NORVIR 100 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Norvir 100 mg pulbere pentru suspensie orală

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare plic pulbere pentru suspensie orală conţine ritonavir 100 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru suspensie orală.

Pulbere de culoare bej/galbenă pal până la galbenă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Ritonavir este indicat ca potenţator farmacocinetic al inhibitorilor de protează cu care se administrează concomitent, ca parte a terapiei antiretrovirale combinate, la pacienți (adulți și copii cu vârsta de 2 ani și peste) infectați cu virusul imunodeficienței umane-1 (HIV-1) (vezi pct. 4.2, 4.4, 5.1, 5.2).

4.2 Doze şi mod de administrare

Ritonavir trebuie prescris de către un medic cu experienţă în tratamentul infecţiei cu HIV.

Doze

Atunci când ritonavir este utilizat ca potenţator farmacocinetic concomitent cu alţi inhibitori de protează, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru inhibitorul de protează respectiv.

S-au aprobat următorii inhibitori de protează HIV-1 pentru a fi utilizaţi în asociere cu ritonavir ca potenţator farmacocinetic în dozele menţionate în continuare.

Adulţi

Atazanavir 300 mg o dată pe zi cu ritonavir 100 mg o dată pe zi.

Fosamprenavir 700 mg de două ori pe zi cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi.

Lopinavir combinat cu ritonavir (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg sau 800 mg/200 mg. Tipranavir 500 mg de două ori pe zi cu ritonavir 200 mg de două ori pe zi. Nu se utilizează tipranavir cu ritonavir la pacienţii care nu au utilizat anterior tratament antiretroviral. Darunavir 600 mg de două ori pe zi cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi la pacienţii trataţi anterior cu TAR. La unii pacienţi care au utilizat anterior TAR, se poate utiliza darunavir 800 mg o dată pe zi cu ritonavir 100 mg o dată pe zi. Pentru informaţii suplimentare privind doza administrată o dată pe zi la pacienţii care au utilizat anterior TAR, consultaţi RCP al darunavir.

Darunavir 800 mg o dată pe zi concomitent cu ritonavir 100 mg o dată pe zi la pacienţii netrataţi anterior cu antiretrovirale.

Copii şi adolescenţi

Ritonavir se recomandă copiilor cu vârsta de 2 ani şi peste. Pentru informaţii suplimentare privind doza, citiţi RCP al inhibitorilor de protează (IP) aprobaţi pentru a fi administraţi concomitent cu ritonavir.

Citiți pct. Mod de administrare de mai jos și pct. 6.6 pentru detalii referitoare la prepararea dozelor.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Datele de farmacocinetică au arătat că nu este necesară ajustarea dozei de ritonavir la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

Deoarece ritonavir este metabolizat în principal la nivel hepatic, ritonavir poate fi adecvat pentru utilizarea cu prudenţă ca potenţator farmacocinetic la pacienţii cu insuficienţă renală în funcţie de inhibitorul de protează cu care se administrează concomitent. Oricum, deoarece clearance-ul renal al ritonavir este neglijabil, nu se aşteaptă o scădere a clearance-ului total al ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală.

Insuficiență hepatică

Ritonavir nu se administrează ca potenţator farmacocinetic la pacienţii cu boli hepatice decompensate (vezi pct. 4.3). În absenţa studiilor de farmacocinetică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă stabilă (Clasa C Child-Pugh) fără decompensare, se impune prudenţă atunci când ritonavir este utilizat ca potenţator farmacocinetic, putând avea loc creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale inhibitorului de protează administrat concomitent. La pacienţii cu insuficienţă hepatică, recomandările specifice pentru utilizarea ritonavir ca potenţator farmacocinetic depind de inhibitorul de protează administrat concomitent. Pentru informaţii specifice privind doza la acest grup populaţional, trebuie să citiţi RCP al inhibitorului de protează administrat concomitent.

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Norvir la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Mod de administrare

Norvir pulbere pentru suspensie orală se administrează pe cale orală, se toarnă pe alimente moi (piure de mere sau budincă de vanilie), sau se amestecă cu un lichid (apă, lapte cu ciocolată sau lapte praf pentru sugari). Pentru detalii cu privire la pregătirea și administrarea Norvir pulbere pentru suspensie orală, vezi pct 6.6. Orice amestec în afara recomandărilor este responsabilitatea specialistului în domeniul sănătăţii sau a utilizatorului.

Norvir pulbere pentru suspensie orală trebuie administrat cu alimente. Gustul amar al Norvir pulbere pentru suspensie orală poate fi diminuat dacă sunt luate imediat după administrarea dozei unt de arahide, pastă de ciocolată cu alune sau sirop de coacaze negre.

Doza prescrisă de Norvir pulbere pentru suspensie orală poate fi administrată printr-un tub de alimentare după ce a fost amestecat cu apă așa cum este detaliat la pct. 6.6. Urmați instrucțiunile privind administrarea medicamentului utilizând tubul de alimentare.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii medicamentului menţionaţi la pct. 6.1.

Ritonavir nu trebuie administrat pacienţilor cu insuficienţă hepatică decompensată.

Studii in vitro şi in vivo au demonstrat că ritonavir este un inhibitor potent al biotransformărilor mediate pe calea citocromului CYP 3A şi a citocromului CYP 2D6. Efectul de modulare enzimatică al ritonavir poate fi dependent de doză (vezi pct. 5.1). Următoarele medicamente sunt contraindicate atunci când sunt utilizate în asociere cu ritonavir şi, în afară de cazul în care este menţionat altfel, contraindicaţia are la bază capacitatea ritonavir de a inhiba metabolizarea medicamentului administrat concomitent, rezultând o expunere crescută la medicamentul administrat concomitent şi risc de apariţie a reacţiilor adverse semnificative clinic:

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Informații generale

Ritonavir se utilizează ca potenţator farmacocinetic în asociere cu alţi inhibitori de protează. Trebuie luate în considerare detaliile complete privind atenţionările şi precauţiile importante pentru un anumit inhibitor de protează, prin urmare trebuie să citiţi RCP al inhibitorului de protează respectiv.

Ritonavir nu vindecă infecția cu HIV-1 sau SIDA. Pacienţii care utilizează ritonavir sau oricare alt tratament antiretroviral pot continua să dezvolte infecţii oportuniste sau alte complicaţii asociate infecţiei cu HIV-1. Prin urmare, pacienții trebuie să rămână sub monitorizarea clinică atentă a medicilor cu experiență în tratarea bolilor asociate HIV.

Pacienți cu comorbidități

Pacienţi cu diaree cronică sau cu malabsorbţie

În cazul apariţiei diareei, se recomandă monitorizare suplimentară. Frecvenţa relativ crescută de apariţie a diareei în timpul tratamentului cu ritonavir poate compromite absorbţia şi eficacitatea ritonavir sau a altor medicamente similare (din cauza scăderii complianţei). Vărsăturile grave persistente şi/sau diareea asociate cu utilizarea ritonavir pot compromite, de asemenea, funcţia renală. La pacienţii cu insuficienţă renală se recomandă monitorizarea funcţiei renale.

Hemofilie

La pacienţii cu hemofilie de tip A sau B trataţi cu inhibitori de protează s-a raportat accentuarea sângerărilor, inclusiv hematoame spontane cutanate şi hemartroze. La unii pacienţi s-a administrat factor VIII suplimentar. În mai mult de jumătate din cazurile raportate, tratamentul cu inhibitori de protează s-a continuat sau a fost reintrodus dacă a fost întrerupt. S-a evocat o relaţie de cauzalitate deşi nu a fost elucidat mecanismul prin care acţionează.

De aceea, pacienţii cu hemofilie trebuie atenţionaţi privind posibilitatea accentuării sângerărilor.

Greutatea şi parametrii metabolici

În timpul tratamentului antiretroviral poate să apară o creştere a greutății și a valorilor lipidelor sanguine și ale glicemiei. Într-o anumită măsură, astfel de modificări pot fi în legătură cu controlul bolii și cu stilul de viață. În unele cazuri, pentru creşterea lipidelor există dovezi că aceasta este un efect al tratamentului, în timp ce pentru creşterea în greutate nu există dovezi foarte clare ca fiind în legătură cu un anumit tratament. Pentru monitorizarea lipidelor sanguine şi a glicemiei, se face trimitere la ghidurile privind tratamentul HIV disponibile. Tulburările metabolismului lipidic trebuie tratate prin măsuri clinice adecvate.

Pancreatită

Dacă simptomele clinice (greaţă, vărsături, durere abdominală) sau modificările valorilor parametrilor de laborator (cum este creşterea valorilor lipazei şi ale amilazei plasmatice) sugerează apariţia pancreatitei, acest diagnostic trebuie luat în considerare. Pacienţii care prezintă aceste semne sau simptome trebuie evaluaţi, iar dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită, tratamentul cu Norvir trebuie întrerupt (vezi pct. 4.8).

Sindrom inflamator de reconstrucţie imună

La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii tratamentului antiretroviral combinat (TARC) poate să apară o reacţie inflamatorie faţă de germenii patogeni oportunişti asimptomatici sau reziduali şi aceasta poate determina modificări grave ale stării clinice sau agravarea simptomatologiei. În mod specific, aceste reacţii s-au observat în primele săptămâni sau luni de la iniţierea tratamentului TARC. Exemple relevante sunt retinită cu citomegalovirus, infecţii generalizate sau localizate cu micobacterii şi pneumonia cu Pneumocystis jiroveci. Orice simptom inflamator trebuie evaluat şi trebuie instituit tratament atunci când este necesar.

S-au raportat de asemenea boli autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună) care apar în cadrul reconstrucţiei imune; cu toate acestea, timpul de apariţie raportat este variabil şi boala poate să apară la mai multe luni după iniţierea tratamentului.

Boli hepatice

Ritonavir nu trebuie administrat pacienţilor cu boli hepatice decompensate (vezi pct. 4.2). Pacienţii cu hepatită cronică B sau C cărora li se administrează terapie antiretrovirală combinată prezintă un risc crescut de reacţii adverse hepatice grave şi potenţial letale. În cazul unui tratament antiretroviral concomitent cu tratamentul pentru hepatita B sau C, vă rugăm citiţi informaţiile relevante privind aceste medicamente.

La pacienţii cu disfuncţii hepatice pre-existente, inclusiv hepatită cronică activă, disfuncţiile hepatice sunt mai frecvente în timpul tratamentului antiretroviral combinat, aceştia necesitând monitorizare în conformitate cu standardele clinice. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului în momentul în care este evidentă agravarea bolii hepatice.

Boli renale

Deoarece clearance-ul renal al ritonavir este neglijabil, nu se aşteaptă o scădere a clearance-ului total al ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi şi pct. 4.2).

În practica clinică, s-au raportat insuficienţă renală, alterare a funcţiei renale, creştere a creatininei, hipofosfatemie şi tubulopatie proximală (inclusiv sindrom Fanconi) în cazul utilizării fumaratului de tenofovir disoproxil (FD) (vezi pct. 4.8).

Osteonecroză

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (inclusiv utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV în stadiu avansat şi/sau expunere îndelungată la tratament combinat antiretroviral (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Prelungirea intervalului PR

La unii subiecţi sănătoşi, s-a pus în evidenţă că ritonavir poate determina prelungirea redusă, asimptomatică, a intervalului PR. S-au raportat cazuri rare de bloc atrioventricular de grad 2 sau 3. La pacienţii care au primit ritonavir şi aveau boli cardiace structurale şi tulburări de conducere pre-existente sau la pacienţii care utilizau medicamente care determină prelungirea intervalului PR (cum sunt verapamil sau atazanavir). La aceşti pacienţi, ritonavir trebuie utilizat cu precauţie (vezi pct. 5.1).

Interacţiuni cu alte medicamente

Inhibitori de protează HIV administrați concomitent cu ritonavir

Profilurile de interacţiune ale inhibitorilor de protează HIV administraţi concomitent cu ritonavir în doze mici sunt dependente de inhibitorul de protează respectiv care este administrat concomitent.

Pentru descrierea mecanismelor şi a mecanismelor potenţiale care contribuie la profilul de interacţiune al inhibitorilor de protează, vezi pct. 4.5. Vă rugăm să citiți şi RCP al inhibitorului de protează potenţat respectiv.

Tipranavir

Administrarea concomitentă a tipranavir cu ritonavir în doză de 200 mg s-a asociat cu raportarea unor cazuri de hepatită şi de decompensare hepatică inclusiv unele cu evoluție letală. La pacienţii cu hepatită cronică B sau cu hepatită C este necesară atenţie suplimentară deoarece acești pacienți au un risc crescut de apariţie a hepatotoxicităţii.

Nu trebuie utilizat ritonavir în doză mai mică de 200 mg de două ori pe zi deoarece poate modifica eficacitatea tratamentului concomitent.

Fosamprenavir

Administrarea concomitentă de fosamprenavir cu ritonavir în doze mai mari de 100 mg de două ori pe zi nu a fost evaluată clinic. Nu se recomandă utilizarea unor doze mai mari de ritonavir deoarece poate altera profilul de siguranţă al tratamentului concomitent.

Atazanavir

Administrarea concomitentă de atazanavir cu ritonavir în doze mai mari de 100 mg o dată pe zi nu a fost evaluată clinic. Nu se recomandă utilizarea unor doze mai mari de ritonavir deoarece poate modifica profilul de siguranţă al atazanavir (efecte cardiace, hiperbilirubinemie). Trebuie luată în considerare creşterea dozei de ritonavir la 200 mg o dată pe zi numai atunci când atazanavir şi ritonavir se administrează concomitent cu efavirenz. În acest caz, este obligatorie monitorizarea clinică atentă. Pentru informaţii suplimentare, consultaţi RCP pentru atazanavir.

Alte medicamente non-antiretrovirale administrate concomitent cu ritonavir

Următoarele atenţionări şi precauţii trebuie luate în considerare dacă ritonavir se utilizează ca medicament antiretroviral. Nu se poate considera că următoarele precauţii şi atenţionări sunt valabile atunci când ritonavir este utilizat ca potenţator farmacocinetic în doze de 100 mg şi 200 mg. Atunci când ritonavir este utilizat ca potenţator farmacocinetic, trebuie luate în considerare detaliile complete privind precauţiile şi atenţionările importante pentru un anume inhibitor de protează, de aceea trebuie să citiţi RCP, pct. 4.4, pentru inhibitorul de protează specific pentru a stabili dacă informaţiile de mai jos sunt aplicabile.

