pct. 4.8).

Pacienții cărora li se administrează isatuximab subcutanat trebuie monitorizați cu atenție pentru depistarea semnelor de infecție și trebuie instituit tratamentul standard adecvat. Profilaxia antibacteriană și antivirală (cum este profilaxia herpes zoster) trebuie luată în considerare în timpul tratamentului (vezi pct. 4.2).

A doua neoplazie malignă primară

În studiile clinice cu isatuximab administrat subcutanat sau intravenos în terapii combinate a fost raportată a doua neoplazie malignă primară (DNMP) (vezi pct. 4.8).

Incidența globală a DNPM la pacienții expuși la isatuximab (formulări subcutanate și intravenoase) este de 5,4%. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția a doua malignitate primară și trebuie inițiat tratamentul conform indicațiilor.

Sindrom de liză tumorală

Au fost raportate cazuri de sindrom de liză tumorală (SLT) la pacienții cărora li s-au administrat scheme de tratament care conțin isatuximab administrat intravenos. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție și trebuie luate măsurile de precauție adecvate.

Interferența cu testele serologice (testul indirect de antiglobulină)

Isatuximab se fixează de glicoproteina CD38 pe suprafața eritrocitelor și poate determina un rezultat fals pozitiv la testul antiglobulinic indirect (test Coombs indirect). Această interferență cu testul

Coombs indirect poate persista timp de cel puțin 6 luni după ultima administrare de isatuximab. Pentru a evita complicațiile posibile în cazul transfuziei de eritrocite, pacienților tratați cu isatuximab trebuie să li se efectueze teste de determinare a grupului sanguin și teste de screening înainte de administrarea primei perfuzii. Înainte de inițierea tratamentului cu isatuximab poate fi avută în vedere fenotiparea, în conformitate cu practica locală. Dacă tratamentul cu isatuximab a fost deja inițiat, centrul de transfuzii trebuie să fie informat. Pacienții trebuie monitorizați din perspectiva riscului teoretic de hemoliză. Dacă este necesară o transfuzie de urgență, pot fi administrate eritrocite incompatibile

ABO/compatibile RhD, în conformitate cu practica locală a centrului de transfuzii (vezi pct. 4.5).

Interferența cu determinarea răspunsului complet

Isatuximab este un anticorp monoclonal IgG kappa care poate fi depistat atât la electroforeza proteinelor serice (EPS), cât și la testele de imunofixare (TIF) utilizate pentru monitorizarea clinică a proteinei M endogene. Această interferență poate persista timp de cel puțin 6 luni după ultima administrare de isatuximab. La pacienții cu răspuns parțial foarte bun persistent, la care se suspectează interferența, se va lua în considerare utilizarea unui test IFE validat specific pentru isatuximab (Sebia Hydrashift) pentru a elimina interferența cu isatuximab și a vizualiza în mod specific orice proteină M serică rămasă, pentru a facilita determinarea răspunsului complet (vezi pct. 4.5).

Materiale educaționale

Toți medicii prescriptori care intenționează să prescrie isatuximab, precum și profesioniștii din domeniul sănătății de la băncile de sânge/centrele de transfuzie trebuie să se asigure că au primit și sunt familiarizați cu materialul educațional pentru profesioniștii din domeniul sănătății conceput pentru managementul riscului de interferență cu testele serologice. Medicii prescriptori trebuie să explice pacienților că isatuximabul poate afecta rezultatele testelor serologice timp de cel puțin 6 luni după utilizarea ultimei doze de isatuximab. Acest lucru este, de asemenea, explicat în cardul pacientului pe care medicii prescriptori trebuie să îl dea pacienților la momentul primei doze de Sarclisa. Pacienții trebuie instruiți să aibă asupra lor cardul în timpul tratamentului și timp de cel puțin 6 luni după terminarea tratamentului și să îl prezinte echipei medicale.

Vârstnici

Datele sunt limitate la populația cu vârsta ≥ 85 ani (vezi pct. 4.8).

Greutate corporală > 120 kg

Există un potențial de reducere a eficacității tratamentului cu isatuximab subcutanat la pacienții cu o greutate corporală > 120 kg, din cauza efectului greutății corporale asupra expunerii (vezi pct. 5.2).

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Nu este de așteptat ca farmacocinetica isatuximab administrat subcutanat și a pomalidomidei administrate concomitent, carfilzomibului, bortezomibului și lenalidomidei să fie influențată de administrarea lor concomitentă, după cum s-a demonstrat în cazul isatuximab administrat intravenos.

Interferenţa cu testele serologice

Deoarece glicoproteina CD38 este exprimată pe suprafața eritrocitelor, isatuximab, un anticorp anti-CD38, poate interfera cu testele serologice efectuate la centrul de transfuzii, cu posibile reacții fals pozitive la testul antiglobulinic indirect (test Coombs indirect), testele de depistare a anticorpilor (screening), bateriile de teste de identificare a anticorpilor și reacțiile încrucișate ale globulinei anti-umane (GAU) la pacienții cărora li se administrează tratament cu isatuximab (vezi pct. 4.4). Această interferență poate persista timp de cel puțin 6 luni după ultima administrare de isatuximab. Metodele de diminuare a interferenței includ tratarea eritrocitelor reactive cu ditiotreitol (DTT) în scopul de a bloca fixarea isatuximab sau alte metode validate pe plan local. Întrucât și antigenele sistemului de grup sanguin Kell sunt sensibile la tratarea cu DTT, după excluderea sau identificarea aloanticorpilor cu ajutorul eritrocitelor tratate cu DTT se impune utilizarea unor unități Kell-negative.

Interferența cu testele de electroforeză proteică serică și imunofixare

Isatuximab poate fi depistat prin testele de electroforeză ale proteinelor serice (EPS) și imunofixare (TIF) utilizate pentru a monitorizare imunoglobulina monoclonală (proteina M) și poate interfera cu clasificarea răspunsului exact pe baza criteriilor Grupului Internațional de Lucru pentru Mielom (IMWG) (vezi pct. 4.4). Această interferență poate persista timp de cel puțin 6 luni după ultima administrare de isatuximab. Din cauza acestei interferențe, testul Hydrashift a fost utilizat în mod obișnuit în studiile clinice IRAKLIA și IZALCO pentru evaluarea eficacității, pentru a determina răspunsul complet la pacienții cu proteina mielomului IgG kappa.

La pacienții cu răspuns parțial foarte bun persistent, la care se suspectează interferența, trebuie luată în considerare utilizarea unui test validat IFE specific pentru isatuximab (Sebia Hydrashift) pentru a elimina interferența cu isatuximab și a vizualiza în mod specific orice proteină M serică rămasă, pentru a facilita determinarea răspunsului complet (vezi pct. 4.4).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei cu potențial fertil/Contracepție

Femeile cu potențial fertil tratate cu isatuximab trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de 7 luni după oprirea tratamentului.

Sarcina

Nu sunt disponibile date privind utilizarea isatuximab la femeile gravide. Nu au fost efectuate studii de toxicitate asupra funcției de reproducere la animale cu isatuximab. Se cunoaște că anticorpii monoclonali de tip imunoglobulină G1 traversează placenta după primul trimestru de sarcină. Utilizarea isatuximab la femeile gravide nu este recomandată.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă isatuximab se excretă în laptele uman. Se cunoaște faptul că IgG umane se excretă în laptele matern în primele zile după naștere, care scade la concentrații mici la scurt timp după aceea; cu toate acestea, nu poate fi exclus un risc pentru copilul alăptat în această perioadă scurtă imediat după naștere. Pentru această perioadă specifică, trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu isatuximab având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie. După aceea, isatuximab poate fi utilizat în timpul alăptării, dacă este necesar din punct de vedere clinic.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date la om și animale pentru a determina efectele potențiale ale isatuximab asupra fertilității la masculi și femele (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Isatuximab are o influență minoră până la moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Au fost raportate fatigabilitate și amețeli la pacienții care utilizează isatuximab, iar acest lucru trebuie luat în considerare atunci când aceștia conduc vehicule sau folosesc utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Cele mai frecvente reacții adverse asociate cu isatuximab administrat subcutanat sau intravenos în terapii combinate (N=2 656) au fost reacții la administrarea perfuziei (27,5%), diaree (27,2%), neutropenie (25,1%), infecție a tractului respirator superior (23%), pneumonie (22%) și fatigabilitate (20,7%). Cea mai frecventă reacție adversă gravă a fost pneumonia (16,5%). Întreruperea definitivă a tratamentului în timpul studiului 400 mg (141 pacienți) sau cu SARCLISA intravenos 10 mg/kg (763 pacienți). Datele includ pacienți din studiile IsaSoCut (IIT17756), GMMG-HD8 (IIT17041), IMROZ, TCD13983 și GMMG-HD7 (IIT15403).

Tabelul 7: Reacții adverse raportate la pacienții cu mielom multiplu tratați cu isatuximab forma farmaceutică subcutanată sau intravenoasă în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă

^a Termenul pneumonie este o grupare de termeni

^b Pe baza celei de-a doua malignități primare raportată în timpul perioadei de tratament de studiu și în timpul perioadei post-tratament.

^c Termenul neutropenie este o grupare de neutropenie și scădere a numărului de neutrofile.

^d Vezi „Descrierea reacțiilor adverse selectate”.

^e Pe baza studiilor clinice cu isatuximab administrat intravenos, s.c. și i.v. (N=763).

^f Bazat pe brațul cu isatuximab administrat subcutanat în cadrul studiilor clinice cu isatuximab administrat s.c. (N=141).

MedDRA 27.0

Descrierea anumitor reacții adverse

Reacții sistemice la administrare (RAS)

În studiile clinice (IRAKLIA, IZALCO, IsaSoCut, GMMG-HD8 și TCD15484, N=522), s-au raportat RAS asociate administrării isatuximab subcutanat la 3,1% dintre pacienți. RAS au apărut la prima administrare la 1,9% dintre pacienți și la administrările ulterioare la 1,3% dintre pacienți. Pentru pacienții care au prezentat RAS, acestea au apărut din ziua administrării (42,1% dintre pacienți) până la 3 zile după administrare (15,8% dintre pacienți). RAS de gradul 1 au fost raportate la 1,9% dintre pacienți, de gradul 2 la 1,0% și de gradul 3 la 0,2%. Nu au fost raportate RAS de grad 4 sau 5. Toate

RAS s-au remis, în decurs de 1 zi la 42,1% dintre pacienți, în decurs de 2 zile la 15,8% dintre pacienți și în decurs de cel puțin 3 zile la 42,1% dintre pacienți. Nu au fost întrerupte sau oprite definitiv administrările de isatuximab s.c. din cauza RAG (vezi pct. 4.4).

În studiile clinice cu isatuximab administrat intravenos, au fost raportate reacții anafilactice în asociere cu reacții asociate perfuziei la 0,3% dintre pacienți.

