OCTAGAM 50 mg/ml

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Octagam 50 mg/ml soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Imunoglobulină umană normală (Ig IV)

1 ml conține:

Imunoglobulină umană normală (Ig IV) 50 mg

(puritate cel puţin 95% IgG)

Fiecare flacon de 20 ml conţine imunoglobulină umană normală 1 g.

Fiecare flacon de 50 ml conţine imunoglobulină umană normală 2,5 g.

Fiecare flacon de 100 ml conţine imunoglobulină umană normală 5 g.

Fiecare flacon de 200 ml conţine imunoglobulină umană normală 10 g.

Fiecare flacon de 500 ml conţine imunoglobulină umană normală 25 g.

Distribuţia subclaselor de Ig G (valori aproximative):

IgG₁ aproximativ 60%

IgG2 aproximativ 32%

IgG3 aproximativ 7%

IgG4 aproximativ 1%

Conţinutul minim de IgG antirujeolă este 4,5 UI/ml.

Conţinutul maxim de IgA este 200 micrograme/ml.

Fabricat din plasmă de la donatori umani.

Excipient(ți) cu efect cunoscut

Acest medicament conţine sodiu 35 mg sodiu per 100 ml, echivalent cu 1,75% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie perfuzabilă

Soluţia perfuzabilă este un lichid limpede până la uşor opalescent şi incolor până la uşor galben. pH-ul soluţiei este 5,1 – 6,0, iar osmolalitatea este ≥ 240 mOsm/kg.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Terapie de substituţie pentru adulţi, copii şi adolescenţi (0-18 ani), în:

• Sindroame de imunodeficienţă primară (IDP) cu producere scăzută de anticorpi (vezi pct. 4.4).
• Imunodeficienţe secundare (IDS) la pacienţii care prezintă infecţii severe sau recurente, cu ineficacitate a tratamentului antimicrobian şi fie eşec terapeutic dovedit al anticorpilor specifici (ETDAS)*, fie valori serice ale IgG de <4 g/l.

*ETDAS=eşecul obţinerii unei creşteri de cel puţin 2 ori a titrului de anticorpi anti-IgG după administrarea de vaccinuri cu antigene pneumococice polizaharidice şi polipeptidice

Profilaxia rujeolei pre-/post-expunere pentru adulții, copiii și adolescenții (0-18 ani) susceptibili, la care este contraindicată sau nu este recomandată imunizarea activă.

Trebuie luate în considerare recomandările oficiale cu privire la utilizarea imunoglobulinei umane intravenoase în cadrul profilaxiei rujeolei pre-/post-expunere și imunizarea activă.

Imunomodulare la adulţi, copii şi adolescenţi (0-18 ani) în:

• Trombocitopenie imună primară (TIP), la pacienţii cu risc de sângerare crescut sau anterior intervenţiilor chirurgicale, în vederea corectării numărului de trombocite.
• Sindrom Guillain Barré
• Boala Kawasaki (în asociere cu acid acetilsalicilic; vezi pct. 4.2)
• Poliradiculoneuropatie demielinizantă inflamatorie cronică (PDIC)
• Neuropatie motorie multifocală (NMM).

4.2 Doze şi mod de administrare

Terapia cu Ig IV trebuie să fie iniţiată şi monitorizată sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul tulburărilor sistemului imunitar.

Doze

Doza şi schema de administrare depind de indicaţia terapeutică.

Poate fi necesar ca doza să fie individualizată pentru fiecare pacient în parte, în funcţie răspunsul clinic. Doza bazată pe greutatea corporală poate necesita ajustare la pacienţii subponderali sau supraponderali. La pacienţii supraponderali, doza trebuie să se bazeze pe greutatea corporală standard fiziologică.

Următoarele scheme de administrare sunt prezentate în scop orientativ.

Terapia de substituţie în sindroamele de imunodeficienţă primară

Schema de administrare trebuie să atingă o valoare a concentraţiei imunoglobulinei G (IgG) (măsurată înainte de administrarea următoarei doze) de cel puţin 6 g/l sau încadrată în intervalul de referinţă al valorilor normale pentru vârsta populaţională. Durata administrării trebuie să fie de cel puţin 3 – 6 luni de la iniţierea terapiei, până când se atinge echilibrul dorit (concentraţiile de IgG la starea de echilibru). Doza iniţială recomandată este de 0,4 - 0,8 g/kg administrată o dată, urmată de o doză de cel puţin 0,2 g/kg administrată la intervale de 3 – 4 săptămâni.

Doza necesară pentru a atinge concentraţia de 6 g/l este de 0,2 - 0,8 g/kg şi lună. Intervalul dintre administrări, după ce s-a atins starea de echilibru, variază între 3 şi 4 săptămâni.

Concentraţiile plasmatice minime de IgG trebuie să fie măsurate şi evaluate având în vedere frecvenţa infecţiei. Pentru a reduce frecvenţa infecţiilor bacteriene, poate fi necesară creşterea dozelor, pentru a obţine concentraţii plasmatice minime mai mari.

