LYRICA 150 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Lyrica 25 mg capsule

Lyrica 50 mg capsule

Lyrica 75 mg capsule

Lyrica 100 mg capsule

Lyrica 150 mg capsule

Lyrica 200 mg capsule

Lyrica 225 mg capsule

Lyrica 300 mg capsule

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Lyrica 25 mg capsule

Fiecare capsulă conţine pregabalin 25 mg.

Lyrica 50 mg capsule

Fiecare capsulă conţine pregabalin 50 mg.

Lyrica 75 mg capsule

Fiecare capsulă conţine pregabalin 75 mg.

Lyrica 100 mg capsule

Fiecare capsulă conţine pregabalin 100 mg.

Lyrica 150 mg capsule

Fiecare capsulă conţine pregabalin 150 mg.

Lyrica 200 mg capsule

Fiecare capsulă conţine pregabalin 200 mg.

Lyrica 225 mg capsule

Fiecare capsulă conţine pregabalin 225 mg.

Lyrica 300 mg capsule

Fiecare capsulă conţine pregabalin 300 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut

Lyrica 25 mg capsule

Fiecare capsulă conţine, de asemenea, lactoză monohidrat 35 mg

Lyrica 50 mg capsule

Fiecare capsulă conţine, de asemenea, lactoză monohidrat 70 mg

Lyrica 75 mg capsule

Fiecare capsulă conţine, de asemenea, lactoză monohidrat 8,25 mg

Lyrica 100 mg capsule

Fiecare capsulă conţine, de asemenea, lactoză monohidrat 11 mg

Lyrica 150 mg capsule

Fiecare capsulă conţine, de asemenea, lactoză monohidrat 16,50 mg

Lyrica 200 mg capsule

Fiecare capsulă conţine, de asemenea, lactoză monohidrat 22 mg

Lyrica 225 mg capsule

Fiecare capsulă conţine, de asemenea, lactoză monohidrat 24,75 mg

Lyrica 300 mg capsule

Fiecare capsulă conţine, de asemenea, lactoză monohidrat 33 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsule

Lyrica 25 mg capsule

Capsule albe, inscripţionate cu cerneală neagră cu “VTRS” pe capac şi cu “PGN 25” pe corp.

Lyrica 50 mg capsule

Capsule albe, inscripţionate cu cerneală neagră cu “VTRS” pe capac şi cu “PGN 50” pe corp. Corpul este marcat şi cu o bandă neagră.

Lyrica 75 mg capsule

Capsule de culoare albă şi portocalie, inscripţionate cu cerneală neagră cu “VTRS” pe capac şi cu “PGN 75” pe corp.

Lyrica 100 mg capsule

Capsule de culoare portocalie, inscripţionate cu cerneală neagră cu “VTRS” pe capac şi cu “PGN 100” pe corp.

Lyrica 150 mg capsule

Capsule albe, inscripţionate cu cerneală neagră cu “VTRS” pe capac şi cu “PGN 150” pe corp.

Lyrica 200 mg capsule

Capsule de culoare portocaliu deschis, inscripţionate cu cerneală neagră cu “VTRS” pe capac şi cu “PGN 200” pe corp.

Lyrica 225 mg capsule

Capsule de culoare albă şi portocaliu deschis, inscripţionate cu cerneală neagră cu “VTRS” pe capac şi cu “PGN 225” pe corp.

Lyrica 300 mg capsule

Capsule de culoare albă şi portocalie, inscripţionate cu cerneală neagră cu “VTRS” pe capac şi cu “PGN 300” pe corp.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Durere neuropată

Lyrica este indicat pentru tratamentul durerii neuropate periferice şi centrale la adulţi.

Epilepsie

Lyrica este indicat ca tratament adăugat, la adulţii cu convulsii parţiale, cu sau fără generalizare secundară.

Tulburare anxioasă generalizată

Lyrica este indicat pentru tratamentul tulburării anxioase generalizate (TAG) la adulţi.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Doza variază între 150 şi 600 mg pe zi administrată în 2 sau 3 prize.

Durere neuropată

Tratamentul cu pregabalin poate fi iniţiat cu o doză de 150 mg pe zi administrată fracţionat în două sau trei prize. În funcţie de răspunsul individual şi de tolerabilitatea pacientului, doza poate fi crescută la 300 mg pe zi după un interval de 3 până la 7 zile şi, dacă este necesar, până la doza maximă de 600 mg pe zi, după încă un interval de 7 zile.

Epilepsie

Tratamentul cu pregabalin poate fi iniţiat cu o doză de 150 mg pe zi administrată fracţionat în două sau trei prize. Pe baza răspunsului individual şi pe tolerabilitatea pacientului, doza poate fi crescută la 300 mg pe zi după o săptămână. Doza maximă de 600 mg pe zi poate fi atinsă după încă o săptămână.

Tulburare anxioasă generalizată

Doza variază între 150 şi 600 mg pe zi, administrată în 2 sau 3 prize. Necesitatea tratamentului trebuie reevaluată regulat.

Tratamentul cu pregabalin trebuie iniţiat cu 150 mg pe zi. În funcţie de răspunsul şi tolerabilitatea individuale, doza poate fi crescută la 300 mg pe zi după un interval de 1 săptămână. După încă 1 săptămână, doza poate fi crescută la 450 mg pe zi. După încă o săptămână se poate ajunge la doza maximă de 600 mg pe zi.

Întreruperea tratamentului cu pregabalin

În conformitate cu practica clinică actuală, dacă tratamentul cu pregabalin trebuie întrerupt, se recomandă ca acest lucru să fie făcut treptat, timp de minim o săptămână, indiferent de indicaţie (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Insuficienţă renală

Pregabalinul se elimină din circulaţia sistemică în primul rând prin excreţie renală, sub formă de medicament netransformat. Deoarece clearance-ul pregabalinului este direct proporţional cu clearanceul creatininei (vezi pct. 5.2), reducerea dozei la pacienţii cu afectarea funcţiei renale trebuie individualizată în concordanţă cu clearance-ul creatininei (CLcr), după cum se prezintă în Tabelul 1 şi determinat conform următoarei formule:

CL_cr(ml/min) = ൤ 1.23 x [140 - vârstă (ani)] x greutate (kg) ൨(x 0,85 pentru femei)

creatinină serică (µmol/l)

Pregabalinul se elimină în mod eficace din plasmă prin hemodializă (50% din medicament în 4 ore). Pentru pacienţii hemodializaţi, doza zilnică de pregabalin trebuie ajustată pe baza funcţiei renale. În completarea dozei zilnice, trebuie administrată o doză suplimentară imediat după fiecare 4 ore de şedinţă de hemodializă (vezi Tabelul 1).

Tabelul 1. Ajustarea schemei terapeutice cu pregabalin pe baza funcţiei renale

TID = divizată în trei prize

BID = divizată în două prize

* Doza totală de pregabalin (mg/zi) trebuie divizată în funcţie de regimul de administrare, exprimat în mg/doză + Doza suplimentară este unică

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea administrării Lyrica la copii cu vârsta sub 12 ani şi adolescenţi (între 12 şi 17 ani) nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 şi 5.2, dar nu se poate emite nicio recomandare cu privire la doze.

Vârstnici

La pacienţii vârstnici este necesară reducerea dozei de pragabalin din cauza scăderii funcţiei renale (vezi pct. 5.2).

Mod de administrare

Lyrica poate fi administrat cu sau fără alimente.

Lyrica este numai pentru administrare orală.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţi cu diabet zaharat

În conformitate cu practica clinică actuală, unii pacienţi cu diabet zaharat care au prezentat creştere ponderală în timpul tratamentului cu pregabalin pot necesita ajustarea dozelor medicamentelor hipoglicemiante.

Reacţii de hipersensibilitate

În cadrul experienţiei după punerea pe piaţă au fost raportate reacţii de hipersensibilitate, inclusiv cazuri de angioedem. Dacă apar simptome de angioedem de exemplu edem facial, perioral sau al căilor aeriene superioare, tratamentul cu pregabalin trebuie întrerupt imediat.

Reacții adverse cutanate severe (RACS)

În asociere cu tratamentul cu pregabalină, s-au raportat rar reacții adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET), care pot pune viața în pericol sau pot fi letale. În momentul prescrierii, pacienții trebuie informați cu privire la semne și simptome și trebuie monitorizați cu atenție pentru a se observa reacțiile cutanate. Dacă apar semne și simptome care sugerează aceste reacții, pregabalina trebuie retrasă imediat și trebuie luat în considerare alt tratament (după caz).

Ameţeală, somnolenţă, pierderea conştienţei, confuzie şi afectare mentală

Tratamentul cu pregabalin s-a asociat cu ameţeală şi somnolenţă, care pot creşte incidenţa leziunilor accidentale (căderi) la populaţia vârstnică. În cadrul supravegherii după punerea pe piaţă, au existat, de asemenea, raportări de pierdere a conştienţei, confuzie şi afectare mentală. De aceea, pacienţii trebuie avertizaţi să fie prudenţi până când se obişnuiesc cu posibilele reacţii adverse la medicament.

Efecte asupra vederii

În cadrul studiilor clinice controlate, la un procent mai mare de pacienţi trataţi cu pregabalin, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo, a fost raportată vedere înceţoşată care a dispărut în majoritatea cazurilor odată cu continuarea tratamentului. În cadrul studiilor clinice care au inclus teste oftalmologice, incidenţa reducerii acuităţii vizuale şi a modificărilor de câmp vizual a fost mai mare la pacienţii trataţi cu pregabalin decât la pacienţii la care s-a administrat placebo; incidenţa modificărilor examenului fundului de ochi a fost mai mare la pacienţii la care s-a administrat placebo (vezi pct. 5.1).

De asemenea, în cadrul experienţei de după punerea pe piaţă, au fost raportate reacţii adverse vizuale, inclusiv pierderea vederii, înceţoşarea vederii sau alte modificări ale acuităţii vizuale, dintre care multe au fost tranzitorii. Întreruperea tratamentului cu pregabalin poate duce la dispariţia sau reducerea acestor simptome vizuale.

Insuficienţă renală

Au fost raportate cazuri de insuficienţă renală, iar întreruperea tratamentului cu pregabalin, în câteva cazuri, a demonstrat reversibilitatea acestei reacţii adverse.

Întreruperea tratamentului concomitent cu medicamente antiepileptice

În vederea instituirii monoterapiei cu pregabalină, nu sunt disponibile date suficiente privind întreruperea tratamentului cu medicamentele antiepileptice administrate concomitent, atunci când s-a realizat controlul convulsiilor cu pregabalin, administrat ca terapie adăugată.

Insuficienţǎ cardiacǎ congestivǎ

După punerea pe piaţă, au existat raportǎri de insuficienţǎ cardiacǎ congestivǎ la anumiţi pacienţi cărora li s-a administrat pregabalin. Aceste reacţii au fost de cele mai multe ori raportate la pacienţi în vârstă, cu funcţie cardiovasculară compromisă şi cărora li s-a administrat pregabalin pentru durerea neuropată. Pregabalin trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Reacţia adversă poate să dispară la întreruperea tratamentului cu pregabalin.

Tratamentul durerii neuropate centrale apărute din cauza traumatismului măduvei spinării

În tratamentul durerii neuropate centrale apărute din cauza traumatismului măduvei spinării, incidenţa reacţiilor adverse în general, a reacţiilor adverse la nivelul sistemului nervos central şi în special a somnolenţei a fost crescută. Aceasta poate fi atribuită unui efect aditiv, determinat de medicamentele administrate concomitent (de exemplu antispastice), necesare în tratamentul acestei patologii. Acest fapt trebuie luat în considerare atunci când se prescrie pregabalin pentru tratamentul acestei patologii.

Deprimare respiratorie

Au existat raportări de deprimare respiratorie severă în legătură cu utilizarea pregabalinului. Pacienții cu funcție respiratorie compromisă, boală respiratorie sau neurologică, insuficiență renală, utilizare concomitentă de sedative ale SNC și vârstnicii pot avea un risc mai mare de a prezenta această reacție adversă severă. Pot fi necesare ajustări ale dozei la acești pacienți (vezi pct. 4.2).

Ideaţie suicidară şi comportament suicidar

Ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate la pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice în câteva indicaţii. O meta-analiză a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo efectuate cu medicamente antiepileptice, a arătat, de asemenea, un risc uşor crescut de ideaţie suicidară şi comportament suicidar. Mecanismul acestui risc nu este cunoscut. S-au observat cazuri de ideație suicidară și comportament suicidar la pacienții tratați cu pregabalin în experiența după punerea pe piață (vezi pct. 4.8). Un studiu epidemiologic în care s-a utilizat un design de studiu autocontrolat (de comparare a perioadelor de tratament cu perioadele fără tratament la fiecare pacient) a indicat dovezi ale unui risc crescut de debut nou al comportamentului suicidar și de deces prin suicid la pacienții tratați cu pregabalin.

Pacienții (și persoanele care îngrijesc pacienții) trebuie îndrumați să ceară sfatul medicului în cazul apariției de semne ale ideației suicidare sau comportamentului suicidar. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne ale ideaţiei suicidare şi ale comportamentelui suicidar şi ar trebui să fie luat în considerare un tratament adecvat. Trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu pregabalin în cazul apariției ideației suicidare și a comportamentului suicidar.

Scădere a funcţiei tractului gastro-intestinal inferior

După punerea pe piaţă au fost raportate evenimente legate de scăderea funcţiei tractului gastrointestinal inferior (de exemplu, obstrucţie intestinală, ileus paralitic, constipaţie) atunci când pregabalin a fost administrat concomitent cu medicamente care pot induce constipaţia, precum analgezicele opioide. Pot fi luate în considerare măsuri de prevenire a constipaţiei (în mod special la femei şi pacienţi vârstnici), atunci când pregabalin şi opioidele sunt administrate concomitent.

Utilizare concomitentă cu opioide

Se recomandă prudenţă în cazul prescrierii pregabalin concomitent cu opioide din cauza riscului de deprimare a SNC (vezi pct. 4.5). Într-un studiu de caz-control la utilizatorii de opioide, pacienţii care au luat pregabalin concomitent cu un opioid au prezentat un risc crescut de deces asociat opioidelor, comparativ cu utilizarea opioidelor în monoterapie (riscul relativ ajustat [RRa], 1,68 [IÎ 95%, 1,19 până la 2,36]). Acest risc crescut a fost observat la doze mici de pregabalin (≤ 300 mg, RRa 1,52 [IÎ 95%, 1,04-2,22]) și a existat o tendință pentru un risc mai mare la doze mari de pregabalin (> 300 mg, RRa 2,51 [IÎ 95 %, 1,24-5,06]).

Administrare incorectă, potenţial de abuz sau dependenţă

Pregabalin poate provoca dependenţă de medicament, care poate să apară la doze terapeutice. Au fost raportate cazuri de abuz şi administrare incorectă. Pacienţii cu antecedente de abuz de substanţe pot avea un risc mai mare de administrare incorectă, abuz şi dependenţă de pregabalin, iar pregabalin trebuie utilizat cu precauţie la astfel de pacienţi. Înainte de a prescrie pregabalin, trebuie evaluat cu atenţie riscul pacientului de administrare incorectă, abuz sau dependenţă.

Pacienţii trataţi cu pregabalin trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome de administrare incorectă, abuz sau dependenţă de pregabalin, precum apariţia toleranţei, creşterea dozelor şi comportament de căutare de droguri.

Simptome de întrerupere

După întreruperea tratamentului de lungă sau scurtă durată cu pregabalin, au fost observate simptome de întrerupere. Au fost raportate următoarele simptome: insomnie, cefalee, greaţă, anxietate, diaree, sindrom gripal, nervozitate, depresie, ideaţie suicidară, durere, convulsii, hiperhidroză şi ameţeli. Apariţia simptomelor de întrerupere după întreruperea administrării pregabalin poate indica dependenţă de medicament (vezi pct. 4.8). Pacientul trebuie informat despre aceasta la începutul tratamentului. Dacă administrarea de pregabalin trebuie întreruptă, se recomandă ca acest lucru să fie făcut în mod treptat, în timp de minimum 1 săptămână, indiferent de indicaţie (vezi pct. 4.2).

În timpul administrării pregabalin sau la scurt timp după întreruperea administrării pregabalin, pot apărea convulsii, incluzând status epilepticus şi convulsii de tip grand mal.

În ceea ce priveşte întreruperea tratamentului de lungă durată cu pregabalin, datele sugerează că incidenţa şi severitatea simptomelor de întrerupere pot fi dependente de doză.

Encefalopatie

Au fost raportate cazuri de encefalopatie, cele mai multe fiind la pacienţi cu afecţiuni subiacente care pot determina apariţia encefalopatiei.

Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia

Utilizarea Lyrica în primul trimestru de sarcină poate provoca fătului malformaţii congenitale majore. Pregabalin nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, exceptând cazul în care beneficiul terapeutic matern depăşeşte net riscul potenţial pentru făt. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să folosească metode contraceptive eficace pe durata tratamentului (vezi pct. 4.6).