Reacții la locul injectării (RLI)

În studiile clinice (IRAKLIA, IZALCO, IsaSoCut, GMMG-HD8 și TCD15484, N=522), reacțiile la locul injectării (RLI) asociate cu administrarea subcutanată de isatuximab au fost raportate la 11,9% (10% grad 1 și 1,9% grad 2) dintre pacienți și la 1,48% dintre injecții (154 episoade din 10 422 injecții). Nu au fost raportate RLI de grad 3, 4 sau 5. RLI au apărut în ziua administrării la 85,9% dintre pacienți. Toate RLI s-au remis, 74,3% dintre ele s-au remis în aceeași zi. Cu Isa-SC + Pd și Isa- SC + Kd, 5% dintre pacienți au prezentat simptome de RLI (care nu au fost colectate în studiile cu Isa- VRd). Cele mai frecvente (>1%) simptome ale RLI au fost eritem la locul injectării (3,4%), edem la locul injectării (1,8%) și durere la locul injectării (1,6%).

În IZALCO, incidența RLI (8,1% dintre pacienți) a fost similară cu cea observată la administrarea CirCLIQ OBDS (0,86% dintre injecțiile cu CirCLIQ OBDS) și la administrarea manuală (1,34% dintre injecțiile manuale).

În IRAKLIA, din cei 12 pacienți (4,6% dintre pacienți, 55 administrări) cu cel puțin o administrare subcutanată de SARCLISA efectuată la domiciliu, a fost raportată 1 RLI. RLI a fost un singur episod de gradul 1 care s-a remis în aceeași zi.

Infecții

În studiile clinice cu isatuximab forma farmaceutică intravenoasă și subcutanată (N=2 656), infecțiile cel mai frecvent raportate au fost infecții ale tractului respirator superior (23,0%), pneumonie (22,0%) și bronșită (11,0%). Infecțiile de grad >3 au fost raportate la 29,9% dintre pacienți, inclusiv pneumonie de grad ≥3 de 16,6%). Infecții grave au fost raportate la 29,0% dintre pacienți. Cea mai frecventă infecție gravă a fost pneumonia (16,5%). Întreruperea tratamentului din cauza infecției a fost raportată la 4,0% dintre pacienți. Infecțiile letale au fost raportate la 3,4% dintre pacienți. Complicațiile neutropeniei au fost observate la 9,0% dintre pacienți, inclusiv la 2,5% dintre pacienții cu neutropenie febrilă și la 7,2% dintre pacienții cu infecții neutropenice.

A doua malignitate primară

În studiile clinice cu isatuximab forma farmaceutică intravenoasă și subcutanată (N=2656), au fost raportate malignități primare secundare (PMS) la 144 pacienți (5,4%), cu o rată de 3,0 la 100 persoaneani. PMS au fost cancer de piele la 89 de pacienți (3,4%), tumori solide, altele decât cancerul de piele, la 52 de pacienți (2,0%) și malignitate hematologică la 8 pacienți (0,3%). Cele mai frecvente MFP raportate au fost carcinomul cu celule bazale și carcinomul cu celule scuamoase al pielii (1,5% și, respectiv, 1,6% dintre pacienți). În studiile care au colectat aceste informații (N=2 518), întreruperea definitivă a tratamentului din cauza PMS a avut loc la 26 pacienți (1,0%).

Insuficiență cardiacă

În studiile clinice cu isatuximab forma farmaceutică intravenoasă și subcutanată (N=2 656), insuficiența cardiacă a fost raportată la 38 pacienți (1,4%). La pacienții cărora li s-a administrat isatuximab intravenos sau subcutanat în asociere cu carfilzomib și dexametazonă (IZALCO și IKEMA), au fost raportate 10 cazuri (4,0%) de insuficiență cardiacă, cu 5 cazuri grave (2,0%). La pacienții cărora li s-a administrat isatuximab intravenos în IKEMA (Isa-IV +Kd vs Kd), insuficiența cardiacă a fost raportată la 7,3% dintre pacienții cu brațul de tratament Isa-IV + Kd și la 6,6% dintre pacienții cu brațul de tratament Kd. Insuficiența cardiacă gravă a fost observată la 4,0% dintre pacienții din brațul de tratament cu Isa-IV + Kd și la 3,3% dintre pacienții din brațul de tratament cu Kd (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru carfilzomib).

Valori de laborator hematologice

Tabelul 8: Valori anormale ale testelor hematologice de laborator în timpul perioadei de tratament la pacienții cărora li se administrează Isa-SC + Pd sau Isa-IV + Pd

Numitorul utilizat pentru calculul procentual este numărul de pacienți cu cel puțin 1 evaluare a testului de laborator în timpul perioadei de observație avute în vedere.

Versiunea CTCAE: 5

Tabelul 9: Valori anormale ale testelor hematologice de laborator în timpul perioadei de tratament la pacienții cărora li se administrează Isa-SC + Kd sau Isa-IV+ Kd

Numitorul utilizat pentru calculul procentual este numărul de pacienți cu cel puțin 1 evaluare a testului de laborator în timpul perioadei de observație avute în vedere.

CTCAE versiunea:5

Tabelul 10: Valori anormale ale testelor hematologice de laborator în timpul perioadei de tratament la pacienții cărora li se administrează Isa-SC + VRd sau Isa-IV + VRd

Numitorul utilizat pentru calculul procentual este numărul de pacienți cu cel puțin 1 evaluare a testului de laborator în timpul perioadei de observație avute în vedere.

Versiunea CTCAE: 5

Pacienți vârstnici

Din numărul total de pacienți din studiile clinice cu isatuximab administrat subcutanat și intravenos (N=2 656), 43,8% (1 165 pacienți) au avut mai puțin de 65, 41,4% (1 099 pacienți) au avut 65-74 și 14,8% (392 pacienți) au avut 75 sau peste. Au fost observate diferențe în ceea ce privește siguranța între grupele de vârstă mai mari și cele mai tinere. EACT de grad >3 au fost raportate la 69,0% dintre pacienții cu vârsta sub 65 de ani, 80,2% dintre pacienții cu vârsta cuprinsă între 65-74 ani și 78,8% dintre pacienții cu vârsta de 75 ani sau peste. Neutropenia de grad >3 a apărut cu o frecvență mai mare la pacienții vârstnici, cu incidențe de 19,4% la pacienții cu vârsta sub 65 ani, 24,8% la pacienții cu vârsta cuprinsă între 65 și 74 ani și 28,6% la pacienții cu vârsta de 75 ani sau peste. Infecțiile de grad >3 au apărut cu o frecvență mai mare la pacienții vârstnici, cu incidențe de 24,2% la pacienții cu vârsta sub 65 ani, 34,2% la pacienții cu vârsta cuprinsă între 65 și 74 ani și 34,7% la pacienții cu vârsta de 75 ani sau peste. EAET de grad 5 au fost raportate la 5,2% dintre pacienții cu vârsta sub 65, 7,1% dintre pacienții cu vârsta cuprinsă între 65 și 74 și 10,5% dintre pacienții cu vârsta de 75 ani sau peste. EACT grave au fost raportate la 45,5% dintre pacienții cu vârsta sub 65, 56,6% dintre pacienții cu vârsta cuprinsă între 65 și 74 și 59,9% dintre pacienții cu vârsta de 75 ani sau peste. EACT care au dus la întreruperea definitivă a tratamentului au fost raportate la 6,0% dintre pacienții cu vârsta sub 65 de ani, 12,3% dintre pacienții cu vârsta cuprinsă între 65-74 ani și 13,0% dintre pacienții cu vârsta de 75 ani sau peste.

În studiile cu mielom multiplu nou diagnosticat (N=904), EAET de gradul 5 au fost raportate la 1,8% dintre pacienții cu vârsta sub 65 de ani, la 6,4% dintre pacienții cu vârsta cuprinsă între 65 și 74 de ani și la 11,8% dintre pacienții cu vârsta de 75 de ani sau peste.

Imunogenitate

Similar tuturor proteinelor terapeutice, există un potențial de imunogenitate la isatuximab.

Anticorpii anti-medicament (AAM) au fost raportați mai puțin frecvent după administrarea subcutanată de isatuximab (4,9% în studiile MMRR și 15,9% în studiile MMND). În subgrupul mic de pacienți cu AAM pozitivi, nu a existat niciun efect evident al AAM asupra farmacocineticii, siguranței sau eficacității isatuximabului.

Copii și adolescenți

Siguranța administrării de isatuximab la copii nu a fost stabilită. Nu sunt disponibile date privind administrarea subcutanată de isatuximab.

Într-un studiu de fază 2, cu un singur braț, efectuat cu isatuximab administrat intravenos la 67 pacienți copii și adolescenți cu leucemie limfoblastică acută recidivantă sau refractară sau leucemie mieloidă acută, toate au fost evaluate din punct de vedere al siguranței, EAET de grad ≥ 3 au fost raportate la 79,1% dintre pacienți. Cele mai frecvente EAET de grad ≥ 3 care au apărut la > 10% dintre pacienți au inclus neutropenie febrilă (41,8%), șoc septic (11,9%) și stomatită (10,4%). Adăugarea de isatuximab intravenos la chimioterapiile standard nu a modificat profilul de siguranță așteptat observat în cazul chimioterapiilor standard la această populație pediatrică și a fost în concordanță cu profilul de siguranță al isatuximabului la adulții cu mielom multiplu în studiile ICARIA-MM și IKEMA (vezi pct. 4.2).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Semne și simptome

În studiile clinice nu există experiență privind supradozajul cu isatuximab. În studiile clinice au fost administrate subcutanat doze de isatuximab de până la 1 400 mg.

Management

Nu se cunoaște un antidot specific în caz de supradozaj cu isatuximab. În eventualitatea unui supradozaj, pacienții vor fi monitorizați pentru apariția semnelor sau simptomelor reacțiilor adverse și vor fi luate imediat toate măsurile adecvate.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Agenți antineoplazici, anticorpi monoclonali și conjugați medicament-anticorp, codul ATC: L01FC02.

Mecanism de acțiune

Isatuximab este un anticorp monoclonal derivat din IgG1 care se fixează pe un epitop extracelular specific al receptorului CD38. CD38 este o glicoproteină transmembranară foarte bine exprimată la nivelul celulelor mielomatoase.

In vitro, isatuximab acționează prin mecanisme dependente de fragmentul cristalizabil al IgG, incluzând citotoxicitate mediată celular dependentă de anticorpi (CCDA), fagocitoză celulară dependentă de anticorpi (FCDA) și citotoxicitate dependentă de complement (CDC). În plus, isatuximab poate declanșa, de asemenea, moartea celulelor tumorale prin inducerea apoptozei, pe baza unui mecanism independent de fragmentul cristalizabil (Fc).

In vitro, isatuximab blochează activitatea enzimatică a CD38 care catalizează sinteza și hidroliza ADP-ribozei ciclice (ADPRc), un agent de mobilizare a calciului. Isatuximab inhibă producerea de ADPRc din nicotinamida adenin dinucleotida (NAD) extracelulară la nivelul celulelor de mielom multiplu.

