ecofarma

RECARBRIO 500 mg/500 mg/250 mg

Informații Alternative RCP Prospect

Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP)

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Recarbrio 500 mg/500 mg/250 mg pulbere pentru soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conţine imipenem monohidrat, echivalent cu imipenem 500 mg, cilastatină sodică, echivalent cu cilastatină 500 mg şi relebactam monohidrat, echivalent cu relebactam 250 mg.

Excipient (excipienţi) cu efect cunoscut

Cantitatea totală de sodiu din fiecare flacon este de 37,5 mg (1,6 mmol).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru soluţie perfuzabilă.

Pulbere de culoare albă până la galben pal.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Recarbrio este indicat la pacienți adulţi și la pacienți copii și adolescenți, începând de la naștere, pentru:

  • Tratamentul pneumoniei dobândite în spital (HAP - hospital acquired pneumonia), inclusiv pneumoniei asociate ventilației mecanice (VAP - ventilator associated pneumonia) (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
  • Tratamentul bacteriemiei care apare asociată cu, sau este suspectată a fi asociată cu HAP sau VAP.
  • Tratamentul infecţiilor cauzate de microorganisme aerobe Gram-negativ cu opţiuni limitate de tratament (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.1).

Trebuie avute în vedere recomandările oficiale cu privire la utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene.

4.2 Doze şi mod de administrare

Se recomandă ca Recarbrio să fie utilizat pentru tratarea infecţiilor cauzate de microorganisme aerobe Gram-negativ la pacienţi cu opţiuni limitate de tratament numai după recomandarea unui medic cu experienţă adecvată în tratamentul bolilor infecţioase.

Doze

Tabelul 1 prezintă doza intravenoasă recomandată la pacienţii adulți cu un clearance al creatininei (ClCr) ≥ 90 ml/min, iar Tabelul 2 prezintă doza intravenoasă recomandată la pacienții copii și adolescenți (de la naștere până la < 18 ani) cu funcție renală normală (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Tabelul 1: Dozele recomandate în cazul pacienţilor adulți cu ClCr ≥ 90 ml/min*†

Tipul infecţieiDoza de Recarbrio (imipenem/cilastatină/ relebactam)FrecvenţăDurata perfuziei (minute)Durata tratamentului
Pneumonie dobândită în spital, inclusiv pneumonie asociată ventilației mecanice†‡500 mg/500 mg/250 mgLa interval de 6 ore307 până la 14 zile
Infecţii cauzate de microorganisme aerobe Gram-negativ la pacienţi cu opţiuni limitate de tratament†500 mg/500 mg/250 mgLa interval de 6 ore30Î n funcţie delocul infecţiei §

*Calculat utilizând formula Cockcroft-Gault.

†Este posibil ca pentru pacienții care prezintă HAP sau VAP cu ClCr˃ 250 ml/min și pentru pacienții care prezintă infecţii intraabdominale complicate (IIAc) sau infecţii de tract urinar complicate (ITUc), inclusiv pielonefrită, cu ClCr˃ 150 ml/min, doza recomandată să nu fie suficientă (vezi pct. 4.4).

‡Include bacteriemie, asociată cu, sau suspectată a fi asociată cu HAP sau VAP. §De exemplu, în cazul IIAc şi ITUc, se recomandă o durată a tratamentului de 5până la 10zile; tratamentul poate continua până la maximum 14 zile.

Tabelul 2: Dozele recomandate în cazul pacienţilor copii și adolescenți cu funcție renală normală*

Greutate corporalăVârstăDoza de Recarbrio (imipenem/cilastatină/relebactam)FrecvenţăDurata perfuziei (minute)
≥ 30 kg< 18 ani500mg/500mg/250mgLa interval de 6 ore30
2 kg până la < 30 kg≥ 3 luni până la < 18 ani37,5 mg/kg (imipenem 15 mg/kg, cilastatină 15 mg/kg și relebactam 7,5 mg/kg)La interval de 6 ore60
Naștere până la < 3 luni37,5 mg/kg (imipenem 15 mg/kg, cilastatină 15 mg/kg și relebactam 7,5 mg/kg)La interval de 8 ore60
*Măsurată pe baza ratei de filtrare glomerulară estimată (RFGe) calculată la patul pacientului folosind formula Schwartz.

Durata recomandată a tratamentului pentru pacienții copii și adolescenți cu HAP/VAP este aceeași ca pentru adulți. Pentru tratamentul infecțiilor cauzate de microorganisme aerobe Gram-negative la pacienții copii și adolescenți cu opțiuni limitate de tratament, durata tratamentului va fi la discreția prescriptorului. Vezi pct 5.1.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

La pacienţii adulți cu un ClCr mai mic de 90 ml/min, doza de imipenem/cilastatină/relebactam trebuie redusă conform indicaţiilor din Tabelul 3. La pacienţii cu funcţie renală fluctuantă se vor monitoriza valorile ClCr.

Pacienții copii și adolescenți cu greutate corporală de cel puțin 30 kg și cu valori ale RFGe mai mici de 90 ml/min și 1,73 m2 necesită o reducere a dozei de imipenem/cilastatină/relebactam, conform indicațiilor din Tabelul 3. Imipenem/cilastatină/relebactam nu este recomandat la pacienții copii și adolescenți cu o greutate corporală mai mică de 30 kg cu insuficiență renală.

Tabelul 3: Dozele intravenoase recomandate în cazul pacienţilor adulți cu un ClCr < 90 ml/min și în cazul pacienţilor copii și adolescenți (cu greutate corporală de cel puțin 30 kg) cu RFGe < 90 ml/min și 1,73 m2

Funcția renală estimată (ClCr [ml/min]* sau

RFGe [ml/min și 1,73 m2]†)

Doza recomandatăde Recarbrio (imipenem/cilastatină/relebactam) (mg)‡
Sub 90 şi peste sau egal cu 60400/400/200
Sub 60 şi peste sau egal cu 30300/300/150
Sub 30 şi peste sau egal cu 15200/200/100
Boală renală în stadiu terminal (BRST) gestionată prin hemodializă§200/200/100

*ClCr calculat utilizând formula Cockcroft-Gault pentru pacienții adulți. †RFGe calculată la patul pacientului folosind formula Schwartz pentru pacienţii copii și adolescențicu greutatea corporală ≥ 30 kg.

‡Administrare pe cale intravenoasă. Vezi Tabelele 1 și2 pentru durata perfuziei și frecvența administrării. §Administrarea trebuie programată astfel încât să fie ulterioară hemodializei. Imipenemul, cilastatina şi relebactamul sunt eliminate din circulaţieîn timpul hemodializei.

Recarbrio se prezintă ca ocombinaţie în doză fixă de medicamente într-un flacon uni-doză; doza fiecărui component va fi ajustată în mod egal în timpul preparării (vezi pct. 6.6).

Pacienţilor adulți cu valori ale ClCr sub 15 ml/min și pacienților copii și adolescenți (cu greutate corporală de cel puțin 30 kg) cu valori ale RFGe mai mici de 15 ml/min și 1,73 m2 nu trebuie să li se administreze imipenem/cilastatină/relebactam decât dacă hemodializa este instituită în mai puţin de 48 ore. Nu există informaţii adecvate care să recomande utilizarea imipenem/cilastatină/relebactam la pacienţi la care se efectuează dializă peritoneală.

