ATAZANAVIR STADA 150 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Atazanavir Stada 150 mg capsule

Atazanavir Stada 300 mg capsule

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Atazanavir Stada 150 mg capsule

Fiecare capsulă conţine atazanavir 150 mg (sub formă de sulfat de atazanavir).

Excipient cu efect cunoscut:

Lactoză monohidrat 69,00 mg per capsulă.

Atazanavir Stada 300 mg capsule

Fiecare capsulă conţine atazanavir 300 mg (sub formă de sulfat de atazanavir).

Excipient cu efect cunoscut:

Lactoză monohidrat 138,00 mg per capsulă.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă

Atazanavir Stada 150 mg capsule

Capsule opace, de culoare albastră și albastru deschis (pulbere albastră), de mărimea 1, inscripționate cu cerneală albă cu „150 mg” pe capac.

Atazanavir Stada 300 mg capsule

Capsule opace, de culoare roșie și albastră, mărimea 00, inscripționate cu cerneală albă cu „300 mg” pe capac.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Atazanavir Stada capsule, administrat concomitent cu ritonavir în doză mică, este indicat pentru tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane dobândite (HIV-1) la adulţi, copii şi adolescenţi cu vârsta de cel puţin 6 ani, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 4.2).

Pe baza datelor virusologice şi clinice disponibile de la pacienţi adulţi, nu se aşteaptă niciun beneficiu la pacienţii cu rezistenţă multiplă la inhibitorii de proteaze (≥ 4 mutaţii de rezistenţă la IP).

Alegerea Atazanavir Stada în tratamentul pacienţilor adulţi, copii şi adolescenţi trataţi anterior trebuie să se bazeze pe testarea individuală a rezistenţei virale şi pe antecedentele terapeutice ale pacientului (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic cu experiență în abordarea terapeutică a infecţiei cu HIV.

Doze

Adulţi

Doza recomandată de Atazanavir Stada capsule este de 300 mg o dată pe zi administrat cu ritonavir 100 mg o dată pe zi şi cu alimente. Ritonavir este utilizat ca activator al farmacocineticii atazanavirului (vezi pct. 4.5 şi 5.1). (Vezi şi pct. 4.4 Întreruperea ritonavirului numai în condiţii restrictive).

Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi mai puţin de 18 ani și care au o greutate corporală de minimum 15 kg)

Doza de atanazavir capsule pentru copii şi adolescenţi se bazează pe greutatea corporală aşa cum este prezentat în Tabelul 1 şi nu trebuie să depăşească doza recomandată la adulţi. Atazanavir Stada capsule trebuie administrat cu ritonavir şi trebuie administrat împreună cu alimente.

Tabelul 1: Doza pentru pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi mai puţin de 18 ani și care au o greutate corporală de minimum 15 kg) pentru asocierea Atazanavir Stada cu ritonavir

Copii (cu vârsta de cel puţin 3 luni și greutate corporală de cel puţin 5 kg): pentru pacienţii copii cu vârsta de cel puţin 3 luni şi greutate corporală de cel puțin 5 kg pot fi disponibile alte forme farmaceutice cu atazanavir (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului relevant pentru celelalte forme farmaceutice). Se recomandă trecerea de la alte forme farmaceutice la tratamentul cu capsule imediat ce pacienții sunt capabili să înghită în mod constant capsule.

Trecerea de la o formă farmaceutică la alta este posibil să facă necesară schimbarea dozei. A se vedea tabelul cu doze recomandate corespunzătoare formei farmaceutice (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului corespunzător).

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei. Nu se recomandă administrarea asocierii dintre Atazanavir Stada și ritonavir la pacienţii care efectuează hemodializă (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Insuficienţă hepatică

Administrarea asocierii dintre atazanavir şi ritonavir nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Administrarea asocierii dintre Atazanavir Stada şi ritonavir trebuie efectuată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Asocierea dintre Atazanavir Stada şi ritonavir nu trebuie utilizată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).

În cazul întreruperii ritonavirului din schema terapeutică activată cu ritonavir recomandată inițial (vezi pct. 4.4), Atazanavir Stada neactivat poate fi menţinut la pacienţi cu insuficienţă hepatică ușoară la o doză de 400 mg, și la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată cu o doză redusă de 300 mg o dată pe zi împreună cu alimente (vezi pct. 5.2). Atazanavir Stada neactivat nu trebuie să fie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică severă.

Sarcina şi perioada postpartum

În al doilea şi al treilea trimestru de sarcină

Este posibil ca asocierea dintre Atazanavir Stada 300 mg şi ritonavir 100 mg să nu furnizeze o expunere suficientă la atazanavir, în special atunci când activitatea atazanavir sau a întregii scheme terapeutice poate fi compromisă din cauza rezistenţei la medicament. Deoarece datele disponibile sunt limitate şi din cauza variabilităţii inter-pacienți pe durata sarcinii, se poate lua în considerare monitorizarea nivelului terapeutic al medicamentului (MNTM) pentru a asigura nivelul adecvat de expunere.

Riscul scăderii ulterioare a expunerii la atazanavir este de aşteptat atunci când atazanavir este administrat împreună cu medicamente cunoscute că reduc expunerea la atazanavir (de exemplu: tenofovir disoproxil sau antagonişti ai receptorilor H₂).

• Dacă este necesar tratamentul cu tenofovir disoproxil sau un antagonist al receptorilor H₂, se poate lua în considerare creşterea dozei la Atazanavir Stada 400 mg în asociere cu 100 mg ritonavir, cu MNTM (vezi pct. 4.6 şi 5.2).
• Nu se recomandă utilizarea Atazanavir Stada în asociere cu ritonavir la pacientele gravide la care se administrează atât tenofovir disoproxil, cât şi un antagonist al receptorilor H₂.

(Vezi pct. 4.4 Întreruperea ritonavirului numai în condiţii restrictive).

În timpul perioadei postpartum

După o posibilă scădere a expunerii la atazanavir în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină, expunerea la atazanavir poate creşte în primele două luni după naştere (vezi pct. 5.2). De aceea, pacientele trebuie atent monitorizate în perioada postpartum pentru reacţii adverse.

• În această perioadă, pacientele aflate în perioada postpartum trebuie să urmeze aceeaşi recomandare de doză ca şi pacientele care nu sunt gravide, inclusiv cele referitoare la administrarea concomitentă a medicamentelor cunoscute că influenţează expunerea la atazanavir (vezi pct. 4.5).

Copii (cu vârsta mai mică de 3 luni)

Atazanavir Stada nu trebuie utilizat la copii cu vârsta mai mică de 3 luni din motive de siguranţa medicamentului, luând în considerare în mod deosebit riscul posibil de icter nuclear.

Mod de administrare

Pentru administrare orală. Capsulele trebuie înghiţite întregi.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Atazanavirul este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.2). Asocierea dintre atazanavir şi ritonavir este contraindicată la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.2).

Administrarea concomitentă cu simvastatină sau lovastatină (vezi pct. 4.5).

Asocierea cu rifampicină (vezi pct. 4.5).

Asocierea cu inhibitorul PDE5 - sildenafil atunci când se utilizează numai pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (HTAP) (vezi pct. 4.5). Pentru administrarea concomitentă a sildenafil în tratamentul disfuncţiei erectile, vezi pct. 4.4 şi 4.5.

Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt substraturi ale izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 şi care au un indice terapeutic mic (de exemplu: quetiapină, lurasidonă, alfuzosină, astemizol, terfenadină, cisapridă, pimozidă, chinidină, bepridil, triazolam, midazolam, administrate oral (pentru precauţii referitoare la administrarea parenterală a midazolamului, vezi pct. 4.5) lomitapidă şi alcaloizi din ergot, în special ergotamină, dihidroergotamină, ergonovină, metilergonovină) (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu medicamente care conțin grazoprevir, incluzând combinația de doze fixe de elbasvir / grazoprevir (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu combinația de doze fixe glecaprevir / pibrentasvir (vezi pct. 4.5). Administrarea concomitentă cu medicamente care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă cu apalutamidă (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Nu a fost evaluată clinic administrarea atazanavir în asociere cu ritonavir în doze mai mari de 100 mg o dată pe zi. Utilizarea unor doze mai mari de ritonavir poate modifica profilul de siguranţă al atazanavir (efecte cardiace, hiperbilirubinemie) şi prin urmare nu este recomandată. Poate fi luată în considerare o creştere a dozei de ritonavir la 200 mg o dată pe zi, numai când asocierea atazanavir cu ritonavir este administrată împreună cu efavirenz. În acest caz, este necesară monitorizarea clinică atentă (vezi mai jos Interacţiuni cu alte medicamente).

