ADVATE 250 UI

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

ADVATE 250 UI/5 ml pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

ADVATE 500 UI/5 ml pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

ADVATE 1 000 UI/5 ml pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

ADVATE 1 500 UI/5 ml pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

ADVATE 2 000 UI/5 ml pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

ADVATE 3 000 UI/5 ml pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

ADVATE 250 UI/5 ml pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Fiecare flacon conţine factor VIII de coagulare uman (rADN), octocog alfa 250 UI. După reconstituire cu 5 ml de solvent, ADVATE conţine factor VIII de coagulare uman (rADN), octocog alfa aproximativ 50 UI pe ml.

ADVATE 500 UI/5 ml pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Fiecare flacon conţine factor VIII de coagulare uman (rADN), octocog alfa 500 UI. După reconstituire cu 5 ml de solvent, ADVATE conţine factor VIII de coagulare uman (rADN), octocog alfa aproximativ 100 UI pe ml.

ADVATE 1 000 IU/5 ml pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Fiecare flacon conţine factor VIII de coagulare uman (rADN), octocog alfa 1 000 UI. După reconstituire cu 5 ml de solvent, ADVATE conţine factor VIII de coagulare uman (rADN), octocog alfa aproximativ 200 UI pe ml.

ADVATE 1 500 UI/5 ml pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Fiecare flacon conţine factor VIII de coagulare uman (rADN), octocog alfa 1 500 UI. După reconstituire cu 5 ml de solvent, ADVATE conţine factor VIII de coagulare uman (rADN), octocog alfa aproximativ 300 UI pe ml.

ADVATE 2 000 UI/5 ml pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Fiecare flacon conţine factor VIII de coagulare uman (rADN), octocog alfa 2 000 UI. După reconstituire cu 5 ml de solvent, ADVATE conţine factor VIII de coagulare uman (rADN), octocog alfa aproximativ 400 UI pe ml.

ADVATE 3 000 UI/5 ml pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Fiecare flacon conţine factor VIII de coagulare uman (rADN), octocog alfa 3 000 UI. După reconstituire cu 5 ml de solvent, ADVATE conţine factor VIII de coagulare uman (rADN), octocog alfa aproximativ 600 UI pe ml.

Potenţa (Unităţi Internationale) este determinată utilizând analiza cromogenică a Farmacopeei Europene. Activitatea specifică a ADVATE este de aproximativ 4 520-11 300 UI/mg proteină. Octocog alfa (factor VIII de coagulare uman (rADN)) este o proteină purificată care are

2 332 aminoacizi. Este produs prin tehnica ADN-ului recombinant, în celulele ovariene de hamster chinez (COH). Preparat fără adăugarea, în timpul etapelor de cultură celulară, de purificare sau de formulare finală, a niciunei alte proteine derivată umană sau animală (exogenă).

Excipienţi cu efect cunoscut

Acest medicament conține 0,45 mmol sodiu (10 mg) și 0,5 mg polisorbat 80 pe flacon.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă.

Pulbere: Pulbere friabilă, de culoare albă până la aproape albă.

Solvent: Soluţie limpede şi incoloră.

După reconstituire, soluţia este limpede, incoloră, nu conţine particule străine şi are un pH cuprins între 6,7 şi 7,3.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul şi profilaxia hemoragiilor la pacienţi cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII). ADVATE este indicat la toate grupele de vârstă.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu ADVATE trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul hemofiliei şi având la dispoziţie echipament pentru resuscitare, disponibil imediat în cazul unei reacţii anafilactice.

Monitorizarea tratamentului

Pe parcursul tratamentului, se recomandă determinarea corespunzătoare a nivelurilor factorului VIII pentru a ajuta la stabilirea dozelor care trebuie administrate și a frecvenței de administrare a perfuziilor repetate. Răspunsul individual la administrarea de factor VIII poate varia, pacienţii putând atinge timpi de înjumătăţire diferiţi și niveluri diferite de recuperare. Este posibil să fie necesară ajustarea dozei stabilite în funcție de greutatea corporală la pacienții subponderali sau supraponderali. În special în cazul intervențiilor chirurgicale majore, este indispensabilă monitorizarea precisă a terapiei de substituție prin analiza coagulării (a activității plasmatice a factorului VIII).

Doze

Doza şi durata terapiei de substituţie depind de severitatea deficitului de factor VIII, de locul şi gradul hemoragiei şi de starea clinică a pacientului.

Numărul de unităţi de factor VIII administrate este exprimat în unităţi internaţionale (UI), care sunt în concordanţă cu standardele actuale OMS consolidate pentru produsele conţinând factor VIII. Activitatea factorului VIII în plasmă este exprimată fie procentual (raportat la activitatea normală a plasmei), fie, de preferat, în unităţi internaţionale (în conformitate cu un standard internaţional pentru factorul VIII din plasmă).

O unitate internatională (UI) a activităţii factorului VIII este echivalentă cu cantitatea de factor VIII dintr-un ml de plasmă umană normală.

Tratamentul la cerere

Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe următoarea observaţie empirică: 1 UI de factor VIII/kg creşte activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl. Doza necesară este determinată utilizând următoarea formulă:

Unităţi (UI) necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor VIII (%) x 0,5.

Cantitatea care trebuie administrată și frecvența administrării trebuie să fie orientate întotdeauna spre eficacitatea clinică în fiecare caz în parte. În anumite circumstanțe (de exemplu, prezența unui inhibitor în titru scăzut), pot fi necesare doze mai mari decât cele calculate cu ajutorul formulei.

În cazul următoarelor evenimente hemoragice, activitatea factorului VIII nu trebuie să scadă sub nivelul recomandat de activitate plasmatică (exprimat în % faţă de normal sau în UI/dl) în perioada corespunzătoare. Tabelul de mai jos (Tabel 1) poate fi folosit ca ghid de dozaj în cazul episoadele hemoragice sau intervenţiilor chirurgicale.

Tabel 1. Ghid de dozaj în cazul episoadelor hemoragice şi intervenţiilor chirurgicale

Profilaxie

Pentru profilaxia pe termen lung a hemoragiilor la pacienţii cu hemofilie A, forma severă, dozele uzuale sunt de 20-40 UI factor VIII/kg, la intervale de 2-3 zile.

În unele cazuri, în special la pacienții tineri, pot fi necesare intervale mai mici de administrare sau doze mai ridicate.

Copii şi adolescenţi

Pentru tratamentul la cerere, dozele de tratament la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani) nu diferă de cele de la adulţi. În cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani, pentru profilaxie se recomandă administrarea unor doze de 20-50 UI factor VIII pe kg corp, administrate de 3-4 ori pe săptămână.

Mod de administrare

Administrare intravenoasă. În cazul în care administrarea se face de catre o altă persoană decât personal medical calificat este necesară instruirea acesteia.

Rata de administrare trebuie stabilită la o cantitate care asigură confortul pacientului, până la maxim 10 ml/min.

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Reacții alergice cunoscute la proteinele de șoarece sau hamster.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Hipersensibilitate

La pacienţii la care s-a administrat ADVATE au fost raportate reacţii de hipersensibilitate de tip alergic, inclusiv şoc anafilactic. Medicamentul conţine urme de proteine de şoarece şi hamster. În cazul apariţiei simptomelor de hipersensibilitate, pacienţii trebuie sfătuiţi să întrerupă imediat utilizarea medicamentului şi să se adreseze medicului. Pacienţii trebuie informaţi despre semnele precoce ale reacţiilor de hipersensibilitate, aici fiind incluse erupţii cutanate, urticarie generalizată, senzaţie de presiune toracică, wheezing, hipotensiune arterială şi anafilaxie.