Inhibitori ai PDE5

La pacienţii la care se administrează ritonavir trebuie făcută cu deosebită prudenţă prescrierea de sildenafil sau tadalafil pentru tratamentul tulburărilor de erecţie. Se aşteaptă ca administrarea concomitentă de ritonavir cu aceste medicamente, să conducă la creşterea substanţială a concentraţiilor lor plasmatice şi la apariţia unor reacţii adverse asociate cum sunt hipotensiune arterială şi erecţie prelungită (vezi pct. 4.5). Este contraindicată utilizarea concomitentă de avanafil sau vardenafil cu ritonavir (vezi pct. 4.3). Este contraindicată utilizarea concomitentă de sildenafil cu ritonavir la pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară (vezi pct. 4.3).

Inhibitori ai HMG-CoA reductazei

Inhibitori ai HMG-CoA reductazei, simvastatina şi lovastatina sunt dependenţi în mare măsură de CYP3A pentru metabolizare, astfel nu se recomandă utilizarea ritonavir concomitent cu simvastatină sau lovastatină din cauza riscului crescut de miopatie, inclusiv rabdomioliză. Sunt necesare precauţii şi trebuie luată în considerare reducerea dozei, atunci când ritonavir se utilizează concomitent cu atorvastatina care este metabolizată într-o mai mică măsură de CYP3A4. Deşi eliminarea rosuvastatinei nu este influenţată de CYP3A, a fost raportată creşterea expunerii la rosuvastatină în cazul administrării concomitente de ritonavir. Nu se cunoaşte cu certitudine mecanismul acestei interacţiuni, dar poate fi rezultatul inhibării transportorului. Trebuie administrate cele mai mici doze de atorvastatină sau rosuvastatină atunci când acestea se utilizează împreună cu ritonavir în doza de potenţator farmacocinetic sau ca medicament antiretroviral. Metabolizarea pravastatinei şi fluvastatinei nu este dependentă de CYP3A şi nu se aşteaptă interacţiuni atunci când se utilizează împreună cu ritonavir. Dacă este indicat tratamentul cu un inhibitor al HMG-CoA reductazei, se recomandă pravastatină sau fluvastatină (vezi pct. 4.5).

Colchicină

La pacienții trataţi cu colchicină și inhibitori puternici ai CYP3A, cum este ritonavir, au fost raportate interacţiuni medicamentoase care au pus viaţa în pericol şi au avut efect letal (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Digoxină

Sunt necesare precauţii speciale atunci când se prescrie ritonavir la pacienţii care utilizează digoxină deoarece se aşteaptă ca administrarea concomitentă de ritonavir cu digoxină să crească concentraţiile plasmatice ale digoxinei. Concentraţiile crescute ale digoxinei pot descreşte în timp (vezi pct. 4.5).

În cazul în care se iniţiază tratament cu ritonavir pacienţilor care sunt în tratament cu digoxină, doza de digoxină trebuie înjumătăţită faţă de doza recomandată, iar pacienţii trebuie urmăriţi mai atent decât în mod obişnuit, timp de câteva săptămâni după instituirea administrării concomitente de ritonavir cu digoxină.

În cazul pacienţilor care utilizau ritonavir în momentul iniţierii tratamentului cu digoxină, digoxina trebuie introdusă treptat. Concentraţiile plasmatice de digoxină trebuie monitorizate mai atent în acest timp, cu ajustarea dozei atât cât este necesar luându-se în considerare datele clinice, electrocardiografice şi concentraţiile plasmatice ale digoxinei.

Etinilestradiol

Se recomandă utilizarea metodelor contraceptive de barieră sau a altor metode contraceptive nehormonale atunci când se utilizează ritonavir în doze terapeutice sau mai mici, deoarece ritonavir probabil reduce efectul acestor medicamente şi schimbă profilul sângerărilor uterine în cazul în care se administrează concomitent cu estradiol prezent în medicamentele contraceptive.

Glucocorticoizi

Administrarea concomitentă a ritonavir cu fluticazonă sau cu alţi glucocorticoizi care sunt metabolizaţi de către CYP3A4 nu este recomandată decât dacă beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul efectelor sistemice ale corticosteroizilor inclusiv sindromul Cushing şi supresia suprarenalei (vezi pct. 4.5).

Trazodonă

Atunci când se prescrie ritonavir la pacienţii care utilizează trazodonă, se recomandă prudenţă deosebită. Trazodona este un substrat pentru CYP3A4 şi se aşteaptă ca administrarea concomitentă cu ritonavir să determine creşterea concentraţiilor plasmatice de trazodonă. Într-un studiu clinic privind interacţiunea medicamentoasă la voluntari sănătoşi în care s-a folosit în monoterapie o doză unică s-au observat reacţii adverse precum greaţă, ameţeli, hipotensiune arterială şi sincopă (vezi pct. 4.5).

Rivaroxaban

Din cauza riscului crescut de sângerare, nu se recomandă utilizarea ritonavirului la pacienţii care primesc rivaroxaban (vezi pct. 4.5).

Riociguat

Din cauza riscului potențial de creștere a expunerii la riociguat nu se recomandă utilizarea concomitentă cu ritonavir (vezi pct. 4.5).

Vorapaxar

Din cauza riscului potențial de creștere a expunerii la vorapaxar nu se recomandă utilizarea concomitentă cu ritonavir (vezi pct. 4.5).

Bedaquilină

Inhibitorii puternici ai CYP3A4, aşa cum sunt inhibitorii de protează, pot să crească expunerea la bedaquilină ceea ce ar putea să crească riscul reacţiilor adverse ale bedaquilinei. Prin urmare, trebuie evitată utilizarea concomitentă a bedaquilinei cu lopinavir/ritonavir. Cu toate acestea, dacă beneficiul tratamentului depăşeşte riscul, administrarea concomitentă de bedaquilină cu lopinavir/ritonavir trebuie să se facă cu precauţie. Se recomandă monitorizarea mai frecventă a electrocardiogramei şi monitorizarea transaminazelor (vezi pct. 4.5 și consultaţi RCP al bedaquilinei).

Delamanid

Administrarea concomitentă a delamanid cu un inhibitor puternic al CYP3A (ritonavir) poate să crească expunerea la metabolitul delamanidului, care a fost asociat cu prelungirea intervalului QT. Prin urmare, în cazul în care se consideră necesară administrarea concomitentă a delamanid cu ritonavir, se recomandă monitorizarea frecventă a ECG pe tot parcursul întregii perioade de tratament cu delamanid (vezi pct. 4.5 și consultaţi RCP pentru delamanid).

Erori în medicație

O atenţie deosebită trebuie acordată la calculul corect al dozei de ritonavir, la transcrierea prescripției medicamentului, a informațiilor de eliberare și instrucțiunilor de dozare pentru a minimiza riscul erorilor de medicație şi de subdozare. Acest lucru este important mai ales pentru sugari şi copii mici.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Ritonavir are o afinitate mare pentru câteva izoenzime ale citocromului P450 (CYP) şi poate inhiba oxidarea în următorul grad de mărime: CYP3A4 > CYP2D6. Administrarea concomitentă de ritonavir şi medicamente metabolizate în principal de către CYP3A, poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale celorlalte medicamente, determinând creşterea sau prelungirea efectelor terapeutice şi a frecvenţei reacţiilor adverse ale acestora. Pentru medicamentele selectate (de exemplu, alprazolam) efectele inhibitorii ale ritonavir asupra CYP3A4 pot să scadă în timp. Ritonavir are şi o afinitate crescută pentru glicoproteina P şi poate inhiba acest transportor. Efectul inhibitor al ritonavir (cu sau fără alţi inhibitori de protează) asupra activităţii gp-P poate să scadă în timp (de exemplu, digoxină şi fexofenadină–vezi tabelul de mai jos “Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale)”. Ritonavir poate induce glucuronoconjugarea şi oxidarea prin CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 şi prin CYP2C19 şi astfel creşte biotransformarea unor medicamente metabolizate pe aceste căi şi poate să scadă expunerea sistemică la aceste medicamente al căror efect terapeutic poate să scadă sau poate să dureze un timp mai scurt.

Informaţii importante privind interacţiunile medicamentoase atunci când ritonavir se administrează ca potenţator farmacocinetic se găsesc şi în RCP al inhibitorului de protează administrat concomitent.

Medicamente care influenţează concentraţiile plasmatice ale ritonavir

Utilizarea concomitentă de ritonavir cu preparate pe bază de plante medicinale care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) poate să scadă concentraţiile plasmatice ale ritonavir. Acest lucru se întâmplă din cauza inducţiei enzimelor de metabolizare a medicamentului de către sunătoare. Preparate pe bază de plante medicinale care conţin sunătoare nu trebuie administrate în asociere cu ritonavir. Dacă un pacient utilizează deja preparate care conţin sunătoare, trebuie să oprească administrarea acestora şi se verifică pe cât este posibil, încărcătura virală. Concentraţiile plasmatice ale ritonavir pot creşte după oprirea administrării preparatelor care conţin sunătoare. Poate fi necesară ajustarea dozei de ritonavir. Efectul indus poate persista timp de cel puţin 2 săptămâni după întreruperea tratamentului cu sunătoare (vezi pct. 4.3).

Concentraţiile plasmatice ale ritonavir pot fi influenţate de anumite medicamente administrate concomitent (de exemplu, fenitoină şi rifampicină). Aceste interacţiuni sunt menţionate în tabelul privind interacţiunile medicamentoase de mai jos.

Medicamente ale căror concentraţii plasmatice sunt influenţate de utilizarea ritonavir

siguranţa şi eficacitatea. Un beneficiu minim al ritonavir ca potenţator farmacocinetic este atins la o doză mai mare de 100 mg de două ori pe zi.

Amiodaronă, Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice ale bepridil, amiodaronei, bepridilului, dronedaronei, encainidei, flecainidei, propafenonei şi chinidinei dronedaronă, şi de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3). encainidă, flecainidă, propafenonă, chinidină

Afatinib 20 mg, 200 la interval ↑ 48% ↑ 39% doză de 12 ore/1 oră unică înainte

200 la interval ↑ 19% ↑ 4%

40 mg, de 12 ore/ doză administrat unică concomitent

200 la interval ↑ 11% ↑ 5% de 12 ore/6 ore

40 mg, după doză unică

Concentrațiile serice pot să crească din cauza Proteinelor Rezistente la Cancerul de Sân (PRCS) și a inhibării puternice a P-gp de către ritonavir. Amploarea creșterii a ASC și C_max depinde de momentul administrării ritonavirului. Este necesară prudență atunci când se administrează concomitent afatinib și ritonavir (vezi RCP pentru afatinib). Monitorizați reacțiile adverse în legătură cu afatinib.

Abemaciclib Concentraţiile plasmatice pot să crească ca urmare a inhibării CYP3A de către ritonavir.

Trebuie evitată administrarea concomitentă de abemaciclib și ritonavir. Dacă această administrare concomitentă este considerată inevitabilă, citiți Rezumatul caracteristicilor produsului pentru abemaciclib pentru recomandări privind ajustarea dozei. Monitorizați reacțiile adverse care sunt în legătură cu abemaciclib.

poate determina scăderea expunerii pentru ritonavir și pierderea potențială a răspunsului virologic. În plus, pot să crească concentrațiile serice atunci când se administrează concomitent cu ritonavir, având ca rezultat posibile evenimente adverse grave, inclusiv convulsii.

Nu se recomandă utilizarea concomitentă de ritonavir cu apalutamidă.

Ceritinib Concentrațiile serice pot să crească din cauza inhibării CYP3A și a P-gp de către ritonavir. Este necesară precauție atunci când se administrează concomitent ceritinib și ritonavir. Consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ceritinib pentru recomandări privind doza. Monitorizați reacțiile adverse în legătură cu ceritinib.

Dasatinib, nilotinib, Atunci când sunt administrate concomitent cu ritonavir concentraţiile plasmatice ale vincristină, vinblastină acestora pot creşte, având ca efect o posibilă creştere a reacţiilor adverse.

Encorafenib Concentrațiile serice pot să crească atunci când se administrează concomitent cu ritonavir, ceea ce poate crește riscul de toxicitate, inclusiv riscul de evenimente adverse grave, cum este prelungirea intevalului QT.

Trebuie evitată administrarea concomitentă de encorafenib și ritonavir. Dacă se consideră că beneficiul depășește riscul și ritonavir trebuie utilizat, pacienții trebuie atent monitorizați din punct de vedere al siguranței.

Fostamatinib Administrarea concomitentă de fostamatinib şi ritonavir poate creşte expunerea la metabolitul R406 al fostamatinibului, ceea ce poate duce la evenimente adverse asociate dozei, cum ar fi hepatotoxicitate, neutropenie, hipertensiune arterială sau diaree. Consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru fostamatinib pentru recomandări privind reducerea dozei în cazul în care apar astfel de evenimente.

Ibrutinib Concentrațiile serice de ibrutinib pot să crească din cauza inhibării CYP3A de către ritonavir, având ca rezultat creșterea riscului de toxicitate inclusiv riscul apariției sindromului de liză tumorală. Trebuie evitată administrarea concomitentă de ibrutinib și ritonavir. În cazul în care se consideră că beneficiul depășește riscul și trebuie să se utilizeze ritonavir, se scade doza de ibrutinib la 140 mg și se monitorizează atent pacientul pentru toxicitate.

Neratinib Concentraţiile plasmatice pot să crească ca urmare a inhibării CYP3A de către ritonavir.

Este contraindicată utilizarea concomitentă de neratinib și ritonavir din cauza posibilității apariției reacțiilor adverse grave și/sau care pot pune viața în pericol, inclusv hepatotoxicitate (vezi pct. 4.3).

Carbamazepină Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral inhibă CYP3A4 şi ca rezultat se aşteaptă să crească concentraţiile plasmatice de carbamazepină. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse atunci când carbamazepina se administrează concomitent cu ritonavir.

Astemizol, Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice ale terfenadină astemizolului şi terfenadinei şi de aceea, este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Fexofenadină Ritonavir poate modifica eliminarea fexofenadinei mediată de glicoproteina P atunci când se foloseşte doza ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic rezultând creşterea concentraţiilor plasmatice de fexofenadină. Creşterea concentraţiilor plasmatice de fexofenadină pot să scadă în timp prin creşterea inducţiei.

Acid fusidic Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice ale acidului fusidic şi ale ritonavir şi de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Rifabutină¹ 150 zilnic 500 la ↑ 4 ori ↑ 2,5 ori interval de

Metabolitul 12 ore ↑ 38 ori ↑ 16 ori rifabutinei

25-O-desacetil

Reducerea dozei de rifabutină la 150 mg de 3 ori pe săptămână poate fi indicată pentru anumiţi IP atunci când se administrează concomitent cu ritonavir ca potenţator farmacocinetic. Pentru recomandări specifice trebuie să citiţi RCP al inhibitorului de protează administrat concomitent. Trebuie luate în considerare recomandările oficiale privind tratamentul corespunzător al tuberculozei la pacienţii infectaţi cu HIV.