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).

Pacienţi vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţi vârstnici (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea combinaţiei imipenem/cilastatină/relebactam la copii cu greutatea corporală mai mică de 30 kg cu insuficiență renală, copii cu greutatea corporală mai mică de 2 kg sau sugari născuți prematur (mai puțin de 37 săptămâni vârstă post-menstruală) nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Pentru perfuzie intravenoasă.

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea și diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Hipersensibilitate la orice alt antibiotic din clasa carbapenemelor.

Hipersensibilitate severă (de exemplu, reacţie anafilactică, reacţie cutanată severă) la orice alt tip de antibiotic beta-lactamic (de exemplu, peniciline, cefalosporine sau monobactame) (vezi pct. 4.4).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Reacţii de hipersensibilitate

Au fost raportate reacţii grave de hipersensibilitate și ocazional letale (reacţii anafilactice) la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu antibiotice beta-lactamice (vezi pct. 4.3 şi 4.8).

Aceste reacţii sunt mai susceptibile să apară la persoane cu antecedente de sensibilitate la alergeni multipli. Înainte de iniţierea tratamentului cu imipenem/cilastatină/relebactam, trebuie efectuată o anamneză atentă privind reacţiile anterioare de hipersensibilitate la carbapeneme, peniciline, cefalosporine, alte antibiotice beta-lactamice şi la alţi alergeni.

Dacă apare o reacţie alergică la imipenem/cilastatină/relebactam, tratamentul trebuie întrerupt imediat. Reacţiile anafilactice grave necesită tratament de urgenţă prompt.

Funcția hepatică

Funcția hepatică trebuie monitorizată cu atenție pe durata tratamentului cu imipenem/cilastatină/relebactam din cauza riscului de toxicitate hepatică (precum creșterea valorilor transaminazelor, insuficiență hepatică și hepatită fulminantă) (vezi pct. 4.8).

Utilizarea la pacienți cu boli hepatice: la pacienții cu tulburări hepatice preexistente, funcția hepatică trebuie să fie monitorizată pe durata tratamentului cu imipenem/cilastatină/relebactam. Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2).

Sistemul nervos central (SNC)

În timpul tratamentului cu imipenem/cilastatină au fost raportate reacţii adverse la nivelul sistemului nervos central (SNC), cum sunt convulsii, stări confuzionale şi crize mioclonice, în special atunci când s-au depăşit dozele recomandate de imipenem. Aceste reacţii au fost raportate cel mai frecvent la pacienţi cu tulburări la nivelul SNC (cum sunt leziuni cerebrale sau convulsii în antecedente) şi/sau cu funcţie renală compromisă.

Trebuie acordată atenție specială simptomelor neurologice sau convulsiilor la copiii cu factori de risc cunoscuți pentru episoade convulsive, sau aflați sub tratament concomitent cu medicamente care scad pragul episoadelor convulsive.

Risc crescut de convulsii din cauza interacţiunii cu acidul valproic

Utilizarea imipenem/cilastatină/relebactam concomitent cu acid valproic/divalproex sodic nu este recomandată. Trebuie luată în considerare utilizarea altor antibiotice decât carbapenemele pentru tratarea infecţiilor la pacienţi cu episoade convulsive bine controlate prin tratament cu acid valproic sau divalproex sodic. Dacă este necesar să se administreze acest medicament, trebuie luat în considerare tratamentul suplimentar cu anti-convulsivante (vezi pct. 4.5).

Diaree asociată cu Clostridioides difficile (DACD)

Au fost raportate cazuri de diaree asociată cu Clostridioides difficile (DACD) ca urmare a administrării imipenem/cilastatină/relebactam. DACD poate varia ca severitate de la forme uşoare de diaree până la colită cu risc letal. DACD trebuie avută în vedere la toţi pacienţii care se prezintă cu diaree în timpul sau ulterior administrării imipenem/cilastatină/relebactam (vezi pct. 4.8). Este necesară realizarea unei anamneze atente, deoarece s-au raportat cazuri de DACD la peste două luni după administrarea de medicamente antibacteriene.

Dacă se suspectează sau confirmă prezenţa DACD, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu imipenem/cilastatină/relebactam şi administrarea de tratament specific pentru C. difficile. Nu trebuie administrate medicamente care inhibă peristaltismul intestinal.

Pacienți cu ClCr ≥ 150 ml/min

Pe baza analizelor de farmacocinetică-farmacodinamie, este posibil ca doza de imipenem/cilastatină/relebactam recomandată pentru pacienții cu ClCr de ≥ 90 ml/min să nu fie suficientă pentru a trata pacienți care prezintă HAP sau VAP și ClCr > 250 ml/min, sau pacienții care prezintă IIAc sau ITUc și ClCr ˃ 150 ml/min. La acești pacienți, trebuie luată în considerare utilizarea tratamentelor alternative.

Insuficienţă renală

Se recomandă ajustarea dozelor la pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2). Nu există suficiente informații pentru a recomanda utilizarea imipenem/cilastatină/relebactam la pacienți care efectuează dializă peritoneală.

Limitările datelor clinice

Pacienții care au fost imunocompromiși, inlcusiv cei cu neutropenie, au fost excluși din studiile clinice.

Pneumonie dobândită în spital, inclusiv pneumonie asociată ventilației mecanice

Într-un singur studiu pentru indicația de pneumonie dobândită în spital, inclusiv pneumonie asociată ventilației mecanice, 6,2 % (33/535) dintre pacienți au prezentat bacteriemie la momentul inițial.

Pacienţi cu opţiuni limitate de tratament

Utilizarea imipenem/cilastatină/relebactam în tratamentul pacienţilor cu infecţii cauzate de microorganisme aerobe Gram-negativ care au opţiuni limitate de tratament se bazează pe experienţa clinică cu imipenem/cilastatină, pe analiza farmacocinetic-farmacodinamică a asocierii imipenem/cilastatină/relebactam şi pe datele limitate provenite dintr-un studiu clinic randomizat, în cadrul căruia 21 pacienţi evaluabili au fost trataţi cu imipenem/cilastatină/relebactam şi 10 pacienţi evaluabili au fost trataţi cu colistină şi imipenem/cilastatină pentru infecţii cauzate de microorganisme rezistente la imipenem.

Limitările spectrului de activitate antibacteriană

Imipenem nu prezintă activitate antimicrobiană împotriva Staphylococcus aureus (SARM) şi Staphylococcus epidermidis (SERM) rezistente la meticilină, sau împotriva Enterococcus faecium. Se recomandă utilizarea unor medicamente antibacteriene alternative sau suplimentare atunci când este suspectată sau confirmată contribuţia acestor agenţi patogeni la procesul infecţios.

Spectrul acţiunii inhibitorii a relebactamului include beta-lactamazele din clasa A [cum sunt beta-lactamazele cu spectru extins (ESBL - extended-spectrum beta-lactamases) şi carbapenemaza produsă de Klebsiella pneumoniae (KPC - Klebsiella pneumoniae carbapenemase)] şi beta-lactamazele din clasa C, inclusiv cefalosporinaza produsă de Pseudomonas (PDC - Pseudomonasderived cephalosporinase). Relebactamul nu inhibă carbapenemazele din clasa D cum este oxacilinaza-48 (OXA-48) sau metalo-beta-lactamazele din clasa B, cum sunt metalo-beta-lactamaza New Delhi (NDM - New Delhi metallo-beta-lactamase) şi metalo-beta-lactamaza codificată de integron Verona (VIM - Verona integron-encoded metallo-beta-lactamase) (vezi pct. 5.1).