În caz de şoc, trebuie efectuat tratamentul medical standard pentru şoc.

Inhibitori

Formarea anticorpilor neutralizanţi (inhibitori) faţă de factorul VIII este o complicaţie cunoscută în tratamentul pacienţilor cu hemofilie A. Aceşti inhibitori sunt, de obicei, imunoglobuline IgG direcţionate împotriva acţiunii procoagulante a factorului VIII, şi sunt măsuraţi în unităţi Bethesda (BU)/ml de plasmă, utilizând testul modificat. Riscul dezvoltării inhibitorilor este corelat cu severitatea afecțiunii, precum și cu expunerea la factor VIII, acest risc fiind maxim în primele 50 de zile de expunere, însă persistă pe parcursul vieții, deși cu o frecvență mai mică.

Relevanța clinică a dezvoltării inhibitorilor va depinde de titrul inhibitorilor, astfel: cazurile cu titru scăzut prezintă un risc mai scăzut de apariție a unui răspuns clinic insuficient, în comparație cu cazurile cu inhibitori în titru crescut.

În general, toţi pacienţii trataţi cu medicamente care conțin factor VIII de coagulare uman recombinant trebuie monitorizaţi cu atenţie, prin examinare clinică şi teste de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori. Dacă nu se atinge gradul dorit de activitate plasmatică a factorului VIII sau dacă hemoragia nu poate fi controlată după administrarea unei doze adecvate, se va efectua un test pentru a detecta prezenţa inhibitorilor față de factor VIII. Este posibil ca la pacienţii cu titruri crescute de inhibitori, tratamentul cu factor VIII să nu fie eficace, în acest caz fiind necesară luarea în considerare a altor opţiuni terapeutice. Tratamentul acestor pacienţi trebuie efectuat de către medici cu experienţă în abordarea terapeutică a pacienţilor cu hemofilie şi inhibitori ai factorului VIII prezenți.

Evenimente cardiovasculare

La pacienții care prezintă factori de risc cardiovascular, terapia de substituție cu factorul VIII poate crește riscul cardiovascular.

Complicaţii asociate cateterului

Dacă este necesar un dispozitiv pentru acces venos central (DAVC), trebuie ţinut cont de riscurile de apariţie a unor complicaţii asociate DAVC, care includ infecţii localizate, bacteriemie şi tromboză la nivelul locului cateterului.

Consideraţii privind excipienţii

Sodiu

Acest medicament conține sodiu 10 mg per flacon echivalent cu 0,5% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g de sodiu pentru un adult.

Se recomandă ca de fiecare dată când se administrează ADVATE unui pacient să se înregistreze numele şi seria de fabricaţie a medicamentului, pentru a se păstra o legătură între pacient şi seria de fabricaţie a medicamentului.

Copii şi adolescenţi

Atenţionările şi precauţiile pentru utilizare enumerate se aplică atât adulţilor, cât şi copiilor şi adolescenţilor.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu au fost raportate interacțiuni ale medicamentelor cu factor VIII de coagulare uman (rADN) cu alte medicamente.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Nu s-au efectuat studii cu factorul VIII referitoare la reproducerea la animale. Deoarece hemofilia A apare rareori la femei, nu există dovezi experimentale cu privire la utilizarea de factor VIII în timpul sarcinii şi alăptării. De aceea, factorul VIII trebuie utilizat în timpul sarcinii şi alăptării numai dacă este absolut necesar.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

ADVATE nu are nicio influenţă sau are influență neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Studiile clinice cu ADVATE au inclus 418 subiecţi cu cel puţin o expunere la ADVATE; pe parcursul acestora s-au raportat 93 de reacţii adverse la medicament (RAM). Cele mai frecvente RAM apărute au fost reprezentate de dezvoltarea anticorpilor neutralizanţi (inhibitori) faţă de factorul VIII, cefalee; şi febră.

Reacţiile alergice sau de hipersensibilitate (care pot include angioedem, arsuri şi înţepături la nivelul locului de administrare, frisoane, bufeuri, urticarie generalizată, cefalee, erupţii cutanate, hipotensiune arterială, letargie, greaţă, agitaţie, tahicardie, senzaţie de presiune toracică, furnicături, vărsături, wheezing) au fost rar observate şi, în unele cazuri, pot evolua către anafilaxie severă (inclusiv şoc).

Este posibilă dezvoltarea anticorpilor faţă de proteinele de şoarece şi/sau hamster, determinând apariţia reacţiilor de hipersensibilitate.

Dezvoltarea anticorpilor neutralizanți (inhibitori) poate apărea la pacienții cu hemofilie A tratați cu factor VIII, inclusiv cu ADVATE (vezi pct. 5.1). Apariţia acestor inhibitori, ca atare, se va manifesta printr-un răspuns clinic insuficient la tratament. În astfel de cazuri, se recomandă contactarea unui centru specializat pentru hemofilie.

Tabel cu descrierea succintă a reacţiilor adverse

Tabelul 2 prezintă frecvenţa reacţiilor adverseînregistrate în studiile clinice şi din raportări spontane, în conformitate cu clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe (ASO şi termenii preferaţi).

Frecvenţa a fost evaluată pe baza următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabel 2. Frecvenţa reacţiilor adverse înregistrate în studiile clinice şi ca urmare a raportărilor spontane

Tabel 2. Frecvenţa reacţiilor adverse înregistrate în studiile clinice şi ca urmare a raportărilor spontane

a) Calculat pe baza numărului total de pacienţi cărora li s-a administrat ADVATE (418) în studiile clinice, cu excepția reacțiilor adverse identificate în studiile de supraveghere după punerea pe piață, marcate cu ^*. b) Frecvența se bazează pe studii efectuate cu medicamente care conțin FVIII, care au inclus pacienți cu hemofilie A severă. PTA = pacienți tratați anterior, PNA = pacienți netratați anterior. c) RAM explicate în secţiunea de mai jos. d) La un pacient s-a observat scăderea neaşteptată a nivelului factorului VIII de coagulare în timpul perfuziei continue cu ADVATE, postoperator (zilele 10-14 postoperator). Hemostaza s-a menţinut în permanenţă în timpul acestei perioade, iar atât nivelul plasmatic de factor VIII cât şi rata de clearance au revenit la niveluri corespunzătoare până în ziua 15 postoperator. Testele pentru decelarea inhibitorului de factor VIII efectuate după terminarea perfuziei continue şi la sfârşitul studiului au fost negative.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

RAM specifice reziduurilor provenite din procesul de fabricaţie

Din cei 229 de pacienţi trataţi, testaţi pentru a detecta anticorpii faţă de proteina produsă în celulele ovariene de hamster chinez (CHO), în 3 cazuri s-a observat o tendinţă semnificativ ascendentă a titrurilor, în 4 cazuri s-au detectat valori maxime susţinute sau valori de vârf ocazionale, iar la un pacient s-au înregistrat ambele, dar nu au fost alte simptome clinice. Dintre cei 229 de pacienţi trataţi şi testaţi pentru a detecta prezenţa anticorpilor faţă de IgG murină, în 10 cazuri s-a observato tendinţă semnificativ ascendentă, în 2 cazuri s-au detectat valori maxime susţinute sau valori de vârf ocazionale, iar la un pacient s-au înregistrat ambele. Patru dintre aceşti pacienţi au raportat efecte adverse izolate incluzând urticarie, prurit, erupţii cutanate tranzitorii şi o uşoară eozinofilie pe parcursul expunerilor repetate la produsul în studiu.

