ISENTRESS 600 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

ISENTRESS 400 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine raltegravir 400 mg (sub formă de sare de potasiu).

Excipient(ți) cu efect cunoscut

Fiecare comprimat conţine lactoză 26,06 mg (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimat cu formă ovală, de culoare roz, marcat cu „227” pe una dintre feţe.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

ISENTRESS este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane (HIV-1) (vezi pct. 4.2, 4.4, 5.1 şi 5.2).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în tratamentul infecţiei cu HIV.

Doze

ISENTRESS trebuie utilizat în asociere cu alte tratamente antiretrovirale (TAR) active (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Adulţi

Doza recomandată este de 400 mg (un comprimat) de două ori pe zi.

Copii şi adolescenţi

Doza recomandată pentru pacienții copii și adolescenți cu o greutate corporală de cel puţin 25 kg, este 400 mg (un comprimat) de două ori pe zi. În cazul în care comprimatul nu poate fi înghițit, luați în considerare comprimatul masticabil.

Sunt disponibile forme farmaceutice și concentrații suplimentare:

ISENTRESS este disponibil şi sub formă de comprimate masticabile și sub formă de granule pentru suspensie orală. Pentru informații suplimentare referitoare la doze, consultați RCP-ul pentru comprimatul masticabil și granulele pentru suspensie orală.

Siguranța și eficacitatea raltegravir la nou-născuții prematuri (<37 săptămâni de gestație) și la nou-născuții cu greutate corporală scăzută la naștere (<2000 g) nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date la această categorie de populație și nu se pot face recomandări privind dozele.

Doza maximă pentru comprimatul masticabil este de 300 mg de două ori pe zi. Deoarece formele farmaceutice au profiluri farmacocinetice diferite, nici comprimatele masticabile, nici granulele pentru suspensie orală nu trebuie înlocuite cu comprimatul de 400 mg sau cu comprimatul de 600 mg (vezi pct. 5.2). Comprimatele masticabile și granulele pentru suspensie orală nu au fost studiate la adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 și 18 ani) sau adulţi infectaţi cu HIV .

ISENTRESS este disponibil și sub formă de comprimat de 600 mg, recomandat pentru adulți, adolescenți și copii (cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg), pentru a fi administrat în doza de 1200 mg, o dată pe zi (două comprimate de 600 mg) la pacienți netratați anterior sau la pacienți care au prezentat supresie virologică în cadrul unei o scheme terapeutice inițiale cu ISENTRESS 400 mg administrat de două ori pe zi. Comprimatul de 400 mg nu trebuie utilizat în schema terapeutică conținând doza de 1200 mg administrată o dată pe zi. Pentru informații suplimentare referitoare la doze, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru comprimatul de 600 mg.

Vârstnici

Informaţiile privind utilizarea raltegravir la vârstnici sunt limitate (vezi pct. 5.2). Prin urmare, ISENTRESS trebuie utilizat cu precauţie la această grupă de pacienţi.

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, nu este necesară ajustarea dozei. Siguranţa şi eficacitatea administrării raltegravir la pacienţii cu tulburări hepatice subiacente severe nu au fost stabilite . Prin urmare, ISENTRESS trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Mod de administrare

Administrare orală.

ISENTRESS 400 mg comprimate poate fi administrat cu sau fără alimente.

Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite sau rupte din cauza modificărilor anticipate la nivelul profilului farmacocinetic.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Generalități

Pacienţii trebuie informaţi că tratamentul actual antiretroviral nu vindecă infecţia HIV şi nu s-a demonstrat că împiedică transmiterea HIV la alte persoane prin contaminare cu sânge.

Raltegravirul are o barieră genetică de rezistenţă relativ scăzută. De aceea, oricând este posibil, raltegravirul trebuie administrat cu alte două TAR active pentru a reduce la minimum potenţialul de eşec al răspunsului virusologic şi de apariție a rezistenţei (vezi pct. 5.1).

La pacienţii netrataţi anterior, datele din studii clinice cu privire la utilizarea raltegravirului sunt limitate la utilizarea în asociere cu doi inhibitori nucleotidici de revers transcriptază (INRT) (emtricitabină şi fumarat de tenofovir disoproxil).

Depresie

A fost raportată depresia, inclusiv ideație şi comportamente suicidare, mai ales la pacienţii cu antecedente de depresie sau boală psihică. Se recomandă prudenţă la pacienţii cu antecedente de depresie sau boală psihică.

Insuficienţă hepatică

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării raltegravir la pacienţi cu afecţiuni hepatice subiacente severe. De aceea, raltegravir trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv cu hepatită cronică prezintă o frecvenţă crescută de tulburări ale funcţiei hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat şi trebuie monitorizaţi corespunzător practicii standard. În cazul în care există dovezi pentru agravarea bolii hepatice la aceşti pacienţi, trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

Pacienţii cu hepatită cronică B sau C, trataţi cu terapie antiretrovirală combinată prezintă un risc crescut pentru reacţii adverse hepatice severe şi cu potenţial letal.

Osteonecroză

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală cauzată de HIV în stadiu avansat şi/sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată. Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Sindromul de reactivare imună

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficienţă imună severă în momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţii asimptomatice sau reziduale cu germeni oportunişti, determinând stări clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod caracteristic, astfel de reacţii s-au observat în decursul primelor săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinită cauzată de cytomegalovirus, infecţii micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonie cauzată de Pneumocystis jiroveci (cunoscut anterior ca Pneumocystis carinii). Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi instituit tratament când este necesar.

De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatită autoimună) în stabilirea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului.

Antiacide

Administrarea raltegravir concomitent cu antiacide pe bază de aluminiu şi magneziu a avut ca rezultat scăderea concentraţiilor plasmatice ale raltegravirului. Administrarea raltegravir concomitent cu antiacide pe bază de aluminiu şi/sau magneziu nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Rifampicină

Administrarea raltegravir concomitent cu inductori puternici ai uridin difosfat glucuronoziltransferazelor (UGT) 1A1 (de exemplu rifampicină) trebuie făcută cu precauţie. Rifampicina scade concentraţiile plasmatice ale raltegravirului; nu se cunoaşte impactul asupra eficacităţii raltegravir. Cu toate acestea, dacă este inevitabilă administrarea concomitentă cu rifampicină, se poate lua în considerare dublarea dozei de raltegravir la adulţi. Nu există date pentru a ghida administrarea raltegravir concomitent cu rifampicină la pacienţi cu vârsta sub 18 ani (vezi pct. 4.5).

Miopatie şi rabdomioliză

S-au raportat cazuri de miopatie şi rabdomioliză. A se utiliza cu precauţie la pacienţii care au avut antecedente de miopatie sau rabdomioliză sau care prezintă orice risc predispozant incluzând utilizarea de alte medicamente cunoscute ca fiind asociate cu aceste afecţiuni (vezi pct. 4.8).

Reacţii cutanate severe şi de hipersensibilitate

Au fost raportate reacţii cutanate severe, care pot pune viaţa în pericol şi reacţii cutanate letale la pacienţii care utilizează raltegravir, în majoritatea cazurilor concomitent cu alte medicamente asociate cu aceste reacţii. Acestea includ cazuri de sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică. De asemenea, au fost raportate reacţii de hipersensibilitate şi care s-au manifestat prin erupţie cutanată tranzitorie, simptome generale şi, uneori, disfuncţie de organ, incluzând insuficienţă hepatică. Se întrerupe imediat tratamentul cu raltegravir şi alte medicamente suspectate dacă apar semne sau simptome de reacţii cutanate severe sau reacţii de hipersensibilitate (incluzând, dar nelimitându-se la, erupţie cutanată tranzitorie severă sau erupţie cutanată tranzitorie însoţită de febră, stare generală de rău, fatigabilitate, dureri musculare sau articulare, vezicule, leziuni orale, conjunctivită, edem facial, hepatită, eozinofilie, angioedem). Trebuie monitorizată starea clinică incluzând aminotransferazele hepatice şi trebuie iniţiat tratamentul corespunzător. Întârzierea opririi tratamentului cu raltegravir sau cu alte medicamente suspectate după apariţia erupţiei cutanate tranzitorii severe poate avea ca rezultat o reacţie care pune viaţa în pericol.

Erupţie cutanată tranzitorie

Erupţia cutanată tranzitorie a apărut mai frecvent la pacienţi trataţi anterior cărora li s-au administrat scheme terapeutice conţinând raltegravir și darunavir comparativ cu pacienţii cărora li s-au administrat raltegravir fără darunavir sau darunavir fără raltegravir (vezi pct. 4.8).

