VAXNEUVANCE

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Vaxneuvance suspensie injectabilă în seringă preumplută

Vaccin pneumococic polizaharidic conjugat (15-valent, adsorbit)

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

1 doză (0,5 ml) conţine:

Polizaharidă pneumococică serotip 1^1,2 2,0 micrograme

Polizaharidă pneumococică serotip 3^1,2 2,0 micrograme

Polizaharidă pneumococică serotip 4^1,2 2,0 micrograme

Polizaharidă pneumococică serotip 5^1,2 2,0 micrograme

Polizaharidă pneumococică serotip 6A^1,2 2,0 micrograme

Polizaharidă pneumococică serotip 6B^1,2 4,0 micrograme

Polizaharidă pneumococică serotip 7F^1,2 2,0 micrograme

Polizaharidă pneumococică serotip 9V^1,2 2,0 micrograme

Polizaharidă pneumococică serotip 14^1,2 2,0 micrograme

Polizaharidă pneumococică serotip 18C^1,2 2,0 micrograme

Polizaharidă pneumococică serotip 19A^1,2 2,0 micrograme

Polizaharidă pneumococică serotip 19F^1,2 2,0 micrograme

Polizaharidă pneumococică serotip 22F^1,2 2,0 micrograme

Polizaharidă pneumococică serotip 23F^1,2 2,0 micrograme

Polizaharidă pneumococică serotip 33F^1,2 2,0 micrograme

¹Conjugată cu proteina transportoare CRM₁₉₇. CRM₁₉₇ este o formă mutantă non-toxică a toxinei difterice (provenită din Corynebacterium diphtheriae C7) exprimată recombinant în Pseudomonas fluorescens.

²Adsorbită pe adjuvantul fosfat de aluminiu.

1 doză (0,5 ml) conţine 125 micrograme de aluminiu (Al3+) şi aproximativ 30 micrograme de proteină transportoare CRM₁₉₇.

Excipient(ți) cu efect cunoscut

1 doză (0,5 ml) conţine 1 mg polisorbat 20.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Suspensie injectabilă (injecţie).

Vaccinul este o suspensie opalescentă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Vaxneuvance este indicat pentru imunizarea activă în scopul prevenirii bolilor invazive, pneumoniei şi otitei medii acute cauzate de Streptococcus pneumoniae la sugari, copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 săptămâni şi mai puțin de 18 ani.

Vaxneuvance este indicat pentru imunizarea activă în scopul prevenirii bolilor invazive şi pneumoniei cauzate de Streptococcus pneumoniae la persoane cu vârsta de 18 ani şi peste.

Vezi pct. 4.4 și 5.1 pentru informații despre protecţia împotriva anumitor serotipuri pneumococice.

Utilizarea Vaxneuvance trebuie să fie în conformitate cu recomandările oficiale.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Grupe speciale de pacienți

Una sau mai multe doze de Vaxneuvance pot fi administrate persoanelor care au una sau mai multe afecţiuni preexistente care le predispun la un risc crescut de boală pneumococică [precum persoane cu siclemie sau persoane care prezintă infecţie cu virusul imunodeficienței umane (HIV) sau persoane la care s-a efectuat transplant de celule stem hematopoietice (TCSH) sau persoane imunocompetente cu vârsta cuprinsă între 18 și 49 ani cu factori de risc pentru boala pneumococică; vezi pct. 5.1].

Mod de administrare

Vaccinul trebuie administrat prin injectare intramusculară. Zona de elecție este fața anterolaterală a coapsei la sugari sau muşchiul deltoid din partea superioară a braţului la copii și adulți.

Nu sunt disponibile date privind administrarea pe cale intradermică.

Pentru instrucţiuni privind manipularea vaccinului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la orice vaccin care conţine toxoid difteric.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Precauție cu privire la calea de administrare

Vaxneuvance nu trebuie administrat intravascular.

Anafilaxie

În mod similar tuturor vaccinurilor injectabile, tratamentul şi supravegherea medicală adecvate trebuie să fie întotdeauna imediat disponibile în cazul apariţiei unei reacții anafilactice rare după administrarea vaccinului.

Boală concomitentă

Vaccinarea trebuie amânată la persoanele care prezintă cu boală febrilă acută severă sau infecție acută. Prezența unei infecții minore și/sau a febrei cu valori scăzute nu constituie un motiv de amânare a vaccinării.

Trombocitopenie și tulburări de coagulare

În mod similar altor injecții intramusculare, vaccinul trebuie administrat cu precauție persoanelor cărora li se administrează tratament anticoagulant, sau celor cu trombocitopenie sau orice tulburare de coagulare, precum hemofilia. La aceste persoane pot să apară sângerări sau echimoze în urma administrării intramusculare. Vaxneuvance poate fi administrat subcutanat dacă beneficiul potențial depășește în mod clar riscurile (vezi pct. 5.1).

Apnee la sugari prematuri

Riscul potențial de apnee și necesitatea monitorizării respiratorii timp de 48-72 ore trebuie luate în considerare atunci când se administrează schemele de imunizare primară la sugarii foarte prematuri (vârsta gestațională ≤ 28 săptămâni) și în special la cei cu antecedente de imaturitate respiratorie. Deoarece beneficiul vaccinării este mare la acest grup de sugari, vaccinarea, în general, nu trebuie anulată sau amânată.

Persoane imunocompromise

Persoane imunocompromise, fie din cauza utilizării tratamentelor immunosupresoare, a unui defect genetic, a infecției cu HIV, sau a altor cauze, pot avea un răspuns imun redus la imunizarea activă.

Sunt disponibile date cu privire la siguranța și imunogenitatea Vaxneuvance pentru persoanele cu siclemie sau care prezintă infecţie cu HIV sau cu un transplant de celule stem hematopoietice (vezi pct. 5.1). Nu sunt disponibile date cu privire la siguranța și imunogenitatea Vaxneuvance pentru persoane din alte grupuri imunocompromise specifice iar decizia de vaccinare trebuie luată în considerare individual, pentru fiecare caz în parte.

Protecţie

În mod similar oricărui vaccin, vaccinarea cu Vaxneuvance este posibil să nu asigure protecție tututor persoanelor vaccinate. Vaxneuvance va asigura protecție doar împotriva serotipurilor de Streptococcus pneumoniae incluse în vaccin (vezi pct. 2 și 5.1).

Excipienți cu efect cunoscut

Sodiu

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conţine sodiu”.

Polisorbat 20

Acest medicament conține 1 mg de polisorbat 20 per fiecare doză de 0,5 ml. Polisorbații pot determina reacții alergice.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Vaccinurile injectabile diferite trebuie administrate întotdeauna în locuri de injectare diferite.

Tratamentele imunosupresoare pot reduce răspunsurile imune la vaccinuri.

Sugari și copii cu vârsta cuprinsă între 6 săptămâni și mai puțin de 2 ani

Vaxneuvance poate fi utilizat concomitent cu oricare dintre următoarele antigene conținute în vaccinuri, administrate fie sub formă de vaccin monovalent fie sub formă de vaccinuri combinate: difterie, tetanos, pertussis, poliomielită (serotipurile 1, 2 și 3), hepatită A, hepatită B, Haemophilus influenzae tip b, rujeolă, oreion, rubeolă, varicelă și rotavirus.

Copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 și mai puțin de 18 ani

Nu există date privind administrarea concomitentă a Vaxneuvance cu alte vaccinuri.

