CARVYKTI 3,2 × 10{6} - 1 × 10{8} celule dispersie perfuzabila

Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP)

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

CARVYKTI 3,2 × 10⁶ – 1 × 10⁸ celule dispersie perfuzabilă

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

2.1 Descriere generală

CARVYKTI (ciltacabtagen autoleucel) este un produs celular autolog modificat genetic, care conține celule T transduse ex vivo, utilizând un vector lentiviral incompetent de replicare, care codifică un receptor chimeric de antigen (CAR) pentru antigenul de maturare al celulelor B (BCMA), compus din doi anticorpi cu domenii unice legați la un domeniu costimulator 4-1BB și un domeniu de semnalizare CD3-zeta.

2.2. Compoziția calitativă și cantitativă

Fiecare pungă pentru perfuzie cu CARVYKTI, specifică pacientului, conține dispersie de celule ciltacabtagen autoleucel într-o concentrație de celule T autologe, modificate genetic, concentrație care diferă în funcție de seria de fabricație, pentru a exprima un receptor chimeric de antigen anti-BCMA (celule T viabile cu CAR pozitiv) (vezi pct. 4.2). Produsul finit este ambalat într-o pungă pentru perfuzie care conține o dispersie perfuzabilă cu 3,2 × 10⁶ până la 1 × 10⁸ celule T viabile cu CAR pozitiv, suspendată într-o soluție de crioconservare.

O pungă pentru perfuzie conține 30 ml sau 70 ml de dispersie perfuzabilă.

Compoziția celulară și numărul final de celule depind de greutatea corporală a pacientului și variază între seriile individuale pentru fiecare pacient în parte. Pe lângă celulele T, pot fi prezente celule Natural Killer (NK).

Informațiile cantitative ale medicamentului, inclusiv concentrația totală a celulelor viabile, volumul de dispersie și numărul de celule T CAR+ per pungă și doză furnizată sunt prezentate în fișa cu informații despre lot, inclusă în caseta criogenică utilizată pentru transportul CARVYKTI.

Excipient(ți) cu efect cunoscut

Fiecare doză de CARVYKTI conține dimetil sulfoxid (DMSO) 0,05 ml per mililitru și reziduuri de kanamicină (vezi pct. 4.4).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Dispersie perfuzabilă.

Dispersie incoloră până la alb, inclusiv cu nuanțe de alb, galben și roz.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

CARVYKTI este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu recidivat și refractar, cărora li s-a administrat cel puțin o terapie anterioară, inclusiv un agent imunomodulator și un inhibitor de proteazom, care au prezentat o progresie a bolii în timpul ultimei sesiuni de tratament și sunt refractari la lenalidomidă.

4.2 Doze și mod de administrare

CARVYKTI trebuie administrat într-un centru de tratament calificat.

Tratamentul trebuie inițiat sub îndrumarea și supervizarea unui profesionist din domeniul sănătății cu experiență în tratarea afecțiunilor maligne hematologice și instruit pentru administrarea și abordarea terapeutică a pacienților cărora li se administrează CARVYKTI.

Înainte de administrarea perfuziei, centrul de tratament calificat trebuie să aibă cel puțin o doză de tocilizumab disponibilă pentru administrare în cazul apariției sindromului de eliberare de citokine (CRS), cu acces la o doză suplimentară în cel mult 8 ore de la administrarea fiecărei doze anterioare (vezi pct. 4.4). În situația excepțională în care tocilizumab nu este disponibil din cauza lipsei medicamentului de pe piață, documentată în catalogul Agenției Europene pentru Medicamente, anterior perfuzării trebuie să fie disponibile alte măsuri adecvate pentru tratarea CRS în loc de tocilizumab.

Înainte de perfuzie și în perioada de recuperare, trebuie să fie disponibil echipament de urgență.

Doze

CARVYKTI este destinat utilizării autologe (vezi pct. 4.4).

Tratamentul constă într-o doză unică pentru perfuzie care conține o dispersie de celule T viabile cu CAR-pozitiv, într-o pungă pentru perfuzie.

Doza țintă este de 0,75 x 10⁶ celule T CAR viabile/kg corp (fără a depăși 1× 10⁸ celule T CAR viabile).

Pacienții cu greutatea corporală de 100 kg și mai puțin: 0,5 – 1 x 10⁶ celule T CAR viabile/kg corp. Pacienții cu greutatea peste 100 kg: 0,5 - 1 x 10⁸ celule T CAR viabile (fără legătură cu greutatea corporală).

Consultați fișa cu informații despre lot (FIL) pentru informații suplimentare referitoare la doză.

Terapie de legătură

La alegerea medicului prescriptor, terapia de legătură trebuie luată în considerare înainte de administrarea perfuziei cu CARVYKTI, pentru a reduce încărcătura tumorală sau pentru a stabiliza boala (vezi pct. 4.4).

Condiții premergătoare tratamentului (chimioterapie de depleție limfocitară)

Schema de tratament pentru depleție limfocitară trebuie amânată dacă pacientul are reacții adverse grave la terapiile de legătură anterioare (inclusiv infecție activă clinic semnificativă, toxicitate cardiacă și toxicitate pulmonară) (vezi pct. 5.1).

Înainte de inițierea schemei de tratament pentru depleția limfocitară trebuie confirmată disponibilitatea CARVYKTI.

Schema de tratament pentru depleție limfocitară constă în ciclofosfamidă 300 mg/m² administrată intravenos și fludarabină 30 mg/m² administrată intravenos și trebuie administrată timp de 3 zile. Perfuzia cu CARVYKTI trebuie administrată la 5 până la 7 zile după inițierea schemei de tratament pentru depleția limfocitară. Dacă ameliorarea până la gradul 1 sau mai puțin a toxicităților apărute după administrarea schemei de tratament pentru depleție limfocitară durează mai mult de 14 zile, astfel fiind întârziată administrarea dozelor de CARVYKTI, schema de tratament pentru depleție limfocitară trebuie readministrată după cel puțin 21 de zile de la prima doză din cadrul primei scheme de depleție limfocitară.

Pentru modificări ale dozelor de ciclofosfamidă și fludarabină, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ciclofosfamidă și, respectiv, fludarabină.

Tratament prealabil

Următoarele tratamente prealabile trebuie administrate tuturor pacienților, cu aproximativ 30 până la 60 de minute înainte de perfuzia cu CARVYKTI:

Antipiretic (paracetamol 650 până la 1000 mg administrat oral sau intravenos).
Antihistaminice (difenhidramină 25 până la 50 mg sau echivalent, administrată oral sau intravenos).

Utilizarea de corticosteroizi sistemici cu rol profilactic trebuie evitată, deoarece aceștia pot interfera cu activitatea CARVYKTI.

Categorii speciale de pacienți

Pacienți vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu vârsta ≥65 de ani.

Pacienți seropozitivi pentru virusul hepatitei B (HBV), virusul hepatitei C (HCV) sau virusul imunodeficienței umane (HIV)

Nu există experiență privind fabricarea CARVYKTI pentru pacienții testați pozitiv pentru infecții cu HIV, HBV sau HCV active. Testele pentru depistarea infecției cu HBV, HCV și HIV, precum și cu alți agenți infecțioși trebuie efectuate înainte de colectarea celulelor pentru fabricarea medicamentului.

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea CARVYKTI la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

CARVYKTI este numai pentru administrare intravenoasă.

A NU se utiliza un filtru pentru depleție leucocitară.

Pregătirea CARVYKTI pentru perfuzie

Înainte de perfuzare și în perioada de recuperare, trebuie asigurată disponibilitatea tocilizumab sau măsuri alternative adecvate în situația excepțională în care tocilizumab nu este disponibil din cauza lipsei medicamentului de pe piață, documentată în catalogul Agenției Europene pentru Medicamente, precum și a echipamentului de urgență.

Înainte de perfuzare, trebuie să se confirme faptul că identitatea pacientului corespunde cu datele unice de identificare ale pacientului disponibile în caseta criogenică a CARVYKTI, pe punga pentru perfuzie și în fișa cu informații despre lot (vezi pct. 4.4).

Medicamentul nu trebuie decongelat înainte de a fi gata de utilizare. Trebuie să existe o sincronizare între momentul decongelării CARVYKTI și cel al administrării perfuziei; ora administrării perfuziei trebuie confirmată în prealabil, iar începerea decongelării trebuie ajustată în așa fel încât CARVYKTI să fie disponibil pentru perfuzare atunci când pacientul este pregătit. Medicamentul trebuie administrat imediat după decongelare, iar perfuzia trebuie să se termine în maximum 2,5 ore de la momentul decongelării.

Pentru instrucțiuni detaliate privind pregătirea, administrarea, măsuri speciale de precauție în cazul expunerii accidentale și eliminarea CARVYKTI, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Trebuie avute în vedere contraindicațiile privind chimioterapia de depleție limfocitară și ale terapiei de susținere.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Trebuie aplicate cerințele privind trasabilitatea medicamentelor pentru terapia celulară avansată. Pentru a se asigura trasabilitatea, denumirea medicamentului, numărul de lot și numele pacientului tratat trebuie păstrate pentru o perioadă de 30 de ani după data de expirare a medicamentului.

Generalități

Utilizare autologă

CARVYKTI este destinat exclusiv utilizării autologe și nu trebuie administrat în niciun caz altor pacienți. CARVYKTI nu trebuie să fie perfuzat dacă informațiile de pe eticheta medicamentului și cele din fișa cu informații despre lot nu corespund identității pacientului.

Evaluarea clinică înainte de administrarea perfuziei cu CARVYKTI

Administrarea perfuziei cu CARVYKTI trebuie amânată dacă pacientul are următoarele afecțiuni:

infecție activă clinic semnificativă sau afecțiuni inflamatorii,
toxicități non-hematologice de grad ≥3 cauzate de schema de depleție limfocitară cu ciclofosfamidă și fludarabină, exceptând greață, vărsături, diaree, sau constipație de gradul 3. Perfuzia cu CARVYKTI trebuie amânată până la rezolvarea acestor evenimente până la gradul ≤1,
boală grefă-contra-gazdă activă.

Pacienții cu afecțiune activă sau antecedente de afecțiune a sistemului nervos central (SNC) semnificativă sau cu funcție renală, hepatică, pulmonară sau cardiacă inadecvată prezintă o probabilitate mai mare de a fi mai vulnerabili la consecințele reacțiilor adverse descrise mai jos și necesită atenție specială. Nu există experiențe privind utilizarea CARVYKTI la pacienții cu mielom care implică afectare a SNC sau cu alte afecțiuni ale SNC preexistente, relevante din punct de vedere clinic.

Eficacitatea/siguranța CARVYKTI la pacienții expuși anterior la alte tratamente anti-BCMA nu este cunoscută.

Există dovezi limitate disponibile cu privire la eficacitatea/siguranța CARVYKTI la pacienții cărora li se readministrează tratament.

Boala cu progresie rapidă

Atunci când iau în considerare pacienții pentru tratamentul cu CARVYKTI, medicii trebuie să evalueze impactul bolii cu progresie rapidă asupra capacității pacienților de a primi perfuzie cu CAR- T. Unii pacienți s-ar putea să nu beneficieze de tratamentul cu CARVYKTI din cauza riscului potențial crescut de deces precoce dacă boala progresează rapid în timpul terapiei de legătură.

Monitorizarea după administrare

Pacienții trebuie monitorizați zilnic timp de 14 zile după perfuzia cu CARVYKTI într-o unitate medicală calificată și apoi periodic, timp de încă 2 săptămâni după perfuzia cu CARVYKTI, pentru depistarea semnelor și a simptomelor SEC, a evenimentelor neurologice și a altor toxicități (vezi pct. 4.4).

Pacienții trebuie îndrumați să rămână în apropierea unității medicale calificate timp de cel puțin 4 săptămâni după perfuzie.

Sindrom de eliberare de citokine

După administrarea perfuziei cu CARVYKTI poate apărea sindromul de eliberare de citokine, inclusiv evenimente letale sau care pun viața în pericol.

Aproape toți pacienții au manifestat SEC după perfuzia cu CARVYKTI, majoritatea acestor reacții fiind de grad 1 sau grad 2 (vezi pct. 4.8). Mediana intervalului de timp de la administrarea perfuziei cu

CARVYKTI (Ziua 1) până la debutul SEC a fost de 7 zile (interval: 1-23 zile). Aproximativ 83% dintre pacienți au prezentat SEC cu debut după Ziua 3 de la administrarea perfuziei cu CARVYKTI.

În aproape toate cazurile, durata SEC a variat între 1 și 18 zile (mediana duratei, 4 zile). Optzeci și nouă la sută dintre pacienți au avut o durată a SEC ≤7 zile.

Semnele și simptomele de SEC pot include, fără a se limita la, febră (cu sau fără tremurat), frisoane, hipotensiune arterială, hipoxie și valori serice crescute ale enzimelor hepatice. Complicațiile cu potențial letal ale SEC pot include disfuncție cardiacă, toxicitate neurologică și limfohistiocitoză hemofagocitară (LHH). Pacienții care dezvoltă LHH pot avea un risc crescut de hemoragie severă. Pacienții trebuie monitorizați atent pentru depistarea semnelor și a simptomelor acestor evenimente, inclusiv a febrei. Factorii de risc pentru a dezvolta SEC sever includ încărcătură tumorală accentuata pre-perfuzare, infecție activă și debut precoce al febrei sau febră persistentă după 24 de ore de tratament al simptomatologiei.