Intoleranţă la lactoză

Lyrica conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Conţinutul de sodiu

Lyrica conţine mai puţin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per capsulă. Pacienţii care urmează o dietă săracă în sodiu pot fi informaţi că acest medicament este practic „fără sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Deoarece pregabalinul se excretă în urină predominant ca medicament netransformat, are o metabolizare neglijabilă la om (<2% din doza regăsită în urină sub formă de metaboliţi), in vitro nu este inhibată metabolizarea medicamentului, precum şi din cauza faptului că nu se leagă de proteinele plasmatice, interacţiunile farmacocinetice sunt improbabile.

Studii in vivo şi studii farmacocinetice populaţionale

În acest sens, în studiile in vivo nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice relevante clinic între pregabalin şi fenitoină, carbamazepină, acid valproic, lamotrigină, gabapentină, lorazepam, oxicodonă sau etanol. În studiile farmacocinetice populaţionale s-a demonstrat că antidiabeticele orale, diureticele, insulina, fenobarbitalul, tiagabina şi topiramatul nu influenţează clinic semnificativ clearance-ului pregabalinului.

Contraceptive orale noretisteronă şi/sau etinilestradiol

Administrarea concomitentă a pregabalinului cu contraceptivele orale noretisteronă şi/sau etinilestradiol nu influenţează farmacocinetica la starea de echilibru a niciuneia dintre substanţe.

Medicamente cu acţiune asupra sistemului nervos central

Pregabalin poate amplifica efectele etanolului şi lorazepamului.

În cadrul supravegherii după punerea pe piaţă, există raportări de insuficienţă respiratorie, comă şi decese la pacienţii trataţi cu pregabalin concomitent cu opioide şi/sau alte medicamente cu efect deprimant asupra sistemului nervos central (SNC). Pregabalinul pare să aibă efect aditiv în tulburările funcţiei cognitive şi a funcţiei motorii grosiere induse de către oxicodonă.

Interacţiuni la pacienţi vârstnici

La voluntarii vârstnici nu s-au efectuat studii privind interacţiunile farmacodinamice specifice. Studii de interacţiune s-au realizat numai la adulţi.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să folosească metode contraceptive eficace pe durata tratamentului (vezi pct. 4.4).

Sarcina

Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

S-a demonstrat că pregabalin traversează placenta la şobolan (vezi pct. 5.2). Pregabalin poate traversa placenta la om.

Malformaţii congenitale majore

Datele obţinute în urma unui studiu observaţional din ţările nordice care a inclus peste 2700 de sarcini cu expunere la pregabalin în primul trimestru au demonstrat o răspândire mai ridicată a malformaţiilor congenitale majore (MCM) în grupa copiilor (vii sau născuţi morţi) expuşi la pregabalin, faţă de grupa copiilor fără expunere (5,9% faţă de 4,1%).

Riscul de MCM în rândul grupei copiilor cu expunere la pregabalin în primul trimestru a fost puţin mai mare, faţă de cel al populaţiei fără expunere (rata de răspândire ajustată şi interval de încredere 95%: 1,14 (0,96 – 1,35)) şi comparativ cu populaţia expusă la lamotrigină (1,29 (1,01 – 1,65)) sau la duloxetină (1,39 (1,07 – 1,82)).

Analizele efectuate asupra malformaţiilor specifice au demonstrat riscuri mai mari de malformaţii ale sistemului nervos, ochiului, fantelor oro-faciale, malformaţii urinare şi malformaţii genitale, însă numărul a fost redus şi estimările imprecise.

Lyrica nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar (beneficiul terapeutic matern depăşeşte net riscul potenţial pentru făt).

Alăptarea

Pregabalinul se excretă în laptele uman (vezi pct. 5.2). Efectul pregabalinului asupra nounăscuţilor/sugarilor nu este cunoscut. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu pregabalin, luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date clinice privind efectele pregabalin asupra fertilităţii la femeii.

Într-un studiu clinic de evaluare a efectului pregabalin asupra motilitaţii spermatozoizilor, subiecţi sănătoşi de sex masculin au fost expuşi la pregabalin în doză de 600 mg/zi. După 3 luni de tratament, nu au existat efecte asupra motilităţii spermatozoizilor.

Un studiu de fertilitate efectuat la femelele de şobolan a evidenţiat efecte adverse asupra reproducerii. Studiile de fertilitate efectuate la şobolani masculi au evidenţiat efecte adverse asupra reproducerii şi dezvoltării. Relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Lyrica poate avea o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Lyrica poate determina ameţeală şi somnolenţă şi, de aceea, poate influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă vehicule, să nu folosească utilaje complexe sau să nu se implice în alte activităţi potenţial periculoase, decât dacă se cunoaşte în ce mod medicamentul afectează aceste activităţi.

4.8 Reacţii adverse

Într-un program clinic în care au fost incluşi peste 8900 pacienţi cu expunere la pregabalin, dintre care peste 5600 au fost implicaţi în studii dublu-orb controlate cu placebo, cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost ameţeală şi somnolenţă. Reacţiile adverse au fost, de obicei, de intensitate uşoară până la moderată. În toate studiile controlate, frecvenţa întreruperii administrării din cauza reacţiilor adverse a fost de 12% pentru pacienţii cărora li s-a administrat pregabalin şi de 5% pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Cele mai frecvente reacţii adverse care au determinat întreruperea tratamentului cu pregabalin au fost ameţeala şi somnolenţa.

În tabelul 2 de mai jos, toate reacţiile adverse care apar cu o incidenţă mai mare decât în cazul administrării de placebo şi la mai mult de un pacient sunt prezentate pe clase şi frecvenţă [foarte frecvente (> 1/10), frecvente (> 1/100 la < 1/10), mai puţin frecvente (> 1/1000 la < 1/100), rare (> 1/10000 la < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile)]. În cadrul aceleiaşi categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Reacţiile adverse prezentate pot fi asociate şi cu bolile preexistente şi/sau cu medicamentele administrate concomitent.

În tratamentul durerii neuropate centrale apărute din cauza traumatismului măduvei spinării incidenţa reacţiilor adverse în general, a reacţiilor adverse la nivelul SNC şi în special a somnolenţei a fost crescută (vezi pct. 4.4).

În lista de mai jos, cu caractere italice, sunt incluse reacţii adverse adiţionale, raportate după punerea pe piaţă.

Tabelul 2. Reacţiile adverse la pregabalin

Aparate, sisteme şi Reacţii adverse la medicament

organe

Aparate, sisteme şi Reacţii adverse la medicament

organe

* Creştere a valorilor serice ale alaninaminotransferazei (ALT) şi aspartataminotransferazei.

După întreruperea tratamentului de lungă sau scurtă durată cu pregabalin, s-au observat simptome de întrerupere. S-au raportat următoarele simptome: insomnie, cefalee, greaţă, anxietate, diaree, sindrom gripal, convulsii, nervozitate, depresie, ideaţie suicidară, dureri, hiperhidroză şi ameţeli. Aceste simptome pot indica dependența la medicament. La începutul tratamentului, pacientul trebuie informat despre acestea.În ceea ce priveşte întreruperea tratamentului de lungă durată cu pregabalin, datele sugerează că incidenţa şi severitatea simptomelor de întrerupere sunt dependente de doză (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Copii şi adolescenţi

Profilul de siguranţă al pregabalinului observat în cinci studii la copii şi adolescenţi la pacienţi cu convulsii parţiale cu sau fără generalizare secundară (un studiu cu privire la siguranţă şi eficacitate, cu durata de 12 săptămâni, la pacienţi cu vârsta de la 4 până la 16 ani, n=295, un studiu de 14 zile privind eficacitatea şi siguranţa la pacienţi cu vârsta de la 1 lună până la mai mici de 4 ani, n=175; un studiu privind farmacocinetica şi tolerabilitatea, n=65; şi două studii de continuare cu privire la siguranţă, în regim deschis, cu durata de 1 an, n=54 şi n=431) a fost similar cu cel observat în studiile la adulţi, la pacienţi cu epilepsie. Cele mai frecvente reacţii adverse observate în studiul cu durata de 12 săptămâni la tratamentul cu pregabalin au fost somnolenţă, pirexie, infecţii ale tractului respirator superior, creşterea poftei de mâncare, creştere în greutate şi nazofaringită. Cele mai frecvente reacţii adverse observate în studiul de 14 zile de tratament cu pregabalin au fost somnolenţă, infecţii ale tractului respirator superior şi pirexie (vezi pct. 4.2, 5.1 şi 5.2).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În cadrul supravegherii după punerea pe piaţă, cel mai frecvent raportate reacţii adverse observate în cazul supradozajului cu pregabalin au inclus somnolenţă, stare confuzională, agitaţie şi stare de nelinişte. Au fost raportate şi convulsii.

Au fost raportate cazuri rare de comă.

Tratamentul supradozajului cu pregabalin trebuie să includă măsuri generale de susţinere şi, dacă este necesar, poate include hemodializă (vezi pct. 4.2 Tabelul 1).

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Analgezice, alte analgezice şi antipiretice, codul ATC: N02BF02

Substanţa activă, pregabalinul, este un analog al acidului gama-aminobutiric [acidul (S)-3- (aminometil)-5-metilhexanoic].

Mecanism de acţiune

Pregabalinul se leagă de o subunitate auxiliară (α₂-δ proteina) a canalelor de calciu voltaj-dependente din sistemul nervos central.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Durerea neuropată

În studii, eficacitatea pregabalinului s-a demonstrat asupra neuropatiei diabetice, nevralgiei postherpetice şi leziunilor măduvei spinării. Nu s-a studiat eficacitatea pe alte modele de durere neuropată.

S-au efectuat 10 studii clinice controlate, pe o perioadă mai mare de 13 săptămâni, cu o schemă de administrare de două ori pe zi (BID) şi pe o perioadă de până la 8 săptămâni cu o schemă de administrare de trei ori pe zi (TID). În general, profilurile de siguranţă şi eficacitate pentru schemele de administrare BID şi TID au fost similare.

În studiile clinice desfăşurate pe o perioadă de până la 12 săptămâni pentru durerea neuropată periferică şi cea centrală s-a observat o reducere a durerii încă din prima săptămână, care s-a menţinut pe toată durata tratamentului.

În studiile clinice controlate privind durerea neuropată periferică, la 35% dintre pacienţii trataţi cu pregabalin şi la 18% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo s-a înregistrat îmbunătăţirea cu 50% a scorului durerii. Pentru pacienţii care nu au dezvoltat somnolenţă, o asemenea îmbunătăţire s-a observat la 33% dintre pacienţii trataţi cu pregabalin şi la 18% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. Pentru pacienţii care au dezvoltat somnolenţă, frecvenţa răspunsului a fost de 48% în grupul de tratament cu pregabalin şi de 16% în grupul la care s-a administrat placebo.

În studiul clinic controlat privind durerea neuropată centrală, la 22% dintre pacienţii trataţi cu pregabalin şi la 7% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo s-a înregistrat îmbunătăţirea cu 50% a scorului durerii.

Epilepsie

Tratament adăugat

S-au efectuat 3 studii clinice controlate, desfăşurate pe o durată de 12 săptămâni, dozele fiind administrate fie BID, fie TID. În general, profilurile de siguranţă şi eficacitate pentru schemele de administrare BID şi TID au fost similare.

Reducerea frecvenţei convulsiilor s-a observat încă din prima săptămână de tratament.

Copii şi adolescenţi

Eficacitatea şi siguranţa pregabalinului ca tratament adăugat pentru indicaţia de epilepsie la pacienţii copii cu vârsta mai mică de 12 ani şi adolescenţi nu au fost stabilite. Evenimentele adverse observate în cadrul unui studiu privind farmacocinetica şi tolerabilitatea, care a înrolat pacienţi cu vârste între 3 luni şi 16 ani (n=65) cu convulsii cu debut parţial, au fost similare cu cele observate la adulţi. Rezultatele unui studiu controlat cu placebo, cu durata de 12 săptămâni, realizat la 295 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani şi ale unui studiu controlat cu placebo, cu durata de 14 zile, realizat la 175 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi mai puţin de 4 ani, pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa pregabalinului ca terapie adăugată pentru tratamentul convulsiilor cu debut parţial şi a două studii cu privire la siguranţă, în regim deschis, cu durata de 1 an, efectuat la 54 şi respectiv 431 pacienţi copii şi adolescenţi cu epilepsie, cu vârste între 3 luni şi 16 ani, indică faptul că evenimentele adverse reprezentate de febră cu valori mari şi infecţii ale căilor respiratorii superioare au fost observate cu frecvenţă mai mare decât în studiile efectuate la adulţi cu epilepsie (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2).

În studiul cu durata de 12 săptămâni, controlat cu placebo, au fost incluși copii şi adolescenţi (vârsta între 4 şi 16 ani) la care a fost administrat pregabalin 2,5 mg/kg şi zi (maxim 150 mg/zi), pregabalin 10 mg/kg şi zi (maxim 600 mg/zi), sau placebo. Procentul de pacienți la care s-a obținut o îmbunătăţire semnificativă a ratei convulsiilor cu debut parţial faţă de momentul iniţial a fost de 40,6% din grupul de pacienţi trataţi cu pregabalin 10/mg/kg şi zi (p=0.0068 comparativ cu placebo), 29,1% dintre pacienţii trataţi cu pregabalin 2,5 mg/kg şi zi (p=0.2600 comparativ cu placebo) și 22,6% din cei la care s-a administrat placebo.

În studiul controlat cu placebo, cu durata de 14 zile, au fost incluşi pacienţi copii şi adolescenţi (vârsta între 1 lună şi mai puţin de 4 ani) la care a fost administrat pregabalin 7 mg/kg/zi, pregabalin 14 mg/kg/zi sau placebo. Frecvenţele medii ale convulsiilor la momentul iniţial şi la vizita finală au fost de 4,7 şi 3,8 pentru pregabalin 7 mg/kg/zi, 5,4 şi 1,4 pentru pregabalin 14 mg/kg/zi şi, respectiv, 2,9 şi 2,3 pentru placebo. Pregabalin 14 mg/kg/zi a redus semnificativ frecvenţa transformată logaritmic a convulsiilor cu debut parţial faţă de placebo (p=0,0223); pregabalin 7 mg/kg/zi nu a demonstrat ameliorări faţă de placebo.

Într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 12 săptămâni, au fost incluși 219 subiecţi cu convulsii tonico-clonice generalizate primare (PGTC), (cu vârsta de la 5 până la 65 ani, dintre care 66 cu vârsta cuprinsă între 5 și 16 ani) cărora li s-a administrat pregabalin 5 mg/kg/zi (maximum 300 mg/zi), pregabalin 10 mg/kg/zi (maxim 600 mg/zi) sau placebo ca terapie adjuvantă. Procentul de subiecţi la care s-a obținut o reducere de cel puţin 50% a ratei convulsiilor PGTC a fost de 41,3%, 38,9% şi respectiv 41,7% pentru pregabalin 5 mg/kg/zi, pregabalin 10 mg/kg/zi şi respectiv placebo.

Monoterapie (pacienţi recent diagnosticaţi)

Pregabalinul a fost evaluat în cadrul unui studiu clinic controlat, cu durată de 56 de săptămâni, cu o schemă de administrare BID. Pregabalin nu a demonstrat non-inferioritate, comparativ cu lamotrigina, din punct de vedere al criteriului final de evaluare constând în 6 luni fără convulsii. Pregabalinul şi lamotrigina au fost similare din punct de vedere al siguranţei şi au fost la fel de bine tolerate.

Tulburare anxioasă generalizată

Pregabalinul a fost investigat în 6 studii clinice controlate, cu durata de 4-6 săptămâni, un studiu la vârstnici cu durata de 8 săptămâni şi un studiu pentru prevenirea recăderii pe termen lung, cu o fază dublu-orb cu durata de 6 luni de prevenire a recăderii.

Ameliorarea simptomelor din TAG, aşa cum este reflectată de scala Hamilton de evaluare a anxietăţii (HAM-A), s-a observat din prima săptămână.

În studiile clinice controlate (cu durata de 4-8 săptămâni), la 52% dintre pacienţii trataţi cu pregabalin şi la 38% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo s-a înregistrat o ameliorare cu cel puţin 50% a scorului HAM-A total între stadiul iniţial şi cel final al studiului.

În cadrul studiilor clinice controlate, la un procent mai mare de pacienţi trataţi cu pregabalin, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo, a fost raportată vedere înceţoşată care a dispărut în majoritatea cazurilor odată cu continuarea tratamentului. În cadrul studiilor clinice controlate testarea oftalmologică (incluzând testarea acuităţii vizuale, testarea formală a câmpului vizual şi examinarea fundoscopică prin dilatarea pupilei) a fost realizată la peste 3600 pacienţi. La aceşti pacienţi, acuitatea vizuală a fost redusă la 6,5% din pacienţii trataţi cu pregabalin şi la 4,8% din pacienţii la care s-a administrat placebo. Modificările de câmp vizual au fost detectate la 12,4% din pacienţii trataţi cu pregabalin şi la 11,7% din pacienţii la care s-a administrat placebo. Modificările fundoscopice au fost observate la 1,7% dintre pacienţii trataţi cu pregabalin şi la 2,1% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Starea de echilibru farmacocinetic pentru pregabalin este similară la voluntarii sănătoşi, pacienţii cu epilepsie care utilizează medicaţie antiepileptică şi pacienţii cu durere cronică.