Datele provenite dintr-un studiu clinic efectuat după punerea pe piață evaluând impactul utilizării profilactice a antipireticelor (ibuprofen și paracetamol) asupra răspunsului imun la alte vaccinuri pneumococice sugerează faptul că administrarea concomitentă de antipiretice sau în aceeași zi cu vaccinarea poate reduce răspunsul imun după administrarea schemei de vaccinare la sugar. Răspunsurile în cazul administrării dozei de rapel la 12 luni nu au fost influențate. Semnificația clinică a acestei observații nu este cunoscută.

Adulți

Vaxneuvance poate fi administrat concomitent cu vaccinul gripal tetravalent sezonier (virion fragmentat, inactivat). Nu există date cu privire la administrarea concomitentă a Vaxneuvance cu alte tipuri de vaccinuri.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Experiența legată de utilizarea Vaxneuvance la femeile gravide este limitată.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, nașterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).

Administrarea Vaxneuvance în timpul sarcinii trebuie avută în vedere numai dacă beneficiile potențiale depășesc orice riscuri potențiale pentru mamă și făt.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă Vaxneuvance se excretă în laptele uman.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date cu privire la efectul Vaxneuvance asupra fertilităţii la om. Studiile efectuate la animale, nu au evidenţiat efecte dăunătoare la femelele de şobolan (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Vaxneuvance nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, unele dintre reacțiile menționate la pct. 4.8 „Reacții adverse” pot afecta temporar capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Sugari, copii și adolescenți

Sugari și copii cu vârsta cuprinsă între 6 săptămâni și mai puțin de 2 ani

Siguranța administrării Vaxneuvance la sugari sănătoși, inclusiv la sugari prematuri (de la vârsta de 6 săptămâni la prima vaccinare) și la copii (cu vârsta de la 11 până la 15 luni) a fost evaluată pentru utilizarea schemei cu 3 sau 4 doze în cadrul a 5 studii clinice care au inclus un total de

7229 participanți.

Toate cele 5 studii au evaluat siguranța Vaxneuvance atunci când a fost administrat concomitent cu alte vaccinuri pediatrice de rutină. În cadrul acestor studii, la 4286 participanți s-a administrat o schemă de vaccinare completă cu Vaxneuvance, la 2405 participanți s-a administrat o schemă de vaccinare completă cu vaccin pneumococic conjugat (PCV) 13-valent și la 538 participanți s-a administrat Vaxneuvance pentru a finaliza o schemă de vaccinare inițiată cu PCV 13-valent (schemă de vaccinare mixtă).

Cele mai frecvente reacții adverse au fost pirexie ≥ 38 °C (75,2%), iritabilitate (74,5%), somnolență (55,0%), durere la locul injectării (44,4%), eritem la locul injectării (41,7%), apetit alimentar scăzut (38,2%), indurație la locul injectării (28,3%) și tumefiere la locul injectării (28,2%), pe baza rezultatelor obținute de la 3589 participanți (Tabelul 1), excluzând participanții cărora li s-a administrat o schemă de vaccinare mixtă. Majoritatea reacțiilor adverse solicitate au fost ușoare până la moderate (pe baza intensității sau extinderii) și de scurtă durată (≤ 3 zile). Reacțiile adverse severe (definite ca evenimente ce produc disconfort extrem, sau ce împiedică desfăşurarea activităţilor obișnuite, sau dimensiunea reacției la locul injectării > 7,6 cm) au apărut la ≤ 3,5% dintre sugari și copii după oricare doză, cu excepția iritabilității care a apărut la 11,4% dintre participanți.

Copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 și mai puțin de 18 ani

Siguranța administrării Vaxneuvance la copii și adolescenți sănătoși a fost evaluată în cadrul unui studiu care a inclus 352 participanți cu vârsta cuprinsă între 2 și mai puțin de 18 ani, dintre care la 177 s-a administrat o singură doză de Vaxneuvance. În această cohortă de vârstă, 42,9% dintre toți participanții au avut antecedente de vaccinare cu un vaccin pneumococic conjugat cu valență inferioară.

Cele mai frecvente reacții adverse au fost durere la locul injectării (54,8%), mialgie (23,7%), tumefiere la locul injectării (20,9%), eritem la locul injectării (19,2%), fatigabilitate (15,8%), cefalee (11,9%), indurație la locul injectării (6,8%) și pirexie ≥ 38 °C (5,6%) (Tabelul 1). Majoritatea reacţiilor adverse solicitate au fost uşoare până la moderate (pe baza intensităţii sau extinderii) şi de scurtă durată (≤ 3 zile); reacțiile adverse severe (definite ca evenimente ce produc disconfort extrem, sau ce împiedică desfăşurarea activităţilor obișnuite, sau dimensiunea reacției la locul injectării > 7,6 cm) au apărut la ≤ 4,5% dintre copii și adolescenți.

Adulți cu vârsta de 18 ani și peste

Siguranţa Vaxneuvance la adulţi sănătoşi şi imunocompetenţi a fost evaluată în cadrul a 6 studii clinice, care au inclus 7136 adulţi cu vârsta ≥ 18 ani. Un studiu clinic suplimentar a evaluat 302 adulți, cu vârsta ≥ 18 ani, infectați cu HIV. Vaxneuvance a fost administrat la 5630 adulţi; 1241 aveau vârsta cuprinsă între 18 şi 49 ani, 1911 aveau vârsta între 50 şi 64 ani şi 2478 aveau vârsta de 65 ani şi peste. Dintre cei cărora li s-a administrat Vaxneuvance, 1134 erau adulți imunocompetenți, cu vârsta cuprinsă între 18 și 49 ani, care nu aveau (n=285), aveau 1 (n=620) sau aveau ≥ 2 (n=229) factori de risc pentru boala pneumococică și 152 erau adulți cu vârsta ≥ 18 ani, infectați cu HIV. În plus, 5253 adulţi nu au fost vaccinaţi anterior cu vaccin pneumococic, iar 377 adulţi au fost vaccinaţi anterior cu vaccin pneumococic polizaharidic 23-valent (PPV23) cu cel puţin 1 an înainte de înrolare.

Au fost solicitate reacţiile adverse cel mai frecvent raportate după vaccinarea cu Vaxneuvance. În analiza colectivă a celor 7 studii, cele mai frecvente reacții adverse au fost durere la locul injectării (64,6%), fatigabilitate (23,4%), mialgie (20,7%), cefalee (17,3%), tumefiere la locul injectării (16,1%), eritem la locul injectării (11,3%) și artralgie (7,9%) (Tabelul 1). Majoritatea reacţiilor adverse solicitate au fost uşoare (pe baza intensităţii sau extinderii) şi de scurtă durată (≤ 3 zile); reacţiile adverse severe (definite ca evenimente ce împiedică desfăşurarea activităţilor cotidiene normale sau dimensiunea reacției la locul injectării > 10 cm) au survenit la ≤ 1,5% dintre adulţii din cadrul programului clinic.

Adulţii mai în vârstă au raportat mai puţine reacţii adverse decât adulţii mai tineri.

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

În cadrul studiilor clinice desfășurate la adulți, a fost solicitată raportarea zilnică a reacţiilor adverse locale şi sistemice după vaccinare pe un interval de 5 şi, respectiv, 14 zile, iar în cadrul studiilor clinice desfășurate la sugari, copii și adolescenți până la 14 zile după vaccinare. In cadrul tuturor grupelor de pacienți, reacţiile adverse nesolicitate au fost raportate pe un interval de 14 zile după vaccinare.

