ENTYVIO 108 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Entyvio 300 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conține vedolizumab 300 mg.

După reconstituire, fiecare ml conține vedolizumab 60 mg.

Vedolizumab este un anticorp monoclonal IgG₁ umanizat produs prin utilizarea tehnologiei ADN-ului recombinant în celule ovariene de hamster chinezesc (OHC).

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare flacon de Entyvio 300 mg conține 3,31 mg de polisorbat 80.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă.

Pulbere sau aglomerat liofilizat de culoare albă sau aproape albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Colită ulcerativă

Entyvio este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu colită ulcerativă, moderat până la sever activă, care au prezentat un răspuns inadecvat, nu au mai răspuns sau au avut intoleranță la tratamentul convențional sau la un antagonist al factorului alfa de necroză tumorală (TNFα).

Boala Crohn

Entyvio este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu boala Crohn, moderat până la sever activă, care au prezentat un răspuns inadecvat, nu au mai răspuns sau au avut intoleranță la tratamentul convențional sau la un antagonist al factorului alfa de necroză tumorală (TNFα).

Pouchită

Entyvio este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu pouchită cronică activă moderată până la severă, cărora li s-a efectuat o proctocolectomie și anastomoză ileo-anală pentru colită ulcerativă și care au prezentat un răspuns inadecvat sau nu mai prezintă răspuns la tratamentul cu antibiotice.

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul trebuie inițiat și supravegheat de medici specialiști cu experiență în diagnosticul și tratamentul colitei ulcerative, al bolii Crohn sau al pouchitei (vezi pct. 4.4). Pacienții trebuie să primească prospectul.

Doze

Colită ulcerativă

Schema de administrare recomandată pentru vedolizumab intravenos este 300 mg administrate prin perfuzie intravenoasă în săptămânile 0, 2 și 6, și ulterior o dată la 8 săptămâni.

Tratamentul la pacienții cu colită ulcerativă trebuie oprit dacă nu se observă niciun beneficiu terapeutic până în săptămâna 10 (vezi pct. 5.1).

Unii pacienți care au prezentat o diminuare a răspunsului la tratament pot avea beneficii în urma creșterii frecvenței de administrare la 300 mg vedolizumab intravenos administrat o dată la 4 săptămâni.

La pacienții care au prezentat răspuns la tratamentul cu vedolizumab, se poate reduce doza de corticosteroizi și/sau tratamentul cu corticosteroizi poate fi întrerupt, conform asistenței medicale standard.

Reînceperea tratamentului

Dacă tratamentul este întrerupt și este necesară reînceperea tratamentului cu vedolizumab intravenos, poate fi luată în considerare posibilitatea administrării o dată la 4 săptămâni (vezi pct. 5.1). În studiile clinice, perioada de întrerupere a tratamentului s-a prelungit până la maxim 1 an. Eficacitatea s-a reinstaurat, fără înmulțirea evidentă a reacțiilor adverse sau a reacțiilor legate de perfuzie pe parcursul reluării tratamentului cu vedolizumab (vezi pct. 4.8).

Boala Crohn

Schema de administrare recomandată pentru vedolizumab intravenos este 300 mg administrate prin perfuzie intravenoasă în săptămânile 0, 2 și 6 și ulterior o dată la 8 săptămâni.

Pacienții cu boala Crohn care nu au prezentat răspuns la tratament pot avea beneficii în urma unei doze de vedolizumab intravenos în săptămâna 10 (vezi pct. 4.4). La pacienții care prezintă răspuns, tratamentul trebuie continuat o dată la 8 săptămâni începând cu săptămâna 14. La pacienții cu boala Crohn tratamentul trebuie oprit dacă nu se observă niciun beneficiu terapeutic până în săptămâna 14 (vezi pct. 5.1).

Unii pacienți care au prezentat o diminuare a răspunsului la tratament pot avea beneficii în urma creșterii frecvenței de administrare la vedolizumab intravenos 300 mg administrat o dată la 4 săptămâni.

La pacienții care au prezentat răspuns la tratamentul cu vedolizumab, se poate reduce doza de corticosteroizi și/sau tratamentul cu corticosteroizi poate fi întrerupt, conform asistenței medicale standard.

Reînceperea tratamentului

Dacă tratamentul este întrerupt și este necesară reînceperea tratamentului cu vedolizumab intravenos, poate fi luată în considerare administrarea o dată la 4 săptămâni (vezi pct. 5.1). În studiile clinice, perioada de întrerupere a tratamentului s-a prelungit până la maxim1 an. Eficacitatea a fost redobândită fără nicio creștere evidentă a reacțiilor adverse sau a reacțiilor legate de perfuzie în timpul reînceperii tratamentului cu vedolizumab (vezi pct. 4.8).

Pouchită

Schema de tratament recomandată cu vedolizumab în administrare intravenoasă este 300 mg în perfuzie intravenoasă în săptămânile 0, 2 și 6, și apoi o dată la fiecare 8 săptămâni.

Tratamentul cu vedolizumab trebuie inițiat în paralel cu tratamentul standard cu antibiotic (de exemplu ciprofloxacină administrată timp de patru săptămâni) (vezi pct. 5.1).

Oprirea tratamentului trebuie avută în vedere dacă nu se observă nicio dovadă a unui beneficiu terapeutic până în săptămâna 14 de tratament cu vedolizumab.

Reînceperea tratamentului

Nu sunt disponibile date privind reînceperea tratamentului la pacienții cu pouchită.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici. Analiza datelor de farmacocinetică populațională nu au arătat niciun efect al vârstei (vezi pct. 5.2).

Pacienți cu insuficiență renală sau hepatică

Vedolizumab nu a fost studiat la aceste grupe de pacienți. Nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea vedolizumab la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și 17 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Entyvio 300 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă este numai pentru administrare intravenoasă. Trebuie reconstituit și apoi diluat înainte de administrarea intravenoasă.

Entyvio 300 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă se administrează prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute. Pacienții trebuie monitorizați în timpul perfuziei și după aceea (vezi pct. 4.4).

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea și diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Infecții severe active, cum sunt tuberculoza (TBC), sepsisul, infecția cu citomegalovirus , listerioza și infecțiile oportuniste precum leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP) (vezi pct. 4.4).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Vedolizumab prin perfuzie intravenoasă trebuie administrat în cadrul unei unități medicale ale cărei dotări permit tratamentul reacțiilor acute de hipersensibilitate, incluzând șocul anafilactic, în cazul în care acestea apar. Atunci când se administrează vedolizumab prin perfuzie intravenoasă, trebuie să existe posibilitatea utilizării imediate a monitorizării adecvate și a măsurilor de susținere medicală. Toți pacienții trebuie ținuți continuu sub observație în timpul fiecărei perfuzii. La primele 2 perfuzii, aceștia trebuie ținuți sub observație și timp de aproximativ 2 ore de la finalizarea perfuziei, pentru depistarea semnelor și simptomelor de reacții acute de hipersensibilitate. La toate perfuziile ulterioare, pacienții trebuie ținuți sub observație timp de aproximativ 1 oră de la finalizarea perfuziei.

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Reacții legate de perfuzie și reacții de hipersensibilitate

În studiile clinice și în cadrul monitorizării ulterioare introducerii pe piață, au fost raportate reacții legate de perfuzie (RLP) și reacții de hipersensibilitate, majoritatea acestora fiind de intensitate ușoară până la moderată (vezi pct. 4.8). De asemenea, au fost raportate reacții de hipersensibilitate la pacienții care au trecut de la administrarea formei farmaceutice cu utilizare subcutanată la cea cu utilizare intravenoasă.

Dacă apare o RLP severă, o reacție anafilactică sau altă reacție severă, administrarea Entyvio trebuie întreruptă imediat și trebuie inițiat tratamentul adecvat (de exemplu. epinefrină și antihistaminice) (vezi pct. 4.3).

Dacă apare o RLP ușoară până la moderată, rata perfuziei poate fi redusă sau perfuzia poate fi întreruptă și se inițiază tratamentul adecvat. După ce RLP ușoară sau moderată se remite, continuați perfuzia. Medicii trebuie să ia în considerare premedicația (de exemplu, cu un antihistaminic, hidrocortizon și/sau paracetamol) înainte de următoarea perfuzie la pacienții cu antecedente de RLP la vedolizumab ușoare până la moderate, pentru a reduce la minim riscul de apariție a acestora (vezi pct. 4.8).

Infecții

Vedolizumab este un antagonist al integrinei care prezintă selectivitate intestinală, fără activitate imunosupresoare sistemică identificată (vezi pct. 5.1).

Medicii trebuie să cunoască posibilitatea riscului crescut de infecții oportuniste sau de infecții pentru care intestinul constituie o barieră defensivă (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu vedolizumab nu trebuie inițiat la pacienții cu infecții active, severe până când infecțiile nu sunt ținute sub control, iar medicii trebuie să ia în considerare posibilitatea opririi tratamentului la pacienții care prezintă o infecție severă în timpul tratamentului de lungă durată cu vedolizumab. Este necesară prudență atunci când se ia în considerare utilizarea vedolizumab la pacienții cu o infecție cronică severă controlată sau cu antecedente de infecții severe recurente. Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea infecțiilor înainte, în timpul și după tratament.

Vedolizumab este contraindicat la pacienții cu tuberculoză activă (vezi pct. 4.3). Înainte de începerea tratamentului cu vedolizumab, pacienții trebuie examinați pentru depistarea tuberculozei, în conformitate cu practica locală. Dacă este diagnosticată o tuberculoză latentă, înainte de începerea administrării vedolizumab trebuie inițiat tratamentul anti-tuberculoză adecvat, în conformitate cu recomandările locale. La pacienții diagnosticați cu TBC în perioada în care urmează tratament cu vedolizumab, tratamentul cu vedolizumab trebuie întrerupt până la rezolvarea infecției TBC.

Unii antagoniști ai integrinei și unele medicamente imunosupresoare sistemice au fost asociate cu leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP), care este o infecție oportunistă rară și adesea cu rezultat letal, determinată de virusul John Cunningham (JC). Prin legarea de integrina α₄β₇ exprimată pe limfocitele din homingul intestinal, vedolizumab exercită un efect imunosupresor specific intestinului. Cu toate că nu s-a observat niciun efect imunosupresor sistemic la subiecții sănătoși, efectele asupra funcționării sistemice a sistemului imunitar la pacienții cu boală inflamatorie intestinală nu sunt cunoscute.

Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să monitorizeze pacienții care urmează tratament cu vedolizumab pentru depistarea debutului sau agravării oricăror semne și simptome neurologice și, în cazul apariției acestora, să ia în considerare posibilitatea trimiterii pacientului la neurologie. Dacă se suspectează prezența LMP, tratamentul cu vedolizumab trebuie întrerupt; dacă se confirmă, tratamentul trebuie oprit definitiv.

Patologii maligne

Riscul de patologii maligne este crescut la pacienții cu colită ulcerativă și boală Crohn. Medicamentele imunomodulatoare pot crește riscul de apariție a patologiilor maligne.

Utilizarea anterioară și concomitentă de medicamente biologice

Nu sunt disponibile date provenite din studii clinice cu vedolizumab la pacienții tratați anterior cu natalizumab sau rituximab. Este necesară prudență atunci când se evaluează posibilitatea utilizării vedolizumab la acești pacienți.

Pacienții expuși anterior la natalizumab ar trebui în mod normal să aștepte o perioadă de cel puțin 12 săptămâni înainte de a începe tratamentul cu vedolizumab, dacă starea clinică a pacientului nu indică altfel.

Nu sunt disponibile date provenite din studii clinice privind utilizarea concomitentă de vedolizumab și imunosupresoare biologice. Prin urmare, nu este recomandată utilizarea vedolizumab la acești pacienți.

Vaccinuri vii și orale

În cadrul unui studiu controlat cu placebo, efectuat cu voluntari sănătoși, o doză unică de 750 mg vedolizumab nu a redus ratele de imunizare protectoare față de virusul hepatitei B la subiecții care au fost vaccinați intramuscular cu 3 doze de antigen de suprafață recombinant al hepatitei B. Subiecții expuși la vedolizumab au prezentat rate de seroconversie mai scăzute după ce li s-a administrat un vaccin holeric oral inactivat. Impactul asupra altor vaccinuri orale și nazale nu este cunoscut. Se recomandă ca, înainte de începerea tratamentului cu vedolizumab, toți pacienții să fie aduși la zi cu toate imunizările, în conformitate cu îndrumările actuale de imunizare. Pacienților cărora li se administrează tratament cu vedolizumab li se pot administra în continuare vaccinuri inactivate. Nu sunt disponibile date privind transmiterea secundară a infecției prin vaccinuri vii la pacienții cărora li se administrează vedolizumab. Administrarea vaccinului antigripal trebuie să se efectueze prin injectare, conform practicii clinice de rutină. Alte vaccinuri vii pot fi administrate concomitent cu vedolizumab numai dacă beneficiile depășesc în mod evident riscurile.

Inducerea remisiei în boala Crohn

Inducerea remisiei în boala Crohn poate dura până la 14 săptămâni la unii pacienți. Motivele acesteia nu sunt complet cunoscute și ar putea avea legătură cu mecanismul de acțiune. Acest lucru trebuie luat în considerare mai ales la pacienții cu boală activă severă la momentul inițial, care nu au fost tratați anterior cu antagoniști TNFα (vezi și pct. 5.1).

Analizele exploratorii efectuate pe subgrupuri provenite din studii clinice în boala Crohn sugerează că vedolizumab administrat la pacienți fără tratament concomitent cu corticosteroizi poate fi mai puțin eficace pentru inducerea remisiei în boala Crohn decât la pacienții cărora li se administrau deja corticosteroizi concomitent (indiferent de imunomodulatoarele administrate concomitent, vezi pct. 5.1).

Conținutul de polisorbat 80

Acest medicament conține 3,31 mg de polisorbat 80 per flacon de Entyvio 300 mg.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile.

Vedolizumab a fost studiat la pacienți adulți cu colită ulcerativă și boală Crohn cu administrarea concomitentă de corticosteroizi, imunomodulatoare (azatioprină, 6-mercaptopurină și metotrexat) și aminosalicilați. Analiza datelor de farmacocinetică populațională sugerează că administrarea concomitentă a acestor medicamente nu a avut un efect semnificativ clinic asupra parametrilor farmacocinetici ai vedolizumab.

La pacienții adulți cu pouchită, vedolizumabul a fost administrat concomitent cu antibiotice (vezi pct. 5.1). Parametrii farmacocinetici ai vedolizumabului la pacienții cu pouchită nu au fost studiați (vezi pct. 5.2).

Efectul vedolizumabului asupra parametrilor farmacocinetici ai medicamentelor administrate concomitent în mod frecvent nu a fost studiat.

Vaccinări

Vaccinurile vii, în mod particular vaccinurile vii orale, trebuie utilizate cu prudență în asociere cu vedolizumab (vezi pct. 4.4).