Hipersensibilitate

Reacţiile de tip alergic includ şocul anafilactic şi s-au manifestat ca ameţeală, parestezii, erupţii cutanate tranzitorii, bufeuri, tumefierea feţei, urticarie şi prurit.

Copii şi adolescenţi

Este de așteptat ca frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse să fie aceleași ca la adulți. Cu excepţia dezvoltării anticorpilor inhibitori la copii şi adolescenţii netrataţi anterior şi a complicaţiilor legate de cateter, în cadrul studiilor clinice nu s-au înregistrat RAM specifice vârstei.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu s-au raportat simptome de supradozaj cu factor VIII de coagulare uman recombinant.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antihemoragice: factorul VIII de coagulare, codul ATC: B02BD02.

Mecanism de acțiune

ADVATE conţine factorul VIII recombinant al coagulării (octocog alfa), o glicoproteină care este echivalentă biologic cu glicoproteina factorului VIII derivată din plasma umană. Octocog alfa este o glicoproteină alcătuită din 2 332 aminoacizi, cu o masă moleculară de aproximativ 280 kD.

Complexul factor VIII/factor von Willebrand constă din două molecule (factor VIII şi factor von Willebrand) cu funcţii fiziologice diferite. Atunci când este perfuzat la un pacient cu hemofilie, factorul VII se leagă de factorul von Willebrand endogen din circulaţia sanguină a pacientului. Factorul VIII activat are rol de cofactor pentru factorul IX activat, accelerând conversia factorului X în factor X activat. Factorul X activat transformă protrombina în trombină. Apoi, trombina transformă fibrinogenul în fibrină şi se formează cheagul. Hemofilia A este o afecţiune ereditară, legată de sex, a coagulării sanguine, datorată nivelurilor scăzute ale activităţii factorului VIII C ceea ce are drept consecinţă hemoragia masivă la nivelul articulaţilor, muşchilor sau organelor interne, fie spontană, fie în urma unui traumatism accidental sau chirurgical. Nivelurile plasmatice ale factorului VIII sunt crescute prin terapie de substituţie, permiţând, astfel, o corectare temporară a deficitului de factor şi oprirea tendinţei la sângerare.

Este de precizat faptul că rata de sângerare anualizată (RSA) nu este comparabilă între diferite concentrate ale factorului și între diferite studii clinice.

Eficacitate și siguranță clinică

Au fost adunate date privind Inducerea toleranţei imune (ITI) la pacienţii cu anticorpi inhibitori. În cadrul unui sub-studiu la pacienţi netrataţi anterior – studiul 060103, a fost documentat tratamentul ITI la 11 asemenea cazuri. S-a efectuat o revizuire retrospectivă a diagramelor pentru 30 de pacienţi copii și adolescenți privind ITI (în studiul 060703). Un registru prospectiv non-intervenţional

(PASS-INT-004) a documentat ITI la un număr de 44 pacienţi copii, adolescenți și adulți, din care 36 au efectuat terapia ITI. Datele au arătat că se poate realiza toleranța imună.

În studiul 060201, au fost comparate două scheme de tratament profilactic pe termen lung la 53 de pacienţi trataţi anterior: o schemă de tratament individualizată, ghidată farmacocinetic (cu administrarea a 20 până la 80 UI de factor VIII pe kg corp la intervale de 72 ± 6 ore, n=23), cu o schemă de dozare profilactică standard (20 până la 40 UI/kg la fiecare 48 ±6 ore, n=30). Schema de tratament ghidată farmacocinetic (calculată cu o formulă specifică) a avut scopul de a menţine valoarea minimă a factorului VIII ≥ 1% în intervalul de 72 ore dintre administrări. Datele obţinute în acest studiu au demonstrat că cele două scheme de tratament profilactic sunt comparabile în ceea ce priveşte reducerea ratei de sângerare.

Copii și adolescenți

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ADVATE la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în hemofilia A (deficit congenital de factor VIII) în „ Inducerea toleranţei imune (ITI) la pacienţi cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII) care au dezvoltat inhibitori de factor VIII” şi „tratamentul şi profilaxia hemoragiilor la pacienţii cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII)” (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Toate studiile farmacocinetice cu ADVATE s-au realizat la pacienţi, cu hemofilie A severă spre moderat severă (valori de referinţă ale factorului VIII ≤ 2 %) trataţi anterior. Analiza eşantioanelor de plasmă a fost efectuată într-un laborator central, utilizând un test de coagulare cu o singură fază.

Parametrii farmacocinetici (FC) au fost adunaţi de la 195 de pacienţi cu hemofilie A severă (valoare de referinţă a factorului VIII < 1%) şi au fost incluşi în setul de analiză a parametrilor farmacocinetici pentru fiecare protocol. Categoriile acestor analize pentru copii mici (cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi < 2 ani), copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 5 ani), copii mari (cu vârsta cuprinsă între 5 şi < 12 ani), adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani) şi adulţi (cu vârsta de 18 ani şi peste) au fost utilizate pentru a rezuma parametrii farmacocinetici, iar vârsta a fost considerată vârsta în momentul perfuziei.

Tabel 3. Rezumatul parametrilor farmacocinetici pentru ADVATE, împărţiţi pe grupe de vârstă, la pacienţi cu hemofilie A severă (valoare de referinţă a factorului VIII < 1%)

Tabel 3. Rezumatul parametrilor farmacocinetici pentru ADVATE, împărţiţi pe grupe de vârstă, la pacienţi cu hemofilie A severă (valoare de referinţă a factorului VIII < 1%)

a) Calculată ca (C_max – valoare de referinţă factor VIII) împărţită la doza în UI/kg, unde C_max este valoarea maximă după perfuzie a factorului VIII.

Copii și adolescenți

Siguranţa şi eficacitatea hemostatică a ADVATE la copii şi adolescenţi sunt similare cu cele de la adulţi. La pacienţii mai tineri (cu vârsta mai mică de 6 ani), recuperarea corectată şi timpul de înjumătăţire terminal a fost cu aproximativ 20% mai mică decât la adulţi, ceea ce poate parţial corespunde unui volum plasmatic mai mare pe kilogram.

Nu sunt disponibile alte date farmacocinetice pentru ADVATE la pacienţi care nu au beneficiat de tratament anterior.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele preclinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor farmacologice privind siguranţa, toxicologia acută, toxicitatea, după doze repetate, toxicitatea locală şi genotoxicitatea.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Pulbere

Manitol (E421)

Clorură de sodiu

Histidină

Trehaloză

Clorură de calciu (E509)

Trometamol

Polisorbat 80 (E433)

Glutation (redus)

Solvent

Apă sterilizată pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

În flacon nedeschis

Doi ani.

Pe parcursul perioadei de valabilitate, medicamentul poate fi păstrat la temperatura camerei (până la 25°C) pentru o singură perioadă care nu va depăşi 6 luni. Data de sfârşit a perioadei de 6 luni de păstrare la temperatura camerei trebuie notată pe ambalajul exterior. La finalul acestei perioade, medicamentul trebuie utilizat sau aruncat. A nu se reintroduce în frigider după păstrare la temperatura camerei.

După reconstituire

După reconstituire, din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Totuşi, stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării au demostrat că valabilitatea medicamentului după reconstituire este de 3 ore la temperaturi de 25°C.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C – 8°C).

A nu se congela.

ADVATE cu dispozitivul BAXJECT II: A se păstra flaconul cu produs în ambalajul secundar, pentru a fi protejat de lumină.