Pacienţi cu boli coexistente

Insuficiență hepatică: Atazanavirul este metabolizat preponderent la nivel hepatic şi, de aceea, s-a observat creşterea concentraţiilor plasmatice la pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2 şi 4.3). Nu s-au stabilit profilurile de siguranţă şi eficacitate ale administrării atazanavirului la pacienţi cu boli hepatice subiacente importante. Pacienţii cu hepatită cronică cu virus hepatitic B sau C care efectuează terapie antiretrovirală combinată prezintă un risc crescut pentru apariţia reacţiilor adverse hepatice severe, cu potenţial letal. În cazul terapiei antivirale concomitente pentru hepatită B sau C, vă rugăm, de asemenea, să parcurgeți informaţiile importante din Rezumatul Caracteristicilor Produsului ale acestor medicamente (vezi pct. 4.8).

Pacienţii cu afectare hepatică preexistentă, care include hepatita cronică activă, prezintă frecvent modificări ale funcţiei hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat şi prin urmare trebuie monitorizaţi conform recomandărilor ghidurilor de practică medicală. Dacă la acești pacienţi apar semne ale agravării bolii hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea sau oprirea tratamentului.

Insuficiență renală: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu insuficienţă renală. Cu toate acestea, nu se recomandă administrarea Atazanavir Stada la pacienţi care efectuează hemodializă (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Prelungirea intervalului QT: În studiile clinice cu atazanavir a fost observată creșterea asimptomatică, dependentă de doză, a intervalului PR. Utilizarea medicamentelor cunoscute că determină prelungirea intervalului PR trebuie făcută cu precauţie. La pacienţi cu tulburări de conducere preexistente (bloc atrio-ventricular de gradul II sau mai înalt sau blocuri complexe de ramură), Atazanavir Stada trebuie utilizat cu precauţie şi numai dacă beneficiile terapeutice depăşesc riscurile posibile (vezi pct. 5.1). Prescrierea Atazanavir Stada în asociere cu medicamente cu potenţial de prelungire a intervalului QT şi/sau la pacienţi cu factori de risc preexistenţi (bradicardie, sindrom congenital de QT prelungit, dezechilibre electrolitice (vezi pct. 4.8 şi 5.3)) trebuie făcută cu precauţie deosebită.

Pacienți cu hemofilie: Au fost raportate sângerări crescute, cu hematoame cutanate spontane şi hemartroză, la pacienţi cu hemofilie A şi B trataţi cu inhibitori de proteaze. La unii pacienţi s-a administrat suplimentar factor VIII. Tratamentul cu inhibitori de proteaze a continuat, sau a fost reluat după o întrerupere, la mai mult de jumătate din cazurile raportate. S-a sugerat o relaţie de cauzalitate, deşi mecanismul de acţiune nu a fost elucidat. Prin urmare, pacienţii cu hemofilie trebuie avertizaţi asupra posibilităţii creşterii incidenţei sângerărilor.

Greutate corporală şi parametrii metabolici: În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a nivelului lipidelor plasmatice şi glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii concentraţiei plasmatice a lipidelor , în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei respectă recomandările ghidurilor de practică pentru tratamentul infecţiei HIV. Dislipidemia trebuie să primească tratament clinic adecvat.

În studiile clinice, s-a demonstrat că atazanavirul (administrat în asociere cu ritonavir sau în monoterapie) induce dislipidemie într-o măsură mai mică decât comparatorii.

Hiperbilirubinemie: La pacienţii la care s-a administrat atazanavir au apărut creşteri reversibile ale bilirubinei indirecte (neconjugată) prin inhibarea UDP-glucuronil transferazei (UGT) (vezi pct. 4.8). La pacienţi la care s-a administrat Atazanavir Stada trebuie evaluate etiologii alternative în cazul transaminazelor hepatice crescute care apar în hiperbilirubinemie. Dacă icterul sclero-tegumentar creează disconfort pacientului, luați în considerare un alt tratament antiretroviral, ca alternativă la cel cu Atazanavir Stada. Nu se recomandă reducerea dozei de Atazanavir Stada deoarece poate diminua efectul terapeutic cu apariţia rezistenţei.

De asemenea, administrarea de indinavir se asociază cu hiperbilirubinemie indirectă (neconjugată) datorită inhibării UGT. Nu s-a studiat administrarea concomitentă a atazanavirului cu indinavir şi, prin urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă a acestor medicamente (vezi pct. 4.5).

Întreruperea administrării ritonavir se face numai în condiţii restrictive

Tratamentul standard recomandat este Atazanavir Stada activat cu ritonavir, care asigură parametrii farmacocinetici şi nivelul optim de supresie virusologică.

Întreruperea administrării ritonavir în schema de tratament cu Atazanavir Stada activat nu este recomandată dar poate fi luată în considerare la pacienţi adulţi pentru o doză de 400 mg o dată pe zi împreună cu alimente, cu respectarea următoarelor condiţii restrictive coroborate:

• absenţa eşecului virusologic în antecedente
• încărcătură virală nedetectabilă în ultimele 6 luni sub schema terapeutică actuală
• tulpini virale HIV fără mutaţii asociate cu rezistenţa (MAR) la schema terapeutică actuală.

Administrarea Atazanavir Stada fără ritonavir nu trebuie avută în vedere la pacienţi trataţi cu scheme terapeutice de fond care conţin tenofovir disoproxil şi cu alte medicamente concomitente care reduc biodisponibilitatea atanazavirului (vezi pct. 4.5 În cazul întreruperii ritonavirului din schema terapeutică recomandată cu atanazavir activat) sau la cei la care sunt constatate probleme grave de complianţă.

Administrarea Atazanavir Stada fără ritonavir nu trebuie folosită la paciente gravide deoarece poate determina niveluri suboptime de expunere care ridică îngrijorări deosebite pentru controlul infecţiei mamei şi riscul transmiterii verticale.

Colelitiază

Colelitiaza a fost raportată la pacienţii cărora li s-a administrat atazanavir (vezi pct. 4.8). Unii pacienţi au necesitat spitalizare pentru tratament suplimentar şi unii au avut complicaţii. Dacă apar semne și simptome de colelitiază, se poate lua în considerare întreruperea temporară sau oprirea definitivă a tratamentului.

Boală renală cronică

Ȋn timpul supravegherii după punerea pe piaţă a fost raportată boală renală cronică la pacienţi infectaţi cu HIV trataţi cu atazanavir, cu sau fără ritonavir. Un amplu studiu prospectiv observaţional a demonstrat o asociere între creșterea incidenţei bolii renale cronice și expunerea cumulativă la o schemă de tratament conţinând atazanavir/ritonavir la pacienţii infectaţi cu HIV cu o eGFR normală la începutul tratamentului. Această asociere a fost observată independent de expunerea la tenofovir disoproxil. Monitorizarea periodică a funcţiei renale a pacienţilor trebuie menţinută pe toată durata tratamentului (vezi pct. 4.8).

Litiaza renală

Litiaza renală a fost raportată la pacienţii cărora li s-a administrat atazanavir (vezi pct. 4.8). Unii pacienţi au necesitat spitalizare pentru tratament suplimentar şi unii au avut complicaţii. În unele cazuri, litiaza renală s-a asociat cu insuficienţă renală acută sau insuficienţă renală. Dacă apar semne şi simptome de litiază renală, se poate lua în considerare întreruperea temporară sau oprirea definitivă a tratamentului.

Sindromul reactivării imune

La pacienţi infectaţi cu HIV cu deficienţă imunitară gravă în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC) poate să apară o reacţie inflamatorie determinată de germeni oportunişti asimptomatici sau reziduali şi afecţiuni clinice grave sau agravarea simptomelor preexistente. În mod specific, astfel de reacţii s-au observat în primele săptămâni sau luni după iniţierea TARC. Exemplele relevante sunt: retinita cu virus citomegalic, infecţii micobacteriene generalizate şi/sau focale şi pneumonie cu Pneumocystis jirovecii. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi instituit tratamentul la nevoie. De asemenea, în contextul reactivării imune a fost raportată apariţia bolilor autoimune (precum boala Graves și hepatita autoimună); cu toate acestea, intervalul de timp raportat până la debut este variabil, astfel că aceste evenimente pot apărea după mai multe luni de la începerea tratamentului.

Osteonecroză

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (include utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţi cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultăți la mişcare.

