DELSTRIGO 100 mg/300 mg/245 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Delstrigo 100 mg/300 mg/245 mg comprimate filmate

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conține doravirină 100 mg, lamivudină (3TC) 300 mg și tenofovir disoproxil 245 mg, sub formă de fumarat de tenofovir disoproxil (TDF).

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat conține lactoză 8,6 mg (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat).

Comprimat cu formă ovală, de culoare galbenă, cu dimensiunile de 21,59 mm x 11,3 mm, marcat cu sigla companiei și 776 pe una dintre fețe, cealalată față fiind netedă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Delstrigo este indicat pentru tratamentul infecției cu virusul imunodeficienței umane tip 1 (HIV-1) la adulți, fără dovezi de rezistență în antecedente sau în prezent la substanțele din clasa inhibitorilor non-nucleozidici de reverstranscriptază (INNRT; Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs)), lamivudină sau tenofovir (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Delstrigo este, de asemenea, indicat pentru tratamentul infecției cu virusul HIV-1 la adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste, cu greutatea corporală de cel puțin 35 kg, fără dovezi de rezistență în antecedente sau în prezent la substanțele din clasa INNRT, lamivudină sau tenofovir și care au manifestat toxicitate care împiedică utilizarea altor scheme de tratament care nu conțin tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.4 și 5.1).

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul trebuie inițiat de către un medic cu experiență în tratamentul infecției cu HIV.

Doze

Doza recomandată de Delstrigo este un comprimat de 100/300/245 mg administrat oral o dată pe zi, cu sau fără alimente.

Ajustarea dozei

În cazul administrării concomitente a Delstrigo cu rifabutină, doza de doravirină trebuie crescută până la 100 mg de două ori pe zi. Acest lucru este obținut prin administrarea unui comprimat de doravirină de 100 mg (comprimat care conține doar doravirină), la interval de aproximativ 12 ore de la administrarea dozei de Delstrigo (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă a doravirinei cu alți inductori enzimatici moderați ai CYP3A nu a fost evaluată, dar este anticipată scăderea concentrațiilor plasmatice de doravirină. Dacă administrarea concomitentă cu alți inductori moderați ai CYP3A (de exemplu, dabrafenib, lesinurad, bosentan, tioridazină, nafcillină, modafinil, etiltelotristat) nu poate fi evitată, trebuie administrat un comprimat de doravirină de 100 mg zilnic, la interval de aproximativ 12 ore după administrarea dozei de Delstrigo (vezi pct. 4.5).

Doză omisă

Dacă pacientul omite administrarea unei doze de Delstrigo și au trecut mai puțin de 12 ore de la momentul în care este utilizat în mod obișnuit, pacientul trebuie să ia Delstrigo cât mai curând posibil și apoi să reia schema normală de administrare. Dacă un pacient omite administrarea unei doze de Delstrigo și au trecut mai mult de 12 ore, pacientul nu trebuie să ia doza omisă și, în schimb, trebuie să ia următoarea doză la momentul stabilit, conform schemei de administrare. Pacientul nu trebuie să utilizeze două doze concomitent.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Există date limitate cu privire la utilizarea de doravirină, lamivudină și fumarat de tenofovir disoproxil la pacienți cu vârsta de 65 ani și peste. Nu există dovezi potrivit cărora pacienții vârstnici au nevoie de o doză diferită decât cea pentru pacienții tineri (vezi pct. 5.2). La această grupă de vârstă se recomandă o atenție specială, din cauza modificărilor asociate vârstei, cum este reducerea funcției renale (vezi pct. 4.4).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei de Delstrigo la pacienți cu clearance al creatininei estimat (Cl_Cr) ≥ 50 ml/min.

Tratamentul cu Delstrigo nu trebuie început la pacienți cu valoare estimată a Cl_Cr < 50 ml/min (vezi pct. 4.4 și 5.2). Tratamentul cu Delstrigo trebuie întrerupt în cazul în care valoarea estimată a Cl_Cr scade sub 50 ml/min (vezi pct. 4.4). Pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă au nevoie de o ajustare a intervalului de valori ale dozelor de lamivudină și tenofovir disoproxil, care nu poate fi obținută prin utilizarea comprimatului care conține o combinație de substanțe active (vezi pct. 4.4 și 5.2)

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei de combinație doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Clasa A Child-Pugh) sau moderată (Clasa B Child-Pugh). Doravirina nu a fost studiată la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Clasa C Child-Pugh). Nu se cunoaște dacă expunerea la doravirină va crește la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Prin urmare, se recomandă prudență, în cazul în care combinația doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil se administrează la pacienți cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Delstrigo la copii cu vârsta mai mică de 12 ani sau adolescenți cu greutatea corporală mai mică de 35 kg nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Delstrigo trebuie administrat oral, o dată pe zi, cu sau fără alimente și comprimatul trebuie înghițit întreg (vezi pct. 5.2).

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt inductori enzimatici puternici ai citocromului P450 CYP3A este contraindicată, deoarece se anticipează scăderi semnificative ale concentrațiilor plasmatice ale doravirinei, ceea ce poate diminua eficacitatea Delstrigo (vezi pct. 4.4 și 4.5). Aceste medicamente includ, dar nu se limitează la următoarele:

• carbamazepină, oxcarbazepină, fenobarbital, fenitoină
• rifampicină, rifapentină
• sunătoare (Hypericum perforatum)
• mitotan
• enzalutamidă
• lumacaftor

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Substituțiile asociate cu rezistența la INNRT și utillizarea doravirinei

Doravirina nu a fost evaluată la pacienții cu eșec virusologic anterior la oricare alt tratament antiretroviral. Mutațiile asociate cu rezistența la INNRT depistate la control au fost cuprinse în criteriile de excludere utilizate în studiile de fază 2b/3. Nu a fost stabilită o valoare prag pentru reducerea sensibilității la tratament, determinată de diferite substituții asociate cu rezistența la INNRT și care este asociată cu o scădere a eficacității clinice (vezi pct. 5.1). Nu există suficiente dovezi clinice care să justifice utilizarea doravirinei la pacienții infectați cu HIV-1 care prezintă semne de rezistență la substanțele din clasa INNRT.

Reacții adverse cutanate severe (RACS)

În timpul experienței după punerea pe piață cu scheme terapeutice care conțin doravirină, au fost raportate reacții adverse cutanate severe (RACS), incluzând sindromul

Stevens-Johnson (SSJ)/necroliza epidermică toxică (NET) (vezi pct. 4.8). La momentul prescrierii, pacienții trebuie informați cu privire la semne și simptome și monitorizați îndeaproape pentru reacții cutanate. Dacă apar semne și simptome care sugerează aceste reacții, schemele terapeutice care conțin doravirină trebuie întrerupte imediat și trebuie luat în considerare un tratament alternativ (după caz). Starea clinică trebuie monitorizată îndeaproape și trebuie inițiat tratamentul adecvat. Dacă pacientul a dezvoltat o reacție gravă, cum este NET, la utilizarea schemelor terapeutice care conțin doravirină, tratamentul cu scheme terapeutice care conțin doravirină nu trebuie reluat în niciun moment la acest pacient.

Exacerbarea acută severă a hepatitei B la pacienți infectați concomitent cu HIV-1 și hepatită cu virus B

Înainte de începerea tratamentului antiretroviral, toți pacienții cu virus HIV-1 trebuie testați pentru a identifica prezența virusului hepatitic B (HVB).

Au fost raportate exacerbări acute severe ale hepatitei B (de exemplu, decompensare și insuficiență hepatică) la pacienți care sunt infectați concomitent cu HIV-1 și VHB și care au întrerupt tratamentul cu lamivudină sau tenofovir disoproxil, două dintre substanțele active din compoziția Delstrigo. Pacienții infectați concomitent cu HIV-1 și HVB trebuie monitorizați atent, atât clinic, cât și prin analize de laborator, timp de cel puțin câteva luni după întreruperea tratamentului cu Delstrigo. Dacă este cazul, începerea tratamentului împotriva hepatitei B este justificată, în special la pacienți cu boală hepatică avansată sau ciroză, întrucât exacerbarea hepatitei după tratamentul antiretroviral poate duce la decompensare și insuficiență hepatică.