Absorbţie

Pregabalinul se absoarbe rapid atunci când se administrează pe nemâncate, cu atingerea concentraţiei plasmatice maxime într-o oră după administrarea atât a unei doze unice, cât şi a dozelor repetate. Biodisponibilitatea orală a pregabalinului este estimată la ≥ 90% şi este independentă de doză. După administrări repetate, starea de echilibru este atinsă în decurs de 24 până la 48 ore. Viteza de absorbţie a pregabalinului este scăzută atunci când se administrează concomitent cu alimentele, rezultând scăderea C_max cu aproximativ 25-30% şi întârzierea t_max cu aproximativ 2,5 ore. Totuşi, administrarea pregabalinului odată cu alimentele nu a prezentat efecte semnificative clinic asupra gradului de absorbţie al pregabalinului.

Distribuţie

În studiile preclinice, s-a demonstrat că pregabalinul traversează bariera hematoencefalică la şoarece, şobolan şi maimuţă. S-a demonstrat că pregabalinul traversează placenta la şoarece şi este prezent în laptele femelelor de şobolan. La om, volumul aparent de distribuţie al pregabalinului după administrarea orală este de aproximativ 0,56 l/kg. Pregabalinul nu se leagă de proteinele plasmatice.

Metabolizare

La om, pregabalinul prezintă o metabolizare neglijabilă. După administrarea unei doze de pregabalin marcată radioactiv, aproximativ 98% din radioactivitatea regăsită în urină a fost sub formă de pregabalin netransformat. Derivatul N-metilat al pregabalinului, principalul metabolit al pregabalinului descoperit în urină, reprezintă 0,9% din doză. Studiile preclinice nu au relevat niciun indiciu al racemizării enantiomerului S al pregabalinului la R-enantiomer.

Eliminare

Pregabalinul se elimină din circulaţia sistemică în principal prin excreţie renală, sub formă de medicament netransformat. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al pregabalinului este de 6,3 ore. Clearance-ul plasmatic al pregabalinului şi clearance-ul renal sunt direct proporţionale cu clearance-ul creatininei (vezi pct. 5.2 Insuficienţă renală).

La pacienţii cu afectare a funcţiei renale sau cei care efectuează şedinţe de hemodializă este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2 Tabelul 1).

Liniaritate/non-liniaritate

Farmacocinetica pregabalinului este liniară la doze mai mari decât doza zilnică recomandată. Variabilitatea farmacocinetică interindividuală pentru pregabalin este mică (< 20%). Farmacocinetica în cazul administrării de doze repetate este predictibilă din datele obţinute în cazul utilizării de doze unice. Totuşi, în practică, nu este necesară monitorizarea de rutină a concentraţiilor plasmatice de pregabalin.

Sex

Studiile clinice evidenţiază că sexul nu influenţează clinic semnificativ concentraţiile plasmatice ale pregabalinului.

Insuficienţă renală

Clearance-ul pregabalinului este direct proporţional cu clearance-ul creatininei. În plus, pregabalinul se elimină eficace din plasmă prin hemodializă (după 4 ore de hemodializă concentraţiile plasmatice ale pregabalinului sunt reduse cu aproximativ 50%). Deoarece eliminarea renală este calea principală de eliminare, la pacienţii cu insuficienţă renală este necesară reducerea dozelor, iar după efectuarea şedinţelor de hemodializă sunt necesare doze suplimentare (vezi pct. 4.2 Tabel 1).

Insuficienţă hepatică

Nu s-au efectuat studii farmacocinetice specifice la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Deoarece pregabalinul nu prezintă o metabolizare semnificativă la om şi se excretă în urină predominant sub formă de medicament netransformat, se poate afirma că insuficienţa hepatică nu influenţează în mod semnificativ concentraţiile plasmatice ale pregabalinului.

Copii şi adolescenţi

Farmacocinetica pregabalinului a fost evaluată la pacienţii copii şi adolescenţi cu epilepsie (grupe de vârstă: 1-23 luni, 2-6 ani, 7-11 ani şi 12-16 ani), la valori ale dozelor de 2,5, 5, 10, şi 15 mg/kg și zi, într-un studiu privind farmacocinetica şi tolerabilitatea.

În general, la pacienţii copii şi adolescenţi, după administrarea orală a pregabalinului în condiţii de repaus alimentar, timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime a fost similar la toate grupele de vârstă şi a fost de 0,5 până la 2 ore după administrarea dozei.

Parametrii C_max şi ASC ai pregabalinului au crescut liniar cu creşterea dozei în cadrul fiecărei grupe de vârstă. ASC a fost mai mică cu 30% la pacienţii copii cu o greutate mai mică de 30 kg, datorită unui clearance ajustat cu greutatea corporală crescut, de 43%, la aceşti pacienţi în comparaţie cu pacienţii cu o greutate ≥30 kg.

Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare a fost, în medie, de 3-4 ore la pacienţii copii cu vârsta de până la 6 ani şi de 4-6 ore la cei cu vârsta de 7 ani şi mai mare.

Analiza farmacocinetică populaţională a arătat faptul că clearance-ul creatininei constituie o covariabilă semnificativă a clearance-ului oral al pregabalinului, greutatea corporală este o covariabilă semnificativă a volumului aparent de distribuţie după administrarea orală, iar aceste relaţii sunt similare la pacienţii copii şi adolescenţi şi cei adulţi.

Farmacocinetica pregabalinului la pacienţii cu vârsta mai mică de 3 luni nu a fost studiată (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.1).

Vârstnici

Clearance-ul pregabalinului tinde să scadă odată cu înaintarea în vârstă. Această scădere a clearanceului oral al pregabalinului este paralelă cu scăderea clearance-ul creatininei, asociată cu înaintarea în vârstă. Reducerea dozelor de pregabalin poate fi necesară la pacienţi cu funcţie renală compromisă din cauza vârstei (vezi pct. 4.2 Tabelul 1).

Mame care alăptează

Farmacocinetica dozei de pregabalin 150 mg, administrată o dată la 12 ore (doză zilnică de 300 mg) a fost evaluată la 10 femei care alăptau, aflate la cel puţin 12 săptămâni postpartum. Alăptarea a avut o influenţă mică sau nicio influenţă asupra farmacocineticii pregabalinului. Pregabalinul s-a excretat în laptele uman, cu concentraţii medii la starea de echilibru de aproximativ 76% faţă de cele din plasma maternă. În cazul femeilor cărora li s-au administrat doza de 300 mg pe zi sau doza maximă de 600 mg pe zi, doza estimată pentru sugar, transferată din laptele matern (presupunând un consum de lapte mediu de 150 ml/kg și zi) a fost de 0,31 mg/kg și zi, respectiv 0,62 mg/kg și zi. Aceste doze estimate sunt de aproximativ 7% din doza maternă zilnică totală, calculând în mg/kg.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În studiile convenţionale privind siguranţa farmacologică efectuate la animale, pregabalinul a fost bine tolerat la doze relevante clinic. În studii privind toxicitatea după doze repetate, la şobolan şi maimuţă s-au observat efecte asupra SNC, incluzând hipoactivitate, hiperactivitate şi ataxie. Creşterea incidenţei atrofiei retiniene observate frecvent la şobolanii cu albinism bătrâni s-a observat după expunerea îndelungată la pregabalin, de ≥ 5 ori mai mare decât expunerea medie la om, la doza maximă recomandată clinic.

S-a demonstrat că pregabalinul nu este teratogen la şoarece, şobolan sau iepure. Toxicitatea fetală la şobolan şi iepure a apărut doar la expuneri cu mult peste expunerea la om. În studii privind toxicitatea prenatală/postnatală, pregabalinul induce toxicitate asupra dezvoltării embrionilor de şobolan la expuneri > 2 ori faţă de expunerea maximă recomandată la om.

Reacţiile adverse asupra fertilităţii la şobolani masculi şi femele au fost observate numai la expuneri suficient mai mari faţă de expunerile terapeutice. Reacţiile adverse asupra organelor de reproducere masculine şi parametrilor spermei au fost reversibile şi au apărut numai la expuneri suficient mai mari faţă de expunerile terapeutice sau au fost asociate cu procese degenerative spontane la nivelul organelor reproducătoare masculine la şobolan. Prin urmare aceste efecte au fost considerate cu relevanţă clinică scăzută sau lipsite de relevanţă clinică.

Bateriile de teste in vitro şi in vivo au arătat că pregabalinul nu este genotoxic.

La şobolan şi la şoarece s-au efectuat studii de carcinogenitate cu pregabalin, cu durata de 2 ani. La şobolan, nu s-a observat apariţia de tumori, la expuneri mai mari de 24 ori faţă de expunerea medie umană la doza clinică maximă recomandată, de 600 mg/zi. La şoarece, nu s-a observat creşterea incidenţei tumorale la expuneri similare cu expunerea medie la om, dar s-a observat o creştere a incidenţei hemangiosarcomului la expuneri mai mari. Mecanismul non-genotoxic al formaţiunilor tumorale induse de pregabalin la şoarece implică modificări trombocitare şi proliferare celulară endotelială asociată. Aceste modificări trombocitare nu au fost prezente la şobolan sau la om, fapt bazat pe datele clinice pe termen scurt şi pe termen lung limitat. Nu există dovezi care să sugereze un risc asociat la om.

La puii de şobolan, tipurile de toxicitate nu diferă calitativ de cele observate la şobolanii adulţi. Totuşi, puii de şobolan sunt mult mai sensibili. La expuneri terapeutice, au existat dovezi privind semnele clinice din partea SNC de hiperactivitate şi bruxism şi câteva modificări ale procesului de creştere (întreruperea tranzitorie a creşterii în greutate). Efecte asupra ciclului de împerechere s-au observat la expuneri de 5 ori expunerea terapeutică la om. La puii de şobolan s-a observat reducerea răspunsului reflex auditiv automat, la 1-2 săptămâni după expunerea > de 2 ori decât expunerea terapeutică la om. La nouă săptămâni după expunere, acest efect nu s-a mai observat.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Lyrica 25 mg, 50 mg, 150 mg capsule

Conţinutul capsulei:

Lactoză monohidrat

Amidon de porumb

Talc

Capsula:

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Laurilsulfat de sodiu

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Apă purificată

Cerneala de inscripţionare:

Shellac

Oxid negru de fer (E172)

Propilenglicol

Hidroxid de potasiu

Lyrica 75 mg, 100 mg, 200 mg, 225 mg, 300 mg capsule

Conţinutul capsulei:

Lactoză monohidrat

Amidon de porumb

Talc

Capsula:

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Laurilsulfat de sodiu

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Apă purificată

Oxid roşu de fer (E172)

Cerneala de inscripţionare:

Shellac

Oxid negru de fer (E172)

Propilenglicol

Hidroxid de potasiu

6.2 Incompatilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Lyrica 25 mg capsule

Cutii cu blistere din PVC/aluminiu, conţinând 14, 21, 56, 84, 100 sau 112 capsule.

Cutii cu blistere din PVC/aluminiu perforate unidoză, conţinând 100 x 1 capsule.

Flacoane din PEÎD, conţinând 200 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Lyrica 50 mg capsule

Cutii cu blistere din PVC/aluminiu, conţinând 14, 21, 56, 84 sau 100 capsule.

Cutii cu blistere din PVC/aluminiu perforate unidoză, conţinând 100 x 1 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Lyrica 75 mg capsule

Cutii cu blistere din PVC/aluminiu, conţinând 14, 56, 70, 100 sau 112 capsule.

Cutii cu blistere din PVC/aluminiu perforate unidoză, conţinând 100 x 1 capsule.

Flacoane din PEÎD, conţinând 200 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Lyrica 100 mg capsule

Cutii cu blistere din PVC/aluminiu, conţinând 21, 84 sau 100 capsule.

Cutii cu blistere din PVC/aluminiu perforate unidoză, conţinând 100 x 1 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Lyrica 150 mg capsule

Cutii cu blistere din PVC/aluminiu, conţinând 14, 56, 100 sau 112 capsule.

Cutii cu blistere din PVC/aluminiu perforate unidoză, conţinând 100 x 1 capsule.

Flacoane din PEÎD, conţinând 200 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Lyrica 200 mg capsule

Cutii cu blistere din PVC/aluminiu, conţinând 21, 84 sau 100 capsule.

Cutii cu blistere din PVC/aluminiu perforate unidoză, conţinând 100 x 1 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Lyrica 225 mg capsule

Cutii cu blistere din PVC/aluminiu, conţinând 14, 56 sau 100 capsule.

Cutii cu blistere din PVC/aluminiu perforate unidoză, conţinând 100 x 1 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Lyrica 300 mg capsule

Cutii cu blistere din PVC/aluminiu, conţinând 14, 56, 100 sau 112 capsule.

Cutii cu blistere din PVC/aluminiu perforate unidoză, conţinând 100 x 1 capsule.

Flacoane din PEÎD, conţinând 200 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Fără cerinţe speciale la eliminare.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Upjohn EESV

Rivium Westlaan 142

2909 LD Capelle aan den IJssel

Olanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Lyrica 25 mg capsule

EU/1/04/279/001-005

EU/1/04/279/026

EU/1/04/279/036

EU/1/04/279/046

Lyrica 50 mg capsule

EU/1/04/279/006-010

EU/1/04/279/037

Lyrica 75 mg capsule

EU/1/04/279/011-013

EU/1/04/279/027

EU/1/04/279/030

EU/1/04/279/038

EU/1/04/279/045

Lyrica 100 mg capsule

EU/1/04/279/014-016

EU/1/04/279/39

Lyrica 150 mg capsule

EU/1/04/279/017-019

EU/1/04/279/028

EU/1/04/279/031

EU/1/04/279/040

Lyrica 200 mg capsule

EU/1/04/279/020 – 022

EU/1/04/279/041

Lyrica 225 mg capsule

EU/1/04/279/033 – 035

EU/1/04/279/042

Lyrica 300 mg capsule

EU/1/04/279/023 – 025

EU/1/04/279/029

EU/1/04/279/032

EU/1/04/279/043

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 06 iulie 2004

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 29 mai 2009

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Lyrica 20 mg/ml soluţie orală

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare mililitru conţine pregabalin 20 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut

Fiecare mililitru conţine 1,3 mg de parahidroxibenzoat de metil (E218), 0,163 mg parahidroxibenzoat de propil (E216)

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie orală.

Lichid limpede şi incolor.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Durere neuropată

Lyrica este indicat pentru tratamentul durerii neuropate periferice şi centrale la adulţi.

Epilepsie

Lyrica este indicat ca tratament adăugat, la adulţii cu convulsii parţiale, cu sau fără generalizare secundară.

Tulburare anxioasă generalizată

Lyrica este indicat pentru tratamentul tulburării anxioase generalizate (TAG) la adulţi.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Doza variază între 150 şi 600 mg (7,5 până la 30 ml) pe zi administrată în 2 sau 3 prize.

Durere neuropată

Tratamentul cu pregabalin poate fi iniţiat cu o doză de 150 mg (7,5 ml) pe zi administrată fracţionat în două sau trei prize. În funcţie de răspunsul individual şi de tolerabilitatea pacientului, doza poate fi crescută la 300 mg (15 ml) pe zi după un interval de 3 până la 7 zile şi, dacă este necesar, până la doza maximă de 600 mg (30 ml) pe zi, după încă un interval de 7 zile.

Epilepsie

Tratamentul cu pregabalin poate fi iniţiat cu o doză de 150 mg (7,5 ml) pe zi administrată fracţionat în două sau trei prize. Pe baza răspunsului individual şi pe tolerabilitatea pacientului, doza poate fi crescută la 300 mg (15 ml) pe zi după o săptămână. Doza maximă de 600 mg (30 ml) pe zi poate fi atinsă după încă o săptămână.

Tulburare anxioasă generalizată

Doza variază între 150 şi 600 mg (7,5 până la 30 ml) pe zi, administrată în 2 sau 3 prize. Necesitatea tratamentului trebuie reevaluată regulat.

Tratamentul cu pregabalin trebuie iniţiat cu 150 mg (7,5 ml) pe zi. În funcţie de răspunsul şi tolerabilitatea individuale, doza poate fi crescută la 300 mg (15 ml) pe zi după un interval de 1 săptămână. După încă 1 săptămână, doza poate fi crescută la 450 mg (22,5 ml) pe zi. După încă o săptămână se poate ajunge la doza maximă de 600 mg (30 ml) pe zi.