Erupţii cutanate tranzitorii şi sindroame asociate

Erupţiile cutanate tranzitorii sunt, în general, erupţii maculo-papuloase uşoare până la moderate, care apar în primele 3 săptămâni de la iniţierea tratamentului cu atazanavir.

Sindromul Stevens-Johnson (SSJ), eritemul polimorf, erupţiile cutanate toxice şi erupţiile cutanate la medicamente cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS) au fost raportate la pacienţi trataţi cu atazanavir. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la semne şi simptome şi trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru reacţii cutanate. Tratamentul cu Atazanavir Stada trebuie întrerupt dacă apar erupţii cutanate tranzitorii severe.

Cele mai bune rezultate în abordarea terapeutică a acestor reacții adverse se obțin prin diagnosticarea precoce şi întreruperea imediată a tratamentului cu oricare medicamente suspectate. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau sindrom DRESS la utilizarea atazanavir, tratamentul cu Atazanavir Stada nu trebuie reluat.

Interacţiuni cu alte medicamente

Nu se recomandă asocierea atazanavir cu atorvastatină (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă administrarea atazanavirului în asociere cu nevirapină sau efavirenz (vezi pct. 4.5). Dacă este necesară administrarea atazanavirului în asociere cu un INNRT (inhibitor non-nucleotidic de revers trasncriptază), poată fi luată în considerare creşterea dozei atât de Atazanavir Stada cât şi de ritonavir, la 400 mg şi respectiv 200 mg, în asociere cu efavirenz, cu monitorizare clinică atentă.

Atazanavir este metabolizat, în principal, de către CYP3A4. Nu se recomandă administrarea concomitentă a Atazanavir Stada cu medicamente care induc CYP3A4 (vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Inhibitori ai PDE5 utilizaţi pentru tratamentul disfuncţiei erectile: la pacienţii care utilizează atazanavir se recomandă precauţie deosebită atunci când li se prescriu inhibitori ai PDE5 (sildenafil, tadalafil sau vardenafil) pentru tratamentul disfuncţiei erectile. Se anticipează ca administrarea concomitentă de Atazanavir Stada cu aceste medicamente determină creşterea semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale acestora şi apariţia reacţiilor adverse asociate PDE5 precum sunt hipotensiune arterială, tulburări de vedere şi priapism (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă administrarea concomitentă de voriconazol cu atazanavir şi ritonavir, cu excepţia cazului în care evaluarea raportului risc/beneficiu justifică utilizarea voriconazol.

La majoritatea pacienţilor este de aşteptat o scădere a expunerii atât la voriconazol, cât şi la atazanavir. La un număr mic de pacienţi fără alelă CYP2C19 funcţională sunt de aşteptat expuneri semnificativ crescute la voriconazol (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă utilizarea concomitentă a asocierii atazanavir/ritonavir cu fluticazonă sau cu alţi glucocorticoizi care sunt metabolizaţi de către CYP3A4, decât dacă beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul de apariţie a efectelor sistemice ale corticosteroizilor, inclusiv sindromul Cushing şi supresia suprarenaliană (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă de salmeterol şi atazanavir poate determina creşterea frecvenţei reacțiilor adverse cardiace asociate cu salmeterol. Administrarea concomitentă de salmeterol şi Atazanavir Stada nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Absorbţia atazanavir poate fi redusă atunci când pH-ul gastric este crescut, indiferent de cauză.

Administrarea concomitentă a atazanavir cu inhibitori ai pompei de protoni nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Dacă administrarea concomitentă de atazanavir cu un inhibitor al pompei de protoni este considerată de neevitat, este recomandată o monitorizare clinică atentă în asociere cu o creştere a dozei de atazanavir la 400 mg cu 100 mg ritonavir; nu trebuie depăşite dozele de inhibitori ai pompei de protoni comparabile cu o doză de omeprazol 20 mg.

Utilizarea concomitentă a atazanavirului cu alte contraceptive hormonale sau contraceptive orale care conţin alţi progestogeni decât norgestimat sau noretindronă nu a fost studiată şi, ca urmare, trebuie evitată (vezi pct. 4.5).

Copii şi adolescenţi

Siguranţă

Prelungirea asimptomatică a intervalului PR a fost mai frecventă la copii şi adolescenţi decât la adulţi. Blocul AV asimptomatic de grad 1 şi 2 a fost raportat la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.8). Utilizarea medicamentelor cunoscute că determină prelungirea intervalului PR trebuie făcută cu precauţie. La copii şi adolescenţi cu tulburări preexistente de conducere la nivel cardiac (bloc atrio-ventricular de gradul 2 sau mai mare sau blocuri complexe de ramură), Atazanavir Stada trebuie utilizat cu precauţie şi numai dacă beneficiile terapeutice depăşesc riscurile posibile. Se recomandă monitorizarea cardiacă pe baza prezenţei modificărilor clinice (de exemplu, bradicardie).

Eficacitate

Atazanavir/ritonavir nu este eficace pentru tulpinile virale care prezintă rezistenţă consecutivă mutaţiilor multiple.

Excipienți

Lactoză

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Când atazanavir şi ritonavir se administrează în asociere, profilul interacţiunilor cu mecanismele de metabolizare a medicamentelor determinate de ritonavir poate fi predominant deoarece ritonavirul este un inhibitor mai potent al CYP3A4 decât atazanavirul. Înaintea iniţierii tratamentului cu Atazanavir Stada şi ritonavir trebuie citite informaţiile cuprinse în Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru ritonavir.

Atazanavir este metabolizat în ficat prin intermediul CYP3A4. Acesta inhibă CYP3A4. Prin urmare, este contraindicată administrarea atazanavirului cu medicamente care sunt substraturi ale CYP3A4 şi care au un indice terapeutic îngust: quetiapină, lurasidonă, alfuzosin, astemizol, terfenadină, cisapridă, pimozidă, chinidină, bepridil, triazolam, midazolam administrat oral, lomitapidă şi alcaloizi din ergot, în special, ergotamină şi dihidroergotamină (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă de atazanavir cu medicamente care conțin grazoprevir, inclusiv o combinație în doze fixe de elbasvir / grazoprevir este contraindicată din cauza creșterii concentrațiilor plasmatice de grazoprevir și elbasvir și a potențialului de creștere a riscului de creștere a ALT asociat cu concentrații crescute de grazoprevir (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă a atazanavirului cu combinația de doze fixe glecaprevir / pibrentasvir este contraindicată din cauza creșterii potențiale a riscului creșterii ALT datorită creșterii semnificative a concentrațiilor plasmatice de glecapreir și pibrenasvir (vezi pct. 4.3).

Alte interacţiuni

Interacţiunile dintre atazanavir și alte medicamente sunt prezentate în tabelul de mai jos (creşterea este indicată prin simbolul “↑”, scăderea prin “↓”, nicio modificare prin “↔”). Dacă sunt disponibile, intervalele de încredere 90% (IÎ) sunt prezentate în paranteze. Studiile prezentate în Tabelul 2 s-au efectuat la subiecţi sănătoşi, dacă nu este specificat altfel. De notat este faptul că multe studii s-au desfăşurat cu atazanavir neactivat care nu este schema terapeutică recomandată de administrare a atazanavir (vezi pct. 4.4).

Dacă întreruperea ritonavir se justifică medical, sub condiții restrictive (vezi pct. 4.4), trebuie acordată o atenţie deosebită interacţiunilor cu atazanavir care pot fi diferite în absenţa ritonavir (vezi informaţiile furnizate mai jos în Tabelul 2).

Tabelul 2: Interacţiuni între atazanavir şi alte medicamente

În cazul întreruperii ritonavirului din schema terapeutică recomandată cu atanazavir activat (vezi pct. 4.4)

Sunt aplicabile aceleaşi recomandări privind interacţiunile medicamentoase, cu următoarele precizări:

• nu se recomandă administrarea concomitentă cu tenofovir, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, inhibitori ai pompei de protoni şi buprenorfină.
• administrarea concomitentă cu famotidină nu se recomandă decât dacă este necesar, atazanavir fără ritonavir trebuie administrat fie la 2 ore după administrarea famotidinei, fie cu 12 ore înainte. Niciuna din dozele de famotidină nu trebuie să depăşească 20 mg, iar doza totală zilnică de famotidină nu trebuie să fie mai mare de 40 mg.
• trebuie avut în vedere faptul că:
• administrarea concomitentă de apixaban, dabigatran sau rivaroxaban și atazanavir fără ritonavir poate afecta concentrațiile de apixaban, dabigatran sau rivaroxaban
• administrarea concomitentă a voriconazol cu atazanavir fără ritonavir poate afecta concentraţiile plasmatice de atazanavir
• administrarea concomitentă a fluticazonei cu atazanavir fără ritonavir poate creşte concentraţiile plasmatice de fluticazonă, comparativ cu administrarea fluticazonei în monoterapie
• dacă se administrează concomitent un contraceptiv oral cu atazanavir fără ritonavir, se recomandă ca respectivul contraceptiv oral să nu conţină mai mult de 30 μg de etinilestradiol
• nu este necesară ajustarea dozei pentru lamotrigină.