Apariția sau agravarea insuficienței renale

Au fost raportate cazuri de insuficiența renală, incluzând cazuri de insuficiența renală acută și sindrom Fanconi (tubulopatie renală însoțită de hipofosfatemie severă), la utilizarea tenofovir disoproxil, o substanță activă din compoziția Delstrigo.

Trebuie evitată administrarea Delstrigo concomitent sau după utilizarea recentă a medicamentelor nefrotoxice (de exemplu, doze mari sau mai multe antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) (vezi pct. 4.5). Au fost raportate cazuri de insuficiența renală acută după începerea tratamentului cu doze mari sau mai multe AINS la pacienți infectați cu HIV-1 care prezintă factori de risc pentru disfuncția renală și care au părut stabili la administrarea tenofovir disoproxil. Pentru unii pacienți a fost necesară spitalizare și tratament de substituție a funcției renale. Dacă este cazul, la pacienții cu risc de disfuncție renală se recomandă tratament alternativ la AINS.

Durerile osoase care persistă sau se agravează, durerile la nivelul extremităților, fracturile, și/sau durerile musculare sau slăbiciunea musculară pot fi manifestări ale tubulopatiei renale proximale și trebuie să determine o evaluare rapidă a funcției renale la pacienții cu risc.

Înainte de începerea tratamentului și conform indicațiilor clinice precum și în timpul tratamentului cu Delstrigo, se recomandă evaluarea clearance-ului estimat al creatininei la toți pacienții. Înainte de începerea tratamentului cu Delstrigo, la pacienții cu risc de disfuncție renală, inclusiv la pacienți care anterior au prezentat evenimente adverse renale în timpul tratamentului cu adefovir dipivoxil, se recomandă evaluarea clearance-ului estimat al creatininei, a fosforulului seric, a glicozuriei, și a proteinuriei, iar în timpul tratamentului cu Delstrigo trebuie luată în considerare și necesitatea unei monitorizări mai frecvente a funcției renale, în funcție de condiția medicală a fiecărui pacient.

Lamivudina și tenofovirul disoproxil sunt eliminate în principal la nivel renal. Tratamentul cu Delstrigo trebuie întrerupt dacă valoarea estimată a Cl_Cr scade sub 50 ml/min, întrucât ajustarea intervalului de valori ale dozelor de lamivudină și tenofovir disoproxil nu poate fi obținută prin utilizarea comprimatului care conține o combinație cu doze fixe de substanțe active (vezi pct. 4.2).

Efecte la nivelul sistemului osos la populația adultă

Tulburările osoase, cum este osteomalacia, care se pot manifesta prin dureri osoase care persistă sau se agravează și care pot contribui rareori la apariția fracturilor, pot fi asociate cu tubulopatia renală proximală indusă de tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.8).

În studiile clinice controlate, randomizate, cu o durată de până la 144 săptămâni, efectuate cu tenofovir disoproxil la pacienți infectați cu HIV sau cu VHB, s-au observat reduceri ale densității minerale osoase (DMO). Aceste scăderi ale DMO s-au ameliorat, în general, după întreruperea tratamentului.

În alte studii (prospectiv și transversal), scăderile cele mai pronunțate ale DMO au fost observate la pacienți cărora li s-a administrat tenofovir disoproxil ca parte a unei scheme de tratament conținând un inhibitor de protează potențat.

În ansamblu, având în vedere tulburările osoase asociate cu administrarea tenofovir disoproxil și limitările datelor pe termen lung privind impactul tenofovir disoproxil asupra sănatății osoase și a riscului de apariție a fracturilor, trebuie luate în considerare scheme alternative de tratament la pacienții cu osteoporoză sau cu antecedente de fracturi osoase.

În cazul în care se suspectează sau se detectează tulburări osoase, trebuie efectuat un consult medical corespunzător.

Efecte la nivelul sistemului osos la copii și adolescenți

Există incertitudini asociate cu efectele pe termen lung ale toxicității osoase. Prin urmare, se recomandă o abordare multidisciplinară pentru a analiza în mod adecvat, de la caz la caz, raportul beneficiu/risc al tratamentului, a decide monitorizarea adecvată în timpul tratamentului (inclusiv decizia de întrerupere a tratamentului) și a lua în considerare necesitatea suplimentării.

Tenofovir disoproxil poate determina o reducere a DMO. Efectele modificărilor DMO asociate cu administrarea tenofovir disproxil asupra sănătății osoase pe temen lung și asupra riscului ulterior de fracturi sunt incerte.

În cazul în care se suspectează sau se detectează tulburări osoase la copii și adolescenți, trebuie efectuat un consult medical la un endocrinolog și/sau nefrolog.

Administrarea concomitentă cu alte medicamente antivirale

Combinația doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil nu trebuie administrată concomitent cu alte medicamente care conțin lamivudină sau cu medicamente care conțin tenofovir disoproxil sau tenofovir alafenamidă sau cu adefovir dipivoxil (vezi pct. 4.5). Combinația doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil nu trebuie administrată împreună cu doravirină, decât dacă este necesară ajustarea dozei (de exemplu, cu rifabutină)(vezi pct. 4.2 și 4.5).

Utilizarea în asociere cu inductori ai CYP3A

Se recomandă prudență în cazul prescrierii doravirinei concomitent cu medicamente care pot reduce expunerea la doravirină (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Sindromul de reactivare imună

Sindromul de reactivare imună a fost raportat la pacienții cărora li s-a administrat tratament antiretroviral asociat. În timpul fazei inițiale a tratamentului antiretroviral asociat, este posibil ca pacienții al căror sistem imunitar răspunde la tratament să dezvolte un răspuns inflamator în cadrul infecțiilor asimptomatice sau reziduale cu germeni oportuniști (cum ar fi infecția cu Mycobacterium avium, Citomegalovirus, pneumonia cu Pneumocystis jirovecii [PCP] sau tuberculoză), care ar putea necesita evaluare și tratament ulterior.

Tulburările autoimune (cum ar fi boala Graves, hepatita autoimună, polimiozita și sindromul Guillain-Barré) au fost, de asemenea, raportate ca manifestându-se în momentul apariției reactivării imune; cu toate acestea, intervalul de timp până la debut este variabil și este posibil ca aceste boli să apară la mai multe luni după inițierea tratamentului.

Lactoză

Delstrigo conține lactoză monohidrat. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Delstrigo reprezintă o schemă terapeutică completă pentru tratamentul infecției cu HIV-1; prin urmare, Delstrigo nu trebuie administrat împreună cu alte medicamente antiretrovirale. Informații referitoare la interacțiuni posibile cu alte medicamente antiretrovirale nu sunt furnizate.

Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți.

Delstrigo conține doravirină, lamivudină și tenofovir disoproxil, prin urmare interacțiunile identificate pentru fiecare substanță activă în parte sunt relevante pentru Delstrigo și sunt prezentate în Tabelul 1.

Efectele altor medicamente asupra doravirinei, lamivudinei și tenofovirului disoproxil

Doravirină

Doravirina este metabolizată în principal prin intermediul CYP3A și se anticipează că medicamentele care induc sau inhibă CYP3A să influențeze clearance-ul doravirinei (vezi pct. 5.2). Combinația doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil nu trebuie administrată concomitent cu medicamente care acționează ca inductori puternici ai CYP3A, deoarece se anticipează scăderea semnificativă a concentrațiilor plasmatice ale doravirinei, ceea ce poate diminua eficacitatea combinației doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.3 și 5.2).

Administrarea concomitentă cu rifabutină, inductor moderat al CYP3A, a determinat scăderea concentrațiilor plasmatice ale doravirinei (vezi Tabelul 1). În cazul în care Delstrigo este administrat concomitent cu rifabutină, trebuie administrată zilnic o doză de doravirină de 100 mg, la aproximativ 12 ore după administrarea dozei de combinație doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.2).