In vitro, isatuximab poate activa limfocitele Natural Killer (NK), în absența celulelor tumorale țintă CD38 pozitiv.

In vivo, s-a observat o scădere a numărului absolut de limfocite NK CD16+ și CD56+, limfocite B CD19+, T CD4+ și T_REG (CD3+, CD4+, CD25+, CD127-) în sângele periferic al pacienților tratați cu isatuximab în monoterapie cu administrare intravenoasă la pacienți cu mielom multiplu. În plus, isatuximabul a indus expansiunea clonală a repertoriului receptorilor celulelor T, indicând un răspuns imun adaptativ.

Isatuximab în asociere cu pomalidomidă amplifică in vitro liza celulelor mielomatoase care exprimă glicoproteina CD38, prin intermediul celulelor efectoare (CCDA) și prin distrugerea directă a celulelor tumorale, comparativ cu isatuximab în monoterapie. Experimentele in vivo efectuate la animale, folosind un model de xenogrefă umană de mielom multiplu la șoareci, au demonstrat că isatuximab în asociere cu pomalidomidă are ca rezultat o activitate antitumorală crescută, comparativ cu isatuximab sau pomalidomidă în monoterapie.

Eficacitate și siguranță clinică

Experiența clinică cu isatuximab subcutanat

Mielom multiplu recidivant și/sau refractar

IRAKLIA (EFC15951, Isa-SC + Pd vs Isa-IV + Pd)

IRAKLIA (EFC15951) este un studiu multicentric, multinațional, randomizat, deschis, cu 2 brațe, de non-inferioritate, de fază 3, efectuat la pacienți cu mielom multiplu recidivant și/sau refractar (MMRM). Acest studiu a comparat eficacitatea, farmacocinetica și siguranța administrării subcutanate a isatuximab 1 400 mg față de isatuximab sub formă de perfuzie intravenoasă de 10 mg/kg, în asociere cu pomalidomidă și dexametazonă (Isa-SC + Pd față de Isa-IV + Pd).

Pacienților li se administrase cel puțin un tratament anterior, inclusiv lenalidomidă și un inhibitor proteazomal cu progresie a bolii în timpul sau în decurs de 60 de zile după încheierea tratamentului cu lenalidomidă.

Un total de 531 pacienți au fost randomizați în raport de 1:1 pentru a li se administra fie isatuximab 1 400 mg în doză fixă sub formă de administrare subcutanată cu CirCLIQ OBDS (brațul Isa-SC + Pd, 263 pacienți), fie isatuximab sub formă de perfuzie intravenoasă de 10 mg/kg (brațul Isa-IV + Pd, 268 pacienți), în asociere cu pomalidomidă și dexametazonă. Începând cu Ciclul 6, a fost propusă administrarea la domiciliu, de către un profesionist din domeniul sănătății, pacienților din brațul Isa-SC în Ziua 15. Decizia de a propune administrarea la domiciliu în Ziua 15 s-a bazat pe absența unei reacții de administrare sistemică în Ciclul 4 și Ciclul 5, pe testul hematologic în Ziua 1 a fiecărui ciclu corespunzător și pe aprecierea investigatorului. Doisprezece (12) pacienți din 202 înrolați în țări care au permis acest lucru au primit cel puțin o administrare la domiciliu de către un profesionist din domeniul sănătății, iar numărul total de injecții cu CirCLIQ OBDS la domiciliu a fost de 55. Tratamentul a fost administrat în ambele grupuri în cicluri de 28 de zile până la progresia bolii sau până la toxicitate inacceptabilă. În ambele brațe de tratament, isatuximab a fost administrat săptămânal în primul ciclu și ulterior la fiecare două săptămâni. Pomalidomida 4 mg a fost administrată oral o dată pe zi din ziua 1 până în ziua 21 a fiecărui ciclu de 28 de zile. Dexametazona administrată oral 40 mg (20 mg pentru pacienții cu vârsta ≥75 ani) a fost administrată în zilele 1, 8, 15 și 22 ale fiecărui ciclu de 28 zile.

În general, caracteristicile demografice și ale bolii la momentul inițial au fost similare între cele două brațe de tratament. Vârsta mediană a pacienților a fost de 66 ani (interval 31-86), 17,9% dintre pacienți au fost ≥75 ani; 69,4% dintre pacienți au fost de rasă caucaziană, 20,9% asiatici și 4,2% de rasă neagră sau afro-americană; proporția pacienților cu insuficiență renală (RFGe <60 ml/min și 1,73 m2) a fost de 32% în brațul Isa-SC+ Pd și 23% în brațul Isa-IV+ Pd. Stadiul Sistemului Internațional de Stadializare (ISS) la intrarea în studiu a fost I la 59,3%, II la 26,6% și III la 12,1% dintre pacienți. În general, 20,5% dintre pacienți au prezentat anomalii cromozomiale cu risc crescut la intrarea în studiu; anomaliile del(17p), t(4;14), t(14;16) și cromozomiale 1q21 au fost prezente la 10%, 9,6%, 2,1% și, respectiv, 35,6% dintre pacienți. Greutatea corporală mediană a fost de 72 kg (interval: 36 până la 161), 32% dintre pacienți având greutatea <65 kg, 44,1% având greutatea >65 kg până la <85 kg și 23,9% având greutatea >85 kg.

Numărul median de linii de tratament anterioare a fost de 2 (interval 1-8) și 30% dintre pacienți au primit 1 linie de tratament anterioară. Toți pacienții, cu excepția unuia, au primit anterior un inhibitor de proteazom și anterior lenalidomidă și 56% dintre pacienți au primit anterior transplant de celule stem. Pacienții au fost expuși anterior la daratumumab la 14,1% dintre pacienții din brațul Isa-SC + Pd comparativ cu 10,8% dintre pacienții din brațul Isa-IV + Pd. Majoritatea pacienților (83,6%) au fost refractari la lenalidomidă, 50% la un inhibitor de proteazom și 44% atât la un imunomodulator, cât și la un inhibitor de proteazom.

Durata mediană a tratamentului cu isatuximab a fost de 34 săptămâni în ambele brațe de tratament. Administrarea dozei complete de CirCLIQ OBDS a fost obținută în 99,9% din injecții (5 140 din 5 145 injecții). Durata mediană a injecției cu CirCLIQ OBDS a fost de 13 minute, iar majoritatea (97,9%) a fost finalizată în ≤ 20 minute.

IRAKLIA a fost conceput pentru a demonstra non-inferioritatea tratamentului cu isatuximab 1 400 mg administrat subcutanat comparativ cu isatuximab administrat intravenos, pe baza criteriilor finale de evaluare co-principale privind eficacitatea Rata de răspuns global (RRO) și a criteriului final de evaluare farmacocinetic al Cmin la starea de echilibru (corespunzător cu pre-dozaj în Ciclul 6 Ziua 1) (vezi pct. 5.2).

Rezultatele RRO au fost evaluate de o Comisie Independentă de Analiză, pe baza datelor de la laboratorul central pentru proteina M și a analizei imagistice radiologice centrale, utilizând criteriile Grupului Internațional de Lucru pentru Mielom (IMWG).

La un timp median de urmărire de 12 luni, rezultatele arată că administrarea subcutanată a isatuximab 1 400 mg în asociere cu Pd nu este inferioară față de administrarea intravenoasă a isatuximab 10 mg/kg în asociere cu Pd în ceea ce privește RRO și Cmin la starea de echilibru (vezi pct. 5.2). Pentru RRO, noninferioritatea a fost atinsă deoarece limita inferioară a IÎ 95% a riscului relativ de 1,008 [IÎ 95%: 0,903 până la 1,126] a fost mai mare decât limita de non-inferioritate de 0,839.

RRO a fost de 71,1% în brațul cu isatuximab administrat subcutanat și de 70,5% în brațul cu isatuximab administrat intravenos.

Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 11.

Tabelul 11*: Eficacitatea isatuximab administrat subcutanat comparativ cu isatuximab administrat intravenos în asociere cu pomalidomidă și dexametazonă în tratamentul mielomului multiplu (IRAKLIA)

* Data limită: 20-nov-2023 Timpul median de urmărire: 12 luni

^a RCs, RC, RCB și RP au fost evaluate de Comitetul Independent de Evaluare (CIE) utilizând criteriile de răspuns IMWG.

^b Estimată cu ajutorul metodei Clopper-Pearson.

^c Estimată cu ajutorul metodei Farrington-Manning. Non-inferioritatea a fost atinsă dacă limita inferioară a IÎ 95% este mai mare sau egală cu 0,839.

Satisfacția pacienților a fost evaluată utilizând Chestionarul privind experiența și satisfacția pacienților (PESQ). La populația ITT, incidența pacienților care au răspuns ca fiind satisfăcuți sau foarte satisfăcuți de metoda de injectare utilizată pentru a administra isatuximab (elementul 8 din PESQ) a fost de 70% în brațul Isa-SC + Pd și de 53,4% în brațul Isa-IV + Pd cu un risc relativ ajustat de 1,304 (IÎ 95%: 1,136 până la 1,496). Din cauza conceptului deschis al studiului, nu poate fi exclusă o eroare sistematică.

IZALCO (ACT17453, Isa-SC + Kd)

Studiul IZALCO a investigat preferința pacientului (criteriu final secundar cheie) între administrarea manuală cu o seringă și administrarea OBDS de isatuximab 1 400 mg subcutanat. Dintre cei 47 pacienți evaluabili din punct de vedere al preferinței de administrare, 74,5% (IÎ 95%: 59,65%-86,1%) au preferat administrarea CirCLIQ OBDS (valoare p unilaterală: 0,0004, semnificativă statistic față de ipoteza nulă a unei rate de preferință ≤50%). Un total de 74 de pacienți au primit isatuximab subcutanat în asociere cu carfilzomib și dexametazonă în cadrul acestui studiu clinic randomizat, secvențial, deschis, cu 2 brațe, efectuat la pacienți cu MMRR cărora li s-au administrat unul până la trei tratamente anterioare.

Experiența clinică cu isatuximab administrat intravenos

Mielom multiplu recidivant și/sau refractar

ICARIA-MM (EFC14335, Isa-IV + Pd vs Pd)

Eficacitatea și siguranța isatuximabului în asociere cu pomalidomidă și dexametazonă au fost evaluate în cadrul unui studiu de fază III, multicentric, multinațional, randomizat, deschis, cu 2 brațe, efectuat la pacienți cu mielom multiplu recidivant și/sau refractar. Pacienților li s-au administrat cel puțin două terapii anterioare, inclusiv lenalidomidă și un inhibitor proteazomal cu progresie a bolii în timpul sau în decurs de 60 de zile după încheierea terapiei anterioare. Pacienții cu boală refractară primară au fost excluși.