În această secțiune reacțiile adverse raportate pentru toate grupele de vârstă sunt enumerate în funcție de clase de aparate, sisteme și organe, în ordinea descrescătoare a frecvenței și a gravității. Frecvenţa este definită după cum urmează:

• Foarte frecvente (≥ 1/10)
• Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)
• Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100)
• Rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000)
• Foarte rare (< 1/10000)
• Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1: Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

§Au fost solicitate evenimente adverse sistemice diferite pentru participanții cu vârsta cuprinsă între 2 și < 3 ani, față de participanții cu vârsta ≥ 3 până la mai puțin de 18 ani. Pentru participanții cu vârsta < 3 ani (Vaxneuvance N=32, PCV 13-valent N=28), apetitul alimentar scăzut, iritabilitatea, somnolența și urticaria au fost solicitate din Ziua 1 până în Ziua 14 după vaccinare. Pentru participanții cu vârsta ≥3 până la mai puțin de 18 ani, fatigabilitatea, cefaleea, mialgia și urticaria au fost solicitate din Ziua 1 până în Ziua 14 după vaccinare.

^†frecvente la adulţii cu vârsta cuprinsă între 18 şi 49 ani

^‡În cadrul studiilor clinice, nu s-au observat evenimente după administrarea Vaxneuvance la copii și adolescenți sănătoși și au fost observate două evenimente la grupe speciale de pacienţi (siclemie și HIV).

^*foarte frecvente la adulţii cu vârsta cuprinsă între 18 şi 49 ani

⸸definită ca temperatură ≥38 °C

Informații suplimentare pentru alte scheme de administrare, scheme de vaccinare și grupe speciale de pacienţi

Schemă mixtă cu doze de vaccinuri pneumococice conjugate diferite

Profilurile de siguranță ale schemelor mixte cu 4 doze de Vaxneuvance și PCV 13-valent la sugari și copii sănătoși au fost în general comparabile cu cele ale schemelor de vaccinare complete cu 4 doze fie de Vaxneuvance, fie de PCV 13-valent (vezi pct. 5.1).

Schemă de vaccinare tardivă

De asemenea, siguranța a fost evaluată pentru schema de vaccinare tardivă la 126 sugari și copii sănătoși cu vârsta cuprinsă între 7 luni și mai puțin de 2 ani cărora li s-au administrat 2 sau 3 doze Vaxneuvance în funcție de vârsta la înrolare. Profilul de siguranță al schemei de vaccinare tardivă a fost în general în concordanță cu profilul de siguranță al schemei de vaccinare de rutină inițiată de la vârsta de 6 săptămâni (vezi pct. 5.1).

Copii și adolescenți cu siclemie sau care prezintă infecţie cu HIV

De asemenea, siguranța a fost evaluată la 69 copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 5 și mai puțin de 18 ani cu siclemie și la 203 copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 18 ani care prezintă infecţie cu HIV, tuturor administrându-se o singură doză de Vaxneuvance. Profilul de siguranță al Vaxneuvance la copiii cu aceste afecțiuni a fost în general în concordanță cu profilul de siguranță la copiii sănătoși (vezi pct. 5.1).

Copii și adulți la care s-a efectuat transplant de celule stem hematopoietice

De asemenea, siguranța a fost evaluată la 131 adulți și 8 copii cu vârsta ≥ 3 ani cărora li s-a efectuat un transplant alogen de celule stem hematopoietice (alo-TCSH) cu 3 până la 6 luni înainte de înrolare, tuturor administrându-se între 1 și 4 doze Vaxneuvance. Profilul de siguranță al Vaxneuvance la subiecții la care s-a efectuat alo-TCSH a fost în general în concordanță cu profilul de siguranță observat în cadrul populației sănătoase.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu există date cu privire la supradozaj.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: vaccinuri, vaccinuri pneumococice, codul ATC: J07AL02

Mecanism de acţiune

Vaxneuvance conţine 15 polizaharide capsulare pneumococice purificate din Streptococcus pneumoniae (1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F, cu serotipurile suplimentare 22F și 33F), fiecare dintre acestea fiind conjugată cu o proteină transportoare (CRM₁₉₇). Vaxneuvance declanşează un răspuns imun dependent de limfocitele T pentru a induce formarea de anticorpi, care stimulează procesele de opsonizare, fagocitoză şi distrugere a pneumococilor şi asigură astfel protecţia împotriva bolii pneumococice.

Răspunsurile imune după expunerea la Streptococcus pneumoniae pe cale naturală sau după vaccinarea pneumococică pot fi determinate prin măsurarea activităţii opsonofagocitice (OPA, opsonophagocytic activity) şi a titrului de imunoglobuline G (IgG). OPA reprezintă anticorpi funcţionali şi este considerat un important parametru imunologic surogat de cuantificare a protecţiei vaccinale împotriva bolii pneumococice la adulţi. La copii, un nivel de anticorpi IgG cu specificitate de serotip corespunzător la ≥ 0,35 µg/ml utilizând testul imunoenzimatic OMS (ELISA, enzyme linked immunosorbent assay) a fost utilizat ca valoare prag pentru evaluarea clinică a vaccinurilor pneumococice conjugate.

Imunogenitatea clinică la sugari, copii și adolescenți sănătoși

Imunogenitatea a fost evaluată prin intermediul ratelor de răspuns IgG cu specificitate de serotip (proporția participanților care îndeplinesc valoarea prag IgG cu specificitate de serotip de ≥ 0,35 µg/ml) și media geometrică a concentrațiilor (MGC) IgG la 30 zile după schema primară și/sau după doza pentru copilul mic (de rapel). În cadrul unui subgrup de participanți, media geometrică a titrurilor (MGT) OPA a fost, de asemenea, măsurată la 30 zile după schema primară și/sau după doza de rapel.

Sugari și copii la care se administrează o schemă de vaccinare de rutină

Schema cu 3 doze (schema primară cu 2 doze + 1 doză de rapel)

În cadrul studiului dublu-orb, controlat cu comparator activ (Protocol 025), 1184 participanți au fost randomizați pentru a li se administra Vaxneuvance sau PCV 13-valent într-o schemă cu 3 doze. Primele două doze au fost administrate sugarilor la vârsta de 2 și de 4 luni (schema primară), iar a treia doză a fost administrată copiilor la vârsta cuprinsă între 11 și 15 luni (doză de rapel). Participanților li s-au administrat concomitent și alte vaccinuri pediatrice, inclusiv vaccinul rotavirus (viu) cu schema primară pentru sugari și vaccinul (adsorbit) difteric, tetanic, pertussis (acelular), hepatitic B (ADNr), poliomielitic (inactivat), Haemophilus influenzae tip b conjugat cu toate cele 3 doze în schema completă.

Vaxneuvance declanşează răspunsuri imune, conform evaluării pe baza valorilor ratelor de răspuns IgG, MGC IgG și MGT OPA, pentru toate cele 15 serotipuri conținute în vaccin. La 30 zile după schema primară cu două doze, valorile ratelor de răspuns și MGC IgG cu specificitate de serotip au fost în general comparabile pentru cele 13 serotipuri comune și mai mari pentru cele 2 serotipuri suplimentare (22F și 33F) la cei cărora li s-a administrat Vaxneuvance, în comparație cu cei cărora li s-a administrat PCV 13-valent (Tabelul 2). La 30 zile de la administrarea dozei de rapel, Vaxneuvance este non-inferior față de PCV 13-valent pentru cele 13 serotipuri comune și este superior pentru cele 2 serotipuri suplimentare, conform evaluării pe baza valorilor ratei de răspuns IgG și MGC IgG (Tabelul 3).