Microorganisme rezistente

Administrarea imipenem/cilastatină/relebactam poate determina proliferarea microorganismelor rezistente, ceea ce poate impune întreruperea tratamentului sau aplicarea altor măsuri adecvate.

Seroconversia testului antiglobulinic (testul Coombs)

Pe durata tratamentului cu imipenem/cilastatină/relebactam poate să apară un rezultat pozitiv la testul Coombs direct sau indirect (vezi pct. 4.8).

Excipienți cu efect cunoscut

Sodiu

Fiecare flacon conține 37,5 mg sodiu (1,6 mmol), echivalent cu 1,9% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Acest lucru trebuie avut în vedere când se administrează Recarbrio la pacienţi care urmează o dietă cu conţinut scăzut de sodiu.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Ganciclovir

La pacienţii cărora li s-a administrat ganciclovir concomitent cu imipenem/cilastatină au fost raportate crize convulsive generalizate. Ganciclovir nu trebuie administrat concomitent cu imipenem/cilastatină/relebactam decât în situaţiile în care beneficiile potenţiale depăşesc riscurile.

Acid valproic

Cazurile clinice prezentate în literatura de specialitate au evidenţiat faptul că administrarea concomitentă de carbapeneme, printre care şi imipenem/cilastatină, la pacienţi trataţi cu acid valproic sau divalproex sodic determină scăderea concentraţiilor plasmatice de acid valproic. Concentraţiile plasmatice de acid valproic pot scădea sub intervalul terapeutic ca urmare a acestei interacţiuni, determinând creşterea riscului de apariţie a crizelor convulsive de rebound. Deşi nu se cunoaşte mecanismul de la baza acestei interacţiuni, datele din studiile in vitro şi studiile efectuate pe animale indică un posibil efect inhibitor al carbapenemelor asupra hidrolizei metabolitului glucuronoconjugat al acidului valproic (VPA-g) înapoi la acid valproic, ceea ce are ca rezultat scăderea concentraţiilor serice ale acestuia. Administrarea imipenem/cilastatină/relebactam concomitent cu acid valproic/divalproex sodic nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Anticoagulante cu administrare pe cale orală

Administrarea concomitentă de medicamente antibacteriene şi warfarină poate amplifica efectele anticoagulante ale acesteia din urmă. Se recomandă monitorizarea corespunzătoare a valorilor INR în timpul tratamentului şi imediat după administrarea antibioticelor în asociere cu medicamente anticoagulante orale.

Studii clinice privind interacţiunile medicamentoase

Un studiu clinic privind interacţiunile medicament-medicament a demonstrat că expunerile sistemice la imipenem şi relebactam nu cresc într-o măsură semnificativă clinic atunci când imipenem/cilastatină/relebactam este administrat concomitent cu prototipul de inhibitor OAT, probenecid, ceea ce indică absenţa interacţiunilor medicamentoase mediate de OAT cu relevanţă clinică. Administrarea concomitentă de imipenem/cilastatină și probenecid a determinat creșterea concentrației plasmatice și a timpului de înjumătățire plasmatică pentru cilastatină, însă fără semnificație clinică. Prin urmare, acest medicament poate fi administrat concomitent cu inhibitori ai OAT.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu s-au efectuat studii clinice adecvate şi bine controlate privind utilizarea imipenem, cilastatină sau relebactam la gravide.

Studiile cu imipenem/cilastatină efectuate la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la maimuțe (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru om. Studiile cu relebactam la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Recarbrio nu trebuie utilizat pe durata sarcinii decât în cazul în care beneficiul potenţial justifică riscul potențial pentru făt.

Alăptarea

Imipenem şi cilastatina se excretă în cantităţi mici în laptele matern.

Nu se cunoaşte dacă relebactam se excretă în laptele uman. Datele disponibile obținute din studiile la animale au demonstrat că relebactam se excretă în lapte la şobolani (pentru detalii vezi pct. 5.3).

Nu poate fi exclus un risc pentru nou-născuții/sugarii alăptați. Luând în considerare beneficiile alăptării pentru copil și beneficiile tratamentului pentru femeie trebuie luată o decizie dacă este cazul să fie întreruptă alăptarea sau tratamentul cu Recarbrio.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date cu privire la efectele posibile ale tratatamentului cu imipenem/cilastatină sau relebactam asupra fertilităţii la femei sau bărbați. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare ale asocierii imipenem/cilastatină sau ale relebactamului asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Recarbrio are influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. În timpul tratamentului cu imipenem/cilastatină, au fost raportate reacții adverse la nivelul sistemului nervos central, cum sunt convulsii, stări confuzionale şi crize mioclonice, în special atunci când dozele recomandate de imipenem au fost depășite (vezi pct. 4.4). Prin urmare, se recomandă prudenţă la conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Cea mai frecventă reacție adversă care a apărut (≥ 2%) la pacienţii adulți tratați cu imipenem/cilastatină în asociere cu relebactam în studiile cumulate de fază 2 pentru indicațiile de infecții intraabdominale complicate (IIAc) și infecții de tract urinar complicate (ITUc), inclusiv pielonefrită (N = 431) a fost: diareea. Cele mai frecvente reacții adverse care au apărut (≥ 2%) la pacienţii tratați cu Recarbrio într-un studiu de fază 3 pentru indicațiile de HAP sau VAP (N = 266) au fost diareea, valori serice crescute ale alanin aminotransferazei și valori serice crescute ale aspartat aminotransferazei

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Următoarele reacţii adverse au fost raportate în studiile clinice de fază 2 (imipenem/cilastatină în asociere cu relebactam, incluzând 431 pacienți) și fază 3 (Recarbrio, incluzând 266 pacienți), și pentru asocierea imipenem/cilastatină, în cadrul studiilor clinice sau pe parcursul experienţei după punerea pe piaţă a imipenem/cilastatină (vezi Tabelul 4).