Întreruperea tratamentului cu pregabalin

În conformitate cu practica clinică actuală, dacă tratamentul cu pregabalin trebuie întrerupt, se recomandă ca acest lucru să fie făcut treptat, timp de minim o săptămână, indiferent de indicaţie (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Insuficienţă renală

Pregabalinul se elimină din circulaţia sistemică în primul rând prin excreţie renală, sub formă de medicament netransformat. Deoarece clearance-ul pregabalinului este direct proporţional cu clearanceul creatininei (vezi pct. 5.2), reducerea dozei la pacienţii cu afectarea funcţiei renale trebuie individualizată în concordanţă cu clearance-ul creatininei (CLcr), după cum se prezintă în Tabelul 1 şi determinat conform următoarei formule:

CL_cr(ml/min) = ൤ 1.23 x [140 - vârstă (ani)] x greutate (kg) ൨(x 0,85 pentru femei)

creatinină serică (µmol/l)

Pregabalinul se elimină în mod eficace din plasmă prin hemodializă (50% din medicament în 4 ore). Pentru pacienţii hemodializaţi, doza zilnică de pregabalin trebuie ajustată pe baza funcţiei renale. În completarea dozei zilnice, trebuie administrată o doză suplimentară imediat după fiecare 4 ore de şedinţă de hemodializă (vezi Tabelul 1).

Tabelul 1. Ajustarea schemei terapeutice cu pregabalin pe baza funcţiei renale

TID = divizată în trei prize

BID = divizată în două prize

* Doza totală de pregabalin (mg/zi) trebuie divizată în funcţie de regimul de administrare, exprimat în mg/doză + Doza suplimentară este unică

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea administrării Lyrica la copii cu vârsta sub 12 ani şi adolescenţi (între 12 şi 17 ani) nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 şi 5.2, dar nu se poate emite nicio recomandare cu privire la doze.

Vârstnici

La pacienţii vârstnici este necesară reducerea dozei de pragabalin din cauza scăderii funcţiei renale (vezi pct. 5.2).

Mod de administrare

Lyrica poate fi administrat cu sau fără alimente. Lyrica este numai pentru administrare orală. Acest produs este prevăzut cu o seringă gradată pentru utilizare orală şi un adaptor care se ataşează la flacon prin împingere.

Vezi pct.6.6 pentru informaţii privind administrarea.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţi cu diabet zaharat

În conformitate cu practica clinică actuală, unii pacienţi diabetici cu diabet zaharat care au prezentat creştere ponderală în timpul tratamentului cu pregabalin pot necesita ajustarea dozelor medicamentelor hipoglicemiante.

Reacţii de hipersensibilitate

În cadrul experienţiei după punerea pe piaţă au fost raportate reacţii de hipersensibilitate, inclusive cazuri de angioedem. Dacă apar simptome de angioedem de exemplu edem facial, perioral sau al căilor aeriene superioare, tratamentul cu pregabalin trebuie întrerupt imediat.

Reacții adverse cutanate severe (RACS)

În asociere cu tratamentul cu pregabalină, s-au raportat rar reacții adverse cutanate severe (RACS), inclusiv sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET), care pot pune viața în pericol sau pot fi letale. În momentul prescrierii, pacienții trebuie informați cu privire la semne și simptome și trebuie monitorizați cu atenție pentru a se observa reacțiile cutanate. Dacă apar semne și simptome care sugerează aceste reacții, pregabalina trebuie retrasă imediat și trebuie luat în considerare alt tratament (după caz).

Ameţeală, somnolenţă, pierderea conştienţei, confuzie şi afectare mentală

Tratamentul cu pregabalin s-a asociat cu ameţeală şi somnolenţă, care pot creşte incidenţa leziunilor accidentale (căderi) la populaţia vârstnică. În cadrul supravegherii după punerea pe piaţă, au existat, de asemenea, raportări de pierdere a conştienţei, confuzie şi afectare mentală. De aceea, pacienţii trebuie avertizaţi să fie prudenţi până când se obişnuiesc cu posibilele reacţii adverse ale medicamentului.

Efecte asupra vederii

În cadrul studiilor clinice controlate, la un procent mai mare de pacienţi trataţi cu pregabalin comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo, a fost raportată vedere înceţoşată care a dispărut în majoritatea cazurilor odată cu continuarea tratamentului. În cadrul studiilor clinice care au inclus teste oftalmologice, incidenţa reducerii acuităţii vizuale şi a modificărilor de câmp vizual a fost mai mare la pacienţii trataţi cu pregabalin decât la pacienţii la care s-a administrat placebo; incidenţa modificărilor examenului fundului de ochi a fost mai mare la pacienţii la care s-a administrat placebo (vezi pct. 5.1).

De asemenea, în cadrul experienţeide după punerea pe piaţă, au fost raportate reacţii adverse vizuale, inclusiv pierderea vederii, înceţoşarea vederii sau alte modificări ale acuităţii vizuale, dintre care multe au fost tranzitorii. Întreruperea tratamentului cu pregabalin poate duce la dispariţia sau reducerea acestor simptome vizuale.

Insuficienţă renală

Au fost raportate cazuri de insuficienţă renală, iar întreruperea tratamentului cu pregabalin, în câteva cazuri, a demonstrat reversibilitatea acestei reacţii adverse.

Întreruperea tratamentului concomitent cu medicamente antiepileptice

În vederea instituirii monoterapiei cu pregabalină, nu sunt disponibile date suficiente privind întreruperea tratamentului cu medicamentele antiepileptice administrate concomitent, atunci când s-a realizat controlul convulsiilor cu pregabalin, administrat ca terapie adăugată.

Insuficienţǎ cardiacǎ congestivǎ

După punerea pe piaţă, au existat raportǎri de insuficienţǎ cardiacǎ congestivǎ la anumiţi pacienţi cărora li s-a administrat pregabalin. Aceste reacţii au fost de cele mai multe ori raportate la pacienţi în vârstă cu funcţie cardiovasculară compromisă şi cărora li s-a administrat pregabalin pentru durerea neuropată. Pregabalin trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Reacţia adversă poate să dispară la întreruperea tratamentului cu pregabalin.

Tratamentul durerii neuropate centrale apărute din cauza traumatismului măduvei spinării

În tratamentul durerii neuropate centrale apărute din cauza traumatismului măduvei spinării, incidenţa reacţiilor adverse în general, a reacţiilor adverse la nivelul sistemului nervos central şi în special a somnolenţei a fost crescută. Aceasta poate fi atribuită unui efect aditiv,determinat de medicamentele administrate concomitent (de exemplu antispastice), necesare în tratamentul acestei patologii. Acest fapt trebuie luat în considerare atunci când se prescrie pregabalin pentru tratamentul acestei patologii.

Deprimare respiratorie

Au existat raportări de deprimare respiratorie severă în legătură cu utilizarea pregabalinului. Pacienții cu funcție respiratorie compromisă, boală respiratorie sau neurologică, insuficiență renală, utilizare concomitentă de sedative ale SNC și vârstnicii pot avea un risc mai mare de a prezenta această reacție adversă severă. Pot fi necesare ajustări ale dozei la acești pacienți (vezi pct. 4.2).

Ideaţie suicidară şi comportament suicidar

Ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate la pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice în câteva indicaţii. O meta-analiză a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo efectuate cu medicamente antiepileptice, a arătat, de asemenea, un risc uşor crescut de ideaţie suicidară şi comportament suicidar. Mecanismul acestui risc nu este cunoscut. S-au observat cazuri de ideație suicidară și comportament suicidar la pacienții tratați cu pregabalin în experiența după punerea pe piață (vezi pct. 4.8). Un studiu epidemiologic în care s-a utilizat un design de studiu autocontrolat (de comparare a perioadelor de tratament cu perioadele fără tratament la fiecare pacient) a indicat dovezi ale unui risc crescut de debut nou al comportamentului suicidar și de deces prin suicid la pacienții tratați cu pregabalin.

Pacienții (și persoanele care îngrijesc pacienții) trebuie îndrumați să ceară sfatul medicului în cazul apariției de semne ale ideației suicidare sau comportamentului suicidar. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne ale ideaţiei suicidare şi ale comportamentelui suicidar şi ar trebui să fie luat în considerare un tratament adecvat. Trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu pregabalin în cazul apariției ideației suicidare și a comportamentului suicidar.

Scăderea funcţiei tractului gastro-intestinal inferior

După punerea pe piaţă au fost raportate evenimente legate de scăderea funcţiei tractului gastrointestinal inferior (de exemplu, obstrucţie intestinală, ileus paralitic, constipaţie) atunci când pregabalin a fost administrat concomitent cu medicamente care pot induce constipaţia, precum analgezicele opioide. Pot fi luate în considerare măsuri de prevenire a constipaţiei (în mod special la femei şi pacienţi vârstnici), atunci când pregabalin şi opioidele sunt administrate concomitent.

Utilizare concomitentă cu opioide

Se recomandă prudenţă în cazul prescrierii pregabalin concomitent cu opioide din cauza riscului de deprimare a SNC (vezi pct. 4.5). Într-un studiu de caz-control la utilizatorii de opioide, pacienţii care au luat pregabalin concomitent cu un opioid au prezentat un risc crescut de deces asociat opioidelor, comparativ cu utilizarea opioidelor în monoterapie (riscul relativ ajustat [RRa], 1,68 [IÎ 95%, 1,19 până la 2,36]). Acest risc crescut a fost observat la doze mici de pregabalin (≤ 300 mg, RCa 1,52 [IÎ 95%, 1,04-2,22]) și a existat o tendință pentru un risc mai mare la doze mari de pregabalin (> 300 mg, RRa 2,51 [IÎ 95 %, 1,24-5,06]).

Administrare incorectă, potenţial de abuz sau dependenţă

Pregabalin poate provoca dependenţă de medicament, care poate să apară la doze terapeutice. Au fost raportate cazuri de abuz şi administrare incorectă. Pacienţii cu antecedente de abuz de substanţe pot avea un risc mai mare de administrare incorectă, abuz şi dependenţă de pregabalin, iar pregabalin trebuie utilizat cu precauţie la astfel de pacienţi. Înainte de a prescrie pregabalin, trebuie evaluat cu atenţie riscul pacientului de administrare incorectă, abuz sau dependenţă.

Pacienţii trataţi cu pregabalin trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome de administrare incorectă, abuz sau dependenţă de pregabalin, precum apariţia toleranţei, creşterea dozelor şi comportament de căutare de droguri.

Simptome de întrerupere

După întreruperea tratamentului de lungă sau scurtă durată cu pregabalin, au fost observate simptome de întrerupere. Au fost raportate următoarele simptome: insomnie, cefalee, greaţă, anxietate, diaree, sindrom gripal, nervozitate, depresie, ideaţie suicidară, durere, convulsii, hiperhidroză şi ameţeli. Apariţia simptomelor de întrerupere după întreruperea administrării pregabalin poate indica dependenţă de medicament (vezi pct. 4.8). Pacientul trebuie informat despre aceasta la începutul tratamentului. Dacă administrarea de pregabalin trebuie întreruptă, se recomandă ca acest lucru să fie făcut în mod treptat, în timp de minimum 1 săptămână, indiferent de indicaţie (vezi pct. 4.2).

În timpul administrării pregabalin sau la scurt timp după întreruperea administrării pregabalin, pot apărea convulsii, incluzând status epilepticus şi convulsii de tip grand mal.

În ceea ce priveşte întreruperea tratamentului de lungă durată cu pregabalin, datele sugerează că incidenţa şi severitatea simptomelor de întrerupere pot fi dependente de doză.

Encefalopatie

Au fost raportate cazuri de encefalopatie, cele mai multe fiind la pacienţi cu afecţiuni subiacente care pot determina apariţia encefalopatiei.

Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia

Utilizarea Lyrica în primul trimestru de sarcină poate provoca fătului malformaţii congenitale majore. Pregabalin nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, exceptând cazul în care beneficiul terapeutic matern depăşeşte net riscul potenţial pentru făt. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să folosească metode contraceptive eficace pe durata tratamentului (vezi pct. 4.6).

Excipienţi care pot determina reacţii alergice

Lyrica soluţie orală conţine parahidroxibenzoat de metil şi parahidroxibenzoat de propil care pot determina apariţia reacţiilor alergice (posibil întârziate).

Conţinutul de sodiu

Lyrica conţine mai puţin de 1 mmol de sodiu (23 mg) pe doza zilnică maximă de 600 mg (30 ml). Pacienţii care urmează o dietă săracă în sodiu pot fi informaţi că acest medicament este practic „fără sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Deoarece pregabalinul se excretă în urină predominant ca medicament netransformat, are o metabolizare neglijabilă la om (< 2% din doza regăsită în urină sub formă de metaboliţi), in vitro nu este inhibată metabolizarea medicamentului, precum şi din cauza faptului că nu se leagă de proteinele plasmatice, interacţiunile farmacocinetice sunt improbabile.

Studii in vivo şi studii farmacocinetice populaţionale

În acest sens, în studiile in vivo nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice relevante clinic între pregabalin şi fenitoină, carbamazepină, acid valproic, lamotrigină, gabapentină, lorazepam, oxicodonă sau etanol. În studiile farmacocinetice populaţionale s-a demonstrat că antidiabeticele orale, diureticele, insulina, fenobarbitalul, tiagabina şi topiramatul nu influenţează clinic semnificativ clearance-ului pregabalinului.

Contraceptive orale noretisteronă şi/sau etinilestradiol

Administrarea concomitentă a pregabalinului cu contraceptivele orale noretisteronă şi/sau etinilestradiol nu influenţează farmacocinetica la starea de echilibru a niciuneia dintre substanţe.

Medicamente cu acţiune asupra sistemului nervos central

Pregabalin poate amplifica efectele etanolului şi lorazepamului.

În cadrul supravegherii după punerea pe piaţă, există raportări de insuficienţă respiratorie, comă şi decese la pacienţii trataţi cu pregabalin concomitent cu opioide şi/sau alte medicamente cu efect deprimant asupra sistemului nervos central (SNC). Pregabalinul pare să aibă efect aditiv în tulburările funcţiei cognitive şi a funcţiei motorii grosiere induse de către oxicodonă.

Interacţiuni la pacienţi vârstnici

La voluntarii vârstnici nu s-au efectuat studii privind interacţiunile farmacodinamice specifice. Studii de interacţiune s-au realizat numai la adulţi.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să folosească metode contraceptive eficace pe durata tratamentului (vezi pct. 4.4).

Sarcina

Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

S-a demonstrat că pregabalin traversează placenta la şobolan (vezi pct. 5.2). Pregabalin poate traversa placenta la om.

Malformaţii congenitale majore

Datele obţinute în urma unui studiu observaţional din ţările nordice care a inclus peste 2700 de sarcini cu expunere la pregabalin în primul trimestru au demonstrat o răspândire mai ridicată a malformaţiilor congenitale majore (MCM) în grupa copiilor (vii sau născuţi morţi) expuşi la pregabalin, faţă de grupa copiilor fără expunere (5,9% faţă de 4,1%).

Riscul de MCM în rândul grupei copiilor cu expunere la pregabalin în primul trimestru a fost puţin mai mare, faţă de cel al populaţiei fără expunere (rata de răspândire ajustată şi interval de încredere 95%: 1,14 (0,96 – 1,35)) şi comparativ cu populaţia expusă la lamotrigină (1,29 (1,01 – 1,65)) sau la duloxetină (1,39 (1,07 – 1,82)).

Analizele efectuate asupra malformaţiilor specifice au demonstrat riscuri mai mari de malformaţii ale sistemului nervos, ochiului, fantelor oro-faciale, malformaţii urinare şi malformaţii genitale, însă numărul a fost redus şi estimările imprecise.

Lyrica nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar (beneficiul terapeutic matern depăşeşte net riscul potenţial pentru făt).

Alăptarea

Pregabalinul se excretă în laptele uman (vezi pct. 5.2). Efectul pregabalinului asupra nounăscuţilor/sugarilor nu este cunoscut. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu pregabalin luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date clinice privind efectele pregabalin asupra fertilităţii la femeii.

Într-un studiu clinic de evaluare a efectului pregabalin asupra motilitaţii spermatozoizilor, subiecţi sănătoşi de sex masculin au fost expuşi la pregabalin în doză de 600mg/pe zi. După 3 luni de tratament, nu au existat efecte asupra motilităţii spermatozoizilor.

Un studiu de fertilitate efectuat la femelele de şobolan a evidenţiat efecte adverse asupra reproducerii. Studiile de fertilitate efectuate la şobolani masculi au evidenţiat efecte adverse asupra reproducerii şi dezvoltării. Relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Lyrica poate avea o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Lyrica poate determina ameţeală şi somnolenţă şi, de aceea, poate influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă vehicule, să nu folosească utilaje complexe sau să nu se implice în alte activităţi potenţial periculoase, decât dacă se cunoaşte în ce mod medicamentul afectează aceste activităţi.

4.8 Reacţii adverse

Într-un program clinic în care au fost incluşi peste 8900 pacienţi cu expunere la pregabalin, dintre care peste 5600 au fost implicaţi în studii dublu-orb controlate cu placebo, cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost ameţeală şi somnolenţă. Reacţiile adverse au fost, de obicei, de intensitate uşoară până la moderată. În toate studiile controlate, frecvenţa întreruperii administrării din cauza reacţiilor adverse a fost de 12% pentru pacienţii cărora li s-a administrat pregabalin şi de 5% pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Cele mai frecvente reacţii adverse care au determinat întreruperea tratamentului cu pregabalin au fost ameţeala şi somnolenţa.