Administrarea perfuziei cu CARVYKTI trebuie amânată dacă pacientul are reacții adverse grave nerezolvate induse de terapiile anterioare pentru depleție limfocitară sau de terapiile de legătură (inclusiv toxicitate cardiacă și toxicitate pulmonară), progresie rapidă a bolii și infecție activă clinic semnificativă (vezi pct. 4.2). Trebuie administrat tratamentul profilactic și terapeutic adecvat pentru infecții, iar rezolvarea completă a oricăror infecții active trebuie asigurată înainte de administrarea perfuziei cu CARVYKTI. Infecțiile pot apărea, de asemenea, concomitent cu SEC și pot crește riscul unui eveniment letal.

Înainte de administrarea perfuziei, trebuie asigurată disponibilitatea cel puțin a unei doze de tocilizumab pentru a fi utilizată în cazul apariției SEC. Centrul de tratament calificat trebuie să aibă acces la o doză suplimentară de tocilizumab în cel mult 8 ore de la administrarea fiecărei doze anterioare. În situația excepțională în care tocilizumab nu este disponibil din cauza lipsei medicamentului de pe piață, documentată în catalogul Agenției Europene a Medicamentelor, centrul de tratament trebuie să aibă acces la măsuri alternative adecvate în locul tocilizumab pentru a trata SEC. Pacienții trebuie monitorizați zilnic timp de 14 zile după perfuzia cu CARVYKTI într-o unitate medicală calificată și apoi periodic, timp de încă două săptămâni după perfuzia cu CARVYKTI, pentru depistarea semnelor și a simptomelor de SEC.

Pacienții trebuie sfătuiți să se adreseze imediat medicului în cazul în care apar semne sau simptome de SEC, indiferent de momentul în care apar. La primul semn de apariție a SEC, pacientul trebuie evaluat imediat în vederea spitalizării și trebuie inițiată terapia de susținere, tratamentul cu tocilizumab sau cu tocilizumab și corticosteroizi, conform indicațiilor din Tabelul 1 de mai jos.

Evaluarea LHH trebuie luată în considerare la pacienții cu SEC sever și care nu răspund la tratament. Pentru pacienții cu încărcătură tumorală mare înaintea perfuziei, debut precoce al febrei sau febră persistentă după 24 de ore, trebuie luată în considerare administrarea de tocilizumab. Pe durata manifestării SEC trebuie evitată utilizarea factorilor de creștere mieloidă, în special a factorului de stimulare a coloniilor de granulocite macrofage (GM-CSF). La pacienții cu încărcătură tumorală mare trebuie luată în considerare reducerea afectării induse de boală, de la momentul inițial cu terapie de legătură, înainte de perfuzia cu CARVYKTI (vezi pct. 4.2).

Abordarea terapeutică a sindromului de eliberare de citokine asociat cu CARVYKTI

În cazul unei suspiciuni de SEC, se va aborda terapeutic în conformitate cu recomandările din Tabelul 1. Terapia de susținere pentru SEC (inclusiv, fără a se limita la agenți antipiretici, susținere cu lichide administrate i.v., vasopresoare, administrare suplimentară de oxigen etc.) trebuie administrată în mod corespunzător. Trebuie luată în considerare efectuarea de teste de laborator pentru a monitoriza coagularea intravasculară diseminată (CID), parametrii hematologici, precum și funcția pulmonară, cardiacă, renală și hepatică. Alți anticorpi monoclonali care țintesc citokinele (de exemplu, anti-IL1 și/sau anti-TNFα) sau terapia țintită către reducerea și eliminarea celulelor T CAR pozitive pot fi luate în considerare la pacienții care dezvoltă SEC de grad înalt și LHH care rămân severe sau cu potențial letal după administrarea anterioară de tocilizumab și corticosteroizi.

Dacă există suspiciune de toxicitate neurologică concomitentă în timpul SEC, se administrează:

Corticosteroizi în cadrul unei intervenții mai agresive pe baza clasificării SEC și toxicităților neurologice, așa cum este prezentat în Tabelele 1 și 2,
Tocilizumab în funcție de gradul SEC, așa cum este prezentat în Tabelul 1,
Medicamente anticonvulsivante în funcție de toxicitatea neurologică, așa cum este prezentat în Tabelul 2.

Tabelul 1: Clasificare SEC și ghid de abordare terapeutică

Grad SEC^a	Tocilizumab^b	Corticosteroizi^f
Gradul 1 Temperatura ≥38°C^c	Se poate lua în considerare administrarea tocilizumab 8 mg/kg intravenos la interval de 1 oră (a nu se depăși 800 mg).	Nu este cazul
Gradul 2 Simptomatologia necesită și răspunde la o intervenție moderată. Temperatura ≥38°C^c însoțită de: Hipotensiune arterială care nu necesită administrarea de vasopresoare și/sau Hipoxie cu necesar de oxigen prin canulă nazală^e sau balon de ventilare sau Toxicitate de organ de grad 2	Se administrează tocilizumab 8 mg/kg intravenos la interval de 1 oră (a nu se depăși 800 mg). Dacă pacientul nu răspunde la administrarea intravenoasă de lichide până la 1 litru sau la creșterea suplimentară a aportului de oxigen, se repetă administrarea de tocilizumab la interval de 8 ore, după cum este necesar.	Se ia în considerare administrarea de metilprednisolon 1 mg/kg intravenos, de două ori pe zi sau dexametazonă (de exemplu, 10 mg intravenos la interval de 6 ore).
	Dacă starea pacientului nu se ameliorează în decurs de 24 ore sau în caz de progresie rapidă, se repetă administrarea de tocilizumab și se crește doza de dexametazonă (20 mg intravenos la interval de 6-12 ore). După 2 doze de tocilizumab, se ia în considerare tratament alternativ cu medicamente anticitokine^d. Administrarea de tocilizumab se limitează la maximum 3 doze în decurs de 24 de ore sau la maximum 4 doze în total.
Gradul 3 Simptomatologia necesită și răspunde la o intervenție agresivă. Temperatura ≥38°C^c însoțită de: Hipotensiune arterială care necesită utilizarea unui vasopresor, cu sau fără vasopresină și/sau Hipoxie cu necesar de oxigen cu	Similar Gradului 2	Se administrează metilprednisolon 1 mg/kg intravenos, de două ori pe zi sau dexametazonă (de exemplu, 10 mg intravenos la interval de 6 ore).
flux crescut prin canulă nazală, mască facială, mască de oxigen cu rezervor sau mască Venturi sau Toxicitate de organ de grad 3 sau creșterea valorilor serice ale transaminazelor de grad 4	Dacă starea pacientului nu se ameliorează în decurs de 24 ore sau în caz de progresie rapidă, se repetă administrarea de tocilizumab și se crește doza de dexametazonă (20 mg intravenos la interval de 6-12 ore). Dacă starea pacientului nu se ameliorează în decurs de 24 ore sau în caz de progresie rapidă, se va trece la administrarea intravenoasă de metilprednisolon 2mg/kg la interval de 12 ore). După 2 doze de tocilizumab, se ia în considerare tratament alternativ cu medicamente anticitokine^d. Administrarea de tocilizumab se limitează la maximum 3 doze în decurs de 24 de ore sau la maximum 4 doze în total.
Gradul 4 Simptomatologie care poate pune viața în pericol. Necesită suport ventilator, hemodializă continuă veno- venoasă (CVVHD). Temperatura ≥38°C^c însoțită de: Hipotensiune arterială care necesită utilizarea mai multor vasopresoare (fără vasopresină) și/sau Hipoxie cu necesar de oxigen cu presiune pozitivă (de exemplu, CPAP, BiPAP, intubare și ventilație mecanică) sau Toxicitate de organ de grad 4 (fără creșterea valorilor serice ale transaminazelor)	Similar Gradului 2	Se administrează intravenos dexametazonă 20 mg la interval de 6 ore.
	După 2 doze de tocilizumab, se ia în considerare tratament alternativ cu medicamente anticitokine^d. Administrarea de tocilizumab se limitează la maximum 3 doze în decurs de 24 de ore sau la maximum 4 doze în total. Dacă starea pacientului nu se ameliorează în decurs de 24 ore, se ia în considerare administrarea de metilprednisolon (1-2 g intravenos, repetat la interval de 24 ore, după cum este necesar; se va reduce treptat doza în funcție de indicația clinică) sau de alte medicamente imunosupresoare (de exemplu, alte medicamente anti-limfocite T).

^a Conform sistemului de clasificare ASTCT 2019 (Lee și colab., 2019), modificat pentru a include toxicitatea de organ.

^b Consultați informațiile privind prescrierea tocilizumab pentru detalii. Luați în considerare măsuri alternative (a se vedea pct. 4.2. și 4.4)

^c Atribuită SEC. Este posibil ca febra să nu fie întotdeauna prezentă concomitent cu hipotensiunea arterială sau hipoxia, deoarece poate fi mascată de intervenții, precum administrarea de antipiretice sau terapie anticitokine (de exemplu, tocilizumab sau steroizi). Absența febrei nu afectează deciziile legate de abordarea terapeutică a SEC. În acest caz, abordarea terapeutică a SEC este implementată în funcție de prezența hipotensiunii arteriale și/sau hipoxiei și a celui mai sever simptom ce nu poate fi atribuit niciunei alte cauze.

^d Anticorpii monoclonali care vizează citokinele (de exemplu, anti-IL1 cum este anakinra) pot fi luați în considerare pe baza practicii instituționale în ceea ce privește SEC fără răspuns.

^e Fluxul redus prin canula nazală este de ≤6 l/minut, fluxul crescut prin canula nazală este > 6 l/minut.

^f Se continuă administrarea corticosteroizilor până când evenimentul devine de Grad 1 sau mai puțin; se reduce treptat doza de steroizi dacă expunerea totală la corticosteroizi este mai mare de 3 zile.

Toxicități neurologice

Toxicitățile neurologice apar frecvent după tratamentul cu CARVYKTI și fi pot fi letale sau pot pune viața în pericol (vezi pct. 4.8). Toxicitățile neurologice au inclus SNCESI, reacții adverse motorii și toxicitate neurocognitivă (MTN) cu semne și simptome de parkinsonism, sindrom Guillain-Barré, neuropatii periferice și paralizii ale nervilor cranieni. Pacienții trebuie consiliați cu privire la semnele și simptomele acestor toxicități neurologice și la debutul tardiv al unora dintre aceste toxicități. Pacienții trebuie instruiți să solicite imediat asistență medicală pentru evaluare și gestionare suplimentare, în orice moment în care survin semnele sau simptomele oricăreia dintre aceste toxicități neurologice.

Sindromul de neurotoxicitate asociat cu celulele efectoare ale sistemului imun (SNCESI)

Pacienții cărora li se administrează CARVYKTI pot prezenta SNCESI letale sau care pun viața în pericol în urma tratamentului cu CARVYKTI, inclusiv înainte de debutul SEC, concomitent cu SEC, după rezolvarea SEC sau în absența SEC. Simptomatologia a inclus afazie, vorbire lentă, disgrafie, encefalopatie, nivel scăzut de conștiență și stare de confuzie.

La pacienții cu încărcătură tumorală mare trebuie luată în considerare reducerea afectării induse de boală de la momentul inițial, cu terapie de legătură, înainte de perfuzia cu CARVYKTI, ceea ce ar putea reduce riscul de dezvoltare a toxicității neurologice (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor sau a simptomelor de SNCESI timp de patru săptămâni după perfuzie. La primul semn de apariție a SNCESI, pacientul trebuie evaluat imediat în vederea spitalizării și trebuie inițiată terapia de susținere, conform indicațiilor din Tabelul 2 de mai jos. Depistarea precoce a SEC sau a SNCESI și administrarea unui tratament agresiv pot fi importante în prevenirea apariției sau a agravării toxicității neurologice. Se recomandă monitorizarea continuă a pacienților pentru depistarea semnelor și a simptomelor de toxicitate neurologică după recuperarea în urma SEC și/sau a SNCESI.

Abordarea terapeutică a toxicității neurologice asociate cu CARVYKTI

La primul semn de toxicitate neurologică, inclusiv SNCESI, trebuie luată în considerare evaluarea neurologică. Se elimină alte cauze ale simptomelor neurologice. Se administrează terapie intensivă și terapie de susținere pentru toxicitățile neurologice care pot pune viața în pericol.

Dacă există suspiciune de SEC concomitent în timpul unui eveniment de toxicitate neurologică, se administrează:

Corticosteroizi în cadrul unei intervenții mai agresive pe baza clasificării SEC și toxicităților neurologice, așa cum este prezentat în Tabelele 1 și 2,
Tocilizumab în funcție de gradul SEC, așa cum este prezentat în Tabelul 1,
Medicamente anticonvulsivante în funcție de toxicitatea neurologică, așa cum este prezentat în Tabelul 2.