Reacţiile adverse sunt prezentate conform sistemului MedDRA de clasificare pe aparate, sisteme și organe şi în funcţie de frecvenţă. Categoriile de frecvenţă au fost stabilite pe baza următoarelor convenţii: foarte frecvente ((≥ 1/10), frecvente ((≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi

< 1/100), rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 4: Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Aparate, sisteme şi organeFrecventeMai puţin frecventeRareFoarte rareCu frecvenţă necunoscută
Infecţii şi infestăriColită pseudomembranoasă* Candidoză*Gastroenterită*
Tulburări hematologice şi limfaticeEozinofilie*

Pancitopenie*

Neutropenie*

Leucopenie* Trombocitopenie* Trombocitoză*

Agranulocitoză*

Anemie hemolitică*

Supresia măduvei osoase*

Tulburări ale sistemului imunitarReacţii anafilactice*
Tulburări ale sistemului nervos

Crize convulsive* Halucinații* Stări confuzionale* Activitate mioclonică*

Amețeli*

Somnolență*

Encepalopatie*

Parestezie*

Tremor focal*

Disgeuzie*

Agravarea miasteniei gravis*

Cefalee*

Agitație* Dischinezie*
Tulburări acustice şi vestibularePierderea auzului*

Vertij*

Tinitus*

Tulburări cardiace

Cianoză*

Tahicardie*

Palpitații*

Tulburări vasculareTromboflebită*Hipotensiune arterială*Hiperemie facială tranzitorie*
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinaleDispnee* Hiperventilație* Dureri faringiene*
Tulburări gastrointestinal e

Diaree†*

Greață†*

Vărsături†*

Colorare a dinţilor şi/sau a limbii*

Colită hemoragică*

Dureri abdominale*

Pirozis*

Glosită*

Hipertrofia papilelor linguale* Hipersalivaţie*

Tulburări hepatobiliare

Valori crescute ale alanin aminotransfera zei†*

Valori crescute ale aspartat aminotransfera zei†*

Insuficiență hepatică* Hepatită*Hepatită fulminantă*Icter*
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanatErupţie cutanată tranzitorie (de exemplu, exantematoasă) *

Urticarie*

Prurit*

Necroliză epidermică toxică*

Angioedem*

Sindrom Stevens- Johnson*

Eritem multiform* Dermatită exfoliativă*

Hiperhidroză* Modificări ale texturii pielii*
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Poliartralgie*

Dureri la nivelul vertebrelor toracice*

Tulburări renale şi ale căilor urinareValori crescute ale creatininei serice*

Insuficiență renală acută*

Oligurie/anurie*

Poliurie*

Modificări de culoare a urinii (fără semnificație patologică și nu trebuie confundată cu hematuria)*

Tulburări ale aparatului genital şi sânuluiPrurit vulvar*
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Febră*

Durere localăși indurație la nivelul locului de injectare*

Disconfort toracic*

Astenie/ slăbiciune*

Investigaţii diagnosticeValori crescute ale fosfatazei alcaline serice*

Pozitivarea testului Coombs*

Timp de protrombină prelungit*

Valori scăzute ale hemoglobinei*

Valori crescute la bilirubinei serice*

Valori crescute ale azotemiei*

Valori crescute ale lactat dehidrogenazei serice*
*raportate pentru imipenem/cilastatină în cadrul studiilor clinice sau la expunerea la imipenem/cilastatină după punerea pe piaţă †raportate pentru imipenem/cilastatină în asociere cu relebactam în studiile clinice de fază 2 (N = 431) și de fază 3 (N = 266)

Copii și adolescenți

Siguranța imipenem/cilastatină/relebactam a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic de fază 2/3 efectuat la participanți copii și adolescenți, de la naștere până la mai puțin de 18 ani (vezi pct. 5.1). Optzeci și cinci participanți au fost înrolați și tratați în brațul imipenem/cilastatină/relebactam, dintre care au fost 10 adolescenți, 31 copii cu vârsta de 6 până la mai puțin de 12 ani, 21 de la 2 ani până la mai puțin de 6 ani, 15 de la 3 luni până la mai puțin de 2 ani și 8 de la naștere (la termen) până la mai puțin de 3 luni. Pe baza acestor date, reacțiile adverse au fost în general comparabile cu cele observate la adulți.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În caz de supradozaj, se întrerupe tratamentul cu Recarbrio, se administrează tratament adecvat în funcţie de simptome şi se instituie un tratament general de susţinere a funcțiilor vitale. Imipenemul, cilastatina şi relebactamul pot fi eliminate prin hemodializă. Nu sunt disponibile informaţii clinice cu privire la utilizarea hemodializei pentru tratarea cazurilor de supradozaj.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antibacteriene de uz sistemic, carbapeneme, cod ATC: J01DH56

Mecanism de acţiune

Acţiunea bactericidă a imipenemului este rezultatul inhibării proteinelor de legare a penicilinei (PLP), determinând inhibarea sintezei peretelui celular al peptidoglicanului.

Cilastatina limitează procesul de metabolizare renală a imipenemului, neavând acţiune antibacteriană.

Relebactamul este un inhibitor non-beta-lactamic al beta-lactamazelor din clasa Ambler A și din clasa C, inclusiv carbapenemaza de clasă A produsă de Klebsiella pneumoniae (KPC) şi beta-lactamazele cu spectru extins (ESBL - extended-spectrum beta-lactamases), și beta-lactamazele din clasa C (tipul AmpC) inclusiv cefalosporinaza produsă de Pseudomonas (PDC). Relebactamul nu inhibă enzimele din clasa B (metalo-beta-lactamazele) sau carbapenemazele din clasa D. Relebactamul nu are activitate antibacteriană.

Rezistenţa

Mecanismele de rezistență ale bacteriilor Gram-negativ despre care se cunoaște că influențează efectul imipenem/relebactam includ producția de metalo-beta-lactamaze sau oxacilinaze cu activitate carbapenemazică.

Exprimarea anumitor alele ale beta-lactamazelor Guiana cu spectru extins (Guiana extended-spectrum β-lactamase, GES) din clasa A şi supraexprimarea PDC, dublată de pierderea porinei OprD, canalul de intrare a imipenemului, pot conferi rezistenţa la imipenem/relebactam a tulpinilor de P. aeruginosa. Exprimarea pompelor de eflux la nivelul bacteriilor P. aeruginosa nu influenţează activitatea imipenemului sau a relebactamului. Mecanismele de rezistenţă bacteriană care pot diminua activitatea antibacteriană a imipenemului/relebactamului la bacteriile din ordinul Enterobacterales includ mutaţii ale porinelor care afectează permeabilitatea membranei externe.

Activitatea antibacteriană la asocierea cu alte medicamente antibacteriene

Studiile in vitro nu au evidenţiat niciun antagonism între imipenem/relebactam şi amikacină, azitromicină, aztreonam, colistină, gentamicină, levofloxacină, linezolid, tigeciclină, tobramicină sau vancomicină.

Valorile critice pentru testarea sensibilităţii

Criteriile de interpretare pentru testarea sensibilității CIM (concentrație inhibitorie minimă) au fost stabilite de European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) pentru imipenem-relebactam și sunt enumerate aici: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimuminhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx.

Relaţie farmacocinetică/farmacodinamică

Timpul în care concentraţiile plasmatice de imipenem nelegat depăşesc concentraţiile minime inhibitorii de imipenem/relebactam (% fT > CMI) s-a dovedit a fi cel mai bine corelat cu eficacitatea. S-a stabilit că raportul dintre ASC la 24 ore pentru relebactamul plasmatic nelegat şi CMI ale imipenem/relebactam (fASC / CMI) reprezintă indicele predictiv optim privind activitatea relebactamului.

Eficacitatea clinică împotriva microorganismelor patogene specifice

Eficacitatea a fost demonstrată în studiile clinice împotriva microorganismelor patogene listate sub fiecare indicație, care au prezentat sensibilitate la imipenem și relebactam in vitro:

Pneumonie dobândită în spital, inclusiv pneumonie asociată ventilației mecanice

Microorganisme Gram-negativ

  • Escherichia coli
  • Haemophilus influenzae
  • Klebsiella pneumoniae
  • Pseudomonas aeruginosa
  • Serratia marcescens

Studiile in vitro sugerează faptul că următoarele microorganisme patogene pot prezenta sensibilitate la imipenem și relebactam în absența mecanismelor de rezistență dobândite.