Un total de 307 pacienți au fost randomizați în raport de 1:1 pentru a li se administra fie isatuximab în asociere cu pomalidomidă și dexametazonă (Isa-Pd, 154 pacienți), fie pomalidomidă și dexametazonă (Pd, 153 pacienți). Tratamentul a fost administrat în ambele grupuri în cicluri de 28 de zile până la progresia bolii sau până la toxicitate inacceptabilă. Isatuximab 10 mg/kg a fost administrat sub formă de perfuzie i.v. săptămânal în primul ciclu și, ulterior, o dată la două săptămâni. Pomalidomida 4 mg a fost administrată oral o dată pe zi din ziua 1 până în ziua 21 a fiecărui ciclu de 28 de zile. Dexametazona (orală/intravenoasă) 40 mg (20 mg pentru pacienții cu vârsta ≥ 75 ani) a fost administrată în zilele 1, 8, 15 și 22 pentru fiecare ciclu de 28 zile.

În general, caracteristicile demografice și ale bolii la momentul inițial au fost similare între cele două grupuri de tratament, cu unele dezechilibre minore. Vârsta mediană a pacienților a fost de 67 ani (interval 36-86), 19,9% dintre pacienți au avut vârsta ≥ 75 ani. SP ECOG a fost 0 la 35,7% dintre pacienții din brațul cu isatuximab și 45,1% dintre pacienții din brațul cu comparator, 1 din 53,9% în brațul cu isatuximab și 44,4% în brațul cu comparator, și 2 din 10,4% în brațul tratat cu isatuximab și 10,5% în brațul comparator, 10,4% dintre pacienții din brațul tratat cu isatuximab comparativ cu 10,5% dintre pacienții din brațul comparator au intrat în studiu cu antecedente de BPOC sau astm bronșic, și 38,6% comparativ cu 33,3% dintre pacienții cu insuficiență renală (clearance-ul creatininei < 60 ml/min/1,73 m2) au fost incluși în brațul tratat cu isatuximab comparativ cu brațul comparator, respectiv. Stadiul Sistemului Internațional de Stadializare (ISS) la intrarea în studiu a fost I la 37,5% (41,6% în brațul cu isatuximab și 33,3% în brațul cu comparator), II la 35,5% (34,4% în brațul cu isatuximab și 36,6% în brațul cu comparator) și III la 25,1% (22,1% în brațul cu isatuximab și 28,1% în brațul cu comparator) dintre pacienți. În general, 19,5% dintre pacienți (15,6% în brațul tratat cu isatuximab și 23,5% în brațul comparator) au prezentat anomalii cromozomiale cu risc crescut la intrarea în studiu; del(17p), t(4;14) și t(14;16) au fost prezenți la 12,1% (9,1% în brațul tratat cu isatuximab și 15,0% în brațul comparator), 8,5% (7,8% în brațul tratat cu isatuximab și, respectiv, 9,2% în brațul comparator) și 1,6% (0,6% în brațul tratat cu isatuximab și 2,6% în brațul comparator).

Numărul median de linii de tratament anterioare a fost de 3 (interval 2-11). Tuturor pacienților li s-a administrat anterior un inhibitor de proteazom, tuturor pacienților li s-a administrat anterior lenalidomidă și la 56,4% dintre pacienți s-a efectuat anterior transplant de celule stem. Majoritatea pacienților (92,5%) au fost refractari la lenalidomidă, 75,9% la un inhibitor de proteazom și 72,6% atât la un imunomodulator, cât și la un inhibitor de proteazom, iar 59% dintre pacienți au fost refractari la lenalidomidă la ultima linie de tratament.

Durata mediană a tratamentului a fost de 41,0 săptămâni pentru grupul tratat cu Isa-Pd, comparativ cu 24,0 săptămâni pentru grupul tratat cu Pd.

Supraviețuirea fără progresia bolii (SFP) a fost criteriul final principal de evaluare a eficacității ICARIA-MM. Îmbunătățirea SFP a reprezentat o reducere cu 40,4% a riscului de progresie a bolii sau deces la pacienții tratați cu Isa-Pd.

Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 12 și curbele Kaplan-Meier pentru SFP și SG sunt prezentate în Figurile 1 și 2:

Tabelul 12: Eficacitatea isatuximabului în asociere cu pomalidomidă și dexametazonă comparativ cu pomalidomidă și dexametazonă în tratamentul mielomului multiplu (analiza intenției de tratament)

^a Rezultatele SFP au fost evaluate de o Comisie Independentă de Răspuns pe baza datelor de la laboratorul central pentru proteina M și a analizei imagistice radiologice centrale utilizând criteriile Grupului Internațional de Lucru pentru Mielom (IMWG).

^b Pacienții fără boală progresivă sau deces înainte de data limită de colectare a datelor pentru analiză sau data inițierii unui tratament anti-mielom suplimentar au fost cenzurați la data ultimei evaluări valide a bolii care nu a indicat progresia bolii efectuată înainte de inițierea unui tratament anti-mielom suplimentar (dacă există) sau data limită de colectare a datelor pentru analiză, oricare dintre acestea a apărut mai întâi.

^c Stratificat în funcție de vârstă (< 75 ani comparativ cu > 75 ani) și de numărul de linii de tratament anterioare (2 sau 3 comparativ cu > 3) conform IRT.

^d sCR, CR, VGPR și PR au fost evaluate de către IRC utilizând criteriile de răspuns IMWG.

^e Estimată utilizând metoda Clopper-Pearson.

^f Durata răspunsului a fost determinată pentru pacienții care au obținut un răspuns ≥ PR (93 pacienți în brațul cu isatuximab și 54 pacienți în brațul cu comparator). Estimări Kaplan-Meier ale duratei răspunsului.

^g IÎ pentru estimările Kaplan-Meier sunt calculate cu transformarea log-log a funcției de supraviețuire și a metodelor Brookmeyer și Crowley.

*Data limită 11-oct-2018. Timpul median de urmărire = 11,60 luni. RR < 1 este în favoarea brațului cu Isa-Pd.

NR: nu a fost atins

La pacienții cu citogenetică cu risc crescut (evaluarea laboratorului central), SFP mediană a fost de 7,49 (IÎ 95%: 2,628 până la NC) în grupul cu Isa-Pd și de 3,745 (IÎ 95%: 2,793 până la 7,885) în grupul cu Pd (RR = 0,655; IÎ 95%: 0,334 până la 1,283). De asemenea, au fost observate îmbunătățiri ale SFP în grupul tratat cu Isa-Pd la pacienții cu vârsta > 75 ani (RR = 0,479; IÎ 95 %: 0,242 până la 0,946), cu ISS stadiul III la intrarea în studiu (RR = 0,635; IÎ 95 %: 0,363 până la 1,110), cu clearanceul creatininei la momentul inițial < 60 ml/min/1,73 m2 (RR = 0,502; IÎ 95 %: 0,297 până la 0,847), cu > 3 linii anterioare de tratament (RR = 0,590; IÎ 95 %: 0,356 până la 0,977), la pacienții refractari la tratamentul anterior cu lenalidomidă (RR = 0,593; IÎ 95 %: 0,431 până la 0,816) sau inhibitor de proteazom (RR = 0,578; IÎ 95 %: 0,405 până la 0,824) și la cei refractari la lenalidomidă pe ultima linie înainte de intrarea în studiu (RR = 0,601; IÎ 9 5%: 0,436 până la 0,828).

Nu sunt disponibile date suficiente pentru a concluziona cu privire la eficacitatea Isa-Pd la pacienții tratați anterior cu daratumumab (1 pacient din brațul cu isatuximab și niciun pacient din brațul cu comparator).

Timpul median până la primul răspuns la pacienții care au răspuns la tratament a fost de 35 de zile în grupul tratat cu Isa-Pd comparativ cu 58 de zile în grupul tratat cu Pd. La un timp median de urmărire de 52,44 luni, supraviețuirea globală mediană finală a fost de 24,57 luni în grupul tratat cu Isa-Pd și de 17,71 luni în grupul tratat cu Pd (RR = 0,776; IÎ 95%: 0,594 până la 1,015).

Figura 1: Curbă Kaplan-Meier pentru SFP – populația ITT – ICARIA-MM (evaluare efectuată de IRC)

Figura 2: Curbă Kaplan-Meier pentru supraviețuirea generală (SG) – populația ITT – studiul ICARIA-MMI

În studiul ICARIA-MM (EFC14335), s-a utilizat un volum în funcție de greutate pentru perfuzia cu isatuximab. Metoda de perfuzie cu volum fix, așa cum este descrisă la pct. 4.2, a fost evaluată în studiul TCD14079 Partea B, iar simulările farmacocinetice au confirmat diferențe minime între farmacocinetica după injectare, aplicând un volum bazat pe greutatea pacientului și un volum fix de 250 ml (vezi pct. 5.2). În studiul TCD14079 partea B, nu au existat semnale noi de siguranță sau diferențe în ceea ce privește eficacitatea și siguranța comparativ cu ICARIA-MM.

IKEMA (EFC15246, Isa-IV + Kd vs Kd)

Eficacitatea și siguranța isatuximab în asociere cu carfilzomib și dexametazonă au fost evaluate în studiul clinic IKEMA (EFC15246),multicentric, multinațional, randomizat, deschis, cu 2 brațe, de fază III, la pacienți cu mielom multiplu recidivant și/sau refractar. Pacienților li se administrase anterior una până la trei terapii. Au fost excluși pacienții cu boală refractară primară, care fuseseră tratați anterior cu carfilzomib sau care erau refractari la tratamentul anterior cu anticorpi monoclonali anti-CD38. anti-CD38

Un total de 302 pacienți au fost randomizați în raport de 3:2 pentru a li se administra fie isatuximab în asociere cu carfilzomib și dexametazonă (Isa-Kd, 179 pacienți), fie carfilzomib și dexametazonă (Kd, 123 pacienți). Tratamentul a fost administrat în ambele grupuri în cicluri de 28 de zile până la progresia bolii sau până la toxicitate inacceptabilă. Isatuximab 10 mg/kg a fost administrat sub formă de perfuzie i.v. săptămânal în primul ciclu și, ulterior, o dată la două săptămâni. Carfilzomib a fost administrat sub formă de perfuzie intravenoasă în doză de 20 mg/m2 în zilele 1 și 2; 56 mg/m2 în zilele 8, 9, 15 și 16 ale ciclului 1; și în doză de 56 mg/m2 în zilele 1, 2, 8, 9, 15 și 16 pentru ciclurile ulterioare ale fiecărui ciclu de 28 zile. Dexametazona (i.v. în zilele de perfuzii cu isatuximab și/sau carfilzomib și per os (PO) în celelalte zile) 20 mg a fost administrată în zilele 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 și 23 pentru fiecare ciclu de 28 zile.