Tabelul 2: Ghid de abordare terapeutică a SNCESI

Grad SNCESI^a	Corticosteroizi
Gradul 1 Scor ECI 7-9^b sau nivel scăzut de conștiență: se trezește spontan	Se ia în considerare administrarea intravenoasă de dexametazonă^c10 mg la interval de 6-12 ore, timp de 2 până la 3 zile. Se ia în considerare administrarea de tratament anticonvulsivant, fără efect sedativ (de exemplu, levetiracetam) în vederea profilaxiei convulsiilor.
Gradul 2 Scor ECI 3-6^b sau nivel scăzut de conștiență: se trezește la auzul vocii.	Se administrează dexametazonă^c10 mg intravenos la interval de 6 ore, timp de 2-3 zile sau o perioadă de timp mai lungă dacă simptomatologia persistă.
	Se ia în considerare reducerea treptată a dozei de steroizi dacă expunerea totală la corticosteroizi este mai mare de 3 zile. Se ia în considerare administrarea de tratament anticonvulsivant, fără efect sedativ (de exemplu, levetiracetam) în vederea profilaxiei convulsiilor.
Gradul 3 Scor ECI 0-2^b (Dacă scorul ECI este 0, dar pacientul poate fi stimulat (de exemplu, este treaz și are afazie globală) și este capabil să efectueze evaluarea) sau nivel scăzut de conștiență: se trezește numai la stimulare tactilă sau convulsii, fie: orice convulsie cu manifestare clinică, focală sau generalizată, care se rezolvă rapid sau episoade non-convulsive pe EEG, care se rezolvă prin intervenție sau presiune intracraniană crescută: edem focal/local la investigația de neuroimagistică^d.	Se administrează dexametazonă^c10-20 mg intravenos la interval de 6 ore. Dacă starea pacientului nu se ameliorează după 48 ore sau toxicitatea neurologică se agravează, se crește doza de dexametazonă^c la cel puțin 20 mg intravenos la interval de 6 ore; se începe reducerea treptată a dozei în decurs de 7 zile, SAU se trece la administrarea de doze mari de metilprednisolon (1 g/zi, repetat la interval de 24 ore dacă este necesar; se reduce treptat doza în funcție de indicația clinică). Se ia în considerare administrarea de tratament anticonvulsivant, fără efect sedativ (de exemplu, levetiracetam) în vederea profilaxiei convulsiilor.
Gradul 4 Scor ECI 0^b(Pacientul nu poate fi stimulat și nu este capabil să efectueze evaluarea ECI) sau nivel scăzut de conștiență fie: pacientul nu poate fi stimulat sau necesită stimuli tactili repetitivi pentru a fi stimulat sau stupoare sau comă, sau convulsii, fie: convulsie prelungită (> 5 minute) care poate pune viața în pericol sau convulsii repetitive cu manifestare clinică sau electrică, fără revenire la starea inițială între convulsii, sau rezultate motorii^e: deficit motor focal cum ar fi hemipareza sau parapareza, sau presiune intracraniană crescută/edem cerebral, cu semne/simptome precum: edem cerebral difuz la investigația neuroimagistică sau postură de decerebrare sau decorticalizare sau paralizie a nervului cranian VI sau edem papilar sau triada Cushing.	Se administrează dexametazonă^c10-20 mg intravenos la interval de 6 ore. Dacă starea pacientului nu se ameliorează după 24 ore sau toxicitatea neurologică se agravează se trece la administrarea de doze mari de metilprednisolon (1-2 g/zi, repetat la interval de 24 ore dacă este necesar; se reduce treptat doza în funcție de indicația clinică). Se ia în considerare administrarea de tratament anticonvulsivant, fără efect sedativ (de exemplu, levetiracetam) în vederea profilaxiei convulsiilor.
În caz de suspiciune de presiune intracraniană crescută/edem cerebral, se ia în considerare hiperventilația și terapia hiperosmolară. Se administrează doze mari de metilprednisolon (1-2 g/zi, repetat la interval de 24 ore dacă este necesar; se reduce treptat doza în funcție de indicația clinică) și se ia în considerare consult neurologic și/sau neurochirurgie.

Grad SNCESI^a

Corticosteroizi

Gradul 1

Scor ECI 7-9^b sau nivel scăzut de conștiență: se trezește spontan

Se ia în considerare administrarea intravenoasă de dexametazonă^c10 mg la interval de 6-12 ore, timp de 2 până la 3 zile.

Se ia în considerare administrarea de tratament anticonvulsivant, fără efect sedativ (de exemplu, levetiracetam) în vederea profilaxiei convulsiilor.

Gradul 2

Scor ECI 3-6^b sau nivel scăzut de conștiență: se trezește la auzul vocii.

Se administrează dexametazonă^c10 mg intravenos la interval de 6 ore, timp de 2-3 zile sau o perioadă de timp mai lungă dacă simptomatologia persistă.

Se ia în considerare reducerea treptată a dozei de steroizi dacă expunerea totală la corticosteroizi este mai mare de 3 zile.

Se ia în considerare administrarea de tratament anticonvulsivant, fără efect sedativ (de exemplu, levetiracetam) în vederea profilaxiei convulsiilor.

Gradul 3

Scor ECI 0-2^b (Dacă scorul ECI este 0, dar pacientul poate fi stimulat (de exemplu, este treaz și are afazie globală) și este capabil să efectueze evaluarea)

sau nivel scăzut de conștiență: se trezește numai la stimulare tactilă

sau convulsii, fie:

orice convulsie cu manifestare clinică, focală sau generalizată, care se rezolvă rapid sau
episoade non-convulsive pe EEG, care se rezolvă prin intervenție

sau presiune intracraniană crescută: edem focal/local la investigația de neuroimagistică^d.

Se administrează dexametazonă^c10-20 mg intravenos la interval de 6 ore.

Dacă starea pacientului nu se ameliorează după 48 ore sau toxicitatea neurologică se agravează, se crește doza de dexametazonă^c la cel puțin 20 mg intravenos la interval de 6 ore; se începe reducerea treptată a dozei în decurs de 7 zile,

SAU se trece la administrarea de doze mari de metilprednisolon (1 g/zi, repetat la interval de 24 ore dacă este necesar; se reduce treptat doza în funcție de indicația clinică).

Se ia în considerare administrarea de tratament anticonvulsivant, fără efect sedativ (de exemplu, levetiracetam) în vederea profilaxiei convulsiilor.

Gradul 4

Scor ECI 0^b(Pacientul nu poate fi stimulat și nu este capabil să efectueze evaluarea ECI)

sau nivel scăzut de conștiență fie:

pacientul nu poate fi stimulat sau necesită stimuli tactili repetitivi pentru a fi stimulat sau
stupoare sau comă,

sau convulsii, fie:

convulsie prelungită (> 5 minute) care poate pune viața în pericol sau
convulsii repetitive cu manifestare clinică sau electrică, fără revenire la starea inițială între convulsii,

sau rezultate motorii^e:

deficit motor focal cum ar fi hemipareza sau parapareza,

sau presiune intracraniană crescută/edem cerebral, cu semne/simptome precum:

edem cerebral difuz la investigația neuroimagistică sau
postură de decerebrare sau decorticalizare sau

paralizie a nervului cranian VI sau

edem papilar sau

triada Cushing.

Se administrează dexametazonă^c10-20 mg intravenos la interval de 6 ore.

Dacă starea pacientului nu se ameliorează după 24 ore sau toxicitatea neurologică se agravează se trece la administrarea de doze mari de metilprednisolon (1-2 g/zi, repetat la interval de 24 ore dacă este necesar; se reduce treptat doza în funcție de indicația clinică).

Se ia în considerare administrarea de tratament anticonvulsivant, fără efect sedativ (de exemplu, levetiracetam) în vederea profilaxiei convulsiilor.

În caz de suspiciune de presiune intracraniană crescută/edem cerebral, se ia în considerare hiperventilația și terapia hiperosmolară. Se administrează doze mari de metilprednisolon (1-2 g/zi, repetat la interval de 24 ore dacă este necesar; se reduce treptat doza în funcție de indicația clinică) și se ia în considerare consult neurologic și/sau neurochirurgie.

EEG=Electroencefalograma; ECI=encefalopatie asociată celulelor imune efectoare; PIC = presiune intracraniană

Notă: gradul și abordarea terapeutică ale SNCESI sunt definite în funcție de cel mai sever eveniment (scor ECI, nivel de conștiență, convulsii, rezultate motorii, presiune intracraniană crescută/edem cerebral), care nu poate fi atribuit niciunei alte cauze. a Criteriile ASTCT 2019 de clasificare a Toxicității neurologice (Lee și colab., 2019). b Dacă pacientul poate fi stimulat și este apt pentru evaluarea ECI (encefalopatiei asociate celulelor imune efectoare), aceasta se va realiza conform Tabelului 3 de mai jos. c Toate referirile la administrarea de dexametazonă înseamnă dexametazonă sau echivalent. d Hemoragia intracraniană cu sau fără edem asociat nu este considerată o caracteristică a neurotoxicității și nu este inclusă în clasificarea SNCESI. Poate fi clasificată conform criteriilor CTCAE versiunea 5.0. e Tremorul și mioclonia asociate terapiilor cu celule efectoare imune pot fi clasificate conform CTCAE versiunea 5.0, dar nu sunt incluse în clasificarea SNCESI.

Tabelul 3: Evaluarea encefalopatiei asociate cu celulele efectoare imune (ECI)

Instrumentul pentru evaluarea encefalopatiei asociate cu celulele efectoare imune (ECI)^a
	Puncte
Orientare: orientarea față de an, lună, oraș, spital	4
Numire: numește 3 obiecte (de exemplu, arată spre ceas, stilou, buton)	3
Urmarea comenzilor: (de exemplu, „Arată-mi 2 degete” sau „Închide ochii și scoate limba”)	1
Scriere: capacitatea de a scrie o propoziție standard	1
Atenție: numără în ordine descrescătoare din zece în zece de la 100	1

^a Evaluare scor Instrument ECI:

Scor 10: Nicio afectare
Scor 7-9: SNCESI de gradul 1
Scor 3-6: SNCESI de gradul 2
Scor 0-2: SNCESI de gradul 3
Scor 0: pacientul nu poate fi stimulat și nu este apt să efectueze evaluarea ECI: ICANS de gradul 4

Tulburări motorii și toxicitate neurocognitivă, cu semne și simptome de parkinsonism

Toxicitatea neurologică cu tulburări motorii și toxicitatea neurocognitivă cu semne și simptome de parkinsonism au fost raportate în studiile cu CARVYKTI. S-a observat un grup de simptome cu debut variabil care acoperă mai mult de un domeniu de simptome, incluzând tulburări motorii (de exemplu, micrografie, tremor, bradikinezie, rigiditate, postură înclinată, mers târșâit), cognitive (de exemplu, pierderi de memorie, tulburări de atenție, confuzie) și schimbări de personalitate (de exemplu, expresivitate facială redusă, aplatizare emoțională, facies mascat, apatie), adesea cu debut discret (de exemplu, micrografia, aplatizarea emoțională), care au progresat în cazul unora dintre pacienți până la incapacitatea de a lucra sau de a avea grijă de sine. Majoritatea acestor pacienți au prezentat o combinație de doi sau mai mulți factori, cum ar fi încărcătura tumorală mare la momentul inițial (celule plasmatice din măduva osoasă ≥80% sau valoare a M spike seric ≥5 g/dl sau lanț ușor liber seric ≥5000 mg/l), SEC anterior de gradul 2 sau mai mare, SNCESI anterior, grad crescut de expansiune și persistență a celulelor T CAR. Tratamentul cu levodopa/carbidopa (n=4) nu a fost eficient în ameliorarea simptomatologiei la acești pacienți.

Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de parkinsonism care poate avea debut tardiv, iar abordarea terapeutică constă în terapie de susținere.

Sindromul Guillain-Barré

Sindromul Guillain-Barré (SGB) a fost raportat după tratamentul cu CARVYKTI. Simptomele raportate includ simptomele corespunzătoare variantei Miller-Fisher a SGB, slăbiciune motorie, tulburări de vorbire și poliradiculonevrită (vezi pct. 4.8).

Pacienții trebuie monitorizați pentru SGB. Pacienții care prezintă neuropatie periferică trebuie evaluați pentru SGB. Tratamentul cu imunoglobulină intravenoasă (IgIV) și efectuarea de plasmafereză trebuie luate în considerare, în funcție de severitatea toxicității.

Neuropatie periferică

Apariția neuropatiei periferice, incluzând tulburări senzitive, motorii sau atât senzitive cât și motorii, a fost raportată în studiile cu CARVYKTI.

Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de neuropatie periferică. Tratamentul de scurtă durată cu corticosteroizi sistemici trebuie luat în considerare în funcție de severitatea și progresia semnelor și simptomelor.

Paralizia de nervi cranieni

În studiile cu CARVYKTI a fost raportate apariția paraliziei nervului cranian 7, 3, 5 și 6, paralizia putând fi uneori bilaterală, agravarea paraliziei nervilor cranieni după ameliorare și apariția neuropatiei periferice la pacienții cu paralizie de nervi cranieni.

Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de paralizie de nervi cranieni. Tratamentul de scurtă durată cu corticosteroizi sistemici trebuie luat în considerare, în funcție de severitatea și progresia semnelor și simptomelor.

Citopenii prelungite și recurente

Pacienții pot prezenta citopenii prelungite timp de mai multe săptămâni după chimioterapia pentru depleție limfocitară și perfuzia cu CARVYKTI, iar abordarea lor terapeutică trebuie să fie conformă recomandărilor standard. În studiile clinice cu CARVYKTI aproape toți pacienții au avut reacții adverse sub formă de citopenie de grad 3 sau 4. Majoritatea pacienților au avut o mediană a intervalului de timp de la administrarea perfuziei până la primul debut al citopeniei de grad 3 sau 4 de mai puțin de două săptămâni, cei mai mulți pacienți recuperându-se până la gradul 2 sau mai puțin până la Ziua 30 (vezi pct. 4.8).

