TWINPROS 0,5 mg/0,4 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Twinpros 0,5 mg/0,4 mg capsule

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conţine dutasteridă 0,5 mg şi clorhidrat de tamsulosin 0,4 mg (echivalent cu tamsulosin 0,367 mg).

Excipienți cu efect cunoscut

Fiecare capsulă conține lecitină din soia şi propilenglicol.

Acest medicament conţine propilenglicol 299,46 mg în fiecare capsulă echivalent cu 4,27 mg/kg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă

Twinpros sunt capsule gelatinoase, alungite, de aproximativ 24,2 mm x 7,7 mm, cu corp de culoare maro și capac de culoare bej, inscripționate pe capac cu “C001” cu cerneală neagră.

Fiecare capsulă conține clorhidrat de tamsulosin sub formă de pelete cu eliberare modificată și o capsulă gelatinoasă moale cu dutasteridă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul simptomelor moderate până la severe ale hiperplaziei benigne de prostată (HBP).

Reducerea riscului de retenţie urinară acută (RUA) şi a necesităţii intervenţiilor chirurgicale la pacienţii cu simptome moderate până la severe de HBP.

Pentru informaţii referitoare la efectele tratamentului şi la grupele de pacienţi incluse în studiile clinice, vezi pct. 5.1.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Adulţi (incluzând vârstnici)

Doza recomandată de Twinpros este o capsulă (0,5 mg/0,4 mg) în doză unică zilnică.

Acolo unde este indicat, Twinpros poate fi utilizat pentru a înlocui administrarea concomitentă de dutasteridă şi clorhidrat de tamsulosin din cadrul schemei de terapie duală existentă, pentru a simplifica tratamentul.

Acolo unde este indicat clinic, se poate lua în considerare schimbarea directă de la monoterapia cu dutasteridă sau clorhidrat de tamsulosin, la Twinpros.

Insuficienţa renală

Nu a fost studiat efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii combinaţiei dutasteridă-tamsulosin. La pacienţii cu insuficienţă renală nu este anticipată nicio ajustare a dozelor (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Insuficienţa hepatică

Nu a fost studiat efectul insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii combinaţiei dutasteridă-tamsulosin; de aceea, este necesară precauţie în cazul administrării la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4 şi 5.2). La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, utilizarea Twinpros este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Copii şi adolescenţi

Combinaţia dutasteridă-tamsulosin este contraindicată la copii şi adolescenţi (sub 18 ani) (vezi pct. 4.3).

Mod de administrare

Pentru administrare orală.

Pacienţii trebuie instruiţi să înghită capsulele întregi, la aproximativ 30 de minute după masă, la aceeaşi oră în fiecare zi. Capsulele nu trebuie mestecate sau deschise. Contactul cu conţinutul capsulei de dutasteridă din interiorul capsulei cu înveliş tare poate determina iritaţie a mucoasei orofaringiene.

4.3 Contraindicaţii

Twinpros este contraindicat la:

• femei, copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.6).
• pacienţi cu hipersensibilitate la substanţele active, alţi inhibitori ai 5-alfa reductazei, soia, arahide sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
• pacienţi cu antecedente de hipotensiune arterială ortostatică.
• pacienţi cu insuficienţă hepatică severă.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Tratamentul asociat trebuie prescris după o atentă evaluare a raportului beneficiu/risc, din cauza riscului crescut posibil de apariţie a reacţiilor adverse (include insuficienţa cardiacă) şi după ce au fost luate în considerare opţiunile alternative de tratament care includ monoterapia.

Cancer de prostată şi tumori înalt diferențiate

Studiul REDUCE, un studiu clinic controlat cu placebo, dublu-orb, randomizat, multicentric, cu durata de 4 ani, a investigat efectul dutasteridei administrate în doză de 0,5 mg zilnic la pacienţi cu risc crescut de cancer de prostată (incluzând bărbaţi cu vârste cuprinse între 50 şi 75 de ani, cu valori ale PSA (antigen specific prostatic) cuprinse între 2,5 ng/ml şi 10 ng/ml şi cu un rezultat negativ al biopsiei pentru cancer de prostată cu 6 luni înainte de înrolarea în studiu) comparativ cu placebo. Rezultatele studiului au relevat o incidenţă mai mare a neoplasmelor de prostată cu scor Gleason 8 – 10 la bărbaţii trataţi cu dutasteridă (n=29, 0,9%) comparativ cu placebo (n=19, 0,6%). Nu este clară legătura dintre administrarea de dutasteridă şi neoplasmele de prostată cu scor Gleason 8 – 10. Prin urmare, bărbaţii cărora li se administrează Twinpros trebuie să fie evaluaţi în mod regulat pentru cancer de prostată (vezi pct. 5.1).

Antigenul specific prostatic (PSA)

Concentraţia plasmatică a antigenului specific prostatic (PSA) reprezintă o componentă importantă în screening-ul pentru cancerul de prostată. Twinpros determină scăderea concentraţiei plasmatice medii a PSA cu aproximativ 50% după 6 luni de tratament.

La pacienţii cărora li se administrează Twinpros trebuie determinată o nouă valoare iniţială a PSA după 6 luni de tratament cu Twinpros. Ulterior, se recomandă monitorizarea regulată a valorilor PSA. În timpul tratamentului cu Twinpros, orice creştere confirmată de la cea mai scăzută concentraţie plasmatică a PSA poate semnala prezenţa cancerului de prostată sau lipsa complianţei la tratamentul cu Twinpros şi trebuie evaluată cu atenţie, chiar dacă acele valori se regăsesc în intervalul normal de valori pentru barbaţii care nu iau un inhibitor de 5-alfa reductază (vezi pct. 5.1). Pentru interpretarea valorii PSA la un pacient tratat cu dutasteridă, valorile anterioare ale PSA trebuie căutate pentru comparare.

Tratamentul cu Twinpros nu interferă cu utilizarea PSA ca test diagnostic în cancerul de prostată după ce a fost stabilită o nouă valoare iniţială.

Concentraţiile plasmatice totale ale PSA revin la valoarea iniţială în decurs de 6 luni de la întreruperea tratamentului. Raportul PSA liber/PSA total rămâne constant chiar și sub influenţa Twinpros. Dacă medicii aleg să utilizeze antigenul specific prostatic liber (free PSA) în screningul pentru cancerul de prostată la bărbaţii în tratament cu Twinpros, nu pare să fie necesară ajustarea valorilor acestuia.

Tuşeul rectal, precum şi alte investigaţii pentru cancer de prostată sau alte afecţiuni care pot determina aceleaşi simptome ca şi HBP, trebuie efectuate pacienţilor înainte de începerea tratamentului cu Twinpros şi periodic după aceea.

Evenimente adverse cardiovasculare

În două studii clinice cu durata de 4 ani, incidenţa insuficienţei cardiace (un termen compozit pentru evenimente raportate, insuficienţă cardiacă la primul episod acut şi insuficienţă cardiacă congestivă) a fost puţin mai mare în cazul pacienţilor cărora li s-a administrat dutasteridă în asociere cu un antagonist alfa₁adrenergic, în principal tamsulosin, comparativ cu pacienţii cărora nu li s-a administrat această asociere. Cu toate acestea, incidenţa insuficienţei cardiace în aceste studii a fost mai scăzută în toate grupurile cu tratament activ comparativ cu placebo, iar celelalte date disponibile pentru dutasteridă sau antagonişti alfa₁-andrenergici nu permit formularea unei concluzii asupra creşterii riscurilor cardiovasculare (vezi pct. 5.1).

Cancer mamar

Cancerul mamar la bărbați fost raportat rar la bărbații cărora li s-a administrat dutasteridă în studii clinice şi după punerea pe piaţă. Cu toate acestea, studiile epidemiologice nu au evidenţiat nicio creştere a riscului de apariţie a cancerului de sân la bărbații care iau inhibitori de 5-alfa reductază (vezi punctul 5.1). Medicii trebuie să instruiască pacienţii să raporteze imediat orice modificări la nivelul ţesutului mamar, cum este prezența de noduli sau secreții la nivelul mamelonului.

Insuficienţă renală

Tratamentul pacienţilor cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 10 ml/min) trebuie abordat cu prudenţă deoarece nu s-au efectuat studii la aceşti pacienţi.