Rifampicină Cu toate că rifampicina poate avea efect inductor asupra metabolizării ritonavir, date insuficiente arată că atunci când se administrează concomitent doze mari de ritonavir (600 mg de două ori pe zi) cu rifampicină, efectul inductor suplimentar al rifampicinei (alături de cel propriu ritonavir) este mic şi, în tratamentul cu doze mari de ritonavir, nu determină efecte relevante clinic asupra concentraţiilor ritonavir. Nu este cunoscut efectul ritonavir asupra rifampicinei.

Voriconazol 200 la interval 100 la interval de ↓ 39% ↓ 24% de 12 ore 12 ore

Administrarea concomitentă a variconazol cu ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic trebuie evitată, cel puţin până când evaluarea raportului beneficiu/risc pentru pacient justifică utilizarea voriconazol.

Atovaquonă Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral induce glucuronidarea şi ca efect se aşteaptă să scadă concentraţiile plasmatice ale atovaquonei. Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice şi a efectelor terapeutice atunci când atovaquone se administrează concomitent cu ritonavir.

Bedaquiline Nu este disponibil niciun studiu privind interacţiunea doar cu ritonavir. Într-un studiu privind interacţiunea dintre bedaquilină doză unică şi lopinavir/ritonavir doze multiple, ASC a bedaquilinei a crescut cu 22%. Această creștere se datorează probabil ritonavirului și se poate observa un efect mai pronunțat în timpul administrării concomitente pe termen lung. Din cauza riscului de reacţii adverse determinate de bedaquilină, trebuie evitată administrarea concomitentă. În cazul în care beneficiile tratamentului depășesc riscurile, administrarea concomitentă de bedaquilină cu ritonavir trebuie făcută cu precauție. Se recomandă monitorizarea mai frecventă a electrocardiogramei și monitorizarea transaminazelor (vezi pct 4.4 și consultaţi RCP al bedaquilinei).

Clozapină, Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice ale pimozidă clozapinei sau pimozidei şi de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Haloperidol, Ritonavir în doză ca antiretroviral probabil inhibă CYP2D6 şi ca efect se aşteaptă să risperidonă, determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale haloperidolului, risperidonei şi tioridazină tioridazinei. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse atunci când aceste medicamente se administrează concomitent cu ritonavir în doze antiretrovirale.

Clorazepat, diazepam, Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice estazolam, flurazepam, de clorazepat, diazepam, estazolam şi flurazepam şi de aceea este contraindicată midazolam forma de (vezi pct. 4.3). administrare orală şi Midazolamul este metabolizat în proporţie mare prin intermediul CYP3A4. injectabilă Administrarea concomitentă de ritonavir poate determina o creştere mare a concentraţiei plasmatice a acestei benzodiazepine. Nu a fost efectuat niciun studiu privind interacţiunea medicamentoasă în cazul utilizării concomitente de ritonavir şi benzodiazepine. Luând în considerare datele pentru alţi inhibitori ai CYP3A4, concentraţiile plasmatice ale midazolam se aşteaptă să fie semnificativ mai mari atunci când se utilizează forma orală a acestuia. De aceea, ritonavir nu trebuie utilizat concomitent cu forma orală a midazolam (vezi pct. 4.3), în timp ce utilizarea concomitentă de ritonavir cu midazolam forma injectabilă trebuie făcută cu prudenţă. Datele obţinute în urma utilizării concomitente a formei injectabile de midazolam cu alţi inhibitori de protează arată posibilitatea creşterii de 3-4 ori a concentraţiilor plasmatice a midazolam. Dacă se administrează ritonavir concomitent cu midazolam forma injectabilă, aceasta trebuie făcută în secţia de terapie intensivă (ATI) sau în secţii similare care asigură monitorizarea clinică şi abordarea medicală corespunzătoare în caz de deprimare respiratorie şi/sau sedare prelungită. Trebuie avută în vedere ajustarea dozei de midazolam mai ales dacă se utilizează mai mult de o singură doză.

Triazolam 0,125 în doză unică 200, 4 doze ↑ > 20 ori ↑ 87% Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice de triazolam şi de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Petidină 50 în doză unică 500 la interval ↓ 62% ↓ 59% orală de 12 ore

Metabolitul norpetidină ↑ 47% ↑ 87% Utilizarea petidinei în asociere cu ritonavir este contraindicată din cauza creşterii concentraţiilor plasmatice ale metabolitului, norpetidină, care are activitate analgezică şi stimulatoare a activităţii SNC. Creşterea concentraţiilor plasmatice ale norpetidinei poate creşte riscul efectelor asupra SNC (de exemplu convulsii), vezi pct. 4.3.

Propionat de Efectele sistemice ale corticosteroizilor inclusiv sindrom Cushing şi supresia fluticazonă, budosenidă, corticosuprarenaliană (s-a menţionat într-un studiu anterior că valorile plasmatice trimacinolon în formele ale cortizolului au scăzut la 86%) s-au raportat la pacienţi la care s-a administrat farmaceutice cu ritonavir şi propionat de fluticazonă inhalator sau pe cale intranazală; efecte similare administrare inhalatorie, pot să apară şi în cazul altor corticosteroizi metabolizați de CYP3A de exemplu, injectabilă sau budesonidă și triamcinolon. În consecinţă, administrarea concomitentă de ritonavir intranazală în doză ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic cu aceşti glucocorticoizi nu este recomandată cu excepţia cazului în care potenţialul beneficiu al tratamentului depăşeşte riscul efectelor sistemice ale corticoizilor (vezi pct. 4.4). Trebuie luată în considerare o reducere a dozei de glucocorticoizi cu monitorizarea atentă a efectelor sistemice şi locale sau înlocuirea cu un alt glucocorticoid, care nu este dependent de CYP3A4 (de exemplu beclometazonă). Mai mult, în cazul

Atunci când ritonavir s-a administrat concomitent cu disopiramidă, mexiletină sau nefazodonă s-au raportat reacţii adverse cardiace şi neurologice. Nu poate fi exclusă posibilitatea interacţiunilor medicamentoase.

În plus faţă de interacţiunile prezentate mai sus, deoarece ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, trebuie luată în considerare posibilitatea creşterii efectelor terapeutice şi toxice, din cauza deplasării ritonavir de pe proteinele plasmatice de către medicamentele administrate concomitent.

RCP pentru inhibitorul de protează administrat concomitent conţine informaţii importante despre interacţiunile medicamentoase atunci când ritonavir se administrează ca potenţator farmacocinetic.

Inhibitori ai pompei de protoni şi antagonişti ai receptorilor H₂

Inhibitorii pompei de protoni şi antagoniştii receptorilor H₂ (de exemplu omeprazol sau ranitidină) pot reduce concentraţiile plasmatice ale inhibitorilor de protează administraţi concomitent. Pentru informaţii specifice în legătură cu efectul administrării concomitente cu medicamentele antiacide, a se citi RCP pentru inhibitorii de protează administraţi concomitent. Conform studiilor cu ritonavir ca potenţator al inhibitorilor de protează (lopinavir/ritonavir, atazanavir) privind interacţiunea, administrarea concomitentă de omeprazol sau ranitidină nu modifică semnificativ eficacitatea ritonavir ca potenţator farmacocinetic, chiar dacă are loc o modificare redusă a expunerii (aproximativ 6–18%).

4.6 Fertilitate, sarcină şi alăptare

Sarcina

Un număr mare de gravide și nou-născuții lor vii (6100 născuți vii) a fost expus la ritonavir în timpul sarcinii; dintre aceștia, 2800 născuți vii au fost expuși în timpul primului trimestru. Aceste date se referă în mare măsură la expunerile în care ritonavir a fost utilizat în terapie asociată în doze reduse, ca potenţator farmacocinetic pentru alţi IP şi nu ca antiretroviral. Aceste date limitate nu arată o creştere a ratei malformaţiilor la naştere comparativ cu datele studiilor populaţionale referitoare la malformaţiile la naştere. La animale, datele au arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Norvir poate fi utilizat în timpul sarcinii dacă este necesar din punct de vedere clinic.

Ritonavir interacţionează nefavorabil cu contraceptivele orale (CO). De aceea, în timpul tratamentului trebuie utilizată o metodă contraceptivă alternativă, eficace şi sigură.

Alăptarea

Date limitate publicate arată că ritonavir este prezent în laptele uman.

Nu există informații referitoare la efectele ritonavirului asupra sugarului sau efectele medicamentului asupra secreției lactate. Femeile care sunt în evidență cu HIV, dacă utilizează Norvir, nu trebuie să-și alăpteze copiii din cauza posibilității (1) transmiterii HIV (la sugarii cu HIV-negativ), (2) dezvoltării rezistenței virale (la sugarii cu HIV-pozitiv) și (3) apariției reacțiilor adverse grave la sugar.

Fertilitatea

La om, nu sunt disponibile date privind efectul ritonavirului asupra fertilităţii. Studiile la animale nu au arătat efecte nocive ale ritonavirului asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Ameţeală este o reacţie adversă cunoscută care trebuie luată în considerare atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Reacţiile adverse asociate cu utilizarea ritonavir ca potenţator farmacocinetic depind de inhibitorul de protează administrat concomitent. Citiţi RCP al inhibitorului de protează administrat concomitent pentru informaţii privind reacţiile adverse.

Reacţii adverse raportate în studii clinice şi în perioada de după punerea pe piaţă la pacienţi adulţi

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate la pacienţii care au utilizat ritonavir în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente antiretrovirale au fost tulburări gastro-intestinale (inclusiv diaree, greaţă, vărsături, durere abdominală (la nivelul etajului abdominal superior şi inferior)), tulburări neurologice (inclusiv parestezie şi parestezie orală) şi fatigabilitate/astenie.

Lista tabelară a reacţiilor adverse

S-au raportat următoarele reacţii adverse de intensitate moderată până la severă care au avut posibil sau probabil drept cauză administrarea ritonavir. Corespunzător fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt menţionate în ordinea descrescândă a gravităţii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000); frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

Evenimentele notate ca având o frecvenţă necunoscută au fost observate în studiile de după punerea pe piaţă.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

La pacienţii la care s-a administrat ritonavir în monoterapie sau în asociere cu alte antiretrovirale se întâlnesc creşteri ale valorilor plasmatice ale transaminazelor hepatice depăşind de cinci ori limita superioară a valorilor normale, hepatită şi icter.

Parametrii metabolici

În timpul tratamentului antiretroviral, pot să crească greutatea şi valorile lipidelor sanguine şi ale glicemiei (vezi pct. 4.4).

La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), pot să apară reacţii inflamatorii până la infecţii asimptomatice sau oportuniste. S-au raportat de asemenea boli autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul de apariţie raportat este variabil şi boala poate să apară la mai multe luni după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4).

La pacienţii trataţi cu ritonavir, inclusiv la cei care au dezvoltat hipertrigliceridemie s-a observat pancreatită. Unele cazuri au fost letale. Pacienţii cu boală HIV în stadiu avansat pot prezenta risc crescut de creştere a trigliceridelor şi de apariţie a pancreatitei (vezi pct. 4.4).

În special la pacienţii cu factori de risc cunoscut, cu boală avansată HIV sau expunere prelungită la terapia antiretrovirală combinată (TARC) s-au raportat cazuri de osteonecroză. Nu se cunoaşte frecvenţa cu care apare aceasta (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți

Profilul de siguranţă al Norvir la copiii cu vârsta de 2 ani şi peste este similar cu cel observat la adulţi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate prin sistemul național de raportare menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Simptome

La om, experienţa privind supradozajul acut cu ritonavir este limitată. În studiile clinice la un pacient s-a administrat 1500 mg ritonavir pe zi timp de două zile şi a raportat parestezii, care au dispărut după reducerea dozei. S-a raportat un caz de insuficienţă renală cu eozinofilie.

Semnele de toxicitate observate la animale (şoarece şi şobolan) au inclus scăderea activităţii, ataxie, dispnee şi tremor.

Abordare terapeutică

Nu există antidot specific pentru supradozajul cu ritonavir. Tratamentul supradozajului cu ritonavir constă în măsuri generale de susţinere, inclusiv monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării clinice a pacientului. Din cauza caracteristicilor de solubilitate şi posibilităţii eliminării transintestinale, se propune ca tratamentul supradozajului să cuprindă lavajul gastric şi administrarea de cărbune activat. Deoarece ritonavir este metabolizat extensiv la nivel hepatic şi se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficace în eliminarea semnificativă a medicamentului.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, inhibitori de protează, cod ATC: J05AE03.

Efectul de potenţare farmacocinetică al ritonavir se bazează pe activitatea acestuia de inhibare puternică a metabolizării mediate de către CYP3A. Gradul de potenţare este legat de calea metabolică a inhibitorului de protează cu care se administrează concomitent şi de impactul inhibitorului de protează respectiv asupra metabolizării ritonavir. Inhibiţia maximă a metabolizării inhibitorului de protează administrat concomitent este atinsă cel mai frecvent cu doze de ritonavir de la 100 mg până la 200 mg pe zi şi este în funcţie de inhibitorul de protează administrat concomitent.

Ritonavir este un inhibitor peptidomimetic al aspartilproteazelor HIV-1 şi HIV-2, activ pe cale orală. Inhibarea proteazei HIV face enzima incapabilă de a procesa precursorul poliproteic gag-pol, ceea ce duce la producerea de particule HIV cu morfologie imatură, care nu sunt capabile de a iniţia noi cicluri de infecţie. Ritonavir are afinitate selectivă pentru proteaza HIV şi are activitate inhibitorie mică asupra aspartilproteazelor umane.

Pentru informaţii suplimentare privind efectul ritonavir asupra metabolizării inhibitorului de protează administrat concomitent vezi pct. 4.5 şi citiţi RCP al respectivilor inhibitori de protează care se administrează concomitent.

Efecte asupra electrocardiogramei

Într-un studiu randomizat încrucişat cu comparator activ (moxifloxacină 400 mg o dată pe zi) şi placebo la 45 adulţi sănătoşi, în ziua 3 a fost evaluat intervalul QTcF în 10 măsurători, timp de peste 12 ore. Diferenţa maximă medie (95% peste intervalul de siguranţă) faţă de grupul placebo a fost de 5,5 (7,6) în grupul la care s-a administrat ritonavir 400 mg de două ori pe zi. Expunerea în ziua 3 a fost de aproximativ de 1,5 ori mai mare faţă de cea observată la doza de 600 mg de două ori pe zi la starea de echilibru. Niciun subiect nu a avut o prelungire a intervalului QTcF ≥ 60 msec faţă de valoarea iniţială sau o depăşire a intervalului QTcF cu relevanţă clinică, aceasta începând la 500 msec.