Administrarea concomitentă a combinației doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil cu alți inductori moderați ai CYP3A nu a fost evaluată, dar este anticipată scăderea concentrațiilor plasmatice de doravirină. Dacă administrarea concomitentă cu alți inductori moderați ai CYP3A (de exemplu, dabrafenib, lesinurad, bosentan, tioridazină, nafcillină, modafinil, etiltelotristat) nu poate fi evitată, o doză suplimentară de doravirină trebuie administrată la aproximativ 12 ore după administrarea dozei de combinație doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil (vezi pct. 4.2).

Administrarea concomitentă a combinației doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil cu medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A poate să determine creșterea concentrațiilor plasmatice ale doravirinei. Cu toate acestea, nu este necesară ajustarea dozei în cazul în care doravirina este administrată concomitent cu inhibitori ai CYP3A.

Lamivudină

Deoarece lamivudina este eliminată în principal pe cale renală, printr-o combinație a filtrării glomerulare și a secreției tubulare active (vezi pct. 5.2), administrarea concomitentă a combinației doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil cu medicamente care scad funcția renală sau intră în competiție pentru secreția tubulară activă, poate determina creșterea concentrației serice de lamivudină.

Tenofovir disoproxil

Deoarece tenofovir disoproxil este eliminat în principal pe cale renală, printr-o combinație a filtrării glomerulare și a secreției tubulare active (vezi pct. 5.2), administrarea concomitentă a combinației doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil cu medicamente care scad funcția renală sau intră în competiție pentru secreția tubulară activă prin intermediul OAT1, OAT3 sau MRP4, poate determina creșterea concentrației serice de tenofovir.

Din cauza substanței active tenofovir disoproxil din combinația doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil, trebuie evitată utilizarea concomitentă cu sau după utilizarea recentă a medicamentelor nefrotoxice. Unele exemple includ, dar nu sunt limitate la: aciclovir, cidofovir, ganciclovir, valaciclovir, valganciclovir, aminoglicozide (de exemplu, gentamicină) și doze mari sau mai multe antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) (vezi pct. 4.4).

Efectele doravirinei, lamivudinei și tenofovirului disoproxil asupra altor medicamente

Doravirină

Este puțin probabil ca administrarea doravirinei în doză de 100 mg o dată pe zi să exercite un efect relevant clinic asupra concentrațiilor plasmatice ale medicamentelor dependente de proteinele de transport pentru absorbție și/sau eliminare sau care sunt metabolizate de enzimele CYP.

Cu toate acestea, administrarea concomitentă de doravirină și substratul sensibil al CYP3A, midazolam a determinat o scădere de 18% a expunerii la midazolam, sugerând faptul că doravirina este un inductor slab al CYP3A. Prin urmare, se recomandă precauție la administrarea concomitentă de doravirină cu medicamente substraturi sensibile ale CYP3A, care de asemenea au și un indice terapeutic îngust (de exemplu, tacrolimus și sirolimus).

Lamivudină

Lamivudina nu inhibă și nici nu induce enzimele CYP.

Tenofovir

Luând în considerare rezultatele experimentelor in vitro și calea de eliminare cunoscută pentru tenofovir, potențialul pentru interacțiuni mediate de CYP între tenofovir și alte medicamente este scăzut.

Tabel cu interacțiuni medicamentoase

Tabelul 1 prezintă interacțiunile medicamentoase recunoscute și alte posibile interacțiuni ale medicamentelor cu fiecare dintre componentele Delstrigo, însă aceste interacțiuni nu sunt exhaustive (creșterea este indicată ca , scăderea este indicată ca ↓, iar absența modificării, ca ↔). Pentru interacțiuni medicamentoase posibile cu tenofovir disoproxil sau lamivudină vezi pct. 4.4 și 5.2.

Tabelul 1: Interacțiuni ale componentelor individuale ale Delstrigo cu alte medicamente

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Datele provenite din utilizarea doravirinei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Numeroase date obținute de la femeile gravide (mai mult de 3 000 rezultate din primul trimestru) cărora li s-a administrat substanța activă lamivudină în asociere cu alte medicamente antiretrovirale nu indică niciun risc malformativ. Un număr moderat de date obținute de la femeile gravide (între

300-1 000 rezultate din sarcină) nu au indicat prezența malformațiilor sau a toxicității fetale sau neonatale asociate cu administrarea de tenofovir disoproxil.

Registrul privind sarcinile expuse la medicamente antiretrovirale

În scopul de a monitoriza rezultatele materno-fetale la pacientele expuse la medicamente antiretrovirale în timpul sarcinii, a fost instituit un Registru privind sarcinile expuse la medicamente antiretrovirale. Medicii sunt încurajați să înscrie pacientele în acest registru.

Studiile cu doravirină efectuate la animale nu indică efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Studiile cu tenofovir disoproxil efectuate la animale nu indică efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte ale tenofovir disoproxil asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Studiile cu lamivudină au arătat o creștere a numărului de decese în etapele inițiale ale dezvoltării embrionare la iepuri, dar nu și la șobolani (vezi pct. 5.3). Transferul placentar al lamivudinei nu a fost observat la om. Lamivudina poate inhiba replicarea celulară a ADN-lui (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaște relevanța clinică a acestor descoperiri.

Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea Delstrigo în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă doravirina se excretă în laptele uman. Datele farmacodinamice/toxicologice obținute la animale au evidențiat excreția doravirinei în lapte (vezi pct. 5.3).

Lamivudina a fost identificată la nou-născuții/sugarii alăptați de femei aflate sub tratament. Ținând cont de rezultatele de la mai mult de 200 perechi mama/copil tratate pentru infecția cu HIV, concentrațiile serice de lamivudină la sugarii alăptați ale căror mame utilizează tratament pentru infecția cu HIV sunt foarte scăzute (< 4% din concentrațiile serice ale mamei) și scad progresiv la valori nedetectabile atunci când sugarii alăptați ajung la vârsta de 24 săptămâni. Nu există date disponibile privind siguranța lamivudinei atunci când este administrată la copii cu vârsta mai mică de trei luni.

Tenofovir se excretă în laptele uman. Informațiile privind efectele tenofovirului asupra nou-născuților/sugarilor sunt insuficiente.

Se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii pentru a evita transmiterea HIV.

Fertilitatea

La om, nu sunt disponibile date privind efectele Delstrigo asupra fertilității. Studiile la animale nu indică efectele dăunătoare ale doravirinei, lamivudinei sau ale tenofovir disoproxil asupra fertilității, la valori ale expunerii mai mari decât expunerea la om, la doza clinică recomandată (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Delstrigo are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienții trebuie informați că au fost raportate oboseală, amețeli și somnolență în timpul tratamentului cu Delstrigo (vezi pct. 4.8). Acest aspect trebuie avut în vedere la evaluarea capacității unui pacient de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

În studiile clinice de fază 3 cu doravirină plus 2 inhibitori nucleozidici ai reverstranscriptazei (INRT), reacţiile adverse raportate cel mai frecvent au fost greață (4 %) și cefalee (3 %).

Rezumatul sub formă de tabel al reacțiilor adverse

Reacțiile adverse asociate cu administrarea doravirinei plus 2 INRT din studiile clinice de fază 3 (DRIVE-FORWARD, DRIVE-SHIFT și DRIVE-AHEAD) și experiența după punerea pe piață sunt enumerate mai jos clasificate pe aparate, sisteme, organe și în funcție de frecvență. În cadrul fiecărei categorii de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității. Frecvențele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000) sau cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 2: Rezumatul sub formă de tabel al reacțiilor adverse asociate cu administrarea combinației doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Sindromul de reactivare imună

La pacienții infectați cu HIV cu deficiență imună severă în momentul inițierii tratamentului antiretroviral combinat (TARC), poate să apară o reacție inflamatorie în cadrul infecțiilor asimptomatice sau reziduale determinate de germeni oportuniști. De asemenea, a fost raportată apariția de afecțiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat față de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Acidoză lactică

Au fost raportate cazuri de acidoză lactică cu tenofovir disoproxil administrat în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. Pacienții cu factori predispozanți, cum sunt pacienți cu boală hepatică decompensată sau pacienți cărora li se administrează concomitent medicamente cunoscute a produce acidoză lactică prezintă un risc crescut de a manifesta acidoză lactică severă în timpul tratamentului cu tenofovir disoproxil, inclusiv evoluție letală.