Valorile sanguine trebuie monitorizate înainte și după administrarea perfuziei cu CARVYKTI. Pentru trombocitopenie, trebuie luată în considerare terapia de susținere cu transfuzii. Neutropenia prelungită este asociată cu risc crescut de infecție. Factorii de creștere mieloidă, în special GM-CSF, au potențialul de a agrava simptomele SEC și nu sunt recomandați în primele 3 săptămâni după perfuzia cu CARVYKTI sau până la rezolvarea SEC.

Infecțiile grave și neutropenia febrilă

Infecții grave, inclusiv infecții care pun viața în pericol sau infecții letale, au apărut la pacienți după administrarea perfuziei cu CARVYKTI (vezi pct. 4.8).

Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și a simptomelor de infecție înainte de tratamentul cu CARVYKTI și trebuie tratați în mod corespunzător. Trebuie administrate antibiotice în scop profilactic în conformitate cu recomandările standard. Se cunoaște faptul că infecțiile cauzează complicații în evoluția și abordarea terapeutică a SEC concomitent. Pacienții cu infecție activă clinic semnificativă nu trebuie să înceapă tratamentul cu CARVYKTI până când infecția nu este controlată.

În cazul apariției neutropeniei febrile, prezența infecției trebuie evaluată și abordată terapeutic cu antibiotice cu spectru larg, lichide și alte forme de terapie de susținere, după cum este indicat din punct de vedere medical.

Pacienții tratați cu CARVYKTI pot prezenta un risc crescut de infecții severe/letale cu COVID-19. Pacienții trebuie consiliați cu privire la importanța măsurilor de prevenție.

Reactivarea virală

Reactivarea virusului hepatitic B (HBV), în unele cazuri conducând la hepatită fulminantă, insuficiență hepatică și deces, poate apărea la pacienții cărora li se administrează medicamente direcționate împotriva celulelor B.

În prezent nu există experiență în procesul de fabricare a CARVYKTI pentru pacienții testați pozitivi la infecția cu HIV, infecție activă cu HBV sau infecție activă cu HCV. Testele pentru depistarea infecției cu HBV, HCV și HIV, precum și cu alți agenți infecțioși trebuie efectuate înainte de colectarea celulelor în vederea fabricării medicamentului (vezi pct. 4.2).

Reactivarea virusului John Cunningham (JC), care cauzează leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP), a fost raportată la pacienți tratați cu CARVYKTI care au utilizat anterior tratament cu alte medicamente imunosupresoare. S-au raportat cazuri cu evoluție letală.

Hipogamaglobulinemie

Hipogamaglobulinemia poate apărea la pacienții cărora li se administrează CARVYKTI.

Valorile imunoglobulinei trebuie monitorizate după tratamentul cu CARVYKTI; la valori ale IgG <400 mg/dl se administrează IgIV. Abordarea terapeutică se efectuează în conformitate cu ghidurile standard, incluzând profilaxie cu antibiotice sau agenți antivirali și monitorizarea pentru depistarea infecțiilor.

Enterocolită imunomediată

Pacienții pot dezvolta enterocolită imunomediată care poate apărea la câteva luni după perfuzia cu Carvykti. Unele cazuri pot fi refractare la tratamentul cu corticosteroizi, prin urmare trebuie luate în considerare alte opțiuni de tratament. Au existat evenimente de perforație gastro-intestinală, inclusiv evenimente fatale.

Afecțiuni maligne secundare, inclusiv de origine mieloidă și limfocitară T

Pacienții tratați cu CARVYKTI pot dezvolta afecțiuni maligne secundare. Tumorile maligne cu limfocite T au fost raportate în urma tratamentului împotriva tumorilor maligne hematologice prin terapie cu limfocite T care conțin receptori de antigen himeric (CAR), îndreptată către BCMA sau CD19, inclusiv CARVYKTI. Tumorile maligne cu limfocite T, inclusiv tumorile maligne CAR pozitive, au fost raportate în săptămânile și până la câțiva ani după administrarea unei terapii cu limfocite T care conțin un receptor de antigen himeric (CAR), îndreptată către CD19 sau BCMA. S-au înregistrat decese.

Pacientul trebuie monitorizat pe toată durata vieții pentru depistarea afecțiunilor maligne secundare. În cazul apariției unei afecțiuni maligne secundare, compania trebuie contactată pentru raportare și pentru a obține instrucțiuni privind recoltarea de probe de la pacient, în vederea testării pentru afecțiuni maligne secundare de origine limfocitară T. Pentru pacienții cu infecție cu HIV, contactați compania pentru testarea tipurilor de afecțiuni maligne secundare, inclusiv a celor de origine non-limfocitară T.

După perfuzia cu CARVYKTI, la pacienți au apărut cazuri de sindrom mielodisplazic (SMD) și de leucemie mieloidă acută (LMA), inclusiv cazuri cu evoluție letală (vezi pct. 4.8).

Interferența cu testarea virologică

Din cauza porțiunilor limitate și scurte de informații genetice identice între vectorul lentiviral utilizat pentru a crea CARVYKTI și HIV, unele teste cu acid nucleic pentru HIV (NAT) pot genera rezultate fals pozitive.

Donarea de sânge, organe, țesuturi și celule

Pacienții tratați cu CARVYKTI nu trebuie să doneze sânge, organe, țesuturi sau celule pentru transplant. Această informație este menționată în Cardul de atenționare al pacientului care trebuie să îi fie furnizat pacientului.

Hipersensibilitate

Pot apărea reacții alergice asociate cu perfuzia cu CARVYKTI. Reacțiile de hipersensibilitate grave, inclusiv anafilaxia, pot fi atribuite dimetil sulfoxidului (DMSO) sau reziduurilor de kanamicină din compoziția CARVYKTI. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție timp de 2 ore după perfuzie pentru semne și simptome de reacții severe. Trebuie tratați cu promptitudine iar abordarea terapeutică trebuie să fie adecvată, în funcție de severitatea reacției de hipersensibilitate.

Urmărire pe termen lung

Se așteaptă ca pacienții să fie înrolați și urmăriți într-un registru cu scopul de a înțelege mai bine siguranța și eficacitatea CARVYKTI.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile farmacocinetice sau farmacodinamice ale CARVYKTI cu alte medicamente.

Administrarea concomitentă cu medicamente cunoscute a inhiba funcția celulelor T nu a fost studiată oficial. Administrarea concomitentă cu medicamente cunoscute a stimula funcția celulelor T nu a fost investigată, iar efectele nu sunt cunoscute.

În cadrul studiilor clinice cu CARVYKTI, la unii pacienți a fost necesară administrarea de tocilizumab, corticosteroizi și anakinra pentru abordarea terapeutică a SEC. CARVYKTI continuă să se extindă și să persiste după administrarea de tocilizumab. În studiul MMY2001, pacienții cărora li sa administrat tocilizumab (n=68) au avut C_max și ASC0-28 zile mai mari cu 81% și, respectiv, 72% comparativ cu pacienții cărora nu li se administrase tocilizumab (n=29). Pacienții cărora li s-a administrat corticosteroizi (n=28) au avut C_max și ASC0-28 zile mai mari cu 75% și, respectiv, 112% comparativ cu pacienții cărora nu li se administrase corticosteroizi (n=69). De asemenea, pacienții cărora li s-a administrat anakinra (n=20) au avut C_max și ASC0-28 zile mai mari cu 41% și, respectiv, 72% comparativ cu pacienții cărora nu li se administrase anakinra (n=77). Rezultatele legate de tocilizumab și corticosteroid din studiul MMY3002 au fost în concordanță cu cele din studiul MMY2001.

Vaccinuri cu virus viu

Siguranța imunizării cu vaccinuri cu virusuri vii în timpul sau după tratamentul cu CARVYKTI nu a fost studiată. Ca măsură de precauție, vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii nu este recomandată timp de cel puțin 6 săptămâni înainte de inițierea chimioterapiei pentru depleție limfocitară, în timpul tratamentului cu CARVYKTI și până la recuperarea imunitară după tratamentul cu CARVYKTI.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femei cu potențial fertil/contracepția la bărbați și femei

Înainte de inițierea tratamentului cu CARVYKTI, trebuie verificată prezența sarcinii la femeile cu potențial fertil.

Datele privind expunerea sunt insuficiente pentru a se face o recomandare privind durata contracepției după tratamentul cu CARVYKTI.

În studiile clinice, pacientelor aflate la vârsta fertilă li s-a recomandat să utilizeze o metodă contraceptivă foarte eficientă, iar pacienților care aveau partenere aflate la vârsta fertilă sau ale căror partenere erau gravide li s-a recomandat să utilizeze o metodă contraceptivă de tip barieră timp de un an de la administrarea CARVYKTI.

Pentru informații privind necesitatea contracepției la pacienții cărora li se administrează chimioterapie pentru depleție limfocitară, consultați informațiile privind prescrierea pentru chimioterapia pentru depleție limfocitară.

Sarcina

Nu sunt disponibile date privind utilizarea CARVYKTI la femeile gravide. Nu s-au efectuat studii la animale cu CARVYKTI privind toxicitatea asupra funcției de reproducere sau a dezvoltării. Nu se cunoaște dacă CARVYKTI poate fi transferat către făt și dacă poate determina toxicitate fetală.

Prin urmare, CARVYKTI nu este recomandat la femeile gravide sau cu potențial fertil care nu folosesc metode de contracepție. Femeile gravide trebuie informate despre posibilele riscuri pentru făt. Sarcina după tratamentul cu CARVYKTI trebuie discutată cu medicul curant.

Femeile gravide cărora li s-a administrat CARVYKTI pot prezenta hipogamaglobulinemie. Este indicată evaluarea valorilor imunoglobulinei la nou-născuții ale căror mame au urmat tratament cu CARVYKTI.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă CARVYKTI se excretă în laptele matern uman. Femeile care alăptează trebuie informate cu privire la riscul potențial pentru sugar.

În urma administrării CARVYKTI, decizia de a lua în considerare alăptarea trebuie discutată cu medicul curant.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date pentru efectul CARVYKTI asupra fertilității. Efectele CARVYKTI asupra fertilității masculine și feminine nu au fost evaluate în studii la animale (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

CARVYKTI are influență majoră asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Din cauza potențialelor evenimente neurologice, pacienții cărora li se administrează CARVYKTI sunt expuși riscului de alterare sau scădere a nivelului de conștiență sau a coordonării în primele 8 săptămâni după administrarea perfuziei cu CARVYKTI (vezi pct. 4.4). Pacienții trebuie sfătuiți să se abțină de la a conduce vehicule sau de la a desfășura activități sau ocupații periculoase cum ar fi folosirea de utilaje grele sau potențial periculoase în perioada imediat următoare și în cazul în care apar noi simptome neurologice.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Evaluarea siguranței CARVYKTI s-a bazat pe un total de 396 de pacienți adulți cu mielom multiplu cărora li s-au administrat perfuzii cu CARVYKTI în trei studii clinice în regim deschis: studiul MMY2001 (N=106), care a inclus pacienți din cohorta principală din faza 1b/2 (Statele Unite; n=97) și o cohortă suplimentară (Japonia; n=9), studiul de fază 2 MMY2003 (N=94) și studiul de fază 3 MMY3002 (N=196). Pacienții care finalizează studiul MMY2001, MMY2003, sau MMY3002 sunt eligibili să se înroleze într-un studiu separat de urmărire pe termen lung (MMY4002).

Cele mai frecvente reacții adverse asociate cu CARVYKTI (≥20%) au fost neutropenie (90%), pirexie (85%), SEC (83%), trombocitopenie (60%), anemie (60%), durere musculoscheletală (40%), limfopenie (38%), fatigabilitate (35%), leucopenie (34%), hipotensiune arterială (34%), hipogamaglobulinemie (33%), diaree (32%), infecție a tractului respirator superior 32%), creștere a valorilor serice ale transaminazelor (26%), cefalee (25%), greață (23%) și tuse (22%).

Reacții adverse grave au apărut la 44% dintre pacienți; reacțiile adverse grave raportate la ≥2% dintre pacienți au fost SEC (11%), pneumonie (9%), septicemie (5%), infecție virală (5%), neutropenie (4%), paralizii ale nervilor cranieni (4%), SNCESI (4%), encefalopatie (3%), infecție a tractului respirator superior (3%), infecții bacteriene (2%), gastroenterită (2%), neutropenie febrilă (2%), trombocitopenie (2%), limfohistiocitoză hemofagocitară (2%), disfuncție motorie (2%), dispnee (2%), diaree (2%) și insuficiență renală (2%).

Cele mai frecvente reacții adverse non-hematologice de grad ≥3 (≥5%) au fost creșterea valorilor serice ale transaminazelor (11%), pneumonie (11%), neutropenie febrilă (8%), septicemie (7%), pirexie (7%), valori crescute ale gama-glutamiltransferazei (6%), hipotensiune arterială (6%), infecție bacteriană (5%) și hipogamaglobulinemie (5%).

Cele mai frecvente tulburări hematologice (≥20%) de grad ≥3 au fost neutropenie (89%), trombocitopenie (45%), anemie (44%), limfopenie (36%) și leucopenie (33%).

