PREVYMIS 240 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

PREVYMIS 240 mg comprimate filmate

PREVYMIS 480 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

PREVYMIS 240 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine letermovir 240 mg.

PREVYMIS 480 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine letermovir 480 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat de 240 mg conţine lactoză 4 mg (sub formă de lactoză monohidrat). Fiecare comprimat filmat de 480 mg conţine lactoză 6,4 mg (sub formă de lactoză monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat)

PREVYMIS 240 mg comprimate filmate

Comprimat oval, de culoare galbenă, cu dimensiunile de 16,5 mm x 8,5 mm, marcat cu „591” pe o față şi cu logo-ul companiei pe cealaltă față.

PREVYMIS 480 mg comprimate filmate

Comprimat oval, biconvex, de culoare roz, cu dimensiunile de 21,2 mm x 10,3 mm, marcat cu „595” pe o față şi cu logo-ul companiei pe cealaltă față.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

PREVYMIS este indicat în tratamentul profilactic al reactivării infecției cu virusul citomegalic (VCM) şi al bolii induse de virusul citomegalic la pacienți adulţi și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 15 kg VCM-seropozitivi [R+] la care s-a efectuat un transplant alogen de celule stem hematopoietice (TCSH).

PREVYMIS este indicat în tratamentul profilactic al bolii induse de VCM la pacienți adulți și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg VCM-seronegativi la care s-a efectuat un transplant de rinichi de la un donator VCM-seropozitiv [D+/R-].

Trebuie acordată atenţie deosebită recomandarilor oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor antivirale.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu letermovir trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în abordarea terapeutică a pacienților la care s-a efectuat un transplant alogen de celule stem hematopoetice sau transplant de rinichi.

Doze

Letermovir este disponibil, de asemenea, sub formă de granule în plic (20 mg şi 120 mg) și de concentrat pentru soluţie perfuzabilă (240 mg şi 480 mg).

Letermovir comprimate, granule în plic şi concentrat pentru soluţie perfuzabilă pot fi utilizate în mod alternativ, conform deciziei medicului. Ajustarea dozei poate fi necesară la pacienții copii și adolescenți cu greutatea corporală mai mică de 30 kg, atunci când se face schimbarea între formele cu administrare orală și cele cu administrare intravenoasă. Consultați informațiile de prescriere pentru letermovir concentrat pentru soluție perfuzabilă pentru informații despre doze.

TCSH

Tratamentul cu letermovir trebuie început după TCSH. Tratamentul cu letermovir poate fi iniţiat în ziua efectuării transplantului şi nu mai târziu de 28 zile după TCSH. Tratamentul cu letermovir poate fi iniţiat înainte sau după grefare. Tratamentul profilactic cu letermovir trebuie continuat pe durata a 100 zile după TCSH.

Profilaxia prelungită cu letermovir mai mult de 100 zile după TCSH poate fi benefică la unii pacienți cu risc crescut de reactivare tardivă a infecției cu VCM (vezi pct. 5.1). Siguranța și eficacitatea administrării letermovir pentru mai mult de 200 zile nu au fost studiate în studii clinice.

Pacienți adulţi și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 30 kg la care s-a efectuat

TCSH

Doza recomandată de letermovir este de 480 mg o dată pe zi, care poate fi administrată fie sub forma unui comprimat de 480 mg, fie sub forma a două comprimate de 240 mg.

La pacienții care nu pot înghiți comprimate, consultați informațiile de prescriere pentru letermovir granule în plic pentru informații despre doze.

Ajustarea dozei la pacienți adulţi și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 30 kg la care s-a efectuat TCSH

În cazul în care letermovir este administrat concomitent cu ciclosporină, doza de letermovir trebuie redusă la 240 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.5 şi 5.2).

• Dacă administrarea ciclosporinei este iniţiată după începerea tratamentului cu letermovir, doza următoare de letermovir trebuie redusă la 240 mg o dată pe zi.
• Dacă se întrerupe administrarea ciclosporinei după începerea tratamentului cu letermovir, doza următoare de letermovir trebuie crescută la 480 mg o dată pe zi.
• Dacă administrarea ciclosporinei este întreruptă temporar din cauza valorilor crescute ale concentrațiilor plasmatice de ciclosporină, nu este necesară ajustarea dozei de letermovir.

Pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 15 kg și până la mai puțin de 30 kg la care s-a efectuat TCSH

Doza recomandată de letermovir este de 240 mg o dată pe zi, care poate fi administrată sub forma unui comprimat de 240 mg (vezi și pct. 5.2).

La pacienții copii și adolescenți care nu pot înghiți comprimate, consultați informațiile de prescriere pentru letermovir granule în plic pentru informații despre doze.

Ajustarea dozei la pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 15 kg și până la mai puțin de 30 kg la care s-a efectuat TCSH

În cazul în care letermovir este administrat pe cale orală concomitent cu ciclosporină, doza de letermovir trebuie redusă la 120 mg o dată pe zi (vezi și pct. 4.5 şi 5.2). La pacienții care necesită o doză de 120 mg, consultați informațiile de prescriere pentru letermovir granulele în plic pentru informații despre doze.

• Dacă administrarea ciclosporinei este iniţiată după începerea tratamentului cu letermovir, doza următoare de letermovir trebuie redusă la 120 mg o dată pe zi.
• Dacă se întrerupe administrarea ciclosporinei după începerea tratamentului cu letermovir, doza următoare de letermovir trebuie crescută la 240 mg o dată pe zi.
• Dacă administrarea ciclosporinei este întreruptă temporar din cauza valorilor crescute ale concentrațiilor plasmatice de ciclosporină, nu este necesară ajustarea dozei de letermovir.

Transplant de rinichi

Tratamentul cu letermovir trebuie început în ziua efectuării transplantului și nu mai târziu de 7 zile după transplantul de rinichi și trebuie continuat pe durata a 200 zile după transplant.

Pacienți adulți și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg la care s-a efectuat transplant de rinichi

Doza recomandată de letermovir este de 480 mg o dată pe zi, care poate fi administrată fie sub forma unui comprimat de 480 mg, fie sub forma a două comprimate de 240 mg.

La pacienții care nu pot înghiți comprimate, consultați informațiile de prescriere pentru letermovir granule în plic pentru informații despre doze.

Ajustarea dozei la pacienți adulţi și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg la care s-a efectuat transplant de rinichi

În cazul în care letermovir este administrat concomitent cu ciclosporină, doza de letermovir trebuie redusă la 240 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.5 şi 5.2).

• Dacă administrarea ciclosporinei este iniţiată după începerea tratamentului cu letermovir, doza următoare de letermovir trebuie redusă la 240 mg o dată pe zi.
• Dacă se întrerupe administrarea ciclosporinei după începerea tratamentului cu letermovir, doza următoare de letermovir trebuie crescută la 480 mg o dată pe zi.
• Dacă administrarea ciclosporinei este întreruptă temporar din cauza valorilor crescute ale concentrațiilor plasmatice de ciclosporină, nu este necesară ajustarea dozei de letermovir.

Doze omise

Pacienţii trebuie instruiţi ca, în cazul omiterii unei doze de letermovir, să o administreze imediat ce îşi amintesc. Dacă nu îşi amintesc până la momentul administrării următoarei doze, aceştia trebuie să renunţe la administrarea dozei omise şi să urmeze schema obișnuită de administrare. Pacienţii nu trebuie să utilizeze o doză dublă sau o doză mai mare decât doza recomandată.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei de letermovir în funcţie de vârstă (vezi pct. 5.1 și 5.2)

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei de letermovir în cazurile de insuficienţă hepatică uşoară (Clasificarea Child-Pugh clasa A) până la moderată (Clasificarea Child-Pugh clasa B). Letermovir nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Clasificarea Child-Pugh clasa C) (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică asociată cu insuficiență renală

Letermovir nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată asociată cu insuficiență renală moderată sau severă (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

Nu este recomandată ajustarea dozei de letermovir la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă. Nu se pot face recomandări privind dozele la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (BRST) care efectuează sau nu dializă. Eficacitatea și siguranța nu au fost demonstrate la pacienții cu BRST.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea letermovir la pacienţi la care s-a efectuat TCSH cu greutatea corporală mai mică de 5 kg sau la pacienţi la care s-a efectuat transplant de rinichi cu greutatea corporală mai mică de 40 kg nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Nicio recomandare privind dozele pentru pacienții la care s-a efectuat transplant de rinichi cu greutatea corporală mai mai mică de 40 kg nu a putut fi susținută prin extrapolare farmacocinetică/farmacodinamică.

Mod de administrare

Pentru administrare orală.

Comprimatul trebuie înghiţit întreg şi poate fi luat cu sau fără alimente. Comprimatul nu trebuie divizat, sfărâmat sau mestecat, deoarece aceste metode nu au fost studiate.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Administrare concomitentă cu pimozidă (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Administrare concomitentă cu alcaloizi din ergot (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Administrare concomitentă cu sunătoare (Hypericum perforatum) (vezi pct. 4.5).

Atunci când letermovir este administrat concomitent cu ciclosporina:

• Este contraindicată administrarea concomitentă cu dabigatran, atorvastatină, simvastatină, rosuvastatină sau pitavastină (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Monitorizarea ADN VCM la pacienții la care s-a efectuat TCSH

În cadrul unui studiu de fază 3 (P001), siguranța și eficacitatea letermovir au fost stabilite la pacienții la care s-a efectuat TCSH cu rezultat negativ la testarea ADN VCM înainte de inițierea tratamentului profilactic. Viremia ADN VCM a fost monitorizată săptămânal până în săptămâna 14 după transplant și apoi la fiecare două săptămâni până în săptămâna 24 după transplant. În cazurile în care boala sau viremia ADN VCM au fost considerate semnificative clinic, profilaxia cu letermovir a fost întreruptă și s-a inițiat tratament sau terapie standard de îngrijire preventivă (pre-emptive therapy (PET)). La pacienții la care a fost inițiat tratamentul profilactic cu letermovir și la care testul inițial ADN VCM a fost ulterior pozitiv, tratamentul profilactic poate fi continuat atunci când criteriile PET nu sunt îndeplinite (vezi pct. 5.1).

Riscul de reacţii adverse sau de diminuare a efectului terapeutic ca urmare a interacţiunilor cu alte medicamente

Utilizarea letermovir concomitent cu anumite medicamente poate genera interacţiuni medicamentoase cunoscute sau potenţial semnificative, unele dintre acestea putând duce la:

• posibile reacţii adverse semnificative din punct de vedere clinic, cauzate de expunerea mai mare la medicamentele administrate concomitent sau la letermovir.
• scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale medicamentului administrat concomitent poate determina scăderea efectului terapeutic al medicamentului respectiv.

Consultaţi Tabelul 1 pentru măsuri de prevenire sau abordare terapeutică a acestor interacţiuni medicamentoase cunoscute sau potenţial semnificative, inclusiv pentru recomandări privind dozele (vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Interacțiuni medicamentoase

Letermovir trebuie utilizat cu prudenţă concomitent cu medicamente care sunt substraturi ale CYP3A şi al căror interval terapeutic este îngust (de exemplu, alfentanil, fentanil şi chinidină), deoarece administrarea concomitentă poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor care sunt substraturi ale CYP3A. Se recomandă monitorizarea atentă şi/sau ajustarea dozelor medicamentelor care sunt substraturi al CYP3A administrate concomitent (vezi pct. 4.5).

În cazul administrării concomitente cu ciclosporină, tacrolimus, sirolimus, în general este recomandată monitorizarea mai frecventă, în primele 2 săptămâni după inițierea și după oprirea tratamentului cu letermovir (vezi pct. 4.5), precum și după schimbarea căii de administrare a letermovirului.

Letermovir este un inductor moderat al enzimelor și transportorilor. Efectul inductor poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice ale unora dintre medicamentele metabolizate și transportate (vezi pct. 4.5). Ca urmare, pentru voriconazol, se recomandă efectuarea monitorizării acțiunilor terapeutice ale medicamentului (therapeutic drug monitoring - TDM). Administrarea concomitentă cu dabigatran trebuie evitată, din cauza riscului de reducere a eficacității acestuia.

Letermovir poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor transportate de OATP1B1/3, cum sunt multe dintre statine (vezi pct. 4.5 și Tabelul 1).

Excipienţi

PREVYMIS conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Informații generale cu privire la diferențele de expunere la letermovir între schemele terapeutice diferite de administrare a dozelor

• Expunerea plasmatică estimată la letermovir este diferită în funcție de schema terapeutică de administrare a dozelor utilizată (vezi tabelul de la pct. 5.2). Prin urmare, consecințele clinice ale interacțiunilor medicamentoase pentru letermovir vor depinde de schema terapeutică de administrare a dozelor de letermovir utilizată și de faptul dacă letermovir este sau nu administrat concomitent cu ciclosporină.
• Administrarea ciclosporinei concomitent cu letermovir poate determina efecte marcate sau suplimentare asupra medicamentelor administrate concomitent, comparativ cu administrarea letermovirului în monoterapie (vezi Tabelul 1).

Efectul altor medicamente asupra letermovir

In vivo, căile principale de eliminare a letermovirului sunt excreția biliară și glucuronoconjugarea. Importanța relativă a acestor căi de eliminare nu este cunoscută. Ambele căi de eliminare implică absorbția activă în hepatocit de către transportorii de captare hepatocitari OATP1B1/3. După absorbție, glucuronoconjugarea letermovirului este mediată de UGT1A1 și 3. Letermovir pare să fie supus efluxului mediat de gp-P și BCRP la nivelul ficatului și a intestinului (vezi pct. 5.2).

Inductori ai enzimelor implicate în metabolizarea medicamentelor sau ai transportorilor

Administrarea letermovir (asociat sau nu cu ciclosporină) concomitent cu inductori moderați și puternici ai transportorilor (de exemplu gp-P) și/sau ai enzimelor (de exemplu UGT) nu este recomandată, deoarece poate determina expunerea la concentrații subterapeutice de letermovir (vezi Tabelul 1).

-Exemplele de inductori puternici includ rifampicină, fenitoină, carbamazepină, rifabutină și fenobarbital.

-Exemplele de inductori moderați includ tioridazină, modafinil, ritonavir, lopinavir, efavirenz și etravirină.

Administrarea concomitentă cu rifampicină a determinat inițial o creștere a concentrațiilor plasmatice de letermovir (din cauza inhibării OATP1B1/3 și/sau gp-P) care nu este relevantă clinic, urmată de o scădere relevantă clinic a concentrațiior plasmatice de letermovir (din cauza inducției gp-P/UGT) la continuarea administrării concomitente cu rifampicina (vezi Tabelul 1).

Efecte suplimentare ale altor medicamente asupra letermovirului, atunci când acesta este administrat concomitent cu ciclosporina

Inhibitori ai OATP1B1 sau 3

Administrarea letermovir concomitent cu medicamente care sunt inhibitori ai proteinelor transportoare OATP1B1/3 poate să ducă la creşteri ale concentraţiilor plasmatice de letermovir. Dacă letermovir este administrat concomitent cu o ciclosporină (un inhibitor potent al OATP1B1/3), doza recomandată de letermovir este de 240 mg o dată pe zi, la pacienți adulţi și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 30 kg (vezi Tabelul 1 şi pct. 4.2 şi 5.2). Dacă letermovir este administrat pe cale orală concomitent cu ciclosporină, la pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală mai mică de 30 kg, doza trebuie redusă (vezi pct. 4.2 și 5.2). Se recomandă precauție în cazul în care alți inhibitori ai OATP1B1/3 sunt utilizați concomitent cu tratamentul cu letermovir administrat împreună cu ciclosporină.

-Exemplele de inhibitori ai OATP1B1 includ gemfibrozil, eritromicină, claritromicină și câțiva inhibitori de protează (atazanavir, simeprevir).

Inhibitori ai gp-P/BCRP

Rezultatele testelor in vitro indică faptul că letermovirul este un substrat al gp-P/BCRP. Modificările concentraţiilor plasmatice ale letermovir ca urmare a inhibării gp-P/BCRP de itraconazol nu au fost relevante clinic.

Efectul letermovir asupra altor medicamente

Medicamente eliminate în principal prin metabolizare sau influențate de transportul activ

In vivo, letermovir este în general un inductor al enzimelor și transportorilor. Cu excepția cazului în care o anumită enzimă sau un anumit transportor sunt și inhibați, poate fi anticipată apariția inducerii (vezi mai jos). Prin urmare, letermovir poate determina o scădere a expunerii plasmatice și, posibil, reducerea eficacității medicamentelor administrate concomitent, care sunt în principal eliminate prin intermediul metabolizării enzimatice sau transportului activ.

Magnitudinea efectului de inducere depinde de calea de administrarea a letermovirului și de administrarea concomitentă cu ciclosporina. Efectul complet de inducere poate să apară după 10-14 zile de tratament cu letermovir. Timpul necesar unui anumit medicament pentru a ajunge la starea de echilibru va influența, de asemenea, timpul necesar pentru a influența complet concentrațiile plasmatice.

In vitro, letermovir este un inhibitor al enzimelor CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 și OAT3, la concentrații plasmatice relevante in vivo. In vivo, sunt disponibile studii care investighează efectul net asupra CYP3A4, gp-P, OATP1B1/3, suplimentar enzimei CYP2C19. In vivo, efectul net asupra celorlalte enzime și transportori enumerați nu este cunoscut. Informații detaliate sunt prezentate mai jos.

Nu se cunoaște dacă letermovir poate influența expunerea la piperacilină/tazobactam, amfotericină B și micafungină. Interacțiunea potențială dintre letermovir și aceste medicamente nu a fost investigată.

Există un risc teoretic de expunere redusă, ca urmare a inducerii, dar, în prezent, magnitudinea efectului și respectiv, relevanța clinică nu sunt cunoscute.

Medicamente metabolizate de CYP3A

In vivo, letermovir este un inhibitor moderat al CYP3A. Administrarea letermovir concomitent cu midazolam (un substrat al CYP3A) administrat pe cale orală determină creşterea de 2-3 ori a concentraţiilor plasmatice de midazolam. Administrarea concomitentă a letermovir poate genera creşteri relevante clinic ale concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent și care sunt substraturi ale CYP3A (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).

-Exemplele de astfel de medicamente includ anumite medicamente imunosupresoare (de exemplu ciclosporină, tacrolimus, sirolimus), inhibitori de HMG-CoA reductază și amiodaronă (vezi Tabelul 1). Administrarea concomitentă cu pimozidă și alcalozi din ergot este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Magnitudinea efectului de inducere a CYP3A depinde de calea de administrare a letermovirului și de administrarea concomitentă cu ciclosporina.

Din cauza inhibării dependente de timp și a inducerii simultane, este posibil ca efectul inhibitor enzimatic net să nu poată fi atins decât după 10-14 zile. Timpul necesar unui anumit medicament administrat concomitent pentru atingerea stării de echilibru va influența, de asemenea, timpul necesar atingerii concentrațiilor plasmatice care să determine efectul terapeutic maxim. Efectul inhibitor va dispărea după 10-14 zile de la terminarea tratamentului. Dacă monitorizarea este luată în considerare, aceasta este recomandată în primele 2 săptămâni după inițierea și oprirea tratamentului cu letermovir (vezi pct. 4.4), precum și după schimbarea modului de administrare a letermovir.

Medicamente transportate de către OATP1B1/3

Letermovir este un inhibitor al transportorilor OATP1B1/3. Administrarea letermovir poate genera o creştere relevantă clinic a concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent și care sunt substraturi ale OATP1B1/3.

-Exemplele de astfel de medicamente includ inhibitori de HMG-CoA reductază, fexofenadină, repaglinidă și gliburidă (vezi Tabelul 1). Comparând schemele terapeutice de administrare a dozelor de letermovir utilizat fără ciclosporină, efectul este mai pronunțat după administrarea intravenoasă decât după administrarea orală a letermovirului.

Este posibil ca magnitudinea inhibării OATP1B1/3, cu efect asupra medicamentelor administrate concomitent, să fie mai mare atunci când letermovir este administrat concomitent cu ciclosporină (un inhibitor potent al OATP1B1/3). Acest lucru trebuie luat în considerare în cazul în care schema de administrare a dozelor de letermovir este modificată în timpul tratamentului concomitent cu un substrat al OATP1B1/3.

Medicamente metabolizate de CYP2C9 și/sau CYP2C19

Administrarea letermovir concomitent cu voriconazol (un substrat al CYP2C19) determină scăderea semnificativă a concentrațiilor plasmatice de voriconazol, indicând faptul că letermovir este un inductor al CYP2C19. Este posibil ca CYP2C9 să fie, de asemenea, indus. Letermovirul are potențialul de a reduce expunerea la substraturile CYP2C9 și/sau CYP2C19 și, posibil, să determine concentrații plasmatice mai mici decât cele terapeutice.

-Exemplele de astfel de medicamente includ warfarină, voriconazol, diazepam, lansoprazol, omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, tilidină, tolbutamidă (vezi Tabelul 1).

Se preconizează ca efectul să fie mai puțin pronunțat atunci când letermovir este administrat pe cale orală, fără ciclosporină, decât în cazul în care letermovir este administrat pe cale intravenoasă cu sau fără ciclosporină, sau letermovir este administrat pe cale orală concomitent cu ciclosporină. Acest lucru trebuie luat în considerare atunci când schema terapeutică de administrare a dozelor de letermovir este schimbată în timpul tratamentului concomitent cu un substrat CYP2C9 sau CYP2C19. De asemenea, a se vedea, mai sus, informațiile generale privind efectul inductor, referitoare la evoluția în timp a interacțiunii.

Medicamente metabolizate de CYP2C8

In vitro, letermovir inhibă CYP2C8, dar datorită potențialului său inductor poate să și inducă CYP2C8. In vivo, efectul net nu este cunoscut.

-Un exemplu de astfel de medicament, eliminat în principal de către CYP2C8 este reprezentat de repaglinidă (vezi Tabelul 1). Administrarea concomitentă de repaglinidă și letermovir utilizat cu sau fără ciclosporină nu este recomandată.

Medicamente transportate de către gp-P la nivelul intestinului

Letermovir este un inductor al gp-P intestinale. Administrarea letermovir poate determina scăderi semnificative clinic ale concentrațiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent care sunt transportate în mod semnificativ de către gp-P la nivel intestinal, cum sunt dabigatran și sofosbuvir.

Medicamente metabolizate de către CYP2B6, UGT1A1 sau transportate de către BCRP sau OATP2B1 In vivo, letermovirul este, în general, un inductor, dar, in vitro s-a observat că are și efect inhibitor asupra CYP2B6, UGT1A1, BCRP și OATP2B1. In vivo, efectul net nu este cunoscut. Prin urmare, concentrațiile plasmatice ale medicamentelor care sunt substraturi ale acestor enzime sau transportori, pot crește sau scădea atunci când sunt administrate concomitent cu letermovir. Monitorizarea suplimentară poate fi recomandată; consultați informațiile de prescriere pentru astfel de medicamente. -Exemplele de medicamente care sunt metabolizate de către CYP2B6 includ bupropionă. -Exemplele de medicamente care sunt metabolizate de către UGT1A1 includ raltegravir și dolutegravir.

-Exemplele de medicamente care sunt transportate de către BCRP includ rosuvastatină și sulfasalazină. -Un exemplu de medicament transportat de către OATP2B1 este celiprolol.

Medicamente transportate de către transportorul renal OAT3

Datele in vitro indică faptul că letermovir este un inhibitor al OAT3; prin urmare, in vivo, letermovir poate fi un inhibitor al OAT3. Concentrațiile plasmatice ale medicamentelor transportate de către OAT3 pot fi crescute.

-Exemplele de medicamente care sunt transportate de către OAT3 includ ciprofloxacină, tenofovir, imipenem, și cilastatină.

Informații generale

În cazul în care, din cauza tratamentului cu letermovir, sunt efectuate ajustări ale dozelor medicamentelor administrate concomitent, dozele respective trebuie reajustate după încheierea tratamentului cu letermovir. De asemenea, la schimbarea căii de administrare sau a medicamentului imunosupresor administrat concomitent poate fi necesară o ajustare a dozei.

Tabelul 1 conţine o listă a interacţiunilor medicamentoase stabilite sau posibil semnificative clinic. Interacţiunile medicamentoase descrise sunt bazate pe studiile realizate la adulți cu letermovir sau sunt interacţiuni medicamentoase estimate ca posibile în cazul utilizării letermovir (vezi pct. 4.3, 4.4, 5.1 şi 5.2).

Tabelul 1: Interacţiuni şi recomandări privind doza administrată în cazul utilizării concomitente cu alte medicamente. Trebuie luat în considerare faptul că tabelul nu este exhaustiv, dar oferă exemple de interacțiuni relevante clinic. A se vedea, de asemenea, mai sus, textul general privind interacțiunile medicament-medicament (DDI – drug-drug interactions).*

Dacă nu este specificat altfel, studile de interacțiune au fost efectuate la adulți cu letermovir administrat pe cale orală, fără ciclosporină. Vă rugăm să luați în considerare faptul că potențialul de interacțiune și consecințele clinice pot fi diferite atunci când letermovir este administrat oral sau intravenos, sau dacă este administrat concomitent cu ciclosporină.

Recomandarea privind administrarea concomitentă trebuie reevaluată dacă este modificată calea de administrare sau este schimbat medicamentul imunosupresor administrat concomitent.

Copii şi adolescenţi

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu sunt disponibile date privind utilizarea letermovir la femeile gravide. Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Letermovir nu este recomandat în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârstă fertilă care nu utilizează metode contraceptive.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă letermovir se excretă în laptele uman. La animale, datele farmacodinamice/toxicologice disponibile au arătat că letermovir se excretă în laptele matern (vezi pct. 5.3). Un risc la nou-născuți/sugari nu poate fi exclus. Trebuie luată o decizie privind întreruperea alăptării sau întreruperea/amânarea tratamentului cu letermovir, luând în considerare beneficiile alăptării pentru copil și beneficiile tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Nu au fost observate efecte asupra fertilităţii la femelele şobolan. Au fost observate toxicitate testiculară ireversibilă și efecte asupra fertilităţii la şobolanii masculi, însă nu şi la masculii de şoarece sau maimuţe (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Letermovir poate avea o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. La anumiți pacienți, în timpul tratamentului cu letermovir au fost raportate fatigabilitate și vertij, care pot influența capacitatea unui pacient de a conduce vehicule și de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Evaluarea siguranţei utilizării letermovir s-a bazat pe trei studii clinice de fază 3.

TCSH

În cadrul P001, la 565 adulți la care s-a efectuat TCSH s-a administrat letermovir sau placebo până în săptămâna 14 după transplant, iar siguranţa a fost urmărită până în săptămâna 24 după transplant (vezi pct. 5.1). Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate, apărute la cel puţin 1% dintre subiecţii grupului în care s-a administrat letermovir cu o frecvenţă mai mare decât în cazul administrării de placebo au fost: greaţă (7,2%), diaree (2,4%) şi vărsături (1,9%). Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate care au dus la întreruperea administrării letermovir au fost: greaţă (1,6%), vărsături (0,8%) şi dureri abdominale (0,5%).