ADVATE cu sistemul BAXJECT III: A se păstra blisterul sigilat în ambalajul secundar, pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Atât flaconul cu pulbere, cât şi flaconul ce conţine 5 ml cu solvent sunt din sticlă clasa I, închise cu dopuri de cauciuc clorobutilic sau bromobutilic. Produsul este furnizat într-una dintre următoarele configuraţii:

• ADVATE cu dispozitivul BAXJECT II: Fiecare ambalaj conţine un flacon cu pulbere, un flacon ce conţine 5 ml cu solvent şi un dispozitiv pentru reconstituire (BAXJECT II).
• ADVATE cu sistemul BAXJECT III: Fiecare ambalaj conţine un sistem BAXJECT III gata de utilizare, într-un blister sigilat (flaconul cu pulbere şi flaconul ce conţine 5 ml cu solvent sunt preasamblate cu sistemul pentru reconstituire).

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

ADVATE se administrează intravenos după reconstituirea produsului.

Medicamentul reconstituit trebuie examinat vizual pentru a descoperi prezența eventualelor particule şi a modificărilor de culoare înainte de administrare. Soluţia este limpede, incoloră şi nu conţine particule străine. A nu se utiliza soluţii tulburi sau care conţin depozite.

• Pentru administrare este necesară utilizarea unei seringi luer-lock.
• A se utiliza în primele trei ore după reconstituire.
• Nu pastraţi la frigider preparatul după reconstituire.
• Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Reconstituirea cu dispozitivul BAXJECT II

• Pentru reconstituire utilizaţi numai apa pentru preparate injectabile şi dispozitivul de reconstituire disponibile în ambalaj.
• A nu se utiliza în cazul în care dispozitivul BAXJECT II, sistemul său de filtrare steril sau ambalajul acestuia sunt deteriorate sau prezintă semne de deteriorare.
• Utilizaţi o tehnică aseptică

1. Dacă produsul este încă păstrat în frigider, scoateţi ambele flacoane de ADVATE pulbere şi de solvent din frigider şi lăsaţi-le să ajungă la temperatura camerei (între 15°C şi 25°C).
2. Spălaţi-vă bine pe mâini utilizând săpun şi apă caldă.
3. Scoateţi capacele flacoanelor cu pulbere şi solvent.
4. Curăţaţi dopurile cu tampoane cu alcool. Aşezaţi flacoanele pe o suprafaţă plată.
5. Deschideţi ambalajul dispozitivului BaxJect II desfăcând capacul de hârtie, fără să atingeţi interiorul (Fig. a). Nu scoateţi dispozitivul din ambalaj. Nu utilizaţi dispozitivul BAXJECT II în cazul în care sistemul său de filtrare steril sau ambalajul acestuia sunt deteriorate sau prezintă semne de deteriorare.
6. Întoarceţi ambalajul şi introduceţi acul transparent din plastic prin dopul flaconului cu solvent.

Prindeţi ambalajul de marginile sale şi scoateţi ambalajul dispozitivului BaxJect II (Fig. b). Nu scoateţi capacul albastru al dispozitivului BAXJECT II.

7. Pentru reconstituire trebuie utilizate numai apa sterilă pentru preparate injectabile şi dispozitivul de reconstituire furnizate în ambalaj. Cu Baxject II ataşat la flaconul cu solvent, răsuciţi sistemul astfel încât flaconul cu solvent să ajungă deasupra dispozitivului. Introduceţi acul alb din plastic prin dopul flaconului cu ADVATE pulbere. Vacuumul va aspira solventul în flaconul cu ADVATE pulbere (Fig. c).
8. Rotiţi usor, până la dizolvarea completă a materialului. Asiguraţi-vă că pulberea de ADVATE s-a dizolvat complet; în caz contrar, soluţia reconstituită nu va trece toată prin filtrul dispozitivului. Produsul se dizolvă rapid (de obicei, în mai puţin de 1 minut). După reconstituire soluţia trebuie să fie limpede, incoloră şi să nu prezinte particule străine.

Reconstituirea cu sistemul BAXJECT III

• A nu se utiliza în cazul în care capacul nu este sigilat complet pe blister.

1. Dacă produsul este încă păstrat în frigider, scoateţi blisterul sigilat (conţine flacoanele cu pulbere şi solvent preasamblate cu sistemul pentru reconstituire) din frigider şi lăsaţi-le să ajungă la temperatura camerei (între 15°C şi 25°C).
2. Spălaţi-vă bine pe mâini utilizând săpun şi apă caldă.
3. Deschideţi ambalajul dispozitivului ADVATE trăgând de capac. Scoateţi sistemul BAXJECT III din blister.
4. Puneţi dispozitivul ADVATE pe o suprafaţă plată, cu flaconul cu solvent situat deasupra (Fig. 1). Flaconul cu solvent are o bandă albastră. Nu scoateţi capacul albastru decât atunci când sunteţi instruiţi să procedaţi astfel, într-un pas ulterior.
5. Având într-o mână ADVATE în sistemul BAXJECT III, apăsaţi ferm cu cealaltă mână pe flaconul cu solvent până când sistemul se pliază complet şi solventul curge în flaconul cu ADVATE (Fig. 2). Nu înclinaţi sistemul până când transferul nu este complet.
6. Verificaţi dacă întreaga cantitate de solvent a fost transferată. Rotiţi uşor, până la dizolvarea completă a materialului (Fig. 3). Asiguraţi-vă că pulberea de ADVATE s-a dizolvat complet; în caz contrar, soluţia reconstituită nu va trece toată prin filtrul dispozitivului. Produsul se dizolvă rapid (de obicei, în mai puţin de 1 minut). După reconstituire soluţia trebuie să fie limpede, incoloră şi să nu prezinte particule străine.

Administrare

Utilizaţi o tehnică aseptică:

Înainte de administrare, medicamentele care se administrează parenteral trebuie verificate, pentru a nu exista particule vizibile, ori de câte ori soluţia şi flaconul permit acest lucru. Se va utiliza numai soluţia limpede şi incoloră.

1. Scoateţi capacul albastru de la BAXJECT II / BAXJECT III. Nu trageţi aer în seringă.

Conectaţi seringa la BAXJECT II / BAXJECT III.

2. Răsuciţi sistemul (cu flaconul de soluţie reconstituită deasupra). Trageţi soluţia reconstituită în seringă trăgând încet de piston.
3. Deconectaţi seringa.
4. Ataşaţi un ac fluture la seringă. Injectaţi intravenos. Soluţia trebuie dministrată încet cu o rată determinată de gradul de comfort al pacientului, care să nu depăşească 10 ml pe minut.

Frecvenţa pulsului trebuie determinată înainte şi în timpul administrării ADVATE. În cazul apariţiei unei creşteri semnificative, reducerea ratei de administrare sau întreruperea temporară a injectării permite, de obicei, dispariţia rapidă a simptomatologiei (vezi pct 4.4 şi 4.8).

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Takeda Manufacturing Austria AG

Industriestrasse 67

A-1221 Viena

Austria medinfoEMEA@takeda.com

8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/03/271/001

EU/1/03/271/002

EU/1/03/271/003

EU/1/03/271/004

EU/1/03/271/005

EU/1/03/271/006

EU/1/03/271/011

EU/1/03/271/012

EU/1/03/271/013

EU/1/03/271/014

EU/1/03/271/015

EU/1/03/271/016

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 02 martie 2004

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 20 decembrie 2013

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

ADVATE 250 UI/2 ml pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

ADVATE 500 UI/2 ml pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

ADVATE 1 000 UI/2 ml pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

ADVATE 1 500 UI/2 ml pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

ADVATE 250 UI/2 ml pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Fiecare flacon conţine factor VIII de coagulare uman (rADN), octocog alfa 250 UI. După reconstituire cu 2 ml de solvent, ADVATE conţine factor VIII de coagulare uman (rADN), octocog alfa aproximativ 125 UI pe ml.