Terapia de substituție în imunodeficienţele secundare (definite la pct. 4.1)

Doza recomandată este de 0,2 - 0,4 g/kg la intervale de 3 – 4 săptămâni.

Concentraţiile plasmatice minime de IgG trebuie să fie măsurate şi evaluate în funcţie de incidenţa infecţiei. Doza trebuie ajustată conform necesităţilor, pentru a se obţine protecţia optimă împotriva infecţiilor: poate fi necesară o creştere la pacienţii cu infecţie persistentă; poate fi luată în considerare o reducere a dozei odată ce infecţia pacientului se remite complet.

Profilaxia rujeolei pre-/post-expunere

Profilaxia post-expunere

Dacă un pacient susceptibil a fost expus la rujeolă, o doză de 0,4 g/kg administrată cât mai curând posibil și în decurs de 6 zile de la expunere trebuie să asigure un titru seric > 240 mUI/ml de anticorpi antirujeolă pentru o perioadă de cel puțin 2 săptămâni. Titrurile serice trebuie verificate după 2 săptămâni și susținute prin dovezi. O doză suplimentară de 0,4 g/kg, care poate fi repetată o dată după 2 săptămâni, poate fi necesară pentru a menține un titrul seric > 240 mUI/ml.

Dacă un pacient cu IDP/IDS a fost expus la rujeolă și primește în mod regulat perfuzii cu Ig IV, trebuie luată în considerare administrarea unei doze suplimentare de Ig IV cât mai curând posibil și în decurs de 6 zile de la expunere. O doză de 0,4 g/kg trebuie să asigure un titru seric > 240 mUI/ml de anticorpi antirujeolă timp de cel puțin 2 săptămâni.

Profilaxia pre-expunere

Dacă un pacient cu IDP/IDS prezintă un risc de expunere viitoare la rujeolă și i se administrează o doză de întreținere de Ig IV mai mică de 0,53 g/kg la fiecare 3-4 săptămâni, această doză trebuie crescută o dată la 0,53 g/kg. Aceasta trebuie să asigure un titru seric > 240 mUI/ml de anticorpi antirujeolă timp de cel puțin 22 zile după perfuzie.

Imunomodularea în:

Trombocitopenie imună primară:

Sunt două scheme alternative de tratament:

• o doză de 0,8 - 1g/kg, administrată în ziua 1. Această doză poate fi repetată o dată în decurs de 3 zile.
• o doză de 0,4 g/kg, administrată zilnic timp de 2 – 5 zile. Tratamentul poate fi repetat dacă are loc o recidivă.

Sindromul Guillaine Barré

0,4 g/kg şi zi, timp de 5 zile (cu posibilitatea repetării dozei în caz de recidivă).

Boala Kawasaki

O doză de 2 g/kg administrată ca doză unică. Pacienţii trebuie trataţi concomitent cu acid acetilsalicilic.

Poliradiculoneuropatie demielinizantă inflamatorie cronică (PDIC):

Doză iniţială: 2 g/kg, în prize divizate, pe parcursul a 2 - 5 zile consecutive.

Doză de întreţinere: 1 g/kg pe parcursul a 1 - 2 zile consecutive, la interval de 3 săptămâni. Efectul tratamentului trebuie evaluat după fiecare ciclu; dacă nu se observă niciun efect al tratamentului după 6 luni, tratamentul trebuie oprit.

Dacă tratamentul este eficace, tratamentul de lungă durată este la latitudinea medicului, pe baza răspunsului pacientului şi a răspunsului la tratamentul de întreţinere. Poate fi necesară adaptarea dozelor şi intervalelor de administrare în funcţie de evoluţia individuală a bolii.

Neuropatie motorie multifocală (NMM)

Doză iniţială: 2 g/kg în prize divizate pe parcursul a 2 - 5 zile consecutive.

Doze de întreţinere: 1 g/kg la interval de 2 -4 săptămâni sau 2 g/kg la interval de 4 -8 săptămâni. Efectul tratamentului trebuie evaluat la fiecare ciclu; dacă nu se observă niciun efect al tratamentului după 6 luni, tratamentul trebuie oprit.

Dacă tratamentul este eficace, tratamentul de lungă durată este la latitudinea medicului, pe baza răspunsului pacientului şi a răspunsului la tratamentul de întreţinere. Poate fi necesară adaptarea dozelor şi intervalelor de administrare în funcţie de evoluţia individuală a bolii.

Schemele terapeutice recomandate sunt prezentate pe scurt în următorul tabel:

Copii şi adolescenţi

Schema terapeutică pentru copii şi adolescenţi (0-18 ani) nu este diferită de cea pentru adulţi, deoarece dozele recomandate pentru fiecare indicație depind de greutatea corporală şi trebuie ajustate în funcţie de evoluţia clinică a afecţiunilor menţionate mai sus.

Insuficienţă hepatică

Nu sunt disponibile dovezi care să impună o ajustare a dozei.

Insuficienţă renală

Nicio ajustare a dozei, cu excepţia cazului în care aceasta este justificată din punct de vedere clinic, vezi pct. 4.4.

Vârstnici

Nicio ajustare a dozei, cu excepţia cazului în care aceasta este justificată din punct de vedere clinic, vezi pct. 4.4.