În cadrul P040, la 218 adulți la care s-a efectuat TCSH s-a administrat letermovir sau placebo din săptămâna 14 (~100 zile) până în săptămâna 28 (~200 zile) după TCSH, iar siguranţa a fost urmărită până în săptămâna 48 după TCSH (vezi pct. 5.1). Reacțiile adverse raportate au fost în concordanță cu profilul de siguranță al letermovir, așa cum a fost caracterizat în studiul P001.

Transplant de rinichi

În cadrul P002, la 292 adulți la care s-a efectuat transplant de rinichi s-a administrat letermovir până în săptămâna 28 (~200 zile) după transplant (vezi pct. 5.1).

Prezentarea reacţiilor adverse sub formă de tabel

Reacţiile adverse prezentate în continuare au fost identificate la pacienții adulţi cărora li s-a administrat letermovir în cadrul studiilor clinice. Reacţiile adverse sunt enumerate mai jos în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000) sau foarte rare (< 1/10 000).

Tabelul 2: Reacţiile adverse identificate în cazul administrării letermovir

Copii și adolescenți

Evaluarea siguranței utilizării letermovir la pacienții copii și adolescenți de la naștere până la vârsta de 18 ani s-a bazat pe un studiu clinic de fază 2b (P030). În cadrul P030, 63 pacienți la care s-a efectuat TCSH au fost tratați cu letermovir până în săptămâna 14 după TCSH. Distribuția acestora pe grupe de vârstă a fost după cum urmează, și anume, 28 adolescenți, 14 copii cu vârsta de 7 până la mai puțin de 12 ani, 13 cu vârsta de 2 până la mai puțin de 7 ani și 8 cu vârsta sub 2 ani (5 dintre ei cu vârsta mai mică de 1 an). Reacțiile adverse au fost în concordanță cu cele observate în cadrul studiilor clinice cu letermovir la adulți.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu există experienţă în ceea ce priveşte supradozajul cu letermovir la om. În timpul studiilor clinice de fază 1, la 86 subiecţi adulți sănătoşi s-au administrat doze de letermovir care au variat între 720 mg/zi şi 1 440 mg/zi, pe o perioadă de până la 14 zile. Profilul de reacţii adverse a fost similar cu cel observat în cazul utilizării dozei terapeutice de 480 mg/zi. Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu letermovir. În caz de supradozaj, se recomandă ca pacientul să fie monitorizat pentru apariţia de reacţii adverse şi să se instituie un tratament simptomatic adecvat.

Nu se cunoaşte dacă dializa va avea ca rezultat eliminarea semnificativă a letermovir din circulaţia sistemică.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, antivirale cu acțiune directă, codul ATC: J05AX18

Mecanism de acţiune

Letermovir inhibă complexul terminază ADN VCM care este necesar pentru scindarea și recombinarea ADN-ului viral rezultat. Letermovir afectează procesul de formare a unor genomuri cu lungime corespunzătoare din punct de vedere al numărului de gene şi interferează cu maturizarea virionului.

Activitatea antivirală

Valoarea mediană a concentraţiei eficace 50% (CE₅₀ ) de letermovir împotriva unei colecţii de izolate clinice de VCM pe un model de cultură celulară infectată a fost de 2,1 nM (interval=0,7 nM până la 6,1 nM, n=74).

Rezistenţa virală

Pe culturi celulare

Genele UL51, UL56 şi UL89 ale VCM codifică subunităţile terminazei ADN VCM. În culturile celulare au fost confirmate tulpinile mutante VCM cu susceptibilitate redusă la letermovir. Valorile CE₅₀ pentru tulpinile mutante VCM recombinant care au exprimat substituții asociate pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) și pUL89 (N320H, D344E) au fost de 1,6 până la < 10 ori mai mari decât cele înregistrate pentru virusul sălbatic de referinţă; este puțin probabil ca aceste substituții să fie semnificative clinic. Valorile CE₅₀ pentru tulpinile mutante VCM recombinant care au exprimat substituție pUL51 A95V sau substituții pUL56 N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E,C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S și R369T au fost de 10 până la 9 300 ori mai mari decât cele înregistrate pentru virusul sălbatic de referinţă; unele dintre aceste substituții au fost observate la pacienți la care tratamentul profilactic a eșuat în cadrul studiilor clinice (vezi mai jos).

În cadrul studiilor clinice

În cadrul unui studiu clinic de fază 2b care a evaluat administrarea de letermovir în doze de 60, 120 sau 240 mg/zi sau placebo, pe o perioadă de până la 84 de zile, la 131 adulți la care s-a efectuat TCSH, a fost efectuată analiza ADN secvenţială a unei regiuni selectate de pe gena UL56 (aminoacizii 231-369) pe probele obţinute de la 12 subiecţi cărora li s-a administrat letermovir, la care tratamentul profilactic a eșuat şi pentru care erau disponibile probe în vederea analizei. La un subiect (căruia i s-a administrat doza de 60 mg/zi) a fost depistată prezenţa unei variante genotipice (VG) rezistentă la letermovir (V236M).

În cadrul unui studiu clinic de fază 3 (P001) s-a efectuat o analiză ADN secvenţială a regiunilor integrale de codificare ale genelor UL56 şi UL89 pe probele obţinute de la 40 subiecţi adulți cărora li s-a administrat letermovir, din populaţia FAS (full analysis set, FAS), care au prezentat eşec la tratamentul profilactic şi pentru care erau disponibile probe în vederea analizei. La doi subiecți s-a depistat prezența unor VG rezistente la letermovir, ambii cu substituții asociate pUL56. Unul dintre subiecți a prezentat substituția V236M iar celălalt subiect a prezentat substituția E237G. Un alt subiect, care a avut ADN VCM detectabil inițial (și ca urmare nu a fost din populația FAS), a avut substituții pUL56, C325W și R369T, detectate după oprirea administrării letermovir.

În cadrul unui studiu clinic de fază 3 (P040) s-a efectuat o analiză ADN secvenţială a regiunilor integrale de codificare ale genelor UL51, UL56 și UL89 pe probele obţinute de la 32 subiecţi adulți (indiferent de grupul de tratament), care au prezentat eșec la tratamentul profilactic sau care au întrerupt precoce tratamentul, cu prezența viremiei VCM. Nu au fost detectate substituții asociate rezistenței la letermovir peste limita validată de testare de 5%.

În cadrul unui studiu clinic de fază 3 (P002) s-a efectuat o analiză ADN secvenţială a regiunilor integrale de codificare ale genelor UL51, UL56 şi UL89 pe probele obţinute de la 52 subiecţi adulți cărora li s-a administrat letermovir, care au prezentat boală indusă de VCM sau care au întrerupt precoce tratamentul, cu prezența viremiei VCM. Nu au fost detectate substituții asociate rezistenței la letermovir peste limita validată de testare de 5%.

În cadrul unui studiu clinic de fază 2b (P030), s-a efectuat o analiză ADN secvenţială a regiunilor integrale de codificare ale genelor UL51, UL56 şi UL89 pe probele obţinute de la 10 subiecți copii și adolescenți cărora li s-a administrat letermovir în cadrul unei vizite pentru evaluarea infecției cu VCM. Un total de 2 substituții asociate rezistenței la letermovir, ambele asociate pUL56, au fost detectate la 2 subiecți. Un subiect a avut substituția R369S și celălalt subiect a avut substituția C325W.

Rezistenţă încrucişată

Este puțin probabilă apariţia rezistenţei încrucişate la medicamente cu mecanism de acțiune diferit. Letermovir este complet activ împotriva populaţiilor virale cu substituţii care conferă rezistenţă la inhibitorii de polimerază ADN VCM (ganciclovir, cidofovir şi foscarnet). O serie de tulpini VCM recombinant cu substituţii ce conferă rezistenţă la letermovir a fost susceptibilă complet la cidofovir, foscarnet și ganciclovir cu excepția unei tulpini recombinante cu substituția pUL56 E237G, care conferă o reducere a susceptibilității la ganciclovir de 2,1 ori față de virusul sălbatic.

Electrofiziologia cardiacă

Efectul letermovir administrat intravenos în doze de până la 960 mg asupra intervalului QTc a fost evaluat în cadrul unui studiu clinic riguros privind intervalul QT, de tip randomizat, cu doză unică, controlat cu placebo şi comparator activ (moxifloxacină 400 mg pe cale orală) cu protocol încrucişat şi 4 perioade, efectuat la 38 subiecţi adulți sănătoşi. Letermovir nu prelungeşte într-o măsură semnificativă clinic intervalul QTc după administrarea intravenoasă a dozei de 960 mg, care determină concentraţii plasmatice de aproximativ 2 ori mai mari decât doza de 480 mg administrată intravenos.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Adulţi VCM-seropozitivi [R+] la care s-a efectuat transplant alogen de celule stem hematopoietice

(TCSH)

P001: Profilaxia până în săptămâna 14 (~100 zile) după TCSH

Pentru evaluarea profilaxiei cu letermovir ca strategie de prevenţie a infecţiei sau bolii cauzate de VCM, eficacitatea letermovir a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic de fază 3 (P001) multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la adulţi VCM-seropozitivi [R+] la care s-a efectuat TCSH alogen. Subiecţii au fost randomizaţi (2:1) pentru a li se administra fie letermovir în doză de 480 mg o dată pe zi, doza fiind ajustată la 240 mg în cazul asocierii cu ciclosporină, fie placebo. Randomizarea a fost stratificată pe centre de investigaţie clinică şi în funcţie de riscul de reactivare a VCM (crescut comparativ cu scăzut) la momentul înrolării în studiu. Tratamentul cu letermovir a fost iniţiat după TCSH (ziua 0-28 după TCSH) şi continuat până în săptămâna 14 după TCSH. Letermovir a fost administrat pe cale orală sau intravenoasă; doza de letermovir a fost aceeaşi, indiferent de calea de administrare. Subiecţii au fost monitorizaţi până în săptămâna 24 după TCSH pentru criteriile finale principale de evaluare a eficacității, cu prelungirea perioadei de urmărire până în săptămâna 48 după TCSH.

Subiecții au fost monitorizați pentru complexul ADN VCM săptămânal până în săptămâna 14 după TCSH și apoi la fiecare două săptămâni până în săptămâna 24 după TCSH, cu inițierea tratamentului profilactic standard pentru ADN VCM atunci când viremia ADN VCM a fost considerată semnificativă clinic. Subiecții au continuat să fie monitorizați până în săptămâna 48 după TCSH.

Din totalul celor 565 subiecţi tratați, la 373 subiecţi s-a administrat letermovir (incluzând 99 subiecţi cărora li s-a administrat cel puţin o doză intravenoasă) şi la 192 subiecți s-a administrat placebo (incluzând 48 subiecţi cărora li s-a administrat cel puţin o doză intravenoasă). Intervalul de timp median până la iniţierea tratamentului cu letermovir a fost de 9 zile după operaţia de transplant. La o proporţie de 37% dintre subiecţi s-a realizat grefarea la momentul înrolării. Vârsta mediană a fost de 54 ani (interval: 18-78 ani); 56 (15%) dintre subiecți au avut 65 ani sau peste; 58% dintre participanţi erau de sex masculin; 82% erau caucazieni; 10% erau asiatici; 2% aparțineau rasei negre; şi 7% erau hispanici sau latino-americani. La momentul iniţial, 50% dintre subiecţi utilizau o schemă de tratament mieloablativ, 52% erau tratați cu ciclosporină şi 42% erau tratați cu tacrolimus. Motivele principale cele mai frecvente pentru realizarea transplantului au fost leucemia mieloidă acută (38%), sindromul mieloblastic (15%) şi limfomul (13%). O proporţie de 12% dintre subiecţi erau pozitivi pentru ADN VCM la momentul înrolării.

La momentul iniţial, 31% dintre subiecţi prezentau risc înalt de reactivare, definit printr-unul sau mai multe din criteriile următoare: donator cu profil al antigenului leucocitar uman înrudit (Human Leukocyte Antigen, HLA) (frate/soră) şi cu cel puţin o nepotrivire la nivelul unuia din următoarele trei locusuri de la nivelul genei HLA: HLA-A, -B sau –DR, donator haploidentic; donator neînrudit cu cel puţin o nepotrivire la nivelul unuia dintre următoarele patru locusuri de la nivelul genei HLA: HLA-A, -B, -C şi -DRB1; utilizarea de sânge prelevat din cordonul ombilical ca sursă de celule stem; utilizarea de grefe celulare ex vivo cu depleţie a limfocitelor T; boală grefă-contra-gazdă (BGcG) cu severitate de grad 2, necesitând corticoterapie.

Criteriul final principal de evaluare a eficacității

Criteriul final principal de evaluare a eficacității în infecția semnificativă clinic cu VCM, evaluat în studiul P001 a fost definit prin frecvenţa viremiei ADN VCM, justificând tratamentul profilactic (TP) anti-VCM sau prin apariţia infecţiei cu VCM la nivelul organului ţintă. A fost utilizată abordarea tratament nefinalizat = eşec (TN=E), conform căreia subiecţii care au întrerupt participarea la studiu înainte de săptămâna 24 după TCSH sau care au avut un rezultat lipsă în săptămâna 24 după TCSH au fost consideraţi pacienţi la care tratamentul a eșuat.

Letermovir a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în cadrul analizei criteriului final principal, după cum este evidenţiat în Tabelul 3. Diferenţa estimată între tratamente, de -23,5% a fost semnificativă statistic (valoare -p unilaterală < 0,0001).

Tabelul 3: P001: Rezultate privind eficacitatea la pacienți la care s-a efectuat TCSH (abordare TN=E, populaţia FAS)

Factorii asociaţi cu viremia ADN VCM apărută după săptămâna 14 după TCSH în rândul subiecţilor cărora li s-a administrat letermovir au inclus prezenţa riscului crescut de reactivare a VCM la momentul iniţial, prezenţa BGcG, utilizarea corticoterapiei, și statusul serologic VCM negativ al donatorului.

Figura 1: P001: Graficul Kaplan-Meier al intervalului de timp până la inițierea TP anti-VCM sau debutul infecţiei cu VCM la nivelul organului ţintă până în săptămâna 24 după transplant la pacienţii la care s-a efectuat TCSH (populaţia FAS)

Nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte frecvenţa sau timpul până la grefare între grupul în care s-a administrat letermovir şi cel în care s-a administrat placebo.

Datele privind eficacitatea au fost considerabil în favoarea tratamentului cu letermovir, la toate subgrupurile de pacienţi, inclusiv la cei cu risc scăzut şi crescut de reactivare a infecției cu VCM, la cei la care s-au administrat scheme terapeutice pregătitoare şi la cei la care s-au utilizat concomitent scheme terapeutice imunosupresoare (vezi Figura 2).

Figura 2: P001: Diagrama privind proporţia subiecţilor cărora li s-a inițiat TP anti-VCM sau care prezintă infecţie cu VCM la nivelul organului ţintă până în săptămâna 24 după TCSH, pe grupurile selecţionate (abordare TN=E, populaţia FAS)

Total (N=325, 170)

Stratul pacienților cu risc

Risc crescut (n=102, 45)

Risc scăzut (n=223, 125)

Sursa celulelor stem

Sânge periferic (n=241, 117)

Măduvă osoasă (n=72, 43)

Nepotrivire cu donatorul

Donator haploidentic

Da (n=49, 17)

Nu (n=276, 153)

Schemă terapeutică pregătitoare

Mieloablativă (n=154, 85)

Non-mieloablativă (n=85, 37)

Tratament imunosupresor

Ciclosporină A (n=162, 90)

Tacrolimus (n=145, 69)

-70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20

În favoarea Letermovir

În favoarea Placebo

Diferența (%) Letermovir - Placebo și IÎ 95%.

TN=E, Tratament nefinalizat=eşec. În cadrul abordării TN=E, subiecţii care au întrerupt studiul înainte de săptămâna 24 după transplant sau care nu au avut un rezultat în săptămâna 24 după transplant, au fost considerați eșecuri.

P040: Profilaxia din săptămâna 14 (~100 zile) până în săptămâna 28 (~200 zile) după TCSH

Eficacitatea extinderii profilaxiei cu letermovir din săptămâna 14 (~100 zile) până în săptămâna 28 (~200 zile) după TCSH la pacienții cu risc de infecție tardivă și boală indusă de VCM a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic de fază 3 (P040) multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo efectuat la adulți VCM-seropozitivi [R+] la care s-a efectuat TCSH alogen. Subiecții eligibili care au finalizat profilaxia cu letermovir până la ~100 zile după TCSH au fost randomizați (2:1) pentru a li se administra letermovir sau placebo din săptămâna 14 până în săptămâna 28 după TCSH. Subiecții au fost monitorizați până în săptămâna 28 după TCSH pentru criteriul final principal de evaluare a eficacității cu prelungirea perioadei de monitorizare în afara tratamentului până în săptămâna 48 după TCSH.

Din totalul celor 218 subiecți tratați, la 144 subiecți s-a administrat letermovir și la 74 subiecți s-a administrat placebo. Vârsta mediană a fost de 55 ani (interval: 20 până la 74 ani); 62% erau bărbați; 79% erau caucazieni; 11% erau asiatici; 2% aparțineau rasei negre; și 10% erau hispanici sau latino-americani. Motivele cele mai frecvente pentru realizarea transplantului au fost leucemia mieloidă acută (42%), leucemia limfocitară acută (15%) și sindromul mielodisplazic (11%).

La intrarea în studiu, toți subiecții prezentau factori de risc de infecție tardivă și boală indusă de VCM, 64% având doi sau mai mulți factori de risc. Factorii de risc au inclus: donator HLA înrudit (frate/soră) cu cel puţin o nepotrivire la nivelul unuia dintre următoarele trei locusuri de la nivelul genei HLA: HLA-A, -B sau –DR; donator haploidentic; donator neînrudit cu cel puţin o nepotrivire la nivelul unuia dintre următoarele patru locusuri de la nivelul genei HLA: HLA-A, -B, -C şi -DRB1; utilizarea de sânge prelevat din cordonul ombilical ca sursă de celule stem; utilizarea de grefe celulare ex vivo cu depleţie a limfocitelor T; administrarea globulinei antitimocit; administrarea de alemtuzumab; administrarea prednisonului sistemic (sau echivalent) în doză de ≥ 1 mg/kg greutate corporală și zi.

Criteriul final principal de evaluare a eficacității

Criteriul final principal de evaluare a eficacității evaluat în studiul P040 a fost incidența infecției semnificative clinic cu VCM până în săptămâna 28 după TCSH. Infecția semnificativ clinică cu VCM a fost definită fie ca apariția infecţiei cu VCM la nivelul organului ţintă, fie inițierea TP anti-VCM pe baza viremiei VCM documentate și a stării clinice a subiectului. A fost utilizată abordarea Eșecului Observat (EO), în care subiecții care au dezvoltat o infecție semnificativă clinic cu VCM sau au întrerupt prematur studiul cu prezența viremiei au fost considerați pacienţi la care tratamentul a eșuat.

Letermovir a demonstrat o eficacitate superioară față de placebo în cadrul analizei criteriului final principal, după cum este evidenţiat în Tabelul 4. Diferenţa estimată între tratamente, de -16,1%, a fost semnificativă statistic (valoarea p unilaterală=0,0005). Eficacitatea a favorizat în mod constant administrarea letermovir în cadrul subgrupurilor bazate pe caracteristicile subiectului (vârstă, sex, rasă) și a factorilor de risc pentru infecție tardivă și boală indusă de VCM.

Tabelul 4: P040: Rezultate privind eficacitatea la pacienţii la care s-a efectuat TCSH cu risc de infecție tardivă și boală indusă de VCM (abordare EO, populaţia FAS)

P002: Adulți VCM-seronegativi la care s-a efectuat transplant de rinichi de la un donator VCM-seropozitiv [D+/R-]

Pentru evaluarea profilaxiei cu letermovir ca strategie de prevenţie a bolii cauzate de VCM la pacienți la care s-a efectuat transplant de rinichi, eficacitatea letermovir a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic de non-inferioritate de fază 3 (P002) multicentric, dublu-orb, controlat cu comparator activ, efectuat la adulţi la care s-a efectuat transplant de rinichi cu risc crescut [D+/R-]. Subiecţii au fost randomizaţi (1:1) pentru a li se administra fie letermovir, fie valganciclovir. Letermovir a fost administrat concomitent cu aciclovir. Valganciclovir a fost administrat concomitent cu un placebo pentru aciclovir. Randomizarea a fost stratificată prin administrarea sau neadministrarea, în timpul inducției, a imunoterapiei antilimfocitare puternic citolitice. Tratamentul cu letermovir sau valganciclovir a fost iniţiat între ziua 0 și ziua 7 după transplantul de rinichi şi continuat până în săptămâna 28 (~200 zile) după transplant. Subiecţii au fost monitorizaţi până în săptămâna 52 după transplant.

Din totalul celor 589 subiecți tratați, la 292 subiecți s-a administrat letermovir și la 297 subiecți s-a administrat valganciclovir. Vârsta mediană a fost de 51 ani (interval: 18 până la 82 ani); 72% erau bărbați; 84% erau caucazieni; 2% erau asiatici; 9% aparțineau rasei negre; 17% erau hispanici sau latino-americani; și 60% au primit un rinichi de la un donator decedat. Motivele principale cele mai frecvente pentru realizarea transplantului au fost boala renală chistică congenitală (17%), hipertensiunea arterială (16%) și diabetul zaharat/nefropatia diabetică (14%).

Criteriul final principal de evaluare a eficacității

Criteriul final principal de evaluare a eficacității evaluat în studiul P002 a fost fost incidența bolii induse de VCM (infecție cu VCM la nivelul organului ţintă sau sindrom VCM, confirmate de un comitet de adjudecare independent) până în săptămâna 52 după transplant. A fost utilizată abordarea EO, în care subiecții care au întrerupt prematur participarea la studiu din orice motiv sau la care au lipsit date la momentul respectiv nu au fost considerați pacienţi la care tratamentul a eșuat.

Letermovir a demonstrat non-inferioritate față de valganciclovir în cadrul analizei criteriului final principal, după cum este evidenţiat în Tabelul 5.

Tabelul 5: P002: Rezultate privind eficacitatea la pacienți la care s-a efectuat transplant de rinichi (abordare EO, populația FAS)

Eficacitatea a fost comparabilă în cadrul tuturor subgrupurilor, incluzând sexul, vârsta, rasa, regiunea și administrarea/neadministrarea, în timpul inducției, a imunoterapiei antilimfocitare puternic citolitice.

Copii şi adolescenţi

P030: Copii şi adolescenţi la care s-a efectuat un transplant alogen de celule stem hematopoietice Pentru evaluarea profilaxiei cu letermovir ca strategie de prevenţie a infecţiei sau bolii cauzate de VCM la copii și adolescenți la care s-a efectuat transplant, eficacitatea letermovir a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic de fază 2b (P030) multicentric, deschis, cu un singur braț la copii și adolescenți la care s-a efectuat un TCSH alogen. Medicația de studiu a fost inițiată după TCSH (ziua 0-28 după TCSH) și a continuat până în săptămâna 14 după TCSH. Medicația de studiu a fost administrată fie pe cale orală, fie intravenoasă; doza de letermovir a fost bazată pe vârstă, greutate corporală și formă farmaceutică.

Dintre cei 63 subiecți tratați, 8 aveau vârsta de 0 până la mai puțin de 2 ani, 27 aveau vârsta de 2 până la mai puțin de 12 ani și 28 aveau vârsta de 12 până la mai puțin de 18 ani. La momentul inițial, 87% dintre subiecți au primit o schema de tratament mieloablativ, 67% erau tratați cu ciclosporină și 27% erau tratați cu tacrolimus. Motivele principale cele mai frecvente pentru realizarea transplantului au fost leucemia mieloidă acută (18%) și anemia aplastică (10%) în cadrul populației totale și imunodeficiența combinată (37,5%) și limfohistiocitoza hemofagocitară familială (25,0%) la copiii cu vârsta sub 2 ani.

Criteriul final secundar de evaluare a eficacității

Criteriile finale de evaluare a eficacității din cadrul P030 au fost secundare și au inclus incidența infecției semnificative clinic cu VCM până în săptămâna 14 după TCSH și până în săptămâna 24 după TCSH. Infecția semnificativ clinică cu VCM a fost definită fie ca apariția infecţiei cu VCM la nivelul organului ţintă, fie inițierea TP anti-VCM pe baza viremiei VCM documentate și a stării clinice a subiectului. Incidența infecției semnificativ clinice cu VCM a fost de 7,1% și 10,7% până în săptămâna 14 după TCSH și, respectiv, în săptămâna 24 după TCSH.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

La subiecții adulți sănătoși, farmacocinetica letermovir a fost caracterizată ulterior administrării acestuia pe cale orală şi intravenoasă. Expunerea la letermovir a crescut mai mult decât proporţional cu doza, atât în cazul administrării orale, cât şi al celei intravenoase. Mecanismul de acțiune este reprezentat, probabil, de saturația/autoinhibarea OATP1B1/3. Farmacocinetica letermovir a fost, de asemenea, caracterizată după administrarea orală și intravenoasă la adulți la care s-a efectuat TCSH (vezi Tabelul 6) și la copii și adolescenți la care s-a efectuat TCSH (vezi Tabelul 8 și Tabelul 9) și după administrarea orală la adulți la care s-a efectuat transplant de rinichi (vezi Tabelul 7).

Subiecţi adulți sănătoşi

Valorile mediei geometrice a ASC şi C_max la starea de echilibru au fost de 71 500 ng•oră/ml şi, respectiv, de 13 000 ng/ml, în cazul administrării pe cale orală a unei doze de letermovir de 480 mg o dată pe zi.

Letermovir a atins starea de echilibru într-un interval de 9 până la 10 zile, cu o rată a acumulării de 1,2 pentru ASC şi de 1 pentru C_max.

Adulți la care s-a efectuat TCSH

ASC pentru letermovir a fost estimată prin analize de farmacocinetică populaţională pe baza datelor din studiul P001 de fază 3 (vezi Tabelul 6). Diferenţele privind expunerea între schemele de tratament nu sunt relevante clinic; profilul de eficacitate a fost concordant pentru toate valorile de expunere observate în cadrul studiului P001.

Tabelul 6: Valorile ASC pentru letermovir (ng•oră/ml) la adulții la care s-a efectuat TCSH

Adulți la care s-a efectuat transplant de rinichi

ASC pentru letermovir a fost estimată prin analiză farmacocinetică populaţională pe baza datelor din studiul P002 de fază 3 (vezi Tabelul 7). Profilul de eficacitate a fost concordant pentru toate valorile de expunere observate în cadrul studiului P002.