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă de contracepție adecvată pentru a preveni apariția sarcinii și să continue să utilizeze metoda respectivă timp de cel puțin 18 săptămâni de la ultimul tratament.

Sarcina

Datele provenite din utilizarea vedolizumab la femeile gravide sunt limitate.

În cadrul unui studiu prospectiv observațional limitat, rata malformațiilor congenitale majore a fost 7,4% la 99 femei cu colită ulcerativă sau boala Crohn tratate cu vedolizumab și 5,6% la 76 femei cu colită ulcerativă sau boala Crohn tratate cu alte medicamente biologice (riscul relativ ajustat (RR) 1,07, interval de încredere (IÎ) 95%: 0,33; 3,52).

Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea vedolizumab în timpul sarcinii, exceptând cazul în care beneficiile depășesc în mod evident orice risc potențial atât pentru mamă, cât și pentru făt.

Alăptarea

Vedolizumabul a fost detectat în laptele matern. Nu se cunosc efectele vedolizumabului la sugarii alăptați și efectele asupra secreției lactate. Într-un studiu studiu care a evaluat numai secreția lactată, care a evaluat concentrația de vedolizumab în lapte la femeile care alăptau, cu diagnostic de colită ulcerativă sau boală Crohn, care luau vedolizumab, concentrația de vedolizumab în laptele matern uman a fost de aproximativ 0,4% până la 2,2% din concentrația serică maternă obținută în studii anterioare cu vedolizumab. Doza zilnică medie estimată de vedolizumab ingerată de un sugar a fost de 0,02 mg/kg/zi, care reprezintă aproximativ 21% din doza zilnică medie maternă ajustată în funcție de greutatea corporală.

Administrarea vedolizumab la femeile care alăptează trebuie să ia în considerare beneficiul tratamentului pentru mamă și posibilele riscuri pentru sugar.

Fertilitatea

Nu există date privind efectele vedolizumab asupra fertilității umane. Efectele asupra fertilității masculine și feminine nu au fost evaluate în mod formal în studii la animale (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Vedolizumab are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, deoarece la un număr mic de pacienți a fost raportată amețeala.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent sunt infecțiile (precum rinofaringită, infecție de tract respirator superior, bronșită, gripă și sinuzită), cefalee, greață, febră, fatigabilitate, tuse, artralgie.

De asemenea, la pacienții tratați cu vedolizumab au fost raportate reacții asociate perfuziei (cu simptome cum sunt dispnee, bronhospasm, urticarie, hiperemie, erupție cutanată tranzitorie, și creșterea tensiunii arteriale și frecvenței cardiace).

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Următoarea listă a reacțiilor adverse se bazează pe experiența dobândită din studiile clinice și după punerea pe piață a medicamentului, iar reacțiile sunt prezentate pe aparate, sisteme și organe. În cadrul fiecărei categorii de aparate, sisteme și organe, reacțiile adverse sunt prezentate pe următoarele categorii de frecvențe: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100), foarte rare (< 1/10 000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 1. Reacții adverse

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Reacții legate de perfuzie

În cadrul studiilor controlate GEMINI 1 și 2 (colită ulcerativă și boala Crohn), 4% dintre pacienții tratați cu vedolizumab prin perfuzie intravenoasă și 3% dintre pacienții tratați cu placebo au prezentat o reacție adversă definită de investigator ca fiind o reacție legată de perfuzie (RLP) (vezi pct. 4.4). Niciun termen preferențial individual raportat ca RLP nu a survenit cu o incidență de peste 1%. Majoritatea RLP au fost de intensitate ușoară sau moderată și < 1% au determinat întreruperea tratamentului de studiu. RLP observate au dispărut în general fără intervenție sau cu o intervenție minimă după perfuzie. Majoritatea reacțiilor legate de perfuzie au apărut în primele 2 ore. Dintre pacienții care au prezentat reacții legate de perfuzie, cei cărora li s-a administrat vedolizumab prin perfuzie intravenoasă au prezentat mai multe reacții legate de perfuzie în primele 2 ore, comparativ cu pacienții tratați cu placebo care au prezentat reacții legate de perfuzie. Majoritatea reacțiilor legate de perfuzie nu au fost grave și au apărut în timpul perfuziei sau în prima oră după finalizarea perfuziei.

A fost raportată o reacție adversă RLP gravă la un pacient cu boala Crohn în timpul celei de-a doua perfuzii (simptomele raportate au fost dispnee, bronhospasm, urticarie, eritem facial, erupție cutanată tranzitorie și creșterea tensiunii arteriale și a frecvenței cardiace), care s-a rezolvat cu succes prin întreruperea perfuziei și tratament cu antihistaminice și hidrocortizon intravenos. La pacienții cărora li s-a administrat vedolizumab prin perfuzie intravenoasă în săptămânile 0 și 2, urmat de placebo, nu s-a observat nicio creștere a incidenței RLP la reînceperea tratamentului cu vedolizumab prin perfuzie intravenoasă după pierderea răspunsului la tratament.

În cadrul studiului controlat EARNEST (pouchită), efectuat cu vedolizumab administrat intravenos, au fost raportate reacții de hipersensibilitate, incluzând RLP, la 3 din 51 subiecți (5,9%) din grupul cu vedolizumab și la 2 din 51 subiecți (3,9%) din grupul cu placebo. Termenii individuali preferați au inclus ulcerații bucale, edem, edem periferic, disconfort toracic, astenie, leziune renală acută, tulburare obstructivă la nivelul căilor respiratorii și hiperemie. Toate evenimentele au fost raportate cu intensitate ușoară până la moderată, niciunul nu a fost considerat grav și niciunul nu a determinat oprirea studiului.

Infecții

În cadrul studiilor controlate cu vedolizumab prin perfuzie intravenoasă GEMINI 1 și 2 (colită ulcerativă și boala Crohn), incidența infecțiilor a fost de 0,85 per an-pacient la pacienții tratați cu vedolizumab și de 0,70 per an-pacient la pacienții tratați cu placebo. Infecțiile au constat în principal din rinofaringită, infecție a tractului respirator superior, sinuzită și infecții ale tractului urinar. Majoritatea pacienților au continuat tratamentul cu vedolizumab după ce infecția a fost tratată.

În cadrul studiilor controlate cu vedolizumab prin perfuzie intravenoasă GEMINI 1 și 2, incidența infecțiilor grave a fost de 0,07 per an-pacient la pacienții tratați cu vedolizumab și de 0,06 per an-pacient la pacienții tratați cu placebo. În timp, nu a existat nicio creștere semnificativă a incidenței infecțiilor grave.

În cadrul studiului controlat EARNEST (pouchită), efectuat cu vedolizumab administrat intravenos, doar 1 din 51 subiecți (2,0%) din grupul cu vedolizumab a prezentat o infecție gravă de gastroenterită. Subiectul a fost spitalizat pentru monitorizare, s-a recuperat în urma evenimentului și a finalizat studiul.

În cadrul studiilor controlate și deschise (colită ulcerativă și boala Crohn), efectuate cu vedolizumab prin perfuzie intravenoasă la adulți, au fost raportate infecții grave care au inclus tuberculoză, sepsis (unele cazuri cu rezultat letal), sepsis cu salmonella, meningită cu listeria și colită cu citomegalovirus.

În cadrul studiilor clinice cu vedolizumab prin perfuzie intravenoasă (colită ulcerativă și boala Crohn), rata infecțiilor la pacienții tratați cu vedolizumab cu IMC de 30 kg/m² și peste a fost mai mare decât la cei cu IMC sub 30 kg/m².

În cadrul studiilor clinice cu vedolizumab prin perfuzie intravenoasă (colită ulcerativă și boala Crohn), a fost raportată o incidență ușor crescută de infecții grave la pacienții tratați cu vedolizumab care au fost supuși anterior unui tratament cu un antagonist TNFα în comparație cu pacienții care nu au mai urmat un tratament anterior cu un antagonist TNFα.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În cadrul studiilor clinice au fost administrate prin perfuzie intravenoasă doze de până la 10 mg/kg (de aproximativ 2,5 ori mai mult decât doza recomandată). În cadrul studiilor clinice nu s-a observat toxicitate care să impună limitarea dozei.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, anticorpi monoclonali, codul ATC: L04AG05.

Mecanism de acțiune

Vedolizumab este un material biologic imunosupresor care prezintă selectivitate intestinală. Este un anticorp monoclonal umanizat care se leagă specific de integrina α₄β₇, care se exprimă preferențial pe limfocitele T helper din homingul intestinal. Prin legarea de α₄β₇ pe anumite limfocite, vedolizumab inhibă aderența acestor celule la molecula 1 de aderență celulară la adresina de la nivelul mucoasei (MAdCAM-1), dar nu și la molecula 1 de aderență celulară vasculară (VCAM-1). MadCAM-1 se exprimă în principal pe celulele endoteliale intestinale și joacă un rol critic în homingul limfocitelor T la țesuturile de la nivelul tractului gastro-intestinal. Vedolizumab nu se leagă de integrinele α₄β₁ și α_Eβ₇ și nu inhibă funcționarea acestora.

Integrina α₄β₇ se exprimă pe un subset discret de limfocite T helper cu memorie, care migrează preferențial în tractul gastro-intestinal (GI) și determină inflamația caracteristică colitei ulcerative și bolii Crohn, ambele fiind boli inflamatorii cronice ale tractului GI mediate imunologic. Vedolizumab reduce inflamația gastro-intestinală la pacienții cu CU, BC și pouchită. Inhibarea interacțiunii α₄β₇ cu MAdCAM-1 cu vedolizumab previne transmigrarea limfocitelor T helper cu memorie din homingul intestinal prin endoteliul vascular în țesutul parenchimatos la primatele non-umane și a indus o creștere reversibilă de 3 ori a acestor celule în sângele periferic. Precursorul murinic al vedolizumabului a ameliorat inflamația gastro-intestinală la maimuțele tamarin cu creastă albă care sufereau de un model de colită ulcerativă.

La subiecții sănătoși, la pacienții cu colită ulcerativă sau la pacienții cu boala Crohn, vedolizumab nu crește nivelul neutrofilelor, bazofilelor, eozinofilelor, limfocitelor B helper și T citotoxice, limfocitelor T helper cu memorie totale, monocitelor sau celulelor natural killer, fără leucocitoză observată în sângele periferic.

Vedolizumab nu a afectat răspunsul imun și inflamația la nivelul sistemului nervos central în encefalomielita autoimună experimentală la primatele non-umane, un model de scleroză multiplă. Vedolizumab nu a afectat răspunsurile imune la testul de provocare cu antigeni în derm și mușchi (vezi pct. 4.4). Spre deosebire de aceasta, vedolizumab a inhibat un răspuns imun la testul de provocare cu antigeni gastro-intestinali la voluntarii umani sănătoși (vezi pct. 4.4).

Imunogenitate

În timpul tratamentului cu vedolizumab se pot dezvolta anticorpi împotriva vedolizumabului, dintre care majoritatea sunt neutralizanți. Formarea anticorpilor anti-vedolizumab este asociată cu creșterea clearance-ului vedolizumabului și rate scăzute ale remisiei clinice.

La subiecții cu anticorpi anti-vedolizumab sunt raportate reacții legate de perfuzie după administrarea perfuziei cu vedolizumab.

Efecte farmacodinamice

În studiile clinice cu vedolizumab intravenos în doze cuprinse între 0,2 până la 10 mg/kg, s-a observat la pacienți o saturație > 95% a receptorilor α₄β₇ a subseturilor de limfocite circulante implicate în supravegherea imună intestinală.

+ și CD8 + în SNC, după cum s-a demonstrat prin lipsa Vedolizumab nu a afectat migrația CD4

+/CD8 + în lichidul cefalorahidian înainte și după administrarea vedolizumab modificării raportului CD4 la voluntarii umani sănătoși. Aceste date sunt în concordanță cu investigațiile efectuate la primate non-umane care nu au detectat efecte asupra răspunsului imun de la nivelul SNC.

Eficacitate și siguranță clinică

Colită ulcerativă

Eficacitatea și siguranța vedolizumab prin perfuzie intravenoasă în tratamentul pacienților adulți cu colită ulcerativă moderat până la sever activă (scor Mayo 6-12 cu subscor endoscopic ≥ 2) au fost demonstrate într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo care a evaluat criteriile finale de eficacitate în săptămâna 6 și în săptămâna 52 (GEMINI 1). Pacienții înscriși au eșuat la cel puțin un tratament convențional, incluzând corticosteroizi, imunomodulatoare și/sau antagonistul TNFα infliximab (incluzând non-responsivii primari). A fost permisă administrarea concomitentă a unor doze stabile, administrate pe cale orală, de aminosalicilați, corticosteroizi și/sau imunomodulatoare.

Pentru evaluarea criteriilor finale din săptămâna 6, 374 pacienți au fost randomizați în regim dublu-orb (3:2) pentru a primi vedolizumab 300 mg sau placebo în săptămâna 0 și în săptămâna 2. Criteriul final principal l-a constituit proporția de pacienți cu răspuns clinic (definit ca o reducere a scorului Mayo complet cu ≥ 3 puncte și ≥ 30% din valoarea de la momentul inițial, însoțită de o reducere a subscorului sângerărilor rectale cu ≥ 1 punct sau un subscor absolut al sângerărilor rectale ≤ 1 punct) în săptămâna 6. Tabelul 2 prezintă rezultatele criteriilor finale principale și secundare evaluate.

Tabelul 2. Rezultatele privind eficacitatea în săptămâna 6 a studiului GEMINI 1

*p < 0,0001

^†p ≤ 0,001

^‡p < 0,05

§Remisie clinică: scor Mayo complet ≤ 2 puncte și niciun subscor individual > 1 punct

¶Vindecarea mucoasei: subscor Mayo endoscopic ≤ 1 punct

Efectul benefic al vedolizumab asupra răspunsului clinic, remisiei și vindecării mucoasei a fost observat atât la pacienții care nu au fost expuși anterior la un antagonist TNFα, cât și la cei care au prezentat anterior eșec la tratamentul cu un antagonist TNFα.

În studiul GEMINI 1, 2 cohorte de pacienți au primit vedolizumab în săptămâna 0 și în săptămâna 2: pacienții din cohorta 1 au fost randomizați pentru a primi fie vedolizumab 300 mg, fie placebo în regim dublu-orb, iar pacienții din cohorta 2 au fost tratați cu vedolizumab 300 mg în regim deschis. Pentru evaluarea eficacității în săptămâna 52, 373 pacienți din cohortele 1 și 2 care au fost tratați cu vedolizumab și au prezentat un răspuns clinic în săptămâna 6 au fost randomizați în regim dublu-orb (1:1:1) la una dintre următoarele scheme de tratament începând cu săptămâna 6: vedolizumab 300 mg o dată la 8 săptămâni, vedolizumab 300 mg o dată la 4 săptămâni sau placebo o dată la 4 săptămâni. Începând cu săptămâna 6, pacienților care au prezentat un răspuns clinic și cărora li s-au administrat corticosteroizi li s-a cerut să înceapă o schemă de reducere a dozei de corticosteroizi. Criteriul final principal l-a constituit proporția de pacienți în remisie clinică în săptămâna 52. Tabelul 3 prezintă rezultatele criteriilor finale principale și secundare evaluate.