Hipotensiune arterială ortostatică

Ca şi în cazul altor antagonişti alfa₁-adrenergici, poate apărea o scădere a tensiunii arteriale în timpul tratamentului cu tamsulosin care, rareori, poate să ducă la apariţia sincopei. Pacienţii care încep tratamentul cu Twinpros trebuie atenționați să se aşeze sau să se întindă la primele semne de hipotensiune arterială ortostatică (ameţeală, slăbiciune) până când simptomele se remit.

Înainte de iniţierea tratamentului cu inhibitori ai 5-PDE, pacienţii trataţi cu antagonişti alfa₁- adrenergici trebuie să fie stabili hemodinamic pentru scăderea riscului de apariţie a hipotensiunii posturale.

Simptomatic: Se recomandă precauţie atunci când se administrează alfa-blocante adrenergice incluzând tamsulosin, împreună cu inhibitori ai 5-PDE (de exemplu, sildenafil, tadalafil, vardenafil). Atât antagoniştii alfa₁-adrenergici, cât şi inhibitorii 5-PDE sunt medicamente vasodilatatoare care pot scădea tensiunea arterială. Administrarea concomitentă de medicamente aparţinând acestor două clase poate duce la apariţia hipotensiunii arteriale simptomatice (vezi pct. 4.5).

Sindromul de Iris Flasc Intraoperator

Sindromul de Iris Flasc Intraoperator (SIFI, o variantă de sindrom de pupilă mică) a fost observat în timpul intervenţiei chirurgicale pentru cataractă la unii pacienţi trataţi anterior sau în tratament cu tamsulosin. SIFI poate creşte riscul de complicaţii oculare în timpul şi după intervenţia chirugicală. Iniţierea tratamentului cu TWINPROS la pacienţii programaţi pentru o intervenţie chirurgicală pentru cataractă nu este recomandată.

În timpul evaluării preoperatorii, chirurgii oftalmologi şi echipa operatorie trebuie să ia în considerare dacă pacienţii programaţi pentru operația de cataractă au luat sau iau tratament cu Twinpros, pentru a se asigura că vor avea la îndemână măsurile necesare pentru abordarea terapeutică a SIFI în timpul operației.

Din experiența clinică, se consideră utilă oprirea administrării tamsulosin cu 1-2 săptămâni înainte de operaţia de cataractă, dar beneficiul şi durata opririi terapiei înainte de operație nu au fost încă stabilite.

Capsule care prezintă scurgeri

Dutasterida se absoarbe prin piele, prin urmare, femeile, copiii şi adolescenţii trebuie să evite contactul cu capsulele care prezintă scurgeri (vezi pct. 4.6). Dacă pielea vine în contact cu capsulele care prezintă scurgeri, zona de contact trebuie spălată imediat cu apă şi săpun.

Inhibitori ai CYP3A4 şi CYP2D6

Administrarea concomitentă de clorhidrat de tamsulosin cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol) sau, într-o mai mică măsură, cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP2D6 (de exemplu, paroxetină) poate creşte expunerea la tamsulosin (vezi pct. 4.5). Prin urmare, clorhidratul de tamsulosin nu este recomandat la pacienţi care iau un inhibitor puternic al CYP3A4 şi trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi care iau un inhibitor moderat al CYP3A4, un inhibitor puternic sau moderat al CYP2D6, o combinaţie de CYP3A4 şi CYP2D6, sau la pacienţi care sunt metabolizatori lenți ai CYP2D6.

Insuficienţă hepatică

Dutasteridă/tamsulosin nu a fost studiat la pacienţii cu boală hepatică. Se recomandă precauţie în cazul administrării Twinpros la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.2, pct. 4.3 şi pct. 5.2).

Modificări ale dispoziției și depresie

Modificări ale dispoziției, inclusiv starea depresivă, depresia și, mai puțin frecvent, ideația suicidară au fost raportate la pacienții tratați cu un alt inhibitor oral de 5-alfa reductază. Pacienții trebuie sfătuiți să solicite sfatul medicului dacă apar oricare dintre aceste simptome.

Sodiu

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per capsulă, adică practic „nu conţine sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile cu alte medicamente pentru dutasteridă/tamsulosin. Afirmaţiile următoare reflectă informaţiile disponibile pentru fiecare componentă în parte.

Dutasteridă

Pentru informaţii referitoare la scăderea valorilor concentraţiilor plasmatice ale PSA în timpul tratamentului cu dutasteridă şi recomandările cu privire la investigaţiile pentru depistarea cancerului de prostată, vezi pct. 4.4.

Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii dutasteridei

Dutasterida este eliminată în principal prin metabolizare. Studiile in vitro indică faptul că această metabolizare este catalizată de CYP3A4 şi CYP3A5. Nu au fost efectuate studii de interacţiune specifică cu inhibitori potenţi ai CYP3A4. Cu toate acestea, într-un studiu farmacocinetic populaţional, concentraţiile plasmatice ale dutasteridei au fost în medie de 1,6 până la respectiv de 1,8 ori mai mari la un număr mic de pacienţi trataţi concomitent cu verapamil sau diltiazem (inhibitori moderaţi ai CYP3A4 şi inhibitori ai glicoproteinei P) decât la alţi pacienţi.

Asocierea pe termen lung a dutasteridei cu inhibitori potenţi ai izoenzimei CYP3A4 (de exemplu, ritonavir, indinavir, nefazodonă, itraconazol, ketoconazol administrate pe cale orală) poate creşte concentraţiile plasmatice ale dutasteridei. Nu este de așteptat inhibarea ulterioară a 5-alfa reductazei în cazul expunerilor crescute la dutasteridă. Cu toate acestea, dacă apar reacţii adverse, poate fi luată în considerare reducerea frecvenţei de administrare a dutasteridei. Trebuie remarcat că în cazul inhibării enzimatice, timpul lung de înjumătăţire plasmatică poate fi prelungit suplimentar şi pot trece mai mult de 6 luni de tratament concomitent până la atingerea unei noi concentraţii plasmatice la starea de echilibru.

Administrarea a 12 g de colestiramină la o oră după o doză unică de 5 mg dutasteridă nu a influenţat farmacocinetica dutasteridei.

Efecte ale dutasteridei asupra farmacocineticii altor medicamente

Într-un studiu restrâns (n=24) cu durata de două săptămâni efectuat la voluntari sănătoşi, dutasterida (0,5 mg zilnic) nu a avut efect asupra farmacocineticii tamsulosinului sau terazosinului. De asemenea, nu a existat nicio dovadă de interacţiune farmacodinamică în acest studiu.

Dutasterida nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii warfarinei sau digoxinului. Aceasta indică faptul că dutasterida nu inhibă/induce CYP2C9 sau glicoproteina P transportoare. Studiile de interacţiune in vitro indică faptul că dutasterida nu inhibă enzimele CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 sau CYP3A4.

Tamsulosin

Administrarea concomitentă de clorhidrat de tamsulosin cu medicamente care pot reduce tensiunea arterială, incluzând anestezice, inhibitori ai 5-PDE şi alţi antagonişti alfa₁-adrenergici poate duce la potenţarea efectelor hipotensive. Combinaţia dutasteridă-tamsulosin nu trebuie utilizată în asociere cu alţi antagonişti alfa₁-adrenergici.

Administrarea concomitentă a clorhidratului de tamsulosin şi ketoconazolului (un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A4) a determinat o creştere a C_max şi a ASC pentru clorhidratul de tamsulosin cu un factor de 2,2 şi, respectiv 2,8. Administrarea concomitentă a clorhidratului de tamsulosin şi a paroxetinei (un inhibitor puternic al CYP2D6) a determinat o creştere a C_max şi ASC pentru clorhidratul de tamsulosin de 1,3 şi respectiv 1,6 ori. O creştere similară a expunerii este aşteptată în cazul metabolizatorilor CYP2D6 slabi comparativ cu metabolizatorii puternici atunci când clorhidratul de tamsulosin este administrat concomitent cu un inhibitor puternic al CYP3A4. Efectul administrării concomitente a inhibitorilor CYP3A4 şi CYP2D6 cu clorhidrat de tamsulosin nu a fost evaluat clinic; cu toate acestea există un potenţial pentru creşterea semnificativă a expunerii la tamsulosin (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă a clorhidratului de tamsulosin (0,4 mg) şi cimetidinei (400 mg la interval de 6 ore, timp de 6 zile) a determinat o reducere a clearance-ului (26%) şi o creştere a ASC (44%) pentru clorhidratul de tamsulosin. Se recomandă precauţie la administrarea dutasteridă-tamsulosin în asociere cu cimetidină.