Tabelul 2: Ratele de răspuns IgG și MGC IgG cu specificitate de serotip la 30 zile după administrarea schemei primare cu 2 doze (schemă cu 3 doze, Protocol 025)

* Diferența estimată și IÎ pentru diferența punctelor procentuale se bazează pe metoda Miettinen & Nurminen.

** Raportul MGC şi IÎ sunt calculate pe baza distribuţiei t cu estimarea varianței dintr-un model liniar cu specificitate de serotip utilizând concentrațiile de anticorpi transformate în logaritm natural ca răspuns și un singur termen pentru grupul de vaccinare. ^† O concluzie privind non-inferioritatea pentru cele 13 serotipuri comune se bazează pe limita inferioară a IÎ 95% fiind > -10 puncte procentuale pentru diferența ratelor de răspuns IgG (Vaxneuvance - PCV 13-valent) sau > 0,5 pentru raportul MGC IgG (Vaxneuvance/PCV 13-valent).

^‡ O concluzie privind superioritatea pentru cele 2 serotipuri suplimentare se bazează pe limita inferioară a IÎ 95% fiind > 10 puncte procentuale pentru diferența ratelor de răspuns IgG (Vaxneuvance - PCV 13-valent) sau > 2,0 pentru raportul MGC IgG (Vaxneuvance/PCV 13-valent). n=numărul participanţilor randomizați, vaccinați și care au contribuit la analiză;

IÎ=interval de încredere; MGC=media geometrică a concentrațiilor (µg/ml); IgG=imunoglobulină G.

Tabelul 3: Ratele de răspuns IgG și MGC IgG cu specificitate de serotip la 30 zile după administrarea dozei de rapel (schemă cu 3 doze, Protocol 025)

* Diferența estimată și IÎ pentru diferența punctelor procentuale se bazează pe metoda Miettinen & Nurminen.

** Raportul MGC şi IÎ sunt calculate pe baza distribuţiei t cu estimarea varianței dintr-un model liniar cu specificitate de serotip utilizând concentrațiile de anticorpi transformate în logaritm natural ca răspuns și un singur termen pentru grupul de vaccinare. ^† O concluzie privind non-inferioritatea pentru cele 13 serotipuri comune se bazează pe limita inferioară a IÎ 95% fiind > -10 puncte procentuale pentru diferența ratelor de răspuns IgG (Vaxneuvance - PCV 13-valent) sau > 0,5 pentru raportul MGC IgG (Vaxneuvance/PCV 13-valent).

^‡ O concluzie privind superioritatea pentru cele 2 serotipuri suplimentare se bazează pe limita inferioară a IÎ 95% fiind > 10 puncte procentuale pentru diferența ratelor de răspuns IgG (Vaxneuvance - PCV 13-valent) sau > 2,0 pentru raportul MGC IgG (Vaxneuvance/PCV 13-valent). n=numărul participanţilor randomizați, vaccinați și care au contribuit la analiză;

IÎ=interval de încredere; MGC=media geometrică a concentrațiilor (µg/ml); IgG=imunoglobulină G.

În plus, Vaxneuvance declanșează formarea de anticorpi funcționali, conform evaluării pe baza valorilor MGT OPA cu specificitate de serotip la 30 zile după administrarea dozei de rapel, care sunt în general comparabile dar ușor mai scăzute pentru cele 13 serotipuri comune cu PCV 13-valent. Relevanța clinică a acestui răspuns ușor mai scăzut este necunoscută. Valorile MGT OPA atât pentru 22F, cât și pentru 33F au fost mai mari la cei cărora li s-a administrat Vaxneuvance, comparativ cei cărora li s-a administrat PCV 13-valent.

În cadrul unui alt studiu dublu-orb, controlat cu comparator activ (Protocol 026), 1191 participanți au fost randomizați pentru a li se administra Vaxneuvance sau PCV 13-valent, ca schemă cu 3 doze, administrat concomitent cu alte vaccinuri pediatrice, inclusiv Vaxelis cu toate cele trei doze și M-M-RvaxPro și Varivax cu doza de rapel. Schema primară a fost administrată sugarilor la vârsta de 3 și de 5 luni, urmată de doza de rapel la vârsta de 12 luni.

Vaxneuvance declanșează răspunsuri imune, conform evaluării pe baza valorilor ratelor de răspuns IgG, MGC IgG și MGT OPA, pentru toate cele 15 serotipuri conținute în vaccin. La 30 zile după administrarea dozei de rapel, Vaxneuvance este non-inferior față de PCV 13-valent pentru cele 13 serotipuri comune și este superior pentru cele 2 serotipuri suplimentare, 22F și 33F, conform evaluării pe baza valorilor ratelelor de răspuns IgG. În mod similar, Vaxneuvance este non-inferior față de PCV 13-valent pentru cele 13 serotipuri comune și este superior pentru cele 2 serotipuri suplimentare, conform evaluării pe baza valorilor MGC IgG. După administrarea dozei de rapel, Vaxneuvance generează formarea de anticorpi funcționali (valorile MGT OPA) pentru toate cele 15 serotipuri care sunt în general comparabili cu PCV 13-valent.

Schema cu 4 doze (schema primară cu 3 doze + 1 doză de rapel)

O schemă cu 4 doze a fost evaluată la sugari sănătoși în cadrul unui studiu clinic de fază 2 și a trei studii clinice de fază 3. Schema primară fost administrată sugarilor la vârsta de 2, 4 și 6 luni, iar doza de rapel a fost administrată copiilor la vârsta cuprinsă între 12 până la 15 luni.

În cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu comparator activ (Protocol 029), 1720 participanți au fost randomizați pentru a li se administra Vaxneuvance sau PCV 13-valent. Participanților li s-au administrat concomitent și alte vaccinuri pediatrice, inclusiv HBVaxPro [vaccin hepatitic B (recombinant)], RotaTeq (vaccin rotavirus, viu, oral, pentavalent) și vaccinul adsorbit cu toxoide difterice, tetanice, pertussis acelular adsorbit, poliomielitic (inactivat) și Haemophilus tip b conjugat (toxoid tetanic conjugat) în cadrul schemei pentru sugari. Vaccinul conjugat Haemophilus tip b (toxoid tetanic conjugat), M-M-RvaxPro (vaccin rujeolic, urlian şi rubeolic cu virusuri vii), Varivax (vaccin cu virus varicelic viu) și Vaqta (vaccin hepatitic A, inactivat) au fost administrate concomitent cu doza de rapel a Vaxneuvance.

Vaxneuvance declanşează răspunsuri imune, conform evaluării pe baza valorilor ratelor de răspuns IgG, MGC IgG și MGT OPA, pentru toate cele 15 serotipuri conținute în vaccin. La 30 zile după schema primară Vaxneuvance este non-inferior față de PCV 13-valent pentru cele 13 serotipuri comune, conform evaluării pe baza valorilor ratelor de răspuns IgG (Tabelul 4). Vaxneuvance este non-inferior pentru cele 2 serotipuri suplimentare, conform evaluării pe baza valorilor ratelor de răspuns IgG pentru serotipurile 22F și 33F la cei cărora li s-a administrat Vaxneuvance comparativ cu cu rata de răspuns pentru serotipul 23F la cei cărora li s-a administrat PCV 13-valent (cea mai scăzută rată de răspuns pentru oricare dintre serotipurile comune, excluzând serotipul 3), cu diferențe de puncte procentuale de 6,7% (ÎI 95%: 4,6; 9,2) și respectiv -4,5% (ÎI 95%: -7,8; -1,3).