Tabelul 7: Valorile ASC pentru letermovir (ng•oră/ml) la adulţii la care s-a efectuat transplant de rinichi

Absorbţie

La subiecții adulți sanătoși, letermovir a fost absorbit rapid, valoarea mediană a timpului până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime (T_max) situându-se între 1,5 şi 3 ore, iar ulterior concentraţia plasmatică a scăzut în manieră bifazică. La adulții la care s-a efectuat TCSH, biodisponibilitatea letermovir a fost estimată la aproximativ 35% în cazul administrării orale a dozei de letermovir de 480 mg o dată pe zi, fără ciclosporină. Variabilitatea interindividuală a biodisponibilităţii a fost estimată ca fiind de aproximativ 37%. La adulții la care s-a efectuat transplant de rinichi, biodisponibilitatea letermovir a fost estimată la aproximativ 60% în cazul administrării orale a dozei de letermovir de 480 mg o dată pe zi, fără ciclosporină.

Efectul ciclosporinei

La adulții la care s-a efectuat TCSH, administrarea concomitentă de ciclosporină a determinat creşterea concentraţiilor plasmatice de letermovir, ca urmare a inihibării OATP1B. La pacienți, biodisponibilitatea letermovir a fost estimată la aproximativ 85% în cazul administrării orale a unei doze de letermovir de 240 mg o dată pe zi, concomitent cu ciclosporină.

În cazul în care se administrează letermovir concomitent cu ciclosporină, doza recomandată de letermovir este de 240 mg o dată pe zi la pacienți adulți și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 30 kg (vezi pct. 4.2). Dacă letermovir este administrat pe cale orală concomitent cu ciclosporină la pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală mai mică de 30 kg, doza trebuie redusă (vezi pct. 4.2).

Efectul alimentelor

La subiecții adulți sănătoși, administrarea orală a unei doze unice de letermovir comprimate de 480 mg împreună cu o masă standard bogată în lipide şi hipercalorică nu a avut niciun efect asupra valorii totale de expunere (ASC) şi a avut drept rezultat o creştere de aproximativ 30% a concentraţiei plasmatice maxime (C_max) de letermovir. Letermovir comprimate poate fi administrat oral cu sau fără alimente, așa cum s-a utilizat și în studiile clinice (vezi pct. 4.2).

La subiecții adulți sănătoși, administrarea orală a unei doze unice de letermovir granule de 240 mg cu alimente moi (budincă sau piure de mere) a dus la o creștere de aproximativ 13% și 20% a valorii totale de expunere (ASC) și a avut drept rezultat o creștere de aproximativ 25% și 33% a concentrației plasmatice maxime (C_max) de letermovir. Letermovir granule poate fi administrat cu alimente moi, așa cum s-a utilizat în studiul clinic pediatric (vezi pct. 4.2).

Distribuţie

Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională, valoarea medie a volumului de distribuţie la starea de echilibru este estimată la 45,5 l după administrarea pe cale intravenoasă la adulții la care s-a efectuat TCSH.

In vitro, letermovir se leagă în proporţie mare (98,2%) de proteinele plasmatice umane, independent de intervalul de concentrații plasmatice (de la 3 la 100 mg/l ) evaluat. La concentrații plasmatice mai mici s-a observat o anumită saturație. Coeficientul de partiţie sânge/plasmă al letermovir este 0,56 şi este independent de intervalul concentraţiilor plasmatice (0,1 - 10 mg/l) evaluat in vitro.

În studiile preclinice privind distribuţia letermovir la nivelul organelor şi ţesuturilor, cele mai mari concentraţii de letermovir au fost observate la nivelul tractului gastrointestinal, canalului biliar şi al ficatului, iar cele mai scăzute concentraţii, la nivelul creierului.

Metabolizare

Componenta predominantă de la nivel plasmatic rezultată în urma metabolizării letermovir este reprezentată de medicamentul nemodificat (96,6%). Nu au fost detectați metaboliţi de importanţă majoră la nivel plasmatic. Letermovir este parţial eliminat prin glucuronoconjugare mediată de UGT1A1/1A3.

Eliminare

Valoarea medie aparentă a timpului final de înjumătăţire plasmatică pentru letermovir este de aproximativ 12 ore în cazul administrării intravenoase a dozei de 480 mg de letermovir la subiecţii adulți sănătoşi. Căile principale de eliminare a letermovirului sunt excreția biliară și, de asemenea, glucuronoconjugarea directă. Procesul implică transportorii de captare hepatocitari OATP1B1 și OATP1B3, urmând glucuronoconjugarea catalizată de UGT1A1/3.

Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională, clearance-ul aparent (Cl) al letermovirului la starea de echilibru este estimat la 4,84 l/oră după administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de letermovir de 480 mg la adulții la care s-a efectuat TCSH. Variabilitatea interindividuală a Cl a fost estimată ca fiind de aproximativ 24,6%.

Excreţie

După administrarea orală de letermovir marcat radioactiv, componenta marcată radioactiv a fost recuperată în proporţie de 93,3% din materiile fecale. În cea mai mare parte, letermovir a fost excretat pe cale biliară, sub formă nemodificată, doar o cantitate minoră (6% din doza administrată) fiind prezentă în materiile fecale sub forma metabolitului acil-glucuroconjugat al substanţei active. Acilglucuronoconjugatul este instabil în materiile fecale. Cantitatea de letermovir excretată pe cale urinară a fost neglijabilă (< 2% din doză).

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă hepatică

Valoarea ASC pentru letermovir nelegat de proteine a fost de aproximativ 81% şi de 4 ori mai mare la subiecţii adulți cu insuficienţă hepatică moderată (Clasificarea Child-Pugh clasa B [CP-B], scor 7-9) şi, respectiv, insuficienţă hepatică severă (Clasificarea Child-Pugh clasa C [CP-C], scor 10-15), comparativ cu subiecţii adulți sănătoşi. Modificările valorilor de expunere la letermovir în cazul subiecţilor adulți cu insuficienţă hepatică moderată nu sunt relevante clinic.

Sunt anticipate creşteri pronunțate ale expunerilor la letermovir în formă nelegată în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată asociată cu insuficiență renală moderată sau severă (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă renală

Studiu clinic în cadrul unei populații cu insuficiență renală

Valoarea ASC pentru letermovir nelegat de proteine a fost de aproximativ 115 şi 81% mai mare la subiecţii adulți cu insuficienţă renală moderată (RFGe de la 31,0 până la 56,8 ml/min/1,73 m²) şi, respectiv, severă (RFGe de la 11,9 până la 28,1 ml/min/1,73m²), comparativ cu subiecţii adulți sănătoşi. Modificările valorilor de expunere la letermovir ca urmare a insuficienţei renale moderate sau severe nu sunt relevante din punct de vedere clinic. Subiecții cu BRST nu au fost incluși în studii.

După transplant de rinichi (P002)

Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, ASC pentru letermovir a fost cu aproximativ 12%, 27% și 35% mai mare la subiecții adulți cu insuficiență renală ușoară (ClCr mai mare sau egal cu 60 până la mai puțin de 90 ml/min), moderată (ClCr mai mare sau egal cu 30 până la mai puțin de 60 ml/min) și, respectiv, severă (ClCr mai mare sau egal cu 15 până la mai puțin de 30 ml/min), comparativ cu subiecții adulți cu ClCr mai mare sau egal cu 90 ml/min. Aceste modificări nu sunt considerate relevante din punct de vedere clinic.

Greutatea corporală

Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională la subiecți adulți sănătoși, se estimează că valoarea ASC pentru letermovir este cu 18,7% mai mică la subiecţii cu greutatea corporală cuprinsă între 80 şi 100 kg, comparativ cu subiecţii a căror greutate corporală este de 67 kg. Pe baza analizei farmacocinetice populaționale la pacienții adulți la care s-a efectuat transplant de rinichi (P002), se estimează că valoarea ASC pentru letermovir este cu 26% mai mică la subiecții cu o greutate corporală mai mare de 80 kg, comparativ cu subiecții a căror greutate corporală este mai mică sau egală cu 80 kg. Aceste diferenţe nu sunt considerate relevante clinic.

Rasa

Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională la subiecți adulți sănătoși, se estimează că valoarea ASC pentru letermovir este cu 33,2% mai mare la subiecţii asiatici, comparativ cu cei caucazieni. Această diferenţă nu este considerată relevantă clinic.

Sex

Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională, nu există nicio diferenţă în ceea ce priveşte farmacocinetica letermovir între subiecţii adulți de sex feminin, comparativ cu cei de sex masculin.

Vârstnici

Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională, vârsta nu are niciun efect asupra farmacocineticii letermovir. Nu este necesară nicio ajustare a dozei în funcţie de vârstă.

Copii şi adolescenţi

ASC pentru letermovir la copii și adolescenți la care s-a efectuat TCSH a fost estimată prin analiză de farmacocinetică populațională pe baza datelor de FC observate în studiul P030 (vezi Tabelul 8 și Tabelul 9). Valorile de expunere pentru copii și adolescenții la care s-a efectuat TCSH, pentru toate percentilele de greutate corporală, se încadrează în intervalul valorilor de expunere atinse de valorile de expunere de referință pentru adulți la care s-a efectuat TCSH (vezi Tabelul 6).

Tabelul 8: Valorile ASC (ng•oră/ml) pentru letermovir în urma administrării pe cale orală la copii și adolescenți la care s-a efectuat TCSH

Tabelul 9: Valorile ASC (ng•oră/ml) pentru letermovir în urma administrării pe cale intravenoasă la copii și adolescenți la care s-a efectuat TCSH

5.3 Date preclinice de siguranţă

Profilul general de toxicitate

Toxicitatea testiculară ireversibilă a fost observată numai la şobolan la expuneri sistemice (ASC) ≥ 3 ori mai mari decât expunerile la om în urma administrării dozei recomandate la om (DRO). Acest tip de toxicitate s-a manifestat prin degenerescenţa tubilor seminiferi şi oligospermie şi reziduuri celulare în canalele epididimare, asociate cu scăderea masei testiculelor şi a canalelor epididimare. Nu s-a observat toxicitate testiculară la şobolan la expuneri (ASC) similare cu cele ale expunerilor la om în urma administrării DRO. Toxicitatea testiculară nu a fost observată la şoareci şi maimuţe la administrarea dozelor maxime testate, la expuneri de până la 4 ori şi, respectiv, 2 ori mai mari decât expunerile la om în urma administrării DRO. Nu se cunoaşte relevanţa acestui aspect la om.

Carcinogeneza

Un studiu de carcinogenitate cu administrare orală cu durata de 6 luni, efectuat la șoareci transgenici RasH2 (Tg.RasH2), nu a evidențiat nicio dovadă de tumorigeneză relevantă pentru om până la cele mai mari doze testate, 150 mg/kg și zi și 300 mg/kg și zi la masculi și, respectiv, femele.

Mutageneza

Letermovir nu a evidenţiat genotoxicitate la evaluarea printr-o serie de teste in vitro sau in vivo, inclusiv teste de mutagenitate microbiană, pentru aberaţii cromozomiale pe celule ovariene de hamster chinezesc şi în cadrul unui studiu in vivo al micronucleelor la şoarece.

Reproducere

Fertilitatea

În cadrul studiilor privind fertilitatea şi fazele incipiente de dezvoltare embrionară la şobolan nu au fost observate efecte ale letermovir asupra fertilităţii la femele. La şobolanii masculi s-a observat o scădere a concentraţiei spermei, reducerea motilităţii spermatozoizilor şi scăderea fertilităţii la expuneri sistemice ≥ de 3 ori faţă de ASC atinse la om în urma administrării DRO (vezi Profilul general de toxicitate).

La maimuţe mature la care s-a administrat letermovir, nu au existat dovezi care să ateste toxicitatea testiculară conform evaluării histopatologice, măsurării dimensiunilor testiculelor, analizei concentrațiilor de hormoni din sânge (hormonul de stimulare foliculară, inhibina B şi testosteronul) şi evaluării spermei (numărul, motilitatea şi morfologia spermatozoizilor) la expuneri sistemice de aproximativ 2 ori mai mari decât ASC la om în urma administrării DRO.

Dezvoltare

La şobolani, toxicitatea maternă (incluzând reducerea creşterii ponderale) a fost observată la doze de 250 mg/kg şi zi (de aproximativ 11 ori mai mari decât ASC la administrarea DRO); la pui s-a observat scăderea greutăţii fetusului, asociată cu întârzierea procesului de osificare, fetuşi uşor edematoşi şi o incidenţă crescută a cazurilor de cordon ombilical scurt şi de variaţii şi malformaţii la nivelul vertebrelor, coastelor şi pelvisului. Nu au fost observate efecte asupra femelei gestante sau asupra dezvoltării puilor la doza de 50 mg/kg şi zi (de aproximativ 2,5 ori mai mare decât ASC la administrarea DRO).

La iepuri, toxicitatea maternă (incluzând decese şi avorturi) a fost observată la administrarea unor doze de 225 mg/kg şi zi (de aproximativ 2 ori mai mari decât ASC în urma administrării DRO); la pui s-a observat o creştere a incidenţei malformaţiilor şi variaţiilor la nivelul vertebrelor şi coastelor.

În studiul privind dezvoltarea pre- şi postnatală, letermovir a fost administrat oral la femele de şobolan gestante. Nu au fost identificate efecte toxice asupra dezvoltării până la doza maximă testată (de 2 ori mai mare decât ASC în urma administrării DRO).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului

Celuloză microcristalină (E460)

Croscarmeloză sodică (E468)

Povidonă (E1201)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551)

Stereat de magneziu (E470b)

Filmul comprimatului

Lactoză monohidrat

Hipromeloză (E464)

Dioxid de titan (E171)

Triacetină

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roşu de fer (doar la comprimatele de 480 mg) (E172)

Ceară carnauba (E903)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură de păstrare.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutii a câte 28x1 comprimate în blistere din poliamidă/aluminiu/PVC-aluminiu perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢÃ

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Olanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/17/1245/001

EU/1/17/1245/002

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 8 ianuarie 2018

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 24 august 2022

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

PREVYMIS 240 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă

PREVYMIS 480 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

PREVYMIS 240 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare flacon conţine letermovir 240 mg (12 ml per flacon).

Fiecare ml conţine letermovir 20 mg.

PREVYMIS 480 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Fiecare flacon conţine letermovir 480 mg (24 ml per flacon).

Fiecare ml conţine letermovir 20 mg.

Excipienți cu efect cunoscut

Acest medicament conține sodiu 23 mg (1 mmol) per flacon de 240 mg.

Acest medicament conține sodiu 46 mg (2 mmoli) per flacon de 480 mg.

Acest medicament conține hidroxipropilbetadex (ciclodextrină) 1 800 mg per flacon de 240 mg. Acest medicament conține hidroxipropilbetadex (ciclodextrină) 3 600 mg per flacon de 480 mg.

Pentru informații suplimentare, vezi pct. 4.2.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă (concentrat steril)

Lichid limpede, incolor pH între 7 şi 8

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

PREVYMIS este indicat în tratamentul profilactic al reactivării infecției cu virusul citomegalic (VCM) şi al bolii induse de virusul citomegalic la pacienți adulţi și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 5 kg VCM-seropozitivi [R+] la care s-a efectuat un transplant alogen de celule stem hematopoietice (TCSH).

PREVYMIS este indicat în tratamentul profilactic al bolii induse de VCM la pacienți adulți și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg VCM-seronegativi la care s-a efectuat un transplant de rinichi de la un donator VCM-seropozitiv [D+/R-].

Trebuie acordată atenţie deosebită recomandarilor oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor antivirale.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu letermovir trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în abordarea terapeutică a pacienților la care s-a efectuat un transplant alogen de celule stem hematopoetice sau transplant de rinichi.

Doze

Letermovir este disponibil, de asemenea, pentru administrare pe cale orală (comprimate filmate 240 mg şi 480 mg și granule în plic 20 mg și 120 mg).

Letermovir comprimate, granule în plic şi concentrat pentru soluţie perfuzabilă pot fi utilizate în mod alternativ, conform deciziei medicului. Ajustarea dozei poate fi necesară la pacienții copii și adolescenți cu greutatea corporală mai mică de 30 kg, atunci când se face schimbarea între formele cu administrare orală și cele cu administrare intravenoasă. Consultați informațiile de prescriere pentru letermovir comprimate filmate sau letermovir granule în plic pentru informații despre doze.

TCSH

Tratamentul cu letermovir trebuie început după TCSH. Tratamentul cu letermovir poate fi iniţiat în ziua efectuării transplantului şi nu mai târziu de 28 zile după TCSH. Tratamentul cu letermovir poate fi iniţiat înainte sau după grefare. Tratamentul profilactic cu letermovir trebuie continuat pe durata a 100 zile după TCSH.

Profilaxia prelungită cu letermovir mai mult de 100 zile după TCSH poate fi benefică la unii pacienți cu risc crescut de reactivare tardivă a infecției cu VCM (vezi pct. 5.1). Siguranța și eficacitatea administrării letermovir pentru mai mult de 200 zile nu au fost studiate în studii clinice.

Pacienți adulţi și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 30 kg la care s-a efectuat

TCSH

Doza recomandată de letermovir este de 480 mg o dată pe zi.

Ajustarea dozei la pacienți adulţi și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 30 kg la care s-a efectuat TCSH

În cazul în care letermovir este administrat concomitent cu ciclosporină, doza de letermovir trebuie redusă la 240 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.5 şi 5.2).

• Dacă administrarea ciclosporinei este iniţiată după începerea tratamentului cu letermovir, doza următoare de letermovir trebuie redusă la 240 mg o dată pe zi.
• Dacă se întrerupe administrarea ciclosporinei după începerea tratamentului cu letermovir, doza următoare de letermovir trebuie crescută la 480 mg o dată pe zi.
• Dacă administrarea ciclosporinei este întreruptă temporar din cauza valorilor crescute ale concentrațiilor plasmatice de ciclosporină, nu este necesară ajustarea dozei de letermovir.

Pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală mai mică de 30 kg la care s-a efectuat TCSH Dozele recomandate de letermovir pentru pacienții copii și adolescenți cu greutatea corporală mai mică de 30 kg sunt prezentate in Tabelul 1 (vezi și pct. 5.2). Letermovir trebuie administrat o dată pe zi.

Ajustarea dozei la pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală mai mică de 30 kg la care s-a efectuat TCSH

În cazul în care letermovir este administrat pe cale intravenoasă concomitent cu ciclosporină, doza de letermovir nu necesită ajustări, așa cum este ilustrat în Tabelul 1 (vezi și pct. 4.5 și 5.2).

Tabelul 1: Doza recomandată de letermovir concentrat pentru soluție perfuzabilă, fără sau cu ciclosporină, la pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală mai mică de 30 kg

Transplant de rinichi

Tratamentul cu letermovir trebuie început în ziua efectuării transplantului și nu mai târziu de 7 zile după transplantul de rinichi și trebuie continuat pe durata a 200 zile după transplant.

Pacienți adulți și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg la care s-a efectuat transplant de rinichi

Doza recomandată de letermovir este de 480 mg o dată pe zi.

Ajustarea dozei la pacienți adulţi și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg la care s-a efectuat transplant de rinichi

În cazul în care letermovir este administrat concomitent cu ciclosporină, doza de letermovir trebuie redusă la 240 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.5 şi 5.2).

• Dacă administrarea ciclosporinei este iniţiată după începerea tratamentului cu letermovir, doza următoare de letermovir trebuie redusă la 240 mg o dată pe zi.
• Dacă se întrerupe administrarea ciclosporinei după începerea tratamentului cu letermovir, doza următoare de letermovir trebuie crescută la 480 mg o dată pe zi.
• Dacă administrarea ciclosporinei este întreruptă temporar din cauza valorilor crescute ale concentrațiilor plasmatice de ciclosporină, nu este necesară ajustarea dozei de letermovir.

Doze omise

În cazul omiterii unei doze, aceasta trebuie administrată pacientului cât mai curând posibil. Dacă este momentul administrării următoarei doze, se renunţă la doza omisă şi se urmează schema obișnuită de administrare. Nu trebuie administrată o doză dublă sau o doză mai mare decât cea recomandată.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei de letermovir în funcţie de vârstă (vezi pct. 5.1 și 5.2)

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei de letermovir în cazurile de insuficienţă hepatică uşoară (Clasificarea Child-Pugh clasa A) până la moderată (Clasificarea Child-Pugh clasa B). Letermovir nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Clasificarea Child-Pugh clasa C) (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică asociată cu insuficiență renală

Letermovir nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată asociată cu insuficiență renală moderată sau severă (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

Nu este recomandată ajustarea dozei de letermovir la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă. Nu se pot face recomandări privind dozele la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (BRST) care efectuează sau nu dializă. Eficacitatea și siguranța nu au fost demonstrate la pacienții cu BRST.

PREVYMIS concentrat pentru soluţie perfuzabilă conţine hidroxipropilbetadex (vezi pct. 4.4 și 5.3). La pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă (valoarea clearance-ului creatininei sub 50 ml/min) sau la copii mici (cu vârsta mai mică de 2 ani) cărora li s-a administrat PREVYMIS, s-ar putea produce o acumulare plasmatică de hidroxipropilbetadex. Valorile serice ale creatininei trebuie atent monitorizate la aceste categorii de pacienţi.

Copii şi adolescenţi

Dacă este posibil, administrarea intravenoasă nu trebuie să depășească 4 săptămâni.

Siguranţa şi eficacitatea letermovir la pacienţi la care s-a efectuat TCSH cu greutatea corporală mai mică de 5 kg sau la pacienţi la care s-a efectuat transplant de rinichi cu greutatea corporală mai mică de 40 kg nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Nicio recomandare privind dozele pentru pacienții la care s-a efectuat transplant de rinichi cu greutatea corporală mai mai mică de 40 kg nu a putut fi susținută prin extrapolare farmacocinetică/farmacodinamică.

Mod de administrare

Numai pentru administrare intravenoasă.

Letermovir concentrat pentru soluţie perfuzabilă necesită diluare (vezi pct. 6.6) înainte de administrare.

Soluția diluată letermovir trebuie administrată printr-un filtru în linie din polietersulfonă (PES), steril, de 0,2 microni sau 0,22 microni. A nu se administra soluția diluată printr-un alt filtru decât un filtru în linie PES, steril, de 0,2 microni sau 0,22 microni.

Letermovir trebuie administrat numai sub formă de perfuzie intravenoasă.

După diluare, letermovir trebuie administrat în perfuzie intravenoasă printr-un cateter venos central sau periferic pe parcursul unei perioade de aproximativ 60 minute. Trebuie administrat întregul conţinut al pungii de perfuzie intravenoasă.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Administrare concomitentă cu pimozidă (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Administrare concomitentă cu alcaloizi din ergot (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Administrare concomitentă cu sunătoare (Hypericum perforatum) (vezi pct. 4.5).

Atunci când letermovir este administrat concomitent cu ciclosporina:

• Este contraindicată administrarea concomitentă cu dabigatran, atorvastatină, simvastatină, rosuvastatină sau pitavastină (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Monitorizarea ADN VCM la pacienții la care s-a efectuat TCSH

În cadrul unui studiu de fază 3 (P001), siguranța și eficacitatea letermovir au fost stabilite la pacienții la care s-a efectuat TCSH cu rezultat negativ la testarea ADN VCM înainte de inițierea tratamentului profilactic. Viremia ADN VCM a fost monitorizată săptămânal până în săptămâna 14 după transplant și apoi la fiecare două săptămâni până în săptămâna 24 după transplant. În cazurile în care boala sau viremia ADN VCM au fost considerate semnificative clinic, profilaxia cu letermovir a fost întreruptă și s-a inițiat tratament sau terapie standard de îngrijire preventivă (pre-emptive therapy (PET)). La pacienții la care a fost inițiat tratamentul profilactic cu letermovir și la care testul inițial ADN VCM a fost ulterior pozitiv, tratamentul profilactic poate fi continuat atunci când criteriile PET nu sunt îndeplinite (vezi pct. 5.1).

Riscul de reacţii adverse sau de diminuare a efectului terapeutic ca urmare a interacţiunilor cu alte medicamente

Utilizarea letermovir concomitent cu anumite medicamente poate genera interacţiuni medicamentoase cunoscute sau potenţial semnificative, unele dintre acestea putând duce la:

• posibile reacţii adverse semnificative din punct de vedere clinic, cauzate de expunerea mai mare la medicamentele administrate concomitent sau la letermovir.
• scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale medicamentului administrat concomitent poate determina scăderea efectului terapeutic al medicamentului respectiv.

Consultaţi Tabelul 2 pentru măsuri de prevenire sau abordare terapeutică a acestor interacţiuni medicamentoase cunoscute sau potenţial semnificative, inclusiv pentru recomandări privind dozele (vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Interacțiuni medicamentoase

Letermovir trebuie utilizat cu prudenţă concomitent cu medicamente care sunt substraturi ale CYP3A şi al căror interval terapeutic este îngust (de exemplu, alfentanil, fentanil şi chinidină), deoarece administrarea concomitentă poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor care sunt substraturi ale CYP3A. Se recomandă monitorizarea atentă şi/sau ajustarea dozelor medicamentelor care sunt substraturi al CYP3A administrate concomitent (vezi pct. 4.5).

În cazul administrării concomitente cu ciclosporină, tacrolimus, sirolimus, în general este recomandată monitorizarea mai frecventă, în primele 2 săptămâni după inițierea și după oprirea tratamentului cu letermovir (vezi pct. 4.5), precum și după schimbarea căii de administrare a letermovirului.

Letermovir este un inductor moderat al enzimelor și transportorilor. Efectul inductor poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice ale unora dintre medicamentele metabolizate și transportate (vezi pct. 4.5). Ca urmare, pentru voriconazol, se recomandă efectuarea monitorizării acțiunilor terapeutice ale medicamentului (therapeutic drug monitoring - TDM). Administrarea concomitentă cu dabigatran trebuie evitată, din cauza riscului de reducere a eficacității acestuia.

Letermovir poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor transportate de OATP1B1/3, cum sunt multe dintre statine (vezi pct. 4.5 și Tabelul 2).

Administrarea printr-un filtru în linie PES, steril, de 0,2 sau 0,22 microni

PREVYMIS concentrat pentru soluţie perfuzabilă poate conţine câteva particule de medicament mici translucide sau albe. Administrarea soluției diluate PREVYMIS necesită întotdeauna utilizarea unui filtru în linie PES, steril, de 0,2 microni sau 0,22 microni, indiferent dacă aceste particule de medicament sunt vizibile în flacon sau în soluția diluată (vezi pct. 4.2 și 6.6).

Excipienţi

Sodiu

Acest medicament conţine 23 mg (sau 1 mmol) sodiu per flacon de 240 mg, echivalent cu 1,15% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.

Acest medicament conţine 46 mg (sau 2 mmoli) sodiu per flacon de 480 mg, echivalent cu 2,30% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează o dietă cu restricţie de sodiu.

Ciclodextrină

Acest medicament conține 300 mg hidroxipropilbetadex (ciclodextrină) per doza de 40 mg.