Analizele exploratorii furnizează date suplimentare privind principalele subgrupe de pacienți studiate. Aproximativ o treime dintre pacienți au prezentat anterior eșec la tratamentul cu un antagonist TNFα. Dintre acești pacienți, 37% primeau vedolizumab o dată la 8 săptămâni, 35% primeau vedolizumab o dată la 4 săptămâni și 5% primeau placebo și au ajuns la remisie clinică în săptămâna 52. S-au observat îmbunătățiri ale răspunsului clinic de durată (47%, 43%, 16%), vindecării mucoasei (42%, 48%, 8%), remisiei clinice de durată (21%, 13%, 3%) și remisiei clinice fără corticosteroizi (23%, 32%, 4%) la grupele de pacienți care au prezentat anterior eșec la tratamentul cu un antagonist TNFα și care au fost tratați cu vedolizumab o dată la 8 săptămâni, vedolizumab o dată la 4 săptămâni, respectiv placebo.

Pacienții care nu au prezentat răspuns în săptămâna 6 au rămas în studiu și au primit vedolizumab o dată la 4 săptămâni. Răspunsul clinic cu utilizarea scorurilor Mayo parțiale a fost atins în săptămâna 10 și în săptămâna 14 prin proporții mai mari de pacienți cărora li s-a administrat vedolizumab (32%, respectiv 39%), comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo (15%, respectiv 21%).

Calitatea vieții legată de starea de sănătate (HRQOL) a fost evaluată prin Chestionarul de evaluare a bolii inflamatorii intestinale (IBDQ), un instrument specific bolii, și prin SF-36 și EQ-5D, care sunt instrumente de lucru generale.Analiza exploratorie a arătat că ameliorările semnificative clinic au fost observate la grupele cu vedolizumab, și ameliorările au fost semnificativ mai mari comparativ cu grupul cu placebo, la săptămâna 6 și săptămâna 52, și scorurile EQ-5D și EQ-5D VAS, toate subscalele IBDQ (simptome intestinale, funcționare sistemică, funcționare emoțională și funcționare socială), și toate subscalele SF-36, incluzând Rezumatul componentei fizice (PCS) și Rezumatul componentei psihice (MCS).

Extensia studiului

Pacienților care au pierdut răspunsul la vedolizumab când au fost tratați o dată la 8 săptămâni li s-a permis să intre într-un studiu extins în regim deschis și li s-a administrat vedolizumab o dată la 4 săptămâni. La acești pacienți, remisia clinică a fost atinsă la 25% dintre pacienți în săptămâna 28 și în săptămâna 52.

Pacienților care au prezentat un răspuns clinic după ce au primit vedolizumab în săptămânile 0 și 2 și care au fost randomizați apoi la placebo (timp de 6-52 săptămâni) și au pierdut răspunsul li s-a permis să intre în studiul extins în regim deschis și li s-a administrat vedolizumab o dată la 4 săptămâni. La acești pacienți, remisia clinică a fost atinsă la 45% dintre pacienți până în Săptămâna 28 și la 36% dintre pacienți până în Săptămâna 52.

În acest studiu extins în regim deschis, beneficiile tratamentului cu vedolizumab, evaluate prin scorul Mayo parțial, remisia clinică și răspunsul clinic au fost prezente timp de până la 196 săptămâni.

Boala Crohn

Eficacitatea și siguranța vedolizumab prin perfuzie intravenoasă în tratamentul pacienților adulți cu boala Crohn moderat până la sever activă (scorul indicelui de activitate al bolii Crohn [CDAI] 220-450) au fost evaluate în 2 studii (GEMINI 2 și 3). Pacienții înscriși au eșuat la cel puțin un tratament convențional, incluzând corticosteroizi, imunomodulatoare și/sau antagoniști TNFα (incluzând non-responsivii primari). A fost permisă administrarea concomitentă a unor doze stabile, administrate pe cale orală, de corticosteroizi, imunomodulatoare și antibiotice.

Studiul GEMINI 2 a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a evaluat criterii finale de eficacitate în săptămâna 6 și în săptămâna 52. Pacienții (n = 368) au fost randomizați în regim dublu-orb (3:2) pentru a primi 2 doze de vedolizumab 300 mg sau placebo în săptămâna 0 și în săptămâna 2. Cele 2 criterii finale principale le-au constituit proporția de pacienți în remisie clinică (definită ca scor CDAI ≤ 150 puncte) în săptămâna 6 și proporția de pacienți cu răspuns clinic îmbunătățit (definit ca o reducere ≥ 100 puncte a scorului CDAI față de momentul inițial) în săptămâna 6 (vezi Tabelul 4).

Studiul GEMINI 2 a constat din 2 cohorte de pacienți care au primit vedolizumab în săptămânile 0 și 2: pacienții din cohorta 1 au fost randomizați pentru a primi fie vedolizumab 300 mg, fie placebo în regim dublu-orb, iar pacienții din cohorta 2 au fost tratați cu vedolizumab 300 mg în regim deschis. Pentru evaluarea eficacității în săptămâna 52, 461 pacienți din cohortele 1 și 2 care au fost tratați cu vedolizumab și au prezentat un răspuns clinic (definit ca o reducere ≥ 70 puncte a scorului CDAI față de momentul inițial) în săptămâna 6 au fost randomizați în regim dublu-orb (1:1:1) la una dintre următoarele scheme de tratament începând cu săptămâna 6: vedolizumab 300 mg o dată la 8 săptămâni, vedolizumab 300 mg o dată la 4 săptămâni sau placebo o dată la 4 săptămâni. Pacienților care au prezentat un răspuns clinic în săptămâna 6 li s-a cerut să înceapă reducerea dozei de corticosteroizi. Criteriul final principal l-a constituit proporția de pacienți în remisie clinică în săptămâna 52 (vezi Tabelul 5).

Studiul GEMINI 3 a fost un al doilea studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo care a evaluat eficacitatea în săptămâna 6 și în săptămâna 10 la subgrupa de pacienți definită ca prezentând eșec la cel puțin 1 tratament convențional și la un tratament cu un antagonist TNFα (incluzând non-responsivi primari), precum și la toate grupele de pacienți, care au inclus și pacienți care au eșuat la cel puțin 1 tratament convențional și nu au urmat anterior tratament cu un antagonist TNFα. Pacienții (n = 416), care au inclus aproximativ 75% pacienți cu eșec la tratamentul la un antagonist TNFα, au fost randomizați în regim dublu-orb (1:1) pentru a primi vedolizumab 300 mg sau placebo în săptămânile 0, 2 și 6. Criteriul final principal l-a constituit proporția de pacienți în remisie clinică în săptămâna 6 la subgrupa de pacienți cu eșec la tratamentul cu un antagonist TNFα. După cum se observă în Tabelul 4, deși criteriul final principal nu a fost îndeplinit, analizele exploratorii arată că s-au observat rezultate semnificative din punct de vedere clinic.

Tabelul 4. Rezultatele privind eficacitatea pentru studiile GEMINI 2 și 3 în săptămâna 6 și în săptămâna 10

*p < 0,05

^†nesemnificativ statistic

^‡criteriul final secundar va fi privit ca exploratoriu în cadrul procedurii de testare statistică specificate în prealabil

§nesemnificativ din punct de vedere statistic, prin urmare celelalte criterii finale nu au fost testate statistic ¶n = 157 pentru placebo și n = 158 pentru vedolizumab

#Remisie clinică susținută: remisie clinică în săptămânile 6 și 10

^Criteriu final exploratoriu

Tabelul 5. Rezultatele privind eficacitatea pentru studiul GEMINI 2 în săptămâna 52

*Grupa cu placebo include subiecții care au primit vedolizumab în săptămâna 0 și în săptămâna 2 și au fost randomizați pentru a primi placebo din săptămâna 6 până în săptămâna 52.

^†p < 0,001

^‡p < 0,05

§Remisie clinică fără corticosteroizi: pacienți care utilizau corticosteroizi orali la momentul inițial, care au întrerupt administrarea de corticosteroizi începând cu săptămâna 6 și s-au aflat în remisie clinică în săptămâna 52. Numerele pacienților au fost n = 82 pentru placebo, n = 82 pentru vedolizumab o dată la 8 săptămâni și n = 80 pentru vedolizumab o dată la 4 săptămâni

¶Remisie clinică de durată: remisia clinică la ≥ 80% dintre vizitele de studiu, incluzând vizita finală (săptămâna 52)

Analizele exploratorii au examinat efectele corticosteroizilor și imunomodulatoarelor administrate concomitent asupra inducerii remisiei cu vedolizumab. Tratamentul asociat, cel mai demn de remarcat cu corticosteroizi administrați concomitent, a părut a fi mai eficace în inducerea remisiei în boala Crohn decât vedolizumab administrat în monoterapie sau concomitent cu imunomodulatoare, care a indicat o diferență mai mică față de placebo în ceea ce privește rata de remisie. Rata de remisie clinică în studiul GEMINI 2 în săptămâna 6 a fost de 10% (diferență față de placebo 2%, IÎ 95%: -6, 10) în cazul administrării fără corticosteroizi, comparativ cu 20% (diferență față de placebo 14%, IÎ 95%: -1, 29) în cazul administrării concomitente de corticosteroizi. În studiul GEMINI 3, în săptămânile 6 și 10, ratele respective de remisie clinică au fost 18% (diferență față de placebo 3%, IÎ 95%: -7, 13), respectiv 22% (diferență față de placebo 8%, IÎ 95%: -3, 19) în cazul administrării fără corticosteroizi, comparativ cu 20% (diferență față de placebo 11%, IÎ 95%: 2, 20), respectiv 35% (diferență față de placebo 23%, IÎ 95%: 12, 33) în cazul administrării concomitente de corticosteroizi. Aceste efecte s-au observat indiferent dacă s-au administrat sau nu concomitent și imunomodulatoare.

Analizele exploratorii furnizează date suplimentare privind principalele subgrupe de pacienți studiate. În studiul GEMINI 2, aproximativ jumătate dintre pacienți au prezentat anterior eșec la tratamentul cu un antagonist TNFα. Dintre acești pacienți, 28% primeau vedolizumab o dată la 8 săptămâni, 27% primeau vedolizumab o dată la 4 săptămâni și 13% primeau placebo și au ajuns la remisie clinică în săptămâna 52. Răspunsul clinic îmbunătățit a fost atins la 29%, 38%, respectiv 21%, iar remisia clinică fără corticosteroizi a fost atinsă la 24%, 16%, respectiv 0%.

Pacienții care nu au prezentat răspuns în săptămâna 6 în studiul GEMINI 2 au fost reținuți în studiu și au primit vedolizumab o dată la 4 săptămâni. Răspunsul clinic îmbunătățit s-a observat în săptămâna 10 și în săptămâna 14 pentru proporții mai mari de pacienți cărora li s-a administrat vedolizumab – 16%, respectiv 22%, comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo – 7%, respectiv 12%. Nu a existat nicio diferență semnificativă din punct de vedere clinic în ceea ce privește remisia clinică între grupele de tratament la aceste momente. Analizele remisiei clinice în săptămâna 52 la pacienții care au fost non-responsivi în săptămâna 6 dar au prezentat răspuns în săptămâna 10 sau în săptămâna 14 arată că pacienții cu BC non-responsivi pot avea beneficii în urma unei doze de vedolizumab în săptămâna 10.

Analiza exploratorie a arătat că ameliorările semnificative clinic au fost observate la grupele cu vedolizumab odată la 4 săptămâni și odată la 8 săptămâni în studiul GEMINI 2, iar ameliorările au fost semnificativ mai mari față de grupa cu placebo de la momentul inițial până la săptămâna 52, la scorurile EQ-5D și EQ-5D VAS, scorul IBDQ total și subscalele IBDQ de simptome intestinale și funcționare sistemică.

Extensia studiului

Pacienților care au pierdut răspunsul la vedolizumab când au fost tratați o dată la 8 săptămâni în studiul GEMINI 2 li s-a permis să intre într-un studiu extins în regim deschis și li s-a administrat vedolizumab o dată la 4 săptămâni. La acești pacienți, remisia clinică a fost atinsă la 23% dintre pacienți în săptămâna 28 și la 32% dintre pacienți în săptămâna 52.

Pacienților care au prezentat un răspuns clinic după ce au primit vedolizumab în săptămânile 0 și 2 și care au fost randomizați apoi la placebo (timp de 6-52 săptămâni) și au pierdut răspunsul li s-a permis să intre în studiul extins în regim deschis și li s-a administrat vedolizumab o dată la 4 săptămâni. La acești pacienți, remisia clinică a fost atinsă la 46% dintre pacienți până în săptămâna 28 și la 41% dintre pacienți până în săptămâna 52.

În acest studiu extins deschis, remisia clinică și răspunsul clinic au fost observate la pacienți timp de până la 196 săptămâni.

Pouchită

Eficacitatea și siguranța vedolizumabului administrat intravenos în tratamentul pacienților adulți cu pouchită cronică au fost demonstrate în cadrul unui studiu randomizat, în regim dublu-orb, controlat cu placebo, care a evaluat eficacitatea în săptămâna 14 și săptămâna 34 (EARNEST). Pacienții înrolați fuseseră supuși proctocolectomiei și anastomozei anale cu pungă ileală (AAPI) pentru colită ulcerativă cu cel puțin un an anterior randomizării și dezvoltaseră pouchită cronică activă (definită ca dependentă de antibiotice (recidivantă) sau refractară la antibiotice), cu un scor al indicelui modificat de activitate a bolii în pouchită (IABPm) la momentul inițial ≥ 5 și un subscor endoscopic ≥ 2. Tuturor pacienților li s-a administrat concomitent tratament cu antibiotic cu ciprofloxacină 500 mg de două ori pe zi de la începutul tratamentului până în săptămâna 4. Pacienților li s-au administrat scheme suplimentare de antibiotice în timpul studiului, după necesități, inclusiv pentru acutizări ale pouchitei.

Pacienții (n = 102) au fost randomizați (1:1) pentru a li se administra vedolizumab 300 mg intravenos sau placebo intravenos în săptămânile 0, 2 și 6 și ulterior o dată la 8 săptămâni, până în săptămâna 30. Criteriul final principal a fost reprezentat de remisia clinică (definită printr-un scor IABPm < 5 și o reducere a scorului IABPm total de ≥ 2 puncte față de momentul inițial) în săptămâna 14. Tabelul 6 prezintă rezultatele criteriilor finale principale și secundare în săptămâna 14, iar Tabelul 7 prezintă rezultatele criteriilor finale secundare în săptămâna 34.

