RESELIGO 10,8 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Reseligo 10,8 mg implant în seringă preumplută

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un implant conţine acetat de goserelină, echivalent cu goserelină 10,8 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Implant în seringă preumplută

Cilindru de culoare albă până la aproape albă (dimensiuni aproximative: diametru 1,5 mm, lungime de 13 mm, masă 44 mg), încorporat în matrice de polimer biodegradabil.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

(i) Cancer de prostată

• În tratamentul carcinomului de prostată metastazat; în acest caz goserelina are beneficii legate de rata de supravieţuire comparabile castrării chirurgicale (vezi pct. 5.1).
• În tratamentul carcinomului de prostată local avansat, ca o alternativă la castrarea chirurgicală; în acest caz goserelina are beneficii legate de rata de supravieţuire comparabile tratamentului antiandrogenic (vezi pct. 5.1).
• Ca tratament adjuvant al radioterapiei la pacienţii cu carcinom de prostată localizat cu risc crescut de progresie sau carcinom de prostată local avansat: goserelina a îmbunătăţit supravieţuirea fără semne de boală şi supravieţuirea generală (vezi pct. 5.1).
• Ca tratament neo-adjuvant înainte de radioterapie la pacienţii cu carcinom de prostată localizat cu risc crescut de progresie sau carcinom de prostată local avansat; goserelina a îmbunătăţit supravieţuirea fără semne de boală (vezi pct. 5.1).
• Ca tratament adjuvant al prostatectomiei radicale la pacienţii cu carcinom de prostată local avansat cu risc crescut de progresie a bolii: goserelina a îmbunătăţit supravieţuirea fără semne de boală (vezi pct. 5.1).

(ii) Endometrioză: atenuarea simptomelor endometriozei, cum este durerea. Durata maximă a tratamentului este de 6 luni. În gestionarea endometriozei, Reseligo atenuează simptomele, inclusiv durerea, și reduce dimensiunea și numărul leziunilor endometriale.

(iii) Fibroame uterine: preoperator pentru tratamentul fibromului uterin; durata maximă a tratamentului este de 3 luni. Goserelin 10,8 mg este indicat în tratamentul fibroamelor, incluzând micșorarea leziunilor, îmbunătățirea stării hematologice a pacientei și reducerea simptomelor, precum durerea. Poate fi folosit ca adjuvant la intervenția chirurgicală pentru a facilita tehnica operatorie și a reduce pierderile de sânge din timpul intervenției.

Recomandare: A se utiliza numai sub supravegherea unui medic urolog, oncolog sau ginecolog.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Bărbaţi

O doză de Reseligo 10,8 mg implant se administrează sub forma unei injecţii subcutanate în peretele anterior abdominal la fiecare 12 săptămâni.

Femei

O doză de Reseligo 10,8 mg implant se administrează sub forma unei injecţii subcutanate în peretele anterior abdominal la fiecare 12 săptămâni.

Insuficienţă renală și hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală și/sau hepatică.

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici.

Copii și adolescenți

Reseligo nu este indicat pentru utilizarea la copii și adolescenți.

Mod de administrare

Reseligo se administrează subcutanat. Pentru o administrare corectă, se vor urma instrucțiunile de pe partea interioară a cutiei.

Instrucţiunile de utilizare trebuie citite înaintea administrării.

Trebuie avută prudenţă cand se administrează Reseligo în peretele abdominal anterior datorită proximităţii în dedesubt, a arterei epigastrice inferioare şi a ramificaţiilor sale.

Trebuie acordată o atenţie deosebită pacienţilor cu IMC mic sau care primesc medicaţie anticoagulantă (vezi pct. 4.4).

Trebuie avută grijă ca injecţia să se administreze subcutanat. Nu perforaţi vase de sânge, muşchi sau peritoneu.

În eventualitatea în care este nevoie să se îndepărteze chirurgical implantul cu goserelină, acesta poate fi localizat prin intermediul ultrasunetelor.