La 30 zile după schema primară, valorile MGC IgG cu specificitate de serotip sunt non-inferioare PCV 13-valent pentru 12 dintre cele 13 serotipuri comune. Răspunsul IgG la serotipul 6A a ratat cu o mică marjă criteriile de non-inferioritate prespecificate (0,48 față de > 0,5) (Tabelul 4). Vaxneuvance este non-inferior PCV 13-valent pentru cele 2 serotipuri suplimentare, conform evaluării pe baza valorilor MGC IgG specifice pentru serotipurile 22F și 33F la cei cărora li s-a administrat Vaxneuvance, comparativ cu valorile MGC IgG pentru serotipul 4 la cei cărora li s-a administrat PCV 13-valent (cea mai scăzută valoare MGC IgG pentru oricare dintre serotipurile comune, excluzând serotipul 3) cu un raport MGC de 3,64 și respectiv 1,24.

În plus, Vaxneuvance induce răspunsuri imune la serotipul 3 comun și la cele 2 serotipuri suplimentare, care au fost substanțial mai mari în comparație cu răspunsul imun indus de PCV 13-valent conform evaluării pe baza valorilor ratelor de răspuns IgG și MGC IgG la 30 zile după schema primară (Tabelul 4).

Tabelul 4: Ratele de răspuns IgG și MGC IgG cu specificitate de serotip la 30 zile după administrarea schemei primare cu 3 doze (schemă cu 4 doze, Protocol 029)

* Diferența estimată și IÎ pentru diferența punctelor procentuale se bazează pe metoda Miettinen & Nurminen.

** Raportul MGC şi IÎ sunt calculate pe baza distribuţiei t cu estimarea varianței dintr-un model liniar cu specificitate de serotip utilizând concentrațiile de anticorpi transformate în logaritm natural ca răspuns și un singur termen pentru grupul de vaccinare. ^† O concluzie privind non-inferioritatea pentru cele 13 serotipuri comune se bazează pe limita inferioară a IÎ 95% fiind > -10 puncte procentuale pentru diferența ratelor de răspuns IgG (Vaxneuvance - PCV 13-valent) sau > 0,5 pentru raportul MGC IgG (Vaxneuvance/PCV 13-valent). n=numărul participanţilor randomizați, vaccinați și care au contribuit la analiză;

IÎ=interval de încredere; MGC=media geometrică a concentrațiilor (µg/ml); IgG=imunoglobulină G.

La 30 zile după administrarea dozei de rapel, valorile MGC IgG cu specificitate de serotip pentru Vaxneuvance sunt non-inferioare PCV 13-valent pentru toate cele 13 serotipuri comune și pentru cele 2 serotipuri suplimentare, conform evaluării pe baza valorilor MGC IgG pentru serotipurile 22F și 33F la cei cărora li s-a administrat Vaxneuvance, comparativ cu valorile MGC IgG pentru serotipul 4 la cei cărora li s-a administrat PCV 13-valent (cea mai scăzută valoare MGC IgG pentru oricare dintre serotipurile comune, excluzând serotipul 3) cu un raport MGC de 4,69 și respectiv 2,59 (Tabelul 5).

Vaxneuvance induce răspunsuri imune la serotipul 3 comun și la cele 2 serotipuri suplimentare care au fost substanțial mai mari comparativ cu răspunsul imun indus de PCV 13-valent, așa cum a fost evaluat pe baza valorilor ratelor de răspuns IgG și MGC IgG la 30 zile după doza de rapel (Tabelul 5).

Tabelul 5: Ratele de răspuns IgG și MGC IgG cu specificitate de serotip la 30 zile după administrarea dozei de rapel (schemă cu 4 doze, Protocol 029)

* Diferența estimată și IÎ pentru diferența punctelor procentuale se bazează pe metoda Miettinen & Nurminen.

** Raportul MGC şi IÎ sunt calculate pe baza distribuţiei t cu estimarea varianței dintr-un model liniar cu specificitate de serotip utilizând concentrațiile de anticorpi transformate în logaritm natural ca răspuns și un singur termen pentru grupul de vaccinare. ^† O concluzie privind non-inferioritatea pentru cele 13 serotipuri comune se bazează pe limita inferioară a IÎ 95% fiind > 0,5 pentru raportul MGC IgG (Vaxneuvance/PCV 13-valent). n=numărul participanţilor randomizați, vaccinați și care au contribuit la analiză;

IÎ=interval de încredere; MGC=media geometrică a concentrațiilor (µg/ml); IgG=imunoglobulină G.

Vaxneuvance declanșează formarea de anticorpi funcționali, conform evaluării pe baza valorilor MGT OPA cu specificitate de serotip la 30 zile după schema de vaccinare primară și după doza de rapel, care sunt în general comparabile dar ușor mai scăzute pentru cele 13 serotipuri comune cu PCV 13-valent. Relevanța clinică a acestui răspuns ușor mai scăzut este necunoscută. Valorile MGT OPA atât pentru 22F, cât și pentru 33F au fost mai mari la cei cărora li s-a administrat Vaxneuvance, comparativ cu cei cărora li s-a administrat PCV 13-valent.

Sugari și copii cărora li se administrează o schemă mixtă cu doze de vaccinuri pneumococice conjugate diferite

În cadrul unui studiu descriptiv dublu-orb, controlat cu comparator activ (Protocol 027), 900 participanți au fost randomizați în raport 1:1:1:1 într-unul dintre cele 5 grupuri de vaccinare pentru a li se administra o schemă completă sau mixtă cu vaccinuri pneumococice conjugate. În cadrul a două grupuri de vaccinare, participanțiilor li s-a administrat o schemă de vaccinare cu 4 doze, fie Vaxneuvance, fie PCV 13-valent. În cadrul celelorlalte trei grupuri de vaccinare, schemele de vaccinare au fost inițiate cu PCV 13-valent și au fost schimbate cu Vaxneuvance la Doza 2, Doza 3 sau Doza 4. Participanților li s-au administrat concomitent și alte vaccinuri pediatrice, inclusiv HBVaxPro [vaccin hepatitic B (recombinant)], și RotaTeq (vaccin rotavirus, viu, oral, pentavalent). Valorile MGC IgG cu specificitate de serotip la 30 zile după doza de rapel au fost în general comparabile pentru participanții cărora li s-au administrat scheme mixte de vaccinare cu Vaxneuvance și PCV 13-valent și pentru participanții cărora li s-a administrat o schemă completă cu PCV 13-valent pentru cele 13 serotipuri comune, conform evaluării pe baza rapoartelor valorilor MGC IgG. Valori mai mari de anticorpi pentru serotipurile 22F și 33F au fost observate doar atunci când a fost administrată cel puțin o doză Vaxneuvance în timpul schemei primare la sugari și la vârsta copilului mic.

Imunogenitatea la sugari prematuri

Răspunsurile imune (IgG și OPA cu specificitate de serotip) la sugari prematuri cărora li s-au administrat 4 doze de vaccin pneumococic conjugat în cadrul a 4 studii dublu-orb, controlate cu comparator activ (Protocol 025, Protocol 027, Protocol 029 și Protocol 031) au fost în general în concordanță cu cele observate la populația generală de sugari sănătoși în aceste studii (inclusiv sugari născuți prematur și cei născuți la termen).