ADVATE 500 UI/2 ml pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Fiecare flacon conţine factor VIII de coagulare uman (rADN), octocog alfa 500 UI. După reconstituire cu 2 ml de solvent, ADVATE conţine factor VIII de coagulare uman (rADN), octocog alfa aproximativ 250 UI pe ml.

ADVATE 1 000 IU/2 ml pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Fiecare flacon conţine factor VIII de coagulare uman (rADN), octocog alfa 1 000 UI. După reconstituire cu 2 ml de solvent, ADVATE conţine factor VIII de coagulare uman (rADN), octocog alfa aproximativ 500 UI pe ml.

ADVATE 1 500 UI/2 ml pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Fiecare flacon conţine factor VIII de coagulare uman (rADN), octocog alfa 1 500 UI. După reconstituire cu 2 ml de solvent, ADVATE conţine factor VIII de coagulare uman (rADN), octocog alfa aproximativ 750 UI pe ml.

Potenţa (Unităţi Internationale) este determinată utilizând analiza cromogenică a Farmacopeei Europene. Activitatea specifică a ADVATE este de aproximativ 4 520-11 300 UI/mg proteină. Octocog alfa (factor VIII de coagulare uman (rADN)) este o proteină purificată care are

2 332 aminoacizi. Este produs prin tehnica ADN-ului recombinant, în celulele ovariene de hamster chinez (COH). Preparat fără adăugarea, în timpul etapelor de cultură celulară, de purificare sau de formulare finală, a niciunei alte proteine derivată umană sau animală (exogenă).

Excipienţi cu efect cunoscut

Acest medicament conține 0,45 mmol sodiu (10 mg) și 0,5 mg polisorbat 80 pe flacon.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă.

Pulbere: Pulbere friabilă, de culoare albă până la aproape albă.

Solvent: Soluţie limpede şi incoloră.

După reconstituire, soluţia este limpede, incoloră, nu conţine particule străine şi are un pH cuprins între 6,7 şi 7,3.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul şi profilaxia hemoragiilor la pacienţi cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII). ADVATE este indicat la toate grupele de vârstă.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu ADVATE trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul hemofiliei şi având la dispoziţie echipament pentru resuscitare, disponibil imediat în cazul unei reacţii anafilactice.

Monitorizarea tratamentului

Pe parcursul tratamentului, se recomandă determinarea corespunzătoare a nivelurilor factorului VIII pentru a ajuta la stabilirea dozelor care trebuie administrate și a frecvenței de administrare a perfuziilor repetate. Răspunsul individual la administrarea de factor VIII poate varia, pacienţii putând atinge timpi de înjumătăţire diferiţi și niveluri diferite de recuperare. Este posibil să fie necesară ajustarea dozei stabilite în funcție de greutatea corporală la pacienții subponderali sau supraponderali. În special în cazul intervențiilor chirurgicale majore, este indispensabilă monitorizarea precisă a terapiei de substituție prin analiza coagulării (a activității plasmatice a factorului VIII).

Doze

Doza şi durata terapiei de substituţie depind de severitatea deficitului de factor VIII, de locul şi gradul hemoragiei şi de starea clinică a pacientului.

Numărul de unităţi de factor VIII administrate este exprimat în unităţi internaţionale (UI), care sunt în concordanţă cu standardele actuale consolidate ale OMS pentru produsele conţinând factor VIII. Activitatea factorului VIII în plasmă este exprimată fie procentual (raportat la activitatea normală a plasmei), fie, de preferat, în unităţi internaţionale (în conformitate cu un standard internaţional pentru factorul VIII din plasmă).

O unitate internatională (UI) a activităţii factorului VIII este echivalentă cu cantitatea de factor VIII dintr-un ml de plasmă umană normală.

Tratamentul la cerere

Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe următoarea observaţie empirică: 1 UI de factor VIII/kg creşte activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl. Doza necesară este determinată utilizând următoarea formulă:

Unităţi (UI) necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor VIII (%) x 0,5.

Cantitatea care trebuie administrată și frecvența administrării trebuie să fie orientate întotdeauna spre eficacitatea clinică în fiecare caz în parte. În anumite circumstanțe (de exemplu, prezența unui inhibitor în titru scăzut), pot fi necesare doze mai mari decât cele calculate cu ajutorul formulei.

În cazul următoarelor evenimente hemoragice, activitatea factorului VIII nu trebuie să scadă sub nivelul recomandat de activitate plasmatică (exprimat în % faţă de normal sau în UI/dl) în perioada corespunzătoare. Tabelul de mai jos (Tabel 1) poate fi folosit ca ghid de dozaj în cazul episoadele hemoragice sau intervenţiilor chirurgicale.

Tabel 1. Ghid de dozaj în cazul episoadelor hemoragice şi intervenţiilor chirurgicale

Profilaxie

Pentru profilaxia pe termen lung a hemoragiilor la pacienţii cu hemofilie A, forma severă, dozele uzuale sunt de 20-40 UI factor VIII/kg, la intervale de 2-3 zile.

În unele cazuri, în special la pacienții tineri, pot fi necesare intervale mai mici de administrare sau doze mai ridicate.

Copii şi adolescenţi

Pentru tratamentul la cerere, dozele de tratament la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani) nu diferă de cele de la adulţi. În cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani, pentru profilaxie se recomandă administrarea unor doze de 20-50 UI factor VIII pe kg corp, administrate de 3-4 ori pe săptămână.

Mod de administrare

Administrare intravenoasă. În cazul în care administrarea se face de catre o altă persoană decât personal medical calificat este necesară instruirea acesteia.

Rata de administrare trebuie stabilită la o cantitate care asigură confortul pacientului, până la maxim 10 ml/min.

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Reacții alergice cunoscute la proteinele de șoarece sau hamster.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Hipersensibilitate

La pacienţii la care s-a administrat ADVATE au fost raportate reacţii de hipersensibilitate de tip alergic, inclusiv şoc anafilactic. Medicamentul conţine urme de proteine de şoarece şi hamster. În cazul apariţiei simptomelor de hipersensibilitate, pacienţii trebuie sfătuiţi să întrerupă imediat utilizarea medicamentului şi să se adreseze medicului. Pacienţii trebuie informaţi despre semnele precoce ale reacţiilor de hipersensibilitate, aici fiind incluse erupţii cutanate, urticarie generalizată, senzaţie de presiune toracică, wheezing, hipotensiune arterială şi anafilaxie.

În caz de şoc, trebuie efectuat tratamentul medical standard pentru şoc.

Din cauza scăderii volumului de injectare pentru ADVATE reconstituit în 2 ml de apă pentru preparate injectabile, în cazul apariţiei reacţiilor de hipersensibilitate aveţi la dispoziţie mai puţin timp pentru a opri injectarea. De aceea se recomandă ca injectarea de ADVATE reconstituit în 2 ml de apă pentru preparate injectabile să fie realizată cu o grijă deosebită, mai ales în cazul copiilor.