Tabelul 6. Rezultatele privind eficacitatea pentru studiul EARNEST în săptămâna 14

*Remisia clinică se definește printr-un scor IABPm < 5 și o reducere a scorului IABPm total de ≥ 2 puncte față de momentul inițial

^†p < 0,05

‡Remisia IABP se definește printr-un scor IABP < 7 și o reducere a scorului IABP de ≥ 3 puncte față de momentul inițial

§Răspunsul clinic se definește printr-o reducere a scorului IABPm de ≥ 2 puncte față de momentul inițial

Tabelul 7. Rezultatele privind eficacitatea pentru studiul EARNEST în

săptămâna 34

*Remisia clinică se definește printr-un scor IABPm < 5 și o reducere a scorului IABPm total de ≥ 2 puncte față de momentul inițial

‡Remisia IABP se definește printr-un scor IABP < 7 și o reducere a scorului IABP de ≥ 3 puncte față de momentul inițial

§Răspunsul clinic se definește printr-o reducere a scorului IABPm de ≥ 2 puncte față de momentul inițial

La aproximativ două treimi dintre pacienți se administrase anterior (pentru CU sau pouchită) tratament cu un antagonist TNFα (33 în grupul de tratament cu vedolizumab și 31 în grupul cu placebo). Dintre acești pacienți, 33,3% din grupul cu vedolizumab au atins remisia clinică în săptămâna 14 comparativ cu 9,7% din grupul cu placebo.

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu vedolizumab la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în colita ulcerativă, boala Crohn și pouchită (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Parametrii farmacocinetici la doze unice și multiple de vedolizumab au fost studiați la subiecți sănătoși și la pacienți cu colită ulcerativă sau boala Crohn moderat până la sever activă. Parametrii farmacocinetici ai vedolizumabului nu au fost studiați la pacienți cu pouchită, însă se anticipează a fi similari celor observați la pacienții cu colită ulcerativă moderat până la sever activă sau cu boala Crohn.

La pacienții cărora li s-au administrat 300 mg vedolizumab prin perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute în săptămânile 0 și 2, concentrațiile medii serice minime în săptămâna 6 au fost 27,9 µg/ml (AS ± 15,51) în colita ulcerativă și 26,8 µg/ml (AS ± 17,45) în boala Crohn. În cadrul studiilor cu vedolizumab prin perfuzie intravenoasă, începând cu săptămâna 6, pacienților li s-au administrat 300 mg vedolizumab prin perfuzie intravenoasă o dată la 8 sau la 4 săptămâni. La pacienții cu colită ulcerativă, concentrațiile medii serice minime la starea de echilibru au fost 11,2 µg/ml (AS ± 7,24), respectiv 38,3 µg/ml (AS ± 24,43). La pacienții cu boala Crohn, concentrațiile medii serice minime la starea de echilibru au fost 13,0 µg/ml (AS ± 9,08), respectiv 34,8 µg/ml (AS ± 22,55).

Distribuție

Analizele de farmacocinetică pe grupe de pacienți arată că volumul de distribuție al vedolizumab este de aproximativ 5 litri. Legarea vedolizumab de proteinele plasmatice nu a fost evaluată. Vedolizumab este un anticorp monoclonal terapeutic și nu este de așteptat să se lege de proteinele plasmatice.

Vedolizumab nu traversează bariera hematoencefalică după administrarea intravenoasă. Vedolizumab 450 mg administrat intravenos nu a fost detectat în lichidul cefalorahidian al subiecților sănătoși.

Eliminare

Datele de farmacocinetică pe grupe de pacienți care se bazează pe date privind administrarea intravenoasă și subcutanată arată că clearance-ul vedolizumabului este de aproximativ 0,162 l/zi (pe calea de eliminare liniară) și timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de 26 zile. Calea exactă de eliminare a vedolizumab este necunoscută. Analizele de farmacocinetică pe grupe de pacienți sugerează că dacă un nivel redus al albuminei, greutatea corporală crescută și tratamentul anterior cu medicamente anti-TNF pot crește clearance-ul vedolizumabului, amplitudinea efectelor acestora nu se consideră relevantă din punct de vedere clinic.

Liniaritate

Vedolizumab a prezentat parametri farmacocinetici liniari la concentrații serice de peste 1 µg/ml.

Grupe speciale de pacienți

Vârsta nu influențează clearance-ul vedolizumabului la pacienții cu colită ulcerativă și boala Crohn, pe baza analizelor de farmacocinetică efectuate pe grupe de pacienți. Nu se anticipează ca vârsta să influențeze clearance-ul vedolizumabului la pacienții cu pouchită. Nu s-au efectuat studii formale în scopul examinării efectelor insuficienței renale sau hepatice asupra parametrilor farmacocinetici ai vedolizumab.

5.3 Date preclinice de siguranță

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării.

Nu s-au efectuat studii de lungă durată cu vedolizumab la animale pentru evaluarea potențialului carcinogen al acestuia, deoarece nu există modele de răspuns farmacologic la anticorpi monoclonali. La o specie care prezintă răspuns farmacologic (macac cu coadă lungă), nu au existat dovezi de hiperplazie celulară sau de imunomodulare sistemică potențial asociată cu oncogeneză, în cadrul unor studii de toxicologie cu durata de 13, respectiv 26 săptămâni. Mai mult, nu au fost observate efecte ale vedolizumab asupra ratei de proliferare sau citotoxicității unei linii de celule tumorale umane care exprimă integrina α₄β₇ in vitro.

Nu s-au efectuat studii specifice de fertilitate la animale cu vedolizumab. Nu se poate trage o concluzie definitivă privind organele de reproducere masculine la macacul cu coadă lungă în cadrul studiului de toxicitate după doze repetate. Luând în considerare lipsa legării vedolizumabului de țesutul reproducător masculin la maimuță și om și fertilitatea masculină intactă observată la șoarece fără integrina β₇, nu este de așteptat ca vedolizumab să afecteze fertilitatea masculină.

Administrarea de vedolizumab la femelele gestante de macac cu coadă lungă în timpul majorității perioadelor de gestație nu a condus la dovezi de efecte asupra teratogenității, dezvoltării prenatale sau postnatale a puilor cu vârsta de până la 6 luni. Au fost detectate concentrații scăzute (< 300 µg/l) de vedolizumab în ziua 28 post-partum în laptele a 3 din 11 femele de macac cu coadă lungă tratate cu doze de 100 mg/kg vedolizumab administrate o dată la 2 săptămâni, dar nu au fost detectate la niciunul dintre animalele care au primit 10 mg/kg.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

L-histidină

Monoclorhidrat de L-histidină

Clorhidrat de L-arginină

Zaharoză

Polisorbat 80 (E 433)

6.2 Incompatibilități

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

Stabilitatea în uz a soluției reconstituite în flacon a fost demonstrată pentru 8 ore la temperaturi de 2 °C – 8 °C.

Stabilitatea în uz a soluției diluate cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) în punga de perfuzie a fost demonstrată pentru 12 ore la temperaturi de 20 °C – 25 °C sau pentru 24 ore la temperaturi de 2 °C – 8 °C.

Stabilitatea în uz combinată a vedolizumab în flacon și în punga de perfuzie, diluat cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), este de 12 ore în total la temperaturi de 20 °C – 25 °C sau de 24 ore la temperaturi de 2 °C – 8 °C. O perioadă de 24 ore poate include un interval de până la 8 ore la temperaturi de 2 °C – 8 °C pentru soluția reconstituită în flacon și un interval de până la 12 ore la temperaturi de 20 °C – 25 °C pentru soluția diluată în punga de perfuzie, însă punga de perfuzie trebuie păstrată în frigider (2 °C – 8 °C) pentru intervalul rămas din perioada de 24 ore.

A nu se congela soluția reconstituită în flacon sau soluția diluată în punga de perfuzie.

¹ Pentru reconstituire este permis un interval de până la 30 minute

² Acest interval pornește de la presupunerea că soluția reconstituită este diluată imediat cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) și este ținută exclusiv în punga de perfuzie. Orice interval în care soluția reconstituită a fost ținută în flacon trebuie scăzut din intervalul în care soluția poate fi ținută în punga de perfuzie.

³ Această perioadă poate include un interval de până la 12 ore la temperaturi de 20 °C – 25 °C.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2 °C – 8 °C). A se ține flaconul în cutie, pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire și diluare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă în flacon din sticlă de tip 1 (20 ml) prevăzut cu dop din cauciuc și sigiliu din aluminiu protejat cu un capac din plastic.

Fiecare ambalaj conține 1 flacon.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Instrucțiuni pentru reconstituire și perfuzare

1. Utilizați o tehnică aseptică atunci când pregătiți soluția Entyvio pentru administrare prin perfuzie intravenoasă.
2. Îndepărtați capacul detașabil de pe flacon și ștergeți cu un tampon îmbibat în alcool medicinal.

Reconstituiți vedolizumab cu 4,8 ml apă sterilă pentru preparate injectabile la temperatura camerei (20 °C – 25 °C), utilizând o seringă cu ac de calibrul 21-25.

3. Introduceți acul în flacon prin centrul dopului și direcționați jetul de lichid către peretele flaconului, pentru a evita formarea de spumă în exces.
4. Rotiți ușor flaconul timp de cel puțin 15 secunde. Nu îl agitați puternic și nu îl răsturnați.
5. Lăsați flaconul să stea până la 20 minute la temperatura camerei (20 °C – 25 °C), pentru a permite reconstituirea și pentru ca spuma să dispară; în acest timp, flaconul poate fi rotit și examinat pentru a verifica gradul de dizolvare. Dacă după 20 minute pulberea nu s-a dizolvat complet, mai lăsați 10 minute pentru dizolvare.
6. Înainte de diluare, examinați vizual soluția reconstituită pentru a depista eventualele particule și modificări de culoare. Soluția trebuie să fie limpede sau opalescentă, incoloră până la galben deschis și să nu conțină particule vizibile. O soluție reconstituită cu o culoare necaracteristică sau care conține particule nu trebuie administrată.
7. După dizolvare, răsturnați ușor flaconul de 3 ori.
8. Extrageți imediat 5 ml (300 mg) de soluție Entyvio reconstituită utilizând o seringă cu ac de calibrul 21-25.
9. Adăugați 5 ml (300 mg) de soluție Entyvio reconstituită la 250 ml soluție injectabilă sterilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) și amestecați ușor punga pentru perfuzie (o cantitate de 5 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) nu trebuie extrasă din punga pentru perfuzie înainte de a adăuga Entyvio). Nu adăugați alte medicamente în soluția perfuzabilă preparată sau în setul de perfuzie intravenoasă. Administrați soluția pentru perfuzie într-un interval de 30 minute (vezi pct. 4.2).

După reconstituire, soluția perfuzabilă trebuie utilizată cât mai curând posibil.

A nu se păstra nicio parte neutilizată din soluția reconstituită sau din soluția perfuzabilă pentru reutilizare.

Fiecare flacon este pentru o singură utilizare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Takeda Pharma A/S

Delta Park 45

2665 Vallensbaek Strand

Danemarca medinfoEMEA@takeda.com

8. NUMĂRUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/14/923/001

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 22 mai 2014

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 12 decembrie 2018

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Entyvio 108 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Entyvio 108 mg soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Entyvio 108 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Fiecare seringă preumplută conține 108 mg vedolizumab în 0,68 ml.

Entyvio 108 mg soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Fiecare stilou injector (pen) preumplut conține 108 mg vedolizumab în 0,68 ml.

Vedolizumab este un anticorp monoclonal IgG₁ umanizat produs în celule ovariene de hamster chinezesc (OHC) cu ajutorul tehnologiei ADN-ului recombinant.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare seringă preumplută sau stilou injector (pen) preumplut de Entyvio 108 mg conține 1,48 mg de polisorbat 80.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluție injectabilă (injecție).

Soluție incoloră până la galbenă cu pH de 6,5 ± 0,3 și osmolalitate de 315-430 mOsm/kg.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Colită ulcerativă

Entyvio este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu colită ulcerativă, moderat până la sever activă, care au prezentat un răspuns inadecvat, nu au mai răspuns sau au avut intoleranță la tratamentul convențional sau la un antagonist al factorului alfa de necroză tumorală (TNFα).

Boala Crohn

Entyvio este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu boala Crohn, moderat până la sever activă, care au prezentat un răspuns inadecvat, nu au mai răspuns sau au avut intoleranță la tratamentul convențional sau la un antagonist al factorului alfa de necroză tumorală (TNFα).

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul trebuie inițiat și supravegheat de medici specialiști cu experiență în diagnosticul și tratamentul colitei ulcerative sau al bolii Crohn, vezi pct. 4.4. Pacienții trebuie să primească prospectul.

Doze

Colită ulcerativă și boala Crohn

Schema de administrare subcutanată recomandată pentru vedolizumab ca tratament de întreținere, după cel puțin 2 perfuzii intravenoase, este de 108 mg administrat prin injecție subcutanată o dată la 2 săptămâni. Prima doză cu administrare subcutanată trebuie administrată la locul administrării următoarei doze programate prin perfuzie intravenoasă și la fiecare 2 săptămâni după aceea.

Pentru schema de administrare prin perfuzie intravenoasă, vezi pct. 4.2 din RCP al Entyvio 300 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă.

Nu sunt disponibile suficiente date pentru a determina dacă pacienții care prezintă o scădere a răspunsului la tratamentul de întreținere cu vedolizumab cu administrare subcutanată ar beneficia de o creștere a frecvenței de administrare.

Nu există date privind tranziția pacienților de la vedolizumab cu administrare subcutanată la vedolizumab prin perfuzie intravenoasă în timpul tratamentului de întreținere.

La pacienții care au prezentat răspuns la tratamentul cu vedolizumab, se poate reduce doza de corticosteroizi și/sau tratamentul cu corticosteroizi poate fi întrerupt, conform asistenței medicale standard.

Reînceperea tratamentului și administrare (administrări) omise

Dacă tratamentul cu vedolizumab cu administrare subcutanată este întrerupt sau dacă un pacient omite o administrare (administrări) programată (e) de vedolizumab cu administrare subcutanată, pacientul trebuie sfătuit să injecteze următoarea doză subcutanată cât mai curând posibil și apoi la fiecare 2 săptămâni. În studiile clinice, perioada de întrerupere a tratamentului s-a prelungit până la maxim 46 de săptămâni, fără înmulțirea evidentă a reacțiilor adverse sau a reacțiilor de la locul administrării injecției în timpul reînceperii tratamentului cu vedolizumab cu administrare subcutanată (vezi pct. 4.8).

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici. Analiza datelor de farmacocinetică populațională nu au arătat niciun efect al vârstei (vezi pct. 5.2).

Pacienți cu insuficiență renală sau hepatică

Vedolizumab nu a fost studiat la aceste grupe de pacienți. Nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea vedolizumab la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și 17 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Entyvio soluție injectabilă (într-o seringă preumplută sau un stilou injector (pen) preumplut) este destinată exclusiv injecției subcutanate.