Pentru precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare, a se vedea pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Sarcină și alăptare (vezi pct. 4.6)

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Reacţiile la locul de injectare au fost raportate la goserelină, încluzând: durere, hematom, hemoragie şi afectare vasculară. Monitorizaţi pacienţii afectaţi pentru semne şi simptome de hemoragie abdominală. În cazuri foarte rare, erorile de administrare au dus la afectare vasculară şi şoc hemoragic necesitând transfuzii de sânge şi intervenţie chirurgicală. Trebuie acordată o atenţie deosebită când se administrează Reseligo pacienţilor cu IMC mic şi/sau care primesc medicaţie anticoagulantă (vezi pct. 4.2).

Nu există date despre înlăturarea sau dizolvarea implantului.

Bărbați:

Terapia de privare de androgeni poate prelungi intervalul QT.

La pacienţii cu istoric de factori de risc pentru prelungirea intevalului QT şi la pacienţii care primesc concomitent medicamente care pot prelungi intervalul QT (vezi pct. 4.5), medicii trebuie să evalueze balanţa risc-beneficiu, inclusiv eventualitatea producerii torsadei vârfurilor, înaintea iniţierii terapiei cu Reseligo.

Utilizarea goserelinei la pacienţii cu risc crescut de apariţie a obstrucţiei ureterale sau compresiunii spinale, trebuie evaluată cu atenţie iar aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi atent în timpul primei luni de tratament. Dacă este prezentă sau apare compresia măduvei spinării sau insuficienţa renală prin obstrucţie ureterală, trebuie instituit tratamentul standard specific al acestor complicaţii.

Trebuie avută în vedere utilizarea iniţială a unui antiandrogen (de exemplu acetat de ciproteronă 300 mg pe zi, cu trei zile înainte de începerea tratamentului şi trei săptămâni după începerea tratamentului cu Reseligo) la începutul tratamentului cu analogi ai LHRH, deoarece au fost raportări că această asociere a prevenit posibilele sechele determinate de creşterea iniţială a concentraţiei plasmatice de testosteron.

Utilizarea agoniştilor LHRH poate să determine o scădere a densităţii minerale osoase. La bărbaţi, datele preliminare sugerează că utilizarea biofosfonaţilor în combinaţie cu agonişti ai LHRH poate reduce pierderea densităţii minerale. O atenţie deosebită este necesară în cazul pacienţilor cu factori de risc adiţionali pentru osteoporoză (de exemplu consumul cronic de alcool etilic, fumatul, tratamentul de lungă durată cu anticonvulsivante sau corticosteroizi, antecedentele heredo-colaterale de osteoporoză).

Au fost raportate modificări ale dispoziției inclusiv depresie.

Pacienţii diagnosticaţi cu depresie şi pacienţii cu hipertensiune arterială trebuie monitorizaţi cu atenţie.

Există un risc crescut de depresie (care poate fi severă) la pacienții cărora li se efectuează un tratament cu agoniști de GnRH, cum este goserelina. Pacienții trebuie să fie informați în consecință și tratați, după caz, dacă apar simptome.

La bărbaţii trataţi cu agonişti ai LHRH a fost observată o scădere a toleranţei la glucoză. Aceasta se poate manifesta fie sub forma apariţiei diabetului zaharat fie, la pacienţii cu diabet zaharat preexistent, prin pierderea controlului glicemic. Din acest motiv, trebuie avută în vedere monitorizarea glicemiei.

Într-un studiu farmacoepidemiologic cu agonişti ai LHRH folosiţi pentru tratamentul neoplasmului de prostată, s-au raportat infarct miocardic și insuficiență cardiacă. Riscul pare sa crească la utilizarea asocierii cu anti-androgeni.

Femei:

La femei, goserelina 10,8 mg este indicată numai pentru tratamentul endometriozei și fibroamelor uterine. Pentru femeile care au nevoie de tratament cu goserelină pentru alte indicații, consultați informațiile de prescriere pentru goserelină 3,6 mg.

Scăderea densităţii minerale osoase

Utilizarea agoniştilor LHRH poate determina scăderea densităţii minerale osoase în medie cu 1% pe lună în primele 6 luni de tratament. Fiecare reducere cu 10% a densităţii minerale osoase este asociată cu creşterea de 2 până la 3 ori a riscului de apariţie a fracturilor.

Datele disponibile sugerează faptul că în cazul majorităţii femeilor, densitatea minerală osoasă de reface după întreruperea tratamentului.

La pacientele tratate cu goserelină pentru endometrioză, terapia de substituţie hormonală, adiţională sa dovedit a avea un efect de reducere a pierderilor minerale osoase precum şi a simptomelor vasomotorii.