Acest medicament conține 450 mg hidroxipropilbetadex (ciclodextrină) per doza de 60 mg. Acest medicament conține 900 mg hidroxipropilbetadex (ciclodextrină) per doza de 120 mg. Acest medicament conține 1 800 mg hidroxipropilbetadex (ciclodextrină) per doza de 240 mg. Acest medicament conține 3 600 mg hidroxipropilbetadex (ciclodextrină) per doza de 480 mg.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Informații generale cu privire la diferențele de expunere la letermovir între schemele terapeutice diferite de administrare a dozelor

• Expunerea plasmatică estimată la letermovir este diferită în funcție de schema terapeutică de administrare a dozelor utilizată (vezi tabelul de la pct. 5.2). Prin urmare, consecințele clinice ale interacțiunilor medicamentoase pentru letermovir vor depinde de schema terapeutică de administrare a dozelor de letermovir utilizată și de faptul dacă letermovir este sau nu administrat concomitent cu ciclosporină.
• Administrarea ciclosporinei concomitent cu letermovir poate determina efecte marcate sau suplimentare asupra medicamentelor administrate concomitent, comparativ cu administrarea letermovirului în monoterapie (vezi Tabelul 2).

Efectul altor medicamente asupra letermovir

In vivo, căile principale de eliminare a letermovirului sunt excreția biliară și glucuronoconjugarea. Importanța relativă a acestor căi de eliminare nu este cunoscută. Ambele căi de eliminare implică absorbția activă în hepatocit de către transportorii de captare hepatocitari OATP1B1/3. După absorbție, glucuronoconjugarea letermovirului este mediată de UGT1A1 și 3. Letermovir pare să fie supus efluxului mediat de gp-P și BCRP la nivelul ficatului și a intestinului (vezi pct. 5.2).

Inductori ai enzimelor implicate în metabolizarea medicamentelor sau ai transportorilor

Administrarea letermovir (asociat sau nu cu ciclosporină) concomitent cu inductori moderați și puternici ai transportorilor (de exemplu gp-P) și/sau ai enzimelor (de exemplu UGT) nu este recomandată, deoarece poate determina expunerea la concentrații subterapeutice de letermovir (vezi Tabelul 2).

-Exemplele de inductori puternici includ rifampicină, fenitoină, carbamazepină, rifabutină și fenobarbital.

-Exemplele de inductori moderați includ tioridazină, modafinil, ritonavir, lopinavir, efavirenz și etravirină.

Administrarea concomitentă cu rifampicină a determinat inițial o creștere a concentrațiilor plasmatice de letermovir (din cauza inhibării OATP1B1/3 și/sau gp-P) care nu este relevantă clinic, urmată de o scădere relevantă clinic a concentrațiior plasmatice de letermovir (din cauza inducției gp-P/UGT) la continuarea administrării concomitente cu rifampicina (vezi Tabelul 2).

Efecte suplimentare ale altor medicamente asupra letermovirului, atunci când acesta este administrat concomitent cu ciclosporina

Inhibitori ai OATP1B1 sau 3

Administrarea letermovir concomitent cu medicamente care sunt inhibitori ai proteinelor transportoare OATP1B1/3 poate să ducă la creşteri ale concentraţiilor plasmatice de letermovir. Dacă letermovir este administrat concomitent cu o ciclosporină (un inhibitor potent al OATP1B1/3), doza recomandată de letermovir este de 240 mg o dată pe zi, la pacienți adulţi și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 30 kg (vezi Tabelul 2 şi pct. 4.2 şi 5.2). Dacă letermovir este administrat pe cale intravenoasă concomitent cu ciclosporină, la pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală mai mică de 30 kg, nu este necesară ajustarea dozei (vezi Tabelul 2 şi pct. 4.2 şi 5.2). Se recomandă precauție în cazul în care alți inhibitori ai OATP1B1/3 sunt utilizați concomitent cu tratamentul cu letermovir administrat împreună cu ciclosporină.

-Exemplele de inhibitori ai OATP1B1 includ gemfibrozil, eritromicină, claritromicină și câțiva inhibitori de protează (atazanavir, simeprevir).

Inhibitori ai gp-P/BCRP

Rezultatele testelor in vitro indică faptul că letermovirul este un substrat al gp-P/BCRP. Modificările concentraţiilor plasmatice ale letermovir ca urmare a inhibării gp-P/BCRP de itraconazol nu au fost relevante clinic.

Efectul letermovir asupra altor medicamente

Medicamente eliminate în principal prin metabolizare sau influențate de transportul activ

In vivo, letermovir este în general un inductor al enzimelor și transportorilor. Cu excepția cazului în care o anumită enzimă sau un anumit transportor sunt și inhibați, poate fi anticipată apariția inducerii (vezi mai jos). Prin urmare, letermovir poate determina o scădere a expunerii plasmatice și, posibil, reducerea eficacității medicamentelor administrate concomitent, care sunt în principal eliminate prin intermediul metabolizării enzimatice sau transportului activ.

Magnitudinea efectului de inducere depinde de calea de administrarea a letermovirului și de administrarea concomitentă cu ciclosporina. Efectul complet de inducere poate să apară după 10-14 zile de tratament cu letermovir. Timpul necesar unui anumit medicament pentru a ajunge la starea de echilibru va influența, de asemenea, timpul necesar pentru a influența complet concentrațiile plasmatice.

In vitro, letermovir este un inhibitor al enzimelor CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 și OAT3, la concentrații plasmatice relevante in vivo. In vivo, sunt disponibile studii care investighează efectul net asupra CYP3A4, gp-P, OATP1B1/3, suplimentar enzimei CYP2C19. In vivo, efectul net asupra celorlalte enzime și transportori enumerați nu este cunoscut. Informații detaliate sunt prezentate mai jos.

Nu se cunoaște dacă letermovir poate influența expunerea la piperacilină/tazobactam, amfotericină B și micafungină. Interacțiunea potențială dintre letermovir și aceste medicamente nu a fost investigată. Există un risc teoretic de expunere redusă, ca urmare a inducerii, dar, în prezent, magnitudinea efectului și respectiv, relevanța clinică nu sunt cunoscute.

Medicamente metabolizate de CYP3A

In vivo, letermovir este un inhibitor moderat al CYP3A. Administrarea letermovir concomitent cu midazolam (un substrat al CYP3A) administrat pe cale orală determină creşterea de 2-3 ori a concentraţiilor plasmatice de midazolam. Administrarea concomitentă a letermovir poate genera creşteri relevante clinic ale concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent și care sunt substraturi ale CYP3A (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).

-Exemplele de astfel de medicamente includ anumite medicamente imunosupresoare (de exemplu ciclosporină, tacrolimus, sirolimus), inhibitori de HMG-CoA reductază și amiodaronă (vezi Tabelul 2). Administrarea concomitentă cu pimozidă și alcalozi din ergot este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Magnitudinea efectului de inducere a CYP3A depinde de calea de administrare a letermovirului și de administrarea concomitentă cu ciclosporina.

Din cauza inhibării dependente de timp și a inducerii simultane, este posibil ca efectul inhibitor enzimatic net să nu poată fi atins decât după 10-14 zile. Timpul necesar unui anumit medicament administrat concomitent pentru atingerea stării de echilibru va influența, de asemenea, timpul necesar atingerii concentrațiilor plasmatice care să determine efectul terapeutic maxim. Efectul inhibitor va dispărea după 10-14 zile de la terminarea tratamentului. Dacă monitorizarea este luată în considerare, aceasta este recomandată în primele 2 săptămâni după inițierea și oprirea tratamentului cu letermovir (vezi pct. 4.4), precum și după schimbarea modului de administrare a letermovir.

Medicamente transportate de către OATP1B1/3

Letermovir este un inhibitor al transportorilor OATP1B1/3. Administrarea letermovir poate genera o creştere relevantă clinic a concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent și care sunt substraturi ale OATP1B1/3.

-Exemplele de astfel de medicamente includ inhibitori de HMG-CoA reductază, fexofenadină, repaglinidă și gliburidă (vezi Tabelul 2). Comparând schemele terapeutice de administrare a dozelor de letermovir utilizat fără ciclosporină, efectul este mai pronunțat după administrarea intravenoasă decât după administrarea orală a letermovirului.

Este posibil ca magnitudinea inhibării OATP1B1/3, cu efect asupra medicamentelor administrate concomitent, să fie mai mare atunci când letermovir este administrat concomitent cu ciclosporină (un inhibitor potent al OATP1B1/3). Acest lucru trebuie luat în considerare în cazul în care schema de administrare a dozelor de letermovir este modificată în timpul tratamentului concomitent cu un substrat al OATP1B1/3.

Medicamente metabolizate de CYP2C9 și/sau CYP2C19

Administrarea letermovir concomitent cu voriconazol (un substrat al CYP2C19) determină scăderea semnificativă a concentrațiilor plasmatice de voriconazol, indicând faptul că letermovir este un inductor al CYP2C19. Este posibil ca CYP2C9 să fie, de asemenea, indus. Letermovirul are potențialul de a reduce expunerea la substraturile CYP2C9 și/sau CYP2C19 și, posibil, să determine concentrații plasmatice mai mici decât cele terapeutice.

-Exemplele de astfel de medicamente includ warfarină, voriconazol, diazepam, lansoprazol, omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, tilidină, tolbutamidă (vezi Tabelul 2).

Se preconizează ca efectul să fie mai puțin pronunțat atunci când letermovir este administrat pe cale orală, fără ciclosporină, decât în cazul în care letermovir este administrat pe cale intravenoasă cu sau fără ciclosporină, sau letermovir este administrat pe cale orală concomitent cu ciclosporină. Acest lucru trebuie luat în considerare atunci când schema terapeutică de administrare a dozelor de letermovir este schimbată în timpul tratamentului concomitent cu un substrat CYP2C9 sau CYP2C19. De asemenea, a se vedea, mai sus, informațiile generale privind efectul inductor, referitoare la evoluția în timp a interacțiunii.

Medicamente metabolizate de CYP2C8

In vitro, letermovir inhibă CYP2C8, dar datorită potențialului său inductor poate să și inducă CYP2C8. In vivo, efectul net nu este cunoscut.

-Un exemplu de astfel de medicament, eliminat în principal de către CYP2C8 este reprezentat de repaglinidă (vezi Tabelul 2). Administrarea concomitentă de repaglinidă și letermovir utilizat cu sau fără ciclosporină nu este recomandată.

Medicamente transportate de către gp-P la nivelul intestinului

Letermovir este un inductor al gp-P intestinale. Administrarea letermovir poate determina scăderi semnificative clinic ale concentrațiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent care sunt transportate în mod semnificativ de către gp-P la nivel intestinal, cum sunt dabigatran și sofosbuvir.

Medicamente metabolizate de către CYP2B6, UGT1A1 sau transportate de către BCRP sau OATP2B1 In vivo, letermovirul este, în general, un inductor, dar, in vitro s-a observat că are și efect inhibitor asupra CYP2B6, UGT1A1, BCRP și OATP2B1. In vivo, efectul net nu este cunoscut. Prin urmare, concentrațiile plasmatice ale medicamentelor care sunt substraturi ale acestor enzime sau transportori, pot crește sau scădea atunci când sunt administrate concomitent cu letermovir. Monitorizarea suplimentară poate fi recomandată; consultați informațiile de prescriere pentru astfel de medicamente. -Exemplele de medicamente care sunt metabolizate de către CYP2B6 includ bupropionă. -Exemplele de medicamente care sunt metabolizate de către UGT1A1 includ raltegravir și dolutegravir.

-Exemplele de medicamente care sunt transportate de către BCRP includ rosuvastatină și sulfasalazină. -Un exemplu de medicament transportat de către OATP2B1 este celiprolol.

Medicamente transportate de către transportorul renal OAT3

Datele in vitro indică faptul că letermovir este un inhibitor al OAT3; prin urmare, in vivo, letermovir poate fi un inhibitor al OAT3. Concentrațiile plasmatice ale medicamentelor transportate de către OAT3 pot fi crescute.

-Exemplele de medicamente care sunt transportate de către OAT3 includ ciprofloxacină, tenofovir, imipenem, și cilastatină.

Informații generale

În cazul în care, din cauza tratamentului cu letermovir, sunt efectuate ajustări ale dozelor medicamentelor administrate concomitent, dozele respective trebuie reajustate după încheierea tratamentului cu letermovir. De asemenea, la schimbarea căii de administrare sau a medicamentului imunosupresor administrat concomitent poate fi necesară o ajustare a dozei.

Tabelul 2 conţine o listă a interacţiunilor medicamentoase stabilite sau posibil semnificative clinic. Interacţiunile medicamentoase descrise sunt bazate pe studiile realizate la adulți cu letermovir sau sunt interacţiuni medicamentoase estimate ca posibile în cazul utilizării letermovir (vezi pct. 4.3, 4.4, 5.1 şi 5.2).

Tabelul 2: Interacţiuni şi recomandări privind doza administrată în cazul utilizării concomitente cu alte medicamente. Trebuie luat în considerare faptul că tabelul nu este exhaustiv, dar oferă exemple de interacțiuni relevante clinic. A se vedea, de asemenea, mai sus, textul general privind interacțiunile medicament-medicament (DDI – drug-drug interactions).*

Dacă nu este specificat altfel, studile de interacțiune au fost efectuate la adulți cu letermovir administrat pe cale orală, fără ciclosporină. Vă rugăm să luați în considerare faptul că potențialul de interacțiune și consecințele clinice pot fi diferite atunci când letermovir este administrat oral sau intravenos, sau dacă este administrat concomitent cu ciclosporină.

Recomandarea privind administrarea concomitentă trebuie reevaluată dacă este modificată calea de administrare sau este schimbat medicamentul imunosupresor administrat concomitent.

Copii şi adolescenţi

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu sunt disponibile date privind utilizarea letermovir la femeile gravide. Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Letermovir nu este recomandat în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârstă fertilă care nu utilizează metode contraceptive.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă letermovir se excretă în laptele uman. La animale, datele farmacodinamice/toxicologice disponibile au arătat că letermovir se excretă în laptele matern (vezi pct. 5.3). Un risc la nou-născuți/sugari nu poate fi exclus. Trebuie luată o decizie privind întreruperea alăptării sau întreruperea/amânarea tratamentului cu letermovir, luând în considerare beneficiile alăptării pentru copil și beneficiile tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Nu au fost observate efecte asupra fertilităţii la femelele şobolan. Au fost observate toxicitate testiculară ireversibilă și efecte asupra fertilităţii la şobolanii masculi, însă nu şi la masculii de şoarece sau maimuţe (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Letermovir poate avea o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. La anumiți pacienți, în timpul tratamentului cu letermovir au fost raportate fatigabilitate și vertij, care pot influența capacitatea unui pacient de a conduce vehicule și de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Evaluarea siguranţei utilizării letermovir s-a bazat pe trei studii clinice de fază 3.

TCSH

În cadrul P001, la 565 adulți la care s-a efectuat TCSH s-a administrat letermovir sau placebo până în săptămâna 14 după transplant, iar siguranţa a fost urmărită până în săptămâna 24 după transplant (vezi pct. 5.1). Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate, apărute la cel puţin 1% dintre subiecţii grupului în care s-a administrat letermovir cu o frecvenţă mai mare decât în cazul administrării de placebo au fost: greaţă (7,2%), diaree (2,4%) şi vărsături (1,9%). Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate care au dus la întreruperea administrării letermovir au fost: greaţă (1,6%), vărsături (0,8%) şi dureri abdominale (0,5%).

În cadrul P040, la 218 adulți la care s-a efectuat TCSH s-a administrat letermovir sau placebo din săptămâna 14 (~100 zile) până în săptămâna 28 (~200 zile) după TCSH, iar siguranţa a fost urmărită până în săptămâna 48 după TCSH (vezi pct. 5.1). Reacțiile adverse raportate au fost în concordanță cu profilul de siguranță al letermovir, așa cum a fost caracterizat în studiul P001.

Transplant de rinichi

În cadrul P002, la 292 adulți la care s-a efectuat transplant de rinichi s-a administrat letermovir până în săptămâna 28 (~200 zile) după transplant (vezi pct. 5.1).

Prezentarea reacţiilor adverse sub formă de tabel

Reacţiile adverse prezentate în continuare au fost identificate la pacienții adulţi cărora li s-a administrat letermovir în cadrul studiilor clinice. Reacţiile adverse sunt enumerate mai jos în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000) sau foarte rare (< 1/10 000).

Tabelul 3: Reacţiile adverse identificate în cazul administrării letermovir

Copii și adolescenți

Evaluarea siguranței utilizării letermovir la pacienții copii și adolescenți de la naștere până la vârsta de 18 ani s-a bazat pe un studiu clinic de fază 2b (P030). În cadrul P030, 63 pacienți la care s-a efectuat TCSH au fost tratați cu letermovir până în săptămâna 14 după TCSH. Distribuția acestora pe grupe de vârstă a fost după cum urmează, și anume, 28 adolescenți, 14 copii cu vârsta de 7 până la mai puțin de 12 ani, 13 cu vârsta de 2 până la mai puțin de 7 ani și 8 cu vârsta sub 2 ani (5 dintre ei cu vârsta mai mică de 1 an). Reacțiile adverse au fost în concordanță cu cele observate în cadrul studiilor clinice cu letermovir la adulți.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu există experienţă în ceea ce priveşte supradozajul cu letermovir la om. În timpul studiilor clinice de fază 1, la 86 subiecţi adulți sănătoşi s-au administrat doze de letermovir care au variat între 720 mg/zi şi 1 440 mg/zi, pe o perioadă de până la 14 zile. Profilul de reacţii adverse a fost similar cu cel observat în cazul utilizării dozei terapeutice de 480 mg/zi. Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu letermovir. În caz de supradozaj, se recomandă ca pacientul să fie monitorizat pentru apariţia de reacţii adverse şi să se instituie un tratament simptomatic adecvat.

Nu se cunoaşte dacă dializa va avea ca rezultat eliminarea semnificativă a letermovir din circulaţia sistemică.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, antivirale cu acțiune directă, codul ATC: J05AX18

Mecanism de acţiune

Letermovir inhibă complexul terminază ADN VCM care este necesar pentru scindarea și recombinarea ADN-ului viral rezultat. Letermovir afectează procesul de formare a unor genomuri cu lungime corespunzătoare din punct de vedere al numărului de gene şi interferează cu maturizarea virionului.

Activitatea antivirală

Valoarea mediană a concentraţiei eficace 50% (CE₅₀ ) de letermovir împotriva unei colecţii de izolate clinice de VCM pe un model de cultură celulară infectată a fost de 2,1 nM (interval=0,7 nM până la 6,1 nM, n=74).

Rezistenţa virală

Pe culturi celulare

Genele UL51, UL56 şi UL89 ale VCM codifică subunităţile terminazei ADN VCM. În culturile celulare au fost confirmate tulpinile mutante VCM cu susceptibilitate redusă la letermovir. Valorile CE₅₀ pentru tulpinile mutante VCM recombinant care au exprimat substituții asociate pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) și pUL89 (N320H, D344E) au fost de 1,6 până la < 10 ori mai mari decât cele înregistrate pentru virusul sălbatic de referinţă; este puțin probabil ca aceste substituții să fie semnificative clinic. Valorile CE₅₀ pentru tulpinile mutante VCM recombinant care au exprimat substituție pUL51 A95V sau substituții pUL56 N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E,C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S și R369T au fost de 10 până la 9 300 ori mai mari decât cele înregistrate pentru virusul sălbatic de referinţă; unele dintre aceste substituții au fost observate la pacienți la care tratamentul profilactic a eșuat în cadrul studiilor clinice (vezi mai jos).

În cadrul studiilor clinice

În cadrul unui studiu clinic de fază 2b care a evaluat administrarea de letermovir în doze de 60, 120 sau 240 mg/zi sau placebo, pe o perioadă de până la 84 de zile, la 131 adulți la care s-a efectuat TCSH, a fost efectuată analiza ADN secvenţială a unei regiuni selectate de pe gena UL56 (aminoacizii 231-369) pe probele obţinute de la 12 subiecţi cărora li s-a administrat letermovir, la care tratamentul profilactic a eșuat şi pentru care erau disponibile probe în vederea analizei. La un subiect (căruia i s-a administrat doza de 60 mg/zi) a fost depistată prezenţa unei variante genotipice (VG) rezistentă la letermovir (V236M).

În cadrul unui studiu clinic de fază 3 (P001) s-a efectuat o analiză ADN secvenţială a regiunilor integrale de codificare ale genelor UL56 şi UL89 pe probele obţinute de la 40 subiecţi adulți cărora li s-a administrat letermovir, din populaţia FAS (full analysis set, FAS), care au prezentat eşec la tratamentul profilactic şi pentru care erau disponibile probe în vederea analizei. La doi subiecți s-a depistat prezența unor VG rezistente la letermovir, ambii cu substituții asociate pUL56. Unul dintre subiecți a prezentat substituția V236M iar celălalt subiect a prezentat substituția E237G. Un alt subiect, care a avut ADN VCM detectabil inițial (și ca urmare nu a fost din populația FAS), a avut substituții pUL56, C325W și R369T, detectate după oprirea administrării letermovir.

În cadrul unui studiu clinic de fază 3 (P040) s-a efectuat o analiză ADN secvenţială a regiunilor integrale de codificare ale genelor UL51, UL56 și UL89 pe probele obţinute de la 32 subiecţi adulți (indiferent de grupul de tratament), care au prezentat eșec la tratamentul profilactic sau care au întrerupt precoce tratamentul, cu prezența viremiei VCM. Nu au fost detectate substituții asociate rezistenței la letermovir peste limita validată de testare de 5%.

În cadrul unui studiu clinic de fază 3 (P002) s-a efectuat o analiză ADN secvenţială a regiunilor integrale de codificare ale genelor UL51, UL56 şi UL89 pe probele obţinute de la 52 subiecţi adulți cărora li s-a administrat letermovir, care au prezentat boală indusă de VCM sau care au întrerupt precoce tratamentul, cu prezența viremiei VCM. Nu au fost detectate substituții asociate rezistenței la letermovir peste limita validată de testare de 5%.

În cadrul unui studiu clinic de fază 2b (P030), s-a efectuat o analiză ADN secvenţială a regiunilor integrale de codificare ale genelor UL51, UL56 şi UL89 pe probele obţinute de la 10 subiecți copii și adolescenți cărora li s-a administrat letermovir în cadrul unei vizite pentru evaluarea infecției cu VCM. Un total de 2 substituții asociate rezistenței la letermovir, ambele asociate pUL56, au fost detectate la 2 subiecți. Un subiect a avut substituția R369S și celălalt subiect a avut substituția C325W.

Rezistenţă încrucişată

Este puțin probabilă apariţia rezistenţei încrucişate la medicamente cu mecanism de acțiune diferit. Letermovir este complet activ împotriva populaţiilor virale cu substituţii care conferă rezistenţă la inhibitorii de polimerază ADN VCM (ganciclovir, cidofovir şi foscarnet). O serie de tulpini VCM recombinant cu substituţii ce conferă rezistenţă la letermovir a fost susceptibilă complet la cidofovir, foscarnet și ganciclovir cu excepția unei tulpini recombinante cu substituția pUL56 E237G, care conferă o reducere a susceptibilității la ganciclovir de 2,1 ori față de virusul sălbatic.

Electrofiziologia cardiacă

Efectul letermovir administrat intravenos în doze de până la 960 mg asupra intervalului QTc a fost evaluat în cadrul unui studiu clinic riguros privind intervalul QT, de tip randomizat, cu doză unică, controlat cu placebo şi comparator activ (moxifloxacină 400 mg pe cale orală) cu protocol încrucişat şi 4 perioade, efectuat la 38 subiecţi adulți sănătoşi. Letermovir nu prelungeşte într-o măsură semnificativă clinic intervalul QTc după administrarea intravenoasă a dozei de 960 mg, care determină concentraţii plasmatice de aproximativ 2 ori mai mari decât doza de 480 mg administrată intravenos.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Adulţi VCM-seropozitivi [R+] la care s-a efectuat transplant alogen de celule stem hematopoietice

(TCSH)

P001: Profilaxia până în săptămâna 14 (~100 zile) după TCSH

Pentru evaluarea profilaxiei cu letermovir ca strategie de prevenţie a infecţiei sau bolii cauzate de VCM, eficacitatea letermovir a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic de fază 3 (P001) multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la adulţi VCM-seropozitivi [R+] la care s-a efectuat TCSH alogen. Subiecţii au fost randomizaţi (2:1) pentru a li se administra fie letermovir în doză de 480 mg o dată pe zi, doza fiind ajustată la 240 mg în cazul asocierii cu ciclosporină, fie placebo. Randomizarea a fost stratificată pe centre de investigaţie clinică şi în funcţie de riscul de reactivare a VCM (crescut comparativ cu scăzut) la momentul înrolării în studiu. Tratamentul cu letermovir a fost iniţiat după TCSH (ziua 0-28 după TCSH) şi continuat până în săptămâna 14 după TCSH. Letermovir a fost administrat pe cale orală sau intravenoasă; doza de letermovir a fost aceeaşi, indiferent de calea de administrare. Subiecţii au fost monitorizaţi până în săptămâna 24 după TCSH pentru criteriile finale principale de evaluare a eficacității, cu prelungirea perioadei de urmărire până în săptămâna 48 după TCSH.

Subiecții au fost monitorizați pentru complexul ADN VCM săptămânal până în săptămâna 14 după TCSH și apoi la fiecare două săptămâni până în săptămâna 24 după TCSH, cu inițierea tratamentului profilactic standard pentru ADN VCM atunci când viremia ADN VCM a fost considerată semnificativă clinic. Subiecții au continuat să fie monitorizați până în săptămâna 48 după TCSH.

Din totalul celor 565 subiecţi tratați, la 373 subiecţi s-a administrat letermovir (incluzând 99 subiecţi cărora li s-a administrat cel puţin o doză intravenoasă) şi la 192 subiecți s-a administrat placebo (incluzând 48 subiecţi cărora li s-a administrat cel puţin o doză intravenoasă). Intervalul de timp median până la iniţierea tratamentului cu letermovir a fost de 9 zile după operaţia de transplant. La o proporţie de 37% dintre subiecţi s-a realizat grefarea la momentul înrolării. Vârsta mediană a fost de 54 ani (interval: 18-78 ani); 56 (15%) dintre subiecți au avut 65 ani sau peste; 58% dintre participanţi erau de sex masculin; 82% erau caucazieni; 10% erau asiatici; 2% aparțineau rasei negre; şi 7% erau hispanici sau latino-americani. La momentul iniţial, 50% dintre subiecţi utilizau o schemă de tratament mieloablativ, 52% erau tratați cu ciclosporină şi 42% erau tratați cu tacrolimus. Motivele principale cele mai frecvente pentru realizarea transplantului au fost leucemia mieloidă acută (38%), sindromul mieloblastic (15%) şi limfomul (13%). O proporţie de 12% dintre subiecţi erau pozitivi pentru ADN VCM la momentul înrolării.