Inhibitori

Formarea anticorpilor neutralizanţi (inhibitori) faţă de factorul VIII este o complicaţie cunoscută în tratamentul pacienţilor cu hemofilie A. Aceşti inhibitori sunt, de obicei, imunoglobuline IgG direcţionate împotriva acţiunii procoagulante a factorului VIII, şi sunt măsuraţi în unităţi Bethesda (BU)/ml de plasmă, utilizând testul modificat. Riscul dezvoltării inhibitorilor este corelat cu severitatea afecțiunii, precum și cu expunerea la factor VIII, acest risc fiind maxim în primele 50 de zile de expunere, însă persistă pe parcursul vieții, deși cu o frecvență mai mică.

Relevanța clinică a dezvoltării inhibitorilor va depinde de titrul inhibitorilor, astfel: cazurile cu titru scăzut prezintă un risc mai scăzut de apariție a unui răspuns clinic insuficient, în comparație cu cazurile cu inhibitori în titru crescut.

În general, toţi pacienţii trataţi cu medicamente care conțin factor VIII de coagulare uman recombinant trebuie monitorizaţi cu atenţie, prin examinare clinică şi teste de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori. Dacă nu se atinge gradul dorit de activitate plasmatică a factorului VIII sau dacă hemoragia nu poate fi controlată după administrarea unei doze adecvate, se va efectua un test pentru a detecta prezenţa inhibitorilor față de factor VIII. Este posibil ca la pacienţii cu titruri crescute de inhibitori, tratamentul cu factor VIII să nu fie eficace, în acest caz fiind necesară luarea în considerare a altor opţiuni terapeutice. Tratamentul acestor pacienţi trebuie efectuat de către medici cu experienţă în abordarea terapeutică a pacienţilor cu hemofilie şi inhibitori ai factorului VIII prezenți.

Administrarea greşită a ADVATE

În cazul ADVATE reconstituit în 2 ml de apă pentru preparate injectabile, administrarea greşită (intraarterială sau paravenoasă) poate duce la reacţii minore, pe termen scurt, la nivelul locului de perfuzare, cum ar fi echimozele şi eritemul.

Evenimente cardiovasculare

La pacienții care prezintă factori de risc cardiovascular, terapia de substituție cu factorul VIII poate crește riscul cardiovascular.

Complicaţii asociate cateterului

Dacă este necesar un dispozitiv pentru acces venos central (DAVC), trebuie ţinut cont de riscurile de apariţie a unor complicaţii asociate DAVC, care includ infecţii localizate, bacteriemie şi tromboză la nivelul locului cateterului.

Consideraţii privind excipienţii

Sodiu

Acest medicament conține sodiu 10 mg per flacon echivalent cu 0,5% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g de sodiu pentru un adult.

Se recomandă ca de fiecare dată când se administrează ADVATE unui pacient să se înregistreze numele şi seria de fabricaţie a medicamentului, pentru a se păstra o legătură între pacient şi seria de fabricaţie a medicamentului.

Copii şi adolescenţi

Atenţionările şi precauţiile pentru utilizare enumerate se aplică atât adulţilor, cât şi copiilor şi adolescenţilor.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu au fost raportate interacțiuni ale medicamentelor cu factor VIII de coagulare uman (rADN) cu alte medicamente.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Nu s-au efectuat studii cu factorul VIII referitoare la reproducerea la animale. Deoarece hemofilia A apare rareori la femei, nu există dovezi experimentale cu privire la utilizarea de factor VIII în timpul sarcinii şi alăptării. De aceea, factorul VIII trebuie utilizat în timpul sarcinii şi alăptării numai dacă este absolut necesar.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

ADVATE nu are nicio influenţă sau are influență neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Studiile clinice cu ADVATE au inclus 418 subiecţi cu cel puţin o expunere la ADVATE; pe parcursul acestora s-au raportat 93 de reacţii adverse la medicament (RAM). Cele mai frecvente RAM apărute au fost reprezentate de dezvoltarea anticorpilor neutralizanţi (inhibitori) faţă de factorul VIII, cefalee; şi febră.

Reacţiile alergice sau de hipersensibilitate (care pot include angioedem, arsuri şi înţepături la nivelul locului de administrare, frisoane, bufeuri, urticarie generalizată, cefalee, erupţii cutanate, hipotensiune arterială, letargie, greaţă, agitaţie, tahicardie, senzaţie de presiune toracică, furnicături, vărsături, wheezing) au fost rar observate şi, în unele cazuri, pot evolua către anafilaxie severă (inclusiv şoc).

Este posibilă dezvoltarea anticorpilor faţă de proteinele de şoarece şi/sau hamster, determinând apariţia reacţiilor de hipersensibilitate.

Dezvoltarea anticorpilor neutralizanți (inhibitori) poate apărea la pacienții cu hemofilie A tratați cu factor VIII, inclusiv cu ADVATE (vezi pct. 5.1). Apariţia acestor inhibitori, ca atare, se va manifesta printr-un răspuns clinic insuficient la tratament. În astfel de cazuri, se recomandă contactarea unui centru specializat pentru hemofilie.

Tabel cu descrierea succintă a reacţiilor adverse

Tabelul 2 prezintă frecvenţa reacţiilor adverse înregistrate în studiile clinice şi din raportări spontane, în conformitate cu clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe (ASO şi termenii preferaţi).

Frecvenţa a fost evaluată pe baza următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabel 2. Frecvenţa reacţiilor adverse înregistrate în studiile clinice şi ca urmare a raportărilor spontane

Tabel 2. Frecvenţa reacţiilor adverse înregistrate în studiile clinice şi ca urmare a raportărilor spontane

a) Calculat pe baza numărului total de pacienţi cărora li s-a administrat ADVATE (418), în studiile clinice, cu excepția reacțiilor adverse identificate în studiile de supraveghere ulterioare introducerii pe piață, marcate cu ^*. b) Frecvența se bazează pe studii efectuate cu medicamente care conțin FVIII, care au inclus pacienți cu hemofilie A severă. PTA = pacienți tratați anterior, PNA = pacienți netratați anterior. c) RAM explicate în secţiunea de mai jos. d) La un pacient s-a observat scăderea neaşteptată a nivelului factorului VIII de coagulare în timpul perfuziei continue cu ADVATE, postoperator (zilele 10-14 postoperator). Hemostaza s-a menţinut în permanenţă în timpul acestei perioade, iar atât nivelul plasmatic de factor VIII cât şi rata de clearance au revenit la niveluri corespunzătoare până în ziua 15 postoperator. Testele pentru decelarea inhibitorului de factor VIII efectuate după terminarea perfuziei continue şi la sfârşitul studiului au fost negative.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

RAM specifice reziduurilor provenite din procesul de fabricaţie

Din cei 229 de pacienţi trataţi, testaţi pentru a detecta anticorpii faţă de proteina produsă în celulele ovariene de hamster chinez (CHO), în 3 cazuri s-a observat o tendinţă semnificativ ascendentă a titrurilor, în 4 cazuri s-au detectat valori maxime susţinute sau valori de vârf ocazionale, iar la un pacient s-au înregistrat ambele, dar nu au fost alte simptome clinice. Dintre cei 229 de pacienţi trataţi şi testaţi pentru a detecta prezenţa anticorpilor faţă de IgG murină, în 10 cazuri s-a observat o tendinţă semnificativ ascendentă, în 2 cazuri s-au detectat valori maxime susţinute sau valori de vârf ocazionale, iar la un pacient s-au înregistrat ambele. Patru dintre aceşti pacienţi au raportat efecte adverse izolate incluzând urticarie, prurit, erupţii cutanate tranzitorii şi o uşoară eozinofilie pe parcursul expunerilor repetate la produsul în studiu.