Microorganisme aerobe Gram-negativ

  • Acinetobacter calcoaceticus-baumannii complex
  • Citrobacter spp. (inclusiv C. freundii și C. koseri)
  • Enterobacter spp. (inclusiv E. asburiae și E. cloacae)
  • Escherichia coli
  • Klebsiella spp. (inclusiv K. aerogenes, K. oxytoca și K. pneumoniae)
  • Pseudomonas aeruginosa
  • Serratia marcescens

Microorganisme anaerobe Gram-negativ

  • Bacteroides spp. (inclusiv B. fragilis)
  • Fusobacterium spp. (inclusiv F. nucleatum și F. necrophorum)
  • Prevotella spp. (inclusiv P. melaninogenica, P. bivia și P. buccae)

Microorganisme aerobe Gram-pozitiv

  • Enterococcus faecalis
  • Staphylococcus aureus (numai izolatele sensibile la meticilină)
  • Grupul de streptococi Viridans (inclusiv S. anginosus și S. constellatus)

Studiile in vitro indică faptul că speciile următoare nu sunt sensibile la imipenem și relebactam.

Microorganisme aerobe Gram-negativ

  • Legionella spp.
  • Stenotrophomonas maltophilia

Copii şi adolescenţi

Recarbrio a fost evaluat în cadrul unui studiu clinic de fază 2/3, deschis, randomizat, controlat activ, efectuat la 115 participanți copii și adolescenți de la naștere (la termen) până la mai puțin de 18 ani cu HAP/VAP (n=6), ITUc (n=55) sau IIAc (n=54), care a inclus un total de 85 pacienți tratați cu imipenem/cilastatină/relebactam și 28 pacienți cărora li s-a administrat tratament de control activ. Durata minimă a tratamentului cu antibiotic a fost de 5 zile pentru IIAc și ITUc sau 7 zile pentru HAP/VAP, până la un maximum de 14 zile. Pentru participanții cu ITUc sau IIAc din brațul cu administrare imipenem/cilastatină/relebactam, a fost permisă trecerea opțională la o treaptă de tratament inferioară cu administrare orală (step-down), după cel puțin 3 zile de tratament cu imipenem/cilastatină/relebactam administrat intravenos. Obiectivul principal a fost siguranța și tolerabilitatea, iar toate analizele statistice au fost descriptive. Eficacitatea la copii şi adolescenţi este stabilită pe baza obținerii unor expuneri sistemice similare cu cele de la adulți.

La vizita de monitorizare timpurie (EFU - early follow-up), 7 până la 14 zile după sfârșitul tratamentului, 70,6% (60/85) dintre participanții copii și adolescenți din brațul cu administrare imipenem/cilastatină/relebactam au obținut un răspuns clinic favorabil (vindecare sau vindecare susținută), comparativ cu 75% (21/28) din brațul cu administrare de comparator (populația cu intenție de tratament (ITT - Intention-To-Treat) modificată). Un răspuns clinic favorabil la vizita de monitorizare târzie (LFU - late follow-up), 7 până la 14 zile după vizita EFU , a fost obținut de 69,4% (59/85) și, respectiv, 75,0% (21/28) dintre participanți.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Parametrii farmacocinetici la starea de echilibru pentru imipenem, cilastatină şi relebactam la adulţi sănătoşi cu funcţie renală normală (ClCr 90 ml/min sau mai mare), după mai multe perfuzii intravenoase cu imipenem 500 mg/cilastatină 500 mg + relebactam 250 mg pe parcursul a 30 minute, administrate la interval de 6 ore, sunt prezentați în Tabelul 5. Parametrii farmacocinetici la starea de echilibru pentru imipenem şi relebactam la pacienții cu IIAc sau ITUc și HAP sau VAP cu funcție renală normală (90 ml/min ≤ ClCr < 150 ml/min), după mai multe perfuzii intravenoase cu imipenem 500 mg/cilastatină 500 mg + relebactam 250 mg pe parcursul a 30 minute, administrate la interval de 6 ore sunt prezentați în Tabelele 6 și repectiv 7. Parametrii farmacocinetici au avut valori similare la administrarea unei doze unice sau la administrarea de doze multiple, din cauza acumulării plasmatice minime.

Valorile Cmax şi ASC pentru imipenem, cilastatină şi relebactam cresc proporţional cu doza administrată. Timpii de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t½) pentru imipenem, cilastatină şi relebactam sunt independenţi de doze.

Tabelul 5: Media geometrică (coeficient de variaţie geometrică exprimat procentual) a parametrilor farmacocinetici plasmatici la starea de echilibru pentru imipenem, cilastatină şi relebactam după mai multe perfuzii intravenoase de 30 minute cu imipenem 500 mg/cilastatină 500 mg/relebactam 250 mg, administrate la interval de 6 ore, la adulţi sănătoşi

Imipenem (n=6)Cilastatină (n=6)Relebactam (n=6)
ASC 0 – 6 ore (μm-oră)138,0 (17,8)98,0 (17,0)81,6 (17,8)
C max(μm)106,0 (26,8)96,4 (21,8)48,3 (24,9)
Cl (l/oră)12,0 (17,8)14,2 (17,0)8,8 (17,8)
t ½(oră)*1,1 (±0,1)1,0 (±0,1)1,7 (±0,2)

*Media aritmetică (deviaţie standard) raportată pentru t½

ASC 0 – 6 ore = aria de sub curba concentraţie-timp în intervalul 0-6 ore; C max = concentraţia plasmatică maximă; Cl = clearance plasmatic; t½ = timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare

Tabelul 6: Media geometrică pe baza modelului farmacocinetic populaţional (coeficient de variaţie geometrică exprimat procentual) a parametrilor farmacocinetici plasmatici la starea de echilibru pentru imipenem şi relebactam, după mai multe perfuzii intravenoase de 30 minute cu Recarbrio (imipenem 500 mg/cilastatină 500 mg/relebactam 250 mg), administrate pacienţilor adulți care prezintă IIAc sau ITUc cu ClCr 90 ml/min sau mai mare, la interval de 6 ore

ImipenemRelebactam
ASC 0 – 24 ore (μm-oră)500,0 (56,3)390,5 (44,5)
C max(μm)88,9 (62,1)58,5 (44,9)
Cl (l/oră)13,4 (56,3)7,4 (44,5)
t ½(oră)*1,0 (±0,5)1,2 (±0,7)

*Media aritmetică (deviaţie standard) raportată pentru t1/2

ASC 0 – 24 ore = aria de sub curba concentraţie-timp în intervalul 0-24 ore; C max = concentraţia plasmatică maximă; Cl = clearance plasmatic; t½ = timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare

Tabelul 7: Media geometrică pe baza modelului farmacocinetic populaţional (coeficient de variaţie geometrică exprimat procentual) a parametrilor farmacocinetici plasmatici la starea de echilibru pentru imipenem şi relebactam, după mai multe perfuzii intravenoase de 30 minute cu Recarbrio (imipenem 500 mg/cilastatină 500 mg/relebactam 250 mg), administrate pacienţilor adulți care prezintă HAP sau VAP cu ClCr 90 ml/min sau mai mare, la interval de 6 ore

ImipenemRelebactam
ASC 0 – 24 ore (μm-oră)812,2 (59,4)655,2 (47,9)
C max(μm)159,1 (62,3)87,6 (43,8)
Cl (l/oră)8,2 (59,4)4,4 (47,9)
ASC 0 – 24 ore = aria de sub curba concentraţie-timp în intervalul 0-24 ore; C max = concentraţia plasmatică maximă; Cl = clearance plasmatic

Distribuţie

Procentul legării imipenemului şi cilastatinei de proteinele plasmatice umane este de aproximativ 20% şi, respectiv, de 40%. Procentul legării relebactamului de proteinele plasmatice umane este de aproximativ 22% şi este independentă de concentraţie.