Sugari, copii și adolescenți la care se administrează o schemă de vaccinare tardivă

În cadrul unui studiu descriptiv dublu-orb, controlat cu comparator activ (Protocol 024), 606 copii care nu au fost vaccinați anterior cu vaccin pneumococic sau care nu au fost complet vaccinați sau care au finalizat o schemă de vaccinare cu vaccinuri pneumococice conjugate cu valență mai mică au fost randomizați pentru a li se administra 1 până la 3 doze Vaxneuvance sau PCV 13-valent în trei cohorte de vârstă diferite (7 până la 11 luni, 12 până la 23 luni și 24 luni până la mai puțin de 18 ani), conform unei scheme adecvate vârstei. Vaccinarea tardivă cu Vaxneuvance a declanșat răspunsuri imune la copiii cu vârsta cuprinsă între 7 luni și mai puțin de 18 ani, care sunt comparabile cu PCV 13-valent pentru serotipurile comune și mai mari decât PCV 13-valent pentru serotipurile suplimentare 22F și 33F. În cadrul fiecărei cohorte de vârstă, valorile MGC IgG cu specificitate de serotip la 30 zile după ultima doză de vaccin au fost în general comparabile între grupurile de vaccinare pentru cele 13 serotipuri comune și mai mari în cazul Vaxneuvance pentru cele 2 serotipuri suplimentare.

Răspunsurile imune după administrarea subcutanată la sugari și copii

În cadrul unui studiu descriptiv, dublu-orb, controlat cu comparator activ (Protocol 033), 694 sugari japonezi sănătoși cu vârsta cuprinsă între 2 și 6 luni au fost randomizați pentru a li se administra fie Vaxneuvance, fie PCV 13-valent ca schemă de vaccinare cu 4 doze, pe calea de administrare subcutanată. Prima doză a fost administrată la vârsta de 2 până la 6 luni, iar a doua și a treia doză au fost administrate la un interval de ≥ 27 zile de la doza anterioară. A patra doză a fost administrată la vârsta de 12 până la 15 luni. Vaxneuvance a declanșat răspunsuri imune specifice serotipului (IgG și OPA) la sugari și copii mici sănătoși, care au fost în general comparabile cu PCV 13-valent pentru serotipurile comune și mai mari în cazul Vaxneuvance pentru cele 2 serotipuri suplimentare.

Imunogenitatea clinică la adulţi imunocompetenţi cu vârsta ≥ 18 ani

Cinci studii clinice (Protocol 007, Protocol 016, Protocol 017, Protocol 019 şi Protocol 021) derulate în America de Nord şi de Sud, Europa şi Asia-Pacific au evaluat gradul de imunogenitate al Vaxneuvance la adulţi sănătoşi şi imunocompetenţi din diferite grupe de vârstă, inclusiv la persoane expuse sau neexpuse anterior la vaccin pneumococic. Fiecare studiu clinic a inclus adulţi cu afecţiuni preexistente stabile (de exemplu, diabet zaharat, afecțiuni renale, boli cardiace cronice, boli hepatice cronice, boli pulmonare cronice, inclusiv astm bronşic) şi/sau factori de risc comportamentali (de exemplu, consumul curent de tutun, consumul crescut de alcool) care cresc riscul de boală pneumococică.

În fiecare dintre studii, imunogenitatea a fost evaluată prin intermediul OPA cu specificitate de serotip şi producerii de IgG la 30 zile după vaccinare. Criteriile finale de evaluare au inclus media geometrică a titrurilor (MGT) OPA şi media geometrică a concentraţiilor (MGC) IgG. Studiul pivot

(Protocol 019) a avut ca scop demonstrarea non-inferiorității MGT OPA pentru 12 din 13 serotipuri, pe care Vaxneuvance le are în comun cu vaccinul pneumococic polizaharidic conjugat 13-valent, a non-inferiorității și a superiorității pentru serotipul 3, comun și a superiorității pentru serotipurile 22F și 33F, suplimentare pentru Vaxneuvance. Evaluarea superiorităţii Vaxneuvance față de vaccinul pneumococic polizaharidic conjugat 13-valent s-a bazat pe comparaţii între grupuri cu privire la MGT OPA şi procentele de participanţi cu o creştere de ≥ 4 ori a titrurilor OPA cu specificitate de serotip din perioada pre-vaccinală până la 30 zile după vaccinare.

Adulţi neexpuşi anterior la vaccin pneumococic

În cadrul studiului pivot, dublu-orb, controlat cu comparator activ (Protocol 019) au fost randomizaţi 1205 subiecţi imunocompetenți neexpuşi anterior la vaccin pneumococic, cu vârsta ≥ 50 ani, pentru a li se administra Vaxneuvance sau vaccinul pneumococic polizaharidic conjugat 13-valent. Vârsta mediană a participanților a fost 66 ani (interval: 50 până la 92 ani), cu aproximativ 69% cu vârsta peste 65 ani și aproximativ 12% cu vârsta peste 75 ani. 57,3% au fost femei și 87% au raportat cel puțin o afecţiune preexistentă în antecedente.

Studiul a demonstrat că Vaxneuvance este non-inferior faţă de vaccinul pneumococic polizaharidic conjugat 13-valent pentru cele 13 serotipuri comune şi superior acestuia pentru cele 2 serotipuri suplimentare şi pentru serotipul 3, comun. Tabelul 6 prezintă pe scurt MGT OPA la 30 de zile după vaccinare. Valorile MGC IgG au fost în general consecvente cu rezultatele observate pentru MGT OPA.

Tabelul 6: MGT OPA cu specificitate de serotip, la 30 zile după vaccinare, la adulţi neexpuşi anterior la vaccin pneumococic cu vârsta ≥ 50 ani (Protocol 019)

*MGT, raportul MGT şi IÎ 95% sunt estimate pe baza unui model cLDA.

^†Concluzia privind non-inferioritatea pentru cele 13 serotipuri comune se bazează pe limita inferioară a IÎ 95% pentru raportul MGT estimat (Vaxneuvance/PCV 13-valent) de > 0,5.

‡ Concluzia cu privire la superioritate pentru serotipul 3 se bazează pe limita inferioară a IÎ 95% pentru raportul MGT estimat (Vaxneuvance/PCV 13-valent) de > 1,2.

§Concluzia cu privire la superioritate pentru cele 2 serotipuri suplimentare se bazează pe limita inferioară a IÎ 95% pentru raportul MGT estimat (Vaxneuvance/PCV 13 -valent) de > 2,0.

N=numărul participanţilor randomizaţi şi vaccinaţi; n=numărul participanţilor care au contribuit la analiză.

IÎ=interval de încredere; cLDA=analiză longitudinală coercitivă a datelor (constrained longitudinal data analysis); MGT=media geometrică a titrurilor (1/dil); OPA=activitate opsonofagocitică (opsonophagocytic activity); PCV=vaccin pneumococic conjugat.