Hipersensibilitate

Reacţiile de tip alergic includ şocul anafilactic şi s-au manifestat ca ameţeală, parestezii, erupţii cutanate tranzitorii, bufeuri, tumefierea feţei, urticarie şi prurit.

Copii şi adolescenţi

Este de așteptat ca frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse să fie aceleași ca la adulți. Cu excepţia dezvoltării anticorpilor inhibitori la copii şi adolescenţii netrataţi anterior şi a complicaţiilor legate de cateter, în cadrul studiilor clinice nu s-au înregistrat RAM specifice vârstei.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu s-au raportat simptome de supradozaj cu factor VIII de coagulare uman recombinant.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antihemoragice: factorul VIII de coagulare, codul ATC: B02BD02.

Mecanism de acțiune

ADVATE conţine factorul VIII recombinant al coagulării (octocog alfa), o glicoproteină care este echivalentă biologic cu glicoproteina factorului VIII derivată din plasma umană. Octocog alfa este o glicoproteină alcătuită din 2 332 aminoacizi, cu o masă moleculară de aproximativ 280 kD.

Complexul factor VIII/factor von Willebrand constă din două molecule (factor VIII şi factor von Willebrand) cu funcţii fiziologice diferite. Atunci când este perfuzat la un pacient cu hemofilie, factorul VIII se leagă de factorul von Willebrand endogen din circulaţia sanguină a pacientului. Factorul VIII activat are rol de cofactor pentru factorul IX activat, accelerând conversia factorului X în factor X activat. Factorul X activat transformă protrombina în trombină. Apoi, trombina transformă fibrinogenul în fibrină şi se formează cheagul. Hemofilia A este o afecţiune ereditară, legată de sex, a coagulării sanguine, datorată nivelurilor scăzute ale activităţii factorului VIII C ceea ce are drept consecinţă hemoragia masivă la nivelul articulaţilor, muşchilor sau organelor interne, fie spontană, fie în urma unui traumatism accidental sau chirurgical. Nivelurile plasmatice ale factorului VIII sunt crescute prin terapie de substituţie, permiţând, astfel, o corectare temporară a deficitului de factor şi oprirea tendinţei la sângerare.

Este de precizat faptul că rata de sângerare anualizată (RSA) nu este comparabilă între diferite concentrate ale factorului și între diferite studii clinice.

Eficacitate și siguranță clinică

Au fost adunate date privind Inducerea toleranţei imune (ITI) la pacienţii cu anticorpi inhibitori. În cadrul unui sub-studiu la pacienţi netrataţi anterior – studiul 060103, a fost documentat tratamentul

ITI la 11 asemenea cazuri. S-a efectuat o revizuire retrospectivă a diagramelor pentru 30 de pacienţi copii și adolescenți privind ITI (în studiul 060703). Un registru prospectiv non-intervenţional (PASS-INT-004) a documentat ITI la un număr de 44 pacienţi copii, adolescenți și adulți, din care 36 au efectuat terapia ITI. Datele au arătat că se poate realiza toleranța imună.

În studiul 060201, au fost comparate două scheme de tratament profilactic pe termen lung la 53 de pacienţi trataţi anterior: o schemă de tratament individualizată, ghidată farmacocinetic (cu administrarea a 20 până la 80 UI de factor VIII pe kg corp la intervale de 72 ± 6 ore, n=23), cu o schemă de dozare profilactică standard (20 până la 40 UI/kg la fiecare 48 ±6 ore, n=30). Schema de tratament ghidată farmacocinetic (calculată cu o formulă specifică) a avut scopul de a menţine valoarea minimă a factorului VIII ≥ 1% în intervalul de 72 ore dintre administrări. Datele obţinute în acest studiu au demonstrat că cele două scheme de tratament profilactic sunt comparabile în ceea ce priveşte reducerea ratei de sângerare.

Copii și adolescenți

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ADVATE la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în hemofilia A (deficit congenital de factor VIII) în „Inducerea toleranţei imune (ITI) la pacienţi cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII) care au dezvoltat inhibitori de factor VIII” şi „tratamentul şi profilaxia hemoragiilor la pacienţii cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII)” (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Toate studiile farmacocinetice cu ADVATE s-au realizat la pacienţi, cu hemofilie A severă spre moderat severă (valori de referinţă ale factorului VIII ≤ 2 %) trataţi anterior. Analiza eşantioanelor de plasmă a fost efectuată într-un laborator central, utilizând un test de coagulare cu o singură fază.

Parametrii farmacocinetici (FC) au fost adunaţi de la 195 de pacienţi cu hemofilie A severă (valoare de referinţă a factorului VIII < 1%) şi au fost incluşi în setul de analiză a parametrilor farmacocinetici pentru fiecare protocol. Categoriile acestor analize pentru copii mici (cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi < 2 ani), copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 5 ani), copii mari (cu vârsta cuprinsă între 5 şi < 12 ani), adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani) şi adulţi (cu vârsta de 18 ani şi peste) au fost utilizate pentru a rezuma parametrii farmacocinetici, iar vârsta a fost considerată vârsta în momentul perfuziei.

Tabel 3. Rezumatul parametrilor farmacocinetici pentru ADVATE, împărţiţi pe grupe de vârstă, la pacienţi cu hemofilie A severă (valoare de referinţă a factorului VIII < 1%)

Tabel 3. Rezumatul parametrilor farmacocinetici pentru ADVATE, împărţiţi pe grupe de vârstă, la pacienţi cu hemofilie A severă (valoare de referinţă a factorului VIII < 1%)

a) Calculată ca (C_max – valoare de referinţă factor VIII) împărţită la doza în UI/kg, unde C_max este valoarea maximă după perfuzie a factorului VIII.

Copii și adolescenți

Siguranţa şi eficacitatea hemostatică a ADVATE la copii şi adolescenţi sunt similare cu cele de la adulţi. La pacienţii mai tineri (cu vârsta mai mică de 6 ani), recuperarea corectată şi timpul de înjumătăţire terminal a fost cu aproximativ 20% mai mică decât la adulţi, ceea ce poate parţial corespunde unui volum plasmatic mai mare pe kilogram.

Nu sunt disponibile alte date farmacocinetice pentru ADVATE la pacienţi care nu au beneficiat de tratament anterior.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele preclinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor farmacologice privind siguranţa, toxicologia acută, toxicitatea, după doze repetate, toxicitatea locală şi genotoxicitatea.

Un studiu pe iepuri privind toleranţa locală a demonstrat că ADVATE reconstituit în 2 ml de apă pentru preparate injectabile este bine tolerat după administrarea intravenoasă. În urma administrării intraarteriale şi în urma administrării paravenoase s-a observat o uşoară înroşire tranzitorie la nivelul locului de administrare. Cu toate acestea, nu s-au observat alte reacţii adverse histopatologice asociate indicând o natură tranzitorie a acestei constatări.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Pulbere

Manitol (E421)

Clorură de sodiu

Histidină

Trehaloză

Clorură de calciu (E509)

Trometamol

Polisorbat 80 (E433)

Glutation (redus)

Solvent

Apă sterilizată pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

În flacon nedeschis

Doi ani.

Pe parcursul perioadei de valabilitate, medicamentul poate fi păstrat la temperatura camerei (până la 25°C) pentru o singură perioadă care nu va depăşi 6 luni. Data de sfârşit a perioadei de 6 luni de păstrare la temperatura camerei trebuie notată pe ambalajul exterior. La finalul acestei perioade, medicamentul trebuie utilizat sau aruncat. A nu se reintroduce în frigider după păstrare la temperatura camerei.