Lactoză

Acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Sodiu

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Studiile in vitro arată că raltegravirul nu este un substrat al enzimelor citocromului P450 (CYP), nu inhibă CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 sau CYP3A, nu inhibă UDP glucuroniltransferazele (UGT) 1A1 și 2B7, nu determină inducţia CYP3A4 şi nu inhibă transportul mediat de glicoproteina P. Pe baza acestor date, nu este de aşteptat ca raltegravir să influenţeze farmacocinetica medicamentelor care reprezintă substraturi ale acestor enzime sau ale glicoproteinei P.

Pe baza studiilor in vitro şi in vivo, raltegravirul este eliminat în principal pe calea glucuronoconjugării mediate de UGT1A1.

În ceea ce priveşte farmacocinetica raltegravirului, a fost observată o variabilitate importantă interindividuală şi intraindividuală.

Efectul raltegravirului asupra farmacocineticii altor medicamente

În studiile de interacţiune, raltegravirul nu a avut un efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii următoarelor medicamente: etravirină, maraviroc, fumarat de tenofovir disoproxil, contraceptive hormonale, metadonă, midazolam sau boceprevir.

În unele studii, administrarea raltegravir în asociere cu darunavir a avut ca rezultat o scădere modestă a concentraţiilor plasmatice de darunavir; mecanismul acestui efect este necunoscut. Cu toate acestea, efectul raltegravirului asupra concentraţiilor plasmatice de darunavir nu pare să fie semnificativ din punct de vedere clinic.

Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii raltegravirului

Cunoscându-se că raltegravir este metabolizat în principal pe calea UGT1A1, trebuie luate precauţii când raltegravir se administrează concomitent cu inductori puternici ai UGT1A1 (de exemplu rifampicină).

Rifampicina reduce concentraţiile plasmatice ale raltegravir; nu se cunoaşte impactul asupra eficacităţii raltegravir. Cu toate acestea, dacă este inevitabilă administrarea concomitentă cu rifampicină, se poate lua în considerare o dublare a dozei de raltegravir la adulţi. Nu există date pentru a ghida administrarea concomitentă de raltegravir cu rifampicină la pacienţi cu vârsta sub 18 ani (vezi pct. 4.4). Nu se cunoaşte impactul altor inductori puternici ai enzimelor de metabolizare a medicamentelor, cum sunt fenitoina şi fenobarbitalul, asupra UGT1A1. Inductori mai puţin potenţi (de exemplu efavirenz, nevirapină, etravirină, rifabutină, glucocorticoizi, sunătoare, pioglitazonă) pot fi utilizaţi împreună cu doza recomandată de raltegravir.

Administrarea raltegravir în asociere cu medicamente cunoscute a fi inhibitori puternici ai UGT1A1 (de exemplu, atazanavir) poate creşte concentraţiile plasmatice ale raltegravirului. Inhibitori mai puţin puternici ai UGT1A1 (de exemplu, indinavir, saquinavir) pot creşte, de asemenea, concentraţiile plasmatice ale raltegravirului, dar într-o mai mică măsură comparativ cu atazanavir. În plus, fumaratul de tenofovir disoproxil poate creşte concentraţiile plasmatice ale raltegravirului, cu toate că mecanismul acestui efect nu este cunoscut (vezi Tabelul 1). În studii clinice, o proporţie mare de pacienţi a utilizat, în schemele terapeutice de fond optimizate, atazanavir şi/sau fumarat de tenofovir disoproxil, ambele medicamente determinând creşteri ale concentraţiilor plasmatice de raltegravir. Profilul de siguranţă observat la pacienţii care au utilizat atazanavir şi/sau fumarat de tenofovir disoproxil a fost în general similar profilului de siguranţă observat la pacienţii care nu au utilizat aceste medicamente. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei.

Administrarea raltegravir în asociere cu antiacide care conţin cationi metalici bivalenţi poate reduce absorbţia raltegravirului prin chelare, având ca rezultat o scădere a concentraţiilor plasmatice ale raltegravirului. Administrarea unui antiacid pe bază de aluminiu şi magneziu în decurs de 6 ore de la administrarea raltegravir a scăzut semnificativ concentraţiile plasmatice ale raltegravirului. De aceea, administrarea raltegravir concomitent cu antiacide pe bază de aluminiu şi/sau magneziu nu este recomandată. Administrarea raltegravir în asociere cu un antiacid pe bază de carbonat de calciu a scăzut concentraţiile plasmatice ale raltegravirului; cu toate acestea, această interacţiune nu este considerată semnificativă din punct de vedere clinic. De aceea, la administrarea raltegravir concomitent cu antiacide care conţin carbonat de calciu nu este necesară ajustarea dozei.

Administrarea raltegravir în asociere cu alte medicamente care cresc pH-ul gastric (de exemplu omeprazol şi famotidină) poate creşte rata de absorbţie a raltegravirului şi poate avea ca rezultat creşterea concentraţiilor plasmatice ale raltegravirului (vezi Tabelul 1). Profilurile de siguranţă în subgrupul de pacienţi din studiile de fază III care luau inhibitori de pompă de protoni sau antagonişti H2 au fost comparabile cu ale celor care nu luau aceste antiacide. Prin urmare nu este necesară ajustarea dozei la administrarea în asociere cu inhibitori de pompă de protoni sau antagonişti H2.

Toate studiile de interacţiune au fost efectuate la adulţi.

Tabel 1

Date de interacţiune farmacocinetică la adulţi

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Conform unui număr mare de date privind femeile gravide expuse la raltegravir 400 mg administrat de două ori pe zi în timpul primului trimestru de sarcină (peste 1000 rezultate prospective obținute din sarcini) nu s-au evidențiat efecte malformative. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Conform unui număr moderat de date privind femeile gravide expuse la raltegravir 400 mg administrat de două ori pe zi în timpul celui de-al doilea și/sau celui de-al treilea trimestru de sarcină (între 300-1000 rezultate prospective obținute din sarcini) nu s-a evidențiat un risc crescut de efecte toxice feto/neo-natale.

Raltegravir 400 mg administrat de două ori pe zi poate fi utilizat în timpul sarcinii, dacă este necesar din punct de vedere clinic.

Registrul de sarcină pentru tratamentul antiretroviral

Pentru monitorizarea rezultatelor materno-fetale la paciente gravide cărora li s-a administrat din neatenţie raltegravir, a fost elaborat un Registru de Sarcină pentru Tratamentul Antiretroviral. Medicii sunt încurajaţi să raporteze pacientele în acest registru.

Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea la gravide a medicamentelor antiretrovirale pentru tratamentul infecţiei cu HIV şi, ca urmare, pentru reducerea riscului de transmitere verticală a HIV la nou-născut, trebuie luate în considerare datele din studiile la animale, precum şi experienţa clinică la gravide pentru a caracteriza siguranţa pentru făt.

Alăptarea

Raltegravir/metaboliții acestuia se excretă în laptele uman într-o asemenea cantitate încât este posibilă apariţia de efecte asupra nou-născuţilor/sugarilor alăptaţi. La animale, datele farmacodinamice/ toxicologice disponibile au arătat excreția de raltegravir/metaboliți de raltegravir în lapte (pentru detalii vezi pct. 5.3).

Un risc asupra nou-născuților/sugarilor nu poate fi exclus.

Se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii pentru a evita transmiterea HIV.

Fertilitatea

Nu a fost observat niciun efect asupra fertilităţii la şobolani masculi şi femele la doze de până la 600 mg/kg/zi care au avut ca rezultat expuneri de până la 3 ori peste expunerea la doza recomandată la om.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

La unii pacienţi au fost raportate amețeli în timpul tratamentului cu scheme terapeutice conţinând raltegravir. Amețeala poate influenţa capacitatea unor pacienţi de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

În studiile clinice randomizate, raltegravir 400 mg a fost administrat de două ori pe zi, concomitent cu scheme terapeutice de fond optimizate sau fixe, la adulți netratați anterior (N=547) și la adulți tratați anterior (N=462), timp de până la 96 săptămâni. Unui număr suplimentar de 531 adulți netratați anterior s-a administrat raltegravir 1200 mg o dată pe zi împreună cu emtricitabină și fumarat de tenofovir disoproxil timp de până la 96 săptămâni. Vezi punctul 5.1.