În cadrul unui studiu descriptiv dublu-orb (Protocol 017), 1515 subiecţi imunocompetenţi cu vârste cuprinse între 18 şi 49 ani, cu sau fără factori de risc pentru boală pneumococică, au fost randomizaţi în raport de 3:1 pentru a li se administra Vaxneuvance sau vaccinul pneumococic polizaharidic conjugat 13-valent, urmată de administrarea PPV23 6 luni mai târziu. Factorii de risc pentru boala pneumococică au inclus urmatoarele: diabet zaharat, boli cardiace cronice, inclusiv insuficiența cardiacă, boli hepatice cronice cu ciroză compensată, boli pulmonare cronice, inclusiv astm bronşic persistent și boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC), consum curent de tutun și consum crescut de alcool. În general, dintre cei cărora li s-a administrat Vaxneuvance, 285 (25,2%) nu au avut niciun factor de risc, 620 (54,7%) au avut 1 factor de risc, iar 228 (20,1%) au avut 2 sau mai mulți factori de risc.

Vaxneuvance a determinat răspunsuri imune la toate cele 15 serotipuri incluse în vaccin, conform evaluării pe baza MGT OPA (Tabelul 7) şi a MGC IgG. Valorile MGT OPA şi MGC IgG au fost în general comparabile între cele două grupuri de vaccinare pentru cele 13 serotipuri comune şi au fost superioare în grupul vaccinat cu Vaxneuvance pentru cele 2 serotipuri suplimentare. După vaccinarea cu PPV23, valorile MGT OPA şi MGC IgG au fost în general comparabile între cele două grupuri de vaccinare pentru toate cele 15 serotipuri.

În cardul unei analize de subgrup bazată pe numărul de factori de risc raportați, Vaxneuvance a determinat răspunsuri imune la toate cele 15 serotipuri incluse în vaccin, conform evaluării pe baza MGT OPA şi a MGC IgG, la 30 zile după vaccinare, la adulți fară factori de risc, cu 1 sau 2 sau mai mulți factori de risc. Rezultatele din cadrul fiecărui subgrup au fost în general consecvente cu cele observate la nivelul populaţiei generale a studiului. Administrarea secvențială a Vaxneuvance, urmată 6 luni mai târziu de PPV23 a fost, de asemenea, imunogenă pentru toate cele 15 serotipuri comune din componenţa Vaxneuvance.

Tabelul 7: MGT OPA cu specificitate de serotip, la 30 zile după vaccinare, la adulţi neexpuşi anterior la vaccin pneumococic, cu sau fără factori de risc pentru boală pneumococică şi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 49 ani (Protocol 017)

*IÎ 95% la nivel de grup sunt obţinute prin exponenţierea IÎ ale mediei valorilor logaritmului natural pe baza distribuţiei t. N=numărul participanţilor randomizaţi şi vaccinaţi; n=numărul participanţilor care au contribuit la analiză.

IÎ=interval de încredere; MGT=media geometrică a titrurilor (1/dil); OPA=activitate opsonofagocitică (opsonophagocytic activity); PCV=vaccin pneumococic conjugat.

Administrarea secvențială a vaccinurilor pneumococice la adulţi

Administrarea secvențială a Vaxneuvance urmată de PPV23 a fost evaluată în cadrul Protocol 016, Protocol 017 (vezi pct. 5.1, Adulţi neexpuşi anterior la vaccin pneumococic) și Protocol 018 (vezi pct. 5.1, Adulţi cu infecţie HIV )

În cadrul unui studiu dublu-orb, controlat cu comparator activ (Protocol 016) au fost randomizaţi 652 subiecţi neexpuşi anterior la vaccin pneumococic, cu vârsta ≥ 50 ani, pentru a li se administra Vaxneuvance sau vaccinul pneumococic polizaharidic conjugat 13-valent, urmat de administrarea PPV23 un an mai târziu.

După vaccinarea cu PPV23, valorile MGT OPA şi MGC IgG au fost în general comparabile între cele două grupuri de vaccinare pentru toate cele 15 serotipuri din compoziţia Vaxneuvance.

Răspunsurile imune induse de Vaxneuvance au persistat timp de până la 12 luni după vaccinare, conform evaluării pe baza valorilor MGT OPA şi MGC IgG. Valorile MGT OPA cu specificitate de serotip au scăzut în timp, fiind mai scăzute la Luna 12 față de Ziua 30, dar au rămas peste nivelurile inițiale pentru toate serotipurile conținute fie în Vaxneuvance sau în vaccinul pneumococic polizaharidic conjugat 13-valent. Valorile MGT OPA şi MGC IgG au fost în general comparabile între grupurile de intervenție la Luna 12 pentru cele 13 serotipuri comune și mai mari pentru cele 2 serotipuri suplimentare pentru cei la care s-a administrat Vaxneuvance.

Adulţi expuşi anterior la vaccin pneumococic

În cadrul unui studiu descriptiv, dublu-orb (Protocol 007), 253 subiecţi cu vârsta ≥ 65 ani, care au fost vaccinaţi anterior cu PPV23 cu cel puţin un an înainte de înrolarea în studiu, au fost randomizaţi pentru a li se administra Vaxneuvance sau vaccinul pneumococic polizaharidic conjugat 13-valent.

Valorile MGC IgG şi MGT OPA au fost în general comparabile între cele două grupuri de vaccinare pentru cele 13 serotipuri comune şi au fost superioare în grupul vaccinat cu Vaxneuvance pentru cele 2 serotipuri suplimentare.

Într-un studiu clinic, în care un alt PCV a fost administrat ≤ 1 an după PPV23, s-au observat răspunsuri imune reduse pentru serotipurile comune, comparativ cu răspunsurile imune observate atunci când PCV a fost adminstrat fie singur, fie înainte de PPV23. Semnificația clinică a acestui fapt nu este cunoscută.

Imunogenitatea clinică la grupe speciale de pacienţi

Copii cu infecţie HIV

În cadrul unui studiu descriptiv, dublu-orb (Protocol 030), Vaxneuvance a fost evaluat la 203 copii cu vârsta cuprinsă între 6 și mai puțin de 18 ani care prezentau infecţie cu HIV . Dintre acești copii, 17 (8,4%) au avut un număr de limfocite T CD4+ < 500 celule/µl și o valoare plasmatică a ARN HIV < 50000 copii/ml. În cadrul acestui studiu, 407 participanți au fost randomizați pentru a li se administra o singură doză de Vaxneuvance sau PCV 13-valent, urmată de PPV 23 2 luni mai târziu. Vaxneuvance a fost imunogen, conform evaluării pe baza MGC IgG și MGT OPA cu specificitate de serotip la 30 zile după vaccinare pentru toate cele 15 serotipuri conținute în Vaxneuvance. MGC IgG și MGT OPA cu specificitate de serotip au fost în general comparabile pentru cele 13 serotipuri comune și mai mari pentru cele 2 serotipuri suplimentare (22F și 33F). După administrarea secvențială cu PPV 23, valorile MGC IgG și MGT OPA au fost în general comparabile la 30 zile după vaccinare între cele două grupuri de vaccinare pentru toate cele 15 serotipuri conținute în Vaxneuvance.

Adulţi cu infecţie HIV

În cadrul unui studiu descriptiv, dublu-orb (Protocol 018), 302 adulţi neexpuşi anterior la vaccin pneumococic, cu vârsta ≥ 18 ani şi care prezentau infecţie cu HIV cu un număr de limfocite T CD4+ ≥ 50 celule/µl şi concentraţii ale acidului ribonucleic (ARN) HIV plasmatic < 50000 copii/ml, au fost randomizaţi pentru a li se administra Vaxneuvance sau vaccinul pneumococic polizaharidic conjugat 13-valent, urmat de PPV23 2 luni mai târziu. Majoritatea participanților au avut un număr de limfocite T CD4+ ≥ 200 celule/µl; 4 (1,3%) au avut un număr de limfocite T CD4+ ≥ 50 și < 200 celule/µl, 152 (50,3%) au avut un număr de limfocite T CD4+ ≥ 200 și < 500 celule/µl și 146 (48,3%) au avut un număr de limfocite T CD4+ ≥ 500 celule/µl.