În general, caracteristicile demografice și ale bolii la momentul inițial au fost similare între cele două grupuri de tratament. Vârsta mediană a pacienților a fost de 64 ani (interval 33-90), 8,9% dintre pacienți au avut ≥ 75 ani. ECOG PS a fost 0 la 53,1% dintre pacienții din grupul tratat cu Isa-Kd și 59,3% în grupul tratat cu Kd, 1 la 40,8% în grupul tratat cu Isa-Kd și 36,6% în grupul tratat cu Isa-Kd și 2 la 5,6% în grupul tratat cu Isa-Kd și 4,1% în grupul tratat cu Kd și 3 la 0,6% în grupul tratat cu

Isa-Kd. Proporția de pacienți cu insuficiență renală (RFGe < 60 ml/min/1,73 m²) a fost de 24,0% în grupul tratat cu Isa-Kd comparativ cu 14,6% în grupul tratat cu Kd. Stadiul Sistemului Internațional de Stadializare (ISS) la intrarea în studiu a fost I la 53,0%, II la 31,1% și III la 15,2% dintre pacienți. Stadiul revizuit al ISS (R-ISS) la intrarea în studiu a fost I la 25,8%, II la 59,6% și III la 7,9% dintre pacienți. În general, 24,2% dintre pacienți au prezentat anomalii cromozomiale cu risc crescut la intrarea în studiu; del(17p), t(4;14), t(14;16) au fost prezenți la 11,3%, 13,9% și, respectiv, 2,0% dintre pacienți. În plus, câștigul (1q21) a fost prezent la 42,1% dintre pacienți.

Numărul median de linii de tratament anterioare a fost de 2 (interval 1-4), 44,4% dintre pacienții cărora li s-a administrat 1 linie de tratament anterioară. În total, 89,7% dintre pacienți au primit anterior inhibitori de proteazom, 78,1% au primit anterior imunomodulatoare (inclusiv 43,4% au primit anterior lenalidomidă) și 61,3% au primit anterior transplant de celule stem. În general, 33,1% dintre pacienți au fost refractari la inhibitorii de proteazom anteriori, 45,0% au fost refractari la imunomodulatoarele anterioare (inclusiv 32,8% refractari la lenalidomidă), iar 20,5% au fost refractari atât la un inhibitor de proteazom, cât și la un imunomodulator.

Durata mediană a tratamentului a fost de 80,0 săptămâni pentru grupul tratat cu Isa-Kd, comparativ cu 61,4 săptămâni pentru grupul tratat cu Kd.

Supraviețuirea fără progresia bolii (SFP) a fost criteriul final principal de evaluare a eficacității IKEMA. Cu un timp median de urmărire de 20,73 luni, analiza primară a SFP a demonstrat o îmbunătățire semnificativă statistic a SFP, reprezentată de o reducere de 46,9% a riscului de progresie a bolii sau deces la pacienții tratați cu Isa-Kd, comparativ cu pacienții tratați cu Kd.

Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 13 și curbele Kaplan-Meier pentru SFP și SG sunt prezentate în Figurile 3 și 4:

Tabelul 13: Eficacitatea isatuximab în asociere cu carfilzomib și dexametazonă comparativ cu carfilzomib și dexametazonă în tratamentul mielomului multiplu (analiză în intenție de tratament)

^a Rezultatele privind SFP au fost evaluate de o Comisie Independentă de Răspuns pe baza datelor de la laboratorul central pentru proteina M și a analizei imagistice radiologice centrale utilizând criteriile Grupului Internațional de Lucru pentru Mielom (IMWG).

^b Stratificat în funcție de numărul de linii de tratament anterioare (1 față de > 1) și R-ISS (I sau II față de III față de neclasificat) conform IRT.

^c sCR, CR, VGPR și PR au fost evaluate de către IRC utilizând criteriile de răspuns IMWG.

Estimată utilizând metoda Clopper-Pearson.

^d Valoarea p nominală.

^f RC va fi testat prin analiză finală.

^g Bazat pe un nivel de sensibilitate de 10-5 conform NGS la populația ITT.

^h Pe baza respondenților din populația ITT. Estimări Kaplan-Meier ale duratei răspunsului.

ⁱ IÎ pentru estimările Kaplan-Meier sunt calculate cu transformarea log-log a funcției de supraviețuire și a metodelor Brookmeyer și Crowley.

* Data limită 7 februarie 2020. Timpul median de urmărire = 20,73 luni. RR< 1 este în favoarea brațului Isa-Kd. NR: nu a fost atins.

S-au observat îmbunătățiri ale SFP în grupul tratat cu Isa-Kd la pacienții cu citogenetică cu risc crescut (evaluarea laboratorului central, RR = 0,724; IÎ 95 %: 0,361 până la 1,451), cu câștig (1q21) anomalii cromozomiale (RR = 0,569; IÎ 95 %: 0,330 până la 0,981), ≥ 65 ani (RR = 0,429 ; IÎ 95 %: 0,248 până la 0,742), cu RFGe inițială (MDRD) < 60 ml/min/1,73 m2 (RR = 0,273; IÎ 95 %: 0,113 până la 0,660), cu > 1 linie anterioară de tratament (RR = 0,479; IÎ 95 %: 0,294 până la 0,778), cu ISS stadiul III la intrarea în studiu (RR = 0,650; IÎ 95 %: 0,295 până la 1,434), și la pacienții refractari la tratamentul anterior cu lenalidomidă (RR = 0,598; IÎ 95 %: 0,339 până la 1,055).

În analiza sensibilității fără cenzurare pentru tratamentul antimielom suplimentar, SFP mediană nu a fost atinsă (NR) în grupul tratat cu Isa-Kd comparativ cu 19,0 luni (IÎ 95%: 15,38 la NR) în grupul tratat cu Kd (RR = 0,572; IÎ 99%: 0,354 până la 0,925, p = 0,0025).

Nu sunt disponibile date suficiente pentru a concluziona cu privire la eficacitatea Isa-Kd la pacienții tratați anterior cu daratumumab (1 pacient din brațul cu isatuximab și niciun pacient din brațul cu comparator).

Timpul median până la primul răspuns a fost de 1,08 luni în grupul de tratament cu Isa-Kd și de 1,12 luni în grupul de tratament cu Kd. Timpul median până la următorul tratament anti-mielom a fost de 43,99 luni în grupul tratat cu Isa-Kd și de 25,00 luni în grupul tratat cu Kd (RR = 0,583; IÎ 95%: 0,429 până la 0,792).

Figura 3 – Curbele Kaplan-Meier ale SFP – populația ITT – IKEMA (evaluare efectuată de IRC)

Figura 4: Curbele Kaplan-Meier ale SG – populația ITT – IKEMA

În rândul pacienților cu RFGe (MDRD) < 50 ml/min/1,73 m2 la momentul inițial, răspunsul renal complet (≥ 60 ml/min/1,73 m2 la ≥ 1 evaluare după momentul inițial) a fost observat la 52,0% (13/25) dintre pacienții din grupul Isa-Kd și la 30,8% (4/13) dintre pacienții din grupul Kd. Răspunsul renal complet susținut (≥ 60 zile) a apărut la 32,0% (8/25) dintre pacienții din grupul tratat cu Isa-Kd și la 7,7% (1/13) dintre pacienții din grupul tratat cu Kd. La cei 4 pacienți din grupul tratat cu Isa-Kd și la cei 3 pacienți din grupul tratat cu Kd cu insuficiență renală severă la momentul inițial (RFGe (MDRD) > 15 până la < 30 ml/min/1,73 m2), răspunsul renal minim (≥ 30 până la < 60 ml/min/1,73 m2 la ≥ 1 evaluare ulterioară momentului inițial) a fost observat la 100% dintre pacienții din grupul tratat cu Isa-Kd și la 33,3% dintre pacienții din grupul tratat cu Kd.

La un timp median de urmărire de 43,96 luni, analiza finală a SFP a arătat o SFP mediană de 35,65 luni pentru grupul cu Isa-Kd comparativ cu 19,15 luni pentru grupul cu Kd, cu un risc relativ de 0,576 (IÎ 95,4%: 0,418 până la 0,792). Răspunsul final complet, determinat utilizând un test IFE validat specific pentru isatuximab (Sebia Hydrashift) (vezi pct. 4.5), a fost de 44,1% în grupul tratat cu Isa-Kd comparativ cu 28,5% în grupul tratat cu Kd, cu un raport al probabilităților de 2,094 (IÎ 95%: 1,259 până la 3,482, p descriptiv = 0,0021). La 26,3% dintre pacienții din grupul tratat cu Isa-Kd, atât negativitatea BMR, cât și RC au fost atinse comparativ cu 12,2% în grupul tratat cu Kd, cu un raport al probabilităților de 2,571 (IÎ 95%: 1,354 până la 4,882, p descriptiv = 0,0015).

La un timp median de urmărire de 56,61 luni, supraviețuirea globală mediană nu a fost atinsă în grupul tratat cu Isa-Kd (IÎ 95%: 52,172 până la NR) și a fost de 50,60 luni în grupul tratat cu Kd (IÎ 95%: 38,932 până la NR) (RR = 0,855; IÎ 95%: 0,608 până la 1,202).

Mielom multiplu nou diagnosticat

IMROZ (EFC12522, Isa-IV + VRd vs VRd)

Eficacitatea și siguranța isatuximabului în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă au fost evaluate în IMROZ (EFC12522), un studiu multicentric, internațional, randomizat, deschis, cu 2 brațe, de fază III, efectuat la pacienți cu mielom multiplu (MMND) nou diagnosticat, care nu sunt eligibili pentru transplant de celule stem. Pacienții cu vârsta peste 80 de ani au fost excluși, precum și pacienții cu comorbidități care nu permit efectuarea procedurilor de transplant la pacienții cu MMND, pe baza evaluării medicale a investigatorului (de exemplu boală cardiacă pulmonară sau coronariană).

În total, 446 de pacienți au fost randomizați în raport de 3:2 pentru a li se administra fie isatuximab în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă (Isa-VRd, 265 de pacienți), fie bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă (VRd, 181 de pacienți) în ambele grupuri, timp de 4 cicluri a câte 42 de zile pe perioada de inducție. După încheierea ciclului 4, pacienții au intrat în perioada de tratament continuu începând cu ciclul 5, ciclurile de 28 de zile administrate până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. În timpul perioadei de tratament continuu, pacienților din grupul tratat cu Isa-VRd li s-a administrat isatuximab în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă (Isa-Rd), iar pacienților din grupul tratat cu VRd li s-a administrat lenalidomidă și dexametazonă (Rd).

În timpul perioadei de inducție (ciclurile 1 până la 4, cicluri de 42 de zile), isatuximab 10 mg/kg a fost administrat sub formă de perfuzie intravenoasă în zilele 1, 8, 15, 22 și 29, în primul ciclu și în zilele 1, 15 și 29, din ciclul 2 până în ciclul 4. Bortezomib a fost administrat subcutanat în doză de 1,3 mg/m2 în zilele 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 și 32 ale fiecărui ciclu. Lenalidomida a fost administrată o dată pe zi în doză de 25 mg/zi din ziua 1 până în ziua 14 și din ziua 22 până în ziua 35 a fiecărui ciclu. Dexametazona (i.v. în zilele de perfuzii cu isatuximab și PO în celelalte zile) 20 mg/zi a fost administrată în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12, 15, 22, 23, 25, 26, 29, 30, 32 și 33 ale fiecărui ciclu și administrată în zilele 1, 4, 8, 11, 15, 22, 25, 29 și 32 ale fiecărui ciclu la pacienții cu vârsta ≥75 ani. În timpul perioadei de tratament continuu (din ciclul 5, cicluri de 28 de zile), isatuximab 10 mg/kg a fost administrat sub formă de perfuzie intravenoasă în ziua 1 și 15 din ciclul 5 până în ziua 17 și în ziua 1 din ciclul 18. Lenalidomida a fost administrată o dată pe zi, în doză de 25 mg/zi, din ziua 1 până în ziua 21 a fiecărui ciclu. Dexametazona (i.v. în zilele de administrare a perfuziilor cu isatuximab și PO în celelalte zile) 20 mg/zi a fost administrată în zilele 1, 8, 15 și 22 ale fiecărui ciclu. În general, caracteristicile demografice și ale bolii la momentul inițial au fost similare între cele două grupuri de tratament. Vârsta mediană a pacienților a fost de 72 ani (interval 60-80), 26% dintre pacienți au avut vârsta ≥75 ani.