Copii şi adolescenţi

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Conform unui număr moderat de date (între 300-1000 de rezultate obţinute din sarcini) privind gravidele, nu s-au evidenţiat efecte malformative ale atazanavir. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Se poate avea în vedere utilizarea Atazanavir Stada asociat cu ritonavir în timpul sarcinii numai dacă beneficiile terapeutice justifică riscul potenţial.

În studiul clinic AI424-182, atazanavir/ritonavir (300/100 mg sau 400/100 mg) în asociere cu zidovudină/lamivudină a fost administrat la 41 de gravide în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină. Şase din 20 (30%) de femei cărora li s-a administrat atazanavir/ritonavir 300/100 mg şi 13 din 21 (62%) de femei cărora li s-a administrat atazanavir/ritonavir 400/100 mg au prezentat hiperbilirubinemie de gradul 3-4. Nu au existat cazuri de acidoză lactică observate în studiul clinic AI424-182.

Studiul a evaluat 40 de sugari cărora li s-a administrat tratament antiretroviral profilactic (care nu a inclus atazanavir) şi au fost negativi pentru ADN HIV-1 în momentul naşterii şi/sau în primele 6 luni postpartum. Trei din 20 de sugari (15%) născuţi de femei tratate cu atazanavir/ritonavir 300/100 mg şi patru din 20 de sugari (20%) născuţi de femei tratate cu atazanavir/ritonavir 400/100 mg au prezentat hiperbilirubinemie de gradul 3-4. Nu au existat dovezi de icter patologic, iar la şase din cei 40 de sugari din acest studiu s-a administrat fototerapie timp de maximum 4 zile. Nu s-au raportat cazuri de icter nuclear la nou-născuţi.

Pentru recomandări privind doza vezi pct. 4.2, iar pentru date de farmacocinetică vezi pct. 5.2. Nu se cunoaşte dacă administrarea de atazanavir asociat cu ritonavir la femei în timpul sarcinii va exacerba hiperbilirubinemia fiziologică şi va determina icter nuclear la nou-născuţi şi sugari. În perioada prenatală, trebuie luată în considerare monitorizarea suplimentară.

Alăptarea

Atazanavir a fost detectat în laptele uman. Pentru a se evita transmiterea HIV la copil, se recomandă ca femeile care sunt purtătoare HIV să nu-şi alăpteze copiii.

Fertilitatea

Într-un studiu non-clinic privind fertilitatea şi dezvoltarea embrionară timpurie la şobolani, atazanavirul a modificat ciclul estral fără efecte asupra împerecherii sau fertilităţii (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Pacienţii trebuie informaţi că s-a raportat apariţia ameţelilor în timpul tratamentului cu scheme terapeutice care includ atazanavir (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

S-a evaluat profilul de siguranţă al administrării atazanavirului în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, în cadrul unor studii clinice controlate la 1806 pacienţi adulţi cărora li s-a administrat atazanavir 400 mg o dată pe zi (1151 pacienţi, 52 săptămâni durata mediană şi 152 săptămâni durata maximă) sau atazanavir 300 mg cu ritonavir 100 mg o dată pe zi (655 pacienţi, 96 săptămâni durata mediană şi 108 săptămâni durata maximă).

Reacţiile adverse au fost concordante între pacienţii la care s-a administrat atazanavir 400 mg o dată pe zi, şi cei la care s-a administrat atazanavir 300 mg cu 100 mg ritonavir o dată pe zi, excepţie făcând icterul şi concentraţiile plasmatice crescute de bilirubină totală care s-au raportat mai frecvent în cazul administrării asocierii dintre atazanavir şi ritonavir.

La pacienţi la care s-a administrat atazanavir 400 mg o dată pe zi sau atazanavir 300 mg cu 100 mg ritonavir o dată pe zi, singurele reacţii adverse, de orice severitate, raportate foarte frecvent şi pentru care există cel puţin o relaţie posibilă de cauzalitate între apariţia acestora şi administrarea schemelor terapeutice care includ atazanavir şi unul sau mai mulţi INRT, au fost greaţa (20%), diareea (10%) şi icterul (13%). La pacienţii la care s-au administrat 300 mg atazanavir şi 100 mg ritonavir, frecvenţa icterului a fost de 19%. În majoritatea acestor cazuri, s-a raportat apariţia icterului în decursul primelor câteva zile până la câteva luni, după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Ȋn timpul supravegherii după punerea pe piaţă a fost raportată boală renală cronică la pacienţii infectaţi cu HIV trataţi cu atazanavir, cu sau fără ritonavir. Un amplu studiu prospectiv observaţional a demonstrat o asociere între creșterea incidenţei bolii renale cronice și expunerea cumulativă la o schemă de tratament conţinând atazanavir/ritonavir la pacienţii infectaţi cu HIV cu o eGFR normală la începutul tratamentului. Această asociere a fost observată independent de expunerea la tenofovir disoproxil. Monitorizarea regulată a funcţiei renale a pacienţilor trebuie menţinută pe toată durata tratamentului (vezi pct. 4.4).

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Evaluarea reacţiilor adverse la atazanavir se bazează pe datele de siguranţă provenite din studiile clinice şi din experienţa după punerea pe piaţă. Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

^a Aceste reacţii adverse au fost identificate prin supraveghere după punerea pe piaţă. Cu toate acestea, frecvenţele au fost estimate printr-un calcul statistic, pe baza numărului total de pacienţi expuşi la atazanavir în studii clinice randomizate, controlate şi în alte studii clinice disponibile (n = 2321).

^b Vezi descrierea reacţiilor adverse selectate pentru mai multe detalii.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu imunodeficienţă severă, poate să apară o reacţie inflamatorie în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), determinată de germeni oportunişti asimptomatici sau reziduali. De asemenea, a fost raportată apariţia bolilor autoimune (precum boala Graves și hepatita autoimună) la intervale de timp variabile, iar aceste evenimente pot apărea după mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori de risc generali dovediţi, boală HIV în stadiu avansat sau după expunere îndelungată la terapia antiretrovirală combinată (TARC). Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

Parametri metabolici

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4).

Erupţii cutanate tranzitorii şi sindroame asociate

Erupţiile cutanate tranzitorii sunt, în general, erupţii maculo-papulare uşoare până la moderate, care apar în primele 3 săptămâni de la iniţierea tratamentului cu atazanavir.

Sindromul Stevens-Johnson (SSJ), eritemul polimorf, erupţiile cutanate toxice şi erupţii cutanate la medicamente cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS) au fost raportate în asociere cu utilizarea atazanavir (vezi pct. 4.4).

Modificări ale testelor de laborator

Cele mai frecvente modificări ale testelor de laborator, la pacienţi la care se administrează scheme terapeutice cu atazanavir şi unul sau mai mulţi INRT, au fost creşterea bilirubinemiei totale raportată predominant ca bilirubină indirectă (neconjugată) crescută (87% Grad 1, 2, 3 sau 4). Gradul 3 sau 4 de creştere a bilirubinemiei totale a fost semnalat la 37% (6% Grad 4). Dintre pacienţii anterior trataţi cu 300 mg atazanavir o dată pe zi împreună cu 100 mg ritonavir o dată pe zi, pentru o durată mediană de 95 de săptămâni, 53% au prezentat gradele 3-4 de creştere a bilirubinemiei totale. Dintre pacienţii netrataţi anterior şi cărora li s-a administrat 300 mg atazanavir o dată pe zi împreună cu 100 mg ritonavir o dată pe zi, pentru o durată mediană de 96 de săptămâni, 48% au prezentat gradele 3-4 de creştere a bilirubinemiei totale (vezi pct. 4.4).

Alte modificări ale testelor de laborator exprimate clinic (Gradele 3 sau 4) s-au raportat la ≥ 2% din pacienţii la care se administrează scheme terapeutice care conţin atazanavir şi unul sau mai mulţi INRT: concentraţie plasmatică crescută a creatinkinazei (7%), concentraţie serică crescută analaninaminotransferazei /transaminazei glutam-piruvice (ALT/TGP) (5%), neutropenie (5%), concentraţie serică crescută a aspartataminotransferazei /transaminazei glutam-oxaloacetice (AST/TGO) (3%), concentraţie plasmatică crescută a lipazei (3%).