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în timpul tratamentului au fost cefalee, greaţă şi dureri abdominale. Reacţiile adverse grave raportate cel mai frecvent au fost sindromul de reactivare imună și erupție cutanată tranzitorie. În studiile clinice, ratele de întrerupere a tratamentului cu raltegravir ca urmare a reacțiilor adverse au fost de 5% sau mai puțin.

Rabdomioliza a fost o reacție adversă gravă raportată mai puțin frecvent în cursul utilizării după punerea pe piață a raltegravir 400 mg administrat de două ori pe zi.

Rezumatul sub formă de tabel al reacţiilor adverse

Reacţiile adverse considerate de către investigatori ca având legătură de cauzalitate cu raltegravir (în monoterapie sau în asociere cu alte TAR), precum și reacțiile adverse obținute după punerea pe piață sunt enumerate mai jos în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite după cum urmează: frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) şi cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

Descrierea reacţiilor adverse selectate

La pacienţii trataţi anterior şi la cei netrataţi anterior, la care s-a iniţiat tratament cu raltegravir împreună cu alte medicamente antiretrovirale, au fost raportate neoplazii. Tipurile şi ratele neoplaziilor specifice au fost cele anticipate pentru populaţia cu imunodeficienţă severă. Riscul dezvoltării neoplaziilor în aceste studii a fost similar la grupul la care s-a administrat raltegravir şi la grupul la care s-au administrat comparatori.

La pacienții trataţi cu raltegravir au fost observate modificări de laborator de gradul 2-4 ale valorilor creatinkinazei. Au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză. A se utiliza cu precauţie la pacienţii care au avut miopatie sau rabdomioliză în antecedente sau care prezintă orice risc predispozant, inclusiv administrarea altor medicamente cunoscute ca fiind asociate cu aceste afecţiuni (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, în mod particular la pacienţi cu factori de risc cunoscuţi, boală cauzată de HIV în stadiu avansat sau expunere pe termen lung la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Frecvenţa acesteia nu este cunoscută (vezi pct. 4.4).

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţii asimptomatice sau reziduale cu germeni oportunişti. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatită autoimună); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Pentru fiecare dintre următoarele reacţii adverse clinice a existat cel puţin o apariţie gravă: herpes genital, anemie, sindrom de reactivare imună, depresie, tulburări mentale, tentativă de suicid, gastrită, hepatită, insuficienţă renală, supradozaj accidental.

În studii clinice la pacienţi trataţi anterior, erupţia cutanată tranzitorie, indiferent de cauzalitate, a fost mai frecvent observată în cazul schemelor terapeutice conţinând raltegravir și darunavir comparativ cu cele conţinând raltegravir fără darunavir sau darunavir fără raltegravir. Erupţia cutanată tranzitorie, considerată de investigator ca având legătură cu medicamentul administrat, a apărut cu frecvenţe similare. Ratele ajustate la expunere ale erupţiei cutanate tranzitorii (bazate pe cauzalitate) au fost 10,9, 4,2 şi, respectiv, 3,8 la 100 pacienţi-ani (PYR), iar pentru erupţia cutanată tranzitorie având legătură cu medicamentul administrat au fost 2,4, 1,1 şi, respectiv, 2,3 la 100 PYR. Erupţiile cutanate tranzitorii observate în studiile clinice au fost uşoare pînă la moderate ca severitate şi nu au avut ca rezultat întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Pacienţi concomitent infectaţi cu virus hepatitic B şi/sau virus hepatitic C

În studiile clinice, 79 pacienți au fost infectați concomitent cu virusul hepatitic B, 84 au fost infectați concomitent cu virusul hepatitic C, și 8 pacienți au fost infectați concomitent cu virusul hepatitic B și cu virusul hepatitis C, cărora li s-a administrat raltegravir în asociere cu alte medicamente împotriva virusului HIV-1. În general, profilul de siguranţă al raltegravir la pacienţii infectaţi concomitent cu virus hepatitic B şi/sau virus hepatitic C a fost similar cu cel înregistrat la pacienţii care nu au fost infectaţi concomitent cu virus hepatitic B şi/sau virus hepatitic C, deşi ratele de abatere de la valoarea normală ale ASAT şi ALAT au fost ceva mai mari în subgrupul infectat concomitent cu virus hepatitic B şi/sau virus hepatitic C.

La 96 săptămâni, la pacienţii trataţi anterior, modificări de laborator de gradul 2 sau mai mare, reprezentând o agravare a gradului modificărilor valorilor ASAT, ALAT sau bilirubinei totale faţă de valorile iniţiale, s-au înregistrat la 29%, 34% şi, respectiv, 13% dintre pacienții infectaţi concomitent trataţi cu raltegravir comparativ cu 11%, 10% şi 9% dintre toţi ceilalţi pacienți trataţi cu raltegravir. La 240-săptămâni, la pacienţii netrataţi anterior, modificări de laborator de gradul 2 sau mai mare, reprezentând o agravare a gradului modificărilor valorilor ASAT, ALAT sau bilirubinei totale faţă de valorile iniţiale, s-au înregistrat la 22%, 44% şi, respectiv, 17% dintre pacienții infectaţi concomitent trataţi cu raltegravir comparativ cu 13%, 13% şi 5% dintre toţi ceilalţi pacienți trataţi cu raltegravir.

Copii şi adolescenţi

Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani

Raltegravir a fost studiat la 126 copii şi adolescenţi infectaţi cu HIV-1, trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale în studiul IMPAACT P1066 (vezi pct. 5.1 şi 5.2). La 96 dintre cei 126 pacienţi li s-a administrat doza recomandată de raltegravir.

La aceşti 96 copii şi adolescenţi, frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse legate de medicament până la săptămâna 48 au fost comparabile cu cele observate la adulţi.

Un pacient a prezentat reacţii adverse clinice de gradul 3 legate de medicament, hiperactivitate psihomotorie, comportament neobişnuit şi insomnie; un pacient a prezentat o erupţie cutanată tranzitorie alergică gravă de gradul 2 legată de medicament.

Un pacient a prezentat rezultate anormale ale testelor de laborator datorate medicamentului, de gradul 4 pentru ASAT şi de gradul 3 pentru ALAT, care au fost considerate grave.

Sugari şi copii mici cu vârsta cuprinsă între 4 săptămâni și mai puțin de 2 ani

Raltegravir a fost de asemenea studiat la 26 sugari şi copii mici infectaţi cu HIV-1, cu vârsta cuprinsă între 4 săptămâni și mai puțin de 2 ani, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale în studiul IMPAACT P1066 (vezi pct. 5.1 şi 5.2).

La aceşti 26 sugari şi copii mici, frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse legate de medicament până la săptămâna 48 au fost comparabile cu cele observate la adulţi.

Un pacient a prezentat o erupţie cutanată tranzitorie alergică gravă de gradul 3 legată de medicament care a dus la întreruperea tratamentului.

Nou-născuți expuși la virusul HIV -1

În cadrul studiului IMPAACT P1110 (vezi pct. 5.2), sugarii care îndeplineau criteriile de eligibilitate aveau vârsta gestațională de 37 săptămâni și greutatea corporală de cel puțin 2 kg. La șaisprezece (16) nou-născuți li s-au administrat 2 doze de Isentress în primele 2 săptămâni de viață, și la 26 nou-născuți li s-a administrat doza zilnică timp de 6 săptămâni; toți au fost monitorizați timp de 24 săptămâni. Nu au existat reacții adverse clinice produse de medicament și au apărut trei reacții adverse produse de medicament asupra analizelor de laborator (una a fost o neutropenie trecătoare de gradul 4 la subiecții cărora li s-a administrat medicație care conține zidovudină cu scopul prevenției transmiterii virusului de la mama la copil (PMTCT - prevention of mother to child transmission) și două creșteri ale valorilor bilirubinei (una pentru fiecare grad, gradul 1 și gradul 2) care nu au fost considerate grave și care nu au solicitat tratament specific).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu sunt disponibile informaţii specifice referitoare la tratamentul supradozelor cu raltegravir.

În cazul unui supradozaj, este recomandată utilizarea măsurilor suportive standard, cum sunt îndepărtarea medicamentului neabsorbit din tractul gastro-intestinal, instituirea monitorizării clinice (inclusiv efectuarea unei electrocardiograme) şi, dacă este necesar, instituirea tratamentului suportiv. Trebuie luat în considerare faptul că raltegravir este disponibil pentru utilizare clinică sub formă de sare de potasiu. Nu se cunoaşte măsura în care raltegravir poate fi dializabil.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, inhibitori de integrază, codul ATC: J05AJ01.