Nu sunt disponibile date specifice provenite de la paciente cu osteoporoză diagnosticată sau cu factori de risc pentru osteoporoză (de exemplu abuz cronic de alcool etilic, fumat, tratament de lungă durată cu medicamente care scad densitatea minerală osoasă, de exemplu anticonvulsivante sau corticosteroizi, antecedente heredo-colaterale de osteoporoză, malnutriţie de exemplu anorexie nervoasă). Deoarece scăderea densităţii minerale osoase este mai probabil să afecteze într-o mai mare măsură aceste paciente, tratamentul cu goserelină trebuie evaluat individual şi trebuie iniţiat doar dacă beneficiile tratamentului depăşesc riscurile. Trebuie avute în vedere măsuri suplimentare pentru combaterea scăderii densităţii minerale osoase.

Sângerarea de întrerupere

La începutul tratamentului cu goserelină unele femei pot prezenta sângerări vaginale cu durată şi intensitate variabilă. De obicei, acestea apar în prima lună de tratamentului. Această sângerare reprezintă, probabil, sângerarea de întrerupere a estrogenilor şi este de aşteptat să se oprească spontan. Dacă sângerarea continuă, trebuie investigată etiologia.

Timpul până la revenirea menstruației după încetarea tratamentului cu goserelină 10,8 mg poate fi prelungit la unele paciente (durata medie a amenoreei secundare după încetarea utilizării goserelinei 10,8 mg este de 7-8 luni). Dacă revenirea rapidă a menstruației este importantă, se recomandă goserelină 3,6 mg.

Utilizarea goserelinei poate crește rezistența cervicală, provocând astfel dificultăți în dilatarea acestuia.

Nu există date clinice privind efectele tratării afecțiunilor ginecologice benigne cu goserelină pentru perioade mai mari de șase luni.

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive non-hormonale în timpul tratamentului cu goserelină și până la reinstalarea menstruației după întreruperea tratamentului cu goserelină.

Pacientele cu depresie cunoscută și pacienții cu hipertensiune arterială trebuie monitorizați cu atenție.

Tratamentul cu goserelină poate să determine o reacţie pozitivă în cadrul testelor pentru controlul antidoping.

Copii şi adolescenţi

Goserelina nu este indicată pentru utilizare la copii şi adolescenţi, deoarece siguranţa şi eficacitatea nu au fost stabilite la această grupă de pacienţi.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Deoarece tratamentul de privare de androgeni poate prelungi intervalul QT, utilizarea concomitentă a Reseligo cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT sau medicamente capabile să inducă torsada vârfurilor, cum sunt clasa IA (de exemplu chinidină, disopiramidă) sau clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilid, ibutilida) medicamente antiaritmice, metadonă, moxifloxacină, antipsihotice, etc. trebuie să fie evaluată cu atenție (vezi pct 4.4).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina:

Reseligo nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, deoarece utilizarea concomitentă a agoniştilor LHRH este asociată cu un risc teoretic de avort sau de anomalii fetale. Înainte de tratament, femeile cu potențial fertil trebuie examinate cu atenție pentru a exclude sarcina. În timpul tratamentului trebuie utilizate metode de contracepție non-hormonale până la reluarea menstruației (vezi și avertismentele referitoare la timpul de revenire a menstruației la pct. 4.4).

Alăptarea:

Utilizarea reseligo în timpul alăptării nu este recomandată.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Goserelina nu influenţează sau influenţează neglijabil capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Următoarele categorii de frecvenţă a reacţiilor adverse (RA) au fost stabilite pe baza raportărilor din studii clinice şi raportărilor după punerea pe piaţă şi raportărilor spontane. Cel mai frecvent raportate reacţii adverse sunt bufeurile, transpiraţiile şi reacţiile la locul administrării.

S-a folosit următoarea convenţie pentru clasificarea frecvenţei: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabel: Reacții adverse la goserelină clasificate MedDRA, pe aparate, organe şi sisteme

* Frecvența derivată din studii clinice/studii de siguranță, dacă la determinarea frecvenței sunt disponibile date insuficiente, poate fi indicat „necunoscută”.