PS a fost 0 la 46,4% dintre pacienții din grupul tratat cu Isa-VRd și 43,6% în grupul tratat cu VRd, 1 la 42,3% în grupul tratat cu Isa-VRd și 45,9% în grupul tratat cu VRd și 2 la 10,9% în grupul tratat cu Isa-VRd și 10,5% în grupul tratat cu VRd și 3 la 0,4% în grupul tratat cu Isa-VRd și 0% în grupul tratat cu VRd. Procentul de pacienți cu insuficiență renală (RFGe <60 ml/min/1,73 m2) a fost de 24,9% în grupul tratat cu Isa-VRd comparativ cu 34,3% în grupul tratat cu VRd. Stadiul revizuit al Sistemului Internațional de Stadializare (R-ISS) la intrarea în studiu a fost I la 24,9%, II la 61,5% și III la 10,2% dintre pacienți. În general, 15,1% dintre pacienți au prezentat anomalii cromozomiale cu risc crescut la intrarea în studiu; del(17p), t(4;14) și t(14;16) au fost prezenți la 5,7%, 7,9% și, respectiv, 1,9% dintre pacienți. În plus, 1q21+ a fost prezent la 35,8% dintre pacienți.

Durata mediană a tratamentului a fost de 53,2 luni pentru grupul tratat cu Isa-VRd, comparativ cu 31,3 luni pentru grupul tratat cu VRd.

Supraviețuirea fără progresia bolii (SFP) a fost criteriul final principal de evaluare a eficacității IMROZ. Cu un timp median de urmărire de 59,73 luni, a doua analiză intermediară pre-planificată a SFP a arătat o îmbunătățire semnificativă statistic a SFP, reprezentând o reducere cu 40,4% a riscului de progresie a bolii sau deces la pacienții tratați cu Isa-VRd, comparativ cu pacienții tratați cu VRd.

Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 14, iar curbele Kaplan-Meier pentru SFP sunt prezentate în Figura 5:

Tabelul 14: Eficacitatea isatuximabului în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă comparativ cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă în tratamentul mielomului multiplu nou diagnosticat, pacienți neeligibili pentru transplant (analiză în intenție de tratament)

^a Rezultatele SFP au fost evaluate de o Comisie Independentă de Răspuns pe baza datelor de la laboratorul central pentru proteina M și analiza imagistică radiologică centrală utilizând criteriile Grupului Internațional de Lucru pentru Mielom (IMWG).

^b Stratificat în funcție de vârstă (<70 ani față de ≥70 ani) și stadiul revizuit al Sistemului Internațional de Stadializare (R-ISS) (I sau II față de III sau neclasificat) conform IRT

^c Estimată utilizând metoda Clopper-Pearson.

^d Bazat pe un nivel de sensibilitate de 10-5 conform NGS la populația ITT.

^e RCs, RC, RCB și RP au fost evaluate de către CIE utilizând criteriile de răspuns IMWG. Rezultatele trebuie interpretate descriptiv.

* Data limită 26 septembrie 2023. Timpul median de urmărire = 59,73 luni.

NR: nu a fost atins

Îmbunătățirea SFP în grupul tratat cu Isa-VRd a fost confirmată prin analizele de sensibilitate și a fost observată la majoritatea subgrupurilor de pacienți, inclusiv pacienți cu anomalii cromozomiale 1q21+ (RR=0,407; IÎ 95%: 0,253 până la 0,653), ≥70 ani (RR=0,671; IÎ 95%: 0,463 până la 0,972), cu RFGe inițială (MDRD) < 60 ml/min/1,73 m2 (RR=0,63; IÎ 95%: 0,371 până la 1,068) și cu SP>RR=0,606; IÎ 95%:(0,246 până la 1,493).

Negativul BMR conform NGS (prag de sensibilitate 10-5) a fost atins la 58,1% dintre pacienții din grupul cu Isa-VRd, cu un timp median până la prima negativitate BMR conform NGS de 196,5 zile (interval: 87-1834). În grupul cu VRd, negativitatea MRD NGS (prag de sensibilitate 10-5) a fost atinsă la 43,6% dintre pacienți, cu un timp median până la prima negativitate MRD NGS de 197,0 zile (interval: ).

Rata susținută de negativitate a BMR determinată de NGS timp de cel puțin 12 luni a apărut la 46,8% dintre pacienții din grupul tratat cu Isa-VRd și la 24,3% dintre pacienții din grupul tratat cu VRd.

Timpul median până la progresie nu a fost atins în grupul tratat cu Isa-VRd și a fost de 59,70 luni (IÎ 95%: 48,164 până la NR) în grupul tratat cu VRd (RR=0,414; IÎ 95%: 0,286 până la 0,598). Durata mediană a răspunsului nu a fost atinsă în grupul tratat cu Isa-VRd și a fost de 58,25 luni (IÎ 95%: 44,583 până la NR) în grupul tratat cu VRd. Timpul median până la primul răspuns a fost de 1,51 luni în grupul cu Isa-VRd și de 1,48 luni în grupul cu VRd. În grupul tratat cu Isa-VRd, 52,1% dintre pacienți au întrerupt tratamentul de studiu, 14,3% din cauza progresiei bolii. În grupul cu VRd, 75,7% dintre pacienți au întrerupt tratamentul de studiu, 37% din cauza progresiei bolii. Timpul median până la următorul tratament anti-mielom nu a fost atins în grupul tratat cu Isa-VRd și a fost de 63,57 luni în grupul tratat cu VRd (RR=0,376; IÎ 95%: 0,265 până la 0,534). Supraviețuirea globală mediană nu a fost atinsă pentru niciunul dintre grupurile de tratament. Pe baza analizei descriptive a datelor privind supraviețuirea globală, 26% dintre pacienții din grupul tratat cu Isa-VRd și 32,6% dintre pacienții din grupul tratat cu VRd au decedat (RR=0,776; IÎ 99,97%: 0,407 până la 1,48).

Figura 5 – Curbele Kaplan-Meier ale SFP – Populația ITT – IMROZ (evaluare efectuată de IRC)

GMMG-HD7 (IIT 15403, Isa-IV +VRd vs VRd)

Eficacitatea și siguranța administrării isatuximabului în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă au fost evaluate în studiul GMMG-HD7, un studiu prospectiv, randomizat, deschis, cu 2 brațe, de fază III, efectuat de Grupul Multicentric pentru Mielomul German (GMMG), la pacienți cu mielom multiplu nou diagnosticat, care sunt eligibili pentru transplant de celule stem. GMMG-HD7 Eligibilitatea pacientului pentru TASC a fost evaluată în principal pe baza vârstei pacienților (cu vârsta <70 ani) sau a comorbidităților care ar putea împiedica pacientul să primească tratamente cu doze mari cu transplant autolog. Studiul a fost efectuat în 2 părți; Partea 1 include tratamente de inducție și intensificare, iar Partea 2 este tratamentul de întreținere (faza în curs). Rezultatele din Partea 1 sunt descrise.

Un total de 662 de pacienți au fost randomizați în raport de 1:1 pentru a li se administra fie isatuximab în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă (Isa-VRd, 331 de pacienți), fie bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă (VRd, 331 de pacienți), administrate în ambele grupuri în 3 cicluri (ciclurile 1-3) de 42 de zile fiecare pentru tratamentul de inducție. După ciclul 3, pacienților li s-a administrat un tratament standard de intensificare, inclusiv TACS. ASCT a fost repetată la 2-3 luni după ASCT inițială la pacienții fără RC sau la pacienții cu risc crescut. În Partea 2, înainte de începerea tratamentului de întreținere, pacienții au fost randomizați din nou în raport de 1:1 pentru a li se administra fie isatuximab în asociere cu lenalidomidă, fie lenalidomidă în monoterapie. Tratamentul de întreținere se administrează cu cicluri de 28 de zile timp de maximum 3 ani până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile, oricare dintre acestea survine mai întâi. În ambele brațe de tratament, pacienților li s-a administrat dexametazonă numai pentru primul ciclu de întreținere.

În timpul perioadei de inducție, isatuximab 10 mg/kg a fost administrat sub formă de perfuzie intravenoasă în zilele 1, 8, 15, 22 și 29, în ciclul 1 și în zilele 1, 15 și 29, din ciclurile 2 până la 3. Bortezomib a fost administrat subcutanat în doză de 1,3 mg/m2 în zilele 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 și 32 ale fiecărui ciclu. Lenalidomida a fost administrată oral în doză de 25 mg/zi din zilele 1 până în zilele 14 și din zilele 22 până în zilele 35 ale fiecărui ciclu. Dexametazona (i.v. în zilele de administrare a perfuziilor cu isatuximab și oral în celelalte zile) 20 mg/zi a fost administrată în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12, 15, 22, 23, 25, 26, 29, 30, 32 și 33 ale fiecărui ciclu.

În general, caracteristicile demografice și ale bolii la momentul inițial au fost similare între grupurile de tratament (Isa-VRd față de VRd). Vârsta mediană a pacienților a fost de 59,5 ani (interval 26-70), 23,9% dintre pacienți au fost ≥65 ani. Procentul de pacienți cu insuficiență renală (RFGe <60 ml/min/1,73 m2) a fost de 19,7% în grupul tratat cu Isa-VRd comparativ cu 17,7% în grupul tratat cu VRd. Stadiul Sistemului Internațional de Stadializare (ISS) la intrarea în studiu a fost I la 41,4%, II la 36,9% și III la 21,8% dintre pacienți. Stadiul revizuit al Sistemului Internațional de Stadializare (R- ISS) la intrarea în studiu a fost I la 26,6%, II la 61% și III la 8% dintre pacienți. În general, 18,7% dintre pacienți au prezentat anomalii cromozomiale cu risc crescut la intrarea în studiu; del(17p), t(4;14) și t(14;16) au fost prezenți la 8,9%, 10,1% și, respectiv, 2,6% dintre pacienți. În plus, 1q21+ a fost prezent la 32,9% dintre pacienți.