Reacții adverse cutanate severe (RACS)

Reacții adverse cutanate severe (RACS), precum necroliza epidermică toxică (NET), au fost raportate în asociere cu schemele de tratament care conțin doravirină (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți

Siguranța combinației doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil a fost evaluată la 45 pacienți adolescenți infectați cu HIV-1, cu supresie virusologică sau netratați anterior, cu vârsta de 12 până la mai puțin de 18 ani, până la săptămâna 48, într-un studiu clinic deschis

(IMPAACT 2014 (Protocol 027)). Profilul de siguranță la subiecții adolescenți a fost similar celui observat la adulți.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului

4.9 Supradozaj

Doravirină

Nu sunt disponibile informații privind simptomele și semnele acute posibile de supradozaj cu doravirină.

Lamivudină

Întrucât lamivudina a fost eliminată în cantitate neglijabilă prin hemodializă (4 ore), dializă peritoneală ambulatorie continuă și dializă peritoneală automatizată, nu se cunoaște dacă hemodializa continuă ar asigura un beneficiu clinic în cazul unui eveniment de supradozaj cu lamivudină.

Tenofovir disoproxil

Tenofovir disoproxil este eliminat eficient prin hemodializă, având un coeficient de extracție de aproximativ 54%. După o doză unică de tenofovir disoproxil de 245 mg, ședința de 4 ore de hemodializă a eliminat aproximativ 10% din doza administrată de tenofovir.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, codul ATC: J05AR24

Mecanism de acțiune

Doravirină

Doravirina este un inhibitor non-nucleozidic piridinonic al reverstranscriptazei HIV 1 și inhibă replicarea HIV 1 prin inhibiție non-competitivă a reverstranscriptazei HIV-1 (RT). Doravirina nu inhibă ADN-polimerazele umane celulare α, ß și nici ADN-polimeraza mitocondrială γ.

Lamivudină

Lamivudina este un analog nucleozidic. La nivel intracelular, lamivudina este fosforilată la metabolitul activ 5´-trifosfat, lamivudină trifosfat (3TC-TP). Modul de acțiune principal al 3TC-TP constă în inhibarea RT prin oprirea formării lanțului de ADN după încorporarea analogului nucleozidic.

Tenofovir disoproxil

Tenofovir disoproxil este un analog diester fosfonat nuclozidic aciclic al adenozinei monofosfat. Tenofovir disoproxil necesită hidroliza inițială a diesterului pentru conversia la tenofovir și fosforilare ulterioară realizată de enzimele celulare pentru a forma tenofovir difosfat. Tenofovir difosfatul inhibă activitatea RT HIV-1 prin competiție cu substratul natural dezoxiadenozin 5´-trifosfat, după încorporarea în ADN, prin oprirea formării lanțului de ADN. Tenofovir difosfatul este un inhibitor slab al ADN-polimerazelor α, ß și al ADN-polimerazei mitocondriale γ de la mamifere.

Activitate antivirală în culturi celulare

Doravirină

Doravirina a prezentat o valoare a EC₅₀ de 12±4,4 nM în raport cu tulpinile de HIV-1 sălbatice de laborator la testarea în prezența serului uman 100% normal, cu ajutorul celulelor raportor MT4-GFP. Doravirina a demonstrat activitate antivirală aupra unui spectru larg de tulpini primare de HIV-1 izolate (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H), în condițiile unor valori ale EC₅₀ care variază de la 1,2 nM la 10 nM. Activitatea antivirală a doravirinei nu a fost antagonistă la asocierea cu lamivudină și tenofovir disoproxil.

Lamivudină

Activitatea antivirală a lamivudinei asupra HIV-1 a fost evaluată într-un număr de linii de celule incluzând monocite și celule mononucleare din sângele periferic (CMSP) utilizând teste standard de sensibilitate.

Valorile EC₅₀ au fost cuprinse în intervalul 0,003 până la 15 microM (1 microM = 0,23 micrograme pe ml). Valorile mediane ale EC₅₀ pentru lamivudină au fost 60 nM (interval: 20 până la 70 nM), 35 nM (interval: 30 până la 40 nM), 30 nM (interval: 20 până la 90 nM), 20 nM (interval: 3 până la 40 nM), 30 nM (interval: 1 până la 60 nM), 30 nM (interval: 20 până la 70 nM), 30 nM (interval: 3 până la 70 nM) și respectiv, 30 nM (interval: 20 până la 90 nM) împotriva virusului HIV-1 subtipurile A-G și virusurile din grupul O (n = 3 exceptând n = 2 pentru subtipul B). Ribavirina (50 microM) utilizată pentru tratamentul infecțiilor cronice cu VHC a scăzut activitatea anti-HIV-1 a lamivudinei de 3,5 ori în celulele MT-4.

Tenofovir disoproxil

Activitatea antivirală a tenofovirului asupra tulpinilor HIV-1 izolate clinic și de laborator a fost evaluată în linii de celule limfoblastice T, monocite/macrofage primare și limfocite din sângele periferic. Valorile EC₅₀ pentru tenofovir au fost cuprinse în intervalul 0,04–8,5 microM. În culturile celulare, tenofovirul a prezentat activitate antivirală împotriva virusului HIV-1 subtipurile A, B, C, D, E, F, G și O (valorile EC₅₀ au fost cuprinse în intervalul 0,5-2,2 microM).

Rezistență la tratament

În culturi celulare

Doravirină

Tulpinile rezistente la doravirină au fost selectate în culturi celulare pornind de la virusul HIV-1 de tip sălbatic de origini și subtipuri diferite, precum și virus HIV-1 rezistent la INNRT. Substituțiile de aminoacizi emergente observate la nivelul RT au inclus: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L și Y318F. Substituțiile V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L și Y318F au conferit reduceri de 3,4 ori până la 70 ori ale sensibilității la doravirină. Y318F în asociere cu V106A, V106M, V108I sau F227C a conferit scăderi mai mari ale sensibilității la doravirină decât Y318F singur, care a conferit o reducere de 10 ori a sensibilității la doravirină. În studiul in vitro nu au fost selectate mutații frecvente care conferă rezistență la INNRT (K103N, Y181C). V106A (producând o creștere de aproximativ 19 ori) a apărut ca o substituție inițială la nivelul virusului de subtip B și V106A sau M la nivelul virusului de subtip A și C. Ulterior, F227 (L/C/V) sau L234I au apărut pe lângă substituția V106 (mutanți dubli, generând o diferență de > 100 ori).

Lamivudină

În culturile celulare și la subiecți tratați cu lamivudină au fost selectate tulpini de HIV-1 rezistente la lamivudină. Analiza genotipică a evidențiat faptul că rezistența a fost datorată substituției specifice a unui aminoacid la nivelul RT HIV-1, la nivelul codonul 184, schimbând metionina fie în izoleucină, fie în valină (M184V/I).

Tenofovir disoproxil

Tulpinile izolate de HIV-1, selectate după administrarea de tenofovir au prezentat o substituție a K65R exprimată la nivelul RT HIV-1 și au prezentat o scădere de 2-4 ori a sensibilității la tenofovir. Suplimentar, după administrarea de tenofovir, a apărut o substituție a K70E la nivelul RT HIV-1 care a condus la o sensibilitate scăzută la abacavir, emtricitabină, lamivudină și tenofovir.

În studii clinice

Subiecți adulți netratați anterior

Doravirină

Studiile clinice de fază 3, DRIVE-FORWARD și DRIVE-AHEAD, au inclus pacienți netratați anterior (n = 747) la care următoarele substituții asociate cu rezistența la INNRT au fost cuprinse în criteriile de excludere: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.

Rezistența de novo care urmează a fost observată în subgrupul de analiză a rezistenței (subiecți cu valori ale ARN HIV-1 care depășesc 400 copii/ml la eșecul virusologic sau la întreruperea timpurie a studiului și care prezintă date referitoare la rezistența la tratament).