Mecanism de acţiune

Raltegravir este un inhibitor al transferului catenar al integrazei, activ împotriva Virusului Imunodeficienţei Umane (HIV-1). Raltegravir inhibă activitatea catalitică a integrazei, o enzimă codificată HIV, necesară replicării virale. Inhibarea integrazei împiedică inserţia covalentă sau integrarea genomului HIV în genomul celulei gazdă. Genomul HIV care nu reuşeşte să se integreze nu poate induce formarea de noi particule virale infecţioase, astfel încât inhibarea integrării împiedică propagarea infecţiei virale.

Activitatea antivirală in vitro

Raltegravir la concentraţii de 31 ± 20 nM a determinat inhibarea în proporţie de 95% (IÎ₉₅) a replicării HIV-1 (comparativ cu o cultură netratată, infectată viral) în culturile celulare de limfocite T umane infectate cu varianta H9IIIB a liniei celulare adaptate a HIV-1. În plus, raltegravirul a inhibat replicarea virală în culturi de celule mononucleare sanguine periferice umane, activate de mitogeni, infectate cu diverse tulpini primare izolate clinic ale HIV-1, inclusiv tulpini izolate din 5 subtipuri non-B şi tulpini izolate rezistente la inhibitori de reverstranscriptază şi inhibitori de protează. Într-un test pe un singur ciclu de infecţie, raltegravirul a inhibat infectarea cu 23 tulpini izolate ale HIV, reprezentând 5 subtipuri non-B şi 5 forme recombinate circulante, cu valori ale CI₅₀ cuprinse între 5 şi 12 nM.

Rezistenţa

Cele mai multe virusuri izolate de la pacienţii la care tratamentul cu raltegravir a eşuat au prezentat un nivel ridicat al rezistenţei la raltegravir, determinată de apariţia a două sau mai multe mutaţii la nivelul integrazei. Cele mai multe au prezentat o mutaţie specifică la nivelul aminoacidului 155 (N155 modificat la H), aminoacidului 148 (Q148 modificat la H, K sau R) sau aminoacidului 143 (Y143 modificat la H, C sau R) împreună cu una sau mai multe mutaţii suplimentare la nivelul integrazei (de exemplu, L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Mutaţiile specifice scad sensibilitatea virală la raltegravir, iar adăugarea altor mutaţii determină o scădere suplimentară a sensibilităţii la raltegravir. Factorii care au redus probabilitatea de dezvoltare a rezistenţei au inclus încărcătura virală iniţială mai mică şi utilizarea unui alt medicament antiretroviral activ. Mutațiile care determină rezistență la raltegravir, conferă în general rezistență și la elvitegravir, un alt inhibitor al transferului catenar al integrazei. Mutațiile la nivelul aminoacidului 143 conferă o rezistență mai mare la raltegravir decât la elvitegravir și mutația E92Q conferă o rezistență mai mare la elvitegravir decât la raltegravir. Virusurile care prezintă o mutație la nivelul aminoacidului 148, împreună cu una sau mai multe mutații rezistente la raltegravir, pot de asemenea să prezinte rezistență semnificativă din punct de vedere clinic la dolutegravir.

Experienţa clinică

Dovada eficacităţii raltegravirului a fost bazată pe analiza datelor din săptămâna 96 din două studii clinice, randomizate, de tip dublu-orb, controlate cu placebo, (BENCHMRK 1 şi BENCHMRK 2, protocoale 018 şi 019), la pacienţi adulţi trataţi anterior, infectaţi cu HIV-1 şi pe analiza datelor din săptămâna 240 dintr-un studiu clinic, randomizat, de tip dublu-orb, cu comparator activ

(STARTMRK, Protocol 021) la pacienţi adulţi netrataţi anterior infectaţi cu HIV-1.

Eficacitate

La pacienţii adulţi trataţi anterior

BENCHMRK 1 şi BENCHMRK 2 (studii clinice multicentrice, randomizate, de tip dublu-orb, controlate cu placebo) au evaluat siguranţa şi activitatea antiretrovirală a raltegravirului în doză de 400 mg de două ori pe zi comparativ cu placebo în asociere cu tratament de fond optimizat (OBT), la pacienţi infectaţi cu HIV, în vârstă de 16 ani sau mai mult, cu rezistenţă documentată la cel puţin 1 medicament din fiecare dintre cele 3 clase (INRT, INNRT şi IP) de terapii antiretrovirale. Înainte de randomizare, OBT au fost selecţionate de către investigator pe baza tratamentului anterior urmat de pacient, precum şi a testării iniţiale genotipice şi fenotipice a rezistenţei virale.

Datele demografice ale pacienţilor (sex, vârstă şi rasă), ca şi caracteristicile iniţiale au fost comparabile între grupul la care s-a administrat raltegravir 400 mg de două ori pe zi şi cel la care s-a administrat placebo. Pacienţii fuseseră trataţi anterior cu o valoare mediană de 12 antiretrovirale, pentru o perioadă mediană de 10 ani. O valoare mediană de 4 TAR-uri a fost utilizată în OBT.

Rezultatele analizei din săptămâna 48 şi săptămâna 96

În Tabelul 2 sunt indicate rezultatele durabile ale analizei combinate din săptămâna 48 şi săptămâna 96 obţinute în studiile BENCHMRK 1 şi BENCHMRK 2, pentru pacienţii trataţi cu doza recomandată de raltegravir 400 mg de două ori pe zi.

Tabel 2

Rezultatele de eficacitate în săptămânile 48 şi 96

La administrarea raltegravir s-au obţinut răspunsuri virologice (utilizând interpretarea tratament incomplet = eşec) cu valori ale ARN-HIV < 50 copii/ml la 61,7% din pacienţi în săptămâna 16, la 62,1% în săptămâna 48 şi la 57% în săptămâna 96. Unii pacienţi au prezentat rebound viral între săptămâna 16 şi săptămâna 96. Factorii asociaţi eşecului includ o încărcătură virală iniţială mare şi OBT care nu a inclus cel puţin un medicament puternic activ.

Trecerea la raltegravir

Studiile SWITCHMRK 1 & 2 (Protocol 032 & 033) au evaluat pacienţi infectaţi cu HIV cărora li s-a administrat tratament supresiv (valorile de control ale ARN-HIV < 50 copii/ml; schemă terapeutică stabilă > 3 luni) cu lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 comprimate de două ori pe zi plus cel puţin 2 inhibitori nucleozidici de revers transcriptază şi i-au randomizat 1:1 pentru a continua lopinavir (+) ritonavir 2 comprimate de două ori pe zi (n=174 şi respectiv n=178) sau pentru a înlocui lopinavir (+) ritonavir cu raltegravir 400 mg două ori pe zi (n=174 şi respectiv n=176). Nu au fost excluşi pacienţii cu antecedente de eşec a răspunsului virusologic şi nu a fost limitat numărul de tratamente antiretrovirale anterioare.

Aceste studii au fost încheiate după analiza eficacităţii primare în săptămâna 24 deoarece nu au reuşit să demonstreze non-inferioritatea raltegravirului faţă de lopinavir (+) ritonavir. În ambele studii, în săptămâna 24, a fost menţinută o supresie a valorilor ARN HIV la mai puţin de 50 copii/ml la 84,4% din grupul la care s-a administrat raltegravir, faţă de 90,6% din grupul la care s-a administrat lopinavir (+) ritonavir, (tratament incomplet = eşec). A se vedea pct. 4.4 cu privire la necesitatea de a administra raltegravir împreună cu alte două medicamente active.

Pacienţii adulţi netrataţi anterior

STARTMRK (studiu clinic multicentric, randomizat, de tip dublu-orb, cu comparator activ) a evaluat siguranţa şi activitatea antiretrovirală a raltegravir în doză de 400 mg de două ori pe zi comparativ cu efavirenz 600 mg administrat la ora de culcare, în asociere cu emtricitabină (+) fumarat de tenofovir disoproxil, la pacienţi netrataţi anterior infectaţi cu HIV cu valori ale ARN HIV > 5000 copii/ml. Randomizarea a fost stratificată prin controlul valorilor ARN HIV (≤ 50000 copii/ml; şi

> 50000 copii/ml) şi prin statusul hepatitei B sau C (pozitiv sau negativ).

Datele demografice ale pacienţilor (sex, vârstă şi rasă) şi caracteristicile iniţiale au fost comparabile între grupul la care s-a administrat raltegravir 400 mg de două ori pe zi şi grupul la care s-a administrat efavirenz 600 mg la ora de culcare.