Nu a fost efectuat un studiu definitoriu privind interacţiunea medicamentoasă între clorhidratul de tamsulosin şi warfarină. Rezultatele provenite din studiile restrânse efectuate in vitro şi in vivo nu sunt concludente. Cu toate acestea diclofenac şi warfarina pot creşte rata de eliminare a tamsulosin. Se recomandă precauţie în administrarea concomitentă de warfarină şi clorhidrat de tamsulosin.

Nu au fost observate interacţiuni atunci când clorhidratul de tamsulosin a fost administrat concomitent fie cu atenolol, enalapril, nifedipină sau teofilină. Administrarea concomitentă de furosemidă determină o scădere a concentraţiilor plasmatice de tamsulosin dar, ţinând cont de faptul că valorile rămân în limitele normale, nu este necesară ajustarea dozelor.

In vitro, fracţia liberă plasmatică de tamsulosin la om nu este modificată de diazepam, propranolol, triclormetiazidă, clormadinon, amitriptilină, diclofenac, glibenclamidă sau simvastatin. Nici tamsulosin nu modifică fracţia liberă plasmatică de diazepam, propranolol, triclormetiazidă şi clormadinon.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Twinpros este contraindicat pentru utilizare la femei. Nu există studii de investigare a efectului dutasteridă/tamsulosin asupra sarcinii, alăptării şi fertilităţii. Următoarele afirmaţii reflectă informaţiile disponibile din studiile efectuate cu fiecare componentă în parte (vezi pct. 5.3).

Sarcina

Similar altor inhibitori ai 5-alfa reductazei, dutasterida inhibă conversia testosteronului în dihidrotestosteron şi, dacă este administrată la o gravidă cu făt de sex masculin, poate inhiba dezvoltarea organelor genitale externe la făt (vezi pct. 4.4). Cantităţi mici de dutasteridă au fost prezente în spermă la pacienţi tratați cu dutasteridă. Nu se cunoaşte dacă fătul de sex masculin va prezenta efecte adverse dacă mama este expusă la sperma unui pacient tratat cu dutasteridă (riscul este mai crescut în primele 16 săptămâni de sarcină).

Similar celorlalţi inhibitori de 5-alfa reductază, când partenera pacientului este sau poate deveni gravidă, se recomandă ca pacientul să evite expunerea partenerei la spermă prin utilizarea unui prezervativ.

Administrarea clorhidratului de tamsulosin la femele gestante de şobolan şi iepure nu a prezentat nicio dovadă de efect dăunător asupra fătului.

Pentru informaţii referitoare la datele preclinice, vezi pct. 5.3.

Alăptarea

La om, nu se cunoaşte dacă dutasterida sau tamsulosinul se excretă în laptele matern.

Fertilitatea

Există raportări care indică faptul că administrarea de dutasteridă afectează caracteristicile spermei (reducerea numărului de spermatozoizi, a volumului seminal şi motilităţii spermatozoizilor) la bărbaţii sănătoşi (vezi pct. 5.1). Posibilitatea reducerii fertilităţii la bărbat nu poate fi exclusă.

Efectele clorhidratului de tamsulosin privind calitatea spermei, numărul și caracteristicile spermatozoizilor nu au fost evaluate.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele dutasteridă/tamsulosin asupra capacităţii de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienţii trebuie informaţi despre posibilitatea de apariţie a simptomelor asociate cu hipotensiunea arterială ortostatică cum este ameţeala, la utilizarea Twinpros.

4.8 Reacţii adverse

Datele prezentate la acest punct fac legătura între administrarea concomitentă a dutasteridei cu tamsulosin din analiza cu durata de 4 ani a studiului CombAT (Asocierea dintre Avodart şi Tamsulosin), o comparaţie între administrarea concomitentă a unei doze de dutasteridă 0,5 mg cu o doză de tamsulosin 0,4 mg o dată pe zi, timp de 4 ani, sau în monoterapie. A fost demonstrată bioechivalenţa Twinpros cu dutasterida administrată concomitent cu tamsulosin (vezi pct. 5.2). De asemenea, sunt disponibile informaţiile asupra profilului reacţiilor adverse pentru fiecare componentă în parte (dutasteridă şi tamsulosin). Reţineţi că nu toate reacţiile adverse raportate pentru fiecare componentă în parte au fost raportate şi la administrarea terapiei asociate, şi că acestea sunt incluse în informaţiile pentru medicul prescriptor.

Datele din studiul CombAT cu durata de 4 ani au arătat că incidenţa oricărui eveniment advers pe care investigatorul l-a considerat asociat medicamentului pe parcursul primului, celui de-al doilea, al treilea şi al patrulea an de tratament a fost de 22%, 6%, 4% şi 2% pentru terapia cu combinaţia dutasteridă + tamsulosin, de 15%, 6%, 3% şi 2% pentru monoterapia cu dutasteridă şi de 13%, 5%, 2% şi 2% pentru monoterapia cu tamsulosin. Incidenţa mai mare a reacţiilor adverse în cadrul grupului cu tratament asociat în primul an de tratament a fost determinată de incidenţa mai mare a tulburărilor la nivelul aparatului genital, în special tulburări de ejaculare.

Evenimentele adverse pe care investigatorul le-a considerat asociate medicamentului au fost raportate cu o incidenţă mai mare sau egală cu 1% în timpul primului an de tratament în Studiul CombAT, studiile clinice de monoterapie HBP şi studiul REDUCE şi sunt prezentate în tabelul de mai jos.

În plus, reacţiile adverse ale tamsulosinului prezentate mai jos sunt bazate pe informaţiile provenite din populația generală. Frecvenţa acestor reacţii adverse poate creşte în terapia combinată.

Frecvenţa reacţiilor adverse identificate în studiile clinice:

Frecvente ≥1/100 şi <1/10; mai puţin frecvente ≥1/1 000 şi <1/100; rare ≥1/10 000 și <1/1 000; foarte rare <1/10 000. Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii în interiorul fiecărei grupări pe Aparate, Sisteme, Organe.

1. Dutasteridă + tamsulosin: din studiul CombAT – frecvenţa acestor reacţii adverse a scăzut în timpul tratamentului, de la anul 1 la anul 4.
2. Dutasteridă: din studiile clinice monoterapie pentru HBP.
3. Tamsulosin: din Profilul de Siguranţă UE al tamsulosin.
4. Studiul REDUCE (vezi pct. 5.1).
5. Criteriul compozit de „insuficienţă cardiacă” constă din insuficienţă cardiacă congestivă, insuficienţă cardiacă, insuficienţă ventriculară stângă, insuficienţă cardiacă acută, şoc cardiogen, insuficienţă ventriculară stângă acută, insuficienţă ventriculară dreaptă, insuficienţă ventriculară dreaptă acută, insuficienţă ventriculară, insuficienţă cardiopulmonară, cardiomiopatie congestivă.
6. Include sensibilitate la nivelul sânilor şi mărire a sânilor (ginecomastie).
7. Aceste evenimente adverse de natură sexuală sunt asociate cu administrarea dutasteridei (incluzând administrarea în monoterapie şi administrarea în asociere cu tamsulosin). Aceste evenimente adverse pot persista după întreruperea tratamentului. Nu se cunoaşte rolul dutasteridei în cazul acestei persistenţe. ᶺ Include volum scăzut al spermei.

ALTE DATE

Studiul clinic REDUCE a arătat o mai mare incidenţă a neoplasmelor de prostată cu scor Gleason 8 – 10 la bărbaţii trataţi cu dutasteridă comparativ cu placebo (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Nu s-a stabilit dacă rezultatele acestui studiu au fost influenţate de efectul dutasteridei de reducere a volumului prostatei sau de factorii asociaţi studiului.

În timpul studiilor clinice şi în timpul utilizării după punerea pe piaţă a fost raportată următoarea reacţie adversă: cancer mamar la pacienţii de sex masculin (vezi pct. 4.4).