În tabelul 2 de mai jos, toate reacţiile adverse care apar cu o incidenţă mai mare decât în cazul administrării de placebo şi la mai mult de un pacient sunt prezentate pe clase şi frecvenţă [foarte frecvente (> 1/10), frecvente (> 1/100 la < 1/10), mai puţin frecvente (> 1/1000 la < 1/100), rare (> 1/10000 la < 1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile)]. În cadrul aceleiaşi categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Reacţiile adverse prezentate pot fi asociate şi cu bolile preexistente şi/sau cu medicamentele administrate concomitent.

În tratamentul durerii neuropate centrale apărute din cauza traumatismului măduvei spinării incidenţa reacţiilor adverse în general, a reacţiilor adverse la nivelul SNC şi în special a somnolenţei a fost crescută (vezi pct. 4.4).

În lista de mai jos, cu caractere italice, sunt incluse reacţii adverse adiţionale raportate după punerea pe piaţă.

Tabelul 2. Reacţiile adverse la pregabalin

* Creştere a valorilor serice ale alaninaminotransferazei (ALT) şi aspartataminotransferazei.

După întreruperea tratamentului de lungă sau scurtă durată cu pregabalin, s-au observat simptome de întrerupere. Au fost raportate următoarele simptome: insomnie, cefalee, greaţă, anxietate, diaree, sindrom gripal, convulsii, nervozitate, depresie, ideaţie suicidară, dureri, hiperhidroză şi ameţeli. Aceste simptome pot indica dependență de medicament. La începutul tratamentului, pacientul trebuie informat despre acestea. În ceea ce priveşte întreruperea tratamentului de lungă durată cu pregabalin, datele sugerează că incidenţa şi severitatea simptomelor de întrerupere sunt dependente de doză (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Copii şi adolescenţi

Profilul de siguranţă al pregabalinului observat în cinci studii la copii şi adolescenţi la pacienţi cu convulsii parţiale cu sau fără generalizare secundară (un studiu cu privire la siguranţă şi eficacitate, cu durata de 12 săptămâni, la pacienţi cuvârsta de la 4 până la 16 ani, n=295, un studiu de 14 zile privind eficacitatea şi siguranţa la pacienţi cu vârsta de la 1 lună până la mai mici de 4 ani, n=175; un studiu privind farmacocinetica şi tolerabilitatea, n=65; şi două studii de continuare cu privire la siguranţă, în regim deschis, cu durata de 1 an, n=54 şi n=431) a fost similar cu cel observat în studiile la adulţi, la pacienţi cu epilepsie. Cele mai frecvente reacţii adverse observate în studiul cu durata de 12 săptămâni la tratamentul cu pregabalin au fost somnolenţă, pirexie, infecţii ale tractului respirator superior, creşterea poftei de mâncare, creştere în greutate şi nazofaringită. Cele mai frecvente reacţii adverse observate în studiul de 14 zile de tratament cu pregabalin au fost somnolenţă, infecţii ale tractului respirator superior şi pirexie (vezi pct. 4.2, 5.1 şi 5.2).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În cadrul supravegherii după punerea pe piaţă, cel mai frecvent raportate reacţii adverse observate în cazul supradozajului cu pregabalin au inclus somnolenţă, stare confuzională, agitaţie şi stare de nelinişte. Au fost raportate şi convulsii.

Au fost raportate cazuri rare de comă.

Tratamentul supradozajului cu pregabalin trebuie să includă măsuri generale de susţinere şi, dacă este necesar, poate include hemodializă (vezi pct. 4.2 Tabelul 1).

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Analgezice, alte analgezice şi antipiretice, codul ATC: N02BF02

Substanţa activă, pregabalinul, este un analog al acidului gama-aminobutiric [acidul (S)-3- (aminometil)-5-metilhexanoic].

Mecanism de acţiune

Pregabalinul se leagă de o subunitate auxiliară (α₂-δ proteina) a canalelor de calciu voltaj-dependente din sistemul nervos central.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Durerea neuropată

În studii, eficacitatea pregabalinului s-a demonstrat asupra neuropatiei diabetice, nevralgiei postherpetice şi leziunilor măduvei spinării. Nu s-a studiat eficacitatea pe alte modele de durere neuropată.

S-au efectuat 10 studii clinice controlate pe o perioadă mai mare de 13 săptămâni, cu o schemă de administrare de două ori pe zi (BID) şi pe o perioadă de până la 8 săptămâni cu o schemă de administrare de trei ori pe zi (TID). În general, profilurile de siguranţă şi eficacitate pentru schemele de administrare BID şi TID au fost similare.

În studiile clinice desfăşurate pe o perioadă de până la 12 săptămâni pentru durerea neuropată periferică şi cea centrală s-a observat o reducere a durerii încă din prima săptămână, care s-a menţinut pe toată durata tratamentului.

În studiile clinice controlate privind durerea neuropată periferică, la 35% dintre pacienţii trataţi cu pregabalin şi la 18% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo s-a înregistrat îmbunătăţirea cu 50% a scorului durerii. Pentru pacienţii care nu au dezvoltat somnolenţă, o asemenea îmbunătăţire s-a observat la 33% dintre pacienţii trataţi cu pregabalin şi la 18% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. Pentru pacienţii care au dezvoltat somnolenţă frecvenţa răspunsului a fost de 48% în grupul de tratament cu pregabalin şi de 16% în grupul la care s-a administrat placebo.

În studiul clinic controlat privind durerea neuropată centrală, la 22% dintre pacienţii trataţi cu pregabalin şi la 7% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo s-a înregistrat îmbunătăţirea cu 50% a scorului durerii.

Epilepsie

Tratament adăugat

S-au efectuat 3 studii clinice controlate, desfăşurate pe o durată de 12 săptămâni, dozele fiind administrate fie BID, fie TID. În general, profilurile de siguranţă şi eficacitate pentru schemele de administrare BID şi TID au fost similare.

Reducerea frecvenţei convulsiilor s-a observat încă din prima săptămână de tratament.

Copii şi adolescenţi

Eficacitatea şi siguranţa pregabalinului ca tratament adăugat pentru indicaţia de epilepsie la pacienţii copii cu vârsta mai mică de 12 ani şi adolescenţi nu au fost stabilite. Evenimentele adverse observate în cadrul unui studiu privind farmacocinetica şi tolerabilitatea, care a înrolat pacienţi cu vârste între 3 luni şi 16 ani (n=65) cu convulsii cu debut parţial, au fost similare cu cele observate la adulţi. Rezultatele unui studiu controlat cu placebo, cu durata de 12 săptămâni, realizat la 295 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani şi ale unui studiu controlat cu placebo, cu durata de 14 zile, realizat la 175 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi mai puţin de 4 ani, pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa pregabalinului ca terapie adăugată pentru tratamentul convulsiilor cu debut parţial şi a două studii cu privire la siguranţă, în regim deschis, cu durata de 1 an, efectuat la 54 şi respectiv 431 pacienţi copii şi adolescenţi cu epilepsie, cu vârste între 3 luni şi 16 ani, indică faptul că evenimentele adverse reprezentate de febră cu valori mari şi infecţii ale căilor respiratorii superioare au fost observate cu frecvenţă mai mare decât în studiile efectuate la adulţi cu epilepsie (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2).

În studiul cu durata de 12 săptămâni, controlat cu placebo, au fost incluşi copii şi adolescenţi (vârsta între 4 şi 16 ani) la care a fost administrat pregabalin 2,5 mg/kg şi zi (maxim 150 mg/zi), pregabalin 10 mg/kg şi zi (maxim 600 mg/zi), sau placebo. Procentul de pacienți la care s-a obținut o îmbunătăţire semnificativă a ratei convulsiilor cu debut parţial faţă de momentul iniţial a fost de 40,6% din grupul de pacienţi trataţi cu pregabalin 10/mg/kg şi zi (p=0.0068 comparativ cu placebo), 29,1% dintre pacienţii trataţi cu pregabalin 2,5 mg/kg şi zi (p=0.2600 comparativ cu placebo) și 22,6% din cei la care s-a administrat placebo.

În studiul controlat cu placebo, cu durata de 14 zile, au fost incluşi pacienţi copii şi adolescenţi (vârsta între 1 lună şi mai puţin de 4 ani) la care a fost administrat pregabalin 7 mg/kg/zi, pregabalin 14 mg/kg/zi sau placebo. Frecvenţele medii ale convulsiilor la momentul iniţial şi la vizita finală au fost de 4,7 şi 3,8 pentru pregabalin 7 mg/kg/zi, 5,4 şi 1,4 pentru pregabalin 14 mg/kg/zi şi, respectiv, 2,9 şi 2,3 pentru placebo. Pregabalin 14 mg/kg/zi a redus semnificativ frecvenţa transformată logaritmic a convulsiilor cu debut parţial faţă de placebo (p=0,0223); pregabalin 7 mg/kg/zi nu a demonstrat ameliorări faţă de placebo.

Într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 12 săptămâni, au fost incluși 219 subiecţi cu convulsii tonico-clonice generalizate primare (PGTC), (cu vârsta de la 5 până la 65 ani, dintre care 66 cu vârsta cuprinsă între 5 și 16 ani) cărora li s-a administrat pregabalin 5 mg/kg/zi (maximum 300 mg/zi), pregabalin 10 mg/kg/zi (maxim 600 mg/zi) sau placebo ca terapie adjuvantă. Procentul de subiecţi la care s-a obținut o reducere de cel puţin 50% a ratei convulsiilor PGTC a fost de 41,3%, 38,9% şi respectiv 41,7% pentru pregabalin 5 mg/kg/zi, pregabalin 10 mg/kg/zi şi respectiv placebo.

Monoterapie (pacienţi recent diagnosticaţi)

Pregabalinul a fost evaluat în cadrul unui studiu clinic controlat cu durată de 56 de săptămâni, cu o schemă de administrare BID. Pregabalin nu a demonstrat non-inferioritate comparativ cu lamotrigina din punct de vedere al criteriului final de evaluare constând în 6 luni fără convulsii. Pregabalinul şi lamotrigina au fost similare din punct de vedere al siguranţei şi au fost la fel de bine tolerate.

Tulburare anxioasă generalizată

Pregabalinul a fost investigat în 6 studii clinice controlate cu durata de 4-6 săptămâni, un studiu la vârstnici cu durata de 8 săptămâni şi un studiu pentru prevenirea recăderii pe termen lung, cu o fază dublu-orb cu durata de 6 luni de prevenire a recăderii.

Ameliorarea simptomelor din TAG, aşa cum este reflectată de scala Hamilton de evaluare a anxietăţii (HAM-A), s-a observat din prima săptămână.

În studiile clinice controlate (cu durata de 4-8 săptămâni), la 52% dintre pacienţii trataţi cu pregabalin şi la 38% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo s-a înregistrat o ameliorare cu cel puţin 50% a scorului HAM-A total între stadiul iniţial şi cel final al studiului.

În cadrul studiilor clinice controlate, la un procent mai mare de pacienţi trataţi cu pregabalin, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo, a fost raportată vedere înceţoşată care a dispărut în majoritatea cazurilor odată cu continuarea tratamentului. În cadrul studiilor clinice controlate testarea oftalmologică (incluzând testarea acuităţii vizuale, testarea formală a câmpului vizual şi examinarea fundoscopică prin dilatarea pupilei) a fost realizată la peste 3600 pacienţi. La aceşti pacienţi, acuitatea vizuală a fost redusă la 6,5% din pacienţii trataţi cu pregabalin şi la 4,8% din pacienţii la care s-a administrat placebo. Modificările de câmp vizual au fost detectate la 12,4% din pacienţii trataţi cu pregabalin şi 11,7% din pacienţii la care s-a administrat placebo. Modificările fundoscopice au fost observate la 1,7% dintre pacienţii trataţi cu pregabalin şi la 2,1% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Starea de echilibru farmacocinetic pentru pregabalin este similară la voluntarii sănătoşi, pacienţii cu epilepsie care utilizează medicaţie antiepileptică şi pacienţii cu durere cronică.

Absorbţie

Pregabalinul se absoarbe rapid atunci când se administrează pe nemâncate, cu atingerea concentraţiei plasmatice maxime într-o oră după administrarea atât a unei doze unice, cât şi a dozelorrepetate. Biodisponibilitatea orală a pregabalinului este estimată la ≥ 90% şi este independentă de doză. După administrări repetate, starea de echilibru este atinsă în decurs de 24 până la 48 ore. Viteza de absorbţie a pregabalinului este scăzută atunci când se administrează concomitent cu alimentele, rezultând scăderea C_max cu aproximativ 25-30% şi întârzierea t_max cu aproximativ 2,5 ore. Totuşi, administrarea pregabalinului odată cu alimentele nu a prezentat efecte semnificative clinic asupra gradului de absorbţie al pregabalinului.

Distribuţie

În studiile preclinice, s-a demonstrat că pregabalinul traversează bariera hematoencefalică la şoarece, şobolan şi maimuţă. S-a demonstrat că pregabalinul traversează placenta la şoarece şi este prezent în laptele femelelor de şobolan. La om, volumul aparent de distribuţie al pregabalinului după administrarea orală este de aproximativ 0,56 l/kg. Pregabalinul nu se leagă de proteinele plasmatice.

Metabolizare

La om, pregabalinul prezintă o metabolizare neglijabilă. După administrarea unei doze de pregabalin marcată radioactiv, aproximativ 98% din radioactivitatea regăsită în urină a fost sub formă de pregabalin netransformat. Derivatul N-metilat al pregabalinului, principalul metabolit al pregabalinului descoperit în urină, reprezintă 0,9% din doză. Studiile preclinice nu au relevat niciun indiciu al racemizării enantiomerului S al pregabalinului la R-enantiomer.

Eliminare

Pregabalinul se elimină din circulaţia sistemică în principal prin excreţie renală, sub formă de medicament netransformat. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al pregabalinului este de 6,3 ore. Clearance-ul plasmatic al pregabalinului şi clearance-ul renal sunt direct proporţionale cu clearance-ul creatininei (vezi pct. 5.2 Insuficienţă renală).

La pacienţii cu afectare a funcţiei renale sau cei care efectuează şedinţe de hemodializă este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2 Tabelul 1).

Liniaritate/non-liniaritate

Farmacocinetica pregabalinului este liniară la doze mai mari decât doza zilnică recomandată. Variabilitatea farmacocinetică interindividuală pentru pregabalin este mică (< 20%). Farmacocinetica în cazul administrării de doze repetate este predictibilă din datele obţinute în cazul utilizării de doze unice. Totuşi, în practică, nu este necesară monitorizarea de rutină a concentraţiilor plasmatice de pregabalin.

Sex

Studiile clinice evidenţiază că sexul nu influenţează clinic semnificativ concentraţiile plasmatice ale pregabalinului.

Insuficienţă renală

Clearance-ul pregabalinului este direct proporţional cu clearance-ul creatininei. În plus, pregabalinul se elimină eficace din plasmă prin hemodializă (după 4 ore de hemodializă concentraţiile plasmatice ale pregabalinului sunt reduse cu aproximativ 50%). Deoarece eliminarea renală este calea principală de eliminare, la pacienţii cu insuficienţă renală este necesară reducerea dozelor, iar după efectuarea şedinţelor de hemodializă sunt necesare doze suplimentare (vezi pct. 4.2 Tabel 1).

Insuficienţă hepatică

Nu s-au efectuat studii farmacocinetice specifice la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Deoarece pregabalinul nu prezintă o metabolizare semnificativă la om şi se excretă în urină predominant sub formă de medicament netransformat, se poate afirma că insuficienţa hepatică nu influenţează în mod semnificativ concentraţiile plasmatice ale pregabalinului.

Copii şi adolescenţi

Farmacocinetica pregabalinului a fost evaluată la pacienţii copii şi adolescenţi cu epilepsie (grupe de vârstă: 1-23 luni, 2-6 ani, 7-11 ani şi 12-16 ani), la valori ale dozelor de 2,5, 5, 10, şi 15 mg/kg și zi, într-un studiu privind farmacocinetica şi tolerabilitatea.

În general, la pacienţii copii şi adolescenţi, după administrarea orală a pregabalinului în condiţii de repaus alimentar, timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime a fost similar la toate grupele de vârstă şi a fost de 0,5 până la 2 ore după administrarea dozei.

Parametrii C_max şi ASC ai pregabalinului au crescut liniar cu creşterea dozei în cadrul fiecărei grupe de vârstă. ASC a fost mai mică cu 30% la pacienţii copii cu o greutate mai mică de 30 kg, datorită unui clearance ajustat cu greutatea corporală crescut, de 43%, la aceşti pacienţi în comparaţie cu pacienţii cu o greutate ≥30 kg.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost, în medie, de 3-4 ore la pacienţii copii cu vârsta de până la 6 ani şi de 4-6 ore la cei cu vârsta de 7 ani şi mai mare.

Analiza farmacocinetică populaţională a arătat faptul că clearance-ul creatininei constituie o covariabilă semnificativă a clearance-ului oral al pregabalinului, greutatea corporală este o covariabilă semnificativă a volumului aparent de distribuţie după administrarea orală, iar aceste relaţii sunt similare la pacienţii copii şi adolescenţi şi cei adulţi.

Farmacocinetica pregabalinului la pacienţii cu vârsta mai mică de 3 luni nu a fost studiată (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.1).