Două procente din pacienţii trataţi cu atazanavir au prezentat concomitent creşteri de Grad 3-4 ale ALT/AST şi de Grad 3-4 ale bilirubinei totale.

Copii şi adolescenţi

Într-un studiu clinic, studiul AI424-020, pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi mai puţin de 18 ani cărora li s-a administrat medicamentul sub formă de pulbere orală sau capsule au prezentat o durată medie a tratamentului cu atazanavir de 115 săptămâni. Profilul de siguranţă în acest studiu a fost, în general, comparabil cu cel observat la adulţi. Atât blocul atriovetricular asimptomatic de gradul 1 (23%), cât şi de gradul 2 (1%) au fost raportate la copii şi adolescenţi. Cea mai frecventă modificare a testelor de laborator raportată la pacienţii copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat atazanavir a fost creşterea bilirubinemiei totale (≥ 2,6 ori LSVN, gradul 3-4), care a apărut la 45% dintre pacienţi.

În studiile clinice AI424-397 şi AI424-451, durata medie a tratamentului cu atazanavir pulbere orală la pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi mai puţin de 11 ani, a fost de 80 săptămâni. Nu au fost raportate decese. Profilul de siguranţă în aceste studii a fost în general comparabil cu cel observat în studiile anterioare la copii, adolescenţi şi adulţi. Cele mai frecvente modificări ale testelor de laborator raportate la pacienţii copii cărora li s-a administrat atazanavir pulbere orală au fost creşterea bilirubinemiei totale (≥ 2,6 ori LSVN, gradul 3-4, 16%) şi creşterea amilazei (grad 3-4; 33%), în general de origine non-pancreatică. În aceste studii, creșteri ale nivelurilor ALT au fost raportate mai frecvent la copii și adolescenți decât la adulți.

Alte grupe speciale de pacienţi

Pacienţi infectaţi concomitent cu virusul hepatitic B şi/sau virusul hepatitic C

Dintre 1151 pacienţi la care s-a administrat atazanavir 400 mg o dată pe zi, 177 au avut concomitent infecţie cronică cu virusul hepatitic B sau C, iar dintre 655 pacienţi la care s-a administrat atazanavir 300 mg o dată pe zi şi ritonavir 100 mg o dată pe zi, 97 pacienţi au avut concomitent infecţie cronică cu virusul hepatitic B sau C. Pacienţii cu infecţie concomitentă au prezentat mai mult creşteri ale concentraţiilor serice iniţiale ale transaminazelor hepatice decât cei fără hepatite virale cronice. Nu sau observat diferenţe în ceea ce priveşte creşterea bilirubinemiei între aceşti pacienţi şi cei fără hepatită virală. Frecvenţa hepatitei emergente tratamentului sau creşterile concentraţiilor transaminazelor hepatice la pacienţii cu infecţie concomitentă, a fost comparabilă între atazanavir şi schemele de tratament comparative (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478 - RO e-mail: adr@anm.ro.

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Experienţa dobândită la om în cazul supradozajului acut cu atazanavir este limitată. S-au administrat la voluntari sănătoşi doze unice până la 1200 mg fără a se observa apariţia reacţiilor adverse simptomatice. În cazul administrării dozelor mari, care determină expuneri mari la medicament, s-au observat icter datorat hiperbilirubinemiei indirecte (neconjugate) (fără modificări asociate ale testelor funcţiei hepatice) sau prelungirea intervalului PR (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Tratamentul supradozajului cu atazanavir constă în tratament general suportiv, inclusiv monitorizarea semnelor vitale şi a electrocardiogramei (ECG) şi supravegherea stării clinice a pacientului. Dacă este indicat, trebuie realizată eliminarea atazanavir neabsorbit prin vărsături provocate sau lavaj gastric. Administrarea de cărbune activat poate ajuta la eliminarea medicamentului neabsorbit. Nu există antidot specific utilizat în tratamentul supradozajului cu Atazanavir Stada. Deoarece Atazanavir Stada este metabolizat preponderent hepatic şi se leagă majoritar de proteinele plasmatice este puţin probabil ca dializa să fie eficace în eliminarea acestui medicament.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, inhibitori de proteaze, Codul ATC: J05AE08

Mecanism de acţiune

Atazanavir este un inhibitor al proteazei (IP) azapeptide HIV-1. Medicamentul inhibă selectiv procesele specific virale ale proteinei virale Gag-Pol în celule infectate cu HIV-1, ceea ce previne formarea virionilor maturi şi infectarea altor celule.

Activitate antivirală in vitro: atazanavir prezintă activitate anti-HIV-1 (incluzând toate subtipurile testate) şi anti-HIV-2 pe culturi de celule.

Rezistenţă

Tratamentul antiretroviral la pacienţii adulţi netrataţi anterior

În studiile clinice, la pacienţii netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală, trataţi cu atazanavir neactivat, substituţia I50L, uneori în asociere cu o modificare a A71V reprezintă semnătura substituţiei care determină rezistenţă la atazanavir. Nivelurile rezistenţei la atazanavir au crescut de la 3,5 la 29 ori fără o dovadă de existenţă a rezistenţei încrucişate fenotipice la alţi IP. În studiile clinice la pacienţii netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală, trataţi cu atazanavir activat, substituţia I50L nu a apărut la niciun pacient fără substituţii iniţiale IP. Substituţia N88S a fost rareori observată la pacienţii cu eşec virusologic la atazanavir (cu sau fără ritonavir). În timp ce poate contribui la scăderea sensibilităţii la atazanavir, dacă survine în asociere cu alte substituţii la nivelul proteazei, în studiile clinice, N88S singură nu duce întotdeauna la rezistenţă fenotipică la atazanavir sau nu are un impact constant asupra eficacităţii clinice.

Tabelul 3. Substituţii de novo la pacienţii netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală, cu eşec la terapia cu atazanavir + ritonavir (Studiul 138, 96 săptămâni)

^a Numărul pacienţilor cu genotipuri perechi clasificaţi ca eşecuri virusologice (ARN HIV ≥ 400 copii/ml).

Substituţia M184I/V a apărut la 5/26 pacienţi cu eşec virusologic la atazanavir/ritonavir şi respectiv 7/26 pacienţi cu eşec virusologic la lopinavir/ritonavir.

Tratamentul antiretroviral la pacienţii adulţi trataţi anterior

La pacienţii din Studiile 009, 043 şi 045 cărora li s-a efectuat anterior tratament antiretroviral, la 100 izolate obţinute de la cei clasificaţi ca eşec terapeutic în cazul efectuării tratamentelor care includ fie atazanavir, fie atazanavir + ritonavir sau atazanavir + saquinavir, s-a observat dezvoltarea rezistenţei la atazanavir. Din 60 izolate obţinute de la pacienţi trataţi fie cu atazanavir, fie cu atazanavir + ritonavir, 18 (30%) au prezentat fenotipul I50L descris anterior la pacienţii netrataţi anterior.

Tabelul 4. Substituţii de novo la pacienţii trataţi anterior cu terapie antiretrovirală, cu eşec la terapia cu atazanavir + ritonavir (Studiul 045, 48 săptămâni)

^a Numărul pacienţilor cu genotipuri perechi clasificaţi ca eşecuri virusologice (ARN HIV ≥ 400 copii/ml).

^b Zece pacienţi au avut rezistenţă fenotipică iniţială la atazanavir + ritonavir (variaţie [FC]> 5,2). Susceptibilitatea FC în celulele de cultură relativ la referinţa tip sălbatic a fost măsurată folosind PhenoSense^TM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, SUA)

În Studiul 045, la populaţia tratată anterior cu terapie antiretrovirală, niciuna dintre substituţiile de novo (vezi Tabelul 4) nu sunt specifice pentru atazanavir şi nu pot reflecta reapariţia rezistenţei arhivate la atazanavir + ritonavir.

Rezistenţa la pacienţii cărora li s-a efectuat anterior tratament antiretroviral poate să apară prin acumularea substituţiilor majore şi minore descrise anterior ca fiind implicate în determinarea rezistenţei la inhibitorii de protează.