La momentul iniţial, 31% dintre subiecţi prezentau risc înalt de reactivare, definit printr-unul sau mai multe din criteriile următoare: donator cu profil al antigenului leucocitar uman înrudit (Human Leukocyte Antigen, HLA) (frate/soră) şi cu cel puţin o nepotrivire la nivelul unuia din următoarele trei locusuri de la nivelul genei HLA: HLA-A, -B sau –DR, donator haploidentic; donator neînrudit cu cel puţin o nepotrivire la nivelul unuia dintre următoarele patru locusuri de la nivelul genei HLA: HLA-A, -B, -C şi -DRB1; utilizarea de sânge prelevat din cordonul ombilical ca sursă de celule stem; utilizarea de grefe celulare ex vivo cu depleţie a limfocitelor T; boală grefă-contra-gazdă (BGcG) cu severitate de grad 2, necesitând corticoterapie.

Criteriul final principal de evaluare a eficacității

Criteriul final principal de evaluare a eficacității în infecția semnificativă clinic cu VCM, evaluat în studiul P001 a fost definit prin frecvenţa viremiei ADN VCM, justificând tratamentul profilactic (TP) anti-VCM sau prin apariţia infecţiei cu VCM la nivelul organului ţintă. A fost utilizată abordarea tratament nefinalizat = eşec (TN=E), conform căreia subiecţii care au întrerupt participarea la studiu înainte de săptămâna 24 după TCSH sau care au avut un rezultat lipsă în săptămâna 24 după TCSH au fost consideraţi pacienţi la care tratamentul a eșuat.

Letermovir a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în cadrul analizei criteriului final principal, după cum este evidenţiat în Tabelul 4. Diferenţa estimată între tratamente, de -23,5% a fost semnificativă statistic (valoare -p unilaterală < 0,0001).

Tabelul 4: P001: Rezultate privind eficacitatea la pacienți la care s-a efectuat TCSH (abordare TN=E, populaţia FAS)

Factorii asociaţi cu viremia ADN VCM apărută după săptămâna 14 după TCSH în rândul subiecţilor cărora li s-a administrat letermovir au inclus prezenţa riscului crescut de reactivare a VCM la momentul iniţial, prezenţa BGcG, utilizarea corticoterapiei, și statusul serologic VCM negativ al donatorului.

Figura 1: P001: Graficul Kaplan-Meier al intervalului de timp până la inițierea TP anti-VCM sau debutul infecţiei cu VCM la nivelul organului ţintă până în săptămâna 24 după transplant la pacienţii la care s-a efectuat TCSH (populaţia FAS)

Nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte frecvenţa sau timpul până la grefare între grupul în care s-a administrat letermovir şi cel în care s-a administrat placebo.

Datele privind eficacitatea au fost considerabil în favoarea tratamentului cu letermovir, la toate subgrupurile de pacienţi, inclusiv la cei cu risc scăzut şi crescut de reactivare a infecției cu VCM, la cei la care s-au administrat scheme terapeutice pregătitoare şi la cei la care s-au utilizat concomitent scheme terapeutice imunosupresoare (vezi Figura 2).

Figura 2: P001: Diagrama privind proporţia subiecţilor cărora li s-a inițiat TP anti-VCM sau care prezintă infecţie cu VCM la nivelul organului ţintă până în săptămâna 24 după TCSH, pe grupurile selecţionate (abordare TN=E, populaţia FAS)

Total (N=325, 170)

Stratul pacienților cu risc

Risc crescut (n=102, 45)

Risc scăzut (n=223, 125)

Sursa celulelor stem

Sânge periferic (n=241, 117)

Măduvă osoasă (n=72, 43)

Nepotrivire cu donatorul

Donator haploidentic

Da (n=49, 17)

Nu (n=276, 153)

Schemă terapeutică pregătitoare

Mieloablativă (n=154, 85)

Non-mieloablativă (n=85, 37)

Tratament imunosupresor

Ciclosporină A (n=162, 90)

Tacrolimus (n=145, 69)

-70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20

În favoarea Letermovir

În favoarea Placebo

Diferența (%) Letermovir - Placebo și IÎ 95%.

TN=E, Tratament nefinalizat=eşec. În cadrul abordării TN=E, subiecţii care au întrerupt studiul înainte de săptămâna 24 după transplant sau care nu au avut un rezultat în săptămâna 24 după transplant, au fost considerați eșecuri.

P040: Profilaxia din săptămâna 14 (~100 zile) până în săptămâna 28 (~200 zile) după TCSH

Eficacitatea extinderii profilaxiei cu letermovir din săptămâna 14 (~100 zile) până în săptămâna 28 (~200 zile) după TCSH la pacienții cu risc de infecție tardivă și boală indusă de VCM a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic de fază 3 (P040) multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo efectuat la adulți VCM-seropozitivi [R+] la care s-a efectuat TCSH alogen. Subiecții eligibili care au finalizat profilaxia cu letermovir până la ~100 zile după TCSH au fost randomizați (2:1) pentru a li se administra letermovir sau placebo din săptămâna 14 până în săptămâna 28 după TCSH. Subiecții au fost monitorizați până în săptămâna 28 după TCSH pentru criteriul final principal de evaluare a eficacității cu prelungirea perioadei de monitorizare în afara tratamentului până în săptămâna 48 după TCSH.

Din totalul celor 218 subiecți tratați, la 144 subiecți s-a administrat letermovir și la 74 subiecți s-a administrat placebo. Vârsta mediană a fost de 55 ani (interval: 20 până la 74 ani); 62% erau bărbați; 79% erau caucazieni; 11% erau asiatici; 2% aparțineau rasei negre; și 10% erau hispanici sau latino-americani. Motivele cele mai frecvente pentru realizarea transplantului au fost leucemia mieloidă acută (42%), leucemia limfocitară acută (15%) și sindromul mielodisplazic (11%).

La intrarea în studiu, toți subiecții prezentau factori de risc de infecție tardivă și boală indusă de VCM, 64% având doi sau mai mulți factori de risc. Factorii de risc au inclus: donator HLA înrudit (frate/soră) cu cel puţin o nepotrivire la nivelul unuia dintre următoarele trei locusuri de la nivelul genei HLA: HLA-A, -B sau –DR; donator haploidentic; donator neînrudit cu cel puţin o nepotrivire la nivelul unuia dintre următoarele patru locusuri de la nivelul genei HLA: HLA-A, -B, -C şi -DRB1; utilizarea de sânge prelevat din cordonul ombilical ca sursă de celule stem; utilizarea de grefe celulare ex vivo cu depleţie a limfocitelor T; administrarea globulinei antitimocit; administrarea de alemtuzumab; administrarea prednisonului sistemic (sau echivalent) în doză de ≥ 1 mg/kg greutate corporală și zi.

Criteriul final principal de evaluare a eficacității

Criteriul final principal de evaluare a eficacității evaluat în studiul P040 a fost incidența infecției semnificative clinic cu VCM până în săptămâna 28 după TCSH. Infecția semnificativ clinică cu VCM a fost definită fie ca apariția infecţiei cu VCM la nivelul organului ţintă, fie inițierea TP anti-VCM pe baza viremiei VCM documentate și a stării clinice a subiectului. A fost utilizată abordarea Eșecului Observat (EO), în care subiecții care au dezvoltat o infecție semnificativă clinic cu VCM sau au întrerupt prematur studiul cu prezența viremiei au fost considerați pacienţi la care tratamentul a eșuat.

Letermovir a demonstrat o eficacitate superioară față de placebo în cadrul analizei criteriului final principal, după cum este evidenţiat în Tabelul 5. Diferenţa estimată între tratamente, de -16,1%, a fost semnificativă statistic (valoarea p unilaterală=0,0005). Eficacitatea a favorizat în mod constant administrarea letermovir în cadrul subgrupurilor bazate pe caracteristicile subiectului (vârstă, sex, rasă) și a factorilor de risc pentru infecție tardivă și boală indusă de VCM.

Tabelul 5: P040: Rezultate privind eficacitatea la pacienţii la care s-a efectuat TCSH cu risc de infecție tardivă și boală indusă de VCM (abordare EO, populaţia FAS)

P002: Adulți VCM-seronegativi la care s-a efectuat transplant de rinichi de la un donator VCM-seropozitiv [D+/R-]

Pentru evaluarea profilaxiei cu letermovir ca strategie de prevenţie a bolii cauzate de VCM la pacienți la care s-a efectuat transplant de rinichi, eficacitatea letermovir a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic de non-inferioritate de fază 3 (P002) multicentric, dublu-orb, controlat cu comparator activ, efectuat la adulţi la care s-a efectuat transplant de rinichi cu risc crescut [D+/R-]. Subiecţii au fost randomizaţi (1:1) pentru a li se administra fie letermovir, fie valganciclovir. Letermovir a fost administrat concomitent cu aciclovir. Valganciclovir a fost administrat concomitent cu un placebo pentru aciclovir. Randomizarea a fost stratificată prin administrarea sau neadministrarea, în timpul inducției, a imunoterapiei antilimfocitare puternic citolitice. Tratamentul cu letermovir sau valganciclovir a fost iniţiat între ziua 0 și ziua 7 după transplantul de rinichi şi continuat până în săptămâna 28 (~200 zile) după transplant. Subiecţii au fost monitorizaţi până în săptămâna 52 după transplant.

Din totalul celor 589 subiecți tratați, la 292 subiecți s-a administrat letermovir și la 297 subiecți s-a administrat valganciclovir. Vârsta mediană a fost de 51 ani (interval: 18 până la 82 ani); 72% erau bărbați; 84% erau caucazieni; 2% erau asiatici; 9% aparțineau rasei negre; 17% erau hispanici sau latino-americani; și 60% au primit un rinichi de la un donator decedat. Motivele principale cele mai frecvente pentru realizarea transplantului au fost boala renală chistică congenitală (17%), hipertensiunea arterială (16%) și diabetul zaharat/nefropatia diabetică (14%).

Criteriul final principal de evaluare a eficacității

Criteriul final principal de evaluare a eficacității evaluat în studiul P002 a fost fost incidența bolii induse de VCM (infecție cu VCM la nivelul organului ţintă sau sindrom VCM, confirmate de un comitet de adjudecare independent) până în săptămâna 52 după transplant. A fost utilizată abordarea EO, în care subiecții care au întrerupt prematur participarea la studiu din orice motiv sau la care au lipsit date la momentul respectiv nu au fost considerați pacienţi la care tratamentul a eșuat.

Letermovir a demonstrat non-inferioritate față de valganciclovir în cadrul analizei criteriului final principal, după cum este evidenţiat în Tabelul 6.

Tabelul 6: P002: Rezultate privind eficacitatea la pacienți la care s-a efectuat transplant de rinichi (abordare EO, populația FAS)

Eficacitatea a fost comparabilă în cadrul tuturor subgrupurilor, incluzând sexul, vârsta, rasa, regiunea și administrarea/neadministrarea, în timpul inducției, a imunoterapiei antilimfocitare puternic citolitice.

Copii şi adolescenţi

P030: Copii şi adolescenţi la care s-a efectuat un transplant alogen de celule stem hematopoietice Pentru evaluarea profilaxiei cu letermovir ca strategie de prevenţie a infecţiei sau bolii cauzate de VCM la copii și adolescenți la care s-a efectuat transplant, eficacitatea letermovir a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic de fază 2b (P030) multicentric, deschis, cu un singur braț la copii și adolescenți la care s-a efectuat un TCSH alogen. Medicația de studiu a fost inițiată după TCSH (ziua 0-28 după TCSH) și a continuat până în săptămâna 14 după TCSH. Medicația de studiu a fost administrată fie pe cale orală, fie intravenoasă; doza de letermovir a fost bazată pe vârstă, greutate corporală și formă farmaceutică.

Dintre cei 63 subiecți tratați, 8 aveau vârsta de 0 până la mai puțin de 2 ani, 27 aveau vârsta de 2 până la mai puțin de 12 ani și 28 aveau vârsta de 12 până la mai puțin de 18 ani. La momentul inițial, 87% dintre subiecți au primit o schema de tratament mieloablativ, 67% erau tratați cu ciclosporină și 27% erau tratați cu tacrolimus. Motivele principale cele mai frecvente pentru realizarea transplantului au fost leucemia mieloidă acută (18%) și anemia aplastică (10%) în cadrul populației totale și imunodeficiența combinată (37,5%) și limfohistiocitoza hemofagocitară familială (25,0%) la copiii cu vârsta sub 2 ani.

Criteriul final secundar de evaluare a eficacității

Criteriile finale de evaluare a eficacității din cadrul P030 au fost secundare și au inclus incidența infecției semnificative clinic cu VCM până în săptămâna 14 după TCSH și până în săptămâna 24 după TCSH. Infecția semnificativ clinică cu VCM a fost definită fie ca apariția infecţiei cu VCM la nivelul organului ţintă, fie inițierea TP anti-VCM pe baza viremiei VCM documentate și a stării clinice a subiectului. Incidența infecției semnificativ clinice cu VCM a fost de 7,1% și 10,7% până în săptămâna 14 după TCSH și, respectiv, în săptămâna 24 după TCSH.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

La subiecții adulți sănătoși, farmacocinetica letermovir a fost caracterizată ulterior administrării acestuia pe cale orală şi intravenoasă. Expunerea la letermovir a crescut mai mult decât proporţional cu doza, atât în cazul administrării orale, cât şi al celei intravenoase. Mecanismul de acțiune este reprezentat, probabil, de saturația/autoinhibarea OATP1B1/3. Farmacocinetica letermovir a fost, de asemenea, caracterizată după administrarea orală și intravenoasă la adulți la care s-a efectuat TCSH (vezi Tabelul 7) și la copii și adolescenți la care s-a efectuat TCSH (vezi Tabelul 9 și Tabelul 10) și după administrarea orală la adulți la care s-a efectuat transplant de rinichi (vezi Tabelul 8).

Subiecţi adulți sănătoşi

Valorile mediei geometrice a ASC şi C_max la starea de echilibru au fost de 71 500 ng•oră/ml şi, respectiv, de 13 000 ng/ml, în cazul administrării pe cale orală a unei doze de letermovir de 480 mg o dată pe zi.

Letermovir a atins starea de echilibru într-un interval de 9 până la 10 zile, cu o rată a acumulării de 1,2 pentru ASC şi de 1 pentru C_max.

Adulți la care s-a efectuat TCSH

ASC pentru letermovir a fost estimată prin analize de farmacocinetică populaţională pe baza datelor din studiul P001 de fază 3 (vezi Tabelul 7). Diferenţele privind expunerea între schemele de tratament nu sunt relevante clinic; profilul de eficacitate a fost concordant pentru toate valorile de expunere observate în cadrul studiului P001.

Tabelul 7: Valorile ASC pentru letermovir (ng•oră/ml) la adulţii la care s-a efectuat TCSH

Adulți la care s-a efectuat transplant de rinichi

ASC pentru letermovir a fost estimată prin analiză farmacocinetică populaţională pe baza datelor din studiul P002 de fază 3 (vezi Tabelul 8). Profilul de eficacitate a fost concordant pentru toate valorile de expunere observate în cadrul studiului P002.

Tabelul 8: Valorile ASC pentru letermovir (ng•oră/ml) la adulţii la care s-a efectuat transplant de rinichi

Absorbţie

La subiecții adulți sanătoși, letermovir a fost absorbit rapid, valoarea mediană a timpului până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime (T_max) situându-se între 1,5 şi 3 ore, iar ulterior concentraţia plasmatică a scăzut în manieră bifazică. La adulții la care s-a efectuat TCSH, biodisponibilitatea letermovir a fost estimată la aproximativ 35% în cazul administrării orale a dozei de letermovir de 480 mg o dată pe zi, fără ciclosporină. Variabilitatea interindividuală a biodisponibilităţii a fost estimată ca fiind de aproximativ 37%. La adulții la care s-a efectuat transplant de rinichi, biodisponibilitatea letermovir a fost estimată la aproximativ 60% în cazul administrării orale a dozei de letermovir de 480 mg o dată pe zi, fără ciclosporină.

Efectul ciclosporinei

La adulții la care s-a efectuat TCSH, administrarea concomitentă de ciclosporină a determinat creşterea concentraţiilor plasmatice de letermovir, ca urmare a inihibării OATP1B. La pacienți, biodisponibilitatea letermovir a fost estimată la aproximativ 85% în cazul administrării orale a unei doze de letermovir de 240 mg o dată pe zi, concomitent cu ciclosporină.

În cazul în care se administrează letermovir concomitent cu ciclosporină, doza recomandată de letermovir este de 240 mg o dată pe zi la pacienți adulți și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 30 kg (vezi pct. 4.2). Dacă letermovir este administrat pe cale intravenoasă concomitent cu ciclosporină la pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală mai mică de 30 kg, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2).

Efectul alimentelor

La subiecții adulți sănătoși, administrarea orală a unei doze unice de letermovir comprimate de 480 mg împreună cu o masă standard bogată în lipide şi hipercalorică nu a avut niciun efect asupra valorii totale de expunere (ASC) şi a avut drept rezultat o creştere de aproximativ 30% a concentraţiei plasmatice maxime (C_max) de letermovir. Letermovir comprimate poate fi administrat oral cu sau fără alimente, așa cum s-a utilizat și în studiile clinice (vezi pct. 4.2).

La subiecții adulți sănătoși, administrarea orală a unei doze unice de letermovir granule de 240 mg cu alimente moi (budincă sau piure de mere) a dus la o creștere de aproximativ 13% și 20% a valorii totale de expunere (ASC) și a avut drept rezultat o creștere de aproximativ 25% și 33% a concentrației plasmatice maxime (C_max) de letermovir. Letermovir granule poate fi administrat cu alimente moi, așa cum s-a utilizat în studiul clinic pediatric (vezi pct. 4.2).

Distribuţie

Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională, valoarea medie a volumului de distribuţie la starea de echilibru este estimată la 45,5 l după administrarea pe cale intravenoasă la adulții la care s-a efectuat TCSH.

In vitro, letermovir se leagă în proporţie mare (98,2%) de proteinele plasmatice umane, independent de intervalul de concentrații plasmatice (de la 3 la 100 mg/l ) evaluat. La concentrații plasmatice mai mici s-a observat o anumită saturație. Coeficientul de partiţie sânge/plasmă al letermovir este 0,56 şi este independent de intervalul concentraţiilor plasmatice (0,1 - 10 mg/l) evaluat in vitro.

În studiile preclinice privind distribuţia letermovir la nivelul organelor şi ţesuturilor, cele mai mari concentraţii de letermovir au fost observate la nivelul tractului gastrointestinal, canalului biliar şi al ficatului, iar cele mai scăzute concentraţii, la nivelul creierului.

Metabolizare

Componenta predominantă de la nivel plasmatic rezultată în urma metabolizării letermovir este reprezentată de medicamentul nemodificat (96,6%). Nu au fost detectați metaboliţi de importanţă majoră la nivel plasmatic. Letermovir este parţial eliminat prin glucuronoconjugare mediată de UGT1A1/1A3.

Eliminare

Valoarea medie aparentă a timpului final de înjumătăţire plasmatică pentru letermovir este de aproximativ 12 ore în cazul administrării intravenoase a dozei de 480 mg de letermovir la subiecţii adulți sănătoşi. Căile principale de eliminare a letermovirului sunt excreția biliară și, de asemenea, glucuronoconjugarea directă. Procesul implică transportorii de captare hepatocitari OATP1B1 și OATP1B3, urmând glucuronoconjugarea catalizată de UGT1A1/3.

Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională, clearance-ul aparent (Cl) al letermovirului la starea de echilibru este estimat la 4,84 l/oră după administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de letermovir de 480 mg la adulții la care s-a efectuat TCSH. Variabilitatea interindividuală a Cl a fost estimată ca fiind de aproximativ 24,6%.

Excreţie

După administrarea orală de letermovir marcat radioactiv, componenta marcată radioactiv a fost recuperată în proporţie de 93,3% din materiile fecale. În cea mai mare parte, letermovir a fost excretat pe cale biliară, sub formă nemodificată, doar o cantitate minoră (6% din doza administrată) fiind prezentă în materiile fecale sub forma metabolitului acil-glucuroconjugat al substanţei active. Acilglucuronoconjugatul este instabil în materiile fecale. Cantitatea de letermovir excretată pe cale urinară a fost neglijabilă (< 2% din doză).

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă hepatică

Valoarea ASC pentru letermovir nelegat de proteine a fost de aproximativ 81% şi de 4 ori mai mare la subiecţii adulți cu insuficienţă hepatică moderată (Clasificarea Child-Pugh clasa B [CP-B], scor 7-9) şi, respectiv, insuficienţă hepatică severă (Clasificarea Child-Pugh clasa C [CP-C], scor 10-15), comparativ cu subiecţii adulți sănătoşi. Modificările valorilor de expunere la letermovir în cazul subiecţilor adulți cu insuficienţă hepatică moderată nu sunt relevante clinic.

Sunt anticipate creşteri pronunțate ale expunerilor la letermovir în formă nelegată în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată asociată cu insuficiență renală moderată sau severă (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă renală

Studiu clinic în cadrul unei populații cu insuficiență renală

Valoarea ASC pentru letermovir nelegat de proteine a fost de aproximativ 115 şi 81% mai mare la subiecţii adulți cu insuficienţă renală moderată (RFGe de la 31,0 până la 56,8 ml/min/1,73 m²) şi, respectiv, severă (RFGe de la 11,9 până la 28,1 ml/min/1,73m²), comparativ cu subiecţii adulți sănătoşi. Modificările valorilor de expunere la letermovir ca urmare a insuficienţei renale moderate sau severe nu sunt relevante din punct de vedere clinic. Subiecții cu BRST nu au fost incluși în studii.

După transplant de rinichi (P002)

Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, ASC pentru letermovir a fost cu aproximativ 12%, 27% și 35% mai mare la subiecții adulți cu insuficiență renală ușoară (ClCr mai mare sau egal cu 60 până la mai puțin de 90 ml/min), moderată (ClCr mai mare sau egal cu 30 până la mai puțin de 60 ml/min) și, respectiv, severă (ClCr mai mare sau egal cu 15 până la mai puțin de 30 ml/min), comparativ cu subiecții adulți cu ClCr mai mare sau egal cu 90 ml/min. Aceste modificări nu sunt considerate relevante din punct de vedere clinic.

Greutatea corporală

Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională la subiecți adulți sănătoși, se estimează că valoarea ASC pentru letermovir este cu 18,7% mai mică la subiecţii cu greutatea corporală cuprinsă între 80 şi 100 kg, comparativ cu subiecţii a căror greutate corporală este de 67 kg. Pe baza analizei farmacocinetice populaționale la pacienții adulți la care s-a efectuat transplant de rinichi (P002), se estimează că valoarea ASC pentru letermovir este cu 26% mai mică la subiecții cu o greutate corporală mai mare de 80 kg, comparativ cu subiecții a căror greutate corporală este mai mică sau egală cu 80 kg. Aceste diferenţe nu sunt considerate relevante clinic.

Rasa

Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională la subiecți adulți sănătoși, se estimează că valoarea ASC pentru letermovir este cu 33,2% mai mare la subiecţii asiatici, comparativ cu cei caucazieni. Această diferenţă nu este considerată relevantă clinic.

Sex

Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională, nu există nicio diferenţă în ceea ce priveşte farmacocinetica letermovir între subiecţii adulți de sex feminin, comparativ cu cei de sex masculin.

Vârstnici

Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională, vârsta nu are niciun efect asupra farmacocineticii letermovir. Nu este necesară nicio ajustare a dozei în funcţie de vârstă.

Copii şi adolescenţi

ASC pentru letermovir la copii și adolescenți la care s-a efectuat TCSH a fost estimată prin analiză de farmacocinetică populațională pe baza datelor de FC observate în studiul P030 (vezi Tabelul 9 și Tabelul 10). Valorile de expunere pentru copii și adolescenții la care s-a efectuat TCSH, pentru toate percentilele de greutate corporală, se încadrează în intervalul valorilor de expunere atinse de valorile de expunere de referință pentru adulți la care s-a efectuat TCSH (vezi Tabelul 7).

Tabelul 9: Valorile ASC (ng•oră/ml) pentru letermovir în urma administrării pe cale orală la copii și adolescenți la care s-a efectuat TCSH

Tabelul 10: Valorile ASC (ng•oră/ml) pentru letermovir în urma administrării pe cale intravenoasă la copii și adolescenți la care s-a efectuat TCSH

5.3 Date preclinice de siguranţă

Profilul general de toxicitate

Toxicitatea testiculară ireversibilă a fost observată numai la şobolan la expuneri sistemice (ASC) ≥ 3 ori mai mari decât expunerile la om în urma administrării dozei recomandate la om (DRO). Acest tip de toxicitate s-a manifestat prin degenerescenţa tubilor seminiferi şi oligospermie şi reziduuri celulare în canalele epididimare, asociate cu scăderea masei testiculelor şi a canalelor epididimare. Nu s-a observat toxicitate testiculară la şobolan la expuneri (ASC) similare cu cele ale expunerilor la om în urma administrării DRO. Toxicitatea testiculară nu a fost observată la şoareci şi maimuţe la administrarea dozelor maxime testate, la expuneri de până la 4 ori şi, respectiv, 2 ori mai mari decât expunerile la om în urma administrării DRO. Nu se cunoaşte relevanţa acestui aspect la om.

Este cunoscut faptul că hidroxipropilbetadex poate cauza vacuolizarea renală la şobolan atunci când este administrat în doze mai mari de 50 mg/kg şi zi. Vacuolizarea a fost observată la nivel renal în cazul şobolanilor la care s-a administrat intravenos letermovir în forma farmaceutică care conține excipientul hidroxipropilbetadex din familia ciclodextrinelor, în doză de 1 500 mg/kg şi zi.

Administrarea pe cale parenterală de hidroxipropilbetadex la doze ≥ 2 000 mg/kg a fost asociată cu pierderea auzului rezultată din deteriorarea urechii interne la mai multe specii de animale. Prin comparație, doza maximă de hidroxipropilbetadex (120 mg/kg) din PREVYMIS cu administrare intravenoasă, la doza maximă recomandată la om (DMRO) (120 mg/kg), nu a fost asociată cu pierderea auzului în niciun studiu la animale. Substanța activă, letermovir, nu este cunoscută ca fiind asociată cu ototoxicitate.

Carcinogeneza

Un studiu de carcinogenitate cu administrare orală cu durata de 6 luni, efectuat la șoareci transgenici RasH2 (Tg.RasH2), nu a evidențiat nicio dovadă de tumorigeneză relevantă pentru om până la cele mai mari doze testate, 150 mg/kg și zi și 300 mg/kg și zi la masculi și, respectiv, femele.