Rezultatele analizei din săptămâna 48 şi săptămâna 240

Cu privire la criteriul principal final de eficacitate, proporţia de pacienţi care au obţinut valori ale ARN HIV < 50 copii/ml în săptămâna 48 a fost de 241/280 (86,1%) în grupul la care s-a administrat raltegravir şi de 230/281 (81,9%) în grupul la care s-a administrat efavirenz. Diferenţa dintre tratamente (raltegravir – efavirenz) a fost de 4,2% cu un IÎ95% asociat de (-1,9, 10,3) stabilind că raltegravir este non-inferior efavirenzului (valoarea p de non-inferioritate < 0,001). Diferenţa dintre tratamente (raltegravir – efavirenz) din săptămâna 240 a fost 9,5% cu un IÎ95% asociat de (1,7, 17,3). Rezultatele din săptămâna 48 şi săptămâna 240 pentru pacienţii trataţi cu doza recomandată de raltegravir 400 mg de două ori pe zi, din studiul STARTMRK, sunt prezentate în Tabelul 3.

Tabel 3

Rezultatele de eficacitate în săptămânile 48 şi 240

IMPAACT P1066 este un studiu de fază I/II deschis multicentric efectuat pentru a evalua profilul farmacocinetic, siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea raltegravir la copii infectaţi cu HIV. În acest studiu au fost înrolaţi 126 copii şi adolescenţi trataţi anterior cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani.

Pacienţii au fost stratificaţi după vârstă, înrolând mai întâi adolescenţi şi apoi succesiv copii mai mici. Pacienţilor li s-a administrat fie comprimatul de 400 mg (celor cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani), fie comprimatul masticabil (celor cu vârsta cuprinsă între 2 şi mai puțin de 12 ani). Raltegravir a fost administrat împreună cu un tratament de fond optimizat.

Etapa iniţială de stabilire a dozei a inclus evaluare farmacocinetică intensivă. Selecţia dozei a fost bazată pe obţinerea unei expuneri plasmatice la raltegravir şi concentraţii minime similare celor observate la adulţi şi pe siguranţa acceptabilă pe termen scurt. După selecţia dozei, au fost înrolaţi pacienţi suplimentari pentru a evalua siguranţa pe termen lung, tolerabilitatea şi eficacitatea. La 96 dintre cei 126 pacienţi li s-a administrat doza recomandată de raltegravir (vezi pct. 4.2).

Tabel 4

Caracteristicile iniţiale şi rezultatele de eficacitate în săptămânile 24 şi 48 din studiul

IMPAACT P1066

(vârsta cuprinsă între 2 și 18 ani)

Populaţia tratată cu doza finală Parametrul

N=96

În studiul IMPAACT P1066 au fost de asemenea înrolați sugari și copii mici cu vârsta cuprinsă între 4 săptămâni şi mai puțin de 2 ani, infectaţi cu HIV, care au primit anterior tratament antiretroviral, fie profilactic pentru prevenirea transmiterii infecției de la mamă la copil (PMTCT) și/sau ca terapie antiretrovirală combinată pentru tratamentul infecției cu HIV. Raltegravir a fost administrat sub formă de granule pentru suspensie orală indiferent de orarul meselor, în asociere cu un tratament de fond optimizat care a inclus lopinavir plus ritonavir, la două treimi din pacienți.

Tabel 5

Caracteristicile iniţiale şi rezultatele de eficacitate în săptămânile 24 şi 48 din studiul

IMPAACT P1066

(vârsta cuprinsă între 4 săptămâni şi mai puțin de 2 ani)

Parametrul

N=26

^*Un pacient a prezentat o mutație la poziția 155.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Raltegravirul este rapid absorbit, cu un t_max de aproximativ 3 ore după administrarea dozei, aşa cum s-a demonstrat la voluntari sănătoşi cărora li s-au administrat pe cale orală doze unice de raltegravir, în condiţii de repaus alimentar. ASC şi C_max pentru raltegravir cresc proporţional cu doza la doze cuprinse între 100 mg şi 1600 mg. C_{12 ore} a raltegravirului creşte proporţional cu doza la doze cuprinse între 100 mg şi 800 mg şi ceva mai puţin decât proporţional cu doza la doze cuprinse între 100 mg şi 1600 mg. Proporţionalitatea cu doza nu a fost stabilită la pacienţi.

În administrarea în două prize zilnice, starea farmacocinetică de echilibru este obţinută rapid, aproximativ în primele 2 zile de administrare. Acumularea este minimă sau absentă în ASC şi C_max şi sunt dovezi de acumulare uşoară în C_{12 ore}. Nu a fost determinată biodisponibilitatea absolută a raltegravirului.

Raltegravir se poate administra cu sau fără alimente. În studiile pivot de siguranţă şi eficacitate, raltegravirul a fost administrat la pacienţii HIV-pozitivi indiferent de ingestia de alimente. Administrarea unor doze repetate de raltegravir după o masă cu conţinut lipidic moderat nu a afectat ASC pentru raltegravir într-o măsură importantă din punct de vedere clinic, creşterea fiind de 13% comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. C_{12 ore} a raltegravirului a fost cu 66% mai mare, iar C_max a fost cu 5% mai mare după o masă cu conţinut lipidic moderat comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Administrarea raltegravirului după o masă bogată în lipide a crescut ASC şi C_max de aproximativ 2 ori şi a crescut C_{12 ore} de 4,1 ori. Administrarea raltegravirului după o masă cu conţinut lipidic scăzut a scăzut ASC şi C_max cu 46% şi, respectiv, 52%; C_{12 ore} a fost în esenţă nemodificată. Alimentele par să crească variabilitatea parametrilor farmacocinetici comparativ cu condiţia de repaus alimentar.

Global, a fost observată o variabilitate importantă privind farmacocinetica raltegravirului. În ceea ce priveşte valorile C_{12 ore} observate în BENCHMRK 1 şi 2, coeficientul de variaţie (CV - coeficientul de variaţie) pentru variabilitatea interindividuală = 212%, iar coeficientul de variaţie pentru variabilitatea intraindividuală = 122%. Sursele de variabilitate pot include diferenţe privind administrarea în asociere cu alimente şi medicamente.

Distribuţie

Pentru concentraţii plasmatice cuprinse între 2 şi 10 µM, raltegravirul se leagă în proporţie de aproximativ 83% de proteinele plasmatice umane.

La şobolani, raltegravirul a traversat rapid placenta, dar nu a penetrat bariera hematoencefalică într-o proporţie semnificativă.

În două studii efectuate la pacienţi infectaţi cu HIV-1 cărora li s-a administrat raltegravir 400 mg de două ori pe zi, raltegravirul a fost rapid detectat în lichidul cefalorahidian. În primul studiu (n=18), concentraţia mediană în lichidul cefalorahidian a fost 5,8% (interval 1 până la 53,5%) din concentraţia plasmatică corespunzătoare. În al doilea studiu (n=16), concentraţia mediană în lichidul cefalorahidian a fost 3% (interval 1 până la 61%) din concentraţia plasmatică corespunzătoare. Aceste proporţii mediane sunt de aproximativ 3 până la 6 ori mai scăzute decât fracţia liberă de raltegravir în plasmă.

Metabolizare şi eliminare

Timpul aparent de înjumătăţire prin eliminare al raltegravirului este de aproximativ 9 ore, cu o fază α mai scurtă a timpului de înjumătăţire (1 oră) corespunzând pentru cea mai mare parte a ASC. După administrarea unei doze orale de raltegravir marcat radioactiv, aproximativ 51% şi 32% din doză a fost excretată în fecale şi, respectiv, în urină. În materiile fecale a fost identificat numai raltegravirul, majoritatea fiind derivat probabil din hidroliza raltegravirului-glucuronoconjugat excretat în bilă, aşa cum s-a observat în studiile preclinice. În urină au fost detectaţi doi compuşi, raltegravirul şi raltegravirul-glucuronoconjugat, reprezentând 9% şi, respectiv, 23% din doză. Principalul compus circulant a fost raltegravirul, reprezentând aproximativ 70% din radioactivitatea totală; restul de radioactivitate plasmatică a fost atribuită raltegravirului-glucuronoconjugat. Studii clinice care au utilizat inhibitori chimici izoformo-selectivi şi UDP-glucuronoziltransferazele (UGT) cADN-exprimate au indicat faptul că UGT1A1 este principala enzimă responsabilă de formarea raltegravirului-glucuronoconjugat. Astfel, datele indică faptul că principalul mecanism al clearance-ului raltegravirului la om este glucuronoconjugarea mediată de UGT1A1.