Vârstnici

Clearance-ul pregabalinului tinde să scadă odată cu înaintarea în vârstă. Această scădere a clearanceului oral al pregabalinului este paralelă cu scăderea clearance-ul creatininei, asociată cu înaintarea în vârstă. Reducerea dozelor de pregabalin poate fi necesară la pacienţi cu funcţie renală compromisă din cauza vârstei (vezi pct. 4.2 Tabelul 1).

Mame care alăptează

Farmacocinetica dozei de pregabalin 150 mg, administrată o dată la 12 ore (doză zilnică de 300 mg) a fost evaluată la 10 femei care alăptau, aflate la cel puţin 12 săptămâni postpartum. Alăptarea a avut o influenţă mică sau nicio influenţă asupra farmacocineticii pregabalinului. Pregabalinul s-a excretat în laptele uman, cu concentraţii medii la starea de echilibru de aproximativ 76% faţă de cele din plasma maternă. În cazul femeilor cărora li s-au administrat doza de 300 mg pe zi sau doza maximă de 600 mg pe zi, doza estimată pentru sugar, transferată din laptele matern (presupunând un consum de lapte mediu de 150 ml/kg și zi) a fost de 0,31 mg/kg şi zi, respectiv 0,62 mg/kg și zi. Aceste doze estimate sunt de aproximativ 7% din doza maternă zilnică totală, calculând în mg/kg.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În studiile convenţionale privind siguranţa farmacologică efectuate la animale, pregabalinul a fost bine tolerat la doze relevante clinic. În studii privind toxicitatea după doze repetate la şobolan şi maimuţă sau observat efecte asupra SNC incluzând hipoactivitate, hiperactivitate şi ataxie. Creşterea incidenţei atrofiei retiniene observate frecvent la şobolanii cu albinism bătrâni s-a observat după expunerea îndelungată la pregabalin, de ≥ 5 ori mai mare decât expunerea medie la om, la doza maximă recomandată clinic.

S-a demonstrat că pregabalinul nu este teratogen la şoarece, şobolan sau iepure. Toxicitatea fetală la şobolan şi iepure a apărut doar la expuneri cu mult peste expunerea la om. În studii privind toxicitatea prenatală/postnatală, pregabalinul induce toxicitate asupra dezvoltării embrionilor de şobolan la expuneri > 2 ori faţă de expunerea maximă recomandată la om.

Reacţiile adverse asupra fertilităţii la şobolani masculi şi femele au fost observate numai la expuneri suficient mai mari faţă de expunerile terapeutice. Reacţiile adverse asupra organelor de reproducere masculine şi parametrilor spermei au fost reversibile şi au apărut numai la expuneri suficient mai mari faţă de expunerile terapeutice sau au fost asociate cu procese degenerative spontane la nivelul organelor reproducătoare masculine la şobolan. Prin urmare aceste efecte au fost considerate cu relevanţă clinică scăzută sau lipsite de relevanţă clinică.

Bateriile de teste in vitro şi in vivo au arătat că pregabalinul nu este genotoxic.

La şobolan şi la şoarece s-au efectuat studii de carcinogenitate cu pregabalin, cu durata de 2 ani. La şobolan, nu s-a observat apariţia de tumori, la expuneri mai mari de 24 ori faţă de expunerea medie umană la doza clinică maximă recomandată, de 600 mg/zi. La şoarece, nu s-a observat creşterea incidenţei tumorale la expuneri similare cu expunerea medie la om, dar s-a observat o creştere a incidenţei hemangiosarcomului la expuneri mai mari. Mecanismul non-genotoxic al formaţiunilor tumorale induse de pregabalin la şoarece implică modificări trombocitare şi proliferare celulară endotelială asociată. Aceste modificări trombocitare nu au fost prezente la şobolan sau la om, fapt bazat pe datele clinice pe termen scurt şi pe termen lung limitat. Nu există dovezi care să sugereze un risc asociat la om.

La puii de şobolan, tipurile de toxicitate nu diferă calitativ de cele observate la şobolanii adulţi. Totuşi, puii de şobolan sunt mult mai sensibili. La expuneri terapeutice, au existat dovezi privind semnele clinice din partea SNC de hiperactivitate şi bruxism şi câteva modificări ale procesului de creştere (întreruperea tranzitorie a creşterii în greutate). Efecte asupra ciclului de împerechere s-au observat la expuneri de 5 ori expunerea terapeutică la om. La puii de şobolan s-a observat reducerea răspunsului reflex auditiv automat, la 1-2 săptămâni după expunerea > de 2 ori decât expunerea terapeutică la om. La nouă săptămâni după expunere, acest efect nu s-a mai observat.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Parahidroxibenzoat de metil (E218)

Parahidroxibenzoat de propil (E216)

Dihidrogenofosfat de sodiu anhidru

Fosfat disodic anhidru (E339)

Sucraloză (E955)

Aromă artificială de căpşuni [conţine cantităţi scăzute de etanol (alcool)]

Apă purificată

6.2 Incompatilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon alb din polietilienă de înaltă densitate (PEÎD) cu sistem de închidere căptuşit cu polietilenă, conţinând 473 ml de soluţie orală, într-o cutie de carton. De asemenea cutia conţine o seringă gradată pentru utilizare orală şi un adaptor care se ataşează la flacon prin împingere, într-un ambalaj transparent din polietilenă.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Fără cerinţe speciale la eliminare. Mod de administrare

1. Deschideţi flaconul şi la prima utilizare montaţi adaptorul care se ataşează la flacon prin împingere (Figurile 1 şi 2).

2. Inseraţi seringa în adaptor şi după răsturnarea flaconului extrageţi volumul necesar (Figurile 3 şi 4).

3. Scoateţi seringa umplută din flacon în poziţia orientată în sus. (Figurile 5 şi 6).

4. Vărsaţi conţinutul seringii în gură (Figura 7). Repetaţi paşii de la 2 la 4 atât cât este nevoie pentru a obţine doza necesară. (Tabelul 3).

5. Spălaţi seringa şi reaşezaţi capacul pe flacon (adaptorul ataşat la flacon prin împingere rămâne pe flacon) (Figurile 8 şi 9).

Figura 1 Figura 2 Figura 3

Figura 4 Figura 5 Figura 6

Tabelul 3. Numărul de extrageri cu seringa necesare pentru a obţine doza recomandată de Lyrica

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Upjohn EESV

Rivium Westlaan 142

2909 LD Capelle aan den IJssel

Olanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/04/279/044

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 06 iulie 2004

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 29 mai 2009

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Lyrica 25 mg comprimate orodispersabile

Lyrica 75 mg comprimate orodispersabile

Lyrica 150 mg comprimate orodispersabile

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Lyrica 25 mg comprimate orodispersabile

Fiecare comprimat conţine pregabalin 25 mg.

Lyrica 75 mg comprimate orodispersabile

Fiecare comprimat conţine pregabalin 75 mg.

Lyrica 150 mg comprimate orodispersabile

Fiecare comprimat conţine pregabalin 150 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate orodispersabile

Lyrica 25 mg comprimate orodispersabile

Comprimat plat, rotund, de culoare albă, inscripţionat cu „VTLY” şi „25” (diametru aproximativ 6,0 mm şi grosime aproximativ 3,0 mm).

Lyrica 75 mg comprimate orodispersabile

Comprimat plat, rotund, de culoare albă, inscripţionat cu „VTLY” şi „75” (diametru aproximativ 8,3 mm şi grosime aproximativ 4,8 mm).

Lyrica 150 mg comprimate orodispersabile

Comprimat plat, rotund, de culoare albă, inscripţionat cu „VTLY” şi „150” (diametru aproximativ 10,5 mm şi grosime aproximativ 6,0 mm).

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Durere neuropată

Lyrica este indicat pentru tratamentul durerii neuropate periferice şi centrale la adulţi.

Epilepsie

Lyrica este indicat ca tratament adăugat, la adulţii cu convulsii parţiale, cu sau fără generalizare secundară.

Tulburare anxioasă generalizată

Lyrica este indicat pentru tratamentul tulburării anxioase generalizate (TAG) la adulţi.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Doza variază între 150 şi 600 mg pe zi administrată în 2 sau 3 prize.

Durere neuropată

Tratamentul cu pregabalin poate fi iniţiat cu o doză de 150 mg pe zi administrată fracţionat în două sau trei prize. În funcţie de răspunsul individual şi tolerabilitatea pacientului, doza poate fi crescută la 300 mg pe zi după un interval de 3 până la 7 zile şi, dacă este necesar, până la doza maximă de 600 mg pe zi, după încă un interval de 7 zile.

Epilepsie

Tratamentul cu pregabalin poate fi iniţiat cu o doză de 150 mg pe zi administrată fracţionat în două sau trei prize. În funcţie de răspunsul individual şi tolerabilitatea pacientului, doza poate fi crescută la 300 mg pe zi după o săptămână. Doza maximă de 600 mg pe zi poate fi atinsă după încă o săptămână.

Tulburare anxioasă generalizată

Doza variază între 150 şi 600 mg pe zi, administrată în 2 sau 3 prize. Necesitatea tratamentului trebuie reevaluată regulat.

Tratamentul cu pregabalin poate fi iniţiat cu o doză de 150 mg pe zi. În funcţie de răspunsul individual şi tolerabilitatea pacientului, doza poate fi crescută la 300 mg pe zi după un interval de 1 săptămână. După încă 1 săptămână, doza poate fi crescută la 450 mg pe zi. Doza maximă de 600 mg pe zi poate fi atinsă după încă o săptămână.

Întreruperea tratamentului cu pregabalin

În conformitate cu practica clinică curentă, dacă tratamentul cu pregabalin trebuie întrerupt, se recomandă ca acest lucru să fie făcut treptat, timp de minim o săptămână, indiferent de indicaţie (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Insuficienţă renală

Pregabalinul se elimină din circulaţia sistemică în principal prin excreţie renală, sub formă de medicament nemetabolizat. Deoarece clearance-ul pregabalinului este direct proporţional cu clearance-ul creatininei (vezi pct. 5.2), reducerea dozei la pacienţii cu afectarea funcţiei renale trebuie individualizată în concordanţă cu clearance-ul creatininei (CLcr), după cum se prezintă în Tabelul 1 şi determinat conform următoarei formule: CL_cr(ml/min) = ൤ 1,23 x [140 - vârstă (ani)] x greutate (kg)

൨(x 0,85 pentru femei)

creatinină serică (µmol/l)

Pregabalinul se elimină în mod eficace din plasmă prin hemodializă (50% din medicament în 4 ore). Pentru pacienţii hemodializaţi, doza zilnică de pregabalin trebuie ajustată pe baza funcţiei renale. În completarea dozei zilnice, trebuie administrată o doză suplimentară imediat după fiecare şedinţă de hemodializă de 4 ore (vezi Tabelul 1).

Tabelul 1. Ajustarea schemei terapeutice cu pregabalin pe baza funcţiei renale

TID = divizată în trei prize

BID = divizată în două prize

* Doza zilnică totală de pregabalin (mg/zi) trebuie divizată în funcţie de regimul de administrare, exprimat în mg/doză

+ prin Doza suplimentară se înţelege o singură doză suplimentară

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea administrării Lyrica la copii cu vârsta sub 12 ani şi adolescenţi (cu vârsta 12- 17 ani) nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 şi 5.2, dar nu se poate emite nicio recomandare privind dozele.

Vârstnici

La pacienţii vârstnici este necesară reducerea dozei de pregabalin din cauza scăderii funcţiei renale (vezi pct. 5.2).

Mod de administrare

Lyrica poate fi administrat cu sau fără alimente.

Lyrica este numai pentru administrare orală.

Comprimatul orodispersabil se dezintegrează pe limbă înainte de înghiţire.

Comprimatul poate fi administrat cu sau fără apă.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţi cu diabet zaharat

În conformitate cu practica clinică curentă, unii pacienţi cu diabet zaharat care au prezentat creştere ponderală în timpul tratamentului cu pregabalin pot necesita ajustarea dozelor medicamentelor hipoglicemiante.

Reacţii de hipersensibilitate

În cadrul experienţei după punerea pe piaţă au fost raportate reacţii de hipersensibilitate, care includ cazuri de angioedem. Tratamentul cu pregabalin trebuie întrerupt imediat dacă apar simptome de angioedem, precum edem facial, perioral sau de căi respiratorii superioare.

Reacții adverse cutanate severe (RACS)

În asociere cu tratamentul cu pregabalin, s-au raportat rar reacții adverse cutanate severe (RACS), care includ sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET), care pot pune viața în pericol sau pot fi letale. În momentul prescrierii, pacienții trebuie informați cu privire la semne și simptome și trebuie monitorizați cu atenție pentru a se observa reacțiile cutanate. Dacă apar semne și simptome care sugerează aceste reacții, pregabalinul trebuie oprit imediat și luat în considerare tratamentul alternativ (după caz).

Ameţeală, somnolenţă, pierderea conştienţei, confuzie şi afectare mentală

Tratamentul cu pregabalin a fost asociat cu ameţeală şi somnolenţă, care pot creşte incidenţa leziunilor accidentale (căderi) la populaţia vârstnică. În cadrul supravegherii după punerea pe piaţă, au existat, de asemenea, raportări de pierdere a conştienţei, confuzie şi afectare mentală. De aceea, pacienţii trebuie avertizaţi să fie prudenţi până când află posibilele reacţii adverse la medicament.

Efecte asupra vederii

În cadrul studiilor clinice controlate, un procent mai mare de pacienţi trataţi cu pregabalin, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo, a raportat vedere înceţoşată care a dispărut în majoritatea cazurilor odată cu continuarea tratamentului. În cadrul studiilor clinice care au inclus teste oftalmologice, incidenţa reducerii acuităţii vizuale şi a modificărilor de câmp vizual a fost mai mare la pacienţii trataţi cu pregabalin decât la pacienţii la care s-a administrat placebo; incidenţa modificărilor examenului fundului de ochi a fost mai mare la pacienţii la care s-a administrat placebo (vezi pct. 5.1).

De asemenea, în cadrul experienţei de după punerea pe piaţă, au fost raportate reacţii adverse vizuale, inclusiv pierderea vederii, înceţoşarea vederii sau alte modificări ale acuităţii vizuale, dintre care multe au fost tranzitorii. Întreruperea tratamentului cu pregabalin poate duce la dispariţia sau reducerea acestor simptome vizuale.

Insuficienţă renală

Au fost raportate cazuri de insuficienţă renală, iar întreruperea tratamentului cu pregabalin, în câteva cazuri, a demonstrat reversibilitatea acestei reacţii adverse.

Întreruperea tratamentului concomitent cu medicamente antiepileptice

În vederea instituirii monoterapiei cu pregabalin, nu sunt disponibile date suficiente privind întreruperea tratamentului cu medicamentele antiepileptice administrate concomitent, atunci când s-a realizat controlul convulsiilor cu pregabalin, administrat ca terapie adăugată.

Insuficienţǎ cardiacǎ congestivǎ

După punerea pe piaţă, au existat raportǎri de insuficienţǎ cardiacǎ congestivǎ la anumiţi pacienţi cărora li s-a administrat pregabalin. Aceste reacţii au fost de cele mai multe ori raportate la pacienţi în vârstă, cu funcţie cardiovasculară compromisă şi cărora li s-a administrat pregabalin pentru durerea neuropată. Pregabalin trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Reacţia adversă poate să dispară la întreruperea tratamentului cu pregabalin.

Tratamentul durerii neuropate centrale apărute din cauza traumatismului măduvei spinării

În tratamentul durerii neuropate centrale apărute din cauza traumatismului măduvei spinării, incidenţa reacţiilor adverse în general, a reacţiilor adverse la nivelul sistemului nervos central şi în special a somnolenţei a fost crescută. Aceasta poate fi atribuită unui efect aditiv, determinat de medicamentele administrate concomitent (de exemplu antispastice), necesare în tratamentul acestei patologii. Acest fapt trebuie luat în considerare atunci când se prescrie pregabalin pentru tratamentul acestei patologii.

Deprimare respiratorie

Au existat raportări de deprimare respiratorie severă în legătură cu utilizarea pregabalinului. Pacienții cu funcție respiratorie compromisă, boală respiratorie sau neurologică, insuficiență renală, utilizare concomitentă de sedative ale SNC și vârstnicii pot avea un risc mai mare de a prezenta această reacție adversă severă. Pot fi necesare ajustări ale dozei la acești pacienți (vezi pct. 4.2).

Ideaţie suicidară şi comportament suicidar

Ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate la pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice în câteva indicaţii. O meta-analiză a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo efectuate cu medicamente antiepileptice a arătat, de asemenea, un risc uşor crescut de ideaţie suicidară şi comportament suicidar. Mecanismul acestui risc nu este cunoscut. S-au observat cazuri de ideație suicidară și comportament suicidar la pacienții tratați cu pregabalin în experiența după punerea pe piață (vezi pct. 4.8). Un studiu epidemiologic în care s-a utilizat un design de studiu autocontrolat (de comparare a perioadelor de tratament cu perioadele fără tratament la fiecare pacient) a indicat dovezi ale unui risc crescut de debut nou al comportamentului suicidar și de deces prin suicid la pacienții tratați cu pregabalin.