Date obţinute după punerea pe piaţă

Evenimentele adverse rezultate din experienţa la nivel mondial de după punerea pe piaţă a medicamentului provin din raportările spontane după punerea pe piaţă; prin urmare, incidenţa reală nu este cunoscută.

Dutasteridă

Tulburări ale sistemului imunitar

Cu frecvenţă necunoscută: Reacţii alergice, incluzând erupţie cutanată tranzitorie, prurit, urticarie, edem localizat şi angioedem.

Tulburări psihice

Cu frecvenţă necunoscută: Depresie

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Mai puţin frevente: Alopecie (în principal căderea părului de pe suprafaţa corpului), hipertricoză.

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Cu frecvenţă necunoscută: Durere şi edem la nivelul testiculelor.

Tamsulosin

În cursul supravegherii de după punerea pe piaţă, cazurile de Sindrom de Iris Flasc Intraoperator (SIFI), o variantă de sindrom cu pupilă mică, apărute în timpul intervenţiei chirurgicale pentru cataractă, au fost asociate cu antagonişti alfa₁ adrenergici, incluzând tamsulosin (vezi pct. 4.4).

În plus, în asociere cu administrarea tamsulosinului au fost raportate fibrilaţie atrială, aritmie, tahicardie, dispnee, epistaxis, vedere înceţoşată, afectare a vederii, eritem polimorf, dermatită cu exfoliere, tulburări de ejaculare, ejaculare retrogradă, anejaculare şi xerostomie. Frecvenţa evenimentelor adverse şi rolul tamsulosinului în apariţia acestora nu au putut fi determinate.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Nu sunt disponibile date cu privire la supradozajul cu dutasteridă/tamsulosin. Următoarele afirmaţii reflectă informaţiile disponibile pentru fiecare componentă în parte.

Dutasteridă

În cadrul studiilor efectuate la voluntari a fost administrată timp de 7 zile o doză zilnică unică de dutasteridă de până la 40 mg/zi (de 80 ori mai mare decât doza terapeutică), fără probleme semnificative de siguranţă. În cadrul studiilor clinice, au fost administrate zilnic doze de 5 mg, timp de 6 luni, fără să fie observate alte reacţii adverse decât cele observate la dozele terapeutice de 0,5 mg. Nu există un antidot specific pentru dutasteridă, prin urmare, în cazul suspiciunii de supradozaj, trebuie administrat tratament adecvat simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale.

Tamsulosin

Cazuri de supradozaj acut au fost raportate cu o doză de 5 mg de clorhidrat de tamsulosin. Au fost observate hipotensiune arterială acută (tensiune arterială sistolică 70 mmHg), vărsături şi diaree, care au fost tratate prin reechilibrare volemică, pacientul putând fi externat în aceeaşi zi. În cazul hipotensiunii arteriale acute apărute după supradozaj, trebuie luate măsuri de susţinere a funcţiei cardiovasculare. Tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă pot fi readuse la valorile normale dacă pacientul este aşezat în clinostatism. Dacă această manevră nu este de ajutor, pot fi administrate substanţe care să crească volemia şi, dacă este necesar, pot fi utilizate medicamente vasopresoare. Funcţia renală trebuie monitorizată şi trebuie aplicate măsurile generale de susţinere a funcţiilor vitale. Este puţin probabil ca dializa să fie de ajutor, deoarece tamsulosinul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice.

Se pot lua măsuri pentru a împiedica absorbţia, ca de exemplu inducerea vărsăturilor. În cazul ingerării unor cantităţi mari poate fi efectuat lavaj gastric şi pot fi administrate cărbune activat şi laxative osmotice, cum este sulfatul de sodiu.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Urologice, antagonişti ai receptorilor alfa-adrenergici, codul ATC: G04CA52.

Dutasteridă/tamsulosin este o combinaţie între două medicamente: dutasteridă, un inhibitor al ambelor izoenzime ale 5-alfa reductazei (5 ARI) şi clorhidrat de tamsulosin, un antagonist al receptorilor adrenergici α_1a şi α_1d. Aceste medicamente au mecanisme de acţiune complementare, care ameliorează rapid simptomele, debitul urinar, reduc riscul retenţiei urinare acute (RUA) şi necesitatea intervenţiei chirurgicale pentru HBP.

Dutasterida inhibă atât tipul 1, cât şi tipul 2 al izoenzimelor 5-alfa reductazei, care sunt responsabile de conversia testosteronului în dihidrotestosteron (DHT). DHT este androgenul principal responsabil de creşterea prostatei şi de dezvoltarea HBP. Tamsulosinul inhibă receptorii adrenergici α_1a şi α_1d de la nivelul muşchiului neted al stromei prostatice şi colului vezicii urinare. Aproximativ 75% din receptorii α₁ de la nivel prostatic sunt de subtip α_1a.

Administrarea concomitentă a dutasteridei cu tamsulosin

Următoarele afirmaţii reflectă informaţiile disponibile privind tratamentul de administrare concomitentă a dutasteridei cu tamsulosin.

În cadrul unui studiu cu durata de 4 ani, multicentric, multinaţional, randomizat, dublu-orb, efectuat pe grupuri paralele, au fost evaluate administrarea de dutasteridă 0,5 mg/zi (n=1 623), tamsulosin 0,4 mg/zi (n=1 611) sau administrarea concomitentă de dutasteridă 0,5 mg plus tamsulosin 0,4 mg (n=1 610) la pacienţi de sex masculin cu simptome moderate până la severe de HBP, care au avut volumul prostatei ≥ 30 ml şi valori ale PSA cuprinse în intervalul 1,5–10 ng/ml. Aproximativ 53% dintre pacienţi fuseseră trataţi anterior cu inhibitori de 5-alfa reductază sau cu antagonişti alfa₁- adrenergici. Criteriul principal final de eficacitate în decursul primilor 2 ani de tratament a fost modificarea Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei (SISP), un instrument de măsurare cu 8 puncte, bazat pe AUA-SI, cu o întrebare suplimentară asupra calităţii vieţii.

Criteriul secundar final de eficacitate la 2 ani a inclus debitul urinar maxim (Q_max) şi volumul prostatei. Administrarea concomitentă a atins semnificaţie statistică pentru SISP începând cu Luna 3 în comparaţie cu dutasterida şi începând cu Luna 9 în comparaţie cu tamsulosinul. Pentru Q_max, administrarea concomitentă a atins semnificaţie statistică începând cu Luna 6 în comparaţie cu dutasterida şi cu tamsulosinul.

Combinaţia dutasteridă cu tamsulosin determină o îmbunătăţire superioară a simptomelor, comparativ cu fiecare componentă în parte. După 2 ani de tratament, tratamentul cu această combinaţie a demonstrat o ameliorare medie ajustată semnificativă statistic a scorurilor simptomelor comparativ cu valoarea iniţială de -6,2 unităţi.

Îmbunătăţirea medie ajustată a debitului urinar faţă de valoarea iniţială a fost de 2,4 ml/sec pentru tratamentul cu administrare concomitentă, 1,9 ml/sec pentru dutasteridă şi 0,9 ml/sec pentru tamsulosin. Îmbunătăţirea medie ajustată a Indexului HBP (BHP Impact Index-BII) faţă de valoarea iniţială a fost de - 2,1 unităţi pentru tratamentul cu administrare concomitentă, -1,7 unităţi pentru dutasteridă şi -1,5 unităţi pentru tamsulosin. Aceste ameliorări ale debitului urinar şi BII au fost semnificative statistic pentru tratamenul cu această combinaţie, comparativ cu ambele monoterapii.

Reducerea totală a volumului prostatei şi a volumului zonei de tranziţie a prostatei după 2 ani de tratament a fost semnificativă statistic pentru tratamentul cu această combinaţie, comparativ cu monoterapia cu tamsulosin.