Mod de administrare

Administrare intravenoasă

Octagam 50 mg/ml trebuie administrat perfuzabil intravenos, cu o viteză iniţială de perfuzare de 1 ml/kg şi oră timp de 30 minute. Vezi pct. 4.4. În cazul apariţiei unei reacţii adverse, trebuie redusă viteza de perfuzare sau trebuie oprită perfuzia. Dacă este bine tolerată, viteza de perfuzare poate fi crescută treptat până la maxim 5 ml/kg şi oră.

Linia de perfuzie poate fi spălată înainte şi după administrarea Octagam 50 mg/ml, fie cu soluţie salină 0,9%, fie cu soluţie de dextroză 5%.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă (imunoglobulină umană) sau la oricare dintre excipienţi (vezi pct. 4.4 şi 6.1).

Pacienţi cu deficit selectiv de IgA care au dezvoltat anticorpi anti-IgA, întrucât administrarea unui medicament care conţine IgA poate duce la anafilaxie.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Acest medicament conţine maltoză 100 mg/ml, ca excipient. Maltoza poate interfera cu analizele pentru determinarea glicemiei, ducând la obţinerea de rezultate eronate de glicemie crescută şi, în consecinţă, la administrarea inadecvată de insulină, ceea ce poate determina stări periculoase de hipoglicemie şi deces. De asemenea, cazurile reale de hipoglicemie pot rămâne netratate, dacă statusul hipoglicemic este mascat de rezultatele eronate de glicemie crescută (vezi pct. 4.5). Pentru insuficienţă renală acută, vezi mai jos.

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Precauţii de utilizare

Potenţialele complicaţii pot fi prevenite adeseori dacă se asigură faptul că pacienţii:

• nu prezintă sensibilitate la imunoglobulină umană normală după prima administrare lentă a medicamentului (1 ml/kg şi oră).
• sunt atent monitorizaţi, observând orice simptom pe tot parcursul perioadei de administrare. În mod special, pacienţii care nu au mai fost trataţi cu imunoglobulină umană normală, pacienţii cărora li s-a schimbat medicamentul alternativ conţinând IgIV sau atunci când a trecut un interval lung de timp de la ultima administrare trebuie monitorizaţi în timpul perfuzării iniţiale şi în prima oră după administrarea primei perfuzii, într-un mediu clinic controlat, pentru a decela posibilele reacţii adverse și pentru a se asigura că tratamentul de urgență poate fi administrat imediat în cazul în care apar probleme. Toţi ceilalţi pacienţi trebuie ţinuţi sub observaţie timp de cel puţin 20 minute după administrare.

La toţi pacienţii, administrarea i.v. de imunoglobuline necesită:

• hidratare adecvată înainte de iniţierea perfuziei cu Ig IV
• monitorizarea diurezei
• monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale creatininei
• evitarea utilizării concomitente a diureticelor de ansă (vezi pct. 4.5).

În cazul apariţiei unei reacţii adverse, trebuie redusă viteza de perfuzare sau trebuie oprită perfuzia. Tratamentul necesar depinde de natura şi severitatea reacţiei adverse.

Reacţie legată de perfuzie

Anumite reacţii adverse (de exemplu, cefalee, hiperemie facială, frisoane, mialgie, wheezing, tahicardie, lombalgie, greaţă şi hipotensiune arterială) pot fi legate de viteza de perfuzare. Viteza de perfuzare recomandată la pct. 4.2 trebuie respectată cu stricteţe. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent şi trebuie urmărite cu atenţie orice simptome care pot să apară pe toată perioada administrării.

Reacţiile adverse pot să apară mai frecvent:

• la pacienţii cărora li s-au administrat pentru prima dată imunoglobuline umane normale, în rarele cazuri în care este schimbat preparatul de imunoglobulină umană normală cu un altul sau când există un interval prea mare de la perfuzarea anterioară.
• la pacienţii cu infecţie netratată sau inflamaţie cronică de fond.

Hipersensibilitate

Reacţiile de hipersensibilitate sunt rare.

Anafilaxia poate apărea în cazul pacienţilor

• cu IgA nedetectabilă sau care prezintă anticorpi anti-IgA
• care au tolerat un tratament anterior cu imunoglobulină umană normală.

În caz de şoc, se instituie tratamentul standard pentru şoc.

Tromboembolie

S-a evidenţiat clinic o asociere între administrarea i.v. a imunoglobulinelor şi evenimentele trombotice (ETE), cum sunt infarct miocardic, accident vascular cerebral (inclusiv ischemie cerebrală), embolie pulmonară şi tromboză venoasă profundă, care se presupune că sunt corelate cu o potenţială creştere a vâscozităţii sângelui determinată de administrarea de doze mari de imunoglobulină la pacienţii cu risc.

Trebuie luate măsuri de precauţie în cazul recomandării şi perfuzării i.v. a imunoglobulinelor la pacienţii cu obezitate şi la pacienţii cu factori de risc preexistenţi pentru evenimente trombotice (cum sunt vârstă înaintată, hipertensiune arterială, diabet zaharat şi antecedente de boli vasculare sau episoade trombotice, tulburări trombofilice existente sau dobândite, perioade prelungite de imobilizare, hipovolemie severă, boli care cresc vâscozitatea sângelui).