Pacienții (și persoanele care îngrijesc pacienții) trebuie îndrumați să ceară sfatul medicului în cazul apariției de semne ale ideației suicidare sau comportamentului suicidar. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne ale ideaţiei suicidare şi ale comportamentului suicidar şi ar trebui să fie luat în considerare un tratament adecvat. Trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu pregabalin în cazul apariției ideației suicidare și a comportamentului suicidar.

Scădere a funcţiei tractului gastro-intestinal inferior

După punerea pe piaţă au fost raportate evenimente legate de scăderea funcţiei tractului gastro-intestinal inferior (de exemplu, obstrucţie intestinală, ileus paralitic, constipaţie) atunci când pregabalin a fost administrat concomitent cu medicamente care pot induce constipaţia, precum analgezicele opioide. Pot fi luate în considerare măsuri de prevenire a constipaţiei (în mod special la femei şi pacienţi vârstnici), atunci când pregabalin şi opioidele sunt administrate concomitent.

Utilizare concomitentă cu opioide

Se recomandă prudenţă în cazul prescrierii pregabalin concomitent cu opioide din cauza riscului de deprimare a SNC (vezi pct. 4.5). Într-un studiu de caz-control la utilizatorii de opioide, pacienţii care au luat pregabalin concomitent cu un opioid au prezentat un risc crescut de deces asociat opioidelor, comparativ cu utilizarea opioidelor în monoterapie (riscul relativ ajustat [RRa], 1,68 [IÎ 95%, 1,19 până la 2,36]). Acest risc crescut a fost observat la doze mici de pregabalin (≤ 300 mg, RRa 1,52 [IÎ 95%, 1,04-2,22]) și a existat o tendință pentru un risc mai mare la doze mari de pregabalin (> 300 mg, RRa 2,51 [IÎ 95 %, 1,24-5,06]).

Administrare incorectă, potenţial de abuz sau dependenţă

Pregabalin poate provoca dependenţă de medicament, care poate să apară la doze terapeutice. Au fost raportate cazuri de abuz şi administrare incorectă. Pacienţii cu antecedente de abuz de substanţe pot avea un risc mai mare de administrare incorectă, abuz şi dependenţă de pregabalin, iar pregabalin trebuie utilizat cu precauţie la astfel de pacienţi. Înainte de a prescrie pregabalin, trebuie evaluat cu atenţie riscul pacientului de administrare incorectă, abuz sau dependenţă.

Pacienţii trataţi cu pregabalin trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome de administrare incorectă, abuz sau dependenţă de pregabalin, precum apariţia toleranţei, creşterea dozelor şi comportament de căutare de droguri.

Simptome de întrerupere

După întreruperea tratamentului de lungă sau scurtă durată cu pregabalin, au fost observate simptome de întrerupere. Au fost raportate următoarele simptome: insomnie, cefalee, greaţă, anxietate, diaree, sindrom gripal, nervozitate, depresie, ideaţie suicidară, durere, convulsii, hiperhidroză şi ameţeli. Apariţia simptomelor de întrerupere după întreruperea administrării pregabalin poate indica dependenţă de medicament (vezi pct. 4.8). Pacientul trebuie informat despre aceasta la începutul tratamentului. Dacă administrarea de pregabalin trebuie întreruptă, se recomandă ca acest lucru să fie făcut în mod treptat, în timp de minimum 1 săptămână, indiferent de indicaţie (vezi pct. 4.2).

În timpul administrării pregabalin sau la scurt timp după întreruperea administrării pregabalin, pot apărea convulsii, incluzând status epilepticus şi convulsii de tip grand mal.

În ceea ce priveşte întreruperea tratamentului de lungă durată cu pregabalin, datele sugerează că incidenţa şi severitatea simptomelor de întrerupere pot fi dependente de doză.

Encefalopatie

Au fost raportate cazuri de encefalopatie, cele mai multe fiind la pacienţi cu afecţiuni subiacente care pot determina apariţia encefalopatiei.

Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia

Utilizarea Lyrica în primul trimestru de sarcină poate provoca fătului malformaţii congenitale majore. Pregabalin nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, exceptând cazul în care beneficiul terapeutic matern depăşeşte net riscul potenţial pentru făt. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să folosească metode contraceptive eficace pe durata tratamentului (vezi pct. 4.6).

Conţinutul de sodiu

Lyrica conţine mai puţin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per comprimat orodispersabil. Pacienţii care urmează o dietă săracă în sodiu pot fi informaţi că acest medicament este practic „fără sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Deoarece pregabalinul se excretă în urină predominant ca medicament netransformat, are o metabolizare neglijabilă la om (< 2% din doza regăsită în urină sub formă de metaboliţi), in vitro nu este inhibată metabolizarea medicamentului, precum şi din cauza faptului că nu se leagă de proteinele plasmatice, interacţiunile farmacocinetice sunt improbabile.

Studii in vivo şi studii farmacocinetice populaţionale

În acest sens, în studiile in vivo nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice relevante clinic între pregabalin şi fenitoină, carbamazepină, acid valproic, lamotrigină, gabapentină, lorazepam, oxicodonă sau etanol. În studiile farmacocinetice populaţionale s-a demonstrat că antidiabeticele orale, diureticele, insulina, fenobarbitalul, tiagabina şi topiramatul nu influenţează clinic semnificativ clearance-ului pregabalinului.

Contraceptive orale noretisteronă şi/sau etinilestradiol

Administrarea concomitentă a pregabalinului cu contraceptivele orale noretisteronă şi/sau etinilestradiol nu influenţează farmacocinetica la starea de echilibru a niciuneia dintre substanţe.

Medicamente cu acţiune asupra sistemului nervos central

Pregabalin poate amplifica efectele etanolului şi lorazepamului.

În cadrul supravegherii după punerea pe piaţă, există raportări de insuficienţă respiratorie, comă şi decese la pacienţii trataţi cu pregabalin concomitent cu opioide şi/sau alte medicamente cu efect deprimant asupra sistemului nervos central (SNC). Pregabalinul pare să aibă efect aditiv în tulburările funcţiei cognitive şi a funcţiei motorii grosiere induse de către oxicodonă.

Interacţiuni la pacienţi vârstnici

La voluntarii vârstnici nu s-au efectuat studii privind interacţiunile farmacodinamice specifice. Studii de interacţiune s-au realizat numai la adulţi.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să folosească măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului (vezi pct. 4.4).

Sarcina

Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

S-a demonstrat că pregabalin traversează placenta la şobolan (vezi pct. 5.2). Pregabalin poate traversa placenta la om.

Malformaţii congenitale majore

Datele obţinute în urma unui studiu observaţional din ţările nordice care a inclus peste 2 700 de sarcini cu expunere la pregabalin în primul trimestru au demonstrat o răspândire mai ridicată a malformaţiilor congenitale majore (MCM) în grupa copiilor (vii sau născuţi morţi) expuşi la pregabalin, faţă de grupa copiilor fără expunere (5,9% faţă de 4,1%).

Riscul de MCM în rândul grupei copiilor cu expunere la pregabalin în primul trimestru a fost puţin mai mare, faţă de cel al populaţiei fără expunere (rata de răspândire ajustată şi interval de încredere 95%: 1,14 (0,96-1,35)) şi comparativ cu populaţia expusă la lamotrigină (1,29 (1,01-1,65)) sau la duloxetină (1,39 (1,07-1,82)).

Analizele efectuate asupra malformaţiilor specifice au demonstrat riscuri mai mari de malformaţii ale sistemului nervos, ochiului, fantelor oro-faciale, malformaţii urinare şi malformaţii genitale, însă numărul a fost redus şi estimările imprecise.

Lyrica nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar (beneficiul terapeutic matern depăşeşte net riscul potenţial pentru făt).

Alăptarea

Pregabalinul se excretă în laptele uman (vezi pct. 5.2). Nu se cunoaşte efectul pregabalinului asupra nou-născuţilor. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu pregabalin, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date clinice privind efectele pregabalin asupra fertilităţii la femeii.

Într-un studiu clinic de evaluare a efectului pregabalin asupra motilităţii spermatozoizilor, subiecţi sănătoşi de sex masculin au fost expuşi la pregabalin în doză de 600 mg/zi. După 3 luni de tratament, nu au existat efecte asupra motilităţii spermatozoizilor.

Un studiu de fertilitate efectuat la femelele de şobolan a evidenţiat efecte adverse asupra reproducerii. Studiile de fertilitate efectuate la şobolani masculi au evidenţiat efecte adverse asupra reproducerii şi dezvoltării. Relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Lyrica poate avea o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Lyrica poate determina ameţeală şi somnolenţă şi, în acest fel poate influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă vehicule, să nu folosească utilaje complexe şi să nu se implice în alte activităţi potenţial periculoase, până când nu ştiu cum le afectează medicamentul capacitatea de a efectua aceste activităţi.

4.8 Reacţii adverse

Într-un program clinic în care au fost incluşi peste 8 900 de pacienţi cu expunere la pregabalin, dintre care peste 5 600 au fost implicaţi în studii dublu-orb controlate cu placebo, cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost ameţeală şi somnolenţă. Reacţiile adverse au fost, de obicei, de intensitate uşoară până la moderată. În toate studiile controlate, frecvenţa întreruperii administrării din cauza reacţiilor adverse a fost de 12% pentru pacienţii cărora li s-a administrat pregabalin şi de 5% pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Cele mai frecvente reacţii adverse care au determinat întreruperea tratamentului cu pregabalin au fost ameţeala şi somnolenţa.

În tabelul 2 de mai jos, toate reacţiile adverse care apar cu o incidenţă mai mare decât în cazul administrării de placebo şi la mai mult de un pacient sunt prezentate pe clase şi frecvenţă [foarte frecvente (> 1/10), frecvente (> 1/100 la < 1/10), mai puţin frecvente (> 1/1 000 la < 1/100), rare (> 1/10 000 la < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)]. În cadrul aceleiaşi categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Reacţiile adverse prezentate pot fi asociate şi cu bolile preexistente şi/sau cu medicamentele administrate concomitent.

În tratamentul durerii neuropate centrale apărute din cauza traumatismului măduvei spinării incidenţa reacţiilor adverse în general, a reacţiilor adverse la nivelul SNC şi în special a somnolenţei a fost crescută (vezi pct. 4.4).

În lista de mai jos, cu caractere italice, sunt incluse reacţii adverse adiţionale, raportate după punerea pe piaţă.

Tabelul 2. Reacţiile adverse la pregabalin

Aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse la medicament

Aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse la medicament

* Creştere a valorilor serice ale alaninaminotransferazei (ALT) şi aspartataminotransferazei.

După întreruperea tratamentului de lungă sau scurtă durată cu pregabalin, s-au observat simptome de întrerupere. S-au raportat următoarele simptome: insomnie, cefalee, greaţă, anxietate, diaree, sindrom gripal, convulsii, nervozitate, depresie, ideaţie suicidară, dureri, hiperhidroză şi ameţeli. Aceste simptome pot indica dependența la medicament. La începutul tratamentului, pacientul trebuie informat despre acestea. În ceea ce priveşte întreruperea tratamentului de lungă durată cu pregabalin, datele sugerează că incidenţa şi severitatea simptomelor de întrerupere sunt dependente de doză (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Copii şi adolescenţi

Profilul de siguranţă al pregabalinului observat în cinci studii la copii şi adolescenţi la pacienţi cu convulsii parţiale cu sau fără generalizare secundară (un studiu cu privire la siguranţă şi eficacitate, cu durata de 12 săptămâni, la pacienţi cu vârsta de la 4 până la 16 ani, n = 295, un studiu de 14 zile privind eficacitatea şi siguranţa la pacienţi cu vârsta de la 1 lună până la mai mici de 4 ani, n = 175; un studiu privind farmacocinetica şi tolerabilitatea, n = 65; şi două studii de continuare cu privire la siguranţă, în regim deschis, cu durata de 1 an, n = 54 şi n = 431) a fost similar cu cel observat în studiile la adulţi, la pacienţi cu epilepsie. Cele mai frecvente reacţii adverse observate în studiul cu durata de 12 săptămâni la tratamentul cu pregabalin au fost somnolenţă, pirexie, infecţii ale tractului respirator superior, creşterea poftei de mâncare, creştere în greutate şi nazofaringită. Cele mai frecvente reacţii adverse observate în studiul de 14 zile de tratament cu pregabalin au fost somnolenţă, infecţii ale tractului respirator superior şi pirexie (vezi pct. 4.2, 5.1 şi 5.2).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În cadrul supravegherii după punerea pe piaţă, cel mai frecvent raportate reacţii adverse observate în cazul supradozajului cu pregabalin au inclus somnolenţă, stare confuzională, agitaţie şi stare de nelinişte. Au fost raportate şi convulsii.

Au fost raportate cazuri rare de comă.

Tratamentul supradozajului cu pregabalin trebuie să includă măsuri generale de susţinere şi, dacă este necesar, poate include hemodializă (vezi pct. 4.2 Tabelul 1).

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Analgezice, alte analgezice şi antipiretice, codul ATC: N02BF02

Substanţa activă, pregabalinul, este un analog al acidului gama-aminobutiric [acidul

(S)-3-(aminometil)-5-metilhexanoic].

Mecanism de acţiune

Pregabalinul se leagă de o subunitate auxiliară (α₂-δ proteina) a canalelor de calciu dependente de voltaj din sistemul nervos central.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Durerea neuropată

În studii, eficacitatea pregabalinului s-a demonstrat asupra neuropatiei diabetice, nevralgiei post-herpetice şi leziunilor măduvei spinării. Nu s-a studiat eficacitatea pe alte modele de durere neuropată.

S-au efectuat 10 studii clinice controlate, cu durată de până la 13 săptămâni, cu o schemă de administrare de două ori pe zi (BID) şi pe o perioadă de până la 8 săptămâni cu o schemă de administrare de trei ori pe zi (TID). În general, profilurile de siguranţă şi eficacitate pentru schemele de administrare BID şi TID au fost similare.

În studiile clinice desfăşurate pe o perioadă de până la 12 săptămâni pentru durerea neuropată periferică şi cea centrală s-a observat o reducere a durerii în Săptămână 1, care s-a menţinut pe toată durata tratamentului.

În studiile clinice controlate privind durerea neuropată periferică, la 35% dintre pacienţii trataţi cu pregabalin şi la 18% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo s-a înregistrat îmbunătăţirea cu 50% a scorului durerii. Pentru pacienţii care nu au dezvoltat somnolenţă, o asemenea îmbunătăţire s-a observat la 33% dintre pacienţii trataţi cu pregabalin şi la 18% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo. Pentru pacienţii care au dezvoltat somnolenţă, frecvenţa răspunsului a fost de 48% în grupul de tratament cu pregabalin şi de 16% în grupul la care s-a administrat placebo.

În studiul clinic controlat privind durerea neuropată centrală, la 22% dintre pacienţii trataţi cu pregabalin şi la 7% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo s-a înregistrat îmbunătăţirea cu 50% a scorului durerii.

Epilepsie

Tratament adăugat

S-au efectuat 3 studii clinice controlate, desfăşurate pe o durată de 12 săptămâni, dozele fiind administrate fie BID, fie TID. În general, profilurile de siguranţă şi eficacitate pentru schemele de administrare BID şi TID au fost similare.

Reducerea frecvenţei convulsiilor s-a observat încă din Săptămână 1 de tratament.

Copii şi adolescenţi

Eficacitatea şi siguranţa pregabalinului ca tratament adăugat pentru epilepsie la pacienţii copii cu vârsta mai mică de 12 ani şi adolescenţi nu au fost stabilite. Evenimentele adverse observate în cadrul unui studiu privind farmacocinetica şi tolerabilitatea, care a înrolat pacienţi cu vârste între 3 luni şi 16 ani (n = 65) cu convulsii cu debut parţial, au fost similare cu cele observate la adulţi. Rezultatele unui studiu controlat cu placebo, cu durata de 12 săptămâni, realizat la 295 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 4 şi 16 ani şi ale unui studiu controlat cu placebo, cu durata de 14 zile, realizat la 175 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi mai puţin de 4 ani, pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa pregabalinului ca terapie adăugată pentru tratamentul convulsiilor cu debut parţial şi a două studii cu privire la siguranţă, în regim deschis, cu durata de 1 an, efectuat la 54 şi respectiv 431 de pacienţi copii şi adolescenţi cu epilepsie, cu vârste între 3 luni şi 16 ani, indică faptul că evenimentele adverse reprezentate de febră cu valori mari şi infecţii ale căilor respiratorii superioare au fost observate cu frecvenţă mai mare decât în studiile efectuate la adulţi cu epilepsie (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2).

În studiul cu durata de 12 săptămâni, controlat cu placebo, au fost incluși copii şi adolescenţi (vârsta între 4 şi 16 ani) la care a fost administrat pregabalin 2,5 mg/kg/zi (maximum 150 mg/zi), pregabalin 10 mg/kg/zi (maximum 600 mg/zi) sau placebo. Procentul de pacienți la care s-a obținut o reducere de cel puţin 50% a ratei convulsiilor cu debut parţial faţă de momentul iniţial a fost de 40,6% din grupul de pacienţi trataţi cu pregabalin 10 mg/kg/zi (p = 0,0068 comparativ cu placebo), 29,1% dintre pacienţii trataţi cu pregabalin 2,5 mg/kg/zi (p = 0,2600 comparativ cu placebo) și 22,6% din cei la care s-a administrat placebo.