În acelaşi studiu, în ziua 3, la subiecţii la care s-a administrat ritonavir a fost observată de asemenea o prelungire redusă a intervalului PR. Variaţia medie faţă de valoarea iniţială a intervalului PR s-a modificat de la 11,0 ms la 24,0 ms într-un interval de 12 ore după administrarea dozei. Intervalul maxim PR a fost de 252 msec şi nu s-a observat niciun bloc cardiac de gradul doi sau trei (vezi pct. 4.4).

Rezistenţă

In vitro, s-au selectat izolate HIV-1 rezistente la ritonavir de la pacienţi trataţi cu doze terapeutice de ritonavir.

Scăderea activităţii antiretrovirale a ritonavir este asociată în principal cu mutaţiile proteazei V82A/F/T/S şi ale I84V. Adăugarea altor mutaţii ale genei proteazei (inclusiv la nivelul poziţiilor 20, 33, 36, 46, 54, 71, şi 90), poate contribui, de asemenea, la rezistenţa ritonavir. În general, pentru că mutaţiile asociate cu ritonavir determină rezistenţă, posibilitatea de a selecta alţi inhibitori de protează poate să scadă din cauza rezistenţei încrucişate. Pentru informaţii specifice privind mutaţiile asociate inhibitorilor de protează cu reducerea răspunsului acestora, trebuie să citiţi RCP al altor inhibitori de protează sau datele oficiale actualizate.

Date de farmacodinamie clinică

Ritonavir a fost dezvoltat și aprobat initial cu o doză zilnică maximă de 1 200 mg pe zi, ca agent antiretroviral de sine stătător. Ghidurile actuale privind tratamentul recomandă utilizarea ritonavir ca potențator farmacocinetic al altor inhibitori de protează la doze zilnice reduse și este, cel mai frecvent, utilizat în doze de la 100 mg până la 200 mg zilnic. RCP ale inhibitorilor de protează administrați concomitent descriu dezvoltarea clinică pentru utilizarea ritonavir ca potențator farmacocinetic.

Copii și adolescenți

Într-un studiu deschis încheiat în 1998 în care au fost incluşi copii infectaţi cu HIV cu stare clinică stabilă, după 48 săptămâni de tratament s-a observat o diferenţă semnificativă statistic (p = 0,03) a concentraţiilor ARN detectabile în favoarea schemei triple (ritonavir, zidovudină şi lamivudină).

Într-un studiu încheiat în 2003, în care au fost incluşi 50 copii cu vârsta de 4 săptămâni până la 2 ani infectaţi cu HIV-1, copii care nu au fost trataţi anterior cu inhibitor de protează sau lamivudină şi la care s-a administrat ritonavir în doză de 350 sau 450 mg/m² la 12 ore concomitent cu zidovudină 160 mg/m² la 8 ore şi lamivudină 4 mg/kg la 12 ore. Din analiza în intenţia de tratament, 72% şi 36% din pacienţi au atins în săptămâna 16 şi respectiv în săptămâna 104 o reducere a cantităţii de ARN HIV-1 de ≤400 copii/ml. Răspunsul a fost asemănător în cazul ambelor regimuri terapeutice şi a cuprins întregul interval de vârstă.

Într-un studiu încheiat în 2000, 76 copii infectaţi cu HIV-1 cu vârsta de 6 luni până la 12 ani care nu au fost trataţi anterior cu inhibitori de protează, cu lamivudină şi/sau cu stavudină, au primit ritonavir în doză de 350 mg/m² sau 450 mg/m² la 12 ore concomitent cu lamivudină şi stavudină. Din analiza în intenţia de tratament, 50% şi 57% din pacienţii din grupul care a primit doza de 350 mg/m², respectiv 450 mg/m², au atins în săptămâna 48 o reducere a cantităţii de ARN HIV-1 de ≤400 copii/ml.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Nu există formă farmaceutică injectabilă de ritonavir, de aceea nu s-a determinat extinderea gradului absorbţiei şi biodisponibilitatea absolută. La voluntari adulţi infectaţi cu HIV s-a studiat farmacocinetica ritonavir în timpul regimurilor terapeutice cu doze multiple administrate à jeun. După doze multiple, acumularea ritonavir este puţin mai mică decât cea calculată pe baza administrării în doză unică, din cauza unei creşteri a clearance-ului aparent, dependentă de timp şi de doză (Cl/F). S-a observat că în timp, concentraţia ritonavir dinaintea dozei următoare scade, posibil din cauza inducţiei enzimatice, dar pare să se stabilizeze după 2 săptămâni de tratament. Timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime (T_max) a rămas constant la aproximativ 4 ore, o dată cu creşterea dozei. Clearance-ul renal a fost în medie mai mic de 0,1 l/oră şi a fost relativ constant pentru tot intervalul de dozaj.

Parametrii farmacocinetici observaţi cu scheme diferite de dozaj cu ritonavir administrat în monoterapie sunt menţionate în tabelul de mai jos.

Administrarea unei doze unice de 100 mg de ritonavir pulbere pentru suspensie orală cu alimente cu un conţinut moderat de lipide (617 kcal, 29% calorii provenite din lipide) a fost asociată cu o scădere medie a ASC_inf şi C_max ale ritonavirului cu 23% şi respectiv 39 %, comparativ cu administrarea fără alimente. Administrarea cu alimente cu un conţinut ridicat de lipide (917 kcal, 60% calorii provenite din lipide) a fost asociată cu o scădere medie a ASC_inf şi C_max ale ritonavirului cu 32% şi respectiv 49%, comparativ cu administrarea fără alimente.

Distribuţie

Volumul aparent de distribuţie (V_B /F) al ritonavir este de aproximativ 20-40 l după o doză unică de 600 mg. La om, s-a observat că ritonavir se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 98-99% şi valoarea este constantă la concentraţii cuprinse între 1,0–100 µg/ml. Ritonavir se leagă cu afinităţi comparabile atât de glicoproteina acidă alfa-1 (GAA) cât şi de albumina plasmatică umană (APU).

Studiile de distribuţie tisulară efectuate la şobolan cu ritonavir marcat cu C ¹⁴ au evidenţiat că în ficat, glandele suprarenale, pancreas, rinichi şi tiroidă se realizează cele mai mari concentraţii de ritonavir. Raportul ţesut/plasmă, de aproximativ 1, determinat în ganglionii limfatici la şobolan, sugerează că ritonavir se distribuie în ţesutul limfatic. Ritonavir pătrunde foarte puţin la nivelul creierului.

Biotransformare

S-a observat că ritonavir este metabolizat extensiv de citocromul P450 de la nivel hepatic, în special de către izoenzimele CYP 3A4 şi, într-o măsură mai mică, de către izoformele CYP 2D6. Studiile efectuate la animale, precum şi studiile in vitro cu microzomi hepatici umani, indică faptul că ritonavir este supus în principal metabolismului oxidativ. La om, s-au identificat patru metaboliţi ai ritonavir. Metabolitul principal rezultat în urma oxidării este izopropiltiazolul (M-2), care are proprietăţi antivirale similare cu ale ritonavir. Totuşi, ASC a metabolitului M-2 a fost de aproximativ 3% din cea a ritonavir.

Doze reduse de ritonavir au demonstrat efecte importante asupra farmacocineticii altor inhibitori de protează (şi a altor medicamente metabolizate de către CYP3A4) şi alţi inhibitori de protează pot influenţa farmacocinetica ritonavir (vezi pct. 4.5).

Eliminare

Studii la om cu ritonavir marcat radioactiv au demonstrat că eliminarea ritonavir se face în principal pe cale hepatobiliară; aproximativ 86% din moleculele marcate radioactiv s-au regăsit în materiile fecale, din care o parte se presupune a fi ritonavir neabsorbit. În aceste studii, calea renală nu s-a demonstrat a fi o cale majoră de eliminare a ritonavir. Aceste date sunt similare celor obţinute din studiile la animale.

Grupe speciale de pacienţi

Nu s-au observat diferenţe semnificative clinic ale ASC sau ale C_max între bărbaţi şi femei. Parametrii farmacocinetici ai ritonavir nu s-au asociat semnificativ statistic cu creşterea sau scăderea greutăţii corporale. Concentrațiile serice ale ritonavir la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 50–70 ani, la o doză de 100 mg în asociere cu lopinavir sau la o doză mai mare în absenţa unui alt inhibitor de protează sunt similare cu cele observate la adulţii tineri.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Nu s-au observat diferenţe semnificative privind expunerea la ritonavir între grupul de voluntari sănătoşi la care s-au administrat doze multiple de ritonavir (500 mg de două ori pe zi) şi cel al subiecţilor cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (Clasa A şi B Child-Pugh, 400 mg de două ori pe zi).

Pacienţi cu insuficienţă renală

Nu s-au studiat parametrii farmacocinetici ai ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală. Cu toate acestea, deoarece clearance-ul renal al ritonavir este neglijabil, nu se aşteaptă modificări ale clearanceului total al ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală.

Copii

Farmacocinetica ritonavir la starea de echilibru s-a evaluat la copii infectaţi cu HIV cu vârsta peste 2 ani, trataţi cu doze cuprinse între 250 mg/m² de două ori pe zi şi 400 mg/m² de două ori pe zi. La copii, concentraţiile ritonavir realizate după 350-400 mg/m² de două ori pe zi, au fost comparabile cu cele obţinute la adulţi trataţi cu 600 mg (aproximativ 330 mg/m²) de două ori pe zi. Clearance-ul ritonavir administrat pe cale orală (CL/F/m²) a fost de aproximativ de 1,5-1,7 ori mai rapid la copiii cu vârsta sub 2 ani comparativ cu pacienţii adulţi, pentru ambele grupe de tratament.

Parametrii farmacocinetici ai ritonavir la starea de echilibru s-au evaluat la copii infectaţi cu HIV cu vârsta sub 2 ani, trataţi cu doze cuprinse între 350 mg/m² până la 450 mg/m² de două ori pe zi. În acest studiu, concentraţiile ritonavir au fost de extrem de variabile şi puţin mai mici decât cele obţinute la adulţii trataţi cu 600 mg (aproximativ 330 mg/m2) de două ori pe zi. În grupurile de dozaj, clearance-ul ritonavir administrat pe cale orală (CL/F/m²) scade cu vârsta cu o valoare mediană de 9,0 l/oră şi m² la copiii cu vârsta sub 3 luni, de 7,8 l/oră şi m² la copiii cu vârsta între 3 şi 6 luni şi de 4,4 l/oră şi m² la copiii cu vârsta între 6 şi 24 luni.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studiile privind toxicitatea după doze repetate efectuate la animale, au identificat drept principale organe ţintă ficatul, retina, glanda tiroidă şi rinichii. Modificările hepatice au implicat structuri hepatocelulare, biliare şi fagocitare şi au fost însoţite de creşteri ale enzimelor hepatice. Hiperplazia epiteliului pigmentar retinian (EPR) şi degenerescenţa retiniană s-au observat în toate studiile cu ritonavir efectuate la rozătoare, dar nu s-au observat la câine. Dovezi histologice sugerează că aceste modificări retiniene pot fi secundare fosfolipidozei. Cu toate acestea, studiile clinice nu au evidenţiat modificări oculare induse de ritonavir la om. Toate modificările tiroidiene au fost reversibile după întreruperea administrării ritonavir. Investigaţiile clinice la om nu au evidenţiat alterarea semnificativă a testelor funcţiei tiroidiene. La şobolan s-au observat modificări renale, incluzând degenerescentă tubulară, inflamaţie cronică şi proteinurie, care pot fi atribuite unei afecţiuni spontane specifice speciei. Mai mult, în studiile clinice nu s-au observat tulburări renale semnificative clinic.

Toxicitatea asupra dezvoltării observată la şobolan (moartea embrionului, scăderea greutăţii fetale şi întârzierea osificării şi modificările viscerale, inclusiv întârzierea coborârii testiculelor) are loc în principal la doze toxice materne. Toxicitatea asupra dezvoltării la iepure (moartea embrionului, scăderea dimensiunilor puiului de iepure abia fătat şi scăderea greutăţii fătului) are loc la doze toxice materne.

Într-o serie de teste in vitro şi in vivo, incluzând testul mutaţiei reversibile bacteriene Ames folosind S. typhimurium şi E. coli, testul limfomului la şoarece, al micronucleilor la şoarece şi testele aberaţiilor cromozomiale pe limfocite umane, ritonavir nu s-a dovedit mutagen sau clastogen.

Studiile de carcinogenitate de lungă durată, efectuate la şoarece şi şobolan, au evidenţiat potenţialul tumorigen specific pentru aceste specii, care este însă considerat lipsit de relevanţă pentru om.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Copovidonă

Laureat de sorbitan

Siliciu coloidal anhidru

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

18 luni.

După amestec cu alimente sau lichide aşa cum este descris la pct. 4.2: a se utiliza în decurs de 2 ore.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 30 °C.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Plic cu folie de polietilenă/aluminiu/ tereftalat de polietilenă. Cutie cu 30 plicuri. Ambalate cu o cupă pentru amestecare şi două seringi de 10 ml gradate pentru administrarea dozei orale.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Pentru detalii cu privire la pregătirea și administrarea Norvir pulbere pentru suspensie orală, recomandaţi pacientului sau aparţinătorului să consulte prospectul, pct. 3.

Administrarea cu alimente:

• Întregul conținut al fiecărui plic se toarnă peste o cantitate mică de alimente moi (de exemplu piure de mere sau budincă de vanilie). Întregul amestec de alimente moi trebuie să se administreze în decurs de 2 ore.