La pacienţii care prezintă un risc crescut de reacţii adverse de tip tromboembolic, medicamentele care conţin imunoglobulină cu utilizare pe cale intravenoasă trebuie să fie administrate la un debit minim de perfuzare şi în doza eficace cea mai redusă posibil.

Insuficienţă renală acută

La pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu imunoglobuline i.v s-au raportat cazuri de insuficienţă renală acută. La majoritatea cazurilor au fost identificaţi factori de risc, cum sunt insuficienţă renală preexistentă, diabet zaharat, hipovolemie, supraponderalitate, utilizarea concomitentă de medicamente cu potenţial nefrotoxic sau vârsta peste 65 ani.

Parametrii renali trebuie evaluaţi înainte de perfuzia i.v. a imunoglobulinelor, în special la pacienţii consideraţi a prezenta un risc potenţial crescut de dezvoltare a insuficienţei renale acute, şi ulterior la intervale periodice. La pacienţii cu risc de insuficienţă renală acută, medicamentele care conţin IgIV trebuie administrate cu o viteză de perfuzare minimă şi în doza minimă practicabilă.

În caz de insuficienţă renală trebuie luată în considerare întreruperea administrării i.v. a imunoglobulinelor.

Deoarece raportările de disfuncţie renală şi insuficienţă renală acută au fost asociate cu utilizarea i.v. a mai multor tipuri de medicamente autorizate care conţin Ig şi diverşi excipienţi cum sunt zahărul, glucoza şi maltoza, dintre toate medicamentele administrate, în cazul medicamentelor care conţin zahăr ca şi conservant s-a înregistrat o rată disproporţionată de reacţii adverse. La pacienţii cu risc poate fi luată în considerare administrarea i.v. de imunoglobuline care nu conţin astfel de excipienţi. Octagam 50 mg/ml conţine maltoză (vezi lista excipienţilor de mai sus).

Sindrom de meningită aseptică (SMA)

S-a observat apariţia de cazuri de sindrom de meningită aseptică în asociere cu tratamentele cu imunoglobulină administrată pe cale intravenoasă. Sindromul apare, de obicei, la un interval de timp cuprins între câteva ore şi 2 zile după începerea tratamentului cu imunoglobulină administrată pe cale intravenoasă. Analizele lichidului cefalorahidian (LCR) prezintă în mod frecvent rezultate pozitive de pleocitoză, de până la câteva mii de celule pe mm³, în mod predominant de tip granulocitar şi concentrații crescute de proteine, de până la câteva sute de mg/dl.

Sindromul de meningită aseptică poate apărea mai frecvent în asociere cu tratamente cu doze mari (2 g/kg) de imunoglobulină administrată pe cale intravenoasă.

La pacienţii care prezintă astfel de semne şi simptome trebuie să se efectueze un consult neurologic amănunţit, inclusiv analize ale LCR, pentru a se exclude alte cauze ale meningitei.

Întreruperea tratamentului cu imunoglobulină administrată pe cale intravenoasă a dus la dispariţia în timp de câteva zile a sindromului de meningită aseptică, fără să rămână sechele.

Anemie hemolitică

Medicamentele care conțin imunoglobulină, cu administrare pe cale intravenoasă, pot conţine anticorpi de grup sanguin, care pot acţiona ca hemolizine şi pot induce aderarea in vivo a imunoglobulinei la eritrocite (celule roşii sanguine, CRS), determinând o reacţie antiglobulinică pozitivă directă (testul Coombs) şi, rareori, hemoliză. Anemia hemolitică poate să apară după o terapie cu imunoglobulină administrată pe cale intravenoasă, din cauza accentuării sechestrării CRS. Pacienţii tratați cu imunoglobulină administrată pe cale intravenoasă trebuie să fie supravegheaţi pentru a depista semnele clinice şi simptomele hemolizei (vezi pct. 4.8.).

Neutropenie/Leucopenie

După tratamentul cu IgIV, au fost raportate o scădere tranzitorie a numărului de neutrofile şi/sau episoade de neutropenie, uneori severe. Acest efect se produce de obicei în interval de ore sau zile după administrarea IgIV şi se remite spontan în interval de 7 - 14 zile.

Afecțiune pulmonară acută legată de transfuzie (APALT)

La pacienţii cărora li s-a administrat IgIV, au fost raportate câteva cazuri de edem pulmonar noncardiogen acut [afecțiune pulmonară acută legată de transfuzie (APALT)]. APALT se manifestă prin hipoxie severă, dispnee, tahipnee, cianoză, febră şi hipotensiune arterială. Simptomele de APALT apar de obicei în timpul sau în interval de 6 ore de la transfuzie, deseori în interval de 1 - 2 ore. Prin urmare, persoanele cărora li se administrează IgIV trebuie monitorizate în scopul depistării şi perfuzia trebuie oprită imediat în caz de reacţii adverse pulmonare. APALT este o afecţiune care poate pune viaţa în pericol, necesitând tratament de urgență într-o unitate de terapie intensivă.