Lista tabelară a reacțiilor adverse

Tabelul 4 prezintă rezumatul reacțiilor adverse care au apărut la pacienții tratați cu CARVYKTI.

În cadrul fiecărei clase de aparate, sisteme și organe, reacțiile adverse sunt clasificate în funcție de frecvență. În cadrul fiecărei categorii de frecvență, acolo unde este relevant, reacțiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravității, folosind următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥1/1 000 și < 1/100), rare (≥1/10 000 și < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000), cu frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 4: Reacții adverse la pacienții cu mielom multiplu tratați cu CARVYKTI

Aparate, sisteme, organe	Frecvență	Reacție adversă	Incidența (%)
Aparate, sisteme, organe	Frecvență	Reacție adversă	Toate gradele	grad ≥3
Infecții și infestări	Foarte frecvente	Infecție bacteriană*#	14	5
		Infecție a tractului respirator superior^*	32	2
		Infecție virală^*	19	4
		Pneumonie*#	14	11
	Frecvente	Septicemie1#	9	7
		Gastroenterită²	6	1
		Infecție a tractului urinar³	5	2
		Infecție fungică^*	3	<1
Tumori benigne, maligne și nespecificate (incluzând chisturi și polipi).	Frecvente	Tumori maligne secundare de origine mieloidă#	4	4
	Mai puțin frecvente	Tumori maligne secundare de origine limfocitară T	1	1
Tulburări hematologice și limfatice	Foarte frecvente	Neutropenie^*	90	89
		Trombocitopenie	60	45
		Anemie⁴	60	44
		Leucopenie	34	33
		Limfopenie	38	36
		Coagulopatie⁵	12	3
	Frecvente	Neutropenie febrilă	8	8
		Limfocitoză	3	1
Tulburări ale sistemului imunitar	Foarte frecvente	Hipogamaglobulinemie^*	33	5
Tulburări ale sistemului imunitar	Foarte frecvente	Sindrom de eliberare de citokine#	83	4
	Frecvente	Limfohistiocitoză hemofagocitară#	3	2
	Frecvente	Reacții legate de perfuzie	5	0
Tulburări metabolice și de nutriție	Foarte frecvente	Hipocalcemie	16	3
		Hipofosfatemie	17	4
		Apetit scăzut	16	1
		Hipopotasemie	17	2
		Hipoalbuminemie	11	<1
		Hiponatremie	10	2
		Hipomagnezemie	12	<1
		Hiperferitinemie⁶	10	2
Tulburări psihice	Frecvente	Delir⁷	3	<1
Tulburări psihice		Schimbări de personalitate⁸	3	1
Tulburări ale sistemului nervos	Foarte frecvente	Encefalopatie9#	14	3
		Sindrom de neurotoxicitate asociat cu celulele imune efectoare#	11	2
		Disfuncție motorie¹⁰	13	2
		Amețeală^*	13	1
		Cefalee	25	0
		Tulburare de somn¹¹	10	1
	Frecvente	Afazie¹²	5	<1
		Paralizii ale nervilor cranieni¹³	7	1
		Pareză¹⁴	1	<1
		Ataxie¹⁵	4	<1
		Tremor^*	5	<1
		Neurotoxicitate#	1	1
		Neuropatie periferică¹⁶	7	1
	Mai puțin frecvente	Sindromul Guillain-Barre	<1	<1
Tulburări cardiace	Foarte frecvente	Tahicardie^*	14	1
Tulburări cardiace	Frecvente	Aritmii cardiace¹⁷	4	2
Tulburări vasculare	Foarte frecvente	Hipotensiune arterială^*	34	6
	Foarte frecvente	Hipertensiune arterială	11	4
		Hemoragie18#	11	2
	Frecvente	Tromboză^*	4	1
		Sindrom de scurgere capilară	1	0
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale	Foarte frecvente	Hipoxie^*	13	4
		Dispnee19#	14	3
		Tuse^*	22	0
Tulburări gastro-intestinale	Foarte frecvente	Diaree²⁰	32	3
		Greață	23	<1
		Vărsături	12	0
		Constipație	15	0
	Frecvente	Durere abdominală^*	9	0
	Frecvente	Enterocolită imunomediată
Tulburări hepatobiliare	Frecvente	Hiperbilirubinemie	3	1
Tulburări ale țesutului cutanat și subcutanat	Frecvente	Erupţie cutanată tranzitorie^*	9	0
Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv	Foarte frecvente	Durere musculoscheletală^*	40	3
Tulburări renale și ale căilor urinare	Frecvente	Insuficiență renală²¹	7	4
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare	Foarte frecvente	Pirexie	85	7
		Fatigabilitate^*	35	4
		Frisoane	15	0
		Edem²²	16	1
		Durere^*	11	1
Investigații diagnostice	Foarte frecvente	Creștere a valorilor serice ale transaminazelor^*	26	11
		Valoare crescută a gama-glutamiltransferazei	10	6
		Valoare crescută a proteinei C reactive	7	1
	Frecvente	Valoare crescută a fosfatazei alcaline în sânge	8	3

Reacțiile adverse sunt raportate utilizând MedDRA, versiunea 26.1

Include rezultatele letale.

Pe baza termenului grupat.

Septicemia include bacteriemie, septicemie bacteriană, sepsis cu Candida, bacteriemie legată de dispozitive, bacteriemie cu Enterococ, septicemie cu Enterococ, septicemie cu Haemophilus, septicemie neutropenică, bacteriemie cu Pseudomonas, septicemie cauzată de Pseudomonas, septicemie, șoc septic, bacteriemie cu Stafilococ, septicemie cu Streptococ, candidoză sistemică și urosepsis.

Gastroenterita include enterocolita bacteriană, enterocolita infecțioasă, enterocolita virală, enterocolita virală, infecția cu enterovirus, gastroenterita, criptosporidioza, gastroenterita cu rotavirus, gastroenterita cu Salmonella, gastroenterita virală, gastroenterita cu Escherichia coli, infecția gastrointestinală și infecția intestinului gros.

Infecția tractului urinar include cistita, infecția tractului urinar cu Escherichia, infecția tractului urinar, infecția bacteriană a tractului urinar și infecția virală a tractului urinar.

Anemia include anemie, anemie hipocromă, anemie prin deficit de fier (feriprivă) și paloare.

Coagulopatia include prelungirea timpului de tromboplastină parțial activat, scăderea concentrației plasmatice de fibrinogen,valori anormale la testele de coagulare, prelungirea timpului de coagulare, coagulopatia, coagularea intravasculară diseminată, creșterea concentrației, hipofibrinogenemie, creșterea raportului internațional normalizat, creșterea concentrației plasmatice de protrombină și prelungirea timpului de protrombină.

Hiperferitinemia include hiperferitinemie și valori crescute ale feritinei serice

Delirul include agitație, delir, dezorientare, stare de euforie, halucinații, iritabilitate și neliniște.

Modificările de personalitate includ labilitate afectivă, apatie, aplatizare emoțională, indiferență, schimbări de personalitate și expresivitate facială redusă.

Encefalopatia include amnezie, bradifrenie, tulburare cognitivă, stare de confuzie, nivel scăzut de conștiență, tulburări de atenție, encefalopatie, letargie, tulburări de memorie, tulburări mentale, modificări ale statusului mental, retard psihomotor și răspuns lent la stimuli.

10 Disfuncțiile motorii includ agrafie, bradikinezie, rigiditate sacadată, coordonare anormală, disgrafie, tulburare extrapiramidală, ptoză palpebrală, micrografie, disfuncție motorie, rigiditate musculară, spasme musculare, spasticitate musculară, slăbiciune musculară, mioclonus, parkinsonism postură anormală și stereotipizare.

11 Tulburarea de somn include hipersomnia, insomnia, tulburări de somn și somnolența.

12 Afazia include afazie, disartrie, vorbire lentă și tulburări de vorbire.

13 Paralizia de nervi cranieni include paralizia Bell, paralizia unui nerv cranian, disfuncția nervului facial, paralizia nervului facial, pareză facială, paralizia nervului cranian III, paralizia nervului trigemen și paralizia nervului cranian VI. 14 Pareza include pareza, hemipareza, și paralizia nervului peronier.

15 Ataxia include tulburare de echilibru, dismetrie și tulburare de mers.

16 Neuropatie periferică include neuropatie periferică, neuropatie motorie periferică, neuropatie senzitivă și motorie periferică, neuropatie senzitivă periferică și polineuropatie.

17 Aritmiile cardiace includ fibrilație atrială, flutter atrial, bloc atrioventricular complet, bloc atrioventricular de gradul II, tahicardie supraventriculară, extrasistole ventriculare și tahicardie ventriculară.

18 Hemoragia include hemoragia la locul de inserție a cateterului, hemoragia cerebrală, hemoragia conjunctivală, contuzia, epistaxisul, contuzia oculară, hemoragia gastrointestinală, hematemeza, hematochezia, hematomul, hematuria, hemoptizia, hematom la locul perfuziei, hemoragia gastrointestinală inferioară, contuzia orală, postprocedurală, hemoragia pulmonară, hemoragia retiniană, hemoragia subarahnoidiană și hematomul subdural.

19 Dispneea include insuficiență respiratorie acută, dispnee, dispnee la efort, insuficiența respiratorie, tahipnee și wheezing.

20 Diareea include colita și diareea.

21 Insuficiența renală include afectarea renală acută, creștere a creatininemiei, boală renală cronică, insuficiență renală și afectare renală.

22 Edemul include edem facial, retenție de lichide, edem generalizat, hipervolemie, edem localizat, edem periferic, edem la nivelul palatului, edem periorbital, tumefacție periferică, congestie pulmonară,edem pulmonar, edem scrotal și umflarea limbii.

Dintre cei 196 de pacienți din studiul MMY3002, 20 de pacienți care prezentau boală cu risc crescut au avut o progresie precoce și rapidă după administrarea terapiei de legătură, înainte de perfuzia cu CARVYKTI și au primit CARVYKTI ca tratament ulterior (vezi punctul Studii clinice). La acești pacienți, MNT a fost raportat la un pacient (5%) și a fost de severitate ușoară (grad 1 sau 2). SEC a fost raportat cu o rată mai mare pentru gradul 3 și gradul 4 (25%), inclusiv evenimente de SEC complicate cu LHH (10%) sau CID (10%). SNCESI a fost raportat cu o rată mai mare (35%) și o severitate mai mare (10%) pentru gradul 3. Cinci pacienți au decedat din cauza unor evenimente letale legate de administrarea CARVYKTI (2 din cauza hemoragiei în contextul LHH sau CID și 3 din cauza unor infecții letale).

Descrierea anumitor reacții adverse

Sindrom de eliberare de citokine

SEC a fost raportat la 83% dintre pacienți (n=330); 79% (n=314) dintre pacienți au prezentat evenimente de SEC de grad 1 sau grad 2, 4% (n=15) dintre pacienți au prezentat evenimente de SEC de grad 3 sau grad 4 și < 1% (n=1) dintre pacienți au prezentat evenimente de SEC de grad 5. Nouăzeci și opt la sută dintre pacienți (n=324) s-au recuperat după SEC. Durata SEC a fost ≤18 zile pentru toți pacienții, cu excepția unuia, care a avut o durată a SEC de 97 de zile, cu complicații cauzate de LHH secundară, cu un rezultat letal ulterior. Cele mai frecvente (≥10%) semne și simptome asociate cu SEC includ pirexie (82%), hipotensiune arterială (28%), valoare serică crescută a aspartat aminotransferazei (AST) (12%) și hipoxie (10%). Vezi pct. 4.4 pentru îndrumări privind monitorizarea și abordarea terapeutică.

Toxicități neurologice

Toxicitatea neurologică a apărut la 23% dintre pacienți (n=90); 6% (n=22) dintre pacienți au prezentat toxicitate neurologică de grad 3 sau grad 4 și 1% (n=3) dintre pacienți au prezentat toxicitate neurologică de grad 5 (un pacient din cauza SNCESI, un pacient din cauza toxicității neurologice cu semne și simptome de parkinsonism prezente și un pacient din cauza encefalopatiei). În plus, unsprezece pacienți au decedat, prezentând toxicitate neurologică la momentul decesului; opt decese sau datorat infecțiilor (inclusiv două decese la pacienți cu semne și simptome de parkinsonism prezente, așa cum se va discuta mai jos) și câte un deces din cauza insuficienței respiratorii, a stopului cardio-respirator și a hemoragiei intraparenchimatoase. Consultați pct. 4.4 pentru îndrumări privind monitorizarea și abordarea terapeutică.

Sindromul de neurotoxicitate asociat cu celulele efectoare ale sistemului imun (SNCESI)

În studiile cumulate (N=396), SNCESI a apărut la 11% dintre pacienți (n=45), 2% (n=8) fiind de grad 3 sau grad 4 și <1% (n=1) de grad 5 conform clasificării SNCESI. Simptomele au inclus afazie, vorbire lentă, disgrafie, encefalopatie, nivel scăzut de conștiență și stare de confuzie. Mediana intervalului de timp de la perfuzia cu CARVYKTI până la primul debut al SNCESI a fost de 8 zile (interval: 2 până la 15 zile, cu excepția unui pacient cu debut la 26 de zile) și mediana duratei a fost de 3 zile (interval: 1 până la 29 zile, cu excepția unui pacient care a decedat ulterior, la 40 de zile).