După instruirea corespunzătoare în vederea învățării tehnicii corecte de injecție subcutanată, un pacient sau un îngrijitor poate injecta vedolizumab subcutanat, dacă medicul său consideră că acest lucru este adecvat. Instrucțiunile complete de administrare cu ajutorul seringii preumplute sau al stiloului injector (pen) preumplut sunt prezentate în prospectul respectiv.

Pentru instrucțiuni suplimentare privind prepararea și precauții speciale privind manipularea, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Infecții severe active, cum sunt tuberculoza (TBC), sepsisul, infecția cu citomegalovirus, listerioza și infecțiile oportunisteprecum leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP) (vezi pct. 4.4).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Reacții de hipersensibilitate

În studiile clinice, au fost raportate reacții de hipersensibilitate, majoritatea acestora fiind de intensitate ușoară până la moderată (vezi pct. 4.8).

Dacă apare o reacție anafilactică sau altă reacție severă, administrarea vedolizumab trebuie întreruptă imediat și trebuie inițiat tratamentul adecvat (vezi pct. 4.3).

Infecții

Vedolizumab este un antagonist al integrinei care prezintă selectivitate intestinală, fără activitate imunosupresoare sistemică identificată (vezi pct. 5.1).

Medicii trebuie să cunoască posibilitatea riscului crescut de infecții oportuniste sau de infecții pentru care intestinul constituie o barieră defensivă (vezi pct. 4.8). Tratamentul nu trebuie inițiat la pacienții cu infecții active, severe până când infecțiile nu sunt ținute sub control, iar medicii trebuie să ia în considerare posibilitatea opririi tratamentului la pacienții care prezintă o infecție severă în timpul tratamentului de lungă durată cu vedolizumab. Este necesară prudență atunci când se ia în considerare utilizarea vedolizumab la pacienții cu o infecție cronică severă controlată sau cu antecedente de infecții severe recurente. Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea infecțiilor înainte, în timpul și după tratament.

Vedolizumab este contraindicat la pacienții cu tuberculoză activă (vezi pct. 4.3). Înainte de începerea tratamentului cu vedolizumab, pacienții trebuie examinați pentru depistarea tuberculozei, în conformitate cu practica locală. Dacă este diagnosticată o tuberculoză latentă, înainte de începerea administrării vedolizumab trebuie inițiat tratamentul anti-tuberculoză adecvat, în conformitate cu recomandările locale. La pacienții diagnosticați cu TBC în perioada în care urmează tratament cu vedolizumab, tratamentul cu vedolizumab trebuie întrerupt până la rezolvarea infecției TBC.

Unii antagoniști ai integrinei și unele medicamente imunosupresoare sistemice au fost asociate cu leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP), care este o infecție oportunistă rară și adesea cu rezultat letal, determinată de virusul John Cunningham (JC). Prin legarea de integrina α₄β₇ exprimată pe limfocitele din homingul intestinal, vedolizumab exercită un efect imunosupresor specific intestinului. Cu toate că nu s-a observat niciun efect imunosupresor sistemic la subiecții sănătoși, efectele asupra funcționării sistemice a sistemului imunitar la pacienții cu boală inflamatorie intestinală nu sunt cunoscute.

Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să monitorizeze pacienții care urmează tratament cu vedolizumab pentru depistarea debutului sau agravării oricăror semne și simptome neurologice și, în cazul apariției acestora, să ia în considerare posibilitatea trimiterii pacientului la neurologie. Dacă se suspectează prezența LMP, tratamentul cu vedolizumab trebuie întrerupt; dacă se confirmă, tratamentul trebuie oprit definitiv.

Patologii maligne

Riscul de patologii maligne este crescut la pacienții cu colită ulcerativă și boală Crohn. Medicamentele imunomodulatoare pot crește riscul de apariție a patologiilor maligne.

Utilizarea anterioară și concomitentă de medicamente biologice

Nu sunt disponibile date provenite din studii clinice cu vedolizumabla pacienții tratați anterior cu natalizumab sau rituximab. Este necesară prudență atunci când se evaluează posibilitatea utilizării vedolizumab la acești pacienți.

Pacienții expuși anterior la natalizumab ar trebui în mod normal să aștepte o perioadă de cel puțin 12 săptămâni înainte de a începe tratamentul cu vedolizumab, dacă starea clinică a pacientului nu indică altfel.

Nu sunt disponibile date provenite din studii clinice privind utilizarea concomitentă de vedolizumab și imunosupresoare biologice. Prin urmare, nu este recomandată utilizarea vedolizumab la acești pacienți.

Vaccinuri vii și orale

În cadrul unui studiu controlat cu placebo, efectuat cu voluntari sănătoși, o doză unică de 750 mg vedolizumab nu a redus ratele de imunizare protectoare față de virusul hepatitei B la subiecții care au fost vaccinați intramuscular cu 3 doze de antigen de suprafață recombinant al hepatitei B. Subiecții expuși la vedolizumab au prezentat rate de seroconversie mai scăzute după ce li s-a administrat un vaccin holeric oral inactivat. Impactul asupra altor vaccinuri orale și nazale nu este cunoscut. Se recomandă ca, înainte de începerea tratamentului cu vedolizumab, toți pacienții să fie aduși la zi cu toate imunizările, în conformitate cu îndrumările actuale de imunizare. Pacienților cărora li se administrează tratament cu vedolizumab li se pot administra în continuare vaccinuri inactivate. Nu sunt disponibile date privind transmiterea secundară a infecției prin vaccinuri vii la pacienții cărora li se administrează vedolizumab. Administrarea vaccinului antigripal trebuie să se efectueze prin injectare, conform practicii clinice de rutină. Alte vaccinuri vii pot fi administrate concomitent cu vedolizumab numai dacă beneficiile depășesc în mod clar riscurile.

Inducerea remisiei în boala Crohn

Inducerea remisiei în boala Crohn poate dura până la 14 săptămâni la unii pacienți. Motivele acesteia nu sunt complet cunoscute și ar putea avea legătură cu mecanismul de acțiune. Acest lucru trebuie luat în considerare mai ales la pacienții cu boală activă severă la momentul inițial, care nu au fost tratați anterior cu antagoniști TNFα (vezi și pct. 5.1).

Analizele exploratorii efectuate pe subgrupuri, provenite din studii clinice la boala Crohn, sugerează că vedolizumab, administrat la pacienți fără tratament concomitent cu corticosteroizi, poate fi mai puțin eficace pentru inducerea remisiei în boala Crohn decât la pacienții cărora li se administrau deja corticosteroizi concomitent (indiferent de imunomodulatoarele administrate concomitent, vezi pct. 5.1).

Conținut de sodiu

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic „nu conține sodiu”.

Conținutul de polisorbat 80

Acest medicament conține 1,48 mg de polisorbat 80 în fiecare stilou injector (pen) preumplut sau seringă preumplută de Entyvio 108 mg.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile.

Vedolizumab a fost studiat la pacienți adulți cu colită ulcerativă și boală Crohn cu administrarea concomitentă de corticosteroizi, imunomodulatoare (azatioprină, 6-mercaptopurină și metotrexat) și aminosalicilați. Analiza datelor de farmacocinetică populațională sugerează că administrarea concomitentă a acestor medicamente nu a avut un efect semnificativ clinic asupra parametrilor farmacocinetici ai vedolizumab. Efectul vedolizumab asupra parametrilor farmacocinetici ai medicamentelor administrate concomitent în mod frecvent nu a fost studiat.

Vaccinări

Vaccinurile vii, în mod particular vaccinurile vii orale, trebuie utilizate cu prudență în asociere cu vedolizumab (vezi pct. 4.4).

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă de contracepție adecvată pentru a preveni apariția sarcinii și să continue să utilizeze metoda respectivă timp de cel puțin 18 săptămâni de la ultimul tratament.

Sarcina

Datele provenite din utilizarea vedolizumab la femeile gravide sunt limitate.

În cadrul unui studiu prospectiv observațional de mică anvergură, rata malformațiilor congenitale majore a fost de 7,4% la 99 femei cu colită ulcerativă sau boala Crohn tratate cu vedolizumab și de 5,6% la 76 femei cu colită ulcerativă sau boala Crohn tratate cu alte medicamente biologice (riscul relativ ajustat (RR) 1,07, interval de încredere (IÎ) 95%: 0,33; 3,52).

Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea vedolizumab în timpul sarcinii, exceptând cazul în care beneficiile depășesc în mod evident orice risc potențial atât pentru mamă, cât și pentru făt.

Alăptarea

Vedolizumabul a fost detectat în laptele matern. Nu se cunosc efectele vedolizumabului asupra sugarilor alăptați și efectele asupra producției de lapte. În cadrul unui studiu efectuat la femei care alăptează, orientat doar asupra laptelui, care a evaluat concentrația de vedolizumab din laptele matern al femeilor care alăptau și care aveau colită ulcerativă sau boala Crohn și cărora li s-a administrat vedolizumab, concentrația de vedolizumab din laptele matern uman a fost de aproximativ 0,4%-2,2% din concentrația serică maternă obținută în studiile anterioare efectuate cu vedolizumab. Doza medie zilnică estimată de vedolizumab ingerată de sugar a fost de 0,02 mg/kg și zi, ceea ce înseamnă aproximativ 21% din doza medie zilnică maternă ajustată în funcție de greutatea corporală.

Administrarea vedolizumab la femei care alăptează trebuie să ia în considerare beneficiul tratamentului pentru mamă și posibilele riscuri pentru sugar.

Fertilitatea

Nu există date privind efectele vedolizumab asupra fertilității umane. Efectele asupra fertilității masculine și feminine nu au fost evaluate în mod formal în studii la animale (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Vedolizumab are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, deoarece la un număr mic de pacienți a fost raportată amețeala.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent sunt infecțiile (precum rinofaringită, infecție de tract respirator superior, bronșită, gripă și sinuzită), cefalee, greață, febră, fatigabilitate, tuse , artralgie.

Nu s-au observat diferențe relevante clinic între profilul general de siguranță și reacțiile adverse ale pacienților care au primit vedolizumab cu administrare subcutanată comparativ cu profilul de siguranță observat în studiile clinice cu vedolizumab prin perfuzie intravenoasă, cu excepția reacțiilor la locul de administrare a injecției (cu administrare subcutanată).

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Următoarea listă a reacțiilor adverse se bazează pe experiența dobândită din studiile clinice și după punerea pe piață a medicamentului, iar reacțiile sunt prezentate pe aparate, sisteme și organe. În cadrul fiecărei categorii de aparate, sisteme și organe, reacțiile adverse sunt prezentate pe următoarele categorii de frecvențe: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100), foarte rare (< 1/10 000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 1. Reacții adverse

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Reacții la locul administrării injecției

Au fost raportate reacții la locul administrării injecției (inclusiv durere, edem, eritem sau prurit) la 5,1% dintre pacienții care au primit vedolizumab cu administrare subcutanată (analiză de siguranță în comun). Niciuna nu a dus la întreruperea tratamentului din cadrul studiului sau la modificarea schemei de administrare. Majoritatea reacțiilor la locul administrării injecției s-au rezolvat în 1-4 zile. Nu a fost raportat niciun caz de anafilaxie în urma administrării subcutanate de vedolizumab.

Infecții

În cadrul studiilor controlate GEMINI 1 și 2, efectuate cu vedolizumab prin perfuzie intravenoasă, incidența infecțiilor a fost de 0,85 per an-pacient la pacienții tratați cu vedolizumab și de 0,70 per an-pacient la pacienții tratați cu placebo. Infecțiile au constat în principal din rinofaringită, infecție a tractului respirator superior, sinuzită și infecții ale tractului urinar. Majoritatea pacienților au continuat tratamentul cu vedolizumab după ce infecția a fost tratată.

În cadrul studiilor controlate GEMINI 1 și 2, efectuate cu vedolizumab prin perfuzie intravenoasă, incidența infecțiilor grave a fost de 0,07 per an-pacient la pacienții tratați cu vedolizumab și de 0,06 per an-pacient la pacienții tratați cu placebo. În timp, nu a existat nicio creștere semnificativă a incidenței infecțiilor grave.

În cadrul studiilor controlate și deschise, efectuate cu vedolizumab prin perfuzie intravenoasă la adulți, au fost raportate infecții grave care au inclus tuberculoză, sepsis (unele cazuri cu rezultat letal), sepsis cu salmonella, meningită cu listeria și colită cu citomegalovirus.

În cadrul studiilor clinice efectuate cu vedolizumab cu administrare subcutanată, incidența infecțiilor a fost de 0,26 per an-pacient la pacienții tratați cu vedolizumab. Cele mai frecvente infecții au fost rinofaringita, infecția tractului respirator superior, bronșita și gripa.

În cadrul studiilor clinice efectuate cu vedolizumab cu administrare subcutanată, incidența infecțiilor grave a fost de 0,02 per an-pacient la pacienții tratați cu vedolizumab cu administrare subcutanată.

În cadrul studiilor clinice efectuate cu vedolizumab prin perfuzie intravenoasă și cu administrare subcutanată, incidența infecțiilor la pacienții tratați cu vedolizumab cu IMC de 30 kg/m² și peste a fost mai mare decât la cei cu IMC sub 30 kg/m².

În cadrul studiilor clinice efectuate cu vedolizumab prin perfuzie intravenoasă și cu administrare subcutanată, a fost raportată o incidență ușor mai mare a infecțiilor grave la pacienții tratați cu vedolizumab care au urmat un tratament anterior cu un antagonist TNFα în comparație cu pacienții care nu au urmat niciun tratament anterior cu un antagonist TNFα.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În cadrul studiilor clinice au fost administrate prin perfuzie intravenoasă doze de până la 10 mg/kg (de aproximativ 2,5 ori mai mult decât doza recomandată). În cadrul studiilor clinice nu s-a observat toxicitate care să impună limitarea dozei.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, anticorpi monoclonali, codul ATC: L04AG05.

Mecanism de acțiune

Vedolizumab este un material biologic imunosupresor care prezintă selectivitate intestinală. Este un anticorp monoclonal umanizat care se leagă specific de integrina α₄β₇, care se exprimă preferențial pe limfocitele T helper din homingul intestinal. Prin legarea de α₄β₇ pe anumite limfocite, vedolizumab inhibă aderența acestor celule la molecula 1 de aderență celulară la adresina de la nivelul mucoasei (MAdCAM-1), dar nu și la molecula 1 de aderență celulară vasculară (VCAM-1). MadCAM-1 se exprimă în principal pe celulele endoteliale intestinale și joacă un rol critic în homingul limfocitelor T la țesuturile de la nivelul tractului gastro-intestinal. Vedolizumab nu se leagă de integrinele α₄β₁ și α_Eβ₇ și nu inhibă funcționarea acestora.