Interferenţa cu testele serologice

După administrarea de imunoglobuline, din cauza transferului pasiv de diverşi anticorpi în sângele pacientului, pot apărea rezultate fals pozitive la testările serologice.

Transmiterea pasivă a anticorpilor faţă de antigenele eritrocitare, de exemplu A, B, D, poate interfera cu anumite teste serologice pentru detectarea alo-anticorpilor eritrocitari, de exemplu cu testul antiglobulinic direct (DAT, testul Coombs direct).

Microorganisme transmisibile

Măsurile standard pentru prevenirea infecţiilor rezultate din utilizarea medicamentelor obţinute din sânge uman sau plasmă includ selectarea donatorilor, screening-ul fiecărei donări şi al rezervelor de plasmă pentru markerii infecţioşi specifici şi includerea în procesul de producţie a procedurilor validate pentru inactivarea/îndepărtarea virusurilor. Când se administrează medicamente preparate din sânge uman sau plasmă nu se poate exclude în totalitate posibilitatea transmiterii unor microorganisme infecţioase. Acelaşi lucru este valabil şi pentru virusurile nou-apărute şi alte microorganisme patogene.

Măsurile aplicate sunt considerate eficace pentru virusurile încapsulate cum sunt HIV, HBV şi HCV.

Procedurile de inactivare/îndepărtare virală pot avea valoare limitată faţă de virusurile neîncapsulate cum sunt virusul hepatitei A sau parvovirusul B19.

Există o experienţă clinică liniştitoare cu privire la imposibilitatea transmiterii hepatitei A sau a parvovirusului B19 prin intermediul medicamentelor care conţin imunoglobuline şi se presupune, de asemenea, că anticorpii conţinuţi au o contribuţie reală la siguranţa virală.

Conținut de sodiu

Acest medicament conţine sodiu 35 mg per flacon de 100 ml, echivalent cu 1,75% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Viteză de sedimentare a hematiilor crescută (test fals pozitiv)

La pacienţii trataţi cu IgIV, viteza de sedimentare a hematiilor (VSH) poate fi fals crescută (creştere fără cauze inflamatorii).

Supraîncărcare circulatorie (volemică)

Supraîncărcarea circulatorie (volemică) poate apărea când volumul IgIV perfuzat (sau orice alt medicament derivat din plasmă sau sânge) și alte soluții perfuzabile administrate concomitent determină hipervolemie acută și edem pulmonar acut.

Reacţii la locul de injectare:

Au fost identificate reacţii la locul injectării, care pot include extravazare, eritem la locul de perfuzare, prurit la locul de perfuzare și simptome similare.

Copii şi adolescenţi

Atenţionările şi precauţiile enumerate se aplică atât adulţilor, cât şi copiilor.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Vaccinuri care conţin virusuri vii atenuate

Administrarea de imunoglobuline poate diminua eficacitatea vaccinurilor cu virusuri vii atenuate, cum sunt cele pentru rujeolă, rubeolă, oreion şi varicelă, pentru o perioadă de cel puţin 6 săptămâni până la 3 luni. După administrarea acestui medicament este necesară o perioadă de cel puţin 3 luni înainte de utilizarea de vaccinuri cu virusuri vii atenuate. În cazul rujeolei, eficacitatea vaccinului poate fi diminuată pentru un interval de până la un an. Ca urmare, la pacienţii cărora li se administrează vaccin rujeolic trebuie să se determine titrul anticorpilor.

Diuretice de ansă

A se evita administrarea concomitentă de diuretice de ansă.

Testarea glicemiei

Unele tipuri de sisteme de testare a glicemiei (de exemplu, sistemele care utilizează metode care se bazează pe glucozo-dehidrogenază piroloquinolin-quinonă (GDH PQQ) sau pe glucoză-colorantoxidoreductază) pot interpreta în mod fals maltoza (100 mg/ml) conţinută în Octagam 50 mg/ml drept glucoză. Acest lucru poate duce la indicarea unei concentraţii plasmatice fals crescute a glucozei în perioada perfuzării şi timp de încă 15 ore de la terminarea acesteia şi, în consecinţă, poate determina administrarea inadecvată de insulină, care poate duce la hipoglicemie care poate pune viaţa în pericol sau poate fi chiar letală. De asemenea, cazurile reale de hipoglicemie pot rămâne netratate, dacă hipoglicemia este mascată de valorile fals crescute ale glicemiei. În consecinţă, când se utilizează Octagam 50 mg/ml sau alte medicamente administrate parenteral care conţin maltoză, măsurarea glicemiei trebuie realizată printr-o metodă specifică pentru glucoză.

Informaţiile sistemului de testare a glicemiei, incluzând testele tip strip, trebuie analizate cu atenţie, pentru a stabili dacă sistemul este adecvat pentru utilizare în cazul în care se administrează parenteral medicamente care conţin maltoză. Pentru orice nelămuriri, vă rugăm să luaţi legătura cu producătorul sistemului de testare pentru glicemie, pentru a stabili dacă este adecvat pentru utilizare în cazul în care se administrează parenteral medicamente care conţin maltoză.