Tulburări motorii și toxicitate neurocognitivă, cu semne și simptome de parkinsonism

Din cei 90 de pacienți din studiile cumulate (N=396) care au prezentat neurotoxicitate de orice tip, nouă pacienți de sex masculin au prezentat toxicitate neurologică cu mai multe semne și simptome de parkinsonism, în afară de SNCESI. Gradele maxime de toxicitate ale parkinsonismului au fost: gradul 1 (n=1), gradul 2 (n=2), gradul 3 (n=6). Mediana debutului semnelor și simptomelor de parkinsonism a fost de 38 de zile (interval: 14 până la 914 zile) de la perfuzia cu CARVYKTI. Un pacient (Grad 3) a decedat din cauza toxicității neurologice cu semne și simptome de parkinsonism prezente la 247 de zile după administrarea CARVYKTI, iar doi pacienți (Grad 2 și Grad 3) cu semne și simptome de parkinsonism prezente au decedat din cauze infecțioase la 162 și 119 zile după administrarea CARVYKTI. Un pacient s-a recuperat (Grad 3). În cazul celorlalți 5 pacienți, simptomele de parkinsonism s-au menținut până la 996 de zile după administrarea CARVYKTI. Toți cei 9 pacienți au avut antecedente de CRS (n=1 Grad 1; n=6 Grad 2; n=1 Grad 3; n=1 Grad 4), în timp ce 6 din cei 9 pacienți au avut anterior SNCESI (n=5 Grad 1, n=1 Grad 3).

Sindromul Guillain-Barré

În studiile cumulate (N=396), s-a raportat că un pacient a prezentat SGB după tratamentul cu CARVYKTI. Deși simptomatologia SGB s-au îmbunătățit după ce a primit tratament cu steroizi și IgIV, pacientul a decedat la 139 de zile după administrarea CARVYKTI din cauza encefalopatiei postgastroenterită cu simptome asociate de SGB.

Neuropatie periferică

În studiile grupate (N=396), 28 de pacienți au dezvoltat neuropatie periferică, prezentând neuropatii senzitive, motorii sau senzitivo-motorii. Mediana intervalului de timp de apariție a simptomelor a fost de 58 zile (interval: 1 până la 914 zile), mediana duratei neuropatiilor periferice a fost de 142 zile (interval: 1 până la 1062 zile), incluzând și pacienții cu neuropatie curentă. Dintre cei 28 pacienți, 5 au prezentat neuropatie periferică de gradul 3 sau gradul 4 (care s-a remis în cazul a 1 pacient, în absența oricărui tratament raportat, iar în cazul celorlalți 4 pacienți a continuat să evolueze, incluzând un pacient a cărui stare s-a ameliorat după tratamentul cu dexametazonă). Din restul de 23pacienți cu neuropatie periferică de grad ≤ 2, neuropatia periferică s-a remis în absența oricărui tratament raportat în cazul a 7 pacienți și după tratamentul cu duloxetină în cazul a 3 pacienți și a continuat să evolueze în cazul celorlalți 9 pacienți.

Paralizie de nervi cranieni

În studiile cumulate (N=396), 27 pacienți au prezentat paralizie a nervilor cranieni. Mediana intervalului de timp până la debut a fost de 22 zile (interval: 17 până la 101 zile) după administrarea perfuziei cu CARVYKTI, iar mediana intervalului de timp până la rezoluție a fost de 61 zile (interval: 1 până la 443 zile) de la debutul simptomatologiei.

Citopenii prelungite și recurente

Citopeniile de grad 3 sau 4 în Ziua 1 după administrare, nerezolvate până la gradul 2 sau mai puțin până în Ziua 30 după administrarea perfuziei cu CARVYKTI, au inclus trombocitopenie (33%), neutropenie (28%), limfopenie (25%) și anemie (3%). După Ziua 60 de la administrarea perfuziei cu CARVYKTI, 23%, 21%, 7% și 4% dintre pacienți au avut o ocurență a limfopeniei, a neutropeniei, anemiei și, respectiv, a trombocitopeniei, după recuperarea inițială a citopeniei de grad 3 sau 4.

Tabelul 5 enumeră incidența citopeniilor de grad 3 sau 4 apărute după administrarea perfuziei, nerezolvate până la gradul 2 sau mai puțin până în Ziua 30 și, respectiv, Ziua 60.

Tabelul 5: Incidențele citopeniilor prelungite și recurente după tratamentul cu CARVYKTI (N=396)

	Grad 3/4 (%) după administrarea în Ziua 1	Grad inițial 3/4 (%) nerecuperata până la grad ≤2 până în Ziua 30	Grad inițial 3/4 (%) nerecuperat^a până la grad ≤2 până în Ziua 60	Ocurența citopeniilor de grad 3/4 (%) > Ziua 60 (după recuperarea inițială a celor de grad 3/4)
Trombocitopenie	191 (48%)	132 (33%)	76 (19%)	14 (4%)
Neutropenie	381 (96%)	111(28%)	44 (11%)	81 (21%)
Limfopenie	394 (99%)	97 (25%)	45 (11%)	91 (23%)
Anemie	184 (47%)	10 (3%)	10 (3%)	26 (7%)

Pentru o zi calendaristică este utilizat rezultatul de laborator cu cel mai nefavorabil grad de toxicitate. Definiția recuperării: prezența a 2 rezultate consecutive de grad ≤2 în zile diferite dacă perioada de recuperare este de ≤10 zile. Note: Rezultatele testelor de laborator după Ziua 1 până la Ziua 100 în studiul MMY2001 și studiul MMY2003 sau până la Ziua 112 în studiul MMY3002, sau începerea următorului tratament, în funcție de care eveniment survine primul, sunt incluse în analiză.

Trombocitopenie: Grad 3/4 – Număr de trombocite < 50000 de celule/µl.

Neutropenie: Grad 3/4 – Număr de neutrofile < 1000 de celule/µl.

Limfopenie: Grad 3/4 – Număr de limfocite < 0,5 × 10⁹ celule/l.

Anemie: Grad 3 - valoarea hemoglobinei <8g/dl. Gradul 4 nu este definit în funcție de valorile de laborator conform NCI- CTCAE v5.

Procentele au la bază numărul de pacienți tratați.

Infecții grave

La 54% dintre pacienți (n=213) au apărut infecții; 18% dintre pacienți (n=73) au prezentat infecții de grad 3 sau 4, iar la 4% dintre pacienți (n=17) au apărut infecții letale (pneumonie asociată cu COVID- 19, pneumonie, septicemie, colită cauzată de Clostridium difficile, șoc septic, aspergiloză bronhopulmonară, septicemie cauzată de Pseudomonas, septicemie neutropenică și abces pulmonar). Infecțiile de gradul 3 sau mai mare cel mai frecvent raportate (≥2%) au fost pneumonia, pneumonia asociată cu COVID-19 și septicemia. Neutropenia febrilă a fost observată la 6% dintre pacienți, 2% prezentând neutropenie febrilă gravă.

Vezi pct. 4.4 pentru îndrumări privind monitorizarea și abordarea terapeutică.

Hipogamaglobulinemie

În studiile cumulate (N=396), hipogamaglobulinemia a apărut la 34% dintre pacienți, 5% prezentând hipogamaglobulinemie de grad 3. Valorile de laborator ale IgG au scăzut sub 500 mg/dl după perfuzie la 91% (360/396) dintre pacienții tratați cu CARVYKTI. Hipogamaglobulinemia, fie ca reacție adversă, fie ca valoare de laborator a IgG sub 500 mg/dl, a survenit la 92% (364/396) dintre pacienți după perfuzie. Cincizeci și opt la sută dintre pacienți au primit IgIV după CARVYKTI fie pentru o reacție adversă, fie ca profilaxie. Vezi pct. 4.4 pentru îndrumări privind monitorizarea și abordarea terapeutică.

Imunogenitatea

Imunogenitatea CARVYKTI a fost evaluată utilizând un test validat de detectare a anticorpilor de legare pe baza unei doze prealabile de CARVYKTI și la mai multe repere temporale după administrarea perfuziei. În studiile cumulate (n=363), 23% (83/363) dintre pacienții cu probe adecvate au avut rezultat pozitiv la testul de detectare a anticorpilor anti-CAR apăruți în urma tratamentului. Nu au existat dovezi clare conform cărora anticorpii anti-CAR observați au impact asupra cineticii expansiunii inițiale și a persistenței, a eficacității sau a siguranței CARVYKTI

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice suspiciune de reacție adversă prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu sunt disponibile date referitoare la semne sau sechele în caz de supradozaj cu CARVYKTI.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antineoplazice, alte medicamente antineoplazice, codul ATC: L01XL05.

Mecanism de acțiune

CARVYKTI este o imunoterapie autologă pe bază de celule T modificate genetic, care implică reprogramarea celulelor T proprii ale pacientului cu o transgenă care codifică un receptor chimeric de antigen (CAR) pentru a identifica și elimina celulele care exprimă BCMA. BCMA se exprimă în principal pe suprafața celulelor B maligne din mielomul multiplu, precum și pe celule B și celule plasmatice în stadiu tardiv. Proteina CAR din componența CARVYKTI prezintă doi anticorpi cu un singur domeniu care țintesc BCMA, concepuți să ofere un grad înalt de aviditate față de BCMA uman, un domeniu costimulator 4-1BB și un domeniu citoplasmatic de semnalizare CD3-zeta (CD3ζ). În momentul legării la celulele care exprimă BCMA, CAR favorizează activarea și expansiunea celulelor T și eliminarea celulelor țintă.

Efecte farmacodinamice

Experimentele pe co-culturi in vitro au demonstrat că citotoxicitatea mediată de ciltacabtagen autoleucel și eliberarea de citokine [interferon-gamma (IFN-γ), factor alfa de necroză tumorală (TNF-α), interleukina (IL)-2] au depins de BCMA.

Eficacitate și siguranță clinică

CARTITUDE-1 (Studiul MMY2001)

MMY2001 a fost un studiu multicentric de fază 1b/2, în regim deschis, cu o singură ramură, care a evaluat eficacitatea și siguranța CARVYKTI în tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu recidivat și refractar, cărora li se administraseră cel puțin 3 linii anterioare de terapii antimielom, inclusiv un inhibitor de proteazom, un agent imunomodulator și un anticorp anti-CD38 și care au prezentat progresia bolii la cel mult 12 luni după administrarea ultimei scheme de tratament. Au fost excluși din studiu pacienții cu boală activă cunoscută sau antecedente de boală semnificativă a sistemului nervos central (SNC), inclusiv cu mielom multiplu cu implicare SNC, transplant alogen cu celule stem în decurs de 6 luni anterior aferezei sau care sunt sub tratament cu imunosupresoare, clearance-ul creatininei < 40 ml/minut, concentrație absolută a limfocitelor < 300/μl, valori serice ale transaminazelor hepatice > 3 ori limita superioară a valorilor normale, fracție de ejecție cardiacă < 45% sau cu infecție activă gravă.

În total, 113 pacienți au fost supuși leukaferezei; CARVYKTI a fost fabricat pentru toți pacienții. Șaisprezece pacienți nu au fost tratați cu CARVYKTI (n=12 după leukafereză și n=4 după terapia pentru depleție limfocitară) fie din cauza retragerii la cererea pacientului (n=5), fie din cauza progresiei bolii (n=2) sau a decesului (n=9).

În cazul celor 97 de pacienți tratați, mediana intervalului de timp de la ziua ulterioară primirii materialului de leukafereză la centrul de fabricare până la eliberarea medicamentului pentru perfuzie a fost de 29 de zile (interval: 23-64 de zile), iar mediana intervalului de timp de la leukafereza inițială până la administrarea perfuziei cu CARVYKTI a fost de 47 de zile (interval: 41-167 de zile).

După leukafereză și înainte de administrarea CARVYKTI, unui număr de 73 dintre cei 97 de pacienți (75%) i s-a administrat terapie de legătură. Agenții cel mai frecvent utilizați, precum terapiile de legătură (≥20% dintre pacienți), au inclus dexametazonă: 62 de pacienți (63,9%), bortezomib: 26 de pacienți (26,8%), ciclofosfamidă: 22 de pacienți (22,7%) și pomalidomidă: 21 de pacienți (21,6%).

CARVYKTI a fost administrat sub forma unei singure perfuzii i.v. timp de 5 până la 7 zile după inițierea chimioterapiei pentru depleția limfocitară (ciclofosfamidă 300 mg/m² administrată intravenos zilnic și fludarabină 30 mg/m² administrată intravenos zilnic timp de 3 zile). Unui număr de nouăzeci și șapte de pacienți i s-a administrat CARVYKTI la o mediană a dozei de 0,71 × 10⁶ celule T CAR-pozitive viabile per kg (interval: 0,51-0,95 × 10⁶ celule/kg). Toți pacienții au fost spitalizați pentru administrarea perfuziei cu CARVYKTI și timp de cel puțin 10 zile după aceea.