Durata mediană a tratamentului de inducție a fost de 18 săptămâni pentru grupurile cu Isa-VRd și VRd. Durata mediană a Părții 1 (tratamente de inducție și intensificare) a fost de 45,4 săptămâni pentru grupul cu Isa-VRd și de 45,1 săptămâni pentru grupul cu VRd.

Rata de negativitate a bolii reziduale minime (BMR) după tratamentul de inducție, criteriul final principal de eficacitate pentru GMMG-HD7, a fost de 50,5% (IÎ 95%: 44,9% până la 56%) în brațul de tratament cu Isa-VRd comparativ cu 35,6% (IÎ 95%: 30,5% până la 41,1%) în brațul de tratament cu VRd (raportul cotelor: 1,838, IÎ 95%: 1,346 până la 2,511, valoarea p: 0,0001). Rezultatele au arătat o îmbunătățire a ratei de negativitate a BMR (NGF la un nivel de sensibilitate de 10-5), reprezentând o creștere de 14,8% în brațul de tratament cu Isa-VRd comparativ cu brațul de tratament cu VRd după tratamentul de inducție.

Cu un timp median de urmărire de 49,31 luni, analiza SFP de la prima randomizare a indicat o îmbunătățire semnificativă statistic, cu o reducere cu 35,7% a riscului de progresie a bolii sau deces la pacienții tratați cu Isa-VRd comparativ cu pacienții tratați cu VRd în timpul inducției, urmată de ASCT și tratament de întreținere cu lenalidomidă (RR=0,643; IÎ 95%: 0,456 până la 0,907).

Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 15, iar curbele Kaplan-Meier pentru SFP sunt prezentate în Figura 6

Tabelul 15: Eficacitatea isatuximab în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă comparativ cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă în tratamentul mielomului multiplu nou diagnosticat, pacienți eligibili pentru transplant (analiză în intenție de tratament)

^a Nivelul de semnificație bilateral este de 0,028

^b Stratificat pe R-ISS (I sau II comparativ cu III comparativ cu Neclasificat) conform IRT.

RC la sfârșitul inducției a fost de 24,8% (IÎ 95%: 20,2% până la 29,8%) în grupul tratat cu Isa-VRd comparativ cu 22,1% (IÎ 95%: 17,7% până la 26,9%) în grupul tratat cu VRd. RC la sfârșitul intensificării a fost de 46,5% (IÎ 95%: 41,1% până la 52,1%) în grupul tratat cu Isa-VRd comparativ cu 37,2% (IÎ 95%: 31,9% până la 42,6%) în grupul tratat cu VRd.

La 18,7% dintre pacienții din grupul tratat cu Isa-VRd, atât negativitatea MRD NGF (prag de sensibilitate 10-5), cât și RC au fost atinse la sfârșitul inducției, comparativ cu 14,5% în grupul tratat cu VRd. La 40,5% dintre pacienții din grupul tratat cu Isa-VRd, atât negativitatea MRD NGF (prag de sensibilitate 10-5), cât și RC au fost atinse la sfârșitul intensificării, comparativ cu 26,6% în grupul tratat cu VRd.

În timpul perioadei de inducție, 5,4% dintre pacienți au întrerupt tratamentul de studiu în grupul cu Isa-VRd și 10,6% dintre pacienți în grupul cu VRd.

Cu un timp median de urmărire de 49,31 luni, 14,8% dintre pacienții din brațul de tratament cu Isa-VRd și 12,7% dintre pacienții din brațul de tratament cu VRd au decedat.

Figura 6 – Curbele Kaplan-Meier ale SFP – populația ITT – GMMG-HD7

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu isatuximab subcutanat la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul neoplasmelor maligne ale țesutului hematopoietic și limfoid (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Forma farmaceutică subcutanată

Nu s-au efectuat studii dedicate cu isatuximab administrat subcutanat la copii și adolescenți.

Forma farmaceutică intravenoasă

Un studiu de fază 2, cu un singur braț, efectuat la 67 de copii și adolescenți a fost efectuat în 3 cohorte separate de boală. Cincizeci și nouă de pacienți cu leucemie limfoblastică acută T recidivantă sau refractară (LLA-T, 11 pacienți), leucemie limfoblastică acută B (LLA-B, 25 pacienți) și leucemie mieloidă acută (LMA, 23 pacienți) au fost evaluabili din punct de vedere al eficacității. Pentru pacienții cu LLA-T și LLA-B, tratamentul a constat într-un ciclu de inducție și un ciclu de consolidare. Pentru pacienții cu LMA, tratamentul a constat în până la două cicluri de inducție. Vârsta mediană a fost de 8 ani (interval 17 luni până la 17 ani). Pacienții au fost tratați cu isatuximab intravenos în asociere cu chimioterapii standard (de exemplu, antimetaboliți, antracicline și agenți alchilanți). La analiza intermediară, rata de răspuns complet (criteriul final principal de evaluare a eficacității, definit ca răspuns complet, RC sau răspuns complet cu recuperare periferică incompletă, RCi), nu a atins pragul statistic prespecificat în cele 3 cohorte cu 52,0% dintre pacienții cu LLA-B, 45,5% dintre pacienții cu LLA-T și 60,9% dintre pacienții cu LMA care au obținut răspuns complet

(RC+RCi). Studiul a fost oprit după analiza intermediară prespecificată.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

În studiul pivot IRAKLIA, isatuximab a fost administrat subcutanat în doză fixă de 1 400 mg, cu aceeași schemă de administrare ca isatuximab 10 mg/kg administrat intravenos, săptămânal, timp de 4 săptămâni, urmat de o dată la 2 săptămâni. Timpul median până la atingerea stării de echilibru a fost de 22 de săptămâni (Ciclul 6), cu o acumulare de 4,87 ori pentru Cmin. Valoarea medie anticipată a C_max (CV%) și ASC2 săptămâni la starea de echilibru (Ciclul 6) a fost de 594 μg/ml (45,7%) și, respectiv, 188 000 μg.h/ml.

La 121 de pacienți evaluabili din punct de vedere farmacocinetic în brațul tratat cu isatuximab-s.c. rezultatele pentru criteriul final de evaluare farmacocinetic co-principal, Cmin la starea de echilibru (pre-doză în Ciclul 6 ziua 1), au arătat non-inferioritatea isatuximab 1 400 mg administrat subcutanat comparativ cu isatuximab administrat intravenos 10 mg/kg, cu un raport al mediei geometrice (RMG) pentru Cmin de 1,53 (IÎ 90%: 1,32 - 1,78). De asemenea, Cmin la 4 săptămâni (pre-doză în Ciclul 2 ziua 1) a demonstrat non-inferioritatea isatuximabului administrat subcutanat, comparativ cu isatuximab administrat intravenos, cu o RGR de 1,30 (IÎ 90%: 1,16-1,47).

Interacțiuni cu medicamente administrate concomitent

Nu este de așteptat ca farmacocinetica isatuximab administrat subcutanat și a pomalidomidei administrate concomitent, carfilzomibului, bortezomibului și lenalidomidei să fie influențată de administrarea lor concomitentă, după cum s-a demonstrat în cazul isatuximab administrat intravenos.

Absorbție

După administrarea subcutanată, biodisponibilitatea absolută a isatuximab este de 75,9%, cu un timp median până la atingerea concentrației maxime (T_max) de aproximativ 4 zile.

Distribuție

Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, volumul total de distribuție este de 5,68 l.

Metabolizare

Se anticipează că isatuximab, în calitate de proteină de dimensiuni mari, se metabolizează prin procese catabolice proteolitice non-saturabile

Eliminare

Isatuximab este eliminat prin două căi paralele, o cale non-liniară mediată de receptorul țintă, predominând la concentrații mici și o cale liniară nespecifică predominând la concentrații mai mari. În intervalul concentrațiilor plasmatice terapeutice, calea liniară este predominantă. Clearance-ul isatuximabului scade în timp cu 60% până la o valoare la starea de echilibru de 4,45 ml/oră (0,107 l/zi). Aceasta este asociată cu un timp de înjumătățire plasmatică terminal de 40 de zile.

Grupe specifice de pacienți

Vârstă

Vârsta nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii isatuximab administrat subcutanat pe baza analizei farmacocinetice populaționale, la 769 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 31 și 86 de ani (17,8% dintre pacienți cu vârsta ≥ 75 de ani).

Sex

Analiza farmacocinetică populațională la 345 pacienți de sex feminin (44,0%) și 424 pacienți de sex masculin (55,1%) nu a evidențiat niciun efect semnificativ clinic al sexului asupra farmacocineticii isatuximab.

Rasă

Rasa (pacienți caucazieni 66,4%, asiatici 15,2%, de rasă neagră 2,6%, alte rase 1,7%) nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii isatuximab.

Greutatea

Administrarea unei doze fixe de isatuximab 1 400 mg forma farmaceutică subcutanată a atins o expunere adecvată pentru toate subgrupurile de greutate corporală (18 pacienți cu greutatea sub 50 kg, 91 pacienți cu greutatea sub 65 kg, 68 pacienți cu greutatea peste 85 kg și 23 pacienți cu greutatea peste 100 kg). În studii a fost inclus un număr limitat de pacienți cu o greutate corporală > 120 kg. La starea de echilibru, Cmin și ASC medii anticipate au fost cu 44% și 41% mai mici în grupul cu greutate corporală >100 kg (dar se suprapun totuși cu expuneri după administrarea 10 mg/kg de isatuximab i.v. la pacienții cu greutatea corporală ≤50 kg), în timp ce Cmin și ASC medii au fost cu 24% și 26% mai mari în grupul cu greutate corporală ≤50 kg, comparativ cu pacienții cu greutatea corporală de 51 kg - 100 kg după administrarea subcutanată.

Diferențele farmacocinetice nu au fost relevante clinic pentru toate categoriile de greutate corporală.

Insuficiență hepatică

Nu s-au efectuat studii formale cu isatuximab la pacienți cu insuficiență hepatică. Dintre cei 769 pacienți incluși în analiza FC populațională, 95 pacienți au avut insuficiență hepatică ușoară (bilirubina totală de 1,0 până la 1,5 ori limita superioară a valorilor normale [LSVN] sau AST >LSVN) și 7 pacienți au avut insuficiență hepatică moderată (bilirubina totală >1,5 până la 3 ori LSVN și orice valoare a AST). Insuficiența hepatică ușoară nu a avut niciun efect semnificativ asupra farmacocineticii isatuximabului administrat subcutanat. Nu se cunoaște efectul insuficienței hepatice moderate (bilirubina totală >1,5 până la de 3 ori LSVN și orice valoare a AST) și severe

(bilirubina totală >3 ori LSVN și orice valoare a AST) asupra farmacocineticii isatuximabului administrat subcutanat.

Cu toate acestea, deoarece isatuximabul este un anticorp monoclonal, nu este de așteptat ca acesta să fie eliminat prin metabolizare mediată de enzimele hepatice și, prin urmare, nu este de așteptat ca variația funcției hepatice să afecteze eliminarea isatuximabului (vezi pct. 4.2).