Rezultate clinice

La pacienţii adulţi cărora nu li s-a efectuat anterior tratament antiretroviral

Studiul 138 este un studiu internaţional, randomizat, deschis, multicentric, prospectiv, la pacienţi netrataţi anterior cu tratamentul antiretroviral, care a comparat asocierea atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg o dată pe zi), cu cea a asocierii lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg de două ori pe zi), fiecare în combinaţie cu o doză fixă de fumarat de tenofovir disoproxil fumarat/emtricitabină (comprimate de 300 mg/200 mg o dată pe zi). Braţul cu atazanavir/ritonavir a demonstrat eficacitate antivirală similară (non-inferioară) comparativ cu braţul lopinavir/ritonavir, după cum este evaluat prin proporţia de pacienţi cu ARN HIV < 50 copii/ml la săptămâna 48 (Tabelul 5).

Analiza datelor pe parcursul celor 96 săptămâni de tratament a demonstrat durabilitatea activităţii antivirale (Tabelul 5).

Tabelul 5: Rezultatele de eficacitate în Studiul 138^a

^a Numărul mediu iniţial de celule CD4 a fost de 214 celule/mm³ (interval 2 la 810 celule/mm³) şi ARN HIV-1 plasmatic iniţial mediu a fost 4,94 log₁₀ copii/ml (interval 2,6 la 5,88 log₁₀ copii/ml)

^b Atazanavir/RTV cu fumarat de tenofovir disoproxil fumarat/emtricitabină (doză fixă 300 mg/200 mg, comprimate, o dată pe zi).

^c Lopinavir/RTV cu fumarat de tenofovir disoproxil fumarat/emtricitabină (doză fixă 300 mg/200 mg, comprimate, o dată pe zi).

^d Analiza în intenţie de tratament, cu valorile lipsă fiind considerate eşecuri.

^e Analiza per protocol: Excluzând pacienţii care nu au terminat studiul şi pacienţii cu deviaţii majore de la protocol.

^f Numărul de pacienţi evaluabili.

Datele cu privire la întreruprerea ritonavirului din schema de tratament cu atazanavir activat (vezi, de asemenea, pct 4.4)

Studiul 136 (INDUMA)

În cadrul unui studiu comparativ deschis, randomizat, realizat ulterior unei faze de inducţie de 26 până la 30 de săptămâni cu atazanavir 300 mg şi ritonavir 100 mg o dată pe zi în asociere cu doi INRT, administrarea o dată pe zi de atazanavir 400 mg neactivat împreună cu doi INRT pe parcursul unei faze de întreţinere cu durata de 48 de săptămâni (n=87) a avut eficacitate antivirală similară cu a schemei terapeutice reprezentate de atazanavir cu ritonavir în asociere cu doi INRT (n=85) la subiecţii infectaţi cu HIV la care s-a obţinut supresia completă a replicării virale, fapt cuantificat prin proporţia de subiecţi cu ARN HIV < 50 copii/ml: 78% la subiecţii trataţi cu atazanavir neactivat în asociere cu doi INRT, comparativ cu 75% la cei trataţi cu atazanavir şi ritonavir în asociere cu doi INRT.

Unsprezece subiecţi (13%) din grupul cu atazanavir neactivat şi 6 (7%) din cel cu atazanavir şi ritonavir au prezentat recădere virusologică. Patru subiecţi din grupul cu atazanavir neactivat şi 2 din cel cu atazanavir şi ritonavir au avut ARN HIV > 500 copii/ml în timpul fazei de întreţinere. La niciunul dintre subiecţi, indiferent de grup, nu au fost observate semne de apariţie a rezistenţei la inhibitorul de protează. Substituţia M184V la nivelul reverstranscriptazei, care conferă rezistenţă la lamivudină şi emtricitabină, a fost detectată la 2 subiecţi din grupul cu atazanavir neactivat şi la 1 subiect din grupul cu atazanavir şi ritonavir.

În grupul cu atazanavir neactivat au fost înregistrate mai puţine întreruperi ale tratmentului (1 vs. 4 subiecţi în grupul cu atazanavir şi ritonavir). Au fost mai puţine cazuri de hiperbilirubinemie şi icter în grupul cu atazanavir neactivat faţă de grupul cu atazanavir şi ritonavir (18, respectiv 28 de subiecţi).

La pacienţii adulţi trataţi anterior cu terapie antiretrovirală

Studiul 045 este un studiu randomizat, multicentric care compară administrarea atazanavir /ritonavir (300/100 mg o dată pe zi) şi administrarea atazanavir /saquinavir (400/1200 mg o dată pe zi) cu administrarea lopinavir + ritonavir (400/100 mg doze fixe asociate de două ori pe zi), fiecare în asociere cu fumarat de tenofovir disoproxil fumarat (vezi pct. 4.5 şi 4.8) şi un INRT, la pacienţi cu eşec virusologic la două sau mai multe scheme de tratament care conţin cel puţin un IP, un INRT şi un INNRT. Pentru pacienţii randomizaţi, timpul mediu de expunere anterioară la antiretrovirale a fost de 138 săptămâni pentru IP, 281 săptămâni pentru INRT şi 85 săptămâni pentru INNRT. La momentul iniţial, 34% dintre pacienţi au primit un IP şi 60% dintre ei au primit un INNRT. Cincisprezece din 120 (13%) pacienţi din braţul de tratament atazanavir + ritonavir şi 17 din 123 (14%) pacienţi din braţul de tratament lopinavir + ritonavir au prezentat patru sau mai multe substituţii IP L10, M46, I54, V82, I84 şi L90. Treizeci şi două procente dintre pacienţii din studiu au avut o tulpină virală cu mai puţin de două substituţii care privesc INRT.

Criteriul principal final de evaluare a fost diferenţa medie în funcţie de timp a modificării valorilor ARN HIV faţă de valoarea iniţială pe parcursul celor 48 săptămâni (Tabelul 6).

Tabelul 6: Rezultatele de eficacitate la Săptămâna 48^a şi la Săptămâna 96 (Studiul 045)

^a Numărul iniţial mediu de celule CD4 a fost 337 celule/mm3 (interval: 14 - 1543 celule/mm3), iar concentraţia plasmatică iniţială medie

^a ARN HIV-1 a fost 4,4 log₁₀ copii/ml (interval: 2,6 - 5,88 log₁₀ copii/ml).

^b ATV/RTV cu fumarat de tenofovir disoproxil fumarat/emtricitabină (doză fixă 300 mg/200 mg comprimate o dată pe zi).

^c LPV/RTV cu fumarat de tenofovir disoproxil fumarat/emtricitabină (doză fixă 300 mg/200 mg comprimate o dată pe zi).

^d Interval de încredere

^e Numărul de pacienţi evaluabili.

^f Analiza în intenţie de tratament, cu valori lipsă considerate ca eşecuri. Pacienţii care au răspuns la tratamentul cu LPV/RTV care au terminat tratamentul înainte de Săptămâna 96 sunt excluşi din analiza Săptămânii 96. Proporţia pacienţilor cu ARN HIV < 400 copii/ml a fost 53% şi 43% pentru ATV/RTV şi 54% şi 46% pentru LPV/RTV la săptămânile 48 şi respectiv 96.

^g Substituţiile selectate includ orice modificare la poziţiile L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, şi L90 (0-2, 3, 4 sau mai multe) la momentul iniţial.

NA = nu se aplică.

Pe parcursul celor 48 săptămâni de tratament, modificările medii faţă de momentul iniţial ale concentraţiilor ARN HIV pentru atazanavir + ritonavir şi lopinavir + ritonavir au fost similare (noninferioare). S-au obţinut rezultate concordante cu metoda de analiză ultima observaţie extrapolată (diferenţă în funcţie de timp de 0,11, interval de încredere 97,5% [-0,15, 0,36]). În urma analizei tratamentului aplicat, excluzând valorile lipsă, proporţia pacienţilor cu ARN HIV< 400 copii/ml (< 50 copii/ml) în braţul atazanavir + ritonavir şi în braţul lopinavir + ritonavir a fost de 55% (40%) şi, respectiv, 56% (46%).

Pe parcursul celor 96 de săptămâni de tratament modificările medii ale ARN HIV faţă de valoarea iniţială pentru atazanavir + ritonavir şi pentru lopinavir + ritonavir, au îndeplinit criteriile de noninferioritate pe baza cazurilor observate. S-au obţinut rezultate concordante cu metoda de analiză ultima observaţie extrapolată. În urma analizei tratamentului aplicat, excluzând valorile lipsă, proporţia pacienţilor cu ARN HIV < 400 copii/ml (< 50 copii/ml) pentru atazanavir + ritonavir era de 84% (72%) şi pentru lopinavir + ritonavir era de 82% (72%). Este important de menţionat faptul că la momentul analizei din săptămâna 96, 48% dintre pacienţi au rămas în studiu. S-a demonstrat că asocierea atazanavir + saquinavir este inferioară celei lopinavir + ritonavir.