Tabelul 6: Rezumatul caracteristicilor demografice și la momentul inițial ale pacienților

Setul de analiză	Toți pacienții tratați (N=97)	Toți pacienții supuși leucaferezei (N=113)
Vârsta (ani) Categorie n (%) < 65 65-75 > 75 Mediana (interval)	62 (64) 27 (28) 8 (8) 61,0 (43; 78)	70 (62) 34 (30) 9 (8) 62 (29; 78)
Sex Bărbați n (%) Femei n (%)	57 (59) 40 (41)	65 (57,5) 48 (42,5)
Rasă Amerindieni sau nativi din Alaska Asiatici Aparținând rasei negre sau afro-americani Nativi din Hawai sau altă insulă din Pacific Caucazieni Mixtă	1 (1) 1 (1) 17 (17,5) 1 (1) 69 (71) 0	1 (1) 1 (1) 17 (15) 1 (1) 83 (73,5) 0
Neraportată	8 (8)	10 (9)
Scor ECOG înainte de perfuzie n (%) 0 1 2	39 (40) 54 (56) 4 (4)	55 (49) 58 (51) -
Stadializarea ISS la momentul inițial al studiului n (%) N I II III	97 61 (63) 22 (23) 14 (14)	58 32 (55) 21 (36) 5 (9)
Clearance-ul creatininei/RFGe (MDRD) (ml/minut/1,73 m²) Mediana (interval)	88,44 (41,8, 242,9)	73,61 (36,2, 177,8)
Interval de timp de la diagnosticul inițial de mielom multiplu până la înrolare (ani) Mediana (interval)	5,94 (1,6; 18,2)	5,73 (1,0; 18,2)
Prezența plasmacitoamelor extramedulare n (%) Da Nu	13 (13) 84 (87)	NEC NEC
Risc citogenetic la momentul inițial al studiului n (%) Risc standard Risc crescut Del17p T(4;14) T(14;16) Necunoscut	68 (70) 23 (24) 19 (20) 3 (3) 2 (2) 6 (6)	70 (62) 28 (25) 22 (19,5) 5 (4) 3 (3) 15 (13)
Expresie tumorală BCMA (%) Mediana (interval)	80 (20; 98)	80 (20; 98)
Numărul liniilor de terapie anterioare pentru mielom multiplu Mediana (interval)	6 (3, 18)	5 (3, 18)
Tratament anterior cu anticorpi PI+IMiD+anti- CD38 n (%)	97 (100)	113 (100)
TCS autolog anterior n (%)	87 (90)	99 (88)
TCS alogen anterior n (%)	8 (8)	8 (7)
Refractar în orice moment la terapia anterioară n (%)	97 (100)	(113; 100)
Refractar la tratamentul cu anticorpi PI+ImiD+anti-CD38 n (%)	85 (88)	100 (88,5)
Refractar la ultima linie de terapie anterioară n (%)	96 (99)	112 (99)

ECOG=Grupul Estic pentru Cooperare în Oncologie (Eastern Cooperative Oncology Group); ISS=Sistemul Internațional de stadializare ; IP=inhibitor de proteazom; ImiD=medicament imunomodulator; SCT=transplant de celule stem; NEC=nu este cazul.

^a Plasmacitoamele nu au fost evaluate decât înainte de depleția limfocitară.

Rezultate referitoare la eficacitate s-au bazat pe rata răspunsului global determinată conform evaluării comisiei de evaluare independentă, cu utilizarea criteriilor IMWG (vezi Tabelul 7).

Tabelul 7: Rezultatele privind eficacitatea pentru studiul MMY2001

Setul de analiză	Toți pacienții tratați (N=97)	Toți pacienții supuși leucaferezei (N=113)
Rata răspunsului global (RCs^a+ RPFB + RP) n (%) IÎ 95 % (%)	95 (97,9) (92,7, 99,7)	95 (84,1) (76,0, 90,3)
Răspuns complet riguros (RCr)^an (%)	80 (82,5)	80 (70,8)
Răspuns parțial foarte bun (RPFB), n (%)	12 (12,4)	12 (10,6)
Răspuns parțial (RP), n (%)	3 (3,1)	3 (2,7)
Durata răspunsului (DR) (luni)^b Mediana (IÎ 95%)	NE ( 28,3, NE)	-
DR dacă cel mai bun răspuns este RCr^a(luni) Mediana (IÎ 95%)	NE (28,3, NE)	-
Interval de timp până la răspuns (luni) Mediana (interval)	0,95 (0,9; 10,7)	-
Rata negativității BRM, n (%)^c IÎ 95 % (%)	56 (57,7) (47,3, 67,7)	56 (49,6) (40,0, 59,1)
Pacienți cu BRM negativă cu RCr, n (%)^c IÎ 95 % (%)	42 (43,3) (33,3, 53,7)	42 (37,2) (28,3, 46,8)

IÎ = Interval de încredere; BRM = boală reziduală minimală; NE = nu se poate estima

Note: Pe baza unei mediane a duratei de urmărire de 18 luni a

Toate răspunsurile complete au fost riguroase. b Rata DR estimată a fost 60.3% (95% IÎ: 49,6%, 69,5%) la 24 de luni și 51,2% (95% IÎ: 39,0%, 62,1%) la 30 de luni. c Au fost luate în considerare numai evaluările BRM (prag de testare 10 -5) în cel mult 3 luni de la obținerea RC/RCr până la deces/progresie/terapie ulterioară (exclusiv).Toate răspunsurile complete au fost riguroase. Rata de negativare BRM [(IÎ 95%)] la pacienții care au putut fi evaluați (n=61) a fost de 91,8% (81,9%, 97,3%)

CARTITUDE-4 (Studiul MMY3002)

MMY3002 este un studiu multicentric de fază 3, randomizat, în regim deschis, de evaluare a eficacității CARVYKTI în tratamentul pacienților cu mielom multiplu recidivat și refractar la lenalidomidă, cărora li s-a administrat cel puțin 1 linie anterioară de terapie antimielom, inclusiv un inhibitor de proteazom și un agent imunomodulator. Un total de 419 pacienți au fost randomizați pentru a primi fie o secvență terapeutică constând din afereză, terapie de legătură, terapie de depleție limfocitară și CARVYKTI (n=208), fie tratament standard care a inclus, la alegerea medicului, daratumumumab, pomalidomidă și dexametazonă sau bortezomib, pomalidomidă și dexametazonă (n=211).

Au fost excluși din studiu pacienții cu boală activă cunoscută sau antecedente de boală semnificativă a sistemului nervos central, semne clinice de afectare meningeală în cadrul mielomului multiplu, antecedente de boală Parkinson sau alte afecțiuni neurodegenerative, expunere anterioară la alte tratamente anti-BCMA sau la terapie cu celule T CAR țintită în orice direcție, transplant alogen cu celule stem în decurs de 6 luni anterior aferezei sau care sunt sub tratament cu imunosupresoare sau transplant autolog cu celule stem în decurs de 12 săptămâni anterior aferezei.

Dintre cei 419 pacienți care au fost randomizați (208 pentru a li se administra CARVYKTI și 211 pentru a li se administra tratament standard), 57% erau bărbați, 75% erau caucazieni, 3% aparțineau rasei negre sau afro-americani și 7% erau hispanici sau latino-americani. Mediana vârstei pacienților a fost de 61 de ani (interval: 28-80 ani). Pacienții primiseră o mediană de 2 (interval: de la 1 la 3) linii anterioare de tratament și 85% dintre pacienți primiseră anterior un transplant autolog de celule stem (TACS). Nouăzeci și nouă la sută dintre pacienți au fost refractari la ultima linie de terapie anterioară administrată. Patruzeci și opt la sută au fost refractari la un inhibitor de proteazom (IP) și 100% au fost refractari la un agent imunomodulator.

Toți cei 208 pacienți randomizați în brațul de tratament cu CARVYKTI au fost supuși aferezei. După afereză și înainte de administrarea CARVYKTI, toți cei 208 pacienți randomizați au primit terapia de legătură impusă de protocol (tratament standard). Dintre acești 208 pacienți, 12 nu au fost tratați cu CARVYKTI din cauza progresiei bolii (n=10) sau a decesului (n=2), iar 20 au prezentat progresie înainte de administrarea perfuziei cu CARVYKTI, dar au putut primi CARVYKTI ca tratament ulterior.

În cazul celor 176 de pacienți care au primit CARVYKTI ca tratament de studiu, mediana intervalului de timp de la ziua ulterioară primirii materialului de afereză la centrul de fabricare până la eliberarea produsului pentru perfuzie a fost de 44 de zile (interval: de la 25 până la 127 de zile), iar mediana intervalului de timp de la prima afereză până la perfuzia cu CARVYKTI a fost de 79 de zile (interval: de la 45 de zile până la 246 de zile).

CARVYKTI a fost administrat ca o singură perfuzie intravenoasă la 5 până la 7 zile după începerea chimioterapiei de depleție limfocitară (ciclofosfamidă 300 mg/m² administrată intravenos, zilnic, și fludarabină 30 mg/m² administrată intravenos, zilnic, timp de 3 zile) la o mediană a dozei de 0,71 × 10⁶ celule T CAR pozitive viabile per kg (interval: 0,39-1,07 × 10⁶ celule/kg).

Principala măsură a eficacității a fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFP), analizată pe baza setului de analiză a intenţiei de tratament (intent-to-treat). După o perioadă mediană de monitorizare de 15,9 luni, mediana perioadei de SFP a fost de 11,8 luni (IÎ 95%: 9,7, 13,8) pentru brațul cu tratament standard și NE (IÎ 95%: 22,8, NE) pentru brațul de tratament cu CARVYKTI (rata hazardului: 0,26 [IÎ 95%: 0,18, 0,38], valoarea p < 0,0001). Rata estimată a SFP la 12 luni a fost de 75,9% (IÎ 95%: 69,4%, 81,1%) în brațul de tratament cu CARVYKTI și de 48,6% (IÎ 95%: 41,5%, 55,3%) în brațul de tratament standard. În cadrul brațului de tratament cu CARVYKTI, mediana estimată a duratei răspunsului (DR) nu a fost atinsă. În cadrul brațului de tratament standard, mediana estimată a DR a fost de 16,6 luni (IÎ 95%: 12,9, NE). După o perioadă mediană de urmărire de 15,9 luni, valoarea mediană a supraviețuirii globale (SG) a fost NE (IÎ 95%: NE, NE) pentru brațul de tratament cu CARVYKTI și 26,7 luni (IÎ 95%: 22,5, NE) pentru brațul de tratament standard (rata hazardului: 0,78 [IÎ 95%: 0,50, 1,20]; valoarea p = 0,2551).

Dintre cei 176 de pacienți care au primit CARVYKTI ca tratament de studiu, mediana supraviețuirii fără progresia bolii (SFP) nu a putut fi estimată (IÎ 95%: nu se poate estima, nu se poate estima), cu o rată de SFP la 12 luni de 89,7%. Rata răspunsului global (RRG) la acești pacienți a fost de 99,4% (IÎ 95%: 96,9%, 100,0%). Rata de RC/RCs a fost de 86,4% (IÎ 95%: 80,4%, 91,1%).

Rezultate actualizate privind eficacitatea studiului MMY3002

În cadrul celei de-a doua analize intermediare specificate în protocolul din studiul MMY3002, cu o perioadă mediană de urmărire de 33,6 luni, SFP mediană nu a fost atinsă în brațul de tratament cu CARVYKTI. SG mediană nu a fost atinsă pentru niciunul dintre brațe. O perfuzie cu CARVYKTI administrată o singură dată demonstrează o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic a SG pentru participanții tratați cu CARVYKTI, comparativ cu tratamentul standard de îngrijire. Rezultatele SFP sunt prezentate în Tabelul 8 și în Figura 1. Rezultatele SG sunt prezentate în Tabelul 8 și în Figura 2.

Tabelul 8: Rezumatul rezultatelor privind eficacitatea în studiul MMY3002 (set de analiză a intenției de tratament)

Supraviețuire fără progresia bolii^a,b
	CARVYKTI (N=208)	Tratament standard (N=211)
Număr de evenimente, n (%)	89 (42,8)	153 (72,5)
Mediana, luni [IÎ 95%]^c	NE [34,5, NE]	11,8 [9,7, 14,0]
Rata hazardului [IÎ 95%]^d	0,29 [0,22, 0,39]
Răspuns complet sau Rată mai bună^b,e, % [IÎ 95%]	73,1 [66,5, 79,0]	21,8 [16,4, 28,0]
valoarea p^f	<0,0001
Rata răspunsului global(RRG)^b,e, % [IÎ 95%]	84,6 [79,0, 89,2]	67,3 [60,5, 73,6]
valoarea p^f	<0,0001
Rata globală a negativității BRM^e, % [IÎ 95%]	60,6 [53,6, 67,3]	15,6 [11,0, 21,3]
valoarea p^g	<0,0001
Supraviețuirea globală (SG)^a
Număr de evenimente (%)	50 (24,0%)	83 (39,3%)
Număr de subiecți cenzurați (%)	158 (76,0%)	128 (60,7%)
Mediana, luni [IÎ 95%]^c	NE [NE, NE]	NE [37,75, NE]
Rata hazardului [IÎ 95%]^h	0,55 [0,39, 0,79]
valoarea pⁱ	0,0009

Cheie: NE=nu se poate estima, IÎ=interval de încredere.