Volumul de distribuţie la starea de echilibru pentru imipenem, cilastatină şi relebactam este de 24,3 l, 13,8 l şi, respectiv, de 19,0 l, la subiecţii cărora li s-au administrat mai multe doze în perfuzie pe parcursul a 30 minute, la interval de 6 ore.

Distribuția în lichidul epiteliului pulmonar (LEP) exprimată ca raportul dintre LEP total și expunerea plasmatică a fracției nelegate , a avut valori de 55% şi, respectiv, 54%, pentru imipenem și relebactam .

Metabolizare

Atunci când este administrat în monoterapie, imipenem este metabolizat pe cale renală de dehidropeptidaza-1, ceea ce determină scăderea nivelurilor de imipenem (în medie, 15-20% din doză) recuperate din urina umană. Cilastatina, un inhibitor al acestei enzime, împiedică în mod eficient metabolizarea renală, astfel încât, la administrarea concomitentă a imipenemului şi cilastatinei, se obţin niveluri adecvate de imipenem (aproximativ 70% din doză) în urină pentru a permite activitatea antibacteriană.

Cilastatina este preponderent eliminată în urină sub formă de medicament nemodificat (aproximativ 70 - 80% din doză), 10 % din doză fiind recuperată sub forma unui metabolit N-acetilat, a cărui acţiune inhibitorie asupra dehidropeptidazei-I este comparabilă cu a medicamentului nemodificat.

Relebactam este eliminat în special prin excreţie renală, sub formă de medicament nemodificat (peste 90% din doză) şi este metabolizat în proporţie minimă. Relebactamul nemodificat a fost singura componentă a medicamentului care a fost identificată în plasma umană.

Eliminare

Imipenemul, cilastatina şi relebactamul sunt eliminate în principal pe cale renală.

După administrarea mai multor doze de imipenem 500 mg, cilastatină 500 mg şi relebactam 250 mg la subiecţi de sex masculin sănătoşi, aproximativ 63% din doza de imipenem administrată şi 77% din doza de cilastatină administrată sunt recuperate ca medicament nemodificat din urină. Excreţia renală a imipenemului şi cilastatinei implică atât procesul de filtrare glomerulară, cât şi secreţia tubulară activă. Peste 90% din doza de relebactam administrată a fost excretată în urină în formă nemodificată. Valoarea medie a clearance-ului renal pentru relebactam este de 135 ml/min, fiind apropiată de cea a clearance-ului plasmatic (148 ml/min) şi indicând eliminarea aproape integrală a relebactamului pe cale renală. Clearance-ul renal al relebactamului nelegat depăşeşte rata filtrării glomerulare, sugerând faptul că în procesul de eliminare renală este implicată, pe lângă filtrarea glomerulară, şi secreţia tubulară activă, care asigură aproximativ 30% din clearance-ul total.

Liniaritate/non-liniaritate

Farmacocinetica relebactamului este liniară pe intervalul dozelor studiate, de 25 mg până la 1 150 mg, pentru administrarea intravenoasă unică şi de 50 mg până la 625 mg, pentru administrarea multiplă de perfuzii intravenoase la interval de 6 ore timp de până la 7 zile. S-a observat o acumulare minimă a imipenemului, cilastatinei sau relebactamului după administrarea de doze multiple de relebactam în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute (50 până la 625 mg) în asociere cu imipenem 500 mg/cilastatină 500 mg la interval de 6 ore, timp de până la 7 zile, la adulţi sănătoşi cu funcţie renală normală.

Enzimele de metabolizare a medicamentului

Nu au fost efectuate studii care să evalueze potenţialul de interacţiune a imipenemului sau cilastatinei cu enzimele citocromului P450.

Relebactam în concentraţii relevante clinic nu a inhibat activitatea CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 sau CYP3A4 în studiile in vitro cu microzomi hepatici umani. In vitro, relebactam nu a prezentat potenţial de inducere a enzimelor CYP1A2, CYP2B6 şi CYP3A4 la nivelul hepatocitelor umane. Prin urmare, este puţin probabil ca relebactam să determine interacţiuni clinice medicament-medicament prin intermediul căilor mediate de enzimele CYP.

Imipenemul, cilastatina şi relebactamul sunt eliminate preponderent prin excreţie renală, sub formă nemodificată, metabolizarea fiind o cale de eliminare minoră. Prin urmare, este puţin probabil ca Recarbrio să fie implicat în interacţiuni medicamentoase atunci când este administrat în asociere cu inhibitori sau inductori ai CYP.

Transportori membranari

In vitro, la concentraţii relevante clinic, relebactam nu inhibă transportorii hepatici şi renali următori: OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, P-gp, BCRP, MATE1, MATE2K sau BSEP.

Relebactamul este secretat activ în urină. Acesta nu constituie un substrat pentru transportorii OAT1, OCT2, P-gp, BCRP, MRP2 sau MRP4, dar este substrat pentru transportorii OAT3, OAT4, MATE1 şi MATE2K. Secreţia tubulară activă asigură doar aproximativ 30 % din clearance-ul total al relebactamului, prin urmare nu se aşteaptă ca interacţiunile medicament-medicament cauzate de inhibarea transportorilor secreţiei tubulare renale să fie semnificative clinic, fapt confirmat printr-un studiu clinic privind interacţiunile medicamentoase dintre probenecid şi Recarbrio (vezi pct. 4.5).

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

Într-un studiu de farmacocinetică clinică şi o analiza farmacocinetică populațională s-au evidenţiat diferenţe relevante clinic în ceea ce priveşte expunerea (ASC) pentru imipenem, cilastatină şi relebactam, pe baza gradului de afectare renală.

Într-un studiu clinic la adulți, mediile geometrice ale valorilor ASC pentru imipenem au fost de până la 1,4 ori, 1,5 ori şi 2,5 ori mai mari la pacienții cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi, respectiv, severă, comparativ cu subiecţii sănătoşi, care prezentau funcţie renală normală. Pentru cilastatină, mediile geometrice ale valorilor ASC au fost de până la 1,6 ori, 1,9 ori şi, respectiv, 5,6 ori mai mari. Mediile geometrice ale valorilor ASC pentru relebactam au fost de până la 1,6 ori, 2,2 ori şi 4,9 ori mai mari la pacienții cu insuficienţă renală uşoară, moderată şi, respectiv, severă, comparativ cu subiecţii sănătoşi, cu funcţie renală normală. La pacienții hemodializaţi cu boală renală în stadiu terminal (BRST), imipenemul, cilastatina şi relebactamul sunt eliminate eficient prin hemodializă.