Tabelul 3. Dezvoltare a rezistenței până în săptămâna 96 la populația definită în protocol ca fiind eșec virusologic + populația care întrerupe studiul timpuriu

Substituțiile emergente apărute la nivelul RT, asociate cu rezistența la doravirină au inclus una sau mai multe dintre următoarele: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R și Y318Y/F.

Subiecți adulți cu supresie virusologică

Studiul DRIVE-SHIFT a inclus pacienți cu supresie virusologică (N=670) fără antecedente de eșec la tratament (vezi următorul pct. Experiență clinică). O absență documentată a rezistenței genotipice (înainte de a începe tratamentul inițial) la doravirină, lamivudină și tenofovir a făcut parte din criteriile de includere pentru pacienți la care a avut loc schimbarea de la un tratament constând în IP sau inhibitori de integrază (INI; integrase inhibitors). Substituțiile asociate cu rezistența la INNRT cuprinse în criteriile de excludere au fost cele enumerate mai sus (DRIVE-FORWARD și DRIVE- AHEAD), cu excepția substituțiilor RT K103N, G190A și Y181C (acceptate în studiul

DRIVE-SHIFT). La pacienții la care a avut loc schimbarea de la un tratament care conține INNRT nu a fost necesară dovada de existență a rezistenței genotipice anterior tratamentului.

În studiul clinic DRIVE-SHIFT, niciun subiect nu a dezvoltat rezistență genotipică sau fenotipică la DOR, 3TC sau TDF în timpul primelor 48 săptămâni (în urma unei schimbări imediate a tratamentului, N=447) sau 24 săptămâni (în urma unei schimbări întârziate a tratamentului, N=209) de tratament cu Delstrigo. Un subiect a dezvoltat mutația RT M184M/I și rezistență fenotipică la 3TC și FTC în timpul administrării schemei de tratament inițiale. Niciunul dintre cei 24 subiecți (11 din grupul în care a avut loc schimbarea imediată a tratamentului, 13 din grupul în care a avut loc întârzierea schimbării tratamentului) cu mutații la momentul inițial asociate cu rezistența la INNRT (RT K103N, G190A sau Y181C) nu au prezentat eșec virusologic pe parcursul săptămânii 48 sau la momentul întreruperii tratamentului.

Subiecți copii și adolescenți

În studiul clinic IMPAACT 2014 (Protocol 027), niciun subiect care a prezentat supresie virusologică la momentul inițial nu a îndeplinit criteriile pentru analiza rezistenței. Un subiect neexpus anterior la tratament care a îndeplinit criteriile definite în protocol ca fiind eșec virusologic (definite ca 2 rezultate consecutive ale testului ARN HIV-1 plasmatic ≥ 200 copii/ml la sau după săptămâna 24), a fost evaluat pentru dezvoltarea rezistenței; nu a fost detectată nicio apariție a rezistenței genotipice sau fenotipice la doravirină, lamivudină sau tenofovir.

Rezistență încrucișată

Între tulpinile de HIV-1 rezistente la doravirină și lamivudină/emtricitabină sau tenofovir sau între tulpinile rezistente la lamivudină- sau tenofovir și doravirină, nu a fost demonstrată o rezistență încrucișată semnificativă.

Doravirină

Doravirina a fost evaluată la un număr limitat de pacienți cu rezistență la INNRT (K103N n=7, G190A n=1); toți pacienții au fost suprimați virusologic la < 40 copii/ml, în săptămâna 48. Nu a fost stabilită o valoare prag privind reducerea sensibilității, produsă de diferite substituții asociate cu rezistența la INNRT, care este corelată cu o scădere a eficacității clinice.

Tulpinile de laborator de HIV-1 care conțin mutațiile asociate frecvent cu rezistența la INNRT și anume substituțiile K103N, Y181C sau K103N/Y181C la nivelul RT manifestă o scădere de mai puțin de 3 ori a sensibilității la doravirină comparativ cu virusul de tip sălbatic, în situația evaluării în prezența a 100% NHS (serului uman 100% normal). În studiile in vitro, doravirina a fost în măsură să suprime următoarele substituții asociate cu rezistența la INNRT; mutații K103N, Y181C și G190A, la concentrații mai mici decât cele relevante clinic.

Un grup de 96 izolate clinice diverse, conținând mutații asociate cu rezistența la INNRT a fost evaluat din perspectiva sensibilității la doravirină în prezența serului fetal de bovine 10%. Izolatele clinice, conținând substituția Y188L sau substituțiile V106 în asociere cu A98G, H221Y, P225H, F227C sau Y318F au prezentat o sensibilitate la doravirină scăzută de peste 100 ori. Alte substituții recunoscute asociate cu rezistența la INNRT au determinat o scădere de 5-10 ori (G190S (5,7), K103N/P225H (7,9), V108I/Y181C, Y181V (5,1)). Relevanța clinică a unei scăderi de 5-10 ori a sensibilității nu este cunoscută.

Este posibil ca substituțiile asociate cu rezistența la doravirină să confere rezistență încrucișată la efavirenz, rilpivirină, nevirapină și etravirină. În studiile pivot, dintre cei 8 subiecți care au dezvoltat un nivel ridicat de rezistență la doravirină, 6 au prezentat rezistență fenotipică la EFV și nevirapină, 3 la rilpivirină și 3 au avut rezistență parțială la etravirină, pe baza testului Monogram Phenosense.

Lamivudină

Rezistența încrucișată a fost observată printre INRT. Substituția M184I/V asociată cu rezistența la lamivudină conferă rezistență la emtricitabină. Mutațiile HIV-1 asociate cu rezistența la lamivudină au determinat rezistență încrucișată la didanozină (ddI). La subiecții tratați cu zidovudină plus didanozină, au apărut tulpini izolate rezistente la mai mulți inhibitori RT, inclusiv lamivudină.

Tenofovir disoproxil

Rezistența încrucișată a fost observată printre INRT. Substituția K65R la nivelul RT HIV-1 selectată după administrarea de tenofovir este de asemenea selectată la unii pacienți infectați cu HIV-1 tratați cu abacavir sau didanozină. Tulpinile izolate de HIV-1 care conțin substituția K65R au prezentat de asemenea sensibilitate scăzută la emtricitabină și lamivudină. Prin urmare, rezistența încrucișată printre acești INRT poate să apară la pacienți la care virusul prezintă substituția K65R. Substituția K70E selectată clinic de tenofovir disoproxil determină scăderea sensibilității la abacavir, didanozină, emtricitabină, lamivudină și tenofovir. Tulpinile izolate de HIV-1 de la pacienții (n = 20) la care virusul HIV-1 a prezentat o medie de 3 substituții de aminoacizi la nivelul RT asociate cu rezistența la zidovudină (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F sau K219Q/E/N) au prezentat o scădere de 3,1 ori a sensibilității la tenofovir. Subiecții al căror virus a prezentat substituția L74V, fără substituțiile asociate cu rezistența la zidovudină (n = 8) au avut un răspuns scăzut la tenofovir disoproxil. Datele sunt limitate la pacienții al căror virus a prezentat substituția Y115F (n = 3), substituția Q151M (n = 2), sau inserarea T69 (n = 4) exprimate la nivelul RT HIV-1, dintre care toți au avut un răspuns redus în studiile clinice.

Experiență clinică

Tratamentul subiecților adulți netratați anterior

Eficacitatea doravirinei se bazează pe evaluarea datelor din săptămâna 96 din două studii clinice de faza 3, randomizate, multicentrice, dublu orb, controlate cu tratament activ (DRIVE-FORWARD și DRIVE-AHEAD), care au inclus subiecți infectați cu HIV-1, netratați anterior cu medicamente antiretrovirale (n = 1 494). Consultați punctul „Rezistență la tratament” pentru substituțiile asociate cu rezistența la INNRT care au fost cuprinse în criteriile de excludere.