Vaxneuvance a determinat răspunsuri imune la toate cele 15 serotipuri incluse în vaccin, conform evaluării pe baza MGT OPA şi a MGC IgG la 30 de zile după vaccinare. Răspunsurile imune observate la participanții infectați cu HIV au fost în mod constant mai mici comparativ cu participanții sănătoși, dar comparabile pentru ambele grupuri de vaccinare, cu excepția celor pentru serotipul 4. Valorile MGT OPA și MGC IgG pentru serotipul 4 au fost mai mici pentru Vaxneuvance. După administrarea secvențială cu PPV23, valorile MGT OPA şi MGC IgG au fost în general comparabile între cele două vaccinuri pentru toate cele 15 serotipuri.

Copii cu siclemie

În cadrul unui studiu descriptiv, dublu-orb (Protocol 023), Vaxneuvance a fost evaluat la copii cu vârsta cuprinsă între 5 și mai puțin de 18 ani, cu siclemie. În acest studiu, este posibil ca participanților înrolați să li se fi administrat vaccinuri pneumococice de rutină în primii doi ani de viață, dar să nu li se fi administrat vaccinuri pneumococice în cei 3 ani anteriori înrolării în studiu. Un total de 104 participanți au fost randomizați 2:1 pentru a li se administra o doză unică fie de Vaxneuvance, fie de PCV 13-valent. Vaxneuvance a fost imunogen, conform evaluării pe baza valorilor MGC IgG și MGT OPA cu specificitate de serotip la 30 zile după vaccinare pentru toate cele 15 serotipuri conținute în Vaxneuvance. Valorile MGC IgG și MGT OPA cu specificitate de serotip au fost în general comparabile între cele două grupuri de vaccinare pentru cele 13 serotipuri comune și mai mari în cazul Vaxneuvance pentru cele două serotipuri suplimentare 22F și 33F.

Copii și adulți la care s-a efectuat transplant de celule stem hematopoietice

În cadrul unui studiu descriptiv, dublu-orb (Protocol 022), Vaxneuvance a fost evaluat la adulți și copii cu vârsta ≥ 3 ani la care s-a efectuat un transplant alogen de celule stem hematopoietice (alo-TCSH) cu 3 până la 6 luni înainte de înrolare. În acest studiu, 277 participanți au fost randomizați pentru a li se administra 3 doze Vaxneuvance sau PCV 13-valent, administrate la interval de o lună. La douăsprezece luni după alo-TCSH, participanților fără boală grefă-contra-gazdă cronică (BGcGc) li s-a administrat o singură doză de PPV23, iar celor cu BGcGc li s-a administrat o a patra doză fie de Vaxneuvance, fie de PCV 13-valent. Vaxneuvance a fost imunogen la subiecții la care s-a efectuat alo-TCSH, conform evaluării pe baza valorilor MGC IgG și MGT OPA la 30 zile după administrarea celei de-a treia doze Vaxneuvance pentru toate cele 15 serotipuri conținute în vaccin. Valorile MGC IgG și MGT OPA cu specificitate de serotip au fost în general comparabile între cele două grupuri de vaccinare pentru cele 13 serotipuri comune și mai mari în cazul Vaxneuvance pentru cele două serotipuri suplimentare (22F și 33F). În mod similar, la participanții cărora li s-a administrat fie Vaxneuvance, fie PCV 13-valent la douăsprezece luni după alo-TCSH, valorile MGC IgG și MGT OPA la 30 zile după vaccinare au fost în general comparabile între cele două grupuri de vaccinare pentru cele 13 serotipuri comune și mai mari în cazul Vaxneuvance pentru cele două serotipuri suplimentare (22F și 33F). La participanții cărora li s-a administrat PPV23 la douăsprezece luni după alo-TCSH, valorile MGC IgG și MGT OPA la 30 zile după vaccinare au fost în general comparabile între cele două grupuri de vaccinare pentru toate cele 15 serotipuri conținute în Vaxneuvance.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Nu este cazul.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale privind toxicitatea după doze repetate şi toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării.

Administrarea Vaxneuvance la femele de şobolan nu a avut niciun efect asupra capacităţii de reproducere, fertilităţii, dezvoltării embrionare/fetale sau dezvoltării puilor.

Administrarea Vaxneuvance la femele gestante de şobolan a determinat formarea de anticorpi detectabili la pui pentru toate cele 15 serotipuri vaccinale. Aceast fapt a fost atribuit achiziţiei de anticorpi materni prin transfer placentar în timpul gestaţiei şi, posibil, prin alăptare.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Clorură de sodiu (NaCl)

L-histidină

Polisorbat 20

Apă pentru preparate injectabile

Pentru informaţii despre adjuvant, vezi pct. 2.

6.2 Incompatibilităţi

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2 °C - 8 °C).

A nu se congela.

A se păstra seringa preumplută în cutie pentru a fi protejată de lumină.

Vaxneuvance trebuie administrat cât mai curând posibil după ce a fost scos din frigider.

În cazul unor deviații temporare de temperatură, datele de stabilitate indică faptul că Vaxneuvance este stabil la temperaturi de până la 25 °C timp de 48 ore.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

0,5 ml suspensie în seringă preumplută (sticlă de tip 1) prevăzută cu un opritor pentru piston (cauciuc bromobutilic fără latex) şi un capac (cauciuc butadien-stirenic fără latex sau cauciuc bromobutil-izoprenic fără latex).

Ambalaje a câte 1 sau 10 seringi preumplute, fie fără ace, cu 1 ac separat, sau cu 2 ace separate. Ambalaje multiple care conțin 50 (5 ambalaje a câte 10) seringi preumplute fără ace.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminare şi alte instrucţiuni de manipulare

• Vaccinul trebuie utilizat în forma în care este furnizat.
• Înainte de agitare, Vaxneuvance se poate prezenta ca un lichid limpede cu un precipitat.
• Imediat înainte de utilizare și înainte de atașarea acului și eliminarea aerului din seringă, seringa preumplută se ține în poziţie orizontală şi se agită puternic pentru a obţine o suspensie opalescentă. Pot fi necesare încercări multiple pentru a obține redispersarea completă. A nu se

• A se inspecta vizual suspensia pentru detectarea eventualelor particule sau modificări de culoare înainte de administrare. A se arunca vaccinul dacă prezintă particule dupa agitare puternică şi/sau modificări de culoare.
• A se ataşa la seringă un ac prevăzut cu adaptor Luer lock prin răsucire în sensul acelor de ceasornic până când acesta se fixează ferm pe seringă.
• A se injecta imediat pe cale intramusculară (i.m.), de preferat în fața anterolaterală a coapsei la sugari sau în regiunea muşchiului deltoid, în partea superioară a braţului la copii și adulți.
• Se vor lua măsuri de precauție pentru a se evita rănirea accidentală prin înţepare cu acul.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢÃ

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Olanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/21/1591/001

EU/1/21/1591/002

EU/1/21/1591/003

EU/1/21/1591/004

EU/1/21/1591/005

EU/1/21/1591/006

EU/1/21/1591/007

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 13 decembrie 2021

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

<{LL/AAAA}>

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.