Mutageneza

Letermovir nu a evidenţiat genotoxicitate la evaluarea printr-o serie de teste in vitro sau in vivo, inclusiv teste de mutagenitate microbiană, pentru aberaţii cromozomiale pe celule ovariene de hamster chinezesc şi în cadrul unui studiu in vivo al micronucleelor la şoarece.

Reproducere

Fertilitatea

În cadrul studiilor privind fertilitatea şi fazele incipiente de dezvoltare embrionară la şobolan nu au fost observate efecte ale letermovir asupra fertilităţii la femele. La şobolanii masculi s-a observat o scădere a concentraţiei spermei, reducerea motilităţii spermatozoizilor şi scăderea fertilităţii la expuneri sistemice ≥ de 3 ori faţă de ASC atinse la om în urma administrării DRO (vezi Profilul general de toxicitate).

La maimuţe mature la care s-a administrat letermovir, nu au existat dovezi care să ateste toxicitatea testiculară conform evaluării histopatologice, măsurării dimensiunilor testiculelor, analizei concentrațiilor de hormoni din sânge (hormonul de stimulare foliculară, inhibina B şi testosteronul) şi evaluării spermei (numărul, motilitatea şi morfologia spermatozoizilor) la expuneri sistemice de aproximativ 2 ori mai mari decât ASC la om în urma administrării DRO.

Dezvoltare

La șobolani, toxicitatea maternă (incluzând reducerea creşterii ponderale) a fost observată la doze de 250 mg/kg şi zi (de aproximativ 11 ori mai mari decât ASC la administrarea DRO); la pui s-a observat scăderea greutăţii fetusului, asociată cu întârzierea procesului de osificare, fetuşi uşor edematoşi şi o incidenţă crescută a cazurilor de cordon ombilical scurt şi de variaţii şi malformaţii la nivelul vertebrelor, coastelor şi pelvisului. Nu au fost observate efecte asupra femelei gestante sau asupra dezvoltării puilor la doza de 50 mg/kg şi zi (de aproximativ 2,5 ori mai mare decât ASC la administrarea DRO).

La iepuri, toxicitatea maternă (incluzând decese şi avorturi) a fost observată la administrarea unor doze de 225 mg/kg şi zi (de aproximativ 2 ori mai mari decât ASC în urma administrării DRO); la pui s-a observat o creştere a incidenţei malformaţiilor şi variaţiilor la nivelul vertebrelor şi coastelor.

În studiul privind dezvoltarea pre- şi postnatală, letermovir a fost administrat oral la femele de şobolan gestante. Nu au fost identificate efecte toxice asupra dezvoltării până la doza maximă testată (de 2 ori mai mare decât ASC în urma administrării DRO).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Hidroxipropilbetadex (ciclodextrină)

Clorură de sodiu

Hidroxid de sodiu (E524)

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

Medicamente incompatibile

PREVYMIS concentrat pentru soluţie perfuzabilă este incompatibil din punct de vedere fizic cu clorhidrat de amiodaronă, amfotericină B (lipozomal), aztreonam, cefepimă sub formă de clorhidrat, ciprofloxacină, ciclosporină, clorhidrat de diltiazem, filgrastim, sulfat de gentamicină, levofloxacină, linezolid, lorazepam, clorhidrat de midazolam, micofenolat mofetil sub formă de clorhidrat, ondansetron, palonosetron.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

Materiale incompatibile din compoziţia pungilor de perfuzie şi seturilor de perfuzie pentru administrarea intravenoasă.

PREVYMIS concentrat pentru soluţie perfuzabilă este incompatibil cu plastifianți dietilhexil-ftalat (DEHP) și cu tuburile de perfuzie intravenoasă care conţin poliuretan.

Acest medicament nu trebuie utilizat cu pungi de perfuzie intravenoasă sau seturi de perfuzie din alte materiale cu excepția celor menţionate la pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

Flacon sigilat: 3 ani

După deschidere: A se utiliza imediat.

Păstrarea soluţiei diluate

Stabilitatea chimică și fizică a soluției diluate în timpul utilizării a fost demonstrată pe durata unui interval de 48 de ore la temperatura de 25°C și a unui interval de 48 de ore la temperaturi cuprinse între între 2°C şi 8°C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, intervalul de timp și condițiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și, în mod normal, nu trebuie să depășească un interval de 24 de ore la temperaturi între 2°C şi 8°C, cu excepția cazului în care diluarea a avut loc în condiții aseptice controlate și validate.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale de păstrare.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare după diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din sticlă transparentă de tip I (30 ml) cu dop din clorobutil fluorurat cu dimensiunea de 20 mm, cu capsă detașabilă din aluminiu a 12 ml (capsă de culoare verde) sau a 24 ml (capsă de culoare albastru închis) de soluţie.

Mărimea ambalajului: 1 flacon.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Flacoanele cu PREVYMIS sunt destinate unei singure utilizări.

Pregătire

PREVYMIS concentrat pentru soluţie perfuzabilă trebuie diluat înainte de administrarea intravenoasă.

Înainte de diluare se inspectează vizual conţinutul flaconului pentru eventuale modificări de culoare sau prezenţa particulelor în soluție. PREVYMIS concentrat pentru soluţie perfuzabilă este o soluţie limpede, incoloră și poate conține câteva particule de medicament mici translucide sau albe. A nu se utiliza flaconul dacă soluţia este tulbure, prezintă modificări de culoare sau conţine alte materii în afară de câteva particule mici translucide sau albe.

A nu se utiliza PREVYMIS concentrat pentru soluţie perfuzabilă împreună cu pungi de perfuzie şi seturi de perfuzie intravenoasă din materiale ce conțin poliuretan sau plastifiantul dietilhexil-ftalat (DEHP). Materialele care nu conțin ftalat nu conțin nici DEHP.

A nu se agita flaconul cu PREVYMIS.

Pentru doza de 480 mg sau 240 mg, se adaugă un flacon unidoză [a 12 ml (doză de 240 mg) sau a 24 ml (doză de 480 mg)] de PREVYMIS concentrat pentru soluţie perfuzabilă la o pungă de perfuzie intravenoasă preumplută cu capacitatea de 250 ml, care conţine soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluție de glucoză 5% şi se amestecă soluția diluată prin răsturnare ușoară. A nu se agita. Dacă se adaugă conținutul unui flacon în vederea diluării într-o pungă cu 250 ml solvent destinat administrării intravenoase, limitele concentrației finale pentru letermovir vor fi de 0,9 mg/ml (pentru doza de 240 mg) și de 1,8 mg/ml (pentru doza de 480 mg).

Pentru doza de 120 mg sau 60 mg, se diluează PREVYMIS concentrat pentru soluţie perfuzabilă, conform Tabelului 11 de mai jos, cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluție de glucoză 5% şi se amestecă soluția diluată prin răsturnare ușoară. A nu se agita.

Pentru doza de 40 mg, se diluează PREVYMIS concentrat pentru soluţie perfuzabilă, conform Tabelului 12 de mai jos, cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluție de glucoză 5% şi se amestecă soluția diluată prin răsturnare ușoară. A nu se agita.

Tabelul 11: Pregătirea PREVYMIS soluție intravenoasă pentru dozele de 120 mg sau 60 mg

Tabelul 12: Pregătirea PREVYMIS soluție intravenoasă pentru doza de 40 mg

După diluare, soluţia de PREVYMIS este limpede şi incoloră până la galbenă. Variaţiile de culoare în acest interval nu afectează calitatea medicamentului. Soluţia diluată trebuie inspectată vizual înainte de administrare pentru depistarea prezenţei particulelor sau a modificărilor de culoare. Soluţia diluată trebuie aruncată dacă este tulbure, prezintă modificări de culoare sau conţine alte materii în afară de câteva particule mici translucide sau albe.

Administrare

Vezi pct. 4.2.

Soluția diluată PREVYMIS trebuie administrată printr-un filtru în linie din polietersulfonă (PES), steril, de 0,2 microni sau 0,22 microni.

Soluţii cu administrare intravenoasă şi alte medicamente compatibile

PREVYMIS concentrat pentru soluţie perfuzabilă este compatibil cu soluţiile de clorură de sodiu 0,9% şi soluţiile de glucoză 5%.

PREVYMIS nu trebuie administrat prin aceeaşi linie intravenoasă (sau canulă) împreună cu alte medicamente şi combinaţii de solvenţi, cu excepţia celor enumerate mai jos.

Lista medicamentelor compatibile atunci când PREVYMIS şi medicamentele respective* sunt diluate în soluţie de clorură de sodiu 0,9%

• Ampicilină sodică • Fluconazol
• Ampicilină sodică/Sulbactam sodic • Insulină umană
• Globulină antitimocit • Sulfat de magneziu
• Caspofungină • Metotrexat
• Daptomicină • Micafungină
• Citrat de fentanil

* Consultați informațiile de prescriere ale medicamentelui pentru confirmarea compatibilității în cazul administrării concomitente.

Lista medicamentelor compatibile atunci când PREVYMIS şi medicamentele respective* sunt diluate în soluţie de glucoză 5%

• Amfotericină B (complex lipidic)^† • Hidrocortizon succinat de sodiu
• Anidulafungină • Morfină sulfat
• Anidulafungină • Norepinefrină bitartrat
• Cefazolină sodică • Pantoprazol sodic
• Ceftriaxonă sodică • Clorură de potasiu
• Doripenem • Fosfat de potasiu
• Ceftriaxonă sodică • Tacrolimus
• Famotidină • Telavancin
• Acid folic • Tigeciclină
• Ganciclovir sodic

* Consultați informațiile de prescriere ale medicamentelui pentru confirmarea compatibilității în cazul administrării concomitente.

^† Amfotericina B (complex lipidic) este compatibilă cu PREVYMIS. Cu toate acestea, amfotericina B (lipozomală) este incompatibilă (vezi pct. 6.2).

Materiale compatibile din compoziţia pungilor de perfuzie şi seturilor de perfuzie intravenoasă.

PREVYMIS este compatibil cu următoarele materiale din compoziţia pungilor de perfuzie şi a seturilor de perfuzie intravenoasă. Pungile sau seturile de perfuzie intravenoasă. din orice alte materiale decât cele enumerate mai jos nu trebuie utilizate.

Materiale pentru pungile de perfuzie

Clorură de polivinil (PVC), acetat de etilen-vinil (EVA) şi poliolefină (polipropilenă şi polietilenă)

Materiale pentru seturile de perfuzie

PVC, polietilenă (PE), polibutadienă (PBD), cauciuc siliconic (CS), copolimer butadien stirenic (CBS), copolimer stiren-butadien-stirenic (SBS), polistiren (PS)

Plastifianţi

Tris (2-etilhexil) trimelitat (TOTM), butil benzil ftalat (BBP)

Catetere

Poliuretan radioopac

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢÃ

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Olanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/17/1245/003

EU/1/17/1245/004

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 8 ianuarie 2018

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 24 august 2022

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

PREVYMIS 20 mg granule în plic

PREVYMIS 120 mg granule în plic

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

PREVYMIS 20 mg granule în plic

Fiecare plic conţine letermovir 20 mg.

PREVYMIS 120 mg granule în plic

Fiecare plic conţine letermovir 120 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut

Fiecare doză de 20 mg granule în plic conţine lactoză 1,7 mg (sub formă de lactoză monohidrat). Fiecare doză de 120 mg granule în plic conţine lactoză 9,9 mg (sub formă de lactoză monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Granule în plic (granule)

Granule bej cu diametrul de aproximativ 2 mm.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

PREVYMIS este indicat în tratamentul profilactic al reactivării infecției cu virusul citomegalic (VCM) şi al bolii induse de virusul citomegalic la pacienți adulţi și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 5 kg VCM-seropozitivi [R+] la care s-a efectuat un transplant alogen de celule stem hematopoietice (TCSH).

PREVYMIS este indicat în tratamentul profilactic al bolii induse de VCM la pacienți adulți și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg VCM-seronegativi la care s-a efectuat un transplant de rinichi de la un donator VCM-seropozitiv [D+/R-].

Trebuie acordată atenţie deosebită recomandarilor oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor antivirale.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu letermovir trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în abordarea terapeutică a pacienților la care s-a efectuat un transplant alogen de celule stem hematopoetice sau transplant de rinichi.

Doze

Letermovir este disponibil, de asemenea, sub formă comprimate filmate (240 mg şi 480 mg) și de concentrat pentru soluţie perfuzabilă (240 mg şi 480 mg).

Letermovir comprimate, granule în plic şi concentrat pentru soluţie perfuzabilă pot fi utilizate în mod alternativ, conform deciziei medicului. Ajustarea dozei poate fi necesară la pacienții copii și adolescenți cu greutatea corporală mai mică de 30 kg, atunci când se face schimbarea între formele cu administrare orală și cele cu administrare intravenoasă. Consultați informațiile de prescriere pentru letermovir concentrat pentru soluție perfuzabilă pentru informații despre doze.

TCSH

Tratamentul cu letermovir trebuie început după TCSH. Tratamentul cu letermovir poate fi iniţiat în ziua efectuării transplantului şi nu mai târziu de 28 zile după TCSH. Tratamentul cu letermovir poate fi iniţiat înainte sau după grefare. Tratamentul profilactic cu letermovir trebuie continuat pe durata a 100 zile după TCSH.

Profilaxia prelungită cu letermovir mai mult de 100 zile după TCSH poate fi benefică la unii pacienți cu risc crescut de reactivare tardivă a infecției cu VCM (vezi pct. 5.1). Siguranța și eficacitatea administrării letermovir pentru mai mult de 200 zile nu au fost studiate în studii clinice.

Pacienți adulţi și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 30 kg la care s-a efectuat

TCSH

Doza recomandată de letermovir este de 480 mg o dată pe zi, care poate fi administrată sub forma a patru plicuri de 120 mg.

Ajustarea dozei la pacienți adulţi și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 30 kg la care s-a efectuat TCSH

În cazul în care letermovir este administrat concomitent cu ciclosporină, doza de letermovir trebuie redusă la 240 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.5 şi 5.2).

• Dacă administrarea ciclosporinei este iniţiată după începerea tratamentului cu letermovir, doza următoare de letermovir trebuie redusă la 240 mg o dată pe zi.
• Dacă se întrerupe administrarea ciclosporinei după începerea tratamentului cu letermovir, doza următoare de letermovir trebuie crescută la 480 mg o dată pe zi.
• Dacă administrarea ciclosporinei este întreruptă temporar din cauza valorilor crescute ale concentrațiilor plasmatice de ciclosporină, nu este necesară ajustarea dozei de letermovir.

Pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală mai mică de 30 kg la care s-a efectuat TCSH Dozele recomandate de letermovir pentru pacienții copii și adolescenți cu greutatea corporală mai mică de 30 kg sunt prezentate în Tabelul 1 (vezi și pct. 5.2). Letermovir trebuie administrat o dată pe zi.

Letermovir comprimate filmate poate fi utilizat pentru pacienții care pot înghiți comprimate. Consultați informațiile de prescriere pentru letermovir comprimate filmate pentru informații despre doze.

Ajustarea dozei la pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală mai mică de 30 kg la care s-a efectuat TCSH

În cazul în care letermovir este administrat pe cale orală concomitent cu ciclosporină, doza de letermovir trebuie redusă așa cum este ilustrat în Tabelul 1 (vezi și pct. 4.5 şi 5.2).

• Dacă administrarea ciclosporinei este iniţiată după începerea tratamentului cu letermovir, doza următoare de letermovir trebuie să fie doza zilnică administrată pe cale orală concomitent cu ciclosporină (vezi Tabelul 1).
• Dacă se întrerupe administrarea ciclosporinei după începerea tratamentului cu letermovir, doza următoare de letermovir trebuie să fie doza zilnică administrată pe cale orală fără ciclosporină (vezi Tabelul 1).
• Dacă administrarea ciclosporinei este întreruptă temporar din cauza valorilor crescute ale concentrațiilor plasmatice de ciclosporină, nu este necesară ajustarea dozei de letermovir.

Tabelul 1: Doza recomandată de letermovir granule în plic, fără sau cu ciclosporină, la pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală mai mică de 30 kg

Transplant de rinichi

Tratamentul cu letermovir trebuie început în ziua efectuării transplantului și nu mai târziu de 7 zile după transplantul de rinichi și trebuie continuat pe durata a 200 zile după transplant.

Pacienți adulți și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg la care s-a efectuat transplant de rinichi

Doza recomandată de letermovir este de 480 mg o dată pe zi, care poate fi administrată sub forma a patru plicuri de 120 mg.

Ajustarea dozei la pacienți adulţi și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg la care s-a efectuat transplant de rinichi

În cazul în care letermovir este administrat concomitent cu ciclosporină, doza de letermovir trebuie redusă la 240 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.5 şi 5.2).

• Dacă administrarea ciclosporinei este iniţiată după începerea tratamentului cu letermovir, doza următoare de letermovir trebuie redusă la 240 mg o dată pe zi.
• Dacă se întrerupe administrarea ciclosporinei după începerea tratamentului cu letermovir, doza următoare de letermovir trebuie crescută la 480 mg o dată pe zi.
• Dacă administrarea ciclosporinei este întreruptă temporar din cauza valorilor crescute ale concentrațiilor plasmatice de ciclosporină, nu este necesară ajustarea dozei de letermovir.

Doze omise

Pacienţii trebuie instruiţi ca, în cazul omiterii unei doze de letermovir, să o administreze imediat ce îşi amintesc. Dacă nu îşi amintesc până la momentul administrării următoarei doze, aceştia trebuie să renunţe la administrarea dozei omise şi să urmeze schema obișnuită de administrare. Pacienţii nu trebuie să utilizeze o doză dublă sau o doză mai mare decât doza recomandată.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei de letermovir în funcţie de vârstă (vezi pct. 5.1 și 5.2)

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei de letermovir în cazurile de insuficienţă hepatică uşoară (Clasificarea Child-Pugh clasa A) până la moderată (Clasificarea Child-Pugh clasa B). Letermovir nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Clasificarea Child-Pugh clasa C) (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică asociată cu insuficiență renală

Letermovir nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată asociată cu insuficiență renală moderată sau severă (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

Nu este recomandată ajustarea dozei de letermovir la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă. Nu se pot face recomandări privind dozele la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (BRST) care efectuează sau nu dializă. Eficacitatea și siguranța nu au fost demonstrate la pacienții cu BRST.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea letermovir la pacienţi la care s-a efectuat TCSH cu greutatea corporală mai mică de 5 kg sau la pacienţi la care s-a efectuat transplant de rinichi cu greutatea corporală mai mică de 40 kg nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Nicio recomandare privind dozele pentru pacienții la care s-a efectuat transplant de rinichi cu greutatea corporală mai mai mică de 40 kg nu a putut fi susținută prin extrapolare farmacocinetică/farmacodinamică.

Mod de administrare

Pentru administrare orală (prin ingestie sau prin sondă de alimentare enterală).

Letermovir granule se administrează pe cale orală amestecat cu 1 până la 3 lingurițe de alimente moi sau prin sondă nazogastrică (sondă NG) sau sondă gastrică (sondă G) (vezi pct. 6.6). A nu se zdrobi sau mesteca deoarece aceste metode nu au fost studiate. După administrare se pot consuma alimente suplimentare sau o masă.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Administrare concomitentă cu pimozidă (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Administrare concomitentă cu alcaloizi din ergot (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Administrare concomitentă cu sunătoare (Hypericum perforatum) (vezi pct. 4.5).

Atunci când letermovir este administrat concomitent cu ciclosporina:

• Este contraindicată administrarea concomitentă cu dabigatran, atorvastatină, simvastatină, rosuvastatină sau pitavastină (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Monitorizarea ADN VCM la pacienții la care s-a efectuat TCSH

În cadrul unui studiu de fază 3 (P001), siguranța și eficacitatea letermovir au fost stabilite la pacienții la care s-a efectuat TCSH cu rezultat negativ la testarea ADN VCM înainte de inițierea tratamentului profilactic. Viremia ADN VCM a fost monitorizată săptămânal până în săptămâna 14 după transplant și apoi la fiecare două săptămâni până în săptămâna 24 după transplant. În cazurile în care boala sau viremia ADN VCM au fost considerate semnificative clinic, profilaxia cu letermovir a fost întreruptă și s-a inițiat tratament sau terapie standard de îngrijire preventivă (pre-emptive therapy (PET)). La pacienții la care a fost inițiat tratamentul profilactic cu letermovir și la care testul inițial ADN VCM a fost ulterior pozitiv, tratamentul profilactic poate fi continuat atunci când criteriile PET nu sunt îndeplinite (vezi pct. 5.1).

Riscul de reacţii adverse sau de diminuare a efectului terapeutic ca urmare a interacţiunilor cu alte medicamente

Utilizarea letermovir concomitent cu anumite medicamente poate genera interacţiuni medicamentoase cunoscute sau potenţial semnificative, unele dintre acestea putând duce la:

• posibile reacţii adverse semnificative din punct de vedere clinic, cauzate de expunerea mai mare la medicamentele administrate concomitent sau la letermovir.
• scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale medicamentului administrat concomitent poate determina scăderea efectului terapeutic al medicamentului respectiv.

Consultaţi Tabelul 2 pentru măsuri de prevenire sau abordare terapeutică a acestor interacţiuni medicamentoase cunoscute sau potenţial semnificative, inclusiv pentru recomandări privind dozele (vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Interacțiuni medicamentoase

Letermovir trebuie utilizat cu prudenţă concomitent cu medicamente care sunt substraturi ale CYP3A şi al căror interval terapeutic este îngust (de exemplu, alfentanil, fentanil şi chinidină), deoarece administrarea concomitentă poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor care sunt substraturi ale CYP3A. Se recomandă monitorizarea atentă şi/sau ajustarea dozelor medicamentelor care sunt substraturi al CYP3A administrate concomitent (vezi pct. 4.5).

În cazul administrării concomitente cu ciclosporină, tacrolimus, sirolimus, în general este recomandată monitorizarea mai frecventă, în primele 2 săptămâni după inițierea și după oprirea tratamentului cu letermovir (vezi pct. 4.5), precum și după schimbarea căii de administrare a letermovirului.

Letermovir este un inductor moderat al enzimelor și transportorilor. Efectul inductor poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice ale unora dintre medicamentele metabolizate și transportate (vezi pct. 4.5). Ca urmare, pentru voriconazol, se recomandă efectuarea monitorizării acțiunilor terapeutice ale medicamentului (therapeutic drug monitoring - TDM). Administrarea concomitentă cu dabigatran trebuie evitată, din cauza riscului de reducere a eficacității acestuia.

Letermovir poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor transportate de OATP1B1/3, cum sunt multe dintre statine (vezi pct. 4.5 și Tabelul 2).

Excipienţi

PREVYMIS conţine lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per plic, adică practic „nu conţine sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Informații generale cu privire la diferențele de expunere la letermovir între schemele terapeutice diferite de administrare a dozelor

• Expunerea plasmatică estimată la letermovir este diferită în funcție de schema terapeutică de administrare a dozelor utilizată (vezi tabelul de la pct. 5.2). Prin urmare, consecințele clinice ale interacțiunilor medicamentoase pentru letermovir vor depinde de schema terapeutică de administrare a dozelor de letermovir utilizată și de faptul dacă letermovir este sau nu administrat concomitent cu ciclosporină.
• Administrarea ciclosporinei concomitent cu letermovir poate determina efecte marcate sau suplimentare asupra medicamentelor administrate concomitent, comparativ cu administrarea letermovirului în monoterapie (vezi Tabelul 2).

Efectul altor medicamente asupra letermovir

In vivo, căile principale de eliminare a letermovirului sunt excreția biliară și glucuronoconjugarea. Importanța relativă a acestor căi de eliminare nu este cunoscută. Ambele căi de eliminare implică absorbția activă în hepatocit de către transportorii de captare hepatocitari OATP1B1/3. După absorbție, glucuronoconjugarea letermovirului este mediată de UGT1A1 și 3. Letermovir pare să fie supus efluxului mediat de gp-P și BCRP la nivelul ficatului și a intestinului (vezi pct. 5.2).

Inductori ai enzimelor implicate în metabolizarea medicamentelor sau ai transportorilor

Administrarea letermovir (asociat sau nu cu ciclosporină) concomitent cu inductori moderați și puternici ai transportorilor (de exemplu gp-P) și/sau ai enzimelor (de exemplu UGT) nu este recomandată, deoarece poate determina expunerea la concentrații subterapeutice de letermovir (vezi Tabelul 2).

-Exemplele de inductori puternici includ rifampicină, fenitoină, carbamazepină, rifabutină și fenobarbital.

-Exemplele de inductori moderați includ tioridazină, modafinil, ritonavir, lopinavir, efavirenz și etravirină.

Administrarea concomitentă cu rifampicină a determinat inițial o creștere a concentrațiilor plasmatice de letermovir (din cauza inhibării OATP1B1/3 și/sau gp-P) care nu este relevantă clinic, urmată de o scădere relevantă clinic a concentrațiior plasmatice de letermovir (din cauza inducției gp-P/UGT) la continuarea administrării concomitente cu rifampicina (vezi Tabelul 2).

Efecte suplimentare ale altor medicamente asupra letermovirului, atunci când acesta este administrat concomitent cu ciclosporina

Inhibitori ai OATP1B1 sau 3

Administrarea letermovir concomitent cu medicamente care sunt inhibitori ai proteinelor transportoare OATP1B1/3 poate să ducă la creşteri ale concentraţiilor plasmatice de letermovir. Dacă letermovir este administrat concomitent cu o ciclosporină (un inhibitor potent al OATP1B1/3), doza recomandată de letermovir este de 240 mg o dată pe zi, la pacienți adulţi și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 30 kg (vezi Tabelul 2 şi pct. 4.2 şi 5.2). Dacă letermovir este administrat pe cale orală concomitent cu ciclosporină, la pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală mai mică de 30 kg, doza trebuie redusă (vezi pct. 4.2 și 5.2). Se recomandă precauție în cazul în care alți inhibitori ai OATP1B1/3 sunt utilizați concomitent cu tratamentul cu letermovir administrat împreună cu ciclosporină.

-Exemplele de inhibitori ai OATP1B1 includ gemfibrozil, eritromicină, claritromicină și câțiva inhibitori de protează (atazanavir, simeprevir).

Inhibitori ai gp-P/BCRP

Rezultatele testelor in vitro indică faptul că letermovirul este un substrat al gp-P/BCRP. Modificările concentraţiilor plasmatice ale letermovir ca urmare a inhibării gp-P/BCRP de itraconazol nu au fost relevante clinic.

Efectul letermovir asupra altor medicamente

Medicamente eliminate în principal prin metabolizare sau influențate de transportul activ

In vivo, letermovir este în general un inductor al enzimelor și transportorilor. Cu excepția cazului în care o anumită enzimă sau un anumit transportor sunt și inhibați, poate fi anticipată apariția inducerii (vezi mai jos). Prin urmare, letermovir poate determina o scădere a expunerii plasmatice și, posibil, reducerea eficacității medicamentelor administrate concomitent, care sunt în principal eliminate prin intermediul metabolizării enzimatice sau transportului activ.