Administrarea cu lichid:

Întregul conținut al fiecărui al fiecărui plic trebuie suspendat în 9,4 ml de lichid (apă, lapte cu ciocolată sau lapte praf pentru sugari) conducând la o concentrație finală de 10 mg per ml. Pacientul/aparţinătorul va fi instruit pentru a urma instrucţiunile de mai jos:

• Seringa pentru administrare orală și cupa pentru amestecare trebuie să fie spălate cu apă caldă şi detergent de vase, apoi clătite şi lăsate să se usuce la aer înainte de prima utilizare.
• Scoateţi 9,4 ml de lichid cu ajutorul seringii pentru administrare orală disponibilă, înlăturaţi bulele și transferaţi lichidul în cupa de amestecare. Toate cantităţile trebuie măsurate în ml, utilizând seringa.
• Turnaţi întregul conținut dintr-un plic (100 mg) în cupa de amestecare.
• Închideți capacul și agitaţi puternic timp de cel puțin 90 secunde, până când toate particulele s-au dizolvat.
• Lăsați lichidul să stea timp de 10 minute pentru ca cele mai multe dintre bule să dispară.
• Utilizați seringa pentru administrare orală disponibilă pentru a măsura și a administra volumul în ml prescris (vezi pct 4.2). Înainte de administrarea dozei, asigurați-vă că aţi înlăturat bulele.
• Odată ce pulberea este amestecată, suspensia preparată trebuie utilizată în decurs de 2 ore.
• Aruncați orice amestec rămas în cupa de amestecare.
• După utilizare, seringa pentru administrare orală și cupa pentru amestecare trebuie curățate imediat cu apă caldă și detergent de vase.
• Dacă se sparge seringa sau aceasta devine greu de utilizat, seringa trebuie aruncată și se utilizează una nouă.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstrasse

67061 Ludwigshafen

Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/96/016/009

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 26 August 1996

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 26 August 2006

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului https://www.ema.europa.eu

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Norvir 100 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine ritonavir 100 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimatul filmat este alb, oval, inscripţionat cu “NK” pe una dintre fețe.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Ritonavir este indicat ca potenţator farmacocinetic al inhibitorilor de protează cu care se administrează concomitent, ca parte a terapiei antiretrovirale combinate, la pacienți (adulți și copii cu vârsta de 2 ani și peste) infectați cu virusul imunodeficienței umane-1 (HIV-1) (vezi pct. 4.2, 4.4, 5.1, 5.2).

4.2 Doze şi mod de administrare

Ritonavir trebuie să fie prescris de către un medic cu experienţă în tratamentul infecţiei cu HIV.

Ritonavir comprimate filmate se administrează pe cale orală şi trebuie administrat împreună cu alimentele (vezi pct. 5.2).

Comprimatele filmate de Norvir trebuie înghiţite întregi și nu trebuie mestecate, sparte sau sfărâmate.

Doze

Atunci când ritonavir este utilizat ca potenţator farmacocinetic concomitent cu alţi inhibitori de protează, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru inhibitorul de protează respectiv.

S-au aprobat următorii inhibitori de protează HIV-1 pentru a fi utilizaţi în asociere cu ritonavir ca potenţator farmacocinetic în dozele menţionate în continuare.

Adulţi

Atazanavir 300 mg o dată pe zi cu ritonavir 100 mg o dată pe zi.

Fosamprenavir 700 mg de două ori pe zi cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi.

Lopinavir combinat cu ritonavir (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg sau 800 mg/200 mg. Tipranavir 500 mg de două ori pe zi cu ritonavir 200 mg de două ori pe zi. Nu se utilizează tipranavir cu ritonavir la pacienţii care nu au utilizat anterior tratament antiretroviral. Darunavir 600 mg de două ori pe zi cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi la pacienţii trataţi anterior cu TAR. La unii pacienţi care au utilizat anterior TAR, se poate utiliza darunavir 800 mg o dată pe zi cu ritonavir 100 mg o dată pe zi. Pentru informaţii suplimentare privind doza administrată o dată pe zi la pacienţii care au utilizat anterior TAR, consultaţi RCP al darunavir.

Darunavir 800 mg o dată pe zi concomitent cu ritonavir 100 mg o dată pe zi la pacienţii netrataţi anterior cu antiretrovirale.

Copii şi adolescenţi

Ritonavir se recomandă copiilor cu vârsta de 2 ani şi peste. Pentru informaţii suplimentare privind doza, citiţi RCP pentru Inhibitorii de protează aprobaţi pentru a fi administraţi concomitent cu ritonavir.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Datele de farmacocinetică au arătat că nu este necesară ajustarea dozei de ritonavir pentru pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

Deoarece ritonavir este metabolizat în principal la nivel hepatic, ritonavir poate fi adecvat pentru utilizarea cu prudenţă ca potenţator farmacocinetic la pacienţii cu insuficienţă renală în funcţie de inhibitorul de protează cu care se administrează concomitent. Oricum, deoarece clearance-ul renal al ritonavir este neglijabil, nu se aşteaptă o scădere a clearance-ului total al ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală.

Insuficienţă hepatică

Ritonavir nu se administrează ca potenţator farmacocinetic la pacienţii cu boli hepatice decompensate (vezi pct. 4.3). În absenţa studiilor de farmacocinetică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă stabilă (Clasa C Child-Pugh) fără decompensare, se impune prudenţă atunci când ritonavir este utilizat ca potenţator farmacocinetic, putând avea loc creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale inhibitorului de protează administrat concomitent. La pacienţii cu insuficienţă hepatică, recomandările specifice pentru utilizarea ritonavir ca potenţator farmacocinetic depind de inhibitorul de protează administrat concomitent. Pentru informaţii specifice privind doza la acest grup populaţional, trebuie să citiţi RCP al inhibitorului de protează administrat concomitent.

Copii şi adolescenţi

Siguranța și eficacitatea Norvir la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii medicamentului menţionaţi la pct. 6.1.

Ritonavir nu trebuie administrat pacienţilor cu insuficienţă hepatică decompensată.

Studii in vitro şi in vivo au demonstrat că ritonavir este un inhibitor potent al biotransformărilor mediate pe calea citocromului CYP 3A şi a citocromului CYP 2D6. Efectul de modulare enzimatică al ritonavir poate fi dependent de doză (vezi pct. 5.1). Următoarele medicamente sunt contraindicate atunci când sunt utilizate în asociere cu ritonavir şi, în afară de cazul în care este menţionat altfel, contraindicaţia are la bază capacitatea ritonavir de a inhiba metabolizarea medicamentului administrat concomitent, rezultând o expunere crescută la medicamentul administrat concomitent şi risc de apariţie a reacţiilor adverse semnificative clinic:

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Informații generale

Ritonavir se utilizează ca potenţator farmacocinetic în asociere cu alţi inhibitori de protează. Trebuie luate în considerare detaliile complete privind atenţionările şi precauţiile importante pentru un anumit inhibitor de protează, prin urmare trebuie să citiţi RCP al inhibitorului de protează specific.

Ritonavir nu vindecă infecția cu HIV-1 sau SIDA. Pacienţii care utilizează ritonavir sau oricare alt tratament antiretroviral pot continua să dezvolte infecţii oportuniste sau alte complicaţii asociate infecţiei cu HIV-1. Prin urmare, pacienții trebuie să rămână sub monitorizarea clinică atentă a medicilor cu experiență în tratarea bolilor asociate HIV.

Pacienți cu comorbidități

Pacienţi cu diaree cronică sau cu malabsorbţie

În cazul apariţiei diareei, se recomandă monitorizare suplimentară. Frecvenţa relativ crescută a apariţiei diareei în timpul tratamentului cu ritonavir poate compromite absorbţia şi eficacitatea ritonavir sau a altor medicamente similare (din cauza scăderii complianţei). Vărsăturile grave persistente şi/sau diareea asociate cu utilizarea ritonavir pot compromite, de asemenea, funcţia renală. La pacienţii cu insuficienţă renală se recomandă să se monitorizeze funcţia renală.

Hemofilie

La pacienţii cu hemofilie de tip A sau B trataţi cu inhibitori de protează s-a raportat accentuarea sângerărilor, inclusiv hematoame spontane cutanate şi hemartroze. La unii pacienţi s-a administrat factor VIII suplimentar. În mai mult de jumătate din cazurile raportate, tratamentul cu inhibitori de protează s-a continuat sau a fost reintrodus dacă a fost întrerupt. S-a evocat o relaţie de cauzalitate deşi mecanismul prin care acţionează nu a fost elucidat.

De aceea, pacienţii cu hemofilie trebuie atenţionaţi privind posibilitatea accentuării sângerărilor.

Greutatea şi parametrii metabolici

În timpul tratamentului antiretroviral poate să apară o creştere a greutății și a valorilor lipidelor sanguine și ale glicemiei. Într-o anumită măsură, astfel de modificări pot fi în legătură cu controlul bolii și cu stilul de viață. În unele cazuri, pentru creşterea lipidelor există dovezi că aceasta este un efect al tratamentului, în timp ce pentru creşterea în greutate nu există dovezi foarte clare ca fiind în legătură cu un anumit tratament. Pentru monitorizarea lipidelor sanguine şi a glicemiei, se face trimitere la ghidurile privind tratamentul HIV disponibile. Tulburările metabolismului lipidic trebuie tratate prin măsuri clinice adecvate.

Pancreatită

Dacă simptomele clinice (greaţă, vărsături, durere abdominală) sau modificări ale valorilor parametrilor de laborator (cum este creşterea valorilor lipazei şi amilazei plasmatice) sugerează apariţia pancreatitei, acest diagnostic trebuie luat în considerare. Pacienţii care prezintă aceste semne sau simptome trebuie evaluaţi, iar dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită, trebuie întrerupt tratamentul cu Norvir (vezi pct. 4.8).

Sindrom inflamator de reconstrucţie imună

La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii tratamentului antiretroviral combinat (TARC) poate să apară o reacţie inflamatorie faţă de germenii patogeni oportunişti asimptomatici sau reziduali şi aceasta poate determina modificări grave ale stării clinice sau agravarea simptomatologiei. În mod specific, aceste reacţii s-au observat în primele săptămâni sau luni de la iniţierea tratamentului TARC. Exemple relevante sunt retinită cu citomegalovirus, infecţii generalizate sau localizate cu micobacterii şi pneumonia cu Pneumocystis jiroveci. Orice simptom inflamator trebuie evaluat şi trebuie instituit tratament atunci când este necesar.

S-au raportat de asemenea boli autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună) care apar în cadrul reconstrucţiei imune; cu toate acestea, timpul de apariţie raportat este variabil şi boala poate să apară la mai multe luni după iniţierea tratamentului.

Boli hepatice

Ritonavir nu trebuie administrat pacienţilor cu boli hepatice decompensate (vezi pct. 4.2). Pacienţii cu hepatită cronică B sau C cărora li se administrează un tratament concomitent antiretroviral prezintă un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse hepatice severe şi potenţial ameninţătoare de viaţă. În cazul unui tratament antiretroviral concomitent cu cel pentru hepatita B sau C, vă rugăm să citiţi informaţiile relevante privind aceste medicamente.

La pacienţii cu disfuncţii hepatice pre-existente, inclusiv hepatită cronică activă, disfuncţiile hepatice sunt mai frecvente în timpul tratamentului antiretroviral combinat, aceştia necesitând monitorizare în conformitate cu standardele clinice. La aceşti pacienţi trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului în momentul în care este evidentă agravarea bolii hepatice.

Boli renale

Deoarece clearance-ul renal al ritonavir este neglijabil, nu se aşteaptă o scădere a clearance-ului total al ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi şi pct. 4.2).

În practica clinică, s-au raportat insuficienţă renală, alterare a funcţiei renale, creştere a creatininei, hipofosfatemie şi tubulopatie proximală (inclusiv sindrom Fanconi) în cazul utilizării fumaratului de tenofovir disoproxil (FD) (vezi pct. 4.8).

Osteonecroză

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (inclusiv utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV în stadiu avansat şi/sau expunere îndelungată la tratament combinat antiretroviral (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Prelungirea intervalului PR

La unii subiecţi sănătoşi, s-a pus în evidenţă că ritonavir poate determina prelungirea redusă, asimptomatică, a intervalului PR. S-au raportat cazuri rare de bloc atrioventricular de grad 2 sau 3 la pacienţii care au primit ritonavir şi aveau boli cardiace structurale şi tulburări de conducere preexistente sau la pacienţii care utilizau medicamente care determină prelungirea intervalului PR (cum sunt verapamil sau atazanavir). La aceşti pacienţi, ritonavir trebuie utilizat cu precauţie (vezi pct. 5.1).

Interacţiuni cu alte medicamente

Inhibitori de protează HIV administrați concomitent cu ritonavir

Profilurile de interacţiune ale inhibitorilor de protează HIV administraţi concomitent cu ritonavir în doze mici sunt dependente de inhibitorul de protează respectiv care este administrat concomitent.

Pentru descrierea mecanismelor şi a mecanismelor potenţiale care contribuie la profilul de interacţiune al inhibitorilor de protează, vezi pct. 4.5. Vă rugăm să citiți şi RCP al inhibitorului de protează potenţat respectiv.

Tipranavir

Administrarea concomitentă a tipranavir cu ritonavir în doză de 200 mg s-a asociat cu raportarea unor cazuri de hepatită şi de decompensare hepatică inclusiv unele cu evoluție letală. La pacienţii cu hepatită cronică B sau cu hepatită C este necesară atenţie suplimentară deoarece acești pacienți au un risc crescut de apariţie a hepatotoxicităţii.

Nu trebuie utilizat ritonavir în doză mai mică de 200 mg de două ori pe zi deoarece poate modifica eficacitatea tratamentului concomitent.

Fosamprenavir

Administrarea concomitentă de fosamprenavir cu ritonavir în doze mai mari de 100 mg de două ori pe zi nu a fost evaluată clinic. Nu se recomandă utilizarea unor doze mai mari de ritonavir deoarece poate altera profilul de siguranţă al tratamentului concomitent.

Atazanavir

Administrarea concomitentă de atazanavir cu ritonavir în doze mai mari de 100 mg o dată pe zi nu a fost evaluată clinic. Nu se recomandă utilizarea unor doze mai mari de ritonavir deoarece poate modifica profilul de siguranţă al atazanavir (efecte cardiace, hiperbilirubinemie). Trebuie luată în considerare creşterea dozei de ritonavir la 200 mg o dată pe zi numai atunci când atazanavir şi ritonavir se administrează concomitent cu efavirenz. În acest caz, este obligatorie monitorizarea clinică atentă. Pentru informaţii suplimentare, consultaţi RCP pentru atazanavir.

Alte medicamente non-antiretrovirale administrate concomitent cu ritonavir

Următoarele atenţionări şi precauţii trebuie luate în considerare dacă ritonavir se utilizează ca antiretroviral. Nu se poate considera că următoarele precauţii şi atenţionări sunt valabile atunci când ritonavir este utilizat ca potenţator farmacocinetic în doze de 100 mg şi 200 mg. Atunci când ritonavir este utilizat ca potenţator farmacocinetic, trebuie luate în considerare detaliile complete privind precauţiile şi atenţionările importante pentru un anume inhibitor de protează, de aceea trebuie să citiţi RCP, pct. 4.4, pentru inhibitorul de protează specific pentru a stabili dacă informaţiile de mai jos sunt aplicabile.