1. a. O reducere a toleranţei la glucoză a fost observată la bărbaţii trataţi cu agonişti de LHRH. Aceasta se poate manifesta ca un diabet zaharat sau pierderea controlului glicemiei, la pacienţii cu un diabet zaharat preexistent.

2. b. Acestea sunt reacţii adverse care necesită rareori întreruperea tratamentului. Hiperhidroza şi bufeurile pot continua după încetarea tratamentului cu goserelină.

3. c. Modificările tensiunii arteriale, manifestate prin hipotensiune arterială şi hipertensiune arterială au fost raportate ocazional. Modificările sunt de obicei tranzitorii, dispărând fie în timpul tratamentului, fie după întreruperea lui. Rar, aceste modificări au necesitat o intervenţie medicală, incluzând întreruperea tratamentului cu goserelină.

4. d. Acestea au fost în general de intensitate medie, adesea au regresat, fără a necesita întreruperea tratamentului.

5. e. Iniţial, pacienţii cu neoplasm de prostată pot acuza o creştere temporară a intensităţii durerilor osoase, care pot fi tratate simptomatic.

6. f. Observată în studiul farmacoepidemiologic cu agonişti ai LHRH utilizați pentru tratamentul neoplasmului de prostată. Riscul pare sa crească la utilizarea asocierii cu anti-androgeni.

7. g. Căderea părului a fost raportată la femei, inclusiv la pacientele tinere tratate pentru afecţiuni benigne. Căderea părului este uşoară dar ocazional poate fi severă.
8. h. În special căderea părului ca urmare a scăderii nivelului de androgeni.

1. i. În cele mai multe cazuri, acneea a fost raportată în decurs de o lună de la începerea tratamentului cu goserelină.

Experienţa după punerea pe piaţă

A fost raportat un număr mic de cazuri de modificări ale hemoleucogramei, disfuncţie hepatică, embolie pulmonară şi pneumonie interstiţială ca urmare a administrării de goserelină.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478 - RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Informaţiile despre supradozajul la om sunt limitate. În cazurile în care goserelina a fost în mod accidental readministrată înainte de perioada indicată sau a fost administrată în doze mai mari, nu au fost semnalate reacţii adverse semnificative clinic. Testele efectuate la animale cu doze mari de goserelină nu au evidenţiat alte efecte decât cele terapeutice aşteptate asupra concentraţiei plasmatice a hormonilor sexuali şi asupra aparatului de reproducere. Cazurile de supradozaj vor fi tratate simptomatic.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: tratament endocrin, hormoni şi substanţe înrudite, analogi de gonadorelină, codul ATC: L02AE03.

Goserelina (D-Ser (But)6 Azgly10LH-RH) este un analog de sinteză al LHRH natural. Prin administrarea în doze repetate, goserelina inhibă secreţia hipofizară de LH, determinând scăderea concentraţiei plasmatice a testosteronului la bărbaţi și a concentrației plasmatice de estradiol la femei. Iniţial, goserelina, similar altor agonişti ai LHRH, poate să crească tranzitor concentraţia plasmatică a testosteronului la bărbați și a estradiolului la femei.

La bărbaţi, după aproximativ 21 zile de la administrarea primei doze, concentraţiile plasmatice ale testosteronului au atins valori similare cu cele induse de castrarea chirurgicală şi au rămas la aceste valori pe tot parcursul tratamentului cu administrare la fiecare 12 săptămâni. Dacă, în circumstanțe excepționale, administrarea repetată nu are loc la 3 luni, datele indică faptul că nivelurile de castrare ale testosteronului sunt menținute până la 16 săptămâni la majoritatea pacienților.

În studii clinice comparative a fost demonstrat că pacienţii cu carcinom de prostată metastatic, trataţi cu goserelină, au o durată de supravieţuire similară celei obţinute după castrarea chirurgicală.

Într-o analiză combinată a 2 studii randomizat controlate comparând bicalutamida 150 mg în monoterapie cu castrarea (majoritar medicamentoasă, cu goserelină ), nu s-a observat o diferenţă semnificativă în supravieţuirea generală între pacienţii trataţi cu bicalutamidă şi pacienţii trataţi prin castrare. (RR=1,05;[IÎ 95% 0,81 - 1,36]). Oricum, echivalenţa dintre cele două tratamente nu este concludentă din punct de vedere statistic.