Magnitudinea efectului de inducere depinde de calea de administrarea a letermovirului și de administrarea concomitentă cu ciclosporina. Efectul complet de inducere poate să apară după 10-14 zile de tratament cu letermovir. Timpul necesar unui anumit medicament pentru a ajunge la starea de echilibru va influența, de asemenea, timpul necesar pentru a influența complet concentrațiile plasmatice.

In vitro, letermovir este un inhibitor al enzimelor CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 și OAT3, la concentrații plasmatice relevante in vivo. In vivo, sunt disponibile studii care investighează efectul net asupra CYP3A4, gp-P, OATP1B1/3, suplimentar enzimei CYP2C19. In vivo, efectul net asupra celorlalte enzime și transportori enumerați nu este cunoscut. Informații detaliate sunt prezentate mai jos.

Nu se cunoaște dacă letermovir poate influența expunerea la piperacilină/tazobactam, amfotericină B și micafungină. Interacțiunea potențială dintre letermovir și aceste medicamente nu a fost investigată. Există un risc teoretic de expunere redusă, ca urmare a inducerii, dar, în prezent, magnitudinea efectului și respectiv, relevanța clinică nu sunt cunoscute.

Medicamente metabolizate de CYP3A

In vivo, letermovir este un inhibitor moderat al CYP3A. Administrarea letermovir concomitent cu midazolam (un substrat al CYP3A) administrat pe cale orală determină creşterea de 2-3 ori a concentraţiilor plasmatice de midazolam. Administrarea concomitentă a letermovir poate genera creşteri relevante clinic ale concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent și care sunt substraturi ale CYP3A (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).

-Exemplele de astfel de medicamente includ anumite medicamente imunosupresoare (de exemplu ciclosporină, tacrolimus, sirolimus), inhibitori de HMG-CoA reductază și amiodaronă (vezi Tabelul 2). Administrarea concomitentă cu pimozidă și alcalozi din ergot este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Magnitudinea efectului de inducere a CYP3A depinde de calea de administrare a letermovirului și de administrarea concomitentă cu ciclosporina.

Din cauza inhibării dependente de timp și a inducerii simultane, este posibil ca efectul inhibitor enzimatic net să nu poată fi atins decât după 10-14 zile. Timpul necesar unui anumit medicament administrat concomitent pentru atingerea stării de echilibru va influența, de asemenea, timpul necesar atingerii concentrațiilor plasmatice care să determine efectul terapeutic maxim. Efectul inhibitor va dispărea după 10-14 zile de la terminarea tratamentului. Dacă monitorizarea este luată în considerare, aceasta este recomandată în primele 2 săptămâni după inițierea și oprirea tratamentului cu letermovir (vezi pct. 4.4), precum și după schimbarea modului de administrare a letermovir.

Medicamente transportate de către OATP1B1/3

Letermovir este un inhibitor al transportorilor OATP1B1/3. Administrarea letermovir poate genera o creştere relevantă clinic a concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent și care sunt substraturi ale OATP1B1/3.

-Exemplele de astfel de medicamente includ inhibitori de HMG-CoA reductază, fexofenadină, repaglinidă și gliburidă (vezi Tabelul 2). Comparând schemele terapeutice de administrare a dozelor de letermovir utilizat fără ciclosporină, efectul este mai pronunțat după administrarea intravenoasă decât după administrarea orală a letermovirului.

Este posibil ca magnitudinea inhibării OATP1B1/3, cu efect asupra medicamentelor administrate concomitent, să fie mai mare atunci când letermovir este administrat concomitent cu ciclosporină (un inhibitor potent al OATP1B1/3). Acest lucru trebuie luat în considerare în cazul în care schema de administrare a dozelor de letermovir este modificată în timpul tratamentului concomitent cu un substrat al OATP1B1/3.

Medicamente metabolizate de CYP2C9 și/sau CYP2C19

Administrarea letermovir concomitent cu voriconazol (un substrat al CYP2C19) determină scăderea semnificativă a concentrațiilor plasmatice de voriconazol, indicând faptul că letermovir este un inductor al CYP2C19. Este posibil ca CYP2C9 să fie, de asemenea, indus. Letermovirul are potențialul de a reduce expunerea la substraturile CYP2C9 și/sau CYP2C19 și, posibil, să determine concentrații plasmatice mai mici decât cele terapeutice.

-Exemplele de astfel de medicamente includ warfarină, voriconazol, diazepam, lansoprazol, omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, tilidină, tolbutamidă (vezi Tabelul 2).

Se preconizează ca efectul să fie mai puțin pronunțat atunci când letermovir este administrat pe cale orală, fără ciclosporină, decât în cazul în care letermovir este administrat pe cale intravenoasă cu sau fără ciclosporină, sau letermovir este administrat pe cale orală concomitent cu ciclosporină. Acest lucru trebuie luat în considerare atunci când schema terapeutică de administrare a dozelor de letermovir este schimbată în timpul tratamentului concomitent cu un substrat CYP2C9 sau CYP2C19. De asemenea, a se vedea, mai sus, informațiile generale privind efectul inductor, referitoare la evoluția în timp a interacțiunii.

Medicamente metabolizate de CYP2C8

In vitro, letermovir inhibă CYP2C8, dar datorită potențialului său inductor poate să și inducă CYP2C8. In vivo, efectul net nu este cunoscut.

-Un exemplu de astfel de medicament, eliminat în principal de către CYP2C8 este reprezentat de repaglinidă (vezi Tabelul 2). Administrarea concomitentă de repaglinidă și letermovir utilizat cu sau fără ciclosporină nu este recomandată.

Medicamente transportate de către gp-P la nivelul intestinului

Letermovir este un inductor al gp-P intestinale. Administrarea letermovir poate determina scăderi semnificative clinic ale concentrațiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent care sunt transportate în mod semnificativ de către gp-P la nivel intestinal, cum sunt dabigatran și sofosbuvir.

Medicamente metabolizate de către CYP2B6, UGT1A1 sau transportate de către BCRP sau OATP2B1 In vivo, letermovirul este, în general, un inductor, dar, in vitro s-a observat că are și efect inhibitor asupra CYP2B6, UGT1A1, BCRP și OATP2B1. In vivo, efectul net nu este cunoscut. Prin urmare, concentrațiile plasmatice ale medicamentelor care sunt substraturi ale acestor enzime sau transportori, pot crește sau scădea atunci când sunt administrate concomitent cu letermovir. Monitorizarea suplimentară poate fi recomandată; consultați informațiile de prescriere pentru astfel de medicamente. -Exemplele de medicamente care sunt metabolizate de către CYP2B6 includ bupropionă. -Exemplele de medicamente care sunt metabolizate de către UGT1A1 includ raltegravir și dolutegravir.

-Exemplele de medicamente care sunt transportate de către BCRP includ rosuvastatină și sulfasalazină. -Un exemplu de medicament transportat de către OATP2B1 este celiprolol.

Medicamente transportate de către transportorul renal OAT3

Datele in vitro indică faptul că letermovir este un inhibitor al OAT3; prin urmare, in vivo, letermovir poate fi un inhibitor al OAT3. Concentrațiile plasmatice ale medicamentelor transportate de către OAT3 pot fi crescute.

-Exemplele de medicamente care sunt transportate de către OAT3 includ ciprofloxacină, tenofovir, imipenem, și cilastatină.

Informații generale

În cazul în care, din cauza tratamentului cu letermovir, sunt efectuate ajustări ale dozelor medicamentelor administrate concomitent, dozele respective trebuie reajustate după încheierea tratamentului cu letermovir. De asemenea, la schimbarea căii de administrare sau a medicamentului imunosupresor administrat concomitent poate fi necesară o ajustare a dozei.

Tabelul 2 conţine o listă a interacţiunilor medicamentoase stabilite sau posibil semnificative clinic. Interacţiunile medicamentoase descrise sunt bazate pe studiile realizate la adulți cu letermovir sau sunt interacţiuni medicamentoase estimate ca posibile în cazul utilizării letermovir (vezi pct. 4.3, 4.4, 5.1 şi 5.2).

Tabelul 2: Interacţiuni şi recomandări privind doza administrată în cazul utilizării concomitente cu alte medicamente. Trebuie luat în considerare faptul că tabelul nu este exhaustiv, dar oferă exemple de interacțiuni relevante clinic. A se vedea, de asemenea, mai sus, textul general privind interacțiunile medicament-medicament (DDI – drug-drug interactions).*

Dacă nu este specificat altfel, studile de interacțiune au fost efectuate la adulți cu letermovir administrat pe cale orală, fără ciclosporină. Vă rugăm să luați în considerare faptul că potențialul de interacțiune și consecințele clinice pot fi diferite atunci când letermovir este administrat oral sau intravenos, sau dacă este administrat concomitent cu ciclosporină.

Recomandarea privind administrarea concomitentă trebuie reevaluată dacă este modificată calea de administrare sau este schimbat medicamentul imunosupresor administrat concomitent.

Copii şi adolescenţi

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu sunt disponibile date privind utilizarea letermovir la femeile gravide. Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Letermovir nu este recomandat în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârstă fertilă care nu utilizează metode contraceptive.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă letermovir se excretă în laptele uman. La animale, datele farmacodinamice/toxicologice disponibile au arătat că letermovir se excretă în laptele matern (vezi pct. 5.3). Un risc la nou-născuți/sugari nu poate fi exclus. Trebuie luată o decizie privind întreruperea alăptării sau întreruperea/amânarea tratamentului cu letermovir, luând în considerare beneficiile alăptării pentru copil și beneficiile tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Nu au fost observate efecte asupra fertilităţii la femelele şobolan. Au fost observate toxicitate testiculară ireversibilă și efecte asupra fertilităţii la şobolanii masculi, însă nu şi la masculii de şoarece sau maimuţe (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Letermovir poate avea o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. La anumiți pacienți, în timpul tratamentului cu letermovir au fost raportate fatigabilitate și vertij, care pot influența capacitatea unui pacient de a conduce vehicule și de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Evaluarea siguranţei utilizării letermovir s-a bazat pe trei studii clinice de fază 3.

TCSH

În cadrul P001, la 565 adulți la care s-a efectuat TCSH s-a administrat letermovir sau placebo până în săptămâna 14 după transplant, iar siguranţa a fost urmărită până în săptămâna 24 după transplant (vezi pct. 5.1). Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate, apărute la cel puţin 1% dintre subiecţii grupului în care s-a administrat letermovir cu o frecvenţă mai mare decât în cazul administrării de placebo au fost: greaţă (7,2%), diaree (2,4%) şi vărsături (1,9%). Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate care au dus la întreruperea administrării letermovir au fost: greaţă (1,6%), vărsături (0,8%) şi dureri abdominale (0,5%).

În cadrul P040, la 218 adulți la care s-a efectuat TCSH s-a administrat letermovir sau placebo din săptămâna 14 (~100 zile) până în săptămâna 28 (~200 zile) după TCSH, iar siguranţa a fost urmărită până în săptămâna 48 după TCSH (vezi pct. 5.1). Reacțiile adverse raportate au fost în concordanță cu profilul de siguranță al letermovir, așa cum a fost caracterizat în studiul P001.

Transplant de rinichi

În cadrul P002, la 292 adulți la care s-a efectuat transplant de rinichi s-a administrat letermovir până în săptămâna 28 (~200 zile) după transplant (vezi pct. 5.1).

Prezentarea reacţiilor adverse sub formă de tabel

Reacţiile adverse prezentate în continuare au fost identificate la pacienții adulţi cărora li s-a administrat letermovir în cadrul studiilor clinice. Reacţiile adverse sunt enumerate mai jos în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000) sau foarte rare (< 1/10 000).

Tabelul 3: Reacţiile adverse identificate în cazul administrării letermovir

Copii și adolescenți

Evaluarea siguranței utilizării letermovir la pacienții copii și adolescenți de la naștere până la vârsta de 18 ani s-a bazat pe un studiu clinic de fază 2b (P030). În cadrul P030, 63 pacienți la care s-a efectuat TCSH au fost tratați cu letermovir până în săptămâna 14 după TCSH. Distribuția acestora pe grupe de vârstă a fost după cum urmează, și anume, 28 adolescenți, 14 copii cu vârsta de 7 până la mai puțin de 12 ani, 13 cu vârsta de 2 până la mai puțin de 7 ani și 8 cu vârsta sub 2 ani (5 dintre ei cu vârsta mai mică de 1 an). Reacțiile adverse au fost în concordanță cu cele observate în cadrul studiilor clinice cu letermovir la adulți.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu există experienţă în ceea ce priveşte supradozajul cu letermovir la om. În timpul studiilor clinice de fază 1, la 86 subiecţi adulți sănătoşi s-au administrat doze de letermovir care au variat între 720 mg/zi şi 1 440 mg/zi, pe o perioadă de până la 14 zile. Profilul de reacţii adverse a fost similar cu cel observat în cazul utilizării dozei terapeutice de 480 mg/zi. Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu letermovir. În caz de supradozaj, se recomandă ca pacientul să fie monitorizat pentru apariţia de reacţii adverse şi să se instituie un tratament simptomatic adecvat.

Nu se cunoaşte dacă dializa va avea ca rezultat eliminarea semnificativă a letermovir din circulaţia sistemică.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, antivirale cu acțiune directă, codul ATC: J05AX18

Mecanism de acţiune

Letermovir inhibă complexul terminază ADN VCM care este necesar pentru scindarea și recombinarea ADN-ului viral rezultat. Letermovir afectează procesul de formare a unor genomuri cu lungime corespunzătoare din punct de vedere al numărului de gene şi interferează cu maturizarea virionului.

Activitatea antivirală

Valoarea mediană a concentraţiei eficace 50% (CE₅₀ ) de letermovir împotriva unei colecţii de izolate clinice de VCM pe un model de cultură celulară infectată a fost de 2,1 nM (interval=0,7 nM până la 6,1 nM, n=74).

Rezistenţa virală

Pe culturi celulare

Genele UL51, UL56 şi UL89 ale VCM codifică subunităţile terminazei ADN VCM. În culturile celulare au fost confirmate tulpinile mutante VCM cu susceptibilitate redusă la letermovir. Valorile CE₅₀ pentru tulpinile mutante VCM recombinant care au exprimat substituții asociate pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) și pUL89 (N320H, D344E) au fost de 1,6 până la < 10 ori mai mari decât cele înregistrate pentru virusul sălbatic de referinţă; este puțin probabil ca aceste substituții să fie semnificative clinic. Valorile CE₅₀ pentru tulpinile mutante VCM recombinant care au exprimat substituție pUL51 A95V sau substituții pUL56 N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E,C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S și R369T au fost de 10 până la 9 300 ori mai mari decât cele înregistrate pentru virusul sălbatic de referinţă; unele dintre aceste substituții au fost observate la pacienți la care tratamentul profilactic a eșuat în cadrul studiilor clinice (vezi mai jos).

În cadrul studiilor clinice

În cadrul unui studiu clinic de fază 2b care a evaluat administrarea de letermovir în doze de 60, 120 sau 240 mg/zi sau placebo, pe o perioadă de până la 84 de zile, la 131 adulți la care s-a efectuat TCSH, a fost efectuată analiza ADN secvenţială a unei regiuni selectate de pe gena UL56 (aminoacizii 231-369) pe probele obţinute de la 12 subiecţi cărora li s-a administrat letermovir, la care tratamentul profilactic a eșuat şi pentru care erau disponibile probe în vederea analizei. La un subiect (căruia i s-a administrat doza de 60 mg/zi) a fost depistată prezenţa unei variante genotipice (VG) rezistentă la letermovir (V236M).

În cadrul unui studiu clinic de fază 3 (P001) s-a efectuat o analiză ADN secvenţială a regiunilor integrale de codificare ale genelor UL56 şi UL89 pe probele obţinute de la 40 subiecţi adulți cărora li s-a administrat letermovir, din populaţia FAS (full analysis set, FAS), care au prezentat eşec la tratamentul profilactic şi pentru care erau disponibile probe în vederea analizei. La doi subiecți s-a depistat prezența unor VG rezistente la letermovir, ambii cu substituții asociate pUL56. Unul dintre subiecți a prezentat substituția V236M iar celălalt subiect a prezentat substituția E237G. Un alt subiect, care a avut ADN VCM detectabil inițial (și ca urmare nu a fost din populația FAS), a avut substituții pUL56, C325W și R369T, detectate după oprirea administrării letermovir.

În cadrul unui studiu clinic de fază 3 (P040) s-a efectuat o analiză ADN secvenţială a regiunilor integrale de codificare ale genelor UL51, UL56 și UL89 pe probele obţinute de la 32 subiecţi adulți (indiferent de grupul de tratament), care au prezentat eșec la tratamentul profilactic sau care au întrerupt precoce tratamentul, cu prezența viremiei VCM. Nu au fost detectate substituții asociate rezistenței la letermovir peste limita validată de testare de 5%.

În cadrul unui studiu clinic de fază 3 (P002) s-a efectuat o analiză ADN secvenţială a regiunilor integrale de codificare ale genelor UL51, UL56 şi UL89 pe probele obţinute de la 52 subiecţi adulți cărora li s-a administrat letermovir, care au prezentat boală indusă de VCM sau care au întrerupt precoce tratamentul, cu prezența viremiei VCM. Nu au fost detectate substituții asociate rezistenței la letermovir peste limita validată de testare de 5%.

În cadrul unui studiu clinic de fază 2b (P030), s-a efectuat o analiză ADN secvenţială a regiunilor integrale de codificare ale genelor UL51, UL56 şi UL89 pe probele obţinute de la 10 subiecți copii și adolescenți cărora li s-a administrat letermovir în cadrul unei vizite pentru evaluarea infecției cu VCM. Un total de 2 substituții asociate rezistenței la letermovir, ambele asociate pUL56, au fost detectate la 2 subiecți. Un subiect a avut substituția R369S și celălalt subiect a avut substituția C325W.

Rezistenţă încrucişată

Este puțin probabilă apariţia rezistenţei încrucişate la medicamente cu mecanism de acțiune diferit. Letermovir este complet activ împotriva populaţiilor virale cu substituţii care conferă rezistenţă la inhibitorii de polimerază ADN VCM (ganciclovir, cidofovir şi foscarnet). O serie de tulpini VCM recombinant cu substituţii ce conferă rezistenţă la letermovir a fost susceptibilă complet la cidofovir, foscarnet și ganciclovir cu excepția unei tulpini recombinante cu substituția pUL56 E237G, care conferă o reducere a susceptibilității la ganciclovir de 2,1 ori față de virusul sălbatic.

Electrofiziologia cardiacă

Efectul letermovir administrat intravenos în doze de până la 960 mg asupra intervalului QTc a fost evaluat în cadrul unui studiu clinic riguros privind intervalul QT, de tip randomizat, cu doză unică, controlat cu placebo şi comparator activ (moxifloxacină 400 mg pe cale orală) cu protocol încrucişat şi 4 perioade, efectuat la 38 subiecţi adulți sănătoşi. Letermovir nu prelungeşte într-o măsură semnificativă clinic intervalul QTc după administrarea intravenoasă a dozei de 960 mg, care determină concentraţii plasmatice de aproximativ 2 ori mai mari decât doza de 480 mg administrată intravenos.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Adulţi VCM-seropozitivi [R+] la care s-a efectuat transplant alogen de celule stem hematopoietice

(TCSH)

P001: Profilaxia până în săptămâna 14 (~100 zile) după TCSH

Pentru evaluarea profilaxiei cu letermovir ca strategie de prevenţie a infecţiei sau bolii cauzate de VCM, eficacitatea letermovir a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic de fază 3 (P001) multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la adulţi VCM-seropozitivi [R+] la care s-a efectuat TCSH alogen. Subiecţii au fost randomizaţi (2:1) pentru a li se administra fie letermovir în doză de 480 mg o dată pe zi, doza fiind ajustată la 240 mg în cazul asocierii cu ciclosporină, fie placebo. Randomizarea a fost stratificată pe centre de investigaţie clinică şi în funcţie de riscul de reactivare a VCM (crescut comparativ cu scăzut) la momentul înrolării în studiu. Tratamentul cu letermovir a fost iniţiat după TCSH (ziua 0-28 după TCSH) şi continuat până în săptămâna 14 după TCSH. Letermovir a fost administrat pe cale orală sau intravenoasă; doza de letermovir a fost aceeaşi, indiferent de calea de administrare. Subiecţii au fost monitorizaţi până în săptămâna 24 după TCSH pentru criteriile finale principale de evaluare a eficacității, cu prelungirea perioadei de urmărire până în săptămâna 48 după TCSH.

Subiecții au fost monitorizați pentru complexul ADN VCM săptămânal până în săptămâna 14 după TCSH și apoi la fiecare două săptămâni până în săptămâna 24 după TCSH, cu inițierea tratamentului profilactic standard pentru ADN VCM atunci când viremia ADN VCM a fost considerată semnificativă clinic. Subiecții au continuat să fie monitorizați până în săptămâna 48 după TCSH.

Din totalul celor 565 subiecţi tratați, la 373 subiecţi s-a administrat letermovir (incluzând 99 subiecţi cărora li s-a administrat cel puţin o doză intravenoasă) şi la 192 subiecți s-a administrat placebo (incluzând 48 subiecţi cărora li s-a administrat cel puţin o doză intravenoasă). Intervalul de timp median până la iniţierea tratamentului cu letermovir a fost de 9 zile după operaţia de transplant. La o proporţie de 37% dintre subiecţi s-a realizat grefarea la momentul înrolării. Vârsta mediană a fost de 54 ani (interval: 18-78 ani); 56 (15%) dintre subiecți au avut 65 ani sau peste; 58% dintre participanţi erau de sex masculin; 82% erau caucazieni; 10% erau asiatici; 2% aparțineau rasei negre; şi 7% erau hispanici sau latino-americani. La momentul iniţial, 50% dintre subiecţi utilizau o schemă de tratament mieloablativ, 52% erau tratați cu ciclosporină şi 42% erau tratați cu tacrolimus. Motivele principale cele mai frecvente pentru realizarea transplantului au fost leucemia mieloidă acută (38%), sindromul mieloblastic (15%) şi limfomul (13%). O proporţie de 12% dintre subiecţi erau pozitivi pentru ADN VCM la momentul înrolării.

La momentul iniţial, 31% dintre subiecţi prezentau risc înalt de reactivare, definit printr-unul sau mai multe din criteriile următoare: donator cu profil al antigenului leucocitar uman înrudit (Human Leukocyte Antigen, HLA) (frate/soră) şi cu cel puţin o nepotrivire la nivelul unuia din următoarele trei locusuri de la nivelul genei HLA: HLA-A, -B sau –DR, donator haploidentic; donator neînrudit cu cel puţin o nepotrivire la nivelul unuia dintre următoarele patru locusuri de la nivelul genei HLA: HLA-A, -B, -C şi -DRB1; utilizarea de sânge prelevat din cordonul ombilical ca sursă de celule stem; utilizarea de grefe celulare ex vivo cu depleţie a limfocitelor T; boală grefă-contra-gazdă (BGcG) cu severitate de grad 2, necesitând corticoterapie.

Criteriul final principal de evaluare a eficacității

Criteriul final principal de evaluare a eficacității în infecția semnificativă clinic cu VCM, evaluat în studiul P001 a fost definit prin frecvenţa viremiei ADN VCM, justificând tratamentul profilactic (TP) anti-VCM sau prin apariţia infecţiei cu VCM la nivelul organului ţintă. A fost utilizată abordarea tratament nefinalizat = eşec (TN=E), conform căreia subiecţii care au întrerupt participarea la studiu înainte de săptămâna 24 după TCSH sau care au avut un rezultat lipsă în săptămâna 24 după TCSH au fost consideraţi pacienţi la care tratamentul a eșuat.

Letermovir a demonstrat eficacitate superioară faţă de placebo în cadrul analizei criteriului final principal, după cum este evidenţiat în Tabelul 4. Diferenţa estimată între tratamente, de -23,5% a fost semnificativă statistic (valoare -p unilaterală < 0,0001).

Tabelul 4: P001: Rezultate privind eficacitatea la pacienți la care s-a efectuat TCSH (abordare TN=E, populaţia FAS)

Factorii asociaţi cu viremia ADN VCM apărută după săptămâna 14 după TCSH în rândul subiecţilor cărora li s-a administrat letermovir au inclus prezenţa riscului crescut de reactivare a VCM la momentul iniţial, prezenţa BGcG, utilizarea corticoterapiei, și statusul serologic VCM negativ al donatorului.

Figura 1: P001: Graficul Kaplan-Meier al intervalului de timp până la inițierea TP anti-VCM sau debutul infecţiei cu VCM la nivelul organului ţintă până în săptămâna 24 după transplant la pacienţii la care s-a efectuat TCSH (populaţia FAS)

Nu au existat diferenţe în ceea ce priveşte frecvenţa sau timpul până la grefare între grupul în care s-a administrat letermovir şi cel în care s-a administrat placebo.

Datele privind eficacitatea au fost considerabil în favoarea tratamentului cu letermovir, la toate subgrupurile de pacienţi, inclusiv la cei cu risc scăzut şi crescut de reactivare a infecției cu VCM, la cei la care s-au administrat scheme terapeutice pregătitoare şi la cei la care s-au utilizat concomitent scheme terapeutice imunosupresoare (vezi Figura 2).

Figura 2: P001: Diagrama privind proporţia subiecţilor cărora li s-a inițiat TP anti-VCM sau care prezintă infecţie cu VCM la nivelul organului ţintă până în săptămâna 24 după TCSH, pe grupurile selecţionate (abordare TN=E, populaţia FAS)

Total (N=325, 170)

Stratul pacienților cu risc

Risc crescut (n=102, 45)

Risc scăzut (n=223, 125)

Sursa celulelor stem

Sânge periferic (n=241, 117)

Măduvă osoasă (n=72, 43)

Nepotrivire cu donatorul

Donator haploidentic

Da (n=49, 17)

Nu (n=276, 153)

Schemă terapeutică pregătitoare

Mieloablativă (n=154, 85)

Non-mieloablativă (n=85, 37)

Tratament imunosupresor

Ciclosporină A (n=162, 90)

Tacrolimus (n=145, 69)

-70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20

În favoarea Letermovir

În favoarea Placebo

Diferența (%) Letermovir - Placebo și IÎ 95%.

TN=E, Tratament nefinalizat=eşec. În cadrul abordării TN=E, subiecţii care au întrerupt studiul înainte de săptămâna 24 după transplant sau care nu au avut un rezultat în săptămâna 24 după transplant, au fost considerați eșecuri.