După reconstituire

După reconstituire, din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Totuşi, stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării au demostrat că valabilitatea medicamentului după reconstituire este de 3 ore la temperaturi de 25°C.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C – 8°C).

A nu se congela.

ADVATE cu dispozitivul BAXJECT II: A se păstra flaconul cu produs în ambalajul secundar, pentru a fi protejat de lumină.

ADVATE cu sistemul BAXJECT III: A se păstra blisterul sigilat în ambalajul secundar, pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Atât flaconul cu pulbere, cât şi flaconul ce conţine 2 ml cu solvent sunt din sticlă clasa I, închise cu dopuri de cauciuc clorobutilic sau bromobutilic. Produsul este furnizat într-una dintre următoarele configuraţii:

• ADVATE cu dispozitivul BAXJECT II: Fiecare ambalaj conţine un flacon cu pulbere, un flacon ce conţine 2 ml cu solvent şi un dispozitiv pentru reconstituire (BAXJECT II).
• ADVATE cu sistemul BAXJECT III: Fiecare ambalaj conţine un sistem BAXJECT III gata de utilizare, într-un blister sigilat (flaconul cu pulbere şi flaconul ce conţine 2 ml cu solvent sunt preasamblate cu sistemul pentru reconstituire).

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

ADVATE se administrează intravenos după reconstituirea produsului.

Medicamentul reconstituită trebuie examinată vizual pentru a descoperi prezența eventualeloe particule şi a modificărilor de culoare înainte de administrare. Soluţia este limpede, incoloră şi nu conţine particule străine. A nu se utiliza soluţii tulburi sau care conţin depozite.

• Pentru administrare este necesară utilizarea unei seringi luer-lock.
• A se utiliza în primele trei ore după reconstituire.
• Nu pastraţi la frigider preparatul după reconstituire.
• Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Reconstituirea cu dispozitivul BAXJECT II

• Pentru reconstituire utilizaţi numai apa pentru preparate injectabile şi dispozitivul de reconstituire disponibile în ambalaj.
• A nu se utiliza în cazul în care dispozitivul BAXJECT II, sistemul său de filtrare steril sau ambalajul acestuia sunt deteriorate sau prezintă semne de deteriorare.
• Utilizaţi o tehnică aseptică.

1. Dacă produsul este încă păstrat în frigider, scoateţi ambele flacoane de ADVATE pulbere şi de solvent din frigider şi lăsaţi-le să ajungă la temperatura camerei (între 15°C şi 25°C).
2. Spălaţi-vă bine pe mâini utilizând săpun şi apă caldă.
3. Scoateţi capacele flacoanelor cu pulbere şi solvent.
4. Curăţaţi dopurile cu tampoane cu alcool. Aşezaţi flacoanele pe o suprafaţă plată.
5. Deschideţi ambalajul dispozitivului BaxJect II desfăcând capacul de hârtie, fără să atingeţi interiorul (Fig. a). Nu scoateţi dispozitivul din ambalaj. Nu utilizaţi dispozitivul BAXJECT II în cazul în care sistemul său de filtrare steril sau ambalajul acestuia sunt deteriorate sau prezintă semne de deteriorare.
6. Întoarceţi ambalajul şi introduceţi acul transparent din plastic prin dopul flaconului cu solvent.

Prindeţi ambalajul de marginile sale şi scoateţi ambalajul dispozitivului BaxJect II (Fig. b). Nu scoateţi capacul albastru al dispozitivului BAXJECT II.

7. Pentru reconstituire trebuie utilizate numai apa sterilă pentru preparate injectabile şi dispozitivul de reconstituire furnizate în ambalaj. Cu Baxject II ataşat la flaconul cu solvent, răsuciţi sistemul astfel încât flaconul cu solvent să ajungă deasupra dispozitivului. Introduceţi acul alb din plastic prin dopul flaconului cu ADVATE pulbere. Vacuumul va aspira solventul în flaconul cu ADVATE pulbere (Fig. c).
8. Rotiţi usor, până la dizolvarea completă a materialului. Asiguraţi-vă că pulberea de ADVATE s-a dizolvat complet; în caz contrar, soluţia reconstituită nu va trece toată prin filtrul dispozitivului. Produsul se dizolvă rapid (de obicei, în mai puţin de 1 minut). După reconstituire soluţia trebuie să fie limpede, incoloră şi să nu prezinte particule străine.

Reconstituirea cu sistemul BAXJECT III

• A nu se utiliza în cazul în care capacul nu este sigilat complet pe blister.

1. Dacă produsul este încă păstrat în frigider, scoateţi blisterul sigilat (conţine flacoanele cu pulbere şi solvent preasamblate cu sistemul pentru reconstituire) din frigider şi lăsaţi-le să ajungă la temperatura camerei (între 15°C şi 25°C).
2. Spălaţi-vă bine pe mâini utilizând săpun şi apă caldă.
3. Deschideţi ambalajul dispozitivului ADVATE trăgând de capac. Scoateţi sistemul BAXJECT III din blister.
4. Puneţi dispozitivul ADVATE pe o suprafaţă plată, cu flaconul cu solvent situat deasupra (Fig. 1). Flaconul cu solvent are o bandă albastră. Nu scoateţi capacul albastru decât atunci când sunteţi instruiţi să procedaţi astfel, într-un pas ulterior.
5. Având într-o mână ADVATE în sistemul BAXJECT III, apăsaţi ferm cu cealaltă mână pe flaconul cu solvent până când sistemul se pliază complet şi solventul curge în flaconul cu ADVATE (Fig. 2). Nu înclinaţi sistemul până când transferul nu este complet.
6. Verificaţi dacă întreaga cantitate de solvent a fost transferată. Rotiţi uşor, până la dizolvarea completă a materialului (Fig. 3). Asiguraţi-vă că pulberea de ADVATE s-a dizolvat complet; în caz contrar, soluţia reconstituită nu va trece toată prin filtrul dispozitivului. Produsul se dizolvă rapid (de obicei, în mai puţin de 1 minut). După reconstituire soluţia trebuie să fie limpede, incoloră şi să nu prezinte particule străine.

Înainte de administrare, medicamentele care se administrează parenteral trebuie verificate, pentru a nu exista particule vizibile, ori de câte ori soluţia şi flaconul permit acest lucru. Se va utiliza numai soluţia limpede şi incoloră.

1. Scoateţi capacul albastru de la BAXJECT II / BAXJECT III. Nu trageţi aer în seringă.

Conectaţi seringa la BAXJECT II / BAXJECT III.

2. Răsuciţi sistemul (cu flaconul de soluţie reconstituită deasupra). Trageţi soluţia reconstituită în seringă trăgând încet de piston.
3. Deconectaţi seringa.
4. Ataşaţi un ac fluture la seringă. Injectaţi intravenos. Soluţia trebuie dministrată încet cu o rată determinată de gradul de comfort al pacientului, care să nu depăşească 10 ml pe minut.

Frecvenţa pulsului trebuie determinată înainte şi în timpul administrării ADVATE. În cazul apariţiei unei creşteri semnificative, reducerea ratei de administrare sau întreruperea temporară a injectării permite, de obicei, dispariţia rapidă a simptomatologiei (vezi pct 4.4 şi 4.8).

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Takeda Manufacturing Austria AG

Industriestrasse 67

A-1221 Viena

Austria medinfoEMEA@takeda.com

8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/03/271/007

EU/1/03/271/008

EU/1/03/271/009

EU/1/03/271/010

EU/1/03/271/017

EU/1/03/271/018

EU/1/03/271/019

EU/1/03/271/020

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 02 martie 2004

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 20 decembrie 2013

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.