Inhibitori ai PDE5

La pacienţii la care se administrează ritonavir trebuie făcută cu deosebită prudenţă prescrierea de sildenafil sau tadalafil pentru tratamentul tulburărilor de erecţie. Se aşteaptă ca administrarea concomitentă a ritonavir cu aceste medicamente să conducă la creşterea substanţială a concentraţiilor lor plasmatice şi la apariţia reacţiilor adverse asociate cum sunt hipotensiune arterială şi erecţie prelungită (vezi pct. 4.5). Este contraindicată utilizarea concomitentă de avanafil sau vardenafil cu ritonavir (vezi pct. 4.3). Este contraindicată utilizarea concomitentă de sildenafil cu ritonavir la pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară (vezi pct. 4.3).

Inhibitori ai HMG-CoA reductazei

Inhibitori ai HMG-CoA reductazei, simvastatină şi lovastatină, sunt dependenţi în mare măsură de CYP3A pentru metabolizare, astfel nu se recomandă utilizarea ritonavir concomitent cu simvastatină sau lovastatină din cauza riscului crescut de miopatie, inclusiv rabdomioliză. Sunt necesare precauţii şi trebuie luată în considerare reducerea dozei, atunci când ritonavir se utilizează concomitent cu atorvastatină care este metabolizată într-o mai mică măsură de CYP3A4. Deşi eliminarea rosuvastatinei nu este influenţată de CYP3A, a fost raportată creşterea expunerii la rosuvastatină în cazul administrării concomitente de ritonavir. Mecanismul acestei interacţiuni nu este clar, dar poate fi rezultatul inhibării transportorului. Atunci când se utilizează împreună cu doza de ritonavir ca potenţator farmacocinetic sau ca medicament antiretroviral, trebuie administrate cele mai mici doze de atorvastatină sau rosuvastatină. Metabolizarea pravastatinei şi fluvastatinei nu este dependentă de CYP3A şi nu se aşteaptă interacţiuni atunci când se utilizează împreună cu ritonavir. Dacă este indicat tratamentul cu un inhibitor al HMG-CoA reductazei, se recomandă pravastatină sau fluvastatină (vezi pct. 4.5).

Colchicină

La pacienții trataţi cu colchicină și inhibitori puternici ai CYP3A, cum este ritonavir, au fost raportate interacţiuni medicamentoase care au pus viaţa în pericol şi au avut efect letal (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Digoxină

Sunt necesare precauţii speciale atunci când se prescrie ritonavir la pacienţii care utilizează digoxină deoarece se aşteaptă ca administrarea concomitentă a ritonavir cu digoxină să crească concentraţiile plasmatice ale digoxinei. Concentraţiile crescute ale digoxinei pot descreşte în timp (vezi pct. 4.5).

În cazul în care se iniţiază tratament cu ritonavir pacienţilor care sunt în tratament cu digoxină, doza de digoxină trebuie înjumătăţită faţă de doza recomandată, iar pacienţii trebuie urmăriţi mai atent decât în mod obişnuit, timp de câteva săptămâni după instituirea administrării concomitente a ritonavir cu digoxină.

În cazul pacienţilor care utilizau ritonavir în momentul iniţierii tratamentului cu digoxină, digoxina trebuie introdusă treptat. Concentraţiile plasmatice de digoxină trebuie monitorizate mai atent în acest timp, cu ajustarea dozei atât cât este necesar luându-se în considerare datele clinice, electrocardiografice şi concentraţiile plasmatice ale digoxinei.

Etinilestradiol

Se recomandă utilizarea metodelor contraceptive de barieră sau a altor metode contraceptive nehormonale atunci când se utilizează ritonavir în doze terapeutice sau mai mici, deoarece ritonavir reduce probabil efectul acestor medicamente şi schimbă profilul sângerărilor uterine în cazul în care se administrează concomitent cu estradiol prezent în medicamentele contraceptive.

Glucocorticoizi

Administrarea concomitentă a ritonavir cu fluticazonă sau cu alţi glucocorticoizi care sunt metabolizaţi de către CYP3A4 nu este recomandată decât dacă beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul efectelor sistemice ale corticosteroizilor inclusiv sindromul Cushing şi supresia suprarenalei (vezi pct. 4.5).

Trazodonă

Atunci când se prescrie ritonavir la pacienţii care utilizează trazodonă, se recomandă prudenţă deosebită. Trazodona este un substrat pentru CYP3A4 şi se aşteaptă ca administrarea concomitentă cu ritonavir să determine creşterea concentraţiilor plasmatice de trazodonă. Într-un studiu clinic privind interacţiunea medicamentoasă la voluntari sănătoşi în care s-a folosit o doză unică, s-au observat reacţii adverse precum greaţă, ameţeli, hipotensiune arterială şi sincopă (vezi pct. 4.5).

Rivaroxaban

Din cauza riscului crescut de sângerare, nu se recomandă utilizarea ritonavirului la pacienţii care primesc rivaroxaban (vezi pct. 4.5).

Riociguat

Din cauza riscului potențial de creștere a expunerii la riociguat nu se recomandă utilizarea concomitentă cu ritonavir (vezi pct. 4.5).

Vorapaxar

Din cauza riscului potențial de creștere a expunerii la vorapaxar nu se recomandă utilizarea concomitentă cu ritonavir (vezi pct. 4.5).

Bedaquilină

Inhibitorii puternici ai CYP3A4, aşa cum sunt inhibitorii de protează, pot să crească expunerea la bedaquilină ceea ce ar putea să crească riscul reacţiilor adverse ale bedaquilinei. Prin urmare, trebuie evitată utilizarea concomitentă a bedaquilinei cu lopinavir/ritonavir. Cu toate acestea, dacă beneficiul tratamentului depăşeşte riscul, administrarea concomitentă de bedaquilină cu lopinavir/ritonavir trebuie să se facă cu precauţie. Se recomandă monitorizarea mai frecventă a electrocardiogramei şi monitorizarea transaminazelor (vezi pct. 4.5 și consultaţi RCP al bedaquilinei).

Delamanid

Administrarea concomitentă a delamanid cu un inhibitor puternic al CYP3A (ritonavir) poate să crească uşor expunerea la metabolitul delamanidului, care a fost asociat cu prelungirea intervalului QT. Prin urmare, în cazul în care se consideră necesară administrarea concomitentă a delamanid cu ritonavir, se recomandă monitorizarea frecventă a ECG pe tot parcursul întregii perioade de tratament cu delamanid (vezi pct. 4.5 și consultaţi RCP pentru delamanid).

Sodiu

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conţine sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Ritonavir are o afinitate mare pentru câteva izoenzime ale citocromului P450 (CYP) şi poate inhiba oxidarea în următorul grad de mărime: CYP3A4 >CYP2D6. Administrarea concomitentă de ritinavir şi medicamente metabolizate în principal de către CYP3A, poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale celorlalte medicamente, determinând creşterea sau prelungirea efectelor terapeutice şi a frecvenţei reacţiilor adverse ale acestora. Pentru medicamentele selectate (de exemplu alprazolam) efectele inhibitorii ale ritonavir asupra CYP3A4 pot să scadă în timp. Ritonavir are şi o afinitate crescută pentru glicoproteina P şi poate inhiba acest transportor. Efectul inhibitor al ritonavir (cu sau fără alţi inhibitori de protează) asupra activităţii gp-P poate să scadă în timp (de exemplu digoxină şi fexofenadină–vezi tabelul de mai jos “Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale)”. Ritonavir poate induce glucuronoconjugarea şi oxidarea prin CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 şi prin CYP2C19 şi astfel creşte biotransformarea unor medicamente metabolizate pe aceste căi şi poate să scadă expunerea sistemică la aceste medicamente al căror efect terapeutic poate să scadă sau poate să dureze un timp mai scurt.

Informaţii importante privind interacţiunile medicamentoase atunci când ritonavir se administrează ca potenţator farmacocinetic se găsesc şi în RCP al inhibitorului de protează administrat concomitent.

Medicamente care influenţează concentraţiile plasmatice ale ritonavir

Utilizarea concomitentă de ritonavir cu preparate pe bază de plante medicinale care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) poate să scadă concentraţiile plasmatice ale ritonavir. Acest lucru se întâmplă din cauza inducţiei enzimelor de metabolizare a medicamentului de către sunătoare. Preparate pe bază de plante medicinale care conţin sunătoare nu trebuie administrate în asociere cu ritonavir. Dacă un pacient utilizează deja preparate care conţin sunătoare, trebuie să oprească administrarea acestora şi se verifică pe cât este posibil, încărcătura virală. Concentraţiile plasmatice ale ritonavir pot creşte după oprirea administrării preparatelor care conţin sunătoare. Poate fi necesară ajustarea dozei de ritonavir. Efectul indus poate persista timp de cel puţin 2 săptămâni după întreruperea tratamentului cu sunătoare (vezi pct. 4.3).

Concentraţiile plasmatice ale ritonavir pot fi influenţate de anumite medicamente administrate concomitent (de exemplu, fenitoină şi rifampicină). Aceste interacţiuni sunt menţionate în tabelul privind interacţiunile medicamentoase de mai jos.

Medicamente ale căror concentraţii plasmatice sunt influenţate de utilizarea ritonavir

Interacţiunile dintre ritonavir şi inhibitorii de protează, medicamente antiretrovirale altele decât inhibitorii de protează şi medicamentele non-antiretrovirale sunt enumerate în tabelul de mai jos. Nu se așteaptă ca datele din tabel să fie complete sau cuprinzătoare. Trebuie consultat rezumatulul caracteristicilor produsului pentru fiecare medicament.

Interacţiuni medicamentoase–Ritonavir în asociere cu inhibitori de protează

Concentrațiile serice pot să crească din cauza Proteinelor Rezistente la Cancerul de Sân (PRCS) și a inhibării puternice a P-gp de către ritonavir. Amploarea creșterii a ASC și C_max depinde de momentul administrării ritonavirului. Este necesară prudență atunci când se administrează concomitent afatinib și ritonavir (vezi RCP pentru afatinib). Monitorizați reacțiile adverse în legătură cu afatinib.

Efectele ritonavir asupra medicamentelor non-antiretrovirale administrate concomitent

Medicament Doza Doza de Efect asupra Efect asupra C_max a administrat medicamentului NORVIR (mg) ASC a medicamen concomitent administrat medicamentului tului administrat concomitent administrat concomitent (mg) concomitent

Abemaciclib Concentraţiile plasmatice pot să crească ca urmare a inhibării

CYP3A de către ritonavir.

Trebuie evitată administrarea concomitentă de abemaciclib și ritonavir. Dacă această administrare concomitentă este considerată inevitabilă, citiți Rezumatul caracteristicilor produsului pentru abemaciclib pentru recomandări privind ajustarea dozei.

Monitorizați reacțiile adverse care sunt în legătură cu abemaciclib.

Apalutamidă Apalutamida este un inductor moderat până la puternic al CYP3A4 și acest lucru poate determina scăderea expunerii pentru ritonavir și pierderea potențială a răspunsului virologic. În plus, pot să crească concentrațiile serice atunci când se administrează concomitent cu ritonavir, având ca rezultat posibile evenimente adverse grave, inclusiv convulsii.

Nu se recomandă utilizarea concomitentă de ritonavir cu apalutamidă.

Ceritinib Concentrațiile serice pot să crească din cauza inhibării CYP3A și a P-gp de către ritonavir. Este necesară precauție atunci când se administrează concomitent ceritinib și ritonavir. Consultați

Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ceritinib pentru recomandări privind doza. Monitorizați reacțiile adverse în legătură cu ceritinib.

Acid fusidic Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice ale acidului fusidic şi ale ritonavir şi de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Rifabutină¹ 150 zilnic 500 la interval de 12 ore ↑ 4 ori ↑ 2,5 ori

Metabolitul ↑ 38 ori ↑ 16 ori rifabutinei

25-O-desacetil

Reducerea dozei de rifabutină la 150 mg de 3 ori pe săptămână poate fi indicată pentru anumiţi IP atunci când se administrează concomitent cu ritonavir ca potenţator farmacocinetic. Pentru recomandări specifice trebuie să citiţi RCP al inhibitorului de protează administrat concomitent. Trebuie luate în considerare recomandările oficiale privind tratamentul corespunzător al tuberculozei la pacienţii infectaţi cu HIV.

Rifampicină Cu toate că rifampicina poate avea efect inductor asupra metabolizării ritonavir, date insuficiente arată că atunci când se administrează concomitent doze mari de ritonavir (600 mg de două ori pe zi) cu rifampicină, efectul inductor suplimentar al rifampicinei (alături de cel propriu ritonavir) este mic şi, în tratamentul cu doze mari de ritonavir, nu determină efecte relevante clinic asupra concentraţiilor ritonavir. Nu este cunoscut efectul ritonavir asupra rifampicinei.

Voriconazol 200 la interval de 100 la interval de 12ore ↓ ↓ 24% 12 ore 39%

Administrarea concomitentă a variconazol cu ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic trebuie evitată, cel puţin până când evaluarea raportului beneficiu/risc pentru pacient justifică utilizarea voriconazol.

Atovaquonă Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral induce glucuronidarea şi ca efect se aşteaptă să scadă concentraţiile plasmatice ale atovaquonei. Se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice şi a efectelor terapeutice atunci când atovaquone se administrează concomitent cu ritonavir.

Bedaquiline Nu este disponibil niciun studiu privind interacţiunea doar cu ritonavir. Într-un studiu privind interacţiunea dintre bedaquilină doză unică şi lopinavir/ritonavir doze multiple, ASC a bedaquilinei a crescut cu 22%. Această creștere se datorează probabil ritonavirului și se poate observa un efect mai pronunțat în timpul administrării concomitente pe termen lung. Din cauza riscului de reacţii adverse determinate de bedaquilină, trebuie evitată administrarea concomitentă. În cazul în care beneficiile tratamentului depășesc riscurile, administrarea concomitentă de bedaquilină cu ritonavir trebuie făcută cu precauție. Se recomandă monitorizarea mai frecventă a electrocardiogramei și monitorizarea transaminazelor (vezi pct 4.4 și consultaţi RCP al bedaquilinei).