Integrina α₄β₇ se exprimă pe un subset discret de limfocite T helper cu memorie, care migrează preferențial în tractul gastro-intestinal (GI) și determină inflamația caracteristică colitei ulcerative și bolii Crohn, ambele fiind boli inflamatorii cronice ale tractului GI mediate imunologic. Vedolizumab reduce inflamația gastro-intestinală la pacienții cu CU și BC. Inhibarea interacțiunii α₄β₇ cu MAdCAM-1 cu vedolizumab previne transmigrarea limfocitelor T helper cu memorie din homingul intestinal prin endoteliul vascular în țesutul parenchimatos la primatele non-umane și a indus o creștere reversibilă de 3 ori a acestor celule în sângele periferic. Precursorul murinic al vedolizumabului a ameliorat inflamația gastro-intestinală la maimuțele tamarin cu creastă albă care sufereau de un model de colită ulcerativă.

La subiecții sănătoși, la pacienții cu colită ulcerativă sau la pacienții cu boala Crohn, vedolizumab nu crește nivelul neutrofilelor, bazofilelor, eozinofilelor, limfocitelor B helper și T citotoxice, limfocitelor T helper cu memorie totale, monocitelor sau celulelor natural killer, fără leucocitoză observată în sângele periferic.

Vedolizumab nu a afectat răspunsul imun și inflamația la nivelul sistemului nervos central în encefalomielita autoimună experimentală la primatele non-umane, un model de scleroză multiplă. Vedolizumab nu a afectat răspunsurile imune la testul de provocare cu antigeni în derm și mușchi (vezi pct. 4.4). Spre deosebire de aceasta, vedolizumab a inhibat un răspuns imun la testul de provocare cu antigeni gastro-intestinali la voluntarii umani sănătoși (vezi pct. 4.4).

Imunogenitate

În timpul tratamentului cu vedolizumab se pot dezvolta anticorpi împotriva vedolizumabului, majoritatea acestora fiind neutralizanți. Formarea anticorpilor anti-vedolizumab este asociată cu creșterea clearance-ului vedolizumabului și cu scăderea incidenței remisiei clinice.

Efecte farmacodinamice

Încadrul studiilor clinice efectuate cu vedolizumab prin perfuzie intravenoasă în doze de la 0,2 la 10 mg/kg, s-a observat la pacienți o saturație > 95% a receptorilor α₄β₇ pe subseturile de limfocite circulante implicate în răspunsul imun intestinal.

+ și CD8 + în SNC, după cum s-a demonstrat prin lipsa Vedolizumab nu a afectat migrația a CD4

+/CD8 + în lichidul cefalorahidian înainte și după administrarea modificărilor proporției CD4 vedolizumab la voluntari umani sănătoși. Aceste date sunt în concordanță cu investigațiile efectuate la primate non-umane care nu au detectat efecte asupra răspunsului imun al SNC.

Eficacitate și siguranță clinică

Colită ulcerativă – vedolizumab pentru administrare intravenoasă

Eficacitatea și siguranța vedolizumab prin perfuzie intravenoasă în tratamentul pacienților adulți cu colită ulcerativă moderat până la sever activă (scor Mayo 6-12 cu subscor endoscopic ≥ 2) au fost demonstrate într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo care a evaluat criteriile finale de eficacitate în săptămâna 6 și în săptămâna 52 (GEMINI 1). Pacienții înscriși au eșuat la cel puțin 1 tratament convențional, incluzând corticosteroizi, imunomodulatoare și/sau antagonistul TNFα infliximab (incluzând non-responsivii primari). A fost permisă administrarea concomitentă a unor doze stabile, administrate pe cale orală, de aminosalicilați, corticosteroizi și/sau imunomodulatoare.

Pentru evaluarea criteriilor finale din săptămâna 6, 374 pacienți au fost randomizați în regim dublu-orb (3:2) pentru a primi vedolizumab 300 mg sau placebo în săptămâna 0 și în săptămâna 2. Criteriul final principal l-a constituit proporția de pacienți cu răspuns clinic (definit ca o reducere a scorului Mayo complet cu ≥ 3 puncte și ≥ 30% din valoarea de la momentul inițial, însoțită de o reducere a subscorului sângerărilor rectale cu ≥ 1 punct sau un subscor absolut al sângerărilor rectale ≤ 1 punct) în săptămâna 6. Tabelul 2 prezintă rezultatele criteriilor finale principale și secundare evaluate.

Tabelul 2. Rezultatele privind eficacitatea în săptămâna 6 a studiului GEMINI 1

Tabelul 2. Rezultatele privind eficacitatea în săptămâna 6 a studiului GEMINI 1

*p < 0,0001

^†p ≤ 0,001

^‡p < 0,05

§Remisie clinică: scor Mayo complet ≤ 2 puncte și niciun subscor individual > 1 punct

¶Vindecarea mucoasei: subscor Mayo endoscopic ≤ 1 punct

Efectul benefic al vedolizumab asupra răspunsului clinic, remisiei și vindecării mucoasei a fost observat atât la pacienții care nu au fost expuși anterior la un antagonist TNFα, cât și la cei care au prezentat anterior eșec la tratamentul cu un antagonist TNFα.

În studiul GEMINI 1, 2 cohorte de pacienți au primit vedolizumab în săptămâna 0 și în săptămâna 2: pacienții din cohorta 1 au fost randomizați pentru a primi fie vedolizumab 300 mg, fie placebo în regim dublu-orb, iar pacienții din cohorta 2 au fost tratați cu vedolizumab 300 mg în regim deschis. Pentru evaluarea eficacității în săptămâna 52, 373 pacienți din cohortele 1 și 2 care au fost tratați cu vedolizumab și au prezentat un răspuns clinic în săptămâna 6 au fost randomizați în regim dublu-orb (1:1:1) la 1 dintre următoarele scheme de tratament începând cu săptămâna 6: vedolizumab 300 mg o dată la 8 săptămâni, vedolizumab 300 mg o dată la 4 săptămâni sau placebo o dată la 4 săptămâni. Începând cu săptămâna 6, pacienților care au prezentat un răspuns clinic și cărora li s-au administrat corticosteroizi li s-a cerut să înceapă o schemă de reducere a dozei de corticosteroizi. Criteriul final principal l-a constituit proporția de pacienți în remisie clinică în săptămâna 52. Tabelul 3 prezintă rezultatele criteriilor finale principale și secundare evaluate.

Analizele exploratorii furnizează date suplimentare privind principalele subgrupe de pacienți studiate. Aproximativ o treime dintre pacienți au prezentat anterior eșec la tratamentul cu un antagonist TNFα. Dintre acești pacienți, 37% primeau vedolizumab o dată la 8 săptămâni, 35% primeau vedolizumab o dată la 4 săptămâni și 5% primeau placebo și au ajuns la remisie clinică în săptămâna 52. S-au observat îmbunătățiri ale răspunsului clinic de durată (47%, 43%, 16%), vindecării mucoasei (42%, 48%, 8%), remisiei clinice de durată (21%, 13%, 3%) și remisiei clinice fără corticosteroizi (23%, 32%, 4%) la grupele de pacienți care au prezentat anterior eșec la tratamentul cu un antagonist TNFα și care au fost tratați cu vedolizumab o dată la 8 săptămâni, vedolizumab o dată la 4 săptămâni, respectiv placebo.

Pacienții care nu au prezentat răspuns în săptămâna 6 au rămas în studiu și au primit vedolizumab o dată la 4 săptămâni. Răspunsul clinic cu utilizarea scorurilor Mayo parțiale a fost atins în săptămâna 10 și în săptămâna 14 prin proporții mai mari de pacienți cărora li s-a administrat vedolizumab (32%, respectiv 39%), comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo (15%, respectiv 21%).

Calitatea vieții legată de starea de sănătate (HRQOL) a fost evaluată prin Chestionarul de evaluare a bolii inflamatorii intestinale (IBDQ), un instrument specific bolii, și prin SF-36 și EQ-5D, care sunt instrumente de lucru generale. Analiza exploratorie a arătat că ameliorările semnificative clinic au fost observate la grupele cu vedolizumab, și ameliorările au fost semnificativ mai mari comparativ cu grupul cu placebo, la săptămâna 6 și săptămâna 52, și scorurile EQ-5D și EQ-5D VAS, toate subscalele IBDQ (simptome intestinale, funcționare sistemică, funcționare emoțională și funcționare socială), și toate subscalele SF-36, incluzând Rezumatul componentei fizice (PCS) și Rezumatul componentei psihice (MCS).

Extensia studiului

Pacienților care au pierdut răspunsul la vedolizumab când au fost tratați o dată la 8 săptămâni li s-a permis să intre într-un studiu extins în regim deschis și li s-a administrat vedolizumab o dată la 4 săptămâni. La acești pacienți, remisia clinică a fost atinsă la 25% dintre pacienți în săptămâna 28 și în săptămâna 52.

Pacienților care au prezentat un răspuns clinic după ce au primit vedolizumab în săptămânile 0 și 2 și care au fost randomizați apoi la placebo (timp de 6-52 săptămâni) și au pierdut răspunsul li s-a permis să intre în studiul extins în regim deschis și li s-a administrat vedolizumab o dată la 4 săptămâni. La acești pacienți, remisia clinică a fost atinsă la 45% dintre pacienți până în săptămâna 28 și la 36% dintre pacienți până în săptămâna 52.

În acest studiu extins în regim deschis, beneficiile tratamentului cu vedolizumab, evaluate prin scorul Mayo parțial, remisia clinică și răspunsul clinic au fost prezente timp de până la 196 săptămâni.

Colita ulcerativă - vedolizumab pentru administrare subcutanată

Eficacitatea și siguranța vedolizumab cu administrare subcutanată în tratamentul pacienților adulți cu colită ulcerativă moderat până la sever activă (scor Mayo de la 6 la 12 cu subscor endoscopic ≥ 2) au fost demonstrate într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, evaluând criteriile finale de eficacitate în săptămâna 52 (VISIBLE 1). În cadrul studiului VISIBLE 1, pacienții înscriși (n = 383) au eșuat la cel puțin 1 tratament convențional, incluzând corticosteroizi, imunomodulatoare și/sau antagoniști TNFα (incluzând non-responsivii primari). A fost permisă administrarea concomitentă a unor doze stabile, administrate pe cale orală, de aminosalicilați, corticosteroizi și/sau imunomodulatoare.

Pacienții care au prezentat un răspuns clinic la tratamentul în regim deschis cu vedolizumab prin perfuzie intravenoasă în săptămâna 6 au fost eligibili pentru randomizare. Pentru evaluarea criteriilor finale din săptămâna 52, 216 (56,4%) pacienți au fost randomizați și tratați în regim dublu orb (2:1:1) cu 1 dintre următoarele scheme de administrare: vedolizumab cu administrare subcutanată 108 mg o dată la 2 săptămâni, vedolizumab prin perfuzie intravenoasă 300 mg o dată la 8 săptămâni sau placebo.

Baza demografică a fost similară pentru pacienții din grupele cu vedolizumab și placebo. Scorul de referință Mayo a fost cuprins între 9 și 12 (colită ulcerativă severă) la aproximativ 62% și între 6 și 8 (colită ulcerativă moderată) la aproximativ 38% din numărul total de pacienți cuprinși în studiu.

Criteriul final principal de remisie clinică al studiului a fost definit ca un scor Mayo complet de ≤ 2 puncte și niciun subscor individual > 1 punct în săptămâna 52 la pacienții care au prezentat un răspuns clinic în săptămâna 6 a tratamentului de inducție cu vedolizumab prin perfuzie intravenoasă. Răspunsul clinic a fost definit ca o reducere a scorului Mayo complet de ≥ 3 puncte și ≥ 30% față de valoarea inițială, cu o scădere asociată a subscorului de sângerare rectală de ≥ 1 punct sau un subscor absolut de sângerare rectală de ≤ 2 puncte și niciun subscor individual > 1 punct.

Tabelul 4 prezintă rezultatele evaluate din criteriile finale primare și secundare.

Tabelul 4. Rezultatele privind eficacitatea în săptămâna 52 a studiului VISIBLE I

^aCriteriile finale sunt prezentate în ordinea în care a fost efectuată testarea cu secvență fixă pentru controlul erorii de tip 1 la 5%

^bGrupa cu placebo include subiecții care au primit vedolizumab prin perfuzie intravenoasă în săptămâna 0 și în săptămâna 2 și au fost randomizați pentru a primi placebo din săptămâna 6 până în săptămâna 52.

^cEstimarea diferenței de tratament și a valorii p pentru toate criteriile finale se bazează pe metoda

Cochrane-Mantel-Haenszel

^dRemisie clinică: scor Mayo complet de ≤ 2 puncte și niciun subscor individual > 1 punct în săptămâna 52

^eVindecarea mucoasei: subscor endoscopic Mayo de ≤ 1 punct

^fRăspuns clinic de durată: răspuns clinic în săptămânile 6 și 52

^gRemisie clinică de durată: remisie clinică în săptămânile 6 și 52

^hRemisie clinică fără corticosteroizi: pacienți care utilizau corticosteroizi orali la momentul inițial, care au întrerupt administrarea de corticosteroizi și s-au aflat în remisie clinică în săptămâna 52. Numerele pacienților care utilizau corticosteroizi orali la momentul inițial au fost n = 24 pentru placebo, n = 45 pentru vedolizumab subcutanat și n = 21 pentru vedolizumab intravenos

NS = nesemnificativ (valoare p > 0,05 cu 2 capete)

Criteriile finale primare și secundare au fost analizate în subgrupe de pacienți care au prezentat anterior eșec la tratamentul cu un antagonist TNFα (37%; n = 80) și la pacienții care nu au mai urmat anterior niciun tratament cu un antagonist TNFα (63%; n = 136). Rezultatele pacienților din cadrul studiului tratați cu placebo și vedolizumab subcutanat în aceste subgrupe sunt prezentate în tabelul 5.

Tabelul 5. Rezultatele studiului VISIBLE 1 din săptămâna 52, analizate prin prisma răspunsului la tratamentul anterior cu un antagonist TNFα

^bPacienții care nu au mai urmat anterior un tratament cu un antagonist TNFα și care utilizau corticosteroizi orali la momentul inițial au fost n = 12 pentru placebo și n = 23 pentru vedolizumab cu administrare subcutanată

Calitatea vieții legată de starea de sănătate (HRQOL) a fost evaluată prin Chestionarul de evaluare a bolii inflamatorii intestinale (IBDQ), un instrument specific bolii, și prin EuroQol-5 Dimension (EQ-5D, incluzând EQ 5D VAS), care sunt valori generice. Productivitatea muncii a fost evaluată printr-un chestionar privind deficiența de activitate și productivitate a muncii (WPAI-UC). Pacienții tratați cu vedolizumab cu administrare subcutanată au menținut ameliorări ale scorurilor IBDQ, EQ 5D și WPAI-UC în săptămâna 52 într-o măsură mai mare decât pacienții care au primit placebo.

Extensia studiului

Pacienții care au finalizat studiul VISIBLE 1 au fost eligibili pentru înscrierea într-un studiu extins în regim deschis pentru a evalua siguranța și eficacitatea pe termen lung ale tratamentului cu vedolizumab cu administrare subcutanată la pacienții cu colită ulcerativă sau boala Crohn.