În studiul DRIVE-FORWARD, 766 subiecți au fost randomizați și li s-a administrat cel puțin o doză fie de doravirină 100 mg sau combinație de darunavir + ritonavir 800 + 100 mg o dată pe zi, fiecare în asociere cu combinația emtricitabină/tenofovir disoproxil (FTC/TDF) sau cu combinația abacavir/lamivudină (ABC/3TC), alese de investigator. La momentul inițial, vârsta mediană a subiecților a fost de 33 ani (interval între 18 și 69 ani), 86% au prezentat un număr de celule CD4+ limfocite T mai mare de 200 celule/mm³, 84% au fost bărbați, 27% au fost non-caucazieni, 4% au prezentat infecție concomitentă cu virus hepatitic B și/sau C, 10% au avut SIDA în antecedente, 20% au prezentat valori ale ARN HIV-1 mai mari de 100 000 copii/ml, 13% au beneficiat de administrarea ABC/3TC și 87% au beneficiat de tratament cu FTC/TDF; aceste caracteristici au fost similare între grupurile de tratament.

În studiul DRIVE-AHEAD, 728 subiecți au fost randomizați și li s-a administrat cel puțin o doză fie din combinația doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF), fie din combinația efavirenz/emtricitabină/tenofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF), o dată pe zi. La momentul inițial, vârsta mediană a subiecților a fost de 31 ani (intervalul 18-70 ani), 85% au fost bărbați, 52% au fost non-caucazieni, 3% au prezentat o infecție concomitentă cu virus hepatitic B sau C, 14% au avut SIDA în antecedente, 21% au prezentat valori ale ARN HIV-1 ≥ 100 000 copii/ml, iar 12% au prezentat un număr de celule CD4+ limfocite T < 200 celule/mm³; aceste caracteristici au fost similare între grupurile de tratament.

Rezultatele obținute în săptămânile 48 și 96 din studiille DRIVE-FORWARD și DRIVE-AHEAD sunt prezentate în Tabelul 4. Schemele de tratament care conțin doravirină au demonstrat eficacitate constantă în cazul factorilor de prognostic și demografici inițiali.

Tabelul 4: Rezultatele privind eficacitatea răspunsului la tratament (<40 copii/ml, abordarea de tip „Snapshot”) în studiile pivot

* Pentru săptămâna 96, subiecții cu valori lipsă ale ARN HIV-1 au fost excluși din analiză.

Subiecți adulți cu supresie virusologică

Eficacitatea trecerii de la o schemă de tratament inițială formată din doi inhibitori nucleozidici de reverstranscriptază în asociere cu inhibitori de protează (IP) și ritonavir sau cobicistat pentru potențare sau elvitegravir potențat cu cobicistat, sau un INNRT, la tratamentul cu Delstrigo, a fost evaluată într-un studiu clinic deschis, randomizat (DRIVE-SHIFT), la adulți infectați cu HIV-1 și cu supresie virusologică. Subiecții trebuie să fi prezentat supresie virusologică (HIV-1 ARN < 40 copii/ml) în timpul administrării schemei de tratament inițiale, timp de cel puțin 6 luni înainte de a intra în studiul clinic, fără antecedente de eșec virusologic și o absență documentată a substituțiilor RT care conferă rezistență la doravirină, lamivudină și tenofovir (vezi pct. Rezistență). Subiecții au fost randomizați fie pentru trecerea la Delstrigo la momentul inițial [N= 447, grupul în care a avut loc schimbarea imediată a tratamentului (Immediate Switch Group = ISG)], sau să rămână la schema de tratament inițială până în săptămâna 24, moment în care sunt trecuți la tratamentul cu Delstrigo [N= 223, grupul în care a avut loc întârzierea schimbării tratamentului (Delayed Switch Group = DSG)]. La momentul inițial, vârsta mediană a subiecților a fost 43 ani, 16 % au fost femei și 24% au fost non-caucazieni.

În studiul DRIVE-SHIFT, o schimbare imediată la tratamentul cu Delstrigo nu s-a demonstrat a fi inferioară în săptămâna 48, comparativ cu continuarea schemei de tratament inițiale în săptămâna 24, așa cum a fost evaluat de proporția de subiecți cu HIV‑1 ARN < 40 copii/ml. Rezultatele tratamentului sunt prezentate în Tabelul 5. Au fost observate rezultate semnificative în săptămâna 24 a studiului în fiecare grup de tratament.

Tabelul 5: Rezultatele privind eficacitatea răspunsului la tratament (abordarea de tip „Snapshot”) în studiul DRIVE-SHIFT.

Întreruperea tratamentului ca urmare a apariției reacțiilor adverse

În studiul DRIVE-AHEAD a fost observată o proporție mai mică de subiecți care au întrerupt administrarea ca urmare a apariției unei reacții adverse până în săptămâna 48 în grupul de tratament cu Delstrigo (3%), comparativ cu grupul de tratament cu EFV/FTC/TDF (6,6%).

Copii și adolescenți

Eficacitatea DOR/3TC/TDF a fost evaluată într-un studiu clinic deschis, cu un singur braț de tratament, la pacienți adolescenți infectați cu HIV-1, cu vârsta de 12 până la mai puțin de 18 ani (IMPAACT 2014) (Protocolul 027)).

La momentul inițial, vârsta mediană a subiecților a fost de 15 ani (interval: 12 până la 17), 58% erau femei, 78% erau asiatici și 22% erau de rasă neagră, iar numărul median de celule T CD4+ a fost de 713 celule pe mm³ (interval: 84 până la 1397). După trecerea la DOR/3TC/TDF, 95% (41/43) dintre subiecții cu supresie virusologică au rămas suprimați virusologic (ARN HIV-1 < 50 copii/ml) la săptămâna 24 și 93% (40/43) au rămas suprimați virusologic (ARN HIV-1 < 50 copii/ml) la săptămâna 48.

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Delstrigo la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul infecției cu virusul imunodeficienței umane-1 (HIV-1). Vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Administrarea unei doze unice de un comprimat care conține combinația doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil la subiecți sănătoși (N = 24) în condiții de repaus alimentar a evidențiat expuneri la doravirină, lamivudină și tenofovir comparabile cu cele obținute în urma administrării comprimatelor de doravirină (100 mg), împreună cu comprimatele de lamivudină (300 mg) și cu comprimatele de tenofovir disoproxil (245 mg). Administrarea unui singur comprimat de Delstrigo împreună cu o masa bogată în grăsimi la pacienți sănătoși a evidențiat o creștere a C₂₄ a doravirinei cu 26%, în timp ce ASC și C_max nu au fost influențate semnificativ. În cazul administrării împreună cu o masa bogată în grăsimi, C_max a lamivudinei a scăzut cu până la 19%, în timp ce ASC nu a fost influențată semnificativ. În cazul administrării împreună cu o masa bogată în grăsimi, C_max a tenofovirului a scăzut cu până la 12% și ASC a crescut cu până la 27%. Aceste diferențe ale proprietăților farmacocinetice nu sunt relevante clinic.

Doravirină

Farmacocinetica doravirinei a fost studiată la subiecți sănătoși și la subiecți infectați cu HIV-1. Farmacocinetica doravirinei este similară la subiecții sănătoși și la subiecții infectați cu HIV-1. Starea de echilibru farmacocinetic a fost obținută, în general, până în ziua 2 a administrării o dată pe zi, în condițiile unor indici de acumulare de 1,2 până la 1,4 pentru ASC0-24, C_max și C_{24 ore}. Farmacocinetica doravirinei la starea de echilibru farmacocinetic după administrarea dozei de 100 mg o dată pe zi la subiecți cu infecție cu HIV-1, pe baza unei analize farmacocinetice populaționale, este prezentată mai jos.

Absorbție

Concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse la 2 ore după administrarea orală. Doravirina are o biodisponibilitate absolută estimată la aproximativ 64% pentru comprimatul de 100 mg.

Distribuție

Pe baza administrării intravenoase a unei microdoze, volumul de distribuție a doravirinei este de 60,5 l. Doravirina se leagă de proteinele plasmatice în proporție de aproximativ 76%.

Metabolizare

Potrivit datelor in vitro, doravirina este metabolizată în principal prin intermediul CYP3A.