Criteriul principal final de eficacitate la 4 ani de tratament a fost intervalul de timp până la primul eveniment de RUA sau până la necesitatea intervenţiei chirurgicale pentru HBP. După 4 ani de tratament, terapia cu administrare concomitentă a redus semnificativ statistic riscul de RUA sau necesitatea intervenţiei chirurgicale pentru HBP (reducerea riscului cu 65,8% p<0,001 [IÎ 95%: 54,7% până la 74,1%]) în comparaţie cu tamsulosin în monoterapie. Incidenţa RUA sau necesitatea intervenţiei chirurgicale pentru HBP până în Anul 4 a fost de 4,2% pentru tratamentul cu administrare concomitentă şi de 11,9% pentru tamsulosin (p<0,001). În comparaţie cu dutasterida în monoterapie, tratamentul cu administrare concomitentă a redus riscul RUA sau necesitatea intervenţiei chirurgicale pentru HBP cu 19,6% (p=0,18 [IÎ 95%: 10,9% până la 41,7%]). Incidenţa RAU sau necesitatea intervenţiei chirurgicale pentru HBP până în Anul 4 a fost de 5,2% pentru dutasteridă.

Criteriul secundar final de eficacitate după 4 ani de tratament a inclus timpul până la evoluţia clinică (definită ca o combinaţie a: deteriorare SISP cu ≥ 4 puncte, evenimente de RUA corelate cu HBP, incontinenţă, infecţie a tractului urinar (ITU) şi insuficienţă renală), modificarea Scorului Internaţional al Simptomelor Prostatei (SISP), debitul urinar maxim (Q_max) şi volumul prostatei. SISP este un instrument de măsurare cu 8 puncte, bazat pe AUA-SI, cu o întrebare suplimentară asupra calităţii vieţii. Rezultatele după 4 ani de tratament sunt prezentate mai jos:

Valorile iniţiale sunt valori medii şi modificările faţă de valoarea iniţială reprezintă schimbări medii ajustate.

* Evoluţia clinică a fost definită ca o combinaţie a: deteriorare SISP cu ≥ 4 puncte, evenimente de RUA corelate cu HBP, incontinenţă, ITU şi insuficienţă renală.

# Măsurat în situaţii selecţionate (13% din pacienţii randomizaţi)

1. Semnificație determinată de asociere (p<0,001) vs. tamsulosin în Luna 48
2. Semnificație determinată de asociere (p<0,001) vs. dutasteridă în Luna 48

Dutasteridă

Administrarea dutasteridei 0,5 mg/zi sau placebo a fost evaluată în cadrul a trei studii de eficacitate primară, de tip dublu-orb, placebo-controlat, multinational, multicentric cu durata de 2 ani, la 4 325 subiecți de sex masculin cu simptome de HBP de tip moderat până la sever care au avut prostata ≥30 ml si valoarea PSA cuprinsă în intervalul 1,5-10 ng/ml. Studiile au fost apoi continuate cu un studiu extensiv deschis până la 4 ani, la care au participat toţi pacienţii rămaşi în studiu, cărora li s-au administrat aceleaşi doze de dutasteridă de 0,5 mg. După 4 ani au rămas în studiu 37% dintre pacienţii randomizaţi iniţial cărora li s-a administrat placebo şi 40% dintre pacienţii randomizaţi iniţial cărora li s-a administrat dutasteridă. Majoritatea (71%) dintre cei 2340 subiecţi din studiul extins deschis au urmat tratamentul încă 2 ani, pâna la sfârşitul studiului.

Cei mai importanţi parametri de eficacitate clinică au fost Indexul Simptomelor al Asociaţiei Americane de Urologie (American Urological Association Symptom Index - AUA-SI), debitul urinar maxim (Q_max) şi incidenţa retenţiei urinare acute şi a necesităţii intervenţiei chirurgicale pentru HBP.

AUA-SI este un chestionar cu şapte puncte, referitor la simptomele HBP, cu un scor de maximum 35. La momentul iniţial, scorul mediu a fost de aproximativ 17. După şase luni, un an şi doi ani de tratament, grupul căruia i s-a administrat placebo a prezentat o ameliorare medie de 2,5, 2,5, respectiv 2,3 puncte, în timp ce grupul tratat cu dutasteridă a prezentat o ameliorare medie de 3,2, 3,8, respectiv 4,5 puncte. Diferenţele dintre grupuri au fost semnificative statistic. Ameliorarea observată în cadrul AUA-SI în primii 2 ani ai tratamentului dublu-orb s-a menţinut şi în următorii 2 ani ai studiilor extinse deschise.

Q_max (debitul urinar maxim)

Iniţial, valoarea medie a Q_max a fost de aproximativ 10 ml/sec (valoare normală Q_max ≥ 15 ml/sec). După unul şi doi ani de tratament, în cazul grupului căruia i s-a administrat placebo, debitul s-a îmbunătăţit cu 0,8, respectiv 0,9 ml/sec, iar în cazul grupului tratat cu dutasteridă cu 1,7 respectiv 2,0 ml/sec. Diferenţa dintre cele două grupuri a fost semnificativă statistic, din Luna 1 până în Luna 24. Creşterea debitului urinar maxim observată pe parcursul primilor 2 ani ai tratamentului dublu-orb s-a menţinut şi în următorii 2 ani ai studiilor extinse deschise.

Retenţia urinară acută şi necesitatea intervenţiei chirurgicale

După 2 ani de tratament, incidenţa RUA a fost de 4,2% în grupul căruia i s-a administrat placebo, comparativ cu 1,8% în grupul tratat cu dutasteridă (reducere a riscului cu 57%). Această diferenţă este semnificativă statistic şi înseamnă că 42 pacienţi (IÎ 95%: 30-73) trebuie trataţi timp de 2 ani pentru a evita un caz de RUA.

După doi ani, incidenţa necesităţii intervenţiilor chirurgicale pentru HBP a fost de 4,1% în grupul căruia i s-a administrat placebo şi de 2,2 % în grupul tratat cu dutasteridă (reducere a riscului cu 48%). Această diferenţă este semnificativă statistic şi înseamnă că 51 pacienţi (ÎI 95%: 33-109) trebuie trataţi timp de doi ani pentru a evita o intervenţie chirurgicală.

Distribuţia pilozităţii

În timpul studiilor de fază III, efectul dutasteridei asupra distribuţiei pilozităţii nu a fost studiat specific; cu toate acestea, la pacienţii cu alopecie de tip masculin (alopecie androgenică masculină), inhibitorii 5-alfa reductazei pot reduce căderea în exces a părului şi pot induce creşterea părului.

Funcţia tiroidiană

Funcţia tiroidiană a fost evaluată în cadrul unui studiu cu durata de 1 an, la voluntari sănătoşi. La sfârşitul primului an de tratament cu dutasteridă, concentraţiile plasmatice ale tiroxinei libere au fost stabile, dar valorile TSH au fost uşor crescute (cu 0,4 MCIU/ml), comparativ cu placebo. Totuşi, în timp ce valorile TSH au fost variabile, intervalele medii ale TSH (1,4-1,9 MCIU/ml) au rămas în limite normale (0,5-5/6 MCIU/ml), valorile tiroxinei libere au fost stabile în limitele normale şi similare atât pentru administrarea placebo, cât şi a dutasteridei; modificările TSH nu au fost considerate semnificative clinic. În toate studiile clinice nu au existat date care să sugereze că dutasterida influenţează în mod negativ funcţia tiroidiană.

Cancerul mamar

În cadrul studiilor clinice cu durata de 2 ani, care au asigurat o expunere la dutasteridă de 3 374 pacienţi/an, la momentul înrolării în studiul extins deschis cu durata de 2 ani, au existat 2 cazuri de cancer mamar la pacienţi trataţi cu dutasteridă şi 1 caz la un pacient căruia i s-a administrat placebo. În cadrul studiilor clinice cu durata de 4 ani CombAT şi REDUCE, care au asigurat o expunere la dutasteridă de 17 489 pacienţi/an şi o expunere la asocierea dutasteridă-tamsulosin de 5 027 pacienţi/an, nu s-a raportat niciun caz de cancer mamar în niciunul dintre grupurile de tratament.

Două studii epidemiologice caz-control, unul dintre acestea derulat pe o bază de date medicale din SUA (n=339 pacienţi cu cancer mamar şi n=6 780 subiecţi-control) şi celălalt pe o bază de date medicale din Regatul Unit (n=398 pacienţi cu cancer mamar şi n=3 930 subiecţi-control) nu au relevat nicio creştere a riscului de apariţie a neoplasmului de sân la pacienţi de sex masculin în corelaţie cu utilizarea inhibitorilor 5-alfa reductazei (vezi pct. 4.4.).