În studii clinice comparative, a fost demonstrat că goserelina prelungeşte durata de supravieţuire fără simptome şi durata totală de supravieţuire dacă este utilizată ca tratament adjuvant la radioterapie la pacienţii cu carcinom de prostată localizat cu risc crescut de progresie (T1-T2 şi PSA de cel puţin 10 ng/ml sau scor Gleason de cel puţin 7) sau carcinom de prostată local avansat (T3-T4). Durata optimă a tratamentului adjuvant nu a fost stabilită; într-un studiu clinic comparativ s-a demonstrat că tratamentul adjuvant cu goserelină 10,8 mg timp de 3 ani, determină ameliorarea semnificativă a duratei de supravieţuire comparativ cu radioterapia izolată. A fost demonstrat că tratamentul adjuvant cu goserelină 10,8 mg administrat înainte de radioterapie, a ameliorat durata de supravieţuire fără simptome la pacienţii cu risc de apariţie a carcinomului de prostată localizat sau local avansat.

După prostatectomie, la pacienţii depistaţi cu metastaze (extraprostatice), tratamentul adjuvant cu goserelină 10,8 mg poate să prelungească durata de supravieţuire fără simptome, dar fără o prelungire semnificativă a duratei globale de supravieţuire, decât dacă pacienţii au avut invazie ganglionară descoperită în timpul intervenţiei chirurgicale. Înaintea iniţierii tratamentului adjuvant cu goserelină, la pacienţii cu stadializare histopatologică de boală local avansată trebuie avuţi în vedere factori suplimentari de risc, cum sunt: PSA minim 10 ng/ml sau un scor Gleason de minim 7. Nu sunt dovezi ale ameliorării răspunsului clinic al pacientului la utilizarea tratamentului adjuvant cu goserelină înainte de prostatectomia radicală.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Administrarea de goserelină 10,8 mg la fiecare 12 săptămâni asigură menţinerea expunerii la goserelină fără acumulare tisulară semnificativă clinic. Goserelina se leagă în proporţie redusă de proteinele plasmatice şi are la pacienţii cu funcţie renală normală un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare cuprins între 2 și 4 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică este prelungit la pacienţii cu insuficienţă renală. Pentru componenta din formularea cu 10,8 mg implant, administrată la fiecare 12 săptămâni, această modificare nu va determina acumulare. De aceea, la aceşti pacienţi nu este necesară ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu sunt modificări semnificative ale parametrilor farmacocinetici.

5.3 Date preclinice de siguranţă

După administrarea îndelungată de doze repetate de goserelină s-a observat creşterea incidenţei tumorilor benigne hipofizare la şobolani masculi. Deoarece aceeaşi observaţie a fost făcută şi în cazul castrării chirurgicale la aceleaşi specii, nu s-a putut stabili relevanţa la om.

La şoareci, administrarea îndelungată şi repetată a dozelor utilizate la om, a determinat modificări histologice în anumite zone ale sistemului digestiv, manifestate prin hiperplazia celulelor insulare pancreatice şi o proliferare benignă la nivelul regiunii pilorice, raportate ca leziuni spontane la aceste specii. Semnificaţia clinică a acestor observaţii este necunoscută.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Poli(D,L-lactid)

Poli(D,L-lactid-co-glycolid) 75:25

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

Înainte de deschidere: 4 ani.

După deschidere: A se utiliza imediat după desfacerea pungii.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 30°C.

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Aplicator cu doză unică, sub formă de seringă formată din trei părți principale: corpul care include implantul, o mandrină și un ac. Aplicatorul este ambalat împreună cu o capsulă desicantă într-o pungă compusă din trei straturi laminate (din exterior): film PETP, strat de aluminiu, film PE. Pungile sunt ulterior ambalate într-o cutie de carton.

Reseligo este disponibil în cutie de carton cu 1 sau 3 pungi cu implant, în seringă preumplută.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

A se folosi conform recomandărilor medicului.

A se utiliza numai dacă ambalajul este intact. A se utiliza imediat după deschiderea pungii. A se arunca seringa într-un dispozitiv de colectare aprobat.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Labormed-Pharma S.A.

Bd. Theodor Pallady, nr. 44B, Sector 3, București, România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

14902/2023/01-02

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data autorizării - Noiembrie 2015

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Februarie 2023

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Iulie 2026