Remisia clinică în studiul de extensie în regim deschis a fost definită ca un scor Mayo parțial ≤ 2 și niciun subscor individual > 1 punct.

În acest studiu de extensie în regim deschis, remisia clinică a fost observată la pacienții cu colită ulcerativă timp de până la 264 săptămâni.

Dintre pacienții care au finalizat studiul VISIBLE 1 și cărora li s-a administrat subcutanat vedolizumab pentru întreținere, rata de remisie clinică după 100 săptămâni de tratament a fost 75,4% (52/69).

Dintre pacienții care au finalizat studiul VISIBLE 1 și cărora li s-a administrat intravenos vedolizumab pentru întreținere, rata de remisie clinică după 100 săptămâni de tratament (52 săptămâni de tratament intravenos și 48 săptămâni de tratament subcutanat) a fost 68,6% (24/35).

Pacienții din cadrul studiului VISIBLE 1 care nu au prezentat răspuns clinic în săptămâna 6 au primit o a treia doză de vedolizumab 300 mg prin perfuzie intravenoasă în săptămâna 6. Dintre pacienții care au primit o a treia doză de vedolizumab 300 mg prin perfuzie intravenoasă în săptămâna 6, 79,7% (114/143) au prezentat un răspuns clinic în săptămâna 14. Pacienții care au prezentat un răspuns clinic în săptămâna 14 au fost eligibili pentru înscrierea într-un studiu extins în regim deschis și pentru a primi vedolizumab subcutanat 108 mg o dată la 2 săptămâni. Dintre acești pacienți, după 62 săptămâni de tratament (14 săptămâni de tratament intravenos și 48 săptămâni de tratament subcutanat), rata de remisie clinică a fost 35,5% (38/107).

Pacienții din studiul VISIBLE 1 care au oprit participarea prematur din cauza eșecului tratamentului au fost de asemenea eligibili pentru a fi incluși în studiul de extensie în regim deschis și a li se administra subcutanat vedolizumab 108 mg o dată pe săptămână. După 48 săptămâni de tratament subcutanat în studiul de extensie în regim deschis, rata de remisie clinică a fost 16,0% (4/25).

Boala Crohn – vedolizumab pentru administrare intravenoasă

Eficacitatea și siguranța vedolizumab prin perfuzie intravenoasă în tratamentul pacienților adulți cu boala Crohn moderat până la sever activă (scorul indicelui de activitate al bolii Crohn [CDAI] 220-450) au fost evaluate în 2 studii (GEMINI 2 și 3). Pacienții înscriși au eșuat la cel puțin 1 tratament convențional, incluzând corticosteroizi, imunomodulatoare și/sau antagoniști TNFα (incluzând non-responsivii primari). A fost permisă administrarea concomitentă a unor doze stabile, administrate pe cale orală, de corticosteroizi, imunomodulatoare și antibiotice.

Studiul GEMINI 2 a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a evaluat criterii finale de eficacitate în săptămâna 6 și în săptămâna 52. Pacienții (n = 368) au fost randomizați în regim dublu-orb (3:2) pentru a primi 2 doze de vedolizumab 300 mg sau placebo în săptămâna 0 și în săptămâna 2. Cele 2 criterii finale principale le-au constituit proporția de pacienți în remisie clinică (definită ca scor CDAI ≤ 150 puncte) în săptămâna 6 și proporția de pacienți cu răspuns clinic îmbunătățit (definit ca o reducere ≥ 100 puncte a scorului CDAI față de momentul inițial) în săptămâna 6 (vezi Tabelul 6).

Studiul GEMINI 2 a constat din 2 cohorte de pacienți care au primit vedolizumab în săptămânile 0 și 2: pacienții din cohorta 1 au fost randomizați pentru a primi fie vedolizumab 300 mg, fie placebo în regim dublu-orb, iar pacienții din cohorta 2 au fost tratați cu vedolizumab 300 mg în regim deschis. Pentru evaluarea eficacității în săptămâna 52, 461 pacienți din cohortele 1 și 2 care au fost tratați cu vedolizumab și au prezentat un răspuns clinic (definit ca o reducere ≥ 70 puncte a scorului CDAI față de momentul inițial) în săptămâna 6 au fost randomizați în regim dublu-orb (1:1:1) la 1 dintre următoarele scheme de tratament începând cu săptămâna 6: vedolizumab 300 mg o dată la 8 săptămâni, vedolizumab 300 mg o dată la 4 săptămâni sau placebo o dată la 4 săptămâni. Pacienților care au prezentat un răspuns clinic în săptămâna 6 li s-a cerut să înceapă reducerea dozei de corticosteroizi. Criteriul final principal l-a constituit proporția de pacienți în remisie clinică în săptămâna 52 (vezi Tabelul 7).

Studiul GEMINI 3 a fost un al doilea studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo care a evaluat eficacitatea în săptămâna 6 și în săptămâna 10 la subgrupa de pacienți definită ca prezentând eșec la cel puțin 1 tratament convențional și la un tratament cu un antagonist TNFα (incluzând non-responsivi primari), precum și la toate grupele de pacienți, care au inclus și pacienți care au eșuat la cel puțin 1 tratament convențional și nu au urmat anterior tratament cu un antagonist TNFα. Pacienții (n = 416), care au inclus aproximativ 75% pacienți cu eșec la tratamentul la un antagonist TNFα, au fost randomizați în regim dublu-orb (1:1) pentru a primi vedolizumab 300 mg sau placebo în săptămânile 0, 2 și 6. Criteriul final principal l-a constituit proporția de pacienți în remisie clinică în săptămâna 6 la subgrupa de pacienți cu eșec la tratamentul cu un antagonist TNFα. După cum se observă în Tabelul 6, deși criteriul final principal nu a fost îndeplinit, analizele exploratorii arată că s-au observat rezultate semnificative din punct de vedere clinic.

Tabelul 6. Rezultatele privind eficacitatea pentru studiile GEMINI 2 și 3 în săptămâna 6 și în săptămâna 10

*p < 0,05

^†nesemnificativ din punct de vedere statistic

^‡criteriul final secundar va fi privit ca exploratoriu în cadrul procedurii de testare statistică specificate în prealabil

§nesemnificativ din punct de vedere statistic, prin urmare celelalte criterii finale nu au fost testate statistic ¶n = 157 pentru placebo și n = 158 pentru vedolizumab

#Remisie clinică susținută: remisie clinică în săptămânile 6 și 10

^Criteriu final exploratoriu

Tabelul 7. Rezultatele privind eficacitatea pentru studiul GEMINI 2 în săptămâna 52

*Grupa cu placebo include subiecții care au primit vedolizumab în săptămâna 0 și în săptămâna 2 și au fost randomizați pentru a primi placebo din săptămâna 6 până în săptămâna 52.

^†p < 0,001

^‡p < 0,05

§Remisie clinică fără corticosteroizi: pacienți care utilizau corticosteroizi orali la momentul inițial, care au întrerupt administrarea de corticosteroizi începând cu săptămâna 6 și s-au aflat în remisie clinică în săptămâna 52. Numerele pacienților au fost n = 82 pentru placebo, n = 82 pentru vedolizumab o dată la 8 săptămâni și n = 80 pentru vedolizumab o dată la 4 săptămâni

¶Remisie clinică de durată: remisia clinică la ≥ 80% dintre vizitele de studiu, incluzând vizita finală (săptămâna 52)

Analizele exploratorii au examinat efectele corticosteroizilor și imunomodulatoarelor administrate concomitent asupra inducerii remisiei cu vedolizumab. Tratamentul asociat, cel mai demn de remarcat cu corticosteroizi administrați concomitent, a părut a fi mai eficace în inducerea remisiei în boala Crohn decât vedolizumab administrat în monoterapie sau concomitent cu imunomodulatoare, care a indicat o diferență mai mică față de placebo în ceea ce privește rata de remisie. Rata de remisie clinică în studiul GEMINI 2 în săptămâna 6 a fost de 10% (diferență față de placebo 2%, IÎ 95%: -6, 10) în cazul administrării fără corticosteroizi, comparativ cu 20% (diferență față de placebo 14%, IÎ 95%: -1, 29) în cazul administrării concomitente de corticosteroizi. În studiul GEMINI 3, în săptămânile 6 și 10, ratele respective de remisie clinică au fost 18% (diferență față de placebo 3%, IÎ 95%: -7, 13), respectiv 22% (diferență față de placebo 8%, IÎ 95%: -3, 19) în cazul administrării fără corticosteroizi, comparativ cu 20% (diferență față de placebo 11%, IÎ 95%: 2, 20), respectiv 35% (diferență față de placebo 23%, IÎ 95%: 12, 33) în cazul administrării concomitente de corticosteroizi. Aceste efecte s-au observat indiferent dacă s-au administrat sau nu concomitent și imunomodulatoare.

Analizele exploratorii furnizează date suplimentare privind principalele subgrupe de pacienți studiate. În studiul GEMINI 2, aproximativ jumătate dintre pacienți au prezentat anterior eșec la tratamentul cu un antagonist TNFα. Dintre acești pacienți, 28% primeau vedolizumab o dată la 8 săptămâni, 27% primeau vedolizumab o dată la 4 săptămâni și 13% primeau placebo și au ajuns la remisie clinică în săptămâna 52. Răspunsul clinic îmbunătățit a fost atins la 29%, 38%, respectiv 21%, iar remisia clinică fără corticosteroizi a fost atinsă la 24%, 16%, respectiv 0%.

Pacienții care nu au prezentat răspuns în săptămâna 6 în studiul GEMINI 2 au fost reținuți în studiu și au primit vedolizumab o dată la 4 săptămâni. Răspunsul clinic îmbunătățit s-a observat în săptămâna 10 și în săptămâna 14 pentru proporții mai mari de pacienți cărora li s-a administrat vedolizumab – 16%, respectiv 22%, comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo – 7%, respectiv 12%. Nu a existat nicio diferență semnificativă din punct de vedere clinic în ceea ce privește remisia clinică între grupele de tratament la aceste momente. Analizele remisiei clinice în săptămâna 52 la pacienții care au fost non-responsivi în săptămâna 6 dar au prezentat răspuns în săptămâna 10 sau în săptămâna 14 arată că pacienții cu BC non-responsivi pot avea beneficii în urma unei doze de vedolizumab în săptămâna 10.

Analiza exploratorie a arătat că ameliorările semnificative clinic au fost observate la grupele cu vedolizumab odată la 4 săptămâni și odată la 8 săptămâni în studiul GEMINI 2, iar ameliorările au fost semnificativ mai mari comparativ cu grupul cu placebo de la momentul inițial până în săptămâna 52 la scorurile EQ-5D și EQ-5D VAS, scorul IBDQ total și subscalele IBDQ de simptome intestinale și funcționare sistemică.

Extensia studiului

Pacienților care au pierdut răspunsul la vedolizumab când au fost tratați o dată la 8 săptămâni în studiul GEMINI 2 li s-a permis să intre într-un studiu extins în regim deschis și li s-a administrat vedolizumab o dată la 4 săptămâni. La acești pacienți, remisia clinică a fost atinsă la 23% dintre pacienți în săptămâna 28 și la 32% dintre pacienți în săptămâna 52.

Pacienților care au prezentat un răspuns clinic după ce au primit vedolizumab în săptămânile 0 și 2 și care au fost randomizați apoi la placebo (timp de 6-52 săptămâni) și au pierdut răspunsul li s-a permis să intre în studiul extins în regim deschis și li s-a administrat vedolizumab o dată la 4 săptămâni. La acești pacienți, remisia clinică a fost atinsă la 46% dintre pacienți până în săptămâna 28 și la 41% dintre pacienți până în săptămâna 52.

În acest studiu extins deschis, remisia clinică și răspunsul clinic au fost observate la pacienți timp de până la 196 săptămâni.

Boala Crohn – vedolizumab pentru administrare subcutanată

Eficacitatea și siguranța vedolizumab cu administrare subcutanată în tratamentul pacienților adulți cu boala Crohn moderat până la sever activă (scorul indicelui de activitate al bolii Crohn [CDAI] 220-450) au fost demonstrate într-un studiu randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, care a evaluat criteriile finale de eficacitate în săptămâna 52 (VISIBLE 2). În cadrul studiului VISIBLE 2, pacienții înscriși (n = 644) au prezentat un răspuns inadecvat la, pierderea răspunsului la sau intoleranță la un tratament convențional, incluzând corticosteroizi, imunomodulatoare și/sau antagoniști TNFα (incluzând non-responsivii primari). A fost permisă administrarea concomitentă a unor doze stabile, administrate pe cale orală, de aminosalicilați, corticosteroizi și/sau imunomodulatoare.

Pacienții care au prezentat răspuns clinic la tratamentul în regim deschis cu vedolizumab prin perfuzie intravenoasă în săptămâna 6 au fost eligibili pentru randomizare. Pentru evaluarea criteriilor finale din săptămâna 52, 409 (64%) pacienți au fost randomizați și tratați în regim dublu orb (2:1) pentru a primi vedolizumab cu administrare subcutanată 108 mg (n = 275) sau placebo cu administrare subcutanată (n = 134) o dată la 2 săptămâni.

Baza demografică a fost similară pentru pacienții din grupele cu vedolizumab și placebo. CDAI de referință a fost > 330 (boală Crohn severă) la aproximativ 41% și ≤ 330 (boală Crohn moderată) la aproximativ 59% din numărul total de pacienți ai studiului.

Începând cu săptămâna 6, pacienților care au prezentat un răspuns clinic (definit ca o scădere ≥ 70 de puncte a scorului CDAI de la nivelul inițial) și care primeau corticosteroizi li s-a solicitat să înceapă un regim de reducere progresivă a corticosteroizilor. Criteriul final primar a fost proporția de pacienți cu remisie clinică (scor CDAI ≤ 150) în săptămâna 52. Criteriile finale secundare au fost proporția de pacienți cu răspuns clinic accentuat (scădere de ≥ 100 puncte a scorului CDAI de la nivelul inițial) în săptămâna 52, proporția de pacienți în remisie fără corticosteroizi (pacienți care utilizau corticosteroizi orali la momentul inițial și care au întrerupt tratamentul cu corticosteroizi și erau în remisie clinică) în săptămâna 52 și proporția de pacienți care nu au urmat un tratament anterior cu antagoniști TNFα și care prezintă remisie clinică (scor CDAI ≤ 150) în săptămâna 52. Tabelul 8 prezintă rezultatele evaluate pentru criteriile finale primare și secundare.

Tabelul 8. Rezultatele privind eficacitatea în săptămâna 52 a studiului VISIBLE 2

^*Criteriile finale sunt prezentate în ordinea în care a fost efectuată testarea cu secvență fixă pentru controlul erorii de tip 1 la 5%

^† Grupa cu placebo include subiecții care au primit vedolizumab intravenos în săptămâna 0 și în săptămâna 2 și au fost randomizați pentru a primi placebo din săptămâna 6 până în săptămâna 52.