Rezultatele primului studiu nu au identificat existenţa unei corelaţii pozitive pentru neoplasmul de sân la pacienţii de sex masculin (risc relativ pentru ≥ 1 an de utilizare înainte de diagnosticul de neoplasm de sân comparativ cu < 1 an de utilizare: 0,70: IÎ de 95% 0,34, 1,45). În cel de-al doilea studiu, raportul estimat al probabilităţilor pentru cancer mamar, corelat cu utilizarea inhibitorilor 5-alfa reductazei, comparativ cu situaţia în care nu au fost utilizaţi, a fost de 1,08: IÎ 95%: 0,62, 1,87).

Nu a fost stabilită o relaţie de cauzalitate între apariţia neoplasmului de sân la pacienţii de sex masculin şi utilizarea pe termen lung a dutasteridei.

Efecte asupra fertilităţii masculine

Efectele dutasteridei (0,5 mg/zi) asupra caracteristicilor spermei au fost evaluate într-un studiu la voluntari sănătoşi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 52 de ani (n=27 la care s-a administrat dutasteridă şi n=23 la care s-a administrat placebo), pe durata a 52 de săptămâni de tratament şi 24 de săptămâni de monitorizare după tratament. La 52 de săptămâni, reducerea procentuală medie faţă de valoarea iniţială a numărului total de spermatozoizi, a volumului spermei şi a motilităţii spermatozoizilor a fost de 23%, 26%, respectiv 18% în grupul tratat cu dutasteridă comparativ cu valoarea iniţială din grupul căruia i s-a administrat placebo. Concentraţia spermei şi morfologia spermatozoizilor nu au fost afectate. După 24 de săptămâni de monitorizare după tratament, în grupul de tratament cu dutasteridă valoarea medie procentuală a numărului total de spermatozoizi rămăsese cu 23% mai mică decât valoarea iniţială. Deşi valorile medii ale parametrilor la toate momentele au rămas în intervalul normal şi nu au îndeplinit criteriul predefinit pentru o modificare clinic semnificativă (30%), doi subiecţi din grupul de tratament cu dutasteridă au prezentat scăderi ale numărului de spermatozoizi mai mari de 90% comparativ cu valoarea iniţială la 52 de săptămâni, cu o revenire parţială în săptămâna 24 după tratament. Posibilitatea reducerii fertilităţii masculine nu poate fi exclusă.

Evenimente adverse cardiovasculare

Într-un studiu HBP cu durata de 4 ani, de evaluare a administrării dutasteridei în combinaţie cu tamsulosin la 4844 bărbaţi (studiul CombAT), incidenţa termenului compozit de insuficienţă cardiacă în grupul cu tratament în această combinaţie (14/1610, 0,9%) a fost mai mare decât în cazul celorlalte grupuri la care sa administrat separat fie monoterapie cu dutasteridă (4/1623, 0,2%), fie monoterapie cu tamsulosin (10/1611, 0,6%).

Într-un alt studiu cu durata de 4 ani efectuat la 8 231 bărbaţi cu vârste între 50 şi 75 de ani, cu un rezultat anterior negativ al biopsiei pentru neoplasm de prostată şi valori iniţiale ale PSA cuprinse între 2,5 ng/ml şi 10 ng/ml la bărbaţi cu vârste între 50 şi 60 de ani, sau între 3 ng/ml şi 10 ng/ml la bărbaţi cu vârsta peste 60 de ani (studiul REDUCE), s-a observat o incidenţă mai mare a termenului compozit de insuficienţă cardiacă la subiecţii trataţi cu 0,5 mg dutasteridă în doză unică zilnică (30/4105, 0,7%) comparativ cu subiecţii trataţi cu placebo (16/4126, 0,4%). O analiză post-hoc a acestui studiu a arătat o incidenţă mai mare a termenului compozit de insuficienţă cardiacă la subiecţii la care se administrează concomitent dutasteridă şi un antagonist alfa₁-adrenergic (12/1152, 1,0%) comparativ cu subiecţii trataţi doar cu dutasteridă, fără administrare de antagonist alfa₁-adrenergic (18/2953, 0,6%) sau faţă de cei trataţi cu placebo şi un antagonist alfa₁-adrenergic (1/1399, < 0,1%) sau cu placebo, fără administrare de antagonist alfa₁- adrenergic (15/2727, 0,6%).

În cadrul unei metaanalize care a inclus 12 studii clinice randomizate, controlate cu placebo sau agent comparator (n=18 802) care a evaluat riscurile de apariţie a evenimentelor adverse cardiovasculare asociate cu utilizarea dutasteridei (comparativ cu subiecţii de control), nu au fost identificate creşteri consecvente, semnificative statistic ale riscului de insuficienţă cardiacă (RR 1,05; IÎ 95%: 0,71, 1,57), de infarct miocardic acut (RR 1,00; IÎ 95%: 0,77, 1,30) sau de accident vascular cerebral (RR 1,20; IÎ 95%: 0,88, 1,64).

Cancer de prostată şi tumori înalt diferențiate

Într-un studiu cu durata de 4 ani, care a comparat administrarea de dutasteridă şi placebo la 8 231 bărbaţi cu vârste cuprinse între 50 şi 75 de ani, cu biopsie anterioară negativă pentru cancer de prostată şi valori iniţiale ale PSA cuprinse între 2,5 ng/ml şi 10 ng/ml la bărbaţi cu vârste între 50 şi 60 de ani, sau între 3 ng/ml şi 10 ng/ml la bărbaţi cu vârstă peste 60 de ani (studiul REDUCE), 6 706 subiecţi au făcut biopsie pe ac de la nivelul prostatei (în principal specificate în protocol) pentru evaluarea scorului Gleason. În studiu au fost incluși 1 517 subiecţi diagnosticaţi cu cancer de prostată. Majoritatea cancerelor de prostată detectabile prin biopsie în ambele grupuri de tratament au fost diagnosticate cu grad mic (scor Gleason 5- 6, 70%).

În grupul tratat cu dutasteridă a fost observată o incidenţă mai mare a cancerului de prostată cu scor Gleason 8-10 (n=29, 0,9%) comparativ cu grupul placebo (n=19, 0,6%) (p=0,15). În anii 1 și 2 de studiu numărul de subiecţi cu cancer cu scor Gleason 8-10 a fost similar în grupul tratat cu dutasteridă (n=17, 0,5%) şi în grupul tratat cu placebo (n=18, 0,5%). În anii 3-4 de studiu, au fost diagnosticate mai multe cazuri de cancer cu scor Gleason 8-10 în grupul tratat cu dutasteridă (n=12, 0,5%) comparativ cu grupul tratat cu placebo (n=1,< 0,1%) (p=0,0035). Nu sunt disponibile date privind efectul dutasteridei după 4 ani la bărbaţii cu risc de cancer de prostată. Procentul de subiecţi diagnosticaţi cu cancer cu scor Gleason 8-10 a fost consistent în decursul perioadelor de timp ale studiului (anii 1-2 şi anii 3-4) în grupul tratat cu dutasteridă (0,5% în fiecare perioadă de timp), în timp ce în grupul tratat cu placebo, procentul de subiecţi diagnosticaţi cu cancer cu scor Gleason 8-10 a fost mai mic în anii 3-4 de studiu (<0,1%) decât în anii 1-2 de studiu (0,5%) (vezi pct. 4.4). Nu a fost observată nici o diferenţă în ceea ce priveşte incidenţa cancerelor cu scor Gleason 7-10 (p=0,81).

Studiul de monitorizare pe o perioadă suplimentară de 2 ani a subiecţilor din studiul REDUCE nu a identificat cazuri noi de cancer de prostată cu scor Gleason 8-10.

Într-un studiu HBP cu durata de 4 ani (CombAT), în care biopsia nu a fost specificată în protocolul de studiu şi toate diagnosticul de cancer de prostată a fost stabilit pe biopsii solicitate de investigatori, ratele de cancer cu scor Gleason 8-10 au fost de 0,5% (n=8) în cazul tratamentului cu dutasteridă, 0,7% (n=11) în cazul tratamentului cu tamsulosin şi 0,3% (n=5) în cazul dutasteridei administrată concomitent cu tamsulosin.