Copii şi adolescenţi

Evaluarea parametrilor farmacocinetici, a siguranţei, tolerabilităţii şi eficacităţii atazanavirului se bazează pe datele din studiul clinic AI424-020, deschis, multicentric, efectuat la pacienţi cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 21 ani. În general, în acest studiu, 182 copii şi adolescenţi (81 netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală şi 101 trataţi anterior cu terapie antiretrovirală) au primit atazanavir (capsule sau pulbere) o dată pe zi, cu sau fără ritonavir, în asociere cu două INRT.

Datele clinice obţinute din acest studiu nu sunt adecvate pentru a susţine utilizarea atazanavir (cu sau fără ritonavir) la copii cu vârsta sub 6 ani.

Datele de eficacitate observate la cei 41 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi mai puţin de 18 ani cărora li s-a administrat atazanavir capsule cu ritonavir sunt prezentate în Tabelul 7. Pentru pacienţii copii şi adolescenţi netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală, valoarea medie a numărului de celule CD4 la momentul iniţial a fost de 344 celule/mm³ (interval: 2 - 800 celule/mm³) şi valoarea medie iniţială a ARN HIV-1 plasmatic a fost de 4,67 log₁₀ copii/ml (interval: 3,70 - 5,00 log₁₀ copii/ml). Pentru pacienţii copii şi adolescenţi trataţi anterior cu tratament antiretroviral, valoarea medie a numărului de celule CD4 la momentul iniţial a fost de 522 celule/mm³ (interval: 100-1157 celule/mm³) şi valoarea medie iniţială a ARN HIV-1 plasmatic a fost 4,09 log₁₀ copii/ml (interval: 3,28 - 5,00 log₁₀ copii/ml).

Tabelul 7: Rezultatele de eficacitate (pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 ani şi mai puţin de 18 ani) la săptămâna 48 (studiul AI424-020)

^a Analiza în intenţie de tratament, cu valori lipsă considerate ca eşecuri.

^b Numărul de pacienţi evaluabili.

^c IP majore L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; IP minore: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.

^d Include pacienţii cu date de rezistenţă iniţiale.

NA = nu se aplică.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

S-a evaluat farmacocinetica atazanavirului la voluntari adulţi sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV; sau observat diferenţe semnificative între cele două grupuri. Farmacocinetica atazanavirului prezintă un profil non-liniar.

Absorbţie: La pacienţii infectaţi cu HIV (n = 33, studii combinate), administrările repetate ale dozei de 300 mg atazanavir o dată pe zi cu ritonavir 100 mg o dată pe zi împreună cu alimente au determinat o medie geometrică (CV%) pentru C_max a atazanavirului de 4466 (42%) ng/ml cu un interval de timp până la obţinerea C_max de aproximativ 2,5 ore. Media geometrică (CV%) pentru C_min și ASC a atazanavirului a fost de 654 (76%) ng/ml şi, respectiv, 44185 (51%) ng x h/ml. La pacienţii infectaţi cu HIV (n = 13), administrările repetate ale dozei de 400 mg de atazanavir (fără ritonavir) o dată pe zi împreună cu alimente au determinat o medie geometrică (CV%) pentru C_max a atazanavir de 2298 (71%) ng/ml cu un interval de timp până la obţinerea C_max de aproximativ 2 ore. Media geometrică (CV%) pentru C_min și ASC a atazanavir a fost de 120 (109%) ng/ml şi, respectiv, 14874 (91%) ng x h/ml.

Efectele alimentelor: administrarea concomitentă a atazanavirului şi ritonavirului cu alimente optimizează biodisponibilitatea atazanavirului. Administrarea concomitentă a unei doze unice de 300 mg atazanavir şi a unei doze de 100 mg de ritonavir cu o masă uşoară a dus la creşterea cu 33% a ASC şi la creşterea cu 40% atât a C_max, cât şi a concentraţiei pe 24 de ore a atazanavirului faţă de administrarea în condiţii de repaus alimentar. Administrarea cu alimente bogate în grăsimi nu influenţează ASC a atazanavirului faţă de condiţiile de repaus alimentar, iar C_max a variat cu maximum 11% faţă de valorile în condiţii de repaus alimentar. Concentraţia pe 24 de ore, după o masă cu conţinut bogat în grăsimi a crescut cu aproximativ 33% din cauza absorbţiei întârziate; T_max median a crescut de la 2,0 la 5,0 ore. Administrarea atazanavirului cu ritonavir fie cu alimente cu conţinut scăzut de lipide, fie cu cele cu conţinut crescut de lipide scade coeficientul de variaţie a ASC şi C_max cu aproximativ 25% faţă de cel observat în starea de repaus alimentar. Pentru a creşte biodisponibilitatea şi a reduce la minimum variabilitatea, atazanavirul trebuie administrat cu alimente.

Distribuţie: La om, atazanavirul se leagă în proporţie de aproximativ 86% de proteinele serice în cazul unor concentraţii cuprinse în intervalul 100 şi 10000 ng/ml. Atazanavirul se leagă de alfa-1 glicoproteină acidă (AGA) şi de albumină în proporţii similare (89% şi respectiv 86%, la 1000 ng/ml). Într-un studiu cu doze multiple efectuat la pacienţi infectaţi cu HIV, cărora li s-au administrat doze de 400 mg atazanavir o dată pe zi cu alimente cu conţinut scăzut de lipide, pentru 12 săptămâni, atazanavirul a fost decelat în lichidul cefalorahidian şi spermă.

Metabolizare: Studiile efectuate la om şi in vitro utilizând microzomi hepatici umani au demonstrat că atazanavirul este metabolizat în principal de către izoforma CYP3A4 rezultând metaboliţi oxigenaţi. Metaboliţii sunt excretaţi în bilă ca şi alţi metaboliţi liberi sau glucuronidaţi. Căi suplimentare minore de metabolizare sunt N-dezalchilarea şi hidroliza. S-au detectat în plasmă alţi doi metaboliţi minori ai atazanavirului. Niciun metabolit nu a prezentat in vitro activitate antivirală.

Eliminare: După administrarea dozei unice de 400 mg ¹⁴C-atazanavir, 79% şi 13% din totalul radioactivităţii a fost regăsită în materiile fecale şi, respectiv, în urină. Aproximativ 20% şi 7% din doza administrată au fost regăsite în materiile fecale şi, respectiv, în urină, sub formă nemodificată. Excreţia medie urinară a medicamentului sub formă nemodificată a fost 7% după 2 săptămâni în cazul administrării dozei de 800 mg o dată pe zi. La pacienţii infectaţi cu HIV (n = 33, studii combinate), timpul mediu de înjumătăţire plasmatică pentru dozele din intervalul de doze al atazanavirului a fost de 12 ore la starea de echilibru după administrarea unei doze de 300 mg zilnic cu ritonavir 100 mg o dată pe zi împreună cu o alimentaţie cu conţinut scăzut de lipide.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală: La subiecţii sănătoşi, eliminarea renală a atazanavirului nemetabolizat a fost de aproximativ 7% din doza administrată. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică pentru asocierea atazanavirului cu ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală. Atazanavirul (fără ritonavir) a fost studiat la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală severă (n = 20), inclusiv la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, la doze repetate de 400 mg o dată pe zi. Cu toate că acest studiu a prezentat câteva limitări (de exemplu: concentraţiile medicamentului nelegat de proteinele plasmatice nu au fost studiate), rezultatele au sugerat că parametrii farmacocinetici ai atazanavirului au scăzut cu 30% până la 50% la pacienţii care efectuează hemodializă comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală. Mecanismul acestei scăderi este necunoscut. (Vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Insuficienţă hepatică: atazanavirul este metabolizat şi eliminat preponderent prin ficat. Atazanavir (fără ritonavir) a fost studiat la pacienţii adulţi cu insuficienţă hepatică moderată până la severă (14 cu insuficienţă hepatică clasa Child-Pugh B şi 2 cu clasa Child-Pugh C) în contextul administrării unei doze unice de 400 mg. Valoarea medie a ASC (0-∞) a fost cu 42% mai mare la subiecții cu insuficiență hepatică decât la subiecții sănătoși. Valoarea medie a timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare a atanazavirului a fost de 12,1 ore la subiecţii cu insuficienţă hepatică, comparativ cu 6,4 ore la subiecţii sănătoşi. Efectele insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii atazanavir după doze de 300 mg cu ritonavir nu au fost studiate. Concentraţiile de atazanavir administrat cu sau fără ritonavir sunt de aşteptat să crească la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).