Copii şi adolescenţi

Interacţiunile enumerate se aplică atât adulţilor, cât şi copiilor.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Siguranţa utilizării acestui medicament în timpul sarcinii la om nu a fost stabilită prin studii clinice controlate şi, ca urmare, acesta trebuie administrat cu precauţie la femeile gravide. S-a demonstrat că medicamentele pe bază de imunoglobulină administrată pe cale intravenoasă traversează placenta, în proporţie crescută în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină. Experienţa clinică cu imunoglobuline sugerează că nu sunt de aşteptat efecte nocive asupra evoluţiei sarcinii, fătului şi nounăscutului.

Alăptarea

Siguranța utilizării acestui medicament în timpul sarcinii la om nu a fost stabilită prin studii clinice controlate și, prin urmare, trebuie administrat cu precauție la mamele care alăptează. Imunoglobulinele se excretă în laptele uman. Nu se anticipează efecte negative asupra nou-născuţilor/sugarilor.

Fertilitatea

Experienţa clinică de utilizare a imunoglobulinelor indică faptul că nu se preconizează efecte nocive asupra fertilităţii.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Octagam 50 mg/ml nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienţii care se confruntă cu reacţii adverse în timpul tratamentului trebuie să aştepte ca acestea să dispară, înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Reacţiile adverse cauzate de imunoglobulinele umane normale (în ordine descrescătoare a frecvenţei) includ (vezi şi pct. 4.4):

• frisoane, cefalee, ameţeli, febră, vărsături, reacţii alergice, greaţă, artralgie, hipotensiune arterială şi lombalgii moderate.
• reacţii hemolitice reversibile; anemie hemolitică care necesită transfuzie în special la pacienţii cu grup sanguin A, B şi AB (rar).
• (rar) o scădere bruscă a tensiunii arteriale şi, în cazuri izolate, şoc anafilactic, chiar dacă pacientul nu a prezentat hipersensibilitate la administrările anterioare.
• (rar) reacţii cutanate tranzitorii (inclusiv lupus eritematos cutanat – cu frecvență necunoscută).
• (foarte rar) reacţii tromboembolice cum sunt infarct miocardic, accident vascular cerebral, embolie pulmonară, tromboze venoase profunde.
• cazuri de meningită aseptică reversibilă.
• cazuri de creşteri ale creatininemiei şi/sau apariţia insuficienţei renale acute.
• cazuri de afecțiune pulmonară acută legată de transfuzie (APALT).

Racţiile adverse sub formă de tabel

Tabelul de mai jos conţine reacţiile adverse clasificate conform MedDRA pe aparate, sisteme și organe (ASO şi termeni preferaţi).

Frecvenţa de apariţie per perfuzare a fost evaluată conform următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de aparate, sisteme și organe, reacţiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravităţii.

Frecvenţa reacţiilor adverse la medicamente în studiile clinice cu Octagam 50 mg/ml:

Următoarele reacţii au fost raportate pe baza experienţei de după punerea pe piaţă a Octagam 50 mg/ml.

Frecvenţele pentru reacţiile raportate după punerea pe piaţă nu pot fi estimate din datele disponibile.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Pentru descrierea reacţiilor adverse selectate, cum ar fi reacţiile de hipersensibilitate, tromboembolismul, insuficienţa renală acută, sindromul de meningită aseptică şi anemia hemolitică, vezi pct. 4.4.

Copii şi adolescenţi

În studiile clinice cu Octagam 50 mg/ml, cea mai mare parte a reacţiilor adverse observate la copii sunt considerate uşoare şi multe dintre acestea au răspuns la măsuri simple, cum ar fi reducerea vitezei de perfuzare sau întreruperea temporară a perfuzării. Referitor la tipul acestor reacţii adverse, toate au fost identificate ca fiind comune pentru medicamentele pe bază de imunoglobulină administrată pe cale intravenoasă. Cea mai frecventă reacţie adversă observată la copii şi adolscenţi a fost cefalea.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Supradozajul poate determina supraîncărcare volemică şi hipervâscozitate, în special la pacienţii cu risc, incluzând sugarii, pacienţii vârstnici sau pacienţii cu insuficienţă cardiacă sau renală (vezi pct. 4.4).

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: ser imun şi imunoglobuline, imunoglobulină umană normală pentru administrare intravasculară, codul ATC: J06BA02.

Imunoglobulina umană normală conţine, în principal, imunglobulină umană normală G (IgG), cu un spectru larg de anticorpi împotriva agenţilor patogeni.

Imunoglobulina umană normală conţine toţi anticorpii IgG prezenţi la populaţia normală. Este preparată, de obicei, din rezerve de plasmă provenind de la minimum 1000 donatori. Are o distribuţie a subclaselor de imunoglobulină IgG care sunt într-o proporţie similară cu cea a plasmei umane native. Administrarea acestui medicament în dozele recomandate poate restabili valorile normale ale imunoglobulinei G, scăzute patologic.

Mecanismul de acţiune pentru alte indicaţii decât terapia de substituţie nu este pe deplin elucidată.