Polimorfismul UGT1A1

La compararea a 30 subiecţi cu genotip *28/*28 cu 27 subiecţi cu genotip sălbatic raportul mediu geometric (IÎ90%) al ASC a fost 1,41 (0,96, 2,09), iar raportul mediu geometric al C_{12 ore} a fost 1,91 (1,43, 2,55). Nu se consideră necesară ajustarea dozei la subiecţii cu o activitate redusă a UGT1A1 datorată polimorfismului genetic.

Grupe speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi

Pe baza unui studiu comparativ al formulărilor efectuat la adulţi voluntari sănătoşi, comprimatul masticabil și granulele pentru suspensie orală au biodisponibilitate orală mai mare comparativ cu comprimatul de 400 mg. În acest studiu, administrarea comprimatului masticabil cu o masă bogată în grăsimi a determinat în medie scăderea ASC cu 6%, scăderea C_max cu 62% şi creşterea C_12ore cu 188% comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Administrarea comprimatului masticabil cu o masă bogată în grăsimi nu afectează farmacocinetica raltegravir în mod semnificativ clinic şi comprimatul masticabil poate fi administrat indiferent de alimente. Efectul alimentelor asupra granulelor pentru suspensie orală nu a fost studiat.

Tabelul 6 prezintă parametrii farmacocinetici pentru comprimatul de 400 mg, comprimatul masticabil și granulele pentru suspensie orală, în fucție de greutatea corporală.

Tabel 6

Parametri farmacocinetici ai raltegravir în studiul IMPAACT P1066 după administrarea dozelor menţionate la pct. 4.2 (excluzând nou-născuții)

Vârstnici

Nu s-a înregistrat niciun efect al vârstei important din punct de vedere clinic asupra parametrilor farmacocinetici ai raltegravirului, la subiecți sănătoși și la pacienți infectați cu virusul HIV-1, în intervalul de vârstă studiat (19 până la 84 ani, cu puţini indivizi cu vârsta peste 65 ani).

Sexul, rasa şi indicele de masă corporală (IMC)

Nu s-au înregistrat diferenţe de farmacocinetică semnificative clinic datorate sexului, rasei sau indicelui de masă corporală (IMC) la adulţi.

Insuficienţa renală

Clearance-ul renal al medicamentului nemodificat este o cale minoră de eliminare. La adulţi, nu s-au înregistrat diferenţe farmacocinetice semnificative clinic între pacienţii cu insuficienţă renală severă şi subiecţii sănătoşi (vezi pct. 4.2). Deoarece nu se cunoaşte măsura în care raltegravir poate fi dializabil, trebuie evitată administrarea înaintea unei şedinţe de dializă.

Insuficienţa hepatică

Raltegravirul este eliminat în principal prin glucuronoconjugare la nivel hepatic. La adulţi, nu s-au înregistrat diferenţe farmacocinetice semnificative clinic între pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi subiecţii sănătoşi. Nu a fost evaluat efectul insuficienţei hepatice severe asupra farmacocineticii raltegravirului (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studii non-clinice toxicologice, incluzând studii convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, toxicitatea asupra dezvoltării şi toxicitatea juvenilă, au fost efectuate cu raltegravir la şoareci, şobolani, câini şi iepuri. Efectele expunerii la doze suficient de mari faţă de nivelurile de expunere clinică nu indică niciun risc special pentru om.

Mutagenitate

În testele in vitro de mutagenitate microbiană (Ames), în analizele in vitro prin eluţie alcalină pentru ruperea ADN-ului şi studiile in vitro şi in vivo pentru aberaţii cromozomiale nu au existat dovezi de mutagenitate sau genotoxicitate.

Carcinogenitate

Un studiu de carcinogenitate efectuat cu raltegravir la şoareci nu a evidenţiat niciun potenţial carcinogen. La cele mai mari valori ale dozei administrate, 400 mg/kg şi zi la femele şi 250 mg/kg şi zi la masculi, expunerea sistemică a fost similară celei obţinute la administrarea dozei clinice de 400 mg de două ori pe zi. La şobolani, au fost identificate tumori (carcinom cu celule scuamoase) nazale/rinofaringiene la doze de 300 şi 600 mg/kg şi zi la femele şi la doze de 300 mg/kg şi zi la masculi. Aceste neoplazii ar putea fi rezultatul depunerilor locale şi/sau aspirării medicamentului prin mucoasa nazală/rinofaringiană în timpul administrării orale prin gavaj şi a iritaţiei şi inflamaţiei cronice consecutive; este probabil ca acestea să aibă o relevanţă limitată pentru utilizarea clinică urmărită. Pentru doza la care nu se observă efecte adverse (NOAEL - No Observed Adverse Effect Level), expunerea sistemică a fost similară celei obţinute la administrarea dozei clinice de 400 mg de două ori pe zi. Studiile clinice standard de genotoxicitate efectuate pentru evaluarea mutagenităţii şi clastogenităţii au fost negative.

Toxicitate asupra dezvoltării

Raltegravirul nu a fost teratogen în studiile efectuate la şobolani şi iepuri, privind toxicitatea asupra dezvoltării. O uşoară creştere a incidenţei coastelor supranumerare, o variantă în procesul normal de dezvoltare, a fost observată la fetușii de şobolan din femele expuse la raltegravir, la doze de aproximativ 4,4 ori mai mari decât doza recomandată pentru om (DRO), pe baza ASC0-24 ore. Nu au fost observate efecte asupra dezvoltării la doze de 3,4 ori mai mari decât DRO. Descoperiri similare nu au fost observate la iepuri.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu

• Celuloză microcristalină
• Lactoză monohidrat
• Fosfat de calciu dibazic anhidru
• Hipromeloză 2208
• Poloxamer 407
• Stearil fumarat de sodiu
• Stearat de magneziu

Film

• Alcool polivinilic
• Dioxid de titan
• Polietilenglicol 3350
• Talc
• Oxid roşu de fer
• Oxid negru de fer

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

30 luni

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare. A se păstra flaconul bine închis, împreună cu desicantul pentru a fi protejat împotriva umidității.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu sistem de închidere din polipropilenă securizat pentru copii, sigiliu de inducție și un gel desicant din siliciu.

Sunt disponibile două mărimi de ambalaj: 1 flacon cu 60 comprimate şi un ambalaj multiplu care conține 180 (3 flacoane a câte 60) comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale la eliminare.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Olanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/436/001

EU/1/07/436/002

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 20 decembrie 2007

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 14 mai 2014.

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

ISENTRESS 600 mg comprimate filmate

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine raltegravir 600 mg (sub formă de sare de potasiu).

Excipient(ți) cu efect cunoscut

Fiecare comprimat de 600 mg conţine lactoză 5,72 mg (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat.

Comprimat de culoare galbenă, formă ovală, dimensiuni 19,1 mm x 9,7 mm x 6,1 mm marcat cu logo-ul MSD și „242” pe una din fețe și neted pe cealaltă față.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

ISENTRESS 600 mg comprimate filmate este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul infecției cu virusul imunodeficienței umane (HIV-1) la adulți, adolescenți și copii cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg (vezi pct. 4.2, 4.4, 5.1 și 5.2).

4.2 Doze și mod de administrare

Tratamentul trebuie inițiat de un medic cu experiență în tratarea infecției cu HIV.

Doze

ISENTRESS trebuie utilizat în asociere cu alte tratamente antiretrovirale (TAR) active (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Adulți și copii și adolescenți

La pacienții adulți și copii și adolescenți (cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg), doza recomandată este de 1200 mg (două comprimate de 600 mg) o dată pe zi pentru pacienții netratați anterior sau pentru pacienții suprimați virologic și aflați în tratament inițial cu ISENTRESS 400 mg de două ori pe zi.

Sunt disponibile forme farmaceutice și concentrații suplimentare:

ISENTRESS este disponibil și sub formă de comprimat de 400 mg pentru utilizare de două ori pe zi la adulți sau copii și adolescenții cu greutatea corporală de cel puțin 25 kg infectați cu HIV. Comprimatul de 400 mg nu trebuie utilizat pentru schema terapeutică care conține doza de 1200 mg pentru administrare o dată pe zi (consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru comprimatul de 400 mg).