Vârstă/Sex: s-a efectuat un studiu asupra farmacocineticii atazanavirului la 59 bărbaţi sănătoşi şi femei sănătoase (29 tineri, 30 în vârstă). Nu au existat diferenţe farmacocinetice importante clinic bazate pe vârstă şi sex.

Rasă: o analiză de farmacocinetică populaţională pe eşantioane de pacienţi din studii de Fază II au indicat absenţa efectelor asupra farmacocineticii atazanavir în funcţie de rasă.

Sarcină: datele farmacocinetice provenite de la gravide infectate cu HIV cărora li s-a administrat atazanavir capsule în asociere cu ritonavir sunt prezentate în Tabelul 8.

Tabelul 8: Parametrii farmacocinetici la starea de echilibru ai atazanavir administrat în asociere cu ritonavir la gravide infectate cu HIV, după ingestia de alimente

^a Concentraţiile maxime de atazanavir şi ASC s-au dovedit a fi cu aproximativ 26-40% mai mari în timpul perioadei postpartum (4-12 săptămâni) decât cele observate retrospectiv la pacientele care nu sunt gravide infectate cu HIV. Concentraţiile plasmatice minime ale atazanavirului au fost de aproximativ 2 ori mai mari în timpul perioadei postpartum atunci când au fost comparate cu cele observate retrospectiv la pacientele care nu sunt gravide, infectate cu HIV.

^b C_min este concentraţia după 24 ore de la administrarea dozei.

Copii și adolescenţi

Există o tendinţă către un clearance mai mare la copiii mai mici atunci când este normalizat în funcţie de greutate. Ca urmare, se observă rapoarte mai mari ale concentraţiilor plasmatice maxime şi minime, cu toate acestea, la dozele recomandate, valorile mediei geometrice a expunerii la atazanavir (C_min, C_max și ASC) la pacienții copii și adolescenți sunt așteptate să fie similare cu cele observate la adulți.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În studiile privind toxicitatea după doze repetate efectuate la şoarece, şobolan şi câine, constatările referitoare la atazanavir au fost, în general, limitate la ficat şi au inclus creşteri minime până la uşoare ale bilirubinemiei şi ale concentraţiilor enzimelor hepatice, vacuolizare şi hipertrofie hepatocelulară, şi numai în cazul femelelor de şoarece, necroză celulară. La şoarece (masculi), şobolan şi câine, expunerile sistemice la atazanavir în urma administrării dozelor care se asociază cu modificări hepatice au fost cel puţin egale cu cele observate la om în cazul administrării dozei de 400 mg o dată pe zi. La femelele de şoarece, expunerea la atazanavir, în cazul administrării unei doze care determină necroză celulară, a fost de 12 ori mai mare decât expunerea la om, în cazul administrării dozei de 400 mg o dată pe zi. Glicemia şi colesterolemia au prezentat creşteri minime-uşoare la şobolani, dar nu şi la şoarece sau câine.

În timpul studiilor in vitro, canalele de potasiu cardiace umane clonate (hERG), au fost inhibate în proporţie de 15% în cazul unei concentraţii de atazanavir (30 μM) corespunzătoare la 30 de ori concentraţia de medicament liber C_max la om. Concentraţiile similare ale atazanavirului au crescut cu 13% durata potenţialului de acţiune (APD₉₀) în studiu pe fibre Purkinje la iepure. Modificările electrocardiografice (bradicardie sinusală, alungirea intervalului PR, a intervalului QT şi a complexului QRS) au fost observate numai în primele 2 săptămâni ale studiului toxicităţii medicamentului în administrare orală efectuat la câini. Următoarele 9 luni studiile asupra toxicităţii medicamentului în administrare orală la câine nu au arătat modificări electrocardiografice. Relevanţa clinică a acestor date preclinice este necunoscută. La om, efectele cardiace potenţiale ale acestui medicament nu pot fi excluse (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Potenţialul alungirii intervalului PR trebuie luat în considerare în cazuri de supradozaj (vezi pct. 4.9).

Într-un studiu privind fertilitatea şi dezvoltarea embrionară precoce la şobolani, atazanavirul a modificat ciclul estral fără efecte asupra împerecherii sau fertilităţii. Nu s-au observat efecte teratogene la şobolani sau iepure în cazul administrării dozelor toxice materne. La femelele de iepure gestante, leziunile extinse ale stomacului şi intestinului au fost observate la animalele decedate sau muribunde la doze materne de 2-4 ori mai mari decât doza administrată în studiul privind embriogeneza definitivă. În evaluarea din perioada pre- şi postnatală la şobolani, atazanavir determină reducerea tranzitorie a greutăţii corporale la pui, la doze toxice materne. Expunerea sistemică la atazanavir la doze care determină toxicitate maternă a fost cel puţin egală sau uşor mai mare decât cea observată la om, administrându-se o doză zilnică unică de 400 mg.

Atazanavirul nu a determinat rezultate pozitive în testul mutaţiei reversibile Ames, dar a determinat aberaţii cromozomiale in vitro, atât în absenţa cât şi în prezenţa activării metabolice. În studiile in vivo la şobolan, atazanavir nu a determinat apariția de micronuclei în măduva osoasă, modificări ale ADN la nivelul duodenului (test “cometa”), sau repararea ADN neprogramată în ficat, la concentraţii plasmatice sau tisulare care depăşesc concentrațiile clastogenice in vitro.

În studiile de lungă durată asupra carcinogenităţii atazanavir la şoarece şi şobolan, o creştere a incidenţei adenoamelor hepatice benigne a fost observată numai la femelele de şoarece. Creşterea incidenţei adenoamelor hepatice benigne la femelele de şoarece a fost probabil secundară modificărilor citotoxice hepatice, manifestate prin necroză celulară, şi este considerată fără relevanţă la om în expunerea terapeutică intenţionată. Nu au fost găsite tumori la masculii de şoarece sau la şobolan.

Atazanavirul a crescut opacitatea corneei la bovine într-un studiu in vitro asupra iritaţiilor oculare, indicând că acesta poate fi iritant ocular în urma contactului direct cu ochii

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Atazanavir Stada 150 mg capsule

Conținutul capsulei:

Lactoză monohidrat

Crospovidona (tip A) (E1202)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551)

Stearat de magneziu (E470b)

Capsula:

Gelatina

Dioxid de titan (E171)

Indigotină (E132)

Cerneală albă pentru inscripționare:

Șelac

Dioxid de titan (E171)

Propilen glicol (E1520)

Atazanavir Stada 300 mg capsule

Conținutul capsulei:

Lactoză monohidrat

Crospovidona (tip A) (E1202)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551)

Stearat de magneziu (E470b)

Capsula:

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Indigotină (E132)

Oxid roșu de fier (E172)

Cerneală albă pentru inscripționare:

Șelac

Dioxid de titan (E171)

Propilen glicol (E1520)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 30°C.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Atazanavir Stada 150 mg capsule

Atazanavir Stada 150 mg este disponibil în blistere cu doze unitare din OPA-Al-PVC/Al, conținând 60 x 1 capsule (10 blistere a 6 x 1 capsule).

Atazanavir Stada 150 mg este disponibil în blistere din OPA-Al-PVC/Al care conțin 60 de capsule (10 blistere a 6 capsule).

Atazanavir Stada 150 mg este disponibil în flacoane PEÎD închise cu capac din polipropilenă, cu închidere securizată pentru copii, cu 60 de capsule.

Atazanavir Stada 300 mg capsule

Atazanavir Stada 300 mg este disponibil în blistere cu doze unitare din OPA-Al-PVC/Al care conțin 30 de capsule (5 blistere a 6 x 1 capsule).

Atazanavir Stada 300 mg este disponibil în blistere din OPA-Al-PVC/Al care conțin 30 de capsule (5 blistere a 6 capsule).

Atazanavir Stada 300 mg este disponibil în ambalaje multiple conținând capsule 90 x 1 (3 cutii de 30 x 1) în blistere cu doze unitare din OPA-Al-PVC/Al.

Atazanavir Stada 300 mg este disponibil în ambalaj multiplu conținând 90 (3 pachete de 30) capsule în blistere din OPA-Al-PVC/Al.

Atazanavir Stada 300 mg este disponibil în flacoane PEÎD închise cu capac din polipropilenă, cu închidere securizată pentru copii, cu 30 de capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerințe speciale la eliminare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Stada M&D S.R.L.

Strada Sfântul Elefterie, nr 18, Parte A, Et.1

Sector 5, București

040011

România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

15013/2023/01-03

15014/2023/01-05

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: Septembrie 2019

Data reînnoirii autorizației: Mai 2023

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Noiembrie 2024