Studii clinice

Într-un studiu prospectiv, deschis, multicentric de fază III, a fost evaluată eficacitatea şi siguranţa Octagam 10% la pacienţii cu purpură trombocitopenică imună (idiopatică) (PTI). Octagam 10% a fost administrat 2 zile consecutiv, în doze de câte 1 gram/kg şi zi, iar pacienţii au fost ţinuţi sub observaţie pe o perioadă de 21 de zile şi au fost examinaţi în a 63-a zi după administrare. Parametrii hematologici au fost evaluaţi în zilele 2 până la 7, ziua 14 şi ziua 21.

În acest studiu au fost incluşi, în total, 116 subiecţi; 66 prezentau PTI cronică, 49 erau recent diagnosticaţi, iar 1 subiect a fost inclus incorect în studiu (nu era diagnosticat cu PTI) şi a fost în consecinţă exclus din analiza eficacităţii.

Rata de răspuns globală în cadrul setului complet de analiză a fost de 80% (interval de încredere 95%: între 73% și 87%). Ratele de răspuns clinic au fost similare în cele 2 cohorte: 82% în cohorta cu PTI cronică și 78% în cohorta de subiecți recent diagnosticați. La subiecţii care au prezentat un răspuns clinic, timpul mediu de răspuns al trombocitelor a fost de 2 zile, cu o oscilaţie cuprinsă în intervalul de 1 până la 6 zile.

Rata de perfuzare maximă globală a fost de 0,12 ml/kg și min. În grupul de subiecți la care a fost permisă o rată de perfuzare maximă de 0,12 ml/kg și min (n=90), s-a obținut o rată de perfuzare mediană maximă de 0,12 ml/kg și min (medie 0,10 ml/kg și min). În ansamblu, 55% din subiecți au manifestat un EA legat de medicament, cu o incidență similară în cohorta cu PTI cronică și PTI recent diagnosticată. Toate EA legate de medicament au fost ușoare sau moderate ca intensitate și toate s-au rezolvat. Cele mai frecvente EA au fost cefaleea, frecvența cardiacă crescută (trebuiau raportate orice modificări ale pulsului începând cu >10 bătăi/min) și pirexia. EA legate de perfuzarea medicamentului sau apărute în decurs de 1 oră de la perfuziile administrate cu o rată ≤ 0,08 ml/kg și min au apărut la 32 din 116 subiecți (28%), în timp ce numai 6 din 54 subiecți (11%) au avut astfel de EA la o rată de perfuzare de 0,12 ml/kg și min (dacă EA a debutat după încheierea perfuziei, ultima rată de perfuzare utilizată a fost atribuită EA). Nu au existat cazuri de hemoliză legate de medicamentul studiat. Nu au fost administrate tratamente prealabile pentru a diminua intolerabilitatea legată de administrarea perfuzabilă, cu excepția unui singur subiect.

Poliradiculoneuropatie demielinizantă inflamatorie cronică (PDIC):

Un studiu retrospectiv a fost efectuat pe baza datelor clinice provenind de la 46 de pacienţi cu poliradiculoneuropatie demielinizantă inflamatorie cronică (PDIC), care au fost trataţi cu Octagam 50 mg/ml. Analiza eficacităţii a fost efectuată la un grup de 24 de pacienţi, dintre care 11 netratați anterior (grupul 1), iar 13 nu au fost trataţi cu imoglobuline în decurs de 12 săptămâni înainte de începerea terapiei cu Octagam 50 mg/ml (grupul 2). Grupul 3 a fost alcătuit din alţi 13 pacienţi, care au fost trataţi în prealabil cu imoglobuline (imoglobuline administrate timp de 12 săptămâni înainte de începerea administrării de Octagam 50 mg/ml). Tratamentul a fost considerat ca fiind eficace dacă scala ONLS (Overall Neuropathy Limitations Scale) a scăzut cu cel puţin un punct în decurs de 4 luni de la începerea tratamentului. La grupurile 1 şi 2, rezultatele au indicat o reducere semnificativă (p=0,02) la 41,7% din pacienţi. Din grupul 3 (pacienţi trataţi în prealabil cu IgIV), numai 3 din 13 pacienţi (23,08%) au prezentat o ameliorare pe scala ONLS, în timp ce ceilalţi 10 pacienţi au rămas într-o stare stabilă. La pacienţii trataţi în prealabil cu IgIV nu mai era de aşteptat nicio ameliorare semnificativă a rezultatelor ONLS.

Vârsta medie a pacienţilor examinaţi a fost de 65 de ani şi este mai mare decât vârsta pacienţilor din alte studii referitoare la PDIC. Răspunsul la tratament a fost mai redus la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani, faţă de pacienţii mai tineri. Această observaţie corespunde datelor publicate anterior.