În studiul controlat cu placebo, cu durata de 14 zile, au fost incluşi pacienţi copii şi adolescenţi (vârsta între 1 lună şi mai puţin de 4 ani) la care a fost administrat pregabalin 7 mg/kg/zi, pregabalin 14 mg/kg/zi sau placebo. Frecvenţele medii ale convulsiilor la 24 de ore la momentul iniţial şi la vizita finală au fost de 4,7 şi 3,8 pentru pregabalin 7 mg/kg/zi, 5,4 şi 1,4 pentru pregabalin 14 mg/kg/zi şi, respectiv, 2,9 şi 2,3 pentru placebo. Pregabalin 14 mg/kg/zi a redus semnificativ frecvenţa transformată logaritmic a convulsiilor cu debut parţial faţă de placebo (p = 0,0223); pregabalin 7 mg/kg/zi nu a demonstrat ameliorări faţă de placebo.

Într-un studiu controlat cu placebo, cu durata de 12 săptămâni, au fost incluși 219 subiecţi cu convulsii tonico-clonice generalizate primare (PGTC), (cu vârsta de la 5 până la 65 de ani, dintre care 66 cu vârsta cuprinsă între 5 și 16 ani) cărora li s-a administrat pregabalin 5 mg/kg/zi (maximum 300 mg/zi), pregabalin 10 mg/kg/zi (maximum 600 mg/zi) sau placebo ca terapie adjuvantă. Procentul de subiecţi la care s-a obținut o reducere de cel puţin 50% a ratei convulsiilor PGTC a fost de 41,3%, 38,9% şi respectiv 41,7% pentru pregabalin 5 mg/kg/zi, pregabalin 10 mg/kg/zi şi respectiv placebo.

Monoterapie (pacienţi recent diagnosticaţi)

Pregabalinul a fost evaluat în cadrul unui studiu clinic controlat, cu durată de 56 de săptămâni, cu o schemă de administrare BID. Pregabalin nu a demonstrat non-inferioritate, comparativ cu lamotrigina, din punct de vedere al criteriului final de evaluare constând în 6 luni fără convulsii. Pregabalinul şi lamotrigina au fost similare din punct de vedere al siguranţei şi au fost la fel de bine tolerate.

Tulburare anxioasă generalizată

Pregabalinul a fost investigat în 6 studii clinice controlate, cu durata de 4-6 săptămâni, un studiu la vârstnici cu durata de 8 săptămâni şi un studiu pentru prevenirea recăderii pe termen lung, cu o fază dublu-orb cu durata de 6 luni de prevenire a recăderii.

Ameliorarea simptomelor din TAG, conform cu scala Hamilton de evaluare a anxietăţii (HAM-A), s-a observat din prima săptămână.

În studiile clinice controlate (cu durata de 4-8 săptămâni), la 52% dintre pacienţii trataţi cu pregabalin şi la 38% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo s-a înregistrat o ameliorare cu cel puţin 50% a scorului HAM-A total între stadiul iniţial şi cel final al studiului.

În cadrul studiilor clinice controlate, la un procent mai mare de pacienţi trataţi cu pregabalin, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo, a fost raportată vedere înceţoşată care a dispărut în majoritatea cazurilor odată cu continuarea tratamentului. În cadrul studiilor clinice controlate testarea oftalmologică (incluzând testarea acuităţii vizuale, testarea formală a câmpului vizual şi examinarea fundoscopică prin dilatarea pupilei) a fost realizată la peste 3 600 de pacienţi. La aceşti pacienţi, acuitatea vizuală a fost redusă la 6,5% din pacienţii trataţi cu pregabalin şi la 4,8% din pacienţii la care s-a administrat placebo. Modificările de câmp vizual au fost detectate la 12,4% din pacienţii trataţi cu pregabalin şi la 11,7% din pacienţii la care s-a administrat placebo. Modificările fundoscopice au fost observate la 1,7% dintre pacienţii trataţi cu pregabalin şi la 2,1% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Starea de echilibru farmacocinetic pentru pregabalin este similară la voluntarii sănătoşi, pacienţii cu epilepsie care utilizează medicaţie antiepileptică şi pacienţii cu durere cronică.

Absorbţie

Pregabalinul se absoarbe rapid atunci când se administrează pe nemâncate, cu atingerea concentraţiei plasmatice maxime într-o oră după administrarea atât a unei doze unice, cât şi a dozelor repetate. Biodisponibilitatea orală a pregabalinului este estimată la ≥ 90% şi este independentă de doză. După administrări repetate, starea de echilibru este atinsă în decurs de 24 până la 48 ore. Viteza de absorbţie a pregabalinului este scăzută atunci când se administrează concomitent cu alimentele, rezultând scăderea C_max cu aproximativ 25-30% şi întârzierea t_max cu aproximativ 2,5 ore. Totuşi, administrarea pregabalinului odată cu alimentele nu a prezentat efecte semnificative clinic asupra gradului de absorbţie al pregabalinului.

Distribuţie

În studiile preclinice, s-a demonstrat că pregabalinul traversează bariera hematoencefalică la şoarece, şobolan şi maimuţă. S-a demonstrat că pregabalinul traversează placenta la şobolan şi este prezent în lapte la femele de şobolan. La om, volumul aparent de distribuţie al pregabalinului după administrarea orală este de aproximativ 0,56 l/kg. Pregabalinul nu se leagă de proteinele plasmatice.

Metabolizare

La om, pregabalinul prezintă o metabolizare neglijabilă. După administrarea unei doze de pregabalin marcată radioactiv, aproximativ 98% din radioactivitatea regăsită în urină a fost sub formă de pregabalin netransformat. Derivatul N-metilat al pregabalinului, principalul metabolit al pregabalinului descoperit în urină, reprezintă 0,9% din doză. Studiile preclinice nu au relevat niciun indiciu al racemizării enantiomerului S al pregabalinului la R-enantiomer.

Eliminare

Pregabalinul se elimină din circulaţia sistemică în principal prin excreţie renală, sub formă de medicament netransformat. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al pregabalinului este de 6,3 ore. Clearance-ul plasmatic al pregabalinului şi clearance-ul renal sunt direct proporţionale cu clearance-ul creatininei (vezi pct. 5.2 Insuficienţă renală).

La pacienţii cu afectare a funcţiei renale sau cei care efectuează şedinţe de hemodializă este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2 Tabelul 1).

Liniaritate/non-liniaritate

Farmacocinetica pregabalinului este liniară la doze mai mari decât doza zilnică recomandată. Variabilitatea farmacocinetică interindividuală pentru pregabalin este mică (< 20%). Farmacocinetica în cazul administrării de doze repetate este predictibilă din datele obţinute în cazul utilizării de doze unice. De aceea, în practică, nu este necesară monitorizarea de rutină a concentraţiilor plasmatice de pregabalin.

Sex

Studiile clinice evidenţiază că sexul nu influenţează clinic semnificativ concentraţiile plasmatice ale pregabalinului.

Insuficienţă renală

Clearance-ul pregabalinului este direct proporţional cu clearance-ul creatininei. În plus, pregabalinul se elimină eficace din plasmă prin hemodializă (după 4 ore de hemodializă concentraţiile plasmatice ale pregabalinului sunt reduse cu aproximativ 50%). Deoarece eliminarea renală este calea principală de eliminare, la pacienţii cu insuficienţă renală este necesară reducerea dozelor, iar după efectuarea şedinţelor de hemodializă sunt necesare doze suplimentare (vezi pct. 4.2 Tabelul 1).

Insuficienţă hepatică

Nu s-au efectuat studii farmacocinetice specifice la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Deoarece pregabalinul nu prezintă o metabolizare semnificativă la om şi se excretă în urină predominant sub formă de medicament netransformat, se poate afirma că insuficienţa hepatică nu influenţează în mod semnificativ concentraţiile plasmatice ale pregabalinului.

Copii şi adolescenţi

Farmacocinetica pregabalinului a fost evaluată la pacienţii copii şi adolescenţi cu epilepsie (grupe de vârstă: 1-23 luni, 2-6 ani, 7-11 ani şi 12-16 ani), la valori ale dozelor de 2,5, 5, 10, şi 15 mg/kg/zi, întrun studiu privind farmacocinetica şi tolerabilitatea.

În general, la pacienţii copii şi adolescenţi, după administrarea orală a pregabalinului în condiţii de repaus alimentar, timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime a fost similar la toate grupele de vârstă şi a fost de 0,5 până la 2 ore după administrarea dozei.

Parametrii C_max şi ASC ai pregabalinului au crescut liniar cu creşterea dozei în cadrul fiecărei grupe de vârstă. ASC a fost mai mică cu 30% la pacienţii copii cu o greutate mai mică de 30 kg, datorită unui clearance ajustat cu greutatea corporală crescut, de 43%, la aceşti pacienţi în comparaţie cu pacienţii cu o greutate ≥ 30 kg.

Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare a fost, în medie, de 3-4 ore la pacienţii copii cu vârsta de până la 6 ani şi de 4-6 ore la cei cu vârsta de 7 ani şi mai mare.

Analiza farmacocinetică populaţională a arătat faptul că clearance-ul creatininei constituie o covariabilă semnificativă a clearance-ului oral al pregabalinului, greutatea corporală este o covariabilă semnificativă a volumului aparent de distribuţie după administrarea orală, iar aceste relaţii sunt similare la pacienţii copii şi adolescenţi şi cei adulţi.

Farmacocinetica pregabalinului la pacienţii cu vârsta mai mică de 3 luni nu a fost studiată (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.1).

Vârstnici

Clearance-ul pregabalinului tinde să scadă odată cu înaintarea în vârstă. Această scădere a clearance-ului oral al pregabalinului este paralelă cu scăderea clearance-ul creatininei, asociată cu înaintarea în vârstă. Reducerea dozelor de pregabalin poate fi necesară la pacienţi cu funcţie renală compromisă din cauza vârstei (vezi pct. 4.2 Tabelul 1).

Mame care alăptează

Farmacocinetica dozei de pregabalin 150 mg, administrată o dată la 12 ore (doză zilnică de 300 mg) a fost evaluată la 10 femei care alăptau, aflate la cel puţin 12 săptămâni postpartum. Alăptarea a avut o influenţă mică sau nicio influenţă asupra farmacocineticii pregabalinului. Pregabalinul s-a excretat în laptele uman, cu concentraţii medii la starea de echilibru de aproximativ 76% faţă de cele din plasma maternă. În cazul femeilor cărora li s-au administrat doza de 300 mg pe zi sau doza maximă de 600 mg pe zi, doza estimată pentru sugar, transferată din laptele matern (presupunând un consum de lapte mediu de 150 ml/kg/zi) a fost de 0,31 mg/kg/zi, respectiv 0,62 mg/kg/zi. Aceste doze estimate sunt de aproximativ 7% din doza maternă zilnică totală, calculând în mg/kg.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În studiile convenţionale privind siguranţa farmacologică efectuate la animale, pregabalinul a fost bine tolerat la doze relevante clinic. În studii privind toxicitatea după doze repetate, la şobolan şi maimuţă s-au observat efecte asupra SNC, incluzând hipoactivitate, hiperactivitate şi ataxie. Creşterea incidenţei atrofiei retiniene observate frecvent la şobolanii cu albinism bătrâni s-a observat după expunerea îndelungată la pregabalin, de ≥ 5 ori mai mare decât expunerea medie la om, la doza maximă recomandată clinic.

S-a demonstrat că pregabalinul nu este teratogen la şoarece, şobolan sau iepure. Toxicitatea fetală la şobolan şi iepure a apărut doar la expuneri cu mult peste expunerea la om. În studii privind toxicitatea prenatală/postnatală, pregabalinul induce toxicitate asupra dezvoltării embrionilor de şobolan la expuneri > 2 ori faţă de expunerea maximă recomandată la om.

Reacţiile adverse asupra fertilităţii la şobolani masculi şi femele au fost observate numai la expuneri suficient mai mari faţă de expunerile terapeutice. Reacţiile adverse asupra organelor de reproducere masculine şi parametrilor spermei au fost reversibile şi au apărut numai la expuneri suficient mai mari faţă de expunerile terapeutice sau au fost asociate cu procese degenerative spontane la nivelul organelor reproducătoare masculine la şobolan. Prin urmare aceste efecte au fost considerate cu relevanţă clinică scăzută sau lipsite de relevanţă clinică.

Bateriile de teste in vitro şi in vivo au arătat că pregabalinul nu este genotoxic.

La şobolan şi la şoarece s-au efectuat studii de carcinogenitate cu pregabalin, cu durata de 2 ani. La şobolan, nu s-a observat apariţia de tumori, la expuneri mai mari de 24 ori faţă de expunerea medie umană la doza clinică maximă recomandată, de 600 mg/zi. La şoarece, nu s-a observat creşterea incidenţei tumorale la expuneri similare cu expunerea medie la om, dar s-a observat o creştere a incidenţei hemangiosarcomului la expuneri mai mari. Mecanismul non-genotoxic al formaţiunilor tumorale induse de pregabalin la şoarece implică modificări trombocitare şi proliferare celulară endotelială asociată. Aceste modificări trombocitare nu au fost prezente la şobolan sau la om, fapt bazat pe datele clinice pe termen scurt şi pe termen lung limitat. Nu există dovezi care să sugereze un risc asociat la om.

La puii de şobolan, tipurile de toxicitate nu diferă calitativ de cele observate la şobolanii adulţi. Totuşi, puii de şobolan sunt mult mai sensibili. La expuneri terapeutice, au existat dovezi privind semnele clinice din partea SNC de hiperactivitate şi bruxism şi câteva modificări ale procesului de creştere (întreruperea tranzitorie a creşterii în greutate). Efecte asupra ciclului de împerechere s-au observat la expuneri de 5 ori expunerea terapeutică la om. La puii de şobolan s-a observat reducerea răspunsului reflex auditiv automat, la 1-2 săptămâni după expunerea > de 2 ori decât expunerea terapeutică la om. La nouă săptămâni după expunere, acest efect nu s-a mai observat.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Lyrica 25 mg, 75 mg, 150 mg comprimate orodispersabile

Stearat de magneziu (E470b)

Ulei de ricin hidrogenat

Dibehenat de gliceril

Talc (E553b)

Celuloză microcristalină (E460)

D-manitol (E421)

Crospovidonă (E1202)

Magneziu aluminometasilicat

Zaharină sodică (E954)

Sucraloză (E955)

Aromă de citrice (arome, gumă arabică (E414), DL-alfa tocoferol (E307), dextrină (E1400) şi izomaltuloză)

Stearil fumarat de sodiu (E470a)

6.2 Incompatilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

Blister PVC/PVDC/Aluminiu în pungă protectoare de aluminiu

3 ani în punga originală protectoare din aluminiu. 3 luni după deschiderea pungii protectoare din aluminiu.

Blister Aluminiu/Aluminiu

3 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Lyrica 25 mg, 75 mg, 150 mg comprimate orodispersabile

Ambalat în blister transparent din PVC/PVDC/Aluminiu. Fiecare blister conţine 10 comprimate orodispersabile, din care se pot desprinde fâşii a câte 2 comprimate fiecare.

Ambalat în blister din Aluminiu/Aluminiu. Fiecare blister conţine 10 comprimate orodispersabile, din care se pot desprinde fâşii a câte 2 comprimate fiecare.

Mărimi de ambalaj pentru blister din PVC/PVDC/Aluminiu în pungă protectoare de aluminiu:

20 comprimate orodispersabile ambalate într-o pungă protectoare de aluminiu a câte 2 blistere.

60 comprimate orodispersabile ambalate într-o pungă protectoare de aluminiu a câte 6 blistere. 200 comprimate orodispersabile ambalate în pungi protectoare de aluminiu a câte 10 blistere fiecare.

Mărimi de ambalaj pentru blister din Aluminiu/Aluminiu:

20 comprimate orodispersabile ambalate în 2 blistere.

60 comprimate orodispersabile ambalate în 6 blistere.

200 comprimate orodispersabile ambalate în 20 blistere.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Fără cerinţe speciale la eliminare.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Upjohn EESV

Rivium Westlaan 142

2909 LD Capelle aan den IJssel

Olanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Lyrica 25 mg comprimate orodispersabile

EU/1/04/279/047

EU/1/04/279/048

EU/1/04/279/049

EU/1/04/279/056

EU/1/04/279/057

EU/1/04/279/058

Lyrica 75 mg comprimate orodispersabile

EU/1/04/279/050

EU/1/04/279/051

EU/1/04/279/052

EU/1/04/279/059

EU/1/04/279/060

EU/1/04/279/061

Lyrica 150 mg comprimate orodispersabile

EU/1/04/279/053

EU/1/04/279/054

EU/1/04/279/055

EU/1/04/279/062

EU/1/04/279/063

EU/1/04/279/064

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 06 iulie 2004

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 29 mai 2009

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.