Eliminare

Doravirină

Doravirina prezintă un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare (t1/2) de aproximativ 15 ore. Doravirina este eliminată în principal prin metabolizare oxidativă mediată de CYP3A4. Excreția biliară a medicamentului nemodificat poate contribui la eliminarea doravirinei, însă această cale de eliminare nu este considerată a fi semnificativă. Eliminarea medicamentului nemodificat prin excreție urinară este minoră.

Lamivudină

După administrare orală, lamivudina este absorbită rapid și are o distribuție extinsă. După administrarea orală de doze repetate de lamivudină 300 mg o dată pe zi, timp de 7 zile la 60 subiecți sănătoși, C_max la starea de echilibru (C_max,se) a fost 2,04 ± 0,54 micrograme pe ml (media ± SD) și ASC după 24 ore la starea de echilibru (ASC_24,se) a fost 8,87 ± 1,83 mcg x oră pe ml. Legarea de proteinele plasmatice este scăzută. Aproximativ 71% dintr-o doză de lamivudină administrată intravenos este recuperată din urină sub formă de medicament nemodificat. Metabolizarea lamivudinei reprezintă o cale minoră de eliminare. La om, singurul metabolit cunoscut este trans-sulfoxidul (aproximativ 5% dintr-o doză administrată oral, după 12 ore). În majoritatea studiilor clinice cu doze unice efectuate la subiecți infectați cu HIV- sau la subiecți sănătoși de la care s-au prelevat probe de ser timp de 24 ore după administrarea dozei, timpul de înjumătățire prin eliminare mediu (t½) urmărit a variat între 5 și 7 ore. La subiecții infectați cu HIV-1, clearance-ul total a fost 398,5 ± 69,1 ml/min (media ± SD).

Tenofovir disoproxil

După administrare orală a unei doze unice de tenofovir disoproxil de 245 mg la subiecți infectați cu HIV-1, în condiții de repaus alimentar, C_max a fost atinsă într-o oră. Valorile C_max și ASC au fost 0,30 ± 0,09 micrograme pe ml și respectiv, 2,29 ± 0,69 µg x oră pe ml. Biodisponibilitatea orală a tenofovirului din tenofovir disoproxil este de aproximativ 25% la subiecții aflați în condiții de repaus alimentar. Mai puțin de 0,7% din tenofovir se leagă de proteinele plasmatice in vitro, în intervalul de 0,01 până la 25 micrograme pe ml. Aproximativ 70-80% dintr-o doză de tenofovir administrată intravenos este recuperată din urină sub formă de medicament nemodificat, în decurs de 72 ore de la administrarea dozei. Tenofovir disoproxil este eliminat printr-o combinație de filtrare glomerulară și secreție tubulară activă, cu un clearance renal la adulți cu Cl_Cr mai mare de 80 ml pe minut de 243,5 ± 33,3 ml pe minut (media ± SD). După administrare orală, timpul de înjumătățire prin eliminare pentru tenofovir este de aproximativ 12 până la 18 ore. Studiile in vitro au determinat faptul că nici tenofovir disoproxil și nici tenofovir nu sunt substraturi pentru enzimele CYP450.

Insuficiență renală

Doravirină

Excreția renală a doravirinei este minoră. Într-un studiu care a comparat 8 subiecți cu insuficiență renală severă și 8 subiecți fără insuficiență renală, expunerea la o doză unică de doravirină a fost cu 31% mai mare la subiecții cu insuficiență renală severă. În cadrul unei analize farmacocinetice populaționale, care a inclus subiecți cu Cl_cr între 17 și 317 ml/min, funcția renală nu a avut un efect relevant clinic asupra farmacocineticii doravirinei. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă. Doravirina nu a fost studiată la pacienții cu boală renală în stadiu terminal sau la pacienții dializați (vezi pct. 4.2).

Lamivudină

Studiile cu lamivudină la pacienții cu disfuncție renală arată creșterea concentrațiile plamatice (ASC) din cauza clearance-ului scăzut. Ținând cont de datele referitoare la lamivudină, Delstrigo nu este recomandat la pacienții cu Cl_cr < 50 ml/min.

Tenofovir disoproxil

Parametrii farmacocinetici ai tenofovirului au fost determinați după administrarea unei doze unice de tenofovir disoproxil de 245 mg la 40 subiecți adulți neinfectați cu HIV cu diferite grade de insuficiență renală definite ținând cont de valoarea inițială a Cl_cr (funcție renală normală atunci când CrCl > 80 ml/min; insuficiență renală ușoară atunci când Cl_cr = 50-79 ml/min; insuficiență renală moderată atunci când Cl_cr = 30-49 ml/min și insuficiență renală severă cu Cl_cr = 10-29 ml/min). Comparativ cu subiecții cu funcție renală normală, expunerea medie la tenofovir (CV%) a crescut de la 2,185 (12%) ng x oră/ml la subiecți cu Cl_cr > 80 ml/min la respectiv, 3,064 (30%) ng x oră/ml, 6,009 (42%) ng x oră/ml și 15,985 (45%) ng x oră/ml la subiecți cu insuficiență renală ușoară, moderată și severă.

Farmacocinetica tenofovirului la subiecți adulți care nu au fost hemodializați, cu Cl_cr < 10 ml/min și la subiecți cu boală renală în stadiu terminal controlată prin dializă peritoneală sau alte tipuri de dializă nu a fost studiată.

Insuficiență hepatică

Doravirină

Doravirina este în principal metabolizată și eliminată pe cale hepatică. Într-un studiu care a comparat 8 subiecți cu insuficiență hepatică moderată (încadrată în clasa B Child-Pugh în primul rând ca urmare a scorului crescut pentru encefalopatie și ascită) și 8 subiecți fără insuficiență hepatică, nu a existat nicio diferență relevantă clinic în ceea ce privește farmacocinetica doravirinei. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Doravirina nu a fost studiată la subiecții cu insuficiență hepatică severă (scor C Child-Pugh) (vezi pct. 4.2).

Lamivudină

Proprietățile farmacocinetice ale lamivudinei au fost determinate la subiecți cu insuficiență hepatică moderată până la severă. Parametrii farmacocinetici nu au fost modificați de diminuarea funcției hepatice. Siguranța și eficacitatea lamivudinei nu au fost stabilite în prezența unei boli hepatice decompensate.

Tenofovir disoproxil

Proprietățile farmacocinetice ale tenofovirului după administrarea unei doze de tenofovir disoproxil de 245 mg au fost studiate la subiecți neinfectați cu HIV cu insuficiență hepatică moderată până la severă. Între subiecții cu insuficiență hepatică și subiecții fără insuficiență hepatică nu au fost observate diferențe relevante clinic în ceea ce privește farmacocinetica tenofovirului.

Copii și adolescenți

Valorile medii ale expunerii la doravirină au fost similare la 54 pacienți adolescenți cu vârsta de 12 până la mai puțin de 18 ani și cu greutatea corporală de cel puțin 35 kg cărora li s-a administrat doravirină sau combinația doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil în

IMPAACT 2014 (Protocol 027), comparativ cu adulții cărora li s-a administrarat doravirină sau combinația doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil. Expunerile la lamivudină și tenofovir la subiecții adolescenți după administrarea combinației de doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil au fost similare cu cele observate la adulți după administrarea de lamivudină și tenofovir disoproxil (Tabelul 6).

Tabelul 6: Farmacocinetica doravirinei, lamivudinei și tenofovirului la starea de echilibru după administrarea de doravirină sau de combinație doravirină/lamivudină/tenofovir disoproxil la adolescenți infectați cu HIV, cu vârsta de 12 până la mai puțin de 18 ani și cu greutatea corporală de cel puțin 35 kg

Vârstnici

Într-un studiu de faza 1 sau într-o analiză farmacocinetică populațională, deși a fost inclus un număr limitat de subiecți cu vârsta de 65 ani și peste (n=36), nu au fost identificate diferențe relevante clinic în ceea ce privește farmacocinetica doravirinei la subiecții cu vârsta de minimum 65 ani, comparativ cu subiecții cu vârsta sub 65 ani. Proprietățile farmacocinetice ale lamivudinei și tenofovirului nu au fost studiate la subiecți cu vârsta mai mare de 65 ani. Nu este necesară ajustarea dozei.