Copii şi adolescenţi

Un studiu deschis prospectiv, de faza III, a fost efectuat cu Octagam 50 mg/ml la 17 copii/adolescenţi (vârsta medie 14,0 ani, intervalul 10,5 până la 16,8) diagnosticați cu tulburări de imunodeficienţă primară. La pacienţi trataţi anterior s-a administrat doza de 0,2 g/kg la interval de 3 săptămâni, pentru perioada de studiu de 6 luni. La pacienţi netrataţi anterior s-a administrat doza de 0,4 g/kg la interval de 3 săptămâni, pentru primele 3 luni, urmată de administrarea dozei de 0,2 g/kg pentru restul perioadei de studiu. Dozele au trebuit să fie ajustate pentru a menţine un nivel minim al IgG de cel puţin 4 g/l.

• Numărul de zile de întrerupere a şcolarizării: 11,2 zile/pacient/an
• Numărul de zile cu febră: 4,1 zile/pacient/an
• Numărul de zile cu tratament cu antibiotice: 19,3 zile/pacient/an
• Numărul de zile cu infecţii: 29,1 zile/pacient/an.

Severitatea infecţiilor a fost evaluată ca fiind uşoară. Nu s-au observat infecţii severe care să ducă la spitalizare.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbție

Imunoglobulina umană normală este imediat şi complet biodisponibilă în circulaţia sistemică după administrarea intravenoasă.

Distribuție

Este distribuită relativ rapid între plasmă şi lichidul extravascular; după aproximativ 3-5 zile se atinge un echilibru între compartimentele intravascular şi extravascular.

Eliminare

Imunoglobulina umană normală are un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare mediu de cuprins în intervalul 26 și 41 zile, aşa cum a fost determinat la pacienţii cu imunodeficienţe. Acest timpde înjumătăţire plasmatică prin eliminare poate varia de la pacient la pacient, mai ales în cazurile de imunodeficienţă primară.

Imunoglobulina G (IgG) şi complexele IgG sunt distruse la nivelul celulelor sistemului reticuloendotelial.

Copii şi adolescenţi

Un studiu deschis prospectiv, de faza III a fost efectuat cu Octagam 50 mg/ml la un grup de 17 pacienţi copii/adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 10,5 şi 16,8 ani şi vârsta medie de 14,0 ani), diagnosticați cu imunodeficienţe primare. Pacienţii au fost trataţi pe o perioadă de 6 luni.

Pe parcursul perioadei de tratament, valoarea medie a concentraţiei C_max la starea de echilibru a fost de 11,1 ± 1,9 g/l, concentraţia plasmatică medie fiind de 6,2 ± 1,8 g/l. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică a cantităţii totale de IgG a fost de 35,9 ± 10,8 zile, cu o medie de 34 de zile. Volumul mediu de distribuţie a cantităţii totale de IgG a fost de 3,7 ± 1,4, iar viteza de eliminare din organism a fost de 0,07 ± 0,02 l/zi.

Profilaxia rujeolei pre-/-post-expunere

Nu au fost efectuate studii clinice la pacienții susceptibili cu privire la profilaxia rujeolei pre-/postexpunere.

Octagam 50 mg/ml întrunește pragul minim de specificație pentru potența anticorpilor rujeolici de 0,36x Standardul Centrului pentru Evaluare și Cercetare Biologică (Center for Biologics Evaluation and Research, CBER). Dozarea se bazează pe calcule farmacocinetice, care iau în considerare greutatea corporală, volumul sanguin și timpul de înjumătățire al imunoglobulinelor. Aceste calcule anticipează:

• Titru seric la 13,5 zile = 270 mUI/ml (doză: 0,4 g/kg). Acesta oferă o marjă de siguranță mai mult decât dublă față de titrul de protecție al OMS de 120 mUI/ml
• Titru seric la 22 zile (t1/2) = 180 mUI/ml (doză: 0,4 g/kg)
• Titru seric la 22 zile (t1/2) = 238,5 mUI/ml (doză: 0,53 g/kg – profilaxie pre-expunere)

5.3 Date preclinice de siguranţă

Imunoglobulinele sunt componente normale ale organismului uman. Apariţia anticorpilor împotriva proteinelor heterogene nu permite efectuarea unor studii privind toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la animale. Deoarece experienţa clinică nu a demonstrat potenţial carcinogen pentru imunoglobuline, nu s-au efectuat studii experimentale la specii heterogene.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Maltoză

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente și cu niciun alt medicament care conține IgIV.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

După prima deschidere, medicamentul trebuie utilizat imediat.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25°C. A nu se congela.

A se ţine ambalajul primar în cutie pentru a fi protejat de lumină.

A nu se utiliza după data de expirare.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după prima deschidere, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Ambalajele primare sunt fabricate din sticlă de tip II și sunt prevăzute cu dopuri din cauciuc bromobutilic.

Componentele utilizate la ambalajul Octagam 50 mg/ml nu conțin latex.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Înainte de utilizare, medicamentul trebuie adus la temperatura camerei sau temperatura corpului. Soluţia trebuie să fie limpede până la uşor opalescentă şi incoloră până la uşor galbenă.

Soluţiile care sunt tulburi sau care prezintă depuneri, nu trebuie utilizate.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Octapharma (IP) SPRL

Route de Lennik 451

1070 Anderlecht

Belgia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

15114/2023/01-07

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Autorizare – Ianuarie 2019

Reînnoirea autorizației – August 2023

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Iunie 2026