La pacienţii cu insuficiență renală se recomandă ajustarea dozelor pentru menţinerea unor expuneri sistemice similare cu ale pacienţilor cu funcţie renală normală. Pacienţilor cu BRST care efectuează hemodializă trebuie să li se administreze Recarbrio după şedinţa de hemodializă (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă hepatică

Imipenemul, cilastatina şi relebactamul sunt eliminate în principal pe cale renală; prin urmare, este puțin probabil ca insuficienţa hepatică să aibă vreun efect asupra expunerilor la Recarbrio (vezi pct. 4.2).

Vârstă/sex

Într-un studiu de evaluare a farmacocineticii în funcţie de vârstă/sex şi o analiză farmacocinetică populațională nu s-au identificat diferenţe relevante clinic în ceea ce priveşte expunerea (ASC) pentru imipenem, cilastatină şi relebactam, care să fie determinate de vârstă sau sex, în afara efectului menţionat asupra funcţiei renale (vezi pct. 4.2).

Rasa

Studiile clinice au inclus un număr limitat de pacienţi de alte rase decât cea caucaziană, dar nu se anticipează o influenţă majoră a rasei asupra farmacocineticii imipenemului, cilastatinei şi relebactamului.

Copii și adolescenți

Parametrii farmacocinetici la starea de echilibru ai imipenemului și relebactamului la pacienții copii și adolescenți (de la naștere până la mai puțin de 18 ani) cu HAP/VAP, ITUc sau IIAc, conform schemelor de dozare recomandate la copii și adolescenți, sunt prezentați în Tabelul 8.

Analizele farmacocinetice populaționale și simulările de atingere a țintei la pacienții copii și adolescenți cu HAP/VAP, ITUc sau IIAc au demonstrat că schemele de dozare recomandate pentru pacienții copii și adolescenți de la naștere până la mai puțin de 18 ani cu funcție renală normală au dus la expuneri sistemice similare, în general, cu cele ale adulților cu funcție renală normală cărora li s-a administrat 1,25 g imipenem/cilastatină/relebactam. Aceste analize, incluzând ipoteza efectelor proporționale ale insuficienței renale la pacienți adulți și copii și adolescenți, anticipează, de asemenea, că ajustările dozei recomandate pentru pacienții cu greutatea corporală de cel puțin 30 kg și valoarea RFGe mai mică de 90 ml/min și 1,73 m2 duc la expuneri sistemice similare cu cele ale pacienților adulți (vezi pct. 4.2).

Ajustările dozei sunt recomandate pentru pacienții copii și adolescenți, de la naștere până la mai puțin de 18 ani, cu greutatea corporală de cel puțin 30 kg și valoarea RFGe mai mică de 90 ml/min și 1,73 m2 (vezi pct. 4.2). Nu există suficiente informații pentru a recomanda ajustarea dozei la pacienții copii și adolescenți cu greutatea corporală mai mică de 30 kg cu insuficiență renală.

Tabelul 8: Media geometrică pe baza modelului farmacocinetic populaţional (coeficient de variaţie geometrică exprimat procentual) a parametrilor farmacocinetici plasmatici la starea de echilibru

Greutate corporalăVârstăImipenemRelebactam
ASC0-24ore (µm.oră)Cmax (µm)t1/2 (ore)Cl (l/orăși kg)ASC0-24ore (µm.oră)Cmax (µm)t1/2 (ore)Cl (l/orăși kg)
≥ 30 kg< 18 ani (N=38)662 (38,8)116 (23,3)1,67 (26,6)0,235 (25,9)428 (45)61,1 (27,2)1,85 (26,3)0,156 (28,7)
< 30 kg≥ 3 luni și < 18 ani (N=66)715 (27,4)104 (15,1)1,37 (19,6)0,28 (24,2)474 (49,9)57,2 (23,2)1,57 (29,2)0,182 (32,8)
< 30 kgNaștere până la < 3 luni (N=27)749 (21,6)111 (13,2)1,55 (20,3)0,201 (20,1)545 (44,5)59,9 (21,6)2,09 (39,4)0,119 (35,3)
ASC0 – 24ore =aria de sub curba concentraţie-timp în intervalul 0-24 ore; Cmax = concentraţia plasmatică maximă; t1/2 =timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare; Cl =clearance plasmatic normalizat în funcție de greutatea corporală

5.3 Date preclinice de siguranţă

Imipenem/cilastatină

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate și genotoxicitatea. Studiile la animale au evidenţiat faptul că toxicitatea asociată cu imipenem , ca medicament administrat în monoterapie, este limitată la nivel renal. Administrarea cilastatinei în asociere cu imipenem, în raport de 1:1, a prevenit efectele nefrotoxice ale imipenemului la iepuri şi maimuţe. Dovezile disponibile sugerează faptul că cilastatina previne instalarea nefrotoxicităţii prin împiedicarea penetrării imipenem la nivelul celulelor tubulare renale.

Un studiu care evaluează teratogenitatea la maimuţe cynomolgus gestante cărora li s-a administrat imipenem/cilastatină sodică în doze de 40/40 mg/ kg şi zi (injectare intravenoasă în bolus) a evidențiat toxicitate maternă, inclusiv emeză, lipsa apetitului alimentar, scădere ponderală, diaree, avort şi, în unele cazuri, deces. Atunci când s-au administrat doze de imipenem/cilastatină sodică (de aproximativ 100/100 mg/kg şi zi sau de aproximativ 3 ori mai mari decât doza intravenoasă recomandată zilnic pentru om) la maimuţe cynomolgus gestante, la o viteză de perfuzare similară cu cea utilizată în administrarea clinică la om, intoleranţa maternală a fost minimă (cazuri ocazionale de emeză), nu au fost înregistrate decese materne sau dovezi de teratogenitate, dar s-a observat o creştere a pierderilor embrionare comparativ cu grupurile de control (vezi pct. 4.6).

Nu au fost efectuate studii pe termen lung la animale pentru evaluarea potenţialului carginogen al asocierii imipenem/cilastatină.

Relebactam

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, toxicitatea asupra funcției de reproducere şi genotoxicitatea. Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu relebactam.

Relebactam administrat intravenos la femelele de şobolan aflate în perioada de alăptare într-o doză de 450 mg/kg/zi (ZG 6 până la ZL 14 (GD – gestational day, LD- lactational day) a fost eliminat în laptele matern în concentrații de aproximativ 5 % din concentrațiile plasmatice materne.

Studiile efectuate la animale au evidențiat faptul că relebactam administrat într-o doză unică a cauzat degenerarea tubulară la nivel renal la maimuțe la expunerea ASC de 7 ori mai mare decât expunerea ASC la doza maximă recomandată la om (DMRO - maximum recommended human dose). S-a demonstrat că degenerarea tubulară renală este reversibilă după întreruperea dozei. Nu a existat nicio dovadă de nefrotoxicitate la expunerile ASC mai mici sau egale cu de 3 ori expunerea la ASC a omului la DMRO.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Hidrogen carbonat de sodiu

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente în afara celor menţionate la pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

Pulbere uscată

30 luni.

După reconstituire şi diluare

Soluţiile diluate trebuie utilizate imediat. Intervalul de timp dintre momentul în care se începe reconstituirea şi încheierea perfuziei intravenoase nu trebuie să depăşească două ore.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.