ISENTRESS este disponibil și sub formă de comprimate masticabile și sub formă de granule pentru suspensie orală. Pentru informații suplimentare referitoare la doze, consultați RCP-ul pentru comprimatul masticabil și pentru granulele pentru suspensie orală.

Siguranța și eficacitatea raltegravir la nou-născuții prematuri (<37 săptămâni de gestație) și la nou-născuții cu greutate corporală scăzută la naștere (<2000 g) nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date la această categorie de populație și nu se pot face recomandări privind dozele.

Doza maximă de comprimat masticabil este de 300 mg de două ori pe zi. Deoarece formele farmaceutice au profiluri farmacocinetice diferite, nici comprimatele masticabile și nici granulele pentru suspensie orală nu trebuie înlocuite cu comprimatul de 400 mg sau cu cel de 600 mg (vezi pct. 5.2). Comprimatele masticabile și granulele pentru suspensie orală nu au fost studiate la adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 12 până la 18 ani) sau adulți infectați cu HIV.

Vârstnici

Informaţiile privind utilizarea raltegravir la vârstnici sunt limitate (vezi pct. 5.2). Prin urmare, ISENTRESS trebuie utilizat cu precauţie la această grupă de pacienţi.

Insuficiența renală

La pacienții cu insuficiență renală nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Insuficiența hepatică

La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată, nu este necesară ajustarea dozei. Siguranța și eficacitatea administrării raltegravir la pacienți cu tulburări hepatice subiacente severe nu au fost stabilite. Prin urmare, ISENTRESS trebuie utilizat cu precauție la pacienți cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.4 și 5.2).

ISENTRESS 600 mg comprimate filmate nu trebuie utilizat la copii cu greutate corporală mai mică de 40 kg.

Mod de administrare

Administrare orală.

ISENTRESS 600 mg comprimate filmate poate fi administrat cu sau fără alimente sub forma unei doze de 1200 mg o dată pe zi.

Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite, sau rupte din cauza modificărilor anticipate la nivelul profilului farmacocinetic.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Generalități

Pacienții trebuie informați că tratamentul antiretroviral actual nu vindecă infecția cu HIV și nu s-a demonstrat că previne transmiterea HIV la alte persoane prin contact cu sânge infectat.

Raltegravir are o barieră genetică de rezistență relativ scăzută . Prin urmare, oricând este posibil, raltegravir trebuie administrat împreună cu alte două TAR active pentru a reduce la minimum potențialul de eșec al răspunsului virologic și riscul de apariție a rezistenței (vezi pct. 5.1).

La pacienții netratați anterior, datele din studiile clinice privind utilizarea raltegravir sunt limitate la utilizarea în asociere cu doi inhibitori nucleotidici de revers transcriptază (INRT) (emtricitabină și fumarat de tenofovir disoproxil).

Depresie

A fost raportată depresie, inclusiv ideație și comportamente suicidare, în special la pacienții cu antecedente de depresie sau boală psihică. Se recomandă precauție la pacienții cu antecedente de depresie sau boală psihică.

Insuficiență hepatică

Siguranța și eficacitatea raltegravir nu au fost stabilite la pacienții cu afecțiuni hepatice severe. Prin urmare, raltegravir trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.2 and 5.2).

Pacienții cu disfuncție hepatică pre-existentă inclusiv hepatită cronică prezintă un risc crescut de tulburări ale funcției hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat și trebuie monitorizați ținând cont de practica curentă. Dacă la acești pacienți există dovezi ale agravării afecțiunii hepatice, trebuie avută în vedere întreruperea sau oprirea tratamentului.

Pacienții cu hepatită cronică B sau C cărora li s-a administrat tratament antiretroviral combinat sunt supuși unui risc crescut de apariție a reacțiilor adverse hepatice severe și potențial letale.

Osteonecroză

Deși etiologia este considerată a fi multifactorială (inclusiv utilizarea de corticosteroizi, consum de alcool, imunosupresia severă, indice de masă corporală crescut), au fost raportate cazuri de osteonecroză în special la pacienții cu infecție cu HIV avansată și/sau expunere pe termen lung la un tratament antiretroviral combinat. Pacienții trebuie îndrumați să solicite ajutor medical dacă experimentează artralgii, redoare articulară sau dificultate la deplasare.

Sindrom de reactivare imună

La pacienții infectați cu HIV care prezintă imunodeficiență severă la momentul instituirii tratamentului antiretroviral combinat (TARC), poate să apară o reacție inflamatorie produsă de agenții patogeni oportuniști asimptomatici sau reziduali, producând stări clinice grave sau agravarea simptomelor. De obicei, asemenea reacții adverse au fost observate în primele săptămâni sau luni de la instituirea tratamentului TARC. Exemple relevante sunt: retinita cu cytomegalovirus, infecții generalizate și/localizate cu micobacterii și pneumonie produsă de Pneumocystis jiroveci (cunoscut anterior ca Pneumocystis carinii). În cazul altor simptome inflamatorii acestea trebuie evaluate și dacă este necesar, se instituie tratament.

De asemenea, a fost raportată apariția bolilor autoimmune (cum ar fi boala Graves și hepatită autoimună) la instalarea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat față de momentul debutului este variabil și aceste evenimente pot să apară după mai multe luni de la inițierea tratamentului.

Atazanavir

Administrarea raltegravir 1200 mg o dată pe zi concomitent cu atazanavir a condus la creșterea concentrațiilor plasmatice de raltegravir; prin urmare, administrarea concomitentă nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Tipranavir/ritonavir

Administrarea raltegravir 1200 mg o dată pe zi concomitent cu tipranavir/ritonavir poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de raltegravir; prin urmare, administrarea concomitentă nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Antiacide

Administrarea raltegravir 1200 mg o dată pe zi concomitent cu carbonat de calciu și antiacide care conțin aluminiu/magneziu a determinat scăderea concentrațiilor plasmatice de raltegravir; prin urmare, administrarea concomitentă nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Inductori puternici ai enzimelor care metabolizează medicamentele

Inductorii puternici ai enzimelor care metabolizează medicamentele (de exemplu, rifampicina) nu au fost studiați împreună cu raltegravir 1200 mg administrat o dată pe zi, dar ar putea determina scăderea concentrațiilor plasmatice de raltegravir; prin urmare, administrarea concomitentă cu raltegravir 1200 mg o dată pe zi nu este recomandată.

Miopatie și rabdomioliză

Au fost raportate cazuri de miopatie și rabdomioliză. A se utiliza cu precauție la pacienții care au avut miopatie sau rabdomioliză în antecedente sau care prezintă orice risc predispozant inclusiv utilizarea altor medicamente care produc aceste afecțiuni (vezi pct. 4.8).

Reacții cutanate severe și de hipersensibilitate

La pacienții cărora li se administrează raltegravir au fost raportate reacții cutanate severe, care ar putea pune viața în pericol și reacții cutanate letale, în majoritatea cazurilor concomitent cu alte medicamente asociate cu aceste reacții. Acestea includ cazuri de sindrom Stevens-Johnson și necroliză epidermică toxică. De asemenea, au fost raportate reacții de hipersensibilitate caracterizate prin erupție cutanată tranzitorie, simptome generale și uneori disfuncție de organ, inclusiv insuficiență hepatică. Se recomandă întreruperea imediată a administrării raltegravir sau a altor medicamente suspectate dacă apar semne sau simptome de reacții cutanate severe sau de reacții de hipersensibilitate (incluzând, dar fără a fi limitat la, erupție cutanată tranzitorie severă sau erupție cutanată tranzitorie însoțită de febră, stare generală de rău, oboseală, dureri musculare sau de articulații, vezicule, leziuni orale, conjunctivită, edem facial, hepatită, eozinofilie, angioedem). Trebuie monitorizată starea clinică incluzând aminotransferazele hepatice și tratamentul corepunzător trebuie inițiat. Întârzierea opririi tratamentului cu raltegravir sau cu alte medicamente suspectate după apariția erupției cutanate tranzitorii poate determina o reacție care poate pune viața în pericol.

Erupție cutanată tranzitorie

Erupția cutanată tranzitorie a apărut mai frecvent la pacienții tratați anterior cărora li s-au administrat scheme terapeutice conţinând raltegravir și darunavir comparativ cu pacienții cărora li s-au administrat raltegravir fără darunavir sau darunavir fără raltegravir (vezi pct. 4.8).