Sex

În cazul doravirinei, lamivudinei și tenofovirului nu au fost identificate diferențe farmacocinetice relevante clinic între bărbați și femei.

Rasă

Doravirină

Pe baza unei analize farmacocinetice populaționale a doravirinei la subiecți sănătoși și subiecți infectați cu HIV-1, nu au fost identificate diferențe determinate de rasă relevante clinic în ceea ce privește farmacocinetica doravirinei.

Lamivudină

Nu au fost identificate diferențe determinate de rasă semnificative sau relevante clinic în ceea ce privește farmacocinetica lamivudinei.

Tenofovir disoproxil

În grupurile cu subiecți aparținând unor rase sau etnii altele decât caucazieni, a existat un număr insuficient de persoane pentru a determina în mod adecvat posibile diferențele farmacocinetice în cadrul acestor populații după administrarea de tenofovir disoproxil.

5.3 Date preclinice de siguranță

Toxicitate asupra funcției de reproducere

Doravirină

Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcției de reproducere cu doravirină administrată oral au fost efectuate la șobolani și iepuri, în condițiile unei expuneri de aproximativ 9 ori (șobolani) și de 8 ori (iepuri) mai mari decât expunerea la om la doza recomandată (DRO), fără să apară efecte asupra dezvoltării embriofetale (șobolani și iepuri) sau a dezvoltării pre/postnatale (șobolani). Studiile efectuate la femele gestante de șobolani și iepuri au arătat că doravirina este transferată prin placentă la fetus, concentrațiile plasmatice fetale fiind de până la 40% (iepuri) și 52% (șobolani) din concentrațiile plasmatice materne în ziua 20 de gestație.

După administrarea orală, doravirina a fost excretată în laptele femelelor de șobolan, concentrațiile din lapte fiind de aproximativ 1,5 ori mai mari decât cele plasmatice.

Lamivudină

Lamivudina nu a prezentat potențial teratogen în studiile la animale, dar au existat indicii privind creşterea numărului de decese în fazele inițiale ale dezvoltării embrionare la iepuri, la expuneri sistemice relative scăzute, în comparație cu cele obținute la om. Un efect similar nu a fost observat la șobolani, nici chiar în cazul unei expuneri sistemice foarte mari.

Tenofovir disoproxil

Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere la șobolani și iepuri nu au evidențiat niciun efect asupra performanței de împerechere, fertilității, sarcinii sau parametrilor fetali. Cu toate acestea, într-un studiu privind toxicitatea peri-postnatală, tenofovir disoproxil a determinat scăderea indicelui de viabilitate și a greutății puilor la doze toxice materne.

Carcinogeneză

Doravirină

Studiile pe termen lung privind carcinogenitatea doravirinei administrate oral, efectuate la șoareci și șobolani nu au evidențiat niciun potențial carcinogen, la expuneri estimate de până la 6 ori (șoareci) și de 7 ori (șobolani) mai mari decât expunerile la om, la DRO.

Lamivudină

Studiile pe termen lung privind carcinogenitatea efectuate cu lamivudină la șoareci și șobolani nu au evidențiat niciun potențial carcinogen, la expuneri de până la12 ori (șoareci) și 57 ori (șobolani) mai mari decât expunerile la om, la DRO.

Tenofovir disoproxil

Studiile privind carcinogenitatea după administrarea orală la șoareci și șobolani au evidențiat doar o incidență scăzută de apariție a tumorilor duodenale, la o doză extrem de mare la șoareci. Este puțin probabil ca aceste tumori să fie relevante la om.

Mutageneză

Doravirină

Doravirina nu a demonstrat genotoxicitate în cadrul unei baterii de teste efectuate in vitro sau in vivo.

Lamivudină

Lamivudina a fost mutagenă într-o analiză efectuată pe celule limfomatoase de șoarece L5178Y și clastogenă într-o analiză citogenetică utilizând culturile de limfocite umane . Lamivudina nu a fost mutagenă în analizele de mutagenitate microbiană, în analizele de transformare celulară in vitro, într-un test asupra micronucleilor la șobolani, într-o analiză citogenetică asupra măduvei osoase de șobolan și într-o analiză privind sinteza neprogramată de ADN în ficatul de șobolan.

Tenofovir disoproxil

Tenofovir disoproxil a fost mutagen într-o analiză efectuată pe celule limfomatoase de șoareci in vitro și rezultatul a fost negativ într-un test privind mutagenitatea bacteriană (testul Ames). Într-o analiză in vivo asupra micronucleilor la șoareci, rezultatul a fost negativ atunci când tenofovir disoproxil a fost administrat la șoareci masculi.

Tulburări de fertilitate

Doravirină

Nu au fost observate efecte asupra fertilității, performanței de împerechere sau etapelor inițiale ale dezvoltării embrionare în cazul administrării doravirinei la șobolani, în condițiile unei expuneri de până la 7 ori mai mare decât expunerile la om, la DRO.

Lamivudină

Lamivudina nu a influențat fertilitatea la șobolani masculi sau femele.

Tenofovir disoproxil

Studiile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere la șobolani și iepuri nu au evidențiat efecte asupra performanței de împerechere, a fertilității, a sarcinii sau a parametrilor fetali.

Toxicitatea după doze repetate

Doravirină

În studiile privind toxicitatea la animale, administrarea doravirinei nu a fost asociată cu apariția toxicității.

Lamivudină

În studiile privind toxicitatea la animale, administrarea lamivudinei în doze mari nu a fost asociată cu niciun efect toxic major asupra vreunui organ. La cele mai mari valori ale dozelor, au fost observate efecte minore asupra parametrilor funcției hepatice și renale, însoțite de scăderea ocazională a greutății ficatului. Efectele relevante clinic înregistrate au constat în reducerea numărului de hematii și neutropenie.

Tenofovir disoproxil

În studiile privind toxicitatea în urma administrării unor doze repetate la șobolani, câini și maimuțe, la valori ale expunerii mai mari sau egale cu valorile expunerii clinice și cu posibilă relevanță pentru utilizare clinică, rezultatele au inclus modificări la nivelul rinichilor și oaselor și o scădere a concentrației serice de fosfat. Toxicitatea osoasă a fost diagnosticată ca osteomalacie (la maimuțe) și densitate minerală osoasă redusă (DMO) (la șobolani și câini). Toxicitatea osoasă la șobolani și câini adulți tineri a apărut la expuneri ≥ 5 ori decât expunerea la pacienți copii, adolescenți sau adulți; toxicitatea osoasă a apărut la maimuțe tinere infectate, la expuneri foarte mari după administrarea subcutanată (≥ 40 ori decât expunerea la pacienți). Datele din studiile efectuate la șobolani și maimuțe au indicat o scădere a absorbției intestinale a fosfatului, asociată cu administrarea de medicament, cu o potențială reducere secundară a DMO.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Nucleul comprimatului

Croscarmeloză sodică (E468)

Acetat succinat de hipromeloză

Stearat de magneziu (E470b)

Celuloză microcristalină (E460)

Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551)

Stearil fumarat de sodiu

Filmul comprimatului

Ceară carnauba (E903)

Hipromeloză (E464)

Oxid galben de fer (E172)

Lactoză monohidrat

Dioxid de titan (E171)

Triacetină (E1518)

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

30 luni.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra medicamentul în flaconul original și a se ține flaconul închis ermetic pentru a fi protejat de umiditate. A nu se îndepărta desicantul. Acest medicament nu necesită condiţii speciale de temperatură pentru păstrare.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Fiecare cutie conține un flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu sistem de închidere din polipropilenă securizat pentru copii, cu desicant din gel de siliciu.

Sunt disponibile următoarele mărimi de ambalaj:

• 1 flacon cu 30 comprimate filmate.
• 90 comprimate filmate (3 flacoane cu 30 comprimate filmate)

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Olanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/18/1333/001

EU/1/18/1333/002

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 22 noiembrie 2018

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 23 iunie 2023

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.