Insuficiență renală

Nu s-au efectuat studii formale cu isatuximab la pacienți cu insuficiență renală.

Analizele farmacocinetice populaționale efectuate la 769 pacienți au inclus 380 pacienți cu insuficiență renală ușoară (RFGe ≥60 - <90 ml/min/1,73 m²), 187 pacienți cu insuficiență renală moderată (RFGe ≥30 - <60 ml/min/1,73 m²) și 8 pacienți cu insuficiență renală severă (RFGe <30 ml/min/1,73 m²). Pentru formula intravenoasă, o analiză farmacocinetică la 22 de pacienți cu boală renală în stadiu terminal (BRST), inclusiv pacienți dializați (RFGe <15 ml/min/1,73 m²) nu a evidențiat efecte semnificative clinic ale BRST asupra farmacocineticii intravenoase a isatuximabului comparativ cu cele ale funcției renale normale, ușoare sau moderate. Nu este necesară ajustarea dozei de isatuximab la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată, severă sau în stadiu terminal.

Analizele nu au sugerat niciun efect semnificativ al insuficienței renale ușoare până la severe, inclusiv al BRST, asupra farmacocineticii isatuximabului comparativ cu funcția renală normală.

Copii și adolescenți

Forma farmaceutică subcutanată

Nu s-au efectuat studii dedicate cu isatuximab administrat subcutanat la copii și adolescenți.

Forma farmaceutică intravenoasă

La copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 17 luni și 17 ani), după prima administrare intravenoasă de isatuximab, dintre cele 3 cohorte, valoarea medie a Cmax a variat între 322 și 433 μg/ml, valoarea medie a ASC1 săptămână între 28 592 și 31 703 μg.h/ml, iar după administrări repetate de isatuximab pe cale intravenoasă timp de 3 săptămâni, valoarea medie cumulativă a ASC a variat între 130 862 și 148 397 μg.h/ml. Datele farmacocinetice raportate la copii și adolescenți cu LMA și LAL au fost în concordanță cu cele de la adulți cu LLA și MM la aceeași doză de isatuximab administrat intravenos.

5.3 Date preclinice de siguranță

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale privind toxicitatea după doze repetate, deși speciile selectate nu răspund farmacologic și, prin urmare, relevanța pentru om nu este cunoscută. Nu au fost efectuate studii privind genotoxicitatea, carcinogenitatea și toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Clorhidrat de arginină

Histidină

Clorhidrat monohidrat de histidină

Poloxamer 188

Sucroză

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilități

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

Flacon nedeschis

3 ani

După deschiderea flaconului (pentru utilizare cu dispozitivul CirCLIQ OBDS sau pentru administrare manuală cu o seringă)

Stabilitatea chimică și fizică a soluției SARCLISA pentru injectare subcutanată a fost demonstrată pentru 4 ore (inclusiv timpul de injectare) la temperatura camerei (15°C până la 25°C) și la lumina ambientală.

După introducerea flaconului în dispozitivul CirCLIQ OBDS

După perforarea flaconului, injectarea cu CirCLIQ OBDS trebuie efectuată cât mai curând posibil. CirCLIQ trebuie utilizat la temperaturi cuprinse între 18°C și 28°C și la lumină ambientală. Dacă injecția nu este finalizată în decurs de 4 ore, aruncați flaconul și sistemul de administrare OBDS.

După transferul soluției în seringă pentru administrare manuală

Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, duratele și condițiile de păstrare pe parcursul utilizării reprezintă responsabilitatea utilizatorului. Seringa poate fi păstrată până la 4 ore la temperaturi cuprinse între 15°C și 25°C și la lumina ambientală, inclusiv timpul de administrare. A se elimina după 4 ore, dacă nu este utilizat.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C – 8°C).

Flacoanele neperforate pot fi păstrate la temperatura camerei (≤30°C) pentru o singură perioadă de până la 24 de ore. Odată ce flaconul a fost scos din frigider, acesta nu trebuie reintrodus în frigider (vezi pct. 6.6).

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare după introducerea flaconului în CirCLIQ OBDS sau a soluției în seringă pentru administrare manuală, vezi pct. 6.3.

Pentru condițiile de păstrare ale OBDS, vă rugăm să consultați instrucțiunile de utilizare ale CirCLIQ OBDS.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

10 ml soluție injectabilă subcutanată conținând isatuximab 1 400 mg într-un flacon din sticlă incoloră, incoloră, de tip I, a 20 ml, închis cu un dop din bromobutil acoperit cu ETFE (copolimer de etilenă și tetrafluoroetilenă). Flacoanele sunt sertizate cu un sigiliu din aluminiu, prevăzut cu un buton verde detașabil. Volumul de umplere a fost stabilit pentru a asigura extragerea a 10 ml (adică 10,77 ml).

Mărime de ambalaj cu un flacon.

CirCLIQ este ambalat separat de Sarclisa 1 400 mg soluție injectabilă subcutanată.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Preparare pentru administrare subcutanată

Sarclisa trebuie administrat de către un profesionist din domeniul sănătății.

• Pentru a preveni erorile de medicație, verificați eticheta flaconului destinat administrării subcutanate de Sarclisa, pentru a vă asigura că este medicamentul corect pentru administrare subcutanată (flacon cu capac verde). Nu administrați Sarclisa 1 400 mg soluție injectabilă subcutanată intravenos.

Sarclisa subcutanat este gata de utilizare.

Pregătiți și administrați Sarclisa 1 400 mg subcutanat, în condiții aseptice.

• Înainte de utilizare, lăsați flaconul destinat administrării subcutanate de Sarclisa să ajungă la temperatura camerei timp de aproximativ 20 de minute, pentru a reduce la minimum durerea din timpul injectării. A se păstra flaconul neperforat în ambalajul original înainte de utilizare, pentru a fi protejat de lumină. A nu se încălzi. A nu se agita.

Flacoanele de Sarclisa cu administrare subcutanată trebuie inspectate vizual înainte de utilizare. Soluția poate conține câteva particule translucide până la albe. Sarclisa pentru administrare subcutanată nu trebuie utilizat dacă soluția este tulbure sau prezintă modificări de culoare sau dacă sunt prezente alte particule decât cele descrise mai sus.

Sarclisa pentru administrare subcutanată este numai pentru administrare abdominală subcutanată utilizând:

CirCLIQ sistem de administrare portabil (OBDS)

• sau

Seringă de 20 ml și set de perfuzie pentru administrare manuală

•

Prepararea cu ajutorul sistemului de administrare a CirCLIQ OBDS

• Consultați Instrucțiunile de utilizare pentru CirCLIQ OBDS furnizate împreună cu dispozitivul pentru informații complete privind prepararea și administrarea.

După perforarea flaconului, injectarea cu CirCLIQ OBDS trebuie efectuată cât mai curând posibil.

CirCLIQ trebuie utilizat la temperaturi cuprinse între 18°C și 28°C și la lumină ambientală. Dacă injecția nu este finalizată în decurs de 4 ore, aruncați flaconul și sistemul de administrare OBDS.

Prepararea cu seringă și set de perfuzie pentru administrare manuală

1. Înainte de a începe, luați materialele:

• Seringa trebuie să fie din polipropilenă, având capacitatea de 20 ml, prevăzută cu adaptor Luer.
• Acul de transfer trebuie fabricat din oțel 18G inoxidabil 18G cu adaptor Luer.
• Setul de perfuzie subcutanată trebuie să aibă un ac și un tub din oțel inoxidabil 23G cu lungimea de până la 30 cm, fabricate din polietilenă sau clorură de polivinil, prevăzute cu un adaptor Luer.

Caracterul adecvat al materialelor de mai sus pentru injectarea subcutanată a Sarclisa a fost demonstrat în testele de compatibilitate și în studiile clinice.

2. Verificați data de expirare
3. Scoateți capacul verde al flaconului și ștergeți dopul de cauciuc al flaconului cu un tampon cu alcool și lăsați-l să se usuce la aer.
4. Atașați acul de transfer și umpleți seringa.

• Utilizând acul de transfer, extrageți întregul conținut al flaconului subcutanat de Sarclisa într-o seringă compatibilă de 20 ml.

Notă: dacă seringa care conține Sarclisa pentru administrare subcutanată nu este utilizată imediat:

• înlocuiți acul de transfer cu un capac de închidere a seringii. Etichetați seringa în mod corespunzător pentru a include denumirea medicamentului și calea de administrare conform standardelor instituționale.
• păstrați-o până la 4 ore la temperatura camerei (15°C până la 25°C) și la lumina ambientală, inclusiv timpul de administrare. A se elimina după 4 ore, dacă medicamentul nu este utilizat.

5. Atașați setul de perfuzie subcutanată la seringă și setați doza.

• Pregătiți seringa și setul de perfuzie subcutanată și setați doza la 10 ml.

Notă: Pentru a evita înfundarea acului, atașați setul de perfuzie subcutanată la seringă imediat înainte de injectare.

Administrare

• Sarclisa 1 400 mg este numai pentru administrare subcutanată la nivel abdominal. Datele sunt disponibile numai pentru injectarea la nivelul abdomenului.
• Rotiți locul fiecărei administrări subcutanate.

• Nu injectați alte medicamente în zona în care se injectează isatuximab subcutanat.

• Nu injectați în zone în care pielea care prezintă leziuni, este sensibilă, roșie, fierbinte, are cicatrici sau cu pilozitate excesivă.

Administrarea cu sistemul de administrare OBDS CirCLIQ

• Consultați Instrucțiunile de utilizare pentru CirCLIQ OBDS furnizate împreună cu dispozitivul pentru informații complete privind prepararea și administrarea.

Administrare cu seringă și set de perfuzie pentru administrare manuală

Pregătiți locul de injectare și introduceți acul

• Ștergeți locul de injectare cu un tampon cu alcool și lăsați-l să se usuce
• Evitați injectarea la o distanță de mai puțin de 5 cm în jurul buricului. Îndepărtați capacul de protecție al acului
• Prindeți pielea la locul de injectare de pe abdomen. Este important să prindeți suficientă piele, pentru a injecta sub piele și nu în mușchi.
• Introduceți acul la un unghi de 45 de grade, printr-o mișcare rapidă, asemănătoare unei săgeți.

Notă: Încercați să limitați mișcarea acului și a seringii în timpul injectării. Dacă este necesar, fixați setul de perfuzie subcutanată cu un bandaj.

Injectați 10 ml de Sarclisa 1 400 mg subcutanat la nivelul abdomenului, timp de aproximativ 6 minute.

Întrerupeți sau încetiniți viteza de administrare dacă pacientul prezintă durere. În cazul în care durerea nu se ameliorează prin întreruperea administrării sau încetinirea vitezei de administrare, se poate alege un al doilea loc de injectare, pe partea opusă a abdomenului, pentru a administra restul dozei.

Eliminare

Orice cantitate neutilizată de soluție trebuie aruncată. Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Sanofi Winthrop Industrie

82 avenue Raspail

94250 Gentilly

Franța

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/20/1435/004

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 30 mai 2020

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 22 februarie 2025

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.