Patru studii epidemiologice populaţionale diferite (dintre care două au fost efectuate pe un număr total de 174 895 pacienţi şi anume, unul la 13 892 pacienţi şi altul la 38 058 pacienţi) au demonstrat că tratamentul cu inhibitori de 5-alfa reductază nu este asociat cu apariţia cancerului de prostată înalt diferențiat (scor Gleason mare), cu apariţia cancerului de prostată în general şi nici cu creşterea mortalităţii generale.

Nu este evidentă legătura dintre administrarea dutasteridă şi cancerul de prostată înalt diferențiat (scor Gleason mare).

Efecte asupra funcției sexuale

Efectele dutasteridă/tamsulosin asupra funcției sexuale au fost evaluate în cadrul unui studiu de tip dubluorb, placebo-controlat la pacienții de sex masculin cu HBP (n=243 dutasteridă/tamsulosin, n=246 placebo). A fost observată o reducere semnificativă statistic (p<0,0001) (agravantă) în cadrul chestionarului MSHQ (Chestionarul sănătății sexuale a bărbaților) la 12 luni, în cadrul grupului care a utilizat tratamentul asociat. Reducerea a fost determinată în special de agravarea ejaculării și de satisfacția generală mai mult decât de erecție. Aceste efecte nu au afectat percepția participanților la studiul cu dutasteridă/tamsulosin care a fost evaluat mai satisfăcător decât placebo la 12 luni (p<0,05). În cadrul acestui studiu, evenimentele sexuale adverse au apărut pe parcursul a 12 luni de tratament și aproximativ jumătate s-au remis la 6 luni de tratament.

Asocierea dutasteridă-tamsulosin și tratamentul în monoterapie cu dutasteridă pot determina reacţii advese ale funcției sexuale (vezi pct.4.8).

Așa cum s-a observat și în alte studii clinice, incluzând CombAT și REDUCE, incidența reacțiilor adverse legate de funcția sexuală s-a redus pe parcursul tratamentului.

Tamsulosin

Tamsulosinul creşte rata debitului urinar maxim. Tamsulosinul ameliorează obstrucţia prin relaxarea musculaturii netede de la nivelul prostatei şi uretrei, îmbunătăţind astfel simptomatologia legată de golirea vezicii urinare. De asemenea, tamsulosinul ameliorează simptomele de umplere în cadrul cărora instabilitatea vezicii joacă un rol important. Aceste efecte asupra simptomelor de umplere şi golire a vezicii se menţin în tratamentul pe termen lung. Necesitatea tratamentului chirurgical sau cateterizării este semnificativ amânată.

Antagoniştii alfa₁-adrenergici pot reduce tensiunea arterială prin reducerea rezistenţei periferice. În timpul studiilor cu tamsulosin nu a fost observată o reducere semnificativă clinic a tensiunii arteriale.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Bioechivalenţa a fost demonstrată între administrarea combinaţiei dutasteridă-tamsulosin şi administrarea concomitentă a capsulelor individuale care conţin dutasteridă, respectiv tamsulosin.

Studiul de bioechivalenţă cu doză unică a fost efectuat atât pentru administrarea înainte de masă, cât şi după masă. A fost observată o reducere de 30% a C_max pentru componenta tamsulosin a combinaţiei dutasteridă-tamsulosin în cazul administrării după masă, comparativ cu administrarea înainte de masă. Alimentele nu au avut niciun efect asupra ASC pentru tamsulosin.

Absorbţie

Dutasteridă

După administrarea pe cale orală a unei doze unice de 0,5 mg dutasteridă, timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime este de 1 până la 3 ore. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 60%. Biodisponibilitatea dutasteridei nu este influenţată de ingestia de alimente.

Tamsulosin

Tamsulosinul este absorbit din intestin şi este biodisponibil aproape în întregime. Atât viteza, cât şi gradul de absorbţie ale tamsulosinului sunt reduse în cazul administrării la 30 de minute după masă. Uniformitatea absorbţiei poate fi crescută dacă pacientul utilizează întotdeauna Twinpros după aceeaşi masă, la aceeași oră. În cazul tamsulosinului există o relaţie de proporţionalitate între doză şi expunerea plasmatică.

În cazul administrării unei doze unice de tamsulosin după masă, concentraţiile plasmatice maxime de tamsulosin sunt atinse în aproximativ 6 ore, iar la starea de echilibru, care este atinsă în a 5-a zi de administrări repetate, C_max medie la starea de echilibru este cu aproximativ două treimi mai mare decât cea atinsă în cazul administrării unei doze unice. Deşi acest lucru a fost observat în cazul vârstnicilor, este de aşteptat ca aceeaşi constatare să fie valabilă şi în cazul pacienţilor mai tineri.

Distribuţie

Dutasterida are un volum mare de distribuţie (300 până la 500 litri) şi se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (>99,5%). Ca urmare a administrării zilnice, concentraţiile plasmatice ale dutasteridei ating 65% din concentraţia la starea de echilibru după o lună şi aproximativ 90% după 3 luni. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale dutasteridei (CSE), de aproximativ 40 ng/ml, sunt obţinute după 6 luni de administrare a unei doze de 0,5 mg dutasteridă, în priză unică zilnică. Coeficientul de distribuţie al dutasteridei din plasmă în spermă este de aproximativ 11,5%.

Tamsulosin

La om, tamsulosinul se leagă în proporţie de 99% de proteinele plasmatice. Volumul de distribuţie este mic (de aproximativ 0,2 l/kg).

Metabolizare

Dutasteridă

In vivo, dutasterida este metabolizată în proporţie mare. In vitro, dutasterida este metabolizată de către citocromul P450 3A4 şi 3A5 în trei metaboliţi monohidroxilaţi şi un metabolit dihidroxilat.

La starea de echilibru, după administrarea orală a 0,5 mg dutasteridă pe zi, 1% până la 15,4% (în medie 5,4%) din doza administrată se elimină sub formă nemodificată prin materiile fecale. Cantitatea rămasă este excretată în materiile fecale sub forma a 4 metaboliţi principali, care reprezintă 39%, 21%, 7% şi 7% din substanţa activă şi 6 metaboliţi secundari (mai puţin de 5% fiecare). În urină, la om, au fost evidenţiate doar urme de dutasteridă nemetabolizată (mai puţin de 0,1% din doză).

Tamsulosin

La om, nu are loc o bioconversie enantiomerică de la clorhidratul de tamsulosin [izomer R(-)] la izomerul S(+). Clorhidratul de tamsulosin este metabolizat în proporţie mare de către enzimele citocromului P450 la nivel hepatic şi mai puţin de 10% din doză este excretată în urină sub formă nemodificată. Cu toate acestea, la om, profilul farmacocinetic al metaboliţilor nu a fost stabilit. Rezultatele provenite din studiile in vitro arată că izoenzimele CYP3A4 şi CYP2D6 sunt implicate în metabolizarea tamsulosinului, la care participă, în proporţie mică şi alte izoenzime CYP. Inhibarea enzimelor hepatice care metabolizează medicamentul poate determina creşterea expunerii la tamsulosin (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Înainte de excreţia pe cale renală, metaboliţii clorhidratului de tamsulosin sunt supuşi unui proces extensiv de conjugare la glucuronocojugat sau sulfat.

Eliminare

Dutasteridă

Eliminarea dutasteridei este dependentă de doză şi procesul pare să se desfășoare prin două căi de eliminare paralele, una care este saturabilă la concentraţii semnificative clinic şi alta care este nesaturabilă. La concentraţii plasmatice mici (mai puţin de 3 ng/ml), dutasterida este eliminată rapid, atât pe calea de eliminare dependentă de concentraţie, cât şi pe calea de eliminare independentă de concentraţie. Administrarea de doze unice de 5 mg dutasteridă sau mai mici a evidenţiat un clearance rapid şi un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare scurt, de 3 până la 9 zile.

La concentraţii terapeutice, după administrarea repetată a unei doze de 0,5 mg dutasteridă pe zi, calea de eliminare mai lentă, liniară, este dominantă, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 3-5 săptămâni.

Tamsulosin

Tamsulosinul şi metaboliţii săi sunt excretaţi în principal în urină, 9% din doză fiind eliminată sub formă nemodificată.