Clorazepat, Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice diazepam, estazolam, de clorazepat, diazepam, estazolam şi flurazepam şi de aceea este contraindicată flurazepam, (vezi pct. 4.3). midazolam forma de Midazolamul este metabolizat în proporţie mare prin intermediul CYP3A4. administrare orală şi Administrarea concomitentă de ritonavir poate determina o creştere mare a injectabilă concentraţiei plasmatice a acestei benzodiazepine. Nu a fost efectuat niciun studiu privind interacţiunea medicamentoasă în cazul utilizării concomitente de ritonavir şi benzodiazepine. Luând în considerare datele pentru alţi inhibitori ai CYP3A4, concentraţiile plasmatice ale midazolam se aşteaptă să fie semnificativ mai mari atunci când se utilizează forma orală a acestuia. De aceea, ritonavir nu trebuie utilizat concomitent cu forma orală a midazolam (vezi pct. 4.3), în timp ce utilizarea concomitentă de ritonavir cu midazolam forma injectabilă trebuie făcută cu prudenţă. Datele obţinute în urma utilizării concomitente a formei injectabile de midazolam cu alţi inhibitori de protează arată posibilitatea creşterii de 3-4 ori a concentraţiilor plasmatice a midazolam. Dacă se administrează ritonavir concomitent cu midazolam forma injectabilă, aceasta trebuie făcută în secţia de terapie intensivă (ATI) sau în secţii similare care asigură monitorizarea clinică şi abordarea medicală corespunzătoare în caz de deprimare respiratorie şi/sau sedare prelungită. Trebuie avută în vedere ajustarea dozei de midazolam mai ales dacă se utilizează mai mult de o singură doză.

Triazolam 0,125 în doză unică 200, 4 doze ↑ > 20 ori ↑ 87% Administrarea concomitentă cu ritonavir probabil creşte concentraţiile plasmatice de triazolam şi de aceea este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Petidină 50 în doză unică 500 la interval de 12 ore ↓ 62% ↓ 59% orală

Metabolitul ↑ 47% ↑ 87% norpetidină

Utilizarea petidinei în asociere cu ritonavir este contraindicată din cauza creşterii concentraţiilor plasmatice ale metabolitului, norpetidină, care are activitate analgezică şi stimulatoare a activităţii SNC. Creşterea concentraţiilor plasmatice ale norpetidinei poate creşte riscul efectelor asupra SNC (de exemplu convulsii), vezi pct. 4.3.

Alprazolam 1, în doză unică 200 la interval de 12 ore, 2 zile ↑ 2,5 ori ↔ 500 la interval de 12 ore, 10 zile ↓ 12% ↓ 16% Metabolizarea alprazolam este inhibată după introducerea ritonavir. După utilizarea ritonavir timp de 10 zile, nu s-a observat niciun efect de inhibiţie al ritonavir. Se impune precauţie în timpul primelor zile atunci când alprazolam se administrează concomitent cu ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic, înainte de apariţia inducţiei metabolizării dată de alprazolam.

Propionat de Efectele sistemice ale corticosteroizilor inclusiv sindrom Cushing şi supresia fluticazonă, corticosuprarenaliană (s-a menţionat într-un studiu anterior că valorile plasmatice budosenidă, ale cortizolului au scăzut la 86%) s-au raportat la pacienţi la care s-a administrat trimacinolon în ritonavir şi propionat de fluticazonă inhalator sau pe cale intranazală; efecte formele farmaceutice similare pot să apară şi în cazul altor corticosteroizi metabolizați de CYP3A de cu administrare exemplu, budesonidă și triamcinolon. În consecinţă, administrarea concomitentă inhalatorie, de ritonavir în doză ca antiretroviral sau ca potenţator farmacocinetic cu aceşti injectabilă sau glucocorticoizi nu este recomandată cu excepţia cazului în care potenţialul intranazală beneficiu al tratamentului depăşeşte riscul efectelor sistemice ale corticoizilor (vezi pct. 4.4). Trebuie luată în considerare o reducere a dozei de glucocorticoizi cu monitorizarea atentă a efectelor sistemice şi locale sau înlocuirea cu un alt glucocorticoid, care nu este dependent de CYP3A4 (de exemplu beclometazonă). Mai mult, în cazul întreruperii progresive a dozei de glucocorticoizi, reducerea dozei poate necesita o perioadă lungă de timp.

Dexametazonă Ritonavir în doză ca potenţator farmacocinetic sau ca antiretroviral inhibă CYP3A4 şi ca efect se aşteaptă să crească concentraţiile plasmatice ale dexametazonei. Se recomandă monitorizarea atentă a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse atunci când dexametazona se administrează concomitent cu ritonavir.

Prednison 20 200 la interval de 12 ore ↑ 28% ↑ 9%

Atunci când ritonavir s-a administrat concomitent cu disopiramidă, mexiletină sau nefazodonă s-au raportat reacţii adverse cardiace şi neurologice. Nu poate fi exclusă posibilitatea interacţiunilor medicamentoase.

În plus faţă de interacţiunile prezentate mai sus, deoarece ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, trebuie luată în considerare posibilitatea creşterii efectelor terapeutice şi toxice, ca urmare a deplasării ritonavir de pe proteinele plasmatice de către medicamentele administrate concomitent.

RCP pentru inhibitorul de protează administrat concomitent conţine informaţii importante despre interacţiunile medicamentoase atunci când ritonavir se administrează ca potenţator farmacocinetic.

Inhibitori ai pompei de protoni şi antagonişti ai receptorilor H₂

Inhibitorii pompei de protoni şi antagoniştii receptorilor H₂ (de exemplu omeprazol sau ranitidină) pot reduce concentraţiile plasmatice ale inhibitorilor de protează administraţi concomitent. Pentru informaţii specifice în legătură cu efectul administrării concomitente cu medicamentele antiacide, a se citi RCP pentru inhibitorii de protează administraţi concomitent. Conform studiilor cu ritonavir ca potenţator al inhibitorilor de protează (lopinavir/ritonavir, atazanavir) privind interacţiunea, administrarea concomitentă de omeprazol sau ranitidină nu modifică semnificativ eficacitatea ritonavir ca potenţator farmacocinetic, chiar dacă are loc o modificare redusă a expunerii (aproximativ 6–18%).

4.6 Fertilitate, sarcină şi alăptare

Sarcina

Un număr mare de gravide și nou-născuții lor vii (6100 născuți vii) au fost expuse la ritonavir în timpul sarcinii; dintre aceștia, 2800 născuți vii au fost expuși în timpul primului trimestru. Aceste date se referă la expunerile în care ritonavir a fost utilizat în terapie asociată în doze reduse, ca potenţator farmacocinetic pentru alţi IP şi nu ca antiretroviral. Aceste date nu arată o creştere a ratei malformaţiilor la naştere comparativ cu datele studiilor populaţionale referitoare la malformaţiile la naştere. La animale, datele au arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi 5.3). Norvir poate fi utilizat în timpul sarcinii dacă este necesar din punct de vedere clinic.

Ritonavir interacţionează nefavorabil cu contraceptivele orale (CO). De aceea, în timpul tratamentului trebuie utilizată o metodă contraceptivă alternativă, eficace şi sigură.

Alăptarea

Date limitate publicate arată că ritonavir este prezent în laptele uman.

Nu există informații referitoare la efectele ritonavirului asupra sugarului sau efectele medicamentului asupra secreției lactate. Femeile care sunt în evidență cu HIV, dacă utilizează Norvir, nu trebuie să-și alăpteze copiii din cauza posibilității (1) transmiterii HIV (la sugarii cu HIV-negativ), (2) dezvoltării rezistenței virale (la sugarii cu HIV-pozitiv) și (3) apariției reacțiilor adverse grave la sugar.

Fertilitatea

La om, nu sunt disponibile date privind efectul ritonavirului asupra fertilităţii. Studiile la animale nu au arătat efecte nocive ale ritonavirului asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Ameţeala este o reacţie adversă cunoscută care trebuie luată în considerare atunci când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Reacţiile adverse asociate cu utilizarea ritonavir ca potenţator farmacocinetic depind de inhibitorul de protează administrat concomitent. Citiţi RCP al inhibitorului de protează administrat concomitent pentru informaţii privind reacţiile adverse.

Reacţii adverse raportate în studii clinice şi în perioada de după punerea pe piaţă la pacienţi adulţi

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate la pacienţii care au utilizat ritonavir în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente antiretrovirale au fost tulburări gastrointestinale (inclusiv diaree, greaţă, vărsături, durere abdominală (la nivelul etajului abdominal superior şi inferior)), tulburări neurologice (inclusiv parestezie şi parestezie orală) şi fatigabilitate/astenie.

Lista tabelară a reacţiilor adverse

S-au raportat următoarele reacţii adverse de intensitate moderată până la severă care au avut posibil sau probabil drept cauză administrarea ritonavir. Corespunzător fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt menţionate în ordinea descrescândă a gravităţii: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1 000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10 000 şi < 1/1 000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Evenimentele menţionate ca fiind cu frecvenţă necunoscută au fost identificate în studiile după punerea pe piaţă.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

La pacienţii la care s-a administrat ritonavir în monoterapie sau în asociere cu alte antiretrovirale se întâlnesc creştere ale valorilor plasmatice ale transaminazelor hepatice depăşind de cinci ori limita superioară a valorilor normale, hepatită şi icter.

Parametrii metabolici

În timpul tratamentului antiretroviral, pot să crească greutatea şi valorile lipidelor sanguine şi ale glicemiei (vezi pct. 4.4).

La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), pot să apară reacţii inflamatorii până la infecţii asimptomatice sau oportuniste. S-au raportat de asemenea boli autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul de apariţie raportat este variabil şi boala poate să apară la mai multe luni după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4).

La pacienţii trataţi cu ritonavir, inclusiv la cei care au dezvoltat hipertrigliceridemie s-a observat pancreatită. Unele cazuri au fost letale. Pacienţii cu boală HIV în stadiu avansat pot prezenta risc crescut de creştere a trigliceridelor şi de apariţie a pancreatitei (vezi pct. 4.4).

În special la pacienţii cu factori de risc cunoscut, cu boală avansată HIV sau expunere prelungită la terapia antiretrovirală combinată (TARC) s-au raportat cazuri de osteonecroză. Nu se cunoaşte frecvenţa cu care apare aceasta (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți

Profilul de siguranţă al Norvir la copiii cu vârsta de 2 ani şi peste este similar cu cel observat la adulţi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate prin sistemul național de raportare menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Simptome

La om, experienţa privind supradozajul acut cu ritonavir este limitată. În studiile clinice la un pacient s-a administrat 1 500 mg ritonavir pe zi timp de două zile şi a raportat parestezii, care au dispărut după reducerea dozei. S-a raportat un caz de insuficienţă renală cu eozinofilie.

Semnele de toxicitate observate la animale (şoarece şi şobolan) au inclus scăderea activităţii, ataxie, dispnee şi tremor.

Abordare terapeutică

Nu există antidot specific pentru supradozajul cu ritonavir. Tratamentul supradozajului cu ritonavir constă în măsuri generale de susţinere, inclusiv monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării clinice a pacientului. Din cauza caracteristicilor de solubilitate şi posibilităţii eliminării transintestinale, se propune ca tratamentul supradozajului să cuprindă lavajul gastric şi administrarea de cărbune activat. Deoarece ritonavir este metabolizat extensiv la nivel hepatic şi se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficace în eliminarea semnificativă a medicamentului.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, inhibitori de protează, cod ATC: J05A E03.

Efectul de potenţare farmacocinetică al ritonavir se bazează pe activitatea acestuia de inhibare puternică a metabolizării mediate de către CYP3A. Gradul de potenţare este legat de calea metabolică a inhibitorului de protează cu care se administrează concomitent şi de impactul inhibitorului de protează respectiv asupra metabolizării ritonavir. Inhibiţia maximă a metabolizării inhibitorului de protează administrat concomitent este atinsă, cel mai frecvent, cu doze de ritonavir de la 100 mg până la 200 mg pe zi şi este în funcţie de inhibitorul de protează administrat concomitent.

Ritonavir este un inhibitor peptidomimetic al aspartilproteazelor HIV-1 şi HIV-2, activ pe cale orală. Inhibarea proteazei HIV face enzima incapabilă de a procesa precursorul poliproteic gag-pol, ceea ce duce la producerea de particule HIV cu morfologie imatură, care nu sunt capabile de a iniţia noi cicluri de infecţie. Ritonavir are afinitate selectivă pentru proteaza HIV şi are activitate inhibitorie mică asupra aspartilproteazelor umane.

Pentru informații suplimentare privind efectul ritonavir asupra metabolizării inhibitorului de protează administrat concomitent, vezi pct. 4.5 și citiţi RCP al respectivilor inhibitori de protează care se administrează concomitent.

Efecte asupra electrocardiogramei

Într-un studiu randomizat încrucişat cu comparator activ (moxifloxacină 400 mg o dată pe zi) şi placebo la 45 adulţi sănătoşi, în ziua 3 a fost evaluat intervalul QTcF în 10 măsurători, timp de peste 12 ore. Diferenţa maximă medie (95% peste intervalul de siguranţă) faţă de grupul placebo a fost de 5,5 (7,6) în grupul la care s-a administrat ritonavir 400 mg de două ori pe zi. Expunerea în ziua 3 a fost de aproximativ de 1,5 ori mai mare faţă de cea observată la doza de 600 mg de două ori pe zi la starea de echilibru. Niciun subiect nu a avut o prelungire a intervalului QTcF ≥60 msec faţă de valoarea iniţială sau o depăşire a intervalului QTcF cu relevanţă clinică, aceasta începând la 500 msec.

În acelaşi studiu, în ziua 3, la subiecţii la care s-a administrat ritonavir a fost observată de asemenea o prelungire redusă a intervalului PR. Variaţia medie faţă de valoarea iniţială a intervalului PR s-a modificat de la 11,0 ms la 24,0 ms într-un interval de 12 ore după administrarea dozei. Intervalul maxim PR a fost de 252 msec şi nu s-a observat niciun bloc cardiac de gradul doi sau trei (vezi pct. 4.4).

Rezistenţă

In vitro, s-au selectat izolate HIV-1 rezistente la ritonavir, selecţionate de la pacienţi care trataţi cu doze terapeutice de ritonavir.

Scăderea activităţii antiretrovirale a ritonavirului este asociată în principal cu mutaţiile proteazei V82A/F/T/S şi ale I84V. Adăugarea altor mutaţii ale genei proteazei (inclusiv la nivelul poziţiilor 20, 33, 36, 46, 54, 71, şi 90), poate contribui, de asemenea, la rezistenţa ritonavir. În general, pentru că mutaţiile asociate cu ritonavir determină rezistenţă, posibilitatea de a selecta alţi inhibitori de protează poate să scadă din cauza rezistenţei încrucişate. Pentru informaţii specifice privind mutaţiile asociate inhibitorilor de protează cu reducerea răspunsului acestora, trebuie să citiţi RCP al altor inhibitori de protează sau datele oficiale actualizate.