A se păstra flacoanele în cutie pentru a fi protejate de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare după reconstituirea şi diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din sticlă de 20 ml, cu dop de cauciuc de 20 mm şi capsă de sigilare din aluminiu.

Acest medicament este furnizat în ambalaje de 25 flacoane.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminare şi alte instrucţiuni de manipulare

Recarbrio se prezintă sub formă de pulbere uscată în flacon uni-doză, care, anterior administrării în perfuzie intravenoasă, trebuie reconstituită şi apoi diluată folosind tehnici aseptice, după cum este specificat mai jos:

Pacienți adulți

Pentru a prepara soluţia perfuzabilă, conținutul flaconului trebuie transferat în 100 ml de soluţie adecvată pentru perfuzie (vezi pct. 6.2 şi 6.3): soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). În situaţii excepţionale în care, din motive clinice, nu se poate utiliza soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), în locul acesteia se poate utiliza soluţia de glucoză 5%. A se avea în vedere că pungile de perfuzie preumplute sunt umplute suplimentar, iar pentru a obține o concentrație corectă, este important să vă asigurați că sunt utilizați exact 100 ml de soluţie de diluare în această etapă, atunci când o parte din conținutul pungii de perfuzie este administrată (de exemplu, în cazul dozelor calculate pe baza de greutății corporale la copii și adolescenți).

  • Se extrag 20 ml (10 ml x 2) de soluţie de diluare din punga de perfuzie adecvată şi se reconstituie conţinutul flaconului cu 10 ml din soluţia respectivă. Suspensia reconstituită nu trebuie administrată prin perfuzie intravenoasă directă.
  • După reconstituire, se agită bine flaconul şi se transferă suspensia rezultată în cantitatea rămasă de 80 ml din punga pentru perfuzie.
  • Se mai adaugă 10 ml de soluţie pentru diluare în flacon şi se agită bine pentru a se asigura transferul complet al conţinutului flaconului; se transferă din nou suspensia rezultată în soluţia perfuzabilă înainte de administrare. Se agită amestecul obţinut până acesta devine limpede.

Pacienţii adulți cu afectare renală și pacienții copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 30 kg cu afectare renală

Se va administra o doză mai mică de Recarbrio în funcţie de valorile ClCr sau RFGe ale pacientului, după cum se specifică în Tabelul 9.

  • Se prepară 100 ml de soluţie perfuzabilă conform indicațiilor de mai sus pentru pacienți adulți.
  • Se selectează volumul (ml) de soluţie finală necesar pentru doza adecvată de Recarbrio, după cum este indicat în Tabelul 9.

Pacienții copii și adolescenți cu greutatea corporală de 2 kg până la mai puțin de 30 kg, cu funcție renală normală

  • Se prepară 100 ml de soluție perfuzabilă conform indicațiilor de mai sus pentru pacienți adulți.
  • Volumul soluției finale de perfuzie (cu o concentrație de 12,5 mg/ml) care urmează să fie administrată este calculat pe baza greutății corporale a pacientului, după cum urmează:
  • Volumul perfuziei (ml) = (Greutatea corporală (kg) x 37,5 mg/kg) / 12,5 mg/ml
  • Notă: Nu va fi necesar întregul volum din punga de perfuzie (100 ml).
  • Se transferă volumul de perfuzie calculat din cei 100 ml de soluție pregătiți într-o pungă de perfuzie sau o seringă de perfuzie de dimensiuni adecvate.
  • Volumul perfuziei va fi administrat pe parcursul a 60 minute prin perfuzie sau cu ajutorul unui injectomat.

Tabelul 9: Prepararea Recarbrio soluție pentru perfuzie intravenoasă la pacienți adulți și copii și adolescenți (cu greutatea corporală de cel puțin 30 kg)

Funcția renală estimată (ClCr [ml/min]* sau RFGe [ml/min și 1,73 m2]†)Doza de Recarbrio (imipenem/cilastatină/relebactam) (mg)Volumul (ml) de soluţie care trebuie extras şi eliminat din procesul de preparareVolumul (ml) de soluţie perfuzabilă finală necesar pentru doză
Mai mare sau egal cu 90500/500/250N/A100
Sub 90 şi peste sau egal cu 60400/400/2002080
Sub 60 şi peste sau egal cu 30300/300/1504060
Sub 30 şi peste sau egal cu 15 sau BRST gestionată prin hemodializă200/200/1006040
*ClCrcalculat folosind formula Cockcroft-Gault pentru pacienții adulți
†RFGe calculatăla patul pacientului folosind formula Schwartz pentru pacienții copii și adolescenți cu greutatea corporală ≥ 30 kg

Soluţiile reconstituite de Recarbrio variază ca aspect de la incolor la galben. Variaţiile de culoare în acest interval nu influenţează potenţa medicamentului. Medicamentele cu administrare parenterală trebuie verificate vizual înainte de administrare pentru detectarea eventualelor particule şi modificări de culoare, atunci când soluţia şi recipientul permit acest lucru. Dacă sunt observate particule sau modificări de culoare, soluţia trebuie aruncată.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Medicamente compatibile

Compatibilitatea fizică a Recarbrio cu anumite medicamente injectabile a fost evaluată în două soluţii de diluare utilizate în mod obişnuit, la un port de injectare în Y. Medicamentele compatibile şi soluţia de diluare compatibilă corespunzătoare (mai exact, soluţie injectabilă de dextroză 5% sau soluţie de clorură de sodiu 0,9%) sunt enumerate mai jos. Recarbrio nu trebuie administrat concomitent, folosind aceeaşi linie intravenoasă (canulă), cu alte medicamente care nu sunt enumerate mai jos, deoarece nu există date de compatibilitate disponibile pentru aceste medicamente. Se vor consulta rezumatele caracteristicilor medicamentelor administrate în asociere pentru a se confirma compatibilitatea acestora în caz de administrare concomitentă. Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente în afara celor menţionate mai jos.

Lista medicamentelor injectabile compatibile pentru utilizare cu soluţii de diluare cu dextroză 5% şi clorură de sodiu 0,9%

  • dexmedetomidină
  • dopamină
  • epinefrină
  • fentanil
  • heparină
  • midazolam
  • norepinefrină
  • fenilefrină

Materiale din compoziția pungilor de perfuzie şi a setului de perfuzie compatibile cu medicamentul

Recarbrio este compatibil cu următoarele materiale ale pungilor de perfuzie şi ale setului de perfuzie. Materialele pungilor de perfuzie şi ale setului de perfuzie care nu sunt enumerate mai jos nu trebuie utilizate.

Materialele din compoziţia pungii de perfuzie

Clorură de polivinil (PVC) şi poliolefină (polipropilenă şi polietilenă)

Materialele din compoziţia setului de perfuzie (cu tubulatură)

PVC + Di-(2-etilhexil)ftalat (DEHP) şi PVC cu peliculă de polietilenă (PE)

Medicamente incompatibile

Recarbrio pentru soluţie perfuzabilă este incompatibil fizic cu propofolul în soluţie de dextroză 5% (numită și glucoză) sau în soluţie de clorură de sodiu 0,9%.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢÃ

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Olanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/19/1420/001

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 13 februarie 2020

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 19 septembrie 2024

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.