După administrarea intravenoasă sau orală a formei farmaceutice cu eliberare imediată, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a tamsulosinului variază de la 5 la 7 ore. Ca urmare a vitezei de absorbţie controlate farmacocinetic a capsulelor cu eliberare modificată care conţin tamsulosin, timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al tamsulosinului, administrat după masă, este de aproximativ 10 ore, iar la starea de echilibru este de aproximativ 13 ore.

Vârstnici

Dutasteridă

După administrarea unei doze unice de 5 mg dutasteridă, farmacocinetica dutasteridei a fost evaluată la 36 voluntari sănătoşi cu vârste cuprinse între 24 şi 87 ani. Nu a existat o influenţă semnificativă a vârstei asupra expunerii la dutasteridă, dar timpul de înjumătăţire plasmatică a fost mai scurt la pacienţii cu vârsta mai mică de 50 ani. Timpul de înjumătăţire plasmatică nu a fost diferit într-un mod semnificativ statistic la grupul cu vârsta cuprinsă între 50 şi 69 ani, comparativ cu cel cu vârsta mai mare de 70 ani.

Tamsulosin

Compararea încrucișată între studii privind expunerea globală la clorhidratul de tamsulosin (ASC) şi timpul de înjumătăţire plasmatică arată că farmacocinetica clorhidratului de tamsulosin poate fi uşor prelungită la bărbaţii vârstnici comparativ cu subiecţii tineri, sănătoşi. Clearance-ul intrinsec este independent de legarea clorhidratului de tamsulosin de agoniștii alfa-2 adrenergici (AAGs), dar scade cu vârsta, determinând o expunere globală cu 40% mai mare (ASC) la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 55 şi 75 ani, comparativ cu pacienţii cu vârsta cuprinsă între 20 şi 32 ani.

Insuficienţă renală

Dutasterida

Efectul insuficienţei renale asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat. Cu toate acestea, în urină, la om, se regăseşte mai puţin de 0,1% din doza de 0,5 mg dutasteridă la starea de echilibru, astfel încât nu se anticipează o creştere semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale dutasteridei la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2).

Tamsulosin

Farmacocinetica clorhidratului de tamsulosin a fost comparată la 6 pacienţi cu insuficienţă renală uşoarămoderată (30 ≤ ClCr < 70 ml/min/1,73 m²) sau moderată-severă (10 ≤ Cl_cr < 30 ml/min/1,73 m²) şi la 6 pacienţi cu funcţie renală normală (ClCr > 90 ml/min/1,73 m²). Deşi a fost observată o modificare a concentraţiei plasmatice totale a clorhidratului de tamsulosin ca rezultat al modificării legării de AAG, concentraţia clorhidratului de tamsulosin liber (activ), cât şi clearance-ul intrinsec, au rămas relativ constante. Drept urmare, la pacienţii cu insuficienţă renală nu este necesară o ajustare a dozelor de clorhidrat de tamsulosin. Cu toate acestea, la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal

(ClCr < 10 ml/min/1,73 m²) nu au fost efectuate studii.

Insuficienţă hepatică

Dutasteridă

La pacienţii cu insuficienţă hepatică, efectul asupra farmacocineticii dutasteridei nu a fost studiat (vezi pct. 4.3). La aceşti pacienţi, este de aşteptat să fie crescute concentraţiile plasmatice ale dutasteridei, iar timpul de înjumătăţire plasmatică să fie prelungit, deoarece dutasterida este eliminată în principal prin metabolizare (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.4).

Tamsulosin

Farmacocinetica clorhidratului de tamsulosin a fost comparată la 8 pacienţi cu disfuncţie hepatică moderată (clasificarea Child-Pugh clasa A şi B) şi 8 pacienţi cu funcţie hepatică normală. Deşi a fost observată o modificare a concentraţiei plasmatice totale a clorhidratului de tamsulosin ca rezultat al modificării legării de AAG, concentraţia clorhidratului de tamsulosin liber (activ) nu se modifică semnificativ, având doar o modificare redusă (32%) a clearance-ului intrinsec al clorhidratului de tamsulosin liber. Prin urmare, la pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată nu este necesară o ajustarea a dozelor de clorhidrat de tamsulosin. Nu s-au efectuat studii cu clorhidrat de tamsulosin la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Nu au fost efectuate studii preclinice cu dutasteridă/tamsulosin. Dutasterida şi clorhidratul de tamsulosin administrate separat au fost evaluate extensiv în teste de toxicitate la animale, iar rezultatele au fost concordante cu acţiunile farmacologice cunoscute ale inhibitorilor 5-alfa reductazei şi antagoniştilor alfa₁adrenergici. Următoarele afirmaţii reflectă informaţiile disponibile cu privire la fiecare componentă în parte.

Dutasteridă

La om, studiile actuale privind toxicitatea generală, genotoxicitatea şi carcinogenitatea nu au evidenţiat niciun risc special.

Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolanii masculi au demonstrat scăderea greutăţii prostatei şi veziculelor seminale, diminuarea secreţiei glandelor genitale accesorii şi reducerea indicelui de fertilitate (determinate de efectele farmacologice ale dutasteridei). Semnificaţia clinică a acestor modificări nu este cunoscută.

În cazul administrării dutasteridei în timpul sarcinii, similar altor inhibitori ai 5-alfa reductazei, a fost observată feminizarea fetuşilor de sex masculin de şobolan şi iepure. La femele de șobolan după împerechere cu masculi la care s-a administrat dutasteridă, dutasterida a fost regăsită în sânge. În cazul administrării dutasteridei în timpul gestaţiei la primate, nu a fost observată feminizarea fetuşilor de sex masculin, după expunerea la concentraţii plasmatice suficient de mari, comparativ cu cele care apar în spermă la om. Este puţin probabil ca fetuşii de sex masculin să fie afectaţi negativ în urma distribuţiei dutasteridei din plasmă în spermă.

Tamsulosin

La om, studiile privind toxicitatea generală şi genotoxicitatea nu au evidenţiat niciun risc special, în afara celor determinate de proprietăţile farmacologice ale acestuia.

În studiile de carcinogenitate efectuate la şobolan şi şoarece, clorhidratul de tamsulosin a determinat o incidenţă crescută a modificărilor proliferative la nivelul glandelor mamare la femele. Aceste rezultate, care sunt probabil mediate de hiperprolactinemie şi care apar numai la doze mari, sunt considerate a fi fără relevanţă clinică.

Dozele mari de clorhidrat de tamsulosin au determinat o reducere reversibilă a fertilităţii la masculii de şobolan, considerată ca fiind, cel mai probabil determinată de modificările conţinutului spermei sau afectării ejaculării. Efectele tamsulosinului asupra numărului de spermatozoizi sau asupra funcţiilor acestora nu a fost evaluat.

Administrarea clorhidratului de tamsulosin la femelele gestante de şobolan şi iepure, în doze mai mari decât cele terapeutice, nu a determinat afectarea fetuşilor.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Învelișul capsulei:

Oxid negru de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

Gelatină

Conţinutul din capsulele moi de dutasteridă:

Monocaprilat de propilenglicol (tip II)

Butilhidroxitoluen (E321)

Învelișul capsulei moi:

Gelatină

Glicerol

Dioxid de titan (E171)

Trigliceride (lanţ mediu)

Lecitină (poate conţine ulei de soia)

Peletele de tamsulosin

Copolimer acid metacrilic- acrilat de etil (1:1) dispersie 30% (conține, de asemenea, laurilsulfat de sodiu și polisorbat 80)

Celuloză microcristalină

Sebacat de dibutil

Polisorbat 80

Dioxid de siliciu coloidal hidratat

Stearat de calciu.

Cerneală neagră

Șelac (E904)

Oxid negru de fer (E172)

Propilenglicol (E1520)

Soluție concentrată de amoniac (E527)

Hidroxid de potasiu (E525)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacoane din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) prevăzute cu capace din polipropilenă și desicant de silicagel.

7 capsule în flacon cu volum de 35 ml

30 capsule în flacon cu volum de 100 ml

90 capsule în flacon cu volum de 250 ml

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Dutasterida este absorbită prin piele, prin urmare trebuie evitat contactul cu capsulele care prezintă scurgeri. Dacă ați venit în contact cu capsulele care prezintă scurgeri, zona de contact trebuie spălată imediat cu apă şi săpun (vezi pct. 4.4).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501, Novo mesto, Slovenia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

16478/2026/01-02-03

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Decembrie 2019

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Aprilie 2026