Note: Setul de analiză a intenției de tratament este format din subiecții care au fost randomizați în cadrul studiului. a

A doua analiză interimară (cu data limită: 01 Mai 2024), cu o durată mediană de urmărire de 33,6 luni. b

Conform consensului International Myeloma Working Group (IMWG), evaluat prin algoritm computerizat c

Estimare Kaplan-Meier d

Pe baza modelului Cox de regresie proporțională a hazardului ajustat pentru factorii de stratificare, incluzând doar evenimentele SFP care au avut loc la mai mult de 8 săptămâni după randomizare. Rata hazardului <1 indică un avantaj pentru brațul de tratament cu CARVYKTI. În cazul tuturor analizelor ajustate pentru factorii de stratificare, stratificarea s-a bazat pe alegerea investigatorului (PVd sau DPd), stadializare ISS (I, II, III) și numărul de linii de tratament anterioare (1 vs. 2 sau 3) în momentul randomizării. e

Analiză primară (dată limită: 01 Noiembrie 2022), cu o durată mediană de urmărire de 15,9 luni. f

Testul Chi pătrat Cochran-Mantel-Haenszel ajustat pentru factorii de stratificare g

Testul exact al lui Fisher h

Rata hazardului și IÎ 95% pe baza modelului Cox de regresie proporțională a hazardului, cu tratamentul ca unică variabilă explicativă și cu o stratificare bazată pe alegerea investigatorului (PVd sau DPd), stadializare ISS (I, II, III) și numărul de linii de tratament anterioare (1 vs. 2 sau 3) în momentul randomizării. Rata hazardului <1 indică un avantaj pentru brațul de tratament cu CARVYKTI. i valoarea p se bazează pe testul log-rank cu o stratificare bazată pe alegerea investigatorului (PVd sau DPd), stadializarea ISS (I, II, III) și numărul de linii de tratament anterioare (1 vs. 2 sau 3) în momentul randomizării.

Figura 1: Curba Kaplan-Meier pentru rezultatele actualizate privind SFP; set de analiză a intenției de tratament (studiul MMY3002)

Figura 2: Curba Kaplan-Meier pentru rezultatele actualizate privind supraviețuirea globală; set de analiză a intenției de tratament (studiul MMY3002)

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu CARVYKTI la toate subgrupele de copii și adolescenți în mielomul multiplu (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Farmacocinetica (FC) CARVYKTI a fost evaluată la 97 de pacienți adulți cu mielom multiplu recidivat sau refractar în studiul MMY2001, cărora li s-a administrat o singură perfuzie cu CARVYKTI la o mediană a dozei de 0,71 × 10⁶ celule T viabile cu CAR pozitiv pe kg (interval: 0,51 x 10⁶-0,95 × 10⁶ celule/kg).

După o singură perfuzie, CARVYKTI a manifestat o fază de expansiune inițială, urmată de o scădere rapidă și apoi o scădere mai lentă. Cu toate acestea, nu s-a observat o variabilitate mare la nivel interindividual.

Tabelul 9: Parametrii farmacocinetici ai CARVYKTI la pacienții cu mielom multiplu

Parametru	Date statistice în rezumat	N=97
C_max (copii/µg ADN genomic)	Media (SD), n	(48692; 27174), 97
t_max (zi)	Mediana (interval), n	12,71 (8,73-329,77), 97
ASC0-28 zile (copii*zi/µg ADN genomic)	Media (SD), n	504496 (385380), 97
ASC0-ultima (copii*zi/µg ADN genomic)	Media (SD), n	1098030 (1387010), 97
ASC0-6 luni (copii*zi/µg ADN genomic)	Media (SD), n	1033373 (1355394), 96
t1/2 (zi)	Media (SD), n	23,5 (24,2), 42
t_ultima (zi)	Mediana (interval), n	125,90 (20,04-702,12), 97

După expansiunea celulară, faza de persistență a CARVYKTI a fost observată pentru toți pacienții. La momentul analizei (n=65), mediana intervalului de timp până la revenirea nivelurilor transgenei CAR din sângele periferic la valoarea inițială de dinaintea dozei a fost de aproximativ 100 de zile (interval: 28-365 de zile) după perfuzie. Farmacocinetica (FC) CARVYKTI au fost evaluată la 176 de pacienți adulți cu mielom multiplu refractar la lenalidomidă în studiul MMY3002, iar rezultatele au fost, în general, în concordanță cu cele din studiul MMY2001.

Expuneri de CARVYKTI detectabile în măduva osoasă indică o distribuție a CARVYKTI din sistemul circulator în măduva osoasă. Similar nivelurilor sanguine ale transgenei, nivelurile din măduva osoasă au scăzut cu timpul și au manifestat un grad înalt de variabilitate la nivel interindividual.

Grupe speciale de pacienți

Farmacocinetica CARVYKTI (C_max și ASC0-28 zile) nu a fost influențată de vârstă (interval: 27-78 de ani, inclusiv pacienți cu vârsta < 65 de ani (n=215; 64,8%), 65-75 de ani (n=105; 31,6%) și > 75 de ani (n=12; 3,6%).

În mod similar, farmacocinetica CARVYKTI (C_max și ASC0-28 zile) nu a fost influențată de sex, greutate corporală și rasă.

Insuficiență renală

Nu s-au efectuat studii cu CARVYKTI privind influența insuficienței renale. C_max și ASC0-28 zile ale CARVYKTI la pacienții cu disfuncție renală ușoară [60 ml/minut ≤clearance-ul creatininei (Cl_CR) < 90 ml/minut] sau cu disfuncție renală moderată (30 ml/minut ≤clearance-ul creatininei < 60 ml/minut) au fost similare cu cele ale pacienților cu funcție renală normală (Cl_CR ≥90 ml/minut).

Insuficiență hepatică

Nu s-au efectuat studii cu CARVYKTI privind influența insuficienței hepatice. C_max și ASC0-28 zile ale CARVYKTI au fost similare la pacienții cu disfuncție hepatică ușoară [(bilirubina totală ≤limita superioară a valorilor normale (LSN) și valorile serice ale aspartat aminotransferazei > LSN) sau (LSN < bilirubina totală ≤1,5 ori LSN)] și la pacienții cu funcție hepatică normală.

5.3 Date preclinice de siguranță

CARVYKTI conține celule T umane fabricate, prin urmare nu există analize in vitro, modele ex vivo sau modele in vivo reprezentative care să poată aborda cu precizie caracteristicile toxicologice ale medicamentului pentru uz uman. Prin urmare, nu au fost efectuate studiile toxicologice tradiționale utilizate pentru dezvoltarea medicamentelor.

Genotoxicitate și carcinogenicitate

Nu au fost efectuate studii de genotoxicitate sau carcinogenitate.

Riscul de mutageneză inserțională ce apare în timpul fabricării CARVYKTI în urma transducerii celulelor T umane autologe cu un vector lentiviral (VL) de integrare a fost evaluat prin analiza modelului de integrare a vectorului în CARVYKTI anterior perfuziei. Această analiză a locului de inserție genomică a fost efectuată pe produse CARVYKTI de la 7 probe prelevate de la 6 pacienți cu mielom multiplu și de la 3 probe prelevate de la 3 donatori sănătoși. Nu au existat dovezi de integrare preferențială în apropierea genelor de interes.

Toxicitatea asupra funcției de reproducere

Nu s-au efectuat studii cu CARVYKTI la animale privind toxicitatea asupra funcției de reproducere sau a dezvoltării.

Nu s-au efectuat studii pentru evaluarea efectelor CARVYKTI asupra fertilității.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Cryostor CS5 (conține dimetilsulfoxid)

6.2 Incompatibilități

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

9 luni.

După decongelare: maximum 2,5 ore la temperatura camerei (20-25 °C). CARVYKTI trebuie administrat imediat după decongelare, iar perfuzia trebuie să se termine în maximum 2,5 ore.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

CARVYKTI trebuie păstrat și transportat în faza de vapori a azotului lichid (≤- 120 °C) și trebuie să rămână congelat până când pacientul este gata de tratament, pentru a asigura viabilitatea celulelor în vederea administrării la pacient.

Medicamentul decongelat nu trebuie agitat, recongelat sau reintrodus la frigider.

A se păstra punga de perfuzie în caseta criogenică din aluminiu.

Pentru condițiile de păstrare după decongelarea medicamentului, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura și conținutul ambalajului și echipamente speciale pentru utilizare, administrare

sau implantare

O pungă pentru perfuzie din etilen vinil acetat (EVA), cu tub de adiție sigilat și două porturi de perforat disponibile, care conține fie 30 ml (pentru punga de 50 ml), fie 70 ml (pentru punga de 250 ml) de dispersie celulară.

Fiecare pungă pentru perfuzie este ambalată într-o casetă criogenică din aluminiu.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

CARVYKTI nu trebuie iradiat deoarece iradierea poate inactiva medicamentul.

Măsuri de precauție care trebuie luate înainte de manipularea și administrarea produsului

CARVYKTI trebuie transportat în interiorul unității medicale în recipiente închise, incasabile și etanșe.

Acest medicament conține celule sanguine umane. Pentru a evita potențiala transmitere de boli infecțioase, profesioniștii din domeniul sănătății care manipulează CARVYKTI trebuie să ia măsurile de precauție adecvate (să poarte mănuși, îmbrăcăminte și ochelari de protecție).

CARVYKTI trebuie să rămână permanent la temperaturi de ≤-120 °C, până când conținutul pungii este decongelat pentru perfuzare.

Pregătirea înainte de administrare

Trebuie să existe o sincronizare între momentul decongelării CARVYKTI și cel al administrării perfuziei; ora administrării perfuziei trebuie confirmată în prealabil, iar începerea decongelării trebuie ajustată în așa fel încât CARVYKTI să fie disponibil pentru perfuzie când pacientul este pregătit. Odată decongelat, medicamentul trebuie administrat imediat, iar perfuzia trebuie să se termine în maximum 2,5 ore.

Înainte de pregătirea CARVYKTI, trebuie să se confirme faptul că identitatea pacientului corespunde cu datele de identificare ale pacientului de pe caseta criogenică CARVYKTI și din fișa cu informații despre lot. Punga pentru perfuzie cu CARVYKTI nu trebuie scoasă din caseta criogenică dacă informațiile de pe eticheta specifică pacientului nu corespund cu cele ale pacientului destinatar.
Odată identificat pacientul, punga pentru perfuzie cu CARVYKTI trebuie scoasă din caseta criogenică.
Punga pentru perfuzie trebuie examinată pentru identificarea oricăror breșe de integritate a recipientului, cum ar fi rupturi sau fisuri, înainte și după decongelare. Dacă punga este deteriorată, produsul nu trebuie administrat și trebuie contactată compania Janssen-Cilag International NV.

Decongelarea

Înainte de decongelare, punga pentru perfuzie trebuie pusă în interiorul unei pungi de plastic.
CARVYKTI trebuie decongelat la temperaturi de 37°C ± 2 °C folosind fie o baie de apă, fie prin metoda de decongelare uscată, până când nu se mai vede gheață în punga pentru perfuzie. Durata totală a decongelării nu trebuie să depășească 15 minute.
Punga pentru perfuzie trebuie scoasă din punga de plastic sigilabilă și ștearsă până când este uscată. Conținutul pungii pentru perfuzie trebuie amestecat ușor pentru a dispersa aglutinările de material celular. Dacă rămân vizibile aglutinări de celule, se continuă amestecarea ușoară a conținutului pungii. Micile aglutinări de material celular ar trebui să se descompună prin amestecarea manuală delicată. CARVYKTI nu trebuie prefiltrat într-un recipient separat, spălat, centrifugat și/sau resuspendat în substanțe noi înainte de administrarea perfuziei.
Odată decongelat, medicamentul nu trebuie recongelat sau pus la frigider.

Administrare

CARVYKTI este destinat unei singure utilizări autologe.
Înainte de perfuzie și în perioada de recuperare, trebuie asigurată disponibilitatea tocilizumab și a echipamentului de urgență.
Se confirmă faptul că identitatea pacientului corespunde cu datele de identificare ale pacientului de pe punga pentru perfuzie cu CARVYKTI și din fișa cu informații despre lot. A nu se administra perfuzia cu CARVYKTI dacă informațiile de pe eticheta specifică pacientului nu corespund cu cele ale pacientului destinatar.
Odată decongelat, conținutul pungii cu CARVYKTI trebuie administrat integral prin perfuzie intravenoasă în maximum 2,5 ore, la temperatura camerei (între 20 °C și 25 °C), folosind seturi de perfuzare prevăzute cu un filtru în interiorul tubului. Perfuzia durează de obicei mai puțin de 60 de minute.
A NU se utiliza un filtru pentru depleție leucocitară.
În timpul perfuziei cu CARVYKTI, se amestecă ușor conținutul pungii, pentru a dispersa aglutinările de material celular.
După ce întregul conținut al pungii este perfuzat, se spală tubul de administrare, inclusiv filtrul din interiorul tubului, cu soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile, pentru a asigura administrarea integrală a medicamentului.

Precauții care trebuie luate pentru eliminarea medicamentului

Medicamentele neutilizate și toate materialele care au intrat în contact cu CARVYKTI (deșeuri solide și lichide) trebuie manipulate și eliminate ca deșeuri potențial infecțioase, în conformitate cu recomandările locale privind manipularea deșeurilor din materiale de origine umană.

Precauții care trebuie luate în cazul expunerii accidentale

În cazul expunerii accidentale, trebuie respectate recomandările locale privind manipularea deșeurilor din materiale de origine umană. Suprafețele de lucru și materialele care este posibil să fi intrat în contact cu CARVYKTI trebuie decontaminate cu un dezinfectant corespunzător.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/22/1648/001

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 25 mai 2022

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 11 martie 2024

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

LL/AAAA

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.