^‡ Estimarea diferenței de tratament și a valorii p pentru toate criteriile finale se bazează pe metoda Cochrane-Mantel-Haenszel

§Remisie clinică: scor CDAI ≤ 150, în săptămâna 52

#Răspuns clinic îmbunătățit: scădere de ≥ 100 puncte a scorului CDAI comparativ cu valoarea inițială (săptămâna 0), în săptămâna 52

** Remisie clinică fără corticosteroizi: pacienți care utilizau corticosteroizi orali la momentul inițial, care au întrerupt administrarea de corticosteroizi și s-au aflat în remisie clinică în săptămâna 52. Numerele pacienților care utilizau corticoizi cu administrare orală la momentul inițial au fost n = 44 pentru placebo și n = 95 pentru vedolizumab cu administrare subcutanată.

††Remisie clinică (scor CDAI ≤ 150, în săptămâna 52) la pacienții care nu au urmat un tratament anterior cu un antagonist TNFα (n = 63 placebo; n = 107 vedolizumab cu administrare subcutanată)

^‡‡valoare p nominală

NS = nesemnificativ (valoare p cu 2 capete > 0,05)

Criteriile finale primare și secundare au fost analizate la subgrupe de pacienți care nu au urmat un tratament anterior cu un antagonist TNFα (42%; n = 170), pacienți care au prezentat anterior eșec la tratamentul cu un antagonist TNFα (51%; n = 210) și pacienți care au urmat anterior un tratament cu un antagonist TNFα, dar nu au prezentat eșec al tratamentului (7%; n = 29). Rezultatele pacienților din cadrul studiului cărora li s-a administrat placebo și vedolizumab subcutanat în aceste subgrupe sunt prezentate în tabelele 9 și 10.

Tabelul 9. Rezultatele privind eficacitatea la pacienții care nu au urmat un tratament anterior cu un antagonist TNFα, în săptămâna 52 a studiului VISIBLE 2

^**Pacienții care nu au urmat anterior un tratament cu un antagonist TNFα și care utilizau corticosteroizi cu administrare orală la momentul inițial au fost n = 22 pentru placebo și n = 39 pentru vedolizumab cu administrare subcutanată

Tabelul 10. Rezultatele privind eficacitatea la pacienții care au prezentat eșec la un tratament cu un antagonist TNFα, în săptămâna 52 a studiului VISIBLE 2

^**Pacienții care au prezentat eșec la tratamentul anterior cu un antagonist TNFα și care utilizau corticosteroizi cu administrare orală la momentul inițial au fost n = 20 pentru placebo și n = 52 pentru vedolizumab cu administrare subcutanată

Calitatea vieții legată de starea de sănătate (HRQOL) a fost evaluată prin Chestionarul de evaluare a bolii inflamatorii intestinale (IBDQ), un instrument specific bolii, și prin EQ-5D (incluzând EQ 5D VAS), care sunt valori generice. Productivitatea muncii a fost evaluată printr-un chestionar privind deficiența de activitate și productivitate a muncii pentru boala Crohn (WPAI-CD). Pacienții tratați cu vedolizumab cu administrare subcutanată au menținut ameliorări ale scorurilor IBDQ, EQ 5D și WPAI-CD în săptămâna 52 într-o măsură mai mare decât pacienții care au primit placebo.

Extensia studiului

Pacienții care au finalizat studiul VISIBLE 2 au fost eligibili pentru înscrierea într-un studiu extins pe termen lung și în regim deschis pentru a evalua siguranța și eficacitatea pe termen lung ale tratamentului cu vedolizumab cu administrare subcutanată la pacienții cu colită ulcerativă sau boala Crohn.

Remisia clinică în studiul de extensie în regim deschis a fost definit ca un scor al indicelui Harvey-Bradshaw (HBI) < 4 puncte.

În acest studiu de extensie în regim deschis, remisia clinică a fost observată la pacienții cu boală Crohn timp de până la 264 săptămâni.

Dintre pacienții care au finalizat studiul VISIBLE 2 și cărora li s-a administrat subcutanat vedolizumab pentru întreținere, rata de remisie clinică după 100 săptămâni de tratament (inducție administrată intravenos urmată de întreținere administrată subcutanat) în studiul de extensie în regim deschis a fost 58,2% (92/158).

Pacienților din studiul VISIBLE 2 care nu au obținut un răspuns clinic în săptămâna 6 urma să li se administreze a treia doză de vedolizumab 300 mg prin perfuzie intravenoasă în săptămâna 6. Dintre pacienții cărora li s-a administrat a treia doză de vedolizumab 300 mg prin perfuzie intravenoasă în săptămâna 6, 65,1% (125/192) au obținut un răspuns clinic în săptămâna 14. Pacienții care au obținut un răspuns clinic în săptămâna 14 au fost eligibili pentru a fi incluși în studiul de extensie în regim deschis și a li se administra subcutanat vedolizumab 108 mg o dată la 2 săptămâni. Dintre acești pacienți, după 62 săptămâni de tratament (14 săptămâni de tratament intravenos și 48 săptămâni de tratament subcutanat), rata de remisie a fost 49,2% (58/118).

Pacienții din studiul VISIBLE 2 care au oprit participarea prematur din cauza eșecului tratamentului au fost de asemenea eligibili pentru a fi incluși în studiul de extensie în regim deschis și a li se administra subcutanat vedolizumab 108 mg o dată pe săptămână. După 48 săptămâni de tratament subcutanat în studiul de extensie în regim deschis, rata de remisie clinică a fost 17,6% (12/68).

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu vedolizumab la 1 sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în colita ulcerativă și boala Crohn (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Parametrii farmacocinetici la doze unice și multiple de vedolizumab au fost studiați la subiecți sănătoși și la pacienți cu colită ulcerativă sau boala Crohn moderat până la sever activă.

Absorbție

La pacienții cărora li s-au administrat 300 mg vedolizumab prin perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute în săptămânile 0 și 2, concentrațiile medii serice minime în săptămâna 6 au fost 27,9 µg/ml (AS ± 15,51) în colita ulcerativă și 26,8 µg/ml (AS ± 17,45) în boala Crohn. În cadrul studiilor cu vedolizumab prin perfuzie intravenoasă, începând cu săptămâna 6, pacienților li s-au administrat 300 mg vedolizumab prin perfuzie intravenoasă o dată la 8 sau la 4 săptămâni. La pacienții cu colită ulcerativă, concentrațiile medii serice minime la starea de echilibru au fost 11,2 µg/ml (AS ± 7,24), respectiv 38,3 µg/ml (AS ± 24,43). La pacienții cu boala Crohn, concentrațiile medii serice minime la starea de echilibru au fost 13,0 µg/ml (AS ± 9,08), respectiv 34,8 µg/ml (AS ± 22,55).

În cadrul studiilor la pacienții cu colită ulcerativă sau cu boala Crohn care au primit vedolizumab cu administrare subcutanată, începând cu săptămâna 6, pacienții au primit 108 mg vedolizumab cu administrare subcutanată o dată la 2 săptămâni. Concentrațiile medii serice minime în stare de echilibru au fost de 35,8 µg/ml (AS ± 15,2) la pacienții cu colită ulcerativă și 31,4 µg/ml (AS ± 14,7) la pacienții cu boala Crohn. Biodisponibilitatea vedolizumab după administrarea subcutanată a unei doze unice de 108 mg în raport cu administrarea prin perfuzie intravenoasă a unei doze unice a fost de aproximativ 75%. Durata mediană pentru a atinge concentrația serică maximă (t_max) a fost de 7 zile (interval de 3 până la 14 zile), iar concentrația medie maximă serică (C_max) a fost de 15,4 µg/ml (AS ± 3,2).

Distribuție

Analizele de farmacocinetică pe grupe de pacienți arată că volumul de distribuție al vedolizumab este de aproximativ 5 litri. Legarea vedolizumab de proteinele plasmatice nu a fost evaluată. Vedolizumab este un anticorp monoclonal terapeutic și nu este de așteptat să se lege de proteinele plasmatice.

Vedolizumab nu traversează bariera hematoencefalică după administrarea intravenoasă. Vedolizumab 450 mg administrat intravenos nu a fost detectat în lichidul cefalorahidian al subiecților sănătoși.

Eliminare

Datele de farmacocinetică pe grupe de pacienți care se bazează pe date privind administrarea intravenoasă și subcutanată arată că clearance-ul vedolizumabului este de aproximativ 0,162 l/zi (pe calea de eliminare liniară) și timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de 26 de zile. Calea exactă de eliminare a vedolizumab este necunoscută. Analizele de farmacocinetică pe grupe de pacienți sugerează că dacă un nivel redus al albuminei, greutatea corporală crescută și tratamentul anterior cu medicamente anti-TNF pot crește clearance-ul vedolizumabului, amplitudinea efectelor acestora nu se consideră relevantă din punct de vedere clinic.

Liniaritate

Vedolizumab a prezentat parametri farmacocinetici liniari la concentrații serice de peste 1 µg/ml.

Grupe speciale de pacienți

Vârsta nu influențează clearance-ul vedolizumabului la pacienții cu colită ulcerativă și boala Crohn, pe baza analizelor de farmacocinetică efectuate pe grupe de pacienți. Nu s-au efectuat studii formale în scopul examinării efectelor insuficienței renale sau hepatice asupra parametrilor farmacocinetici ai vedolizumab.

5.3 Date preclinice de siguranță

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării.

Nu s-au efectuat studii de lungă durată cu vedolizumab la animale pentru evaluarea potențialului carcinogen al acestuia, deoarece nu există modele de răspuns farmacologic la anticorpi monoclonali. La o specie care prezintă răspuns farmacologic (macac cu coadă lungă), nu au existat dovezi de hiperplazie celulară sau de imunomodulare sistemică potențial asociată cu oncogeneză, în cadrul unor studii de toxicologie cu durata de 13, respectiv 26 săptămâni. Mai mult, nu au fost observate efecte ale vedolizumab asupra ratei de proliferare sau citotoxicității unei linii de celule tumorale umane care exprimă integrina α₄β₇ in vitro.

Nu s-au efectuat studii specifice de fertilitate la animale cu vedolizumab. Nu se poate trage o concluzie definitivă privind organele de reproducere masculine la macacul cu coadă lungă în cadrul studiului de toxicitate după doze repetate. Luând în considerare lipsa legării vedolizumabului de țesutul reproducător masculin la maimuță și om și fertilitatea masculină intactă observată la șoarece fără integrina β₇, nu este de așteptat ca vedolizumab să afecteze fertilitatea masculină.

Administrarea de vedolizumab la femelele gestante de macac cu coadă lungă în timpul majorității perioadelor de gestație nu a condus la dovezi de efecte asupra teratogenității, dezvoltării prenatale sau postnatale a puilor cu vârsta de până la 6 luni. Au fost detectate concentrații scăzute (< 300 µg/l) de vedolizumab în ziua 28 post-partum în laptele a 3 din 11 femele de macac cu coadă lungă tratate cu doze de 100 mg/kg vedolizumab administrate o dată la 2 săptămâni, dar nu au fost detectate la niciunul dintre animalele care au primit 10 mg/kg.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Acid citric monohidrat (E 330)

Dihidrat de citrat de sodiu (E 331)

L-histidină

Monoclorhidrat de L-histidină

Clorhidrat de L-arginină

Polisorbat 80 (E 433)

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilități

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2 °C – 8 °C). A se ține seringile preumplute sau stilourile injectoare (pen) preumplute în cutie pentru a fi protejate de lumină.

A nu se congela.

Dacă este necesar, o singură seringă preumplută sau un stilou injector (pen) preumplut poate să fie ținută/ținut în afara frigiderului, protejată/protejat de lumină, la temperatura camerei (până la 25 °C), timp de cel mult 7 zile. Nu folosiți seringa preumplută sau stiloul injector (pen) preumplut dacă au fost ținute în afara frigiderului mai mult de 7 zile.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Entyvio 108 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

Soluție injectabilă în seringă din sticlă de tip I de 1 ml cu un ac fix de 1,27 cm cu perete subțire, de calibrul 27. Seringa este prevăzută cu un înveliș din cauciuc pentru protecția acului, încorporat într-o carcasă de plastic și dop de cauciuc.

Seringa preumplută cu vedolizumab pentru administrare subcutanată este un sistem de administrare a unui medicament cu doză unică, de unică folosință, cu operare prin injectare manuală. Fiecare seringă preumplută este echipată cu un dispozitiv de siguranță care trebuie activat pentru a întinde și a bloca un sistem de protecție peste ac după ce injecția este realizată.

Ambalaje cu 1 sau 2 seringi preumplute și ambalaje multiple cu 6 (6 ambalaje a câte 1) seringi preumplute.

Entyvio 108 mg soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

Soluție injectabilă într-un stilou injector (pen) preumplut într-o seringă din sticlă de tip I de 1 ml cu un ac fix de 1,27 cm cu perete subțire, de calibrul 27. Seringa este prevăzută cu un înveliș din cauciuc pentru protecția acului, încorporat într-o carcasă de plastic și dop de cauciuc.

Stiloul injector (pen) preumplut cu vedolizumab pentru administrare subcutanată este un sistem de administrare a unui medicament cu doză unică, de unică folosință, cu operare prin injectare mecanică. Fiecare stilou injector (pen) preumplut este echipat cu un dispozitiv de siguranță automat al acului, care se întinde și blochează acul odată ce dispozitivul este îndepărtat de la locul de administrare a injecției.

Ambalaje cu 1, 2 sau 6 stilouri injectoare (pen) preumplute.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Instrucțiuni pentru administrare

După ce scoateți seringa preumplută sau stiloul injector (pen) preumplut din frigider, așteptați 30 de minute înainte de administrarea injecției pentru a permite soluției să ajungă la temperatura camerei.

Nu lăsați seringa preumplută sau stiloul injector (pen) preumplut în lumina directă a soarelui.

A nu se congela. Nu folosiți dacă a fost congelat.

Verificați soluția vizual pentru a detecta eventualele particule și modificări de culoare înainte de administrare. Soluția ar trebui să fie incoloră până la galbenă. Nu folosiți seringa preumplută sau stiloul injector (pen) preumplut cu particule vizibile sau care prezintă modificări de culoare.

Fiecare seringă preumplută sau stilou injector (pen) preumplut este pentru o singură utilizare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Takeda Pharma A/S

Delta Park 45

2665 Vallensbaek Strand

Danemarca medinfoEMEA@takeda.com

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Entyvio 108 mg soluție injectabilă în seringă preumplută

EU/1/14/923/002: 1 seringă preumplută

EU/1/14/923/003: 2 seringi preumplute

EU/1/14/923/004 Ambalaj multiplu: 6 (6 ambalaje a câte 1) seringi preumplute

Entyvio 108 mg soluție injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

EU/1/14/923/005: 1 stilou injector (pen) preumplut

EU/1/14/923/006: 2 stilouri injectoare (pen) preumplute

EU/1/14/923/007: 6 stilouri injectoare (pen) preumplute

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 22 mai 2014

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 12 decembrie 2018

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.