Date de farmacodinamie clinică

Ritonavir a fost dezvoltat și aprobat initial cu o doză zilnică maximă de 1 200 mg pe zi, ca agent antiretroviral de sine stătător. Ghidurile actuale privind tratamentul recomandă utilizarea ritonavir ca potențator farmacocinetic al altor inhibitori de protează la doze zilnice reduse și este, cel mai frecvent, utilizat în doze de la 100 mg până la 200 mg zilnic. RCP ale inhibitorilor de protează administrați concomitent descriu dezvoltarea clinică pentru utilizarea ritonavir ca potențator farmacocinetic.

Utilizare la adulţi

Un studiu controlat încheiat în 1996 cu ritonavir ca terapie adăugată la pacienţi infectaţi cu HIV-1 trataţi anterior de extensiv cu analogi nucleozidici şi cu un număr iniţial de celule

CD4 ≤100 celule/µl, a evidenţiat o reducere a mortalităţii şi a evenimentelor specifice SIDA. După 16 săptămâni, modificarea medie faţă de valorile iniţiale, pentru concentraţiile ARN HIV a fost de -0,79 log10 (media scăderii maxime: 1,29 log10) în grupul tratat cu ritonavir, comparativ cu -0,01 log10 în grupul control. Nucleozidele utilizate cel mai frecvent în acest studiu au fost zidovudină, stavudină, didanozină şi zalcitabină.

Într-un studiu încheiat în 1996 în care au fost incluşi pacienţi infectaţi cu HIV-1 aflaţi într-un stadiu mai puţin avansat (200-500 celule CD4/µl), netrataţi anterior cu antiretrovirale, ritonavir în asociere cu zidovudina sau în monoterapie, a redus încărcătura virală plasmatică şi a crescut numărul celulelor CD4. După 48 săptămâni, modificarea medie faţă de valorile iniţiale ale concentraţiilor ARN HIV, a fost de –0,88 log₁₀ în grupul tratat cu ritonavir, comparativ cu –0,66 log₁₀ în grupul tratat cu ritonavir + zidovudină şi faţă de – 0,42 log₁₀ în grupul tratat cu zidovudină.

Continuarea tratamentului cu ritonavir trebuie evaluată prin încărcătura virală, din cauza posibilităţii apariţiei rezistenţei, după cum a fost descris la pct. 4.1 Indicaţii terapeutice.

Copii și adolescenți

Într-un studiu deschis încheiat în 1998 în care au fost incluşi copii infectaţi cu HIV cu stare clinică stabilă, după 48 de săptămâni de tratament s-a observat o diferenţă semnificativă statistic (p = 0,03) a concentraţiilor ARN detectabile în favoarea schemei triple (ritonavir, zidovudină şi lamivudină).

Într-un studiu încheiat în 2003, în care au fost incluşi 50 copii cu vârsta de 4 săptămâni până la 2 ani infectaţi cu HIV-1, copii care nu au fost trataţi anterior cu inhibitor de protează sau lamivudină şi la care s-a administrat ritonavir în doză de 350 sau 450 mg/m² la 12 ore concomitent cu zidovudină 160 mg/m² la 8 ore şi lamivudină 4 mg/kg la 12 ore. Din analiza în intenţia de tratament, 72% şi 36% din pacienţi au atins în săptămâna 16 şi respectiv în săptămâna 104 o reducere a cantităţii de ARN HIV-1 de ≤400 copii/ml. Răspunsul a fost asemănător în cazul ambelor regimuri terapeutice şi a cuprins întregul interval de vârstă.

Într-un studiu încheiat în 2000, 76 copii infectaţi cu HIV-1 cu vârsta de 6 luni până la 12 ani care nu au fost trataţi anterior cu inhibitori de protează, cu lamivudină şi/sau cu stavudină, au primit ritonavir în doză de 350 mg/m² sau 450 mg/m² la 12 ore concomitent cu lamivudină şi stavudină. Din analiza în intenţia de tratament, 50% şi 57% din pacienţii din grupul care a primit doza de 350 mg/m², respectiv 450 mg/m², au atins în săptămâna 48 o reducere a cantităţii de ARN HIV-1 de ≤ 400 copii/ml.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Nu există formă farmaceutică injectabilă cu ritonavir, de aceea nu s-a determinat gradul absorbţiei şi biodisponibilitatea absolută. La voluntari adulţi infectaţi cu HIV s-a studiat farmacocinetica ritonavir în timpul regimurilor terapeutice cu doze multiple administrate à jeun. După doze multiple, acumularea ritonavir este puţin mai mică decât cea calculată pe baza administrării în doză unică, din cauza unei creşteri a clearance-ului aparent, dependentă de timp şi de doză (Cl/F). S-a observat că în timp, concentraţia ritonavir dinaintea dozei următoare scade, posibil din cauza inducţiei enzimatice, dar pare să se stabilizeze după 2 săptămâni de tratament. Timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime (T_max) a rămas constant la aproximativ 4 ore, o dată cu creşterea dozei. Clearance-ul renal a fost în medie mai mic de 0,1 l/oră şi a fost relativ constant pentru tot intervalul de dozaj.

Parametrii farmacocinetici observaţi cu scheme diferite de dozaj cu ritonavir administrat în monoterapie sunt menţionate în tabelul de mai jos. În condiții postprandiale, concentrațiile plasmatice ale ritonavir după administrarea unei doze unice de 100 mg sub formă de comprimat filmat sunt similare cu cele obținute după 100 mg sub formă de capsulă gelatinoasă moale.

¹ Valori calculate ca medie geometrică. Notă: în toate regimurile enumerate, doza de ritonavir a fost administrată după ingestia de alimente.

Interacțiunea farmacocinetică dintre ritonavir și indinavir a fost evaluată la 5 grupuri de voluntari adulți sănătoși în cadrul unui studiu randomizat, în regim deschis, cu mai multe doze. La starea de echilibru, ritonavir a crescut concentrațiile plasmatice ale indinavir, aria de sub curbă (ASC) crescând până la 475%, iar concentranția maximă (C_max) crescând până la 110%.

Într-un studiu încrucișat, cu o sigură doză, de evaluare a interacțiunii farmacocinetice dintre ritonavir și saquinavir la voluntari sănătoși împărțiți în 6 grupuri, administrarea concomitentă de ritonavir și saquinavir a avut ca rezultat o creștere > 50 de ori a ASC și o creștere de 22 de ori a C_max a saquinavir.

Efectele alimentelor asupra absorbţiei după administrare orală

Alimentele scad uşor biodisponibilitatea Norvir comprimate filmate. Administrarea unei doze unice de 100 mg Norvir comprimate filmate cu alimente cu un conţinut moderat de lipide (857 kcal, 31% calorii provenite din lipide) sau alimente cu un conţinut crescut de lipide (907 kcal, 52% calorii provenite din lipide) a fost asociată cu o scădere medie de 20-23% a ASC şi a C_max ale ritonavir.

Distribuţie

Volumul aparent de distribuţie (V_B /F) al ritonavir este de aproximativ 20-40 l după o doză unică de 600 mg. La om, s-a observat că ritonavir se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 98-99% şi valoarea este constantă la concentraţii cuprinse între 1,0–100 µg/ml. Ritonavir se leagă cu afinităţi comparabile atât de glicoproteina acidă alfa-1 (GAA) cât şi de albumina plasmatică umană (APU).

Studiile de distribuţie tisulară efectuate la şobolan cu ritonavir marcat cu C¹⁴ au evidenţiată că în ficat, glandele suprarenale, pancreas, rinichi şi tiroidă se realizează cele mai mari concentraţii de ritonavir. Raportul ţesut/plasmă, de aproximativ 1, determinat în ganglionii limfatici la şobolan, sugerează că ritonavir se distribuie în ţesutul limfatic. Ritonavir pătrunde foarte puţin în creier.

Biotransformare

S-a observat că ritonavir este metabolizat extensiv de citocromului P450 de la nivel hepatic, în special de către izoenzimele CYP 3A4 şi, într-o măsură mai mică, de către izoformele CYP 2D6. Studiile efectuate la animale, precum şi studiile in vitro cu microzomi hepatici umani, indică faptul că ritonavir este supus în principal metabolismului oxidativ. La om, s-au identificat patru metaboliţi ai ritonavir. Metabolitul principal rezultat în urma oxidării este izopropiltiazolul (M-2), care are proprietăţi antivirale similare cu ale ritonavir. Totuşi, ASC a metabolitului M-2 a fost de aproximativ 3% din cea a ritonavir.

Doze reduse de ritonavir au demonstrat efecte importante asupra farmacocineticii altor inhibitori de protează (şi a altor medicamente metabolizate de către CYP3A4) şi alţi inhibitori de protează pot influenţa farmacocinetica ritonavir (vezi pct. 4.5).

Eliminare

Studii la om cu ritonavir marcat radioactiv au demonstrat că eliminarea ritonavir se face în principal pe cale hepatobiliară; aproximativ 86% din moleculele marcate radioactiv s-au regăsit în materiile fecale, din care o parte se presupune a fi ritonavir neabsorbit. În aceste studii, calea renală nu s-a demonstrat a fi o cale majoră de eliminare a ritonavir. Aceste date sunt similare celor obţinute din studiile la animale.

Grupe speciale de pacienţi

Nu s-au observat diferenţe semnificative clinic ale ASC sau ale C_max între bărbaţi şi femei. Parametrii farmacocinetici ai ritonavir nu s-au asociat semnificativ statistic cu creşterea sau scăderea greutăţii corporale. Concentrațiile serice ale ritonavir la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 50–70 ani, la o doză de 100 mg în asociere cu lopinavir sau la o doză mai mare în absenţa unui alt inhibitor de protează sunt similare cu cele observate la adulţii tineri.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Nu s-au observat diferenţe semnificative privind expunerea la ritonavir între grupul de voluntari sănătoşi la care s-au administrat doze multiple de ritonavir (500 mg de două ori pe zi) şi cel al subiecţilor cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (Clasa A şi B Child-Pugh, 400 mg de două ori pe zi).

Pacienţi cu insuficienţă renală

Nu s-au studiat parametrii farmacocinetici ai ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală. Cu toate acestea, deoarece clearance-ul renal al ritonavir este neglijabil, nu se aşteaptă modificări ale clearance-ului total al ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală.

Copii

Farmacocinetica ritonavir la starea de echilibru s-a evaluat la copii infectaţi cu HIV cu vârsta sub 2 ani, trataţi cu doze cuprinse între 250 mg/m² de două ori pe zi şi 400 mg/m² de două ori pe zi. La copii, concentraţiile ritonavir realizate după 350-400 mg/m² de două ori pe zi, au fost comparabile cu cele obţinute la adulţi trataţi cu 600 mg (aproximativ 330 mg/m²) de două ori pe zi. Clearance-ul ritonavir administrat pe cale orală (CL/F/m²) a fost de aproximativ de 1,5-1,7 ori mai rapid la copiii cu vârsta sub 2 ani comparativ cu pacienţii adulţi, pentru ambele grupe de tratament.

Parametrii farmacocinetici ai ritonavir la starea de echilibru s-au evaluat la copii infectaţi cu HIV cu vârsta peste 2 ani, trataţi cu doze cuprinse între 350 mg/m² până la 450 mg/m² de două ori pe zi. În acest studiu, concentraţiile ritonavir au fost de extrem de variabile şi puţin mai mici decât cele obţinute la adulţii trataţi cu 600 mg (aproximativ 330 mg/m2) de două ori pe zi. În grupurile de dozaj, clearance-ul ritonavir administrat pe cale orală (CL/F/m2) scade cu vârsta cu o valoare mediană de 9,0 l/oră şi m² la copiii cu vârsta sub 3 luni, de 7,8 l/oră şi m² la copiii cu vârsta între 3 şi 6 luni şi de 4,4 l/oră şi m² la copiii cu vârsta între 6 şi 24 luni.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studiile privind toxicitatea după doze repetate efectuate la animale, au identificat drept principale organe ţintă ficatul, retina, glanda tiroidă şi rinichii. Modificările hepatice au implicat structuri hepatocelulare, biliare şi fagocitare şi au fost însoţite de creşteri ale enzimelor hepatice. Hiperplazia epiteliului pigmentar retinian (EPR) şi degenerescenţa retiniană s-au observat în toate studiile cu ritonavir efectuate la rozătoare, dar nu s-au observat la câine. Dovezi histologice sugerează că aceste modificări retiniene pot fi secundare fosfolipidozei. Cu toate acestea, studiile clinice nu au evidenţiat modificări oculare induse de ritonavir la om. Toate modificările tiroidiene au fost reversibile după întreruperea administrării ritonavir. Investigaţiile clinice la om nu au evidenţiat alterarea semnificativă a testelor funcţiei tiroidiene. La şobolan s-au observat modificări renale, incluzând degenerescentă tubulară, inflamaţie cronică şi proteinurie, care pot fi atribuite unei afecţiuni spontane specifice speciei. Mai mult, în studiile clinice nu s-au observat tulburări renale semnificative clinic.

Toxicitatea asupra dezvoltării observată la şobolan (moartea embrionului, scăderea greutăţii fetale şi întârzierea osificării şi modificările viscerale, inclusiv întârzierea coborârii testiculelor) are loc în principal la doze toxice materne. Toxicitatea asupra dezvoltării la iepure (moartea embrionului, scăderea dimensiunilor puiului de iepure abia fătat şi scăderea greutăţii fătului) are loc la doze toxice materne.

Într-o serie de teste in vitro şi in vivo, incluzând testul mutaţiei reversibile bacteriene Ames folosind S. typhimurium şi E. coli, testul limfomului la şoarece, al micronucleilor la şoarece şi testele aberaţiilor cromozomiale pe limfocite umane, ritonavir nu s-a dovedit mutagen sau clastogen.

Studiile de carcinogenitate de lungă durată, efectuate la şoarece şi şobolan, au evidenţiat potenţialul tumorigen specific pentru aceste specii, care este însă considerat lipsit de relevanţă pentru om.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Comprimat:

Copovidonă

Laureat de sorbitan

Hidrogenofosfat de calciu, anhidru

Siliciu coloidal anhidru

Stearil fumarat de sodiu

Film

Hipromeloză

Dioxid de titan (E171)

Macrogol

Hidroxipropil celuloză

Talc

Siliciu coloidal anhidru

Polisorbat 80

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

18 luni

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii de temperatură speciale pentru păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a se feri de umezeală.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Norvir comprimate este ambalat în flacoane albe din polietilenă de înaltă densitate (PEID), închise cu capace din polipropilenă.

Pentru Norvir comprimate sunt disponibile trei mărimi de ambalaj:

• 1 flacon a 30 comprimate
• 1 flacon a 60 comprimate
• Ambalaj multiplu care conţine 90 comprimate filmate (3 flacoane a 30 comprimate)

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstrasse

67061 Ludwigshafen

Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/96/016/005-007

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 26 august 1996

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 26 august 2006

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului https://www.ema.europa.eu