P040: Profilaxia din săptămâna 14 (~100 zile) până în săptămâna 28 (~200 zile) după TCSH

Eficacitatea extinderii profilaxiei cu letermovir din săptămâna 14 (~100 zile) până în săptămâna 28 (~200 zile) după TCSH la pacienții cu risc de infecție tardivă și boală indusă de VCM a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic de fază 3 (P040) multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo efectuat la adulți VCM-seropozitivi [R+] la care s-a efectuat TCSH alogen. Subiecții eligibili care au finalizat profilaxia cu letermovir până la ~100 zile după TCSH au fost randomizați (2:1) pentru a li se administra letermovir sau placebo din săptămâna 14 până în săptămâna 28 după TCSH. Subiecții au fost monitorizați până în săptămâna 28 după TCSH pentru criteriul final principal de evaluare a eficacității cu prelungirea perioadei de monitorizare în afara tratamentului până în săptămâna 48 după TCSH.

Din totalul celor 218 subiecți tratați, la 144 subiecți s-a administrat letermovir și la 74 subiecți s-a administrat placebo. Vârsta mediană a fost de 55 ani (interval: 20 până la 74 ani); 62% erau bărbați; 79% erau caucazieni; 11% erau asiatici; 2% aparțineau rasei negre; și 10% erau hispanici sau latino-americani. Motivele cele mai frecvente pentru realizarea transplantului au fost leucemia mieloidă acută (42%), leucemia limfocitară acută (15%) și sindromul mielodisplazic (11%).

La intrarea în studiu, toți subiecții prezentau factori de risc de infecție tardivă și boală indusă de VCM, 64% având doi sau mai mulți factori de risc. Factorii de risc au inclus: donator HLA înrudit (frate/soră) cu cel puţin o nepotrivire la nivelul unuia dintre următoarele trei locusuri de la nivelul genei HLA: HLA-A, -B sau –DR; donator haploidentic; donator neînrudit cu cel puţin o nepotrivire la nivelul unuia dintre următoarele patru locusuri de la nivelul genei HLA: HLA-A, -B, -C şi -DRB1; utilizarea de sânge prelevat din cordonul ombilical ca sursă de celule stem; utilizarea de grefe celulare ex vivo cu depleţie a limfocitelor T; administrarea globulinei antitimocit; administrarea de alemtuzumab; administrarea prednisonului sistemic (sau echivalent) în doză de ≥ 1 mg/kg greutate corporală și zi.

Criteriul final principal de evaluare a eficacității

Criteriul final principal de evaluare a eficacității evaluat în studiul P040 a fost incidența infecției semnificative clinic cu VCM până în săptămâna 28 după TCSH. Infecția semnificativ clinică cu VCM a fost definită fie ca apariția infecţiei cu VCM la nivelul organului ţintă, fie inițierea TP anti-VCM pe baza viremiei VCM documentate și a stării clinice a subiectului. A fost utilizată abordarea Eșecului Observat (EO), în care subiecții care au dezvoltat o infecție semnificativă clinic cu VCM sau au întrerupt prematur studiul cu prezența viremiei au fost considerați pacienţi la care tratamentul a eșuat.

Letermovir a demonstrat o eficacitate superioară față de placebo în cadrul analizei criteriului final principal, după cum este evidenţiat în Tabelul 5. Diferenţa estimată între tratamente, de -16,1%, a fost semnificativă statistic (valoarea p unilaterală=0,0005). Eficacitatea a favorizat în mod constant administrarea letermovir în cadrul subgrupurilor bazate pe caracteristicile subiectului (vârstă, sex, rasă) și a factorilor de risc pentru infecție tardivă și boală indusă de VCM.

Tabelul 5 : P040: Rezultate privind eficacitatea la pacienţii la care s-a efectuat TCSH cu risc de infecție tardivă și boală indusă de VCM (abordare EO, populaţia FAS)

P002: Adulți VCM-seronegativi la care s-a efectuat transplant de rinichi de la un donator VCM-seropozitiv [D+/R-]

Pentru evaluarea profilaxiei cu letermovir ca strategie de prevenţie a bolii cauzate de VCM la pacienți la care s-a efectuat transplant de rinichi, eficacitatea letermovir a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic de non-inferioritate de fază 3 (P002) multicentric, dublu-orb, controlat cu comparator activ, efectuat la adulţi la care s-a efectuat transplant de rinichi cu risc crescut [D+/R-]. Subiecţii au fost randomizaţi (1:1) pentru a li se administra fie letermovir, fie valganciclovir. Letermovir a fost administrat concomitent cu aciclovir. Valganciclovir a fost administrat concomitent cu un placebo pentru aciclovir. Randomizarea a fost stratificată prin administrarea sau neadministrarea, în timpul inducției, a imunoterapiei antilimfocitare puternic citolitice. Tratamentul cu letermovir sau valganciclovir a fost iniţiat între ziua 0 și ziua 7 după transplantul de rinichi şi continuat până în săptămâna 28 (~200 zile) după transplant. Subiecţii au fost monitorizaţi până în săptămâna 52 după transplant.

Din totalul celor 589 subiecți tratați, la 292 subiecți s-a administrat letermovir și la 297 subiecți s-a administrat valganciclovir. Vârsta mediană a fost de 51 ani (interval: 18 până la 82 ani); 72% erau bărbați; 84% erau caucazieni; 2% erau asiatici; 9% aparțineau rasei negre; 17% erau hispanici sau latino-americani; și 60% au primit un rinichi de la un donator decedat. Motivele principale cele mai frecvente pentru realizarea transplantului au fost boala renală chistică congenitală (17%), hipertensiunea arterială (16%) și diabetul zaharat/nefropatia diabetică (14%).

Criteriul final principal de evaluare a eficacității

Criteriul final principal de evaluare a eficacității evaluat în studiul P002 a fost fost incidența bolii induse de VCM (infecție cu VCM la nivelul organului ţintă sau sindrom VCM, confirmate de un comitet de adjudecare independent) până în săptămâna 52 după transplant. A fost utilizată abordarea EO, în care subiecții care au întrerupt prematur participarea la studiu din orice motiv sau la care au lipsit date la momentul respectiv nu au fost considerați pacienţi la care tratamentul a eșuat.

Letermovir a demonstrat non-inferioritate față de valganciclovir în cadrul analizei criteriului final principal, după cum este evidenţiat în Tabelul 6.

Tabelul 6: P002: Rezultate privind eficacitatea la pacienți la care s-a efectuat transplant de rinichi (abordare EO, populația FAS)

Eficacitatea a fost comparabilă în cadrul tuturor subgrupurilor, incluzând sexul, vârsta, rasa, regiunea și administrarea/neadministrarea, în timpul inducției, a imunoterapiei antilimfocitare puternic citolitice.

Copii şi adolescenţi

P030: Copii şi adolescenţi la care s-a efectuat un transplant alogen de celule stem hematopoietice Pentru evaluarea profilaxiei cu letermovir ca strategie de prevenţie a infecţiei sau bolii cauzate de VCM la copii și adolescenți la care s-a efectuat transplant, eficacitatea letermovir a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic de fază 2b (P030) multicentric, deschis, cu un singur braț la copii și adolescenți la care s-a efectuat un TCSH alogen. Medicația de studiu a fost inițiată după TCSH (ziua 0-28 după TCSH) și a continuat până în săptămâna 14 după TCSH. Medicația de studiu a fost administrată fie pe cale orală, fie intravenoasă; doza de letermovir a fost bazată pe vârstă, greutate corporală și formă farmaceutică.

Dintre cei 63 subiecți tratați, 8 aveau vârsta de 0 până la mai puțin de 2 ani, 27 aveau vârsta de 2 până la mai puțin de 12 ani și 28 aveau vârsta de 12 până la mai puțin de 18 ani. La momentul inițial, 87% dintre subiecți au primit o schema de tratament mieloablativ, 67% erau tratați cu ciclosporină și 27% erau tratați cu tacrolimus. Motivele principale cele mai frecvente pentru realizarea transplantului au fost leucemia mieloidă acută (18%) și anemia aplastică (10%) în cadrul populației totale și imunodeficiența combinată (37,5%) și limfohistiocitoza hemofagocitară familială (25,0%) la copiii cu vârsta sub 2 ani.

Criteriul final secundar de evaluare a eficacității

Criteriile finale de evaluare a eficacității din cadrul P030 au fost secundare și au inclus incidența infecției semnificative clinic cu VCM până în săptămâna 14 după TCSH și până în săptămâna 24 după TCSH. Infecția semnificativ clinică cu VCM a fost definită fie ca apariția infecţiei cu VCM la nivelul organului ţintă, fie inițierea TP anti-VCM pe baza viremiei VCM documentate și a stării clinice a subiectului. Incidența infecției semnificativ clinice cu VCM a fost de 7,1% și 10,7% până în săptămâna 14 după TCSH și, respectiv, în săptămâna 24 după TCSH.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

La subiecții adulți sănătoși, farmacocinetica letermovir a fost caracterizată ulterior administrării acestuia pe cale orală şi intravenoasă. Expunerea la letermovir a crescut mai mult decât proporţional cu doza, atât în cazul administrării orale, cât şi al celei intravenoase. Mecanismul de acțiune este reprezentat, probabil, de saturația/autoinhibarea OATP1B1/3. Farmacocinetica letermovir a fost, de asemenea, caracterizată după administrarea orală și intravenoasă la adulți la care s-a efectuat TCSH (vezi Tabelul 7) și la copii și adolescenți la care s-a efectuat TCSH (vezi Tabelul 9 și Tabelul 10) și după administrarea orală la adulți la care s-a efectuat transplant de rinichi (vezi Tabelul 8).

Subiecţi adulți sănătoşi

Valorile mediei geometrice a ASC şi C_max la starea de echilibru au fost de 71 500 ng•oră/ml şi, respectiv, de 13 000 ng/ml, în cazul administrării pe cale orală a unei doze de letermovir de 480 mg o dată pe zi.

Letermovir a atins starea de echilibru într-un interval de 9 până la 10 zile, cu o rată a acumulării de 1,2 pentru ASC şi de 1 pentru C_max.

Adulți la care s-a efectuat TCSH

ASC pentru letermovir a fost estimată prin analize de farmacocinetică populaţională pe baza datelor din studiul P001 de fază 3 (vezi Tabelul 7). Diferenţele privind expunerea între schemele de tratament nu sunt relevante clinic; profilul de eficacitate a fost concordant pentru toate valorile de expunere observate în cadrul studiului P001.

Tabelul 7: Valorile ASC pentru letermovir (ng•oră/ml) la adulții la care s-a efectuat TCSH

Adulți la care s-a efectuat transplant de rinichi

ASC pentru letermovir a fost estimată prin analiză farmacocinetică populaţională pe baza datelor din studiul P002 de fază 3 (vezi Tabelul 8). Profilul de eficacitate a fost concordant pentru toate valorile de expunere observate în cadrul studiului P002.

Tabelul 8: Valorile ASC pentru letermovir (ng•oră/ml) la adulţii la care s-a efectuat transplant de rinichi

Absorbţie

La subiecții adulți sanătoși, letermovir a fost absorbit rapid, valoarea mediană a timpului până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime (T_max) situându-se între 1,5 şi 3 ore, iar ulterior concentraţia plasmatică a scăzut în manieră bifazică. La adulții la care s-a efectuat TCSH, biodisponibilitatea letermovir a fost estimată la aproximativ 35% în cazul administrării orale a dozei de letermovir de 480 mg o dată pe zi, fără ciclosporină. Variabilitatea interindividuală a biodisponibilităţii a fost estimată ca fiind de aproximativ 37%. La adulții la care s-a efectuat transplant de rinichi, biodisponibilitatea letermovir a fost estimată la aproximativ 60% în cazul administrării orale a dozei de letermovir de 480 mg o dată pe zi, fără ciclosporină.

Efectul ciclosporinei

La adulții la care s-a efectuat TCSH, administrarea concomitentă de ciclosporină a determinat creşterea concentraţiilor plasmatice de letermovir, ca urmare a inihibării OATP1B. La pacienți, biodisponibilitatea letermovir a fost estimată la aproximativ 85% în cazul administrării orale a unei doze de letermovir de 240 mg o dată pe zi, concomitent cu ciclosporină.

În cazul în care se administrează letermovir concomitent cu ciclosporină, doza recomandată de letermovir este de 240 mg o dată pe zi la pacienți adulți și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 30 kg (vezi pct. 4.2). Dacă letermovir este administrat pe cale orală concomitent cu ciclosporină la pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală mai mică de 30 kg, doza trebuie redusă (vezi pct. 4.2).

Efectul alimentelor

La subiecții adulți sănătoși, administrarea orală a unei doze unice de letermovir comprimate de 480 mg împreună cu o masă standard bogată în lipide şi hipercalorică nu a avut niciun efect asupra valorii totale de expunere (ASC) şi a avut drept rezultat o creştere de aproximativ 30% a concentraţiei plasmatice maxime (C_max) de letermovir. Letermovir comprimate poate fi administrat oral cu sau fără alimente, așa cum s-a utilizat și în studiile clinice (vezi pct. 4.2).

La subiecții adulți sănătoși, administrarea orală a unei doze unice de letermovir granule de 240 mg cu alimente moi (budincă sau piure de mere) a dus la o creștere de aproximativ 13% și 20% a valorii totale de expunere (ASC) și a avut drept rezultat o creștere de aproximativ 25% și 33% a concentrației plasmatice maxime (C_max) de letermovir. Letermovir granule poate fi administrat cu alimente moi, așa cum s-a utilizat în studiul clinic pediatric (vezi pct. 4.2).

Distribuţie

Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională, valoarea medie a volumului de distribuţie la starea de echilibru este estimată la 45,5 l după administrarea pe cale intravenoasă la adulții la care s-a efectuat TCSH.

In vitro, letermovir se leagă în proporţie mare (98,2%) de proteinele plasmatice umane, independent de intervalul de concentrații plasmatice (de la 3 la 100 mg/l ) evaluat. La concentrații plasmatice mai mici s-a observat o anumită saturație. Coeficientul de partiţie sânge/plasmă al letermovir este 0,56 şi este independent de intervalul concentraţiilor plasmatice (0,1 - 10 mg/l) evaluat in vitro.

În studiile preclinice privind distribuţia letermovir la nivelul organelor şi ţesuturilor, cele mai mari concentraţii de letermovir au fost observate la nivelul tractului gastrointestinal, canalului biliar şi al ficatului, iar cele mai scăzute concentraţii, la nivelul creierului.

Metabolizare

Componenta predominantă de la nivel plasmatic rezultată în urma metabolizării letermovir este reprezentată de medicamentul nemodificat (96,6%). Nu au fost detectați metaboliţi de importanţă majoră la nivel plasmatic. Letermovir este parţial eliminat prin glucuronoconjugare mediată de UGT1A1/1A3.

Eliminare

Valoarea medie aparentă a timpului final de înjumătăţire plasmatică pentru letermovir este de aproximativ 12 ore în cazul administrării intravenoase a dozei de 480 mg de letermovir la subiecţii adulți sănătoşi. Căile principale de eliminare a letermovirului sunt excreția biliară și, de asemenea, glucuronoconjugarea directă. Procesul implică transportorii de captare hepatocitari OATP1B1 și OATP1B3, urmând glucuronoconjugarea catalizată de UGT1A1/3.

Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională, clearance-ul aparent (Cl) al letermovirului la starea de echilibru este estimat la 4,84 l/oră după administrarea pe cale intravenoasă a unei doze de letermovir de 480 mg la adulții la care s-a efectuat TCSH. Variabilitatea interindividuală a Cl a fost estimată ca fiind de aproximativ 24,6%.

Excreţie

După administrarea orală de letermovir marcat radioactiv, componenta marcată radioactiv a fost recuperată în proporţie de 93,3% din materiile fecale. În cea mai mare parte, letermovir a fost excretat pe cale biliară, sub formă nemodificată, doar o cantitate minoră (6% din doza administrată) fiind prezentă în materiile fecale sub forma metabolitului acil-glucuroconjugat al substanţei active. Acilglucuronoconjugatul este instabil în materiile fecale. Cantitatea de letermovir excretată pe cale urinară a fost neglijabilă (< 2% din doză).

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă hepatică

Valoarea ASC pentru letermovir nelegat de proteine a fost de aproximativ 81% şi de 4 ori mai mare la subiecţii adulți cu insuficienţă hepatică moderată (Clasificarea Child-Pugh clasa B [CP-B], scor 7-9) şi, respectiv, insuficienţă hepatică severă (Clasificarea Child-Pugh clasa C [CP-C], scor 10-15), comparativ cu subiecţii adulți sănătoşi. Modificările valorilor de expunere la letermovir în cazul subiecţilor adulți cu insuficienţă hepatică moderată nu sunt relevante clinic.

Sunt anticipate creşteri pronunțate ale expunerilor la letermovir în formă nelegată în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată asociată cu insuficiență renală moderată sau severă (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă renală

Studiu clinic în cadrul unei populații cu insuficiență renală

Valoarea ASC pentru letermovir nelegat de proteine a fost de aproximativ 115 şi 81% mai mare la subiecţii adulți cu insuficienţă renală moderată (RFGe de la 31,0 până la 56,8 ml/min/1,73 m²) şi, respectiv, severă (RFGe de la 11,9 până la 28,1 ml/min/1,73m²), comparativ cu subiecţii adulți sănătoşi. Modificările valorilor de expunere la letermovir ca urmare a insuficienţei renale moderate sau severe nu sunt relevante din punct de vedere clinic. Subiecții cu BRST nu au fost incluși în studii.

După transplant de rinichi (P002)

Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, ASC pentru letermovir a fost cu aproximativ 12%, 27% și 35% mai mare la subiecții adulți cu insuficiență renală ușoară (ClCr mai mare sau egal cu 60 până la mai puțin de 90 ml/min), moderată (ClCr mai mare sau egal cu 30 până la mai puțin de 60 ml/min) și, respectiv, severă (ClCr mai mare sau egal cu 15 până la mai puțin de 30 ml/min), comparativ cu subiecții adulți cu ClCr mai mare sau egal cu 90 ml/min. Aceste modificări nu sunt considerate relevante din punct de vedere clinic.

Greutatea corporală

Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională la subiecți adulți sănătoși, se estimează că valoarea ASC pentru letermovir este cu 18,7% mai mică la subiecţii cu greutatea corporală cuprinsă între 80 şi 100 kg, comparativ cu subiecţii a căror greutate corporală este de 67 kg. Pe baza analizei farmacocinetice populaționale la pacienții adulți la care s-a efectuat transplant de rinichi (P002), se estimează că valoarea ASC pentru letermovir este cu 26% mai mică la subiecții cu o greutate corporală mai mare de 80 kg, comparativ cu subiecții a căror greutate corporală este mai mică sau egală cu 80 kg. Aceste diferenţe nu sunt considerate relevante clinic.

Rasa

Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională la subiecți adulți sănătoși, se estimează că valoarea ASC pentru letermovir este cu 33,2% mai mare la subiecţii asiatici, comparativ cu cei caucazieni. Această diferenţă nu este considerată relevantă clinic.

Sex

Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională, nu există nicio diferenţă în ceea ce priveşte farmacocinetica letermovir între subiecţii adulți de sex feminin, comparativ cu cei de sex masculin.

Vârstnici

Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională, vârsta nu are niciun efect asupra farmacocineticii letermovir. Nu este necesară nicio ajustare a dozei în funcţie de vârstă.

Copii şi adolescenţi

ASC pentru letermovir la copii și adolescenți la care s-a efectuat TCSH a fost estimată prin analiză de farmacocinetică populațională pe baza datelor de FC observate în studiul P030 (vezi Tabelul 9 și Tabelul 10). Valorile de expunere pentru copii și adolescenții la care s-a efectuat TCSH, pentru toate percentilele de greutate corporală, se încadrează în intervalul valorilor de expunere atinse de valorile de expunere de referință pentru adulți la care s-a efectuat TCSH (vezi Tabelul 7).

Tabelul 9: Valorile ASC (ng•oră/ml) pentru letermovir în urma administrării pe cale orală la copii și adolescenți la care s-a efectuat TCSH

Tabelul 10: Valorile ASC (ng•oră/ml) pentru letermovir în urma administrării pe cale intravenoasă la copii și adolescenți la care s-a efectuat TCSH

5.3 Date preclinice de siguranţă

Profilul general de toxicitate

Toxicitatea testiculară ireversibilă a fost observată numai la şobolan la expuneri sistemice (ASC) ≥ 3 ori mai mari decât expunerile la om în urma administrării dozei recomandate la om (DRO). Acest tip de toxicitate s-a manifestat prin degenerescenţa tubilor seminiferi şi oligospermie şi reziduuri celulare în canalele epididimare, asociate cu scăderea masei testiculelor şi a canalelor epididimare. Nu s-a observat toxicitate testiculară la şobolan la expuneri (ASC) similare cu cele ale expunerilor la om în urma administrării DRO. Toxicitatea testiculară nu a fost observată la şoareci şi maimuţe la administrarea dozelor maxime testate, la expuneri de până la 4 ori şi, respectiv, 2 ori mai mari decât expunerile la om în urma administrării DRO. Nu se cunoaşte relevanţa acestui aspect la om.

Carcinogeneza

Un studiu de carcinogenitate cu administrare orală cu durata de 6 luni, efectuat la șoareci transgenici RasH2 (Tg.RasH2), nu a evidențiat nicio dovadă de tumorigeneză relevantă pentru om până la cele mai mari doze testate, 150 mg/kg și zi și 300 mg/kg și zi la masculi și, respectiv, femele.

Mutageneza

Letermovir nu a evidenţiat genotoxicitate la evaluarea printr-o serie de teste in vitro sau in vivo, inclusiv teste de mutagenitate microbiană, pentru aberaţii cromozomiale pe celule ovariene de hamster chinezesc şi în cadrul unui studiu in vivo al micronucleelor la şoarece.

Reproducere

Fertilitatea

În cadrul studiilor privind fertilitatea şi fazele incipiente de dezvoltare embrionară la şobolan nu au fost observate efecte ale letermovir asupra fertilităţii la femele. La şobolanii masculi s-a observat o scădere a concentraţiei spermei, reducerea motilităţii spermatozoizilor şi scăderea fertilităţii la expuneri sistemice ≥ de 3 ori faţă de ASC atinse la om în urma administrării DRO (vezi Profilul general de toxicitate).

La maimuţe mature la care s-a administrat letermovir, nu au existat dovezi care să ateste toxicitatea testiculară conform evaluării histopatologice, măsurării dimensiunilor testiculelor, analizei concentrațiilor de hormoni din sânge (hormonul de stimulare foliculară, inhibina B şi testosteronul) şi evaluării spermei (numărul, motilitatea şi morfologia spermatozoizilor) la expuneri sistemice de aproximativ 2 ori mai mari decât ASC la om în urma administrării DRO.

Dezvoltare

La şobolani, toxicitatea maternă (incluzând reducerea creşterii ponderale) a fost observată la doze de 250 mg/kg şi zi (de aproximativ 11 ori mai mari decât ASC la administrarea DRO); la pui s-a observat scăderea greutăţii fetusului, asociată cu întârzierea procesului de osificare, fetuşi uşor edematoşi şi o incidenţă crescută a cazurilor de cordon ombilical scurt şi de variaţii şi malformaţii la nivelul vertebrelor, coastelor şi pelvisului. Nu au fost observate efecte asupra femelei gestante sau asupra dezvoltării puilor la doza de 50 mg/kg şi zi (de aproximativ 2,5 ori mai mare decât ASC la administrarea DRO).

La iepuri, toxicitatea maternă (incluzând decese şi avorturi) a fost observată la administrarea unor doze de 225 mg/kg şi zi (de aproximativ 2 ori mai mari decât ASC în urma administrării DRO); la pui s-a observat o creştere a incidenţei malformaţiilor şi variaţiilor la nivelul vertebrelor şi coastelor.

În studiul privind dezvoltarea pre- şi postnatală, letermovir a fost administrat oral la femele de şobolan gestante. Nu au fost identificate efecte toxice asupra dezvoltării până la doza maximă testată (de 2 ori mai mare decât ASC în urma administrării DRO).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Celuloză microcristalină (E460)

Croscarmeloză sodică (E468)

Povidonă (E1201)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551)

Stereat de magneziu (E470b)

Lactoză monohidrat

Hipromeloză (E464)

Dioxid de titan (E171)

Triacetină

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roşu de fer (E172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Plicuri din polietilen tereftalat (PET)/folie de aluminiu/polietilenă liniară de joasă densitate (PELJD). Fiecare cutie conține 30 de plicuri.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Pregătire

PREVYMIS granule se administrează pe cale orală amestecat cu alimente moi sau prin sondă NG sau sondă G.

Pregătirea și administrarea granulelor amestecate cu alimente moi

Consultați Instrucțiuni de utilizare pentru detalii despre pregătirea și administrarea PREVYMIS granule amestecat cu alimente moi.

• PREVYMIS granule nu se zdrobește și nu se mestecă.
• Se presară PREVYMIS granule peste 1 până la 3 lingurițe de alimente moi care sunt la temperatura camerei sau mai reci. Nu se folosesc alimente fierbinți. Exemple de alimente moi includ piureul de mere sau iaurtul.
• Se amestecă PREVYMIS granule cu alimentele moi.
• Se administrează întregul amestec într-un interval de 10 minute de la amestecarea PREVYMIS granule cu alimentele moi.

Pregătirea și administrarea prin sondă NG sau sondă G

Consultați Instrucțiuni de utilizare, Tabelul 11 (sondă NG) și Tabelul 12 (sondă G) pentru detalii despre pregătirea și administrarea PREVYMIS granule prin sondă NG sau sondă G.

• Folosind seringa se distribuie volumul inițial de lichid la temperatura camerei (lapte, suc de mere, formulă de lapte pentru sugari sau apă) într-o măsură pentru medicamente. Atunci când se administrează prin sondă G, PREVYMIS granule nu se amestecă cu apă. Nu se amestecă PREVYMIS granule cu lichid fierbinte sau rece (refrigerat).
• Se toarnă PREVYMIS granule în lichidul din măsura pentru medicamente.
• Se așteaptă 10 minute. Nu se agită și nu se rotește măsură pentru medicamente. PREVYMIS granule nu se vor dizolva, dar se vor împrăștia sau se vor dispersa.
• Se amestecă compoziția cu seringa. Se administrează întregul amestec folosind seringa și sonda NG sau sonda G.
• Folosind seringa se distribuie volumul de clătire de lichid la temperatura camerei (lapte, suc de mere, formulă de lapte pentru sugari sau apă) în măsura pentru medicamente. Atunci când se administrează PREVYMIS prin sondă G, nu se clătește măsura pentru medicamente cu apă.
• Se amestecă compoziția cu seringa. Se administrează întregul amestec de clătire folosind seringa și sonda NG sau sonda G.
• Se spală sonda NG sau sonda G cu volumul de apă recomandat de producător.

Tabelul 11: Recomandări pentru administrarea PREVYMIS granule în plic prin sondă NG

Tabelul 12: Recomandări pentru administrarea PREVYMIS granule în plic prin sondă G

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢÃ

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Olanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/17/1245/005

EU/1/17/1245/006

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 8 ianuarie 2018

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 24 august 2022

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.