Lactoză

Acest medicament conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau malabsorbția de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Sodiu

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

In vitro, raltegravirul este un inhibitor slab al transportorului de anioni organici (OAT) 1 (CI₅₀ de 109 µM) și OAT3 (CI₅₀ 18,8 µM). Se recomandă prudență la administrea concomitentă de raltegravir 1200 mg, o dată pe zi, cu medicamente care sunt substraturi sensibile ale OAT1 și/sau OAT3.

Studiile in vitro arată că raltegravirul nu este un substrat al enzimelor citocromului P450 (CYP), nu inhibă CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 sau CYP3A, nu inhibă UDP glucuroniltransferazele (UGT) 1A1 și 2B7, nu determină inducţia CYP3A4 şi nu este un inhibitor al glicoproteinei P (P-gp), proteinei asociate cu rezistența la cancerul mamar (breast cancer resistance protein - BCRP), polipeptidelor transportoare de anioni organici (OATP) 1B1, transportorilor de cationi organici (OCT)1 și OCT2, sau proteinelor de expulzare a mai multor medicamente și a toxinelor (MATE)1 și MATE2-K. Pe baza acestor date, nu este de aşteptat ca raltegravir să influenţeze farmacocinetica medicamentelor care reprezintă substraturi ale acestor enzime sau transportori.

Pe baza studiilor in vitro şi in vivo, raltegravirul este eliminat în principal pe calea glucuronoconjugării mediate de UGT1A1.

În ceea ce priveşte farmacocinetica raltegravirului, a fost observată o variabilitate importantă interindividuală şi intraindividuală.

Efectul raltegravirului asupra farmacocineticii altor medicamente

În studiile de interacţiune efectuate utilizând raltegravir 400 mg administrat de două ori pe zi, raltegravirul nu a avut un efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii următoarelor medicamente: etravirină, maraviroc, fumarat de tenofovir disoproxil, contraceptive hormonale, metadonă, midazolam sau boceprevir. Aceste descoperiri pot fi extrapolate la raltegravir 1200 mg administrat o dată pe zi și nu este necesară ajustarea dozei pentru aceste medicamente.

În unele studii, administrarea comprimatelor de raltegravir 400 mg de două ori pe zi concomitent cu darunavir a avut ca rezultat o scădere modestă, nesemnificativă clinic, a concentraţiilor plasmatice de darunavir. Luând în considerare amploarea efectului observat în urma administrării raltegravir 400 mg de două ori pe zi, este de așteptat ca efectul raltegravir 1200 mg administrat o dată pe zi asupra concentrațiilor plasmatice de darunavir să nu fie semnificativ clinic.

Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii raltegravirului

Inductori ai enzimelor de metabolizare a medicamentelor

Efectul medicamentelor inductori puternici ai UGT1A1 cum este rifampicina asupra raltegravir 1200 mg administrat o dată pe zi nu este cunoscut, dar este posibil ca administrarea concomitentă să determine scăderea concentrațiilor plasmatice minime de raltegravir luându-se în considerare reducerea concentrațiilor plasmatice minime observate la administrarea de raltegravir 400 mg de două ori pe zi; prin urmare, administrarea concomitentă cu raltegravir 1200 mg o dată pe zi nu este recomandată. Efectul altor inductori puternici ai enzimelor de metabolizare a medicamentelor, cum sunt fenitoina și fenobarbitalul, asupra UGT1A1 nu este cunoscut; prin urmare, administrarea concomitentă cu raltegravir 1200 mg o dată pe zi nu este recomandată. În studiile privind interacțiunile medicamentoase, efavirenz nu a avut un efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii raltegravir 1200 mg administrat o dată pe zi; prin urmare, alți inductori mai puțin potenți (de exemplu, efavirenz, nevirapină, rifabutină, glucocorticoizi, sunătoare, pioglitazonă) pot fi utilizați împreună cu doza recomandată de raltegravir.

Inhibitori ai UGAT1A1

Administrarea de atazanavir concomitent cu raltegravir 1200 mg o dată pe zi a crescut semnificativ concentrațiile plasmatice de raltegravir; prin urmare, administrarea de raltegravir 1200 mg o dată pe zi concomitent cu atazanavir nu este recomandată.

Antacide

Administrarea raltegravir 1200 mg o dată pe zi concomitent cu antiacide care conţin aluminiu/magneziu și carbonat de calciu poate determina o scădere semnificativă a concentraţiilor plasmatice minime ale raltegravirului. Pe baza acestor descoperiri, administrarea de antiacide care conţin aluminiu/magneziu și carbonat de calciu concomitent cu raltegravir 1200 mg o dată pe zi nu este recomandată.

Medicamente care cresc pH-ul gastric

Analiza datelor farmacocinetice obținute de la populația din studiul ONCEMRK (Protocol 292) a arătat că administrarea raltegravir 1200 mg o dată pe zi concomitent cu IPP sau blocanți ai receptorilor histaminergici H2 nu determină modificări semnificative clinic ale proprietăților farmacocinetice ale raltegravirului. Rezultate comparabile privind siguranța și eficacitatea au fost obținute și în prezența și în absența acestor medicamente care modifică pH-ul gastric. Luând în considerare aceste date, inhibitorii pompei de protoni și blocanții receptorilor histaminergici H2 pot fi administrați concomitent cu raltegravir 1200 mg o dată pe zi.

Observații suplimentare

Nu au fost efectuate studii pentru a evalua interacțiunile medicamentoase în urma administrării de ritonavir, tipranavir/ritonavir, boceprevir sau etravirină concomitent cu raltegravir 1200 mg (2 x 600 mg) o dată pe zi. În timp ce amploarea modificării produse de ritonavir, boceprevir sau etravirină asupra expunerii la raltegravir a fost mică, efectul produs de tipranavir/ritonavir a fost mai mare (RMG Cminimă=0,45, RMG ASC=0,76; RMG=raportul mediilor geometrice). Administrarea de raltegravir 1200 mg o dată pe zi concomitent cu tipranavir/ritonavir nu este recomandată.

Studiile anterioare au arătat că administrarea raltegravir 400 mg de două ori pe zi concomitent cu fumarat de tenofovir disoproxil (un component al combinației emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil) a crescut expunerea la raltegravir. Combinația emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil a a determinat creșterea cu 12% a biodisponibilității raltegravirului 1200 mg administrat o dată pe zi, cu toate acestea efectul combinației emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil nu este semnificativ clinic. Prin urmare, administrarea de emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil concomitent cu raltegravir 1200 mg o dată pe zi este permisă.

Toate studiile de interacţiune au fost efectuate la adulţi.

Pentru raltegravir 400 mg administrat de două ori pe zi au fost efectuate studii clinice extinse privind interacțiunile medicamentoase, iar pentru raltegravir 1200 mg administrat o dată pe zi a fost efectuat un număr limitat de studii privind interacțiunile medicamentoase.

Tabelul 1 prezintă toate datele disponibile din studiile privind interacțiunile medicamentoase împreună cu recomandările pentru administrarea concomitentă.

Tabelul 1

Date de interacţiune farmacocinetică

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date privind utilizarea dozei de raltegravir 1200 mg administrată o dată pe zi la femeile gravide. Conform unui număr mare de date privind femeile gravide expuse la raltegravir 400 mg administrat de două ori pe zi în timpul primului trimestru de sarcină (peste 1000 rezultate prospective obținute din sarcini) nu s-au evidențiat efecte malformative. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Conform unui număr moderat de date privind femeile gravide expuse la raltegravir 400 mg administrat de două ori pe zi în timpul celui de-al doilea și/sau celui de-al treilea trimestru de sarcină (între 300-1000 rezultate prospective obținute din sarcini) nu s-a evidențiat un risc crescut de efecte toxice feto/neo-natale.

Administrarea raltegravirului în doză de 1200 mg nu este recomandată în timpul sarcinii.

Registrul de sarcină pentru tratamentul antiretroviral

Pentru monitorizarea rezultatelor materno-fetale la paciente gravide cărora li s-a administrat din neatenţie raltegravir, a fost elaborat un Registru de Sarcină pentru Tratamentul Antiretroviral. Medicii sunt încurajaţi să raporteze pacientele în acest registru.

Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea la gravide a medicamentelor antiretrovirale pentru tratamentul infecţiei cu HIV şi, ca urmare, pentru reducerea riscului de transmitere verticală a HIV la nou-născut, trebuie luate în considerare datele din studiile la animale, precum şi experienţa clinică la gravide pentru a caracteriza siguranţa pentru făt.

Alăptarea

Raltegravir/metaboliții acestuia se excretă în laptele uman într-o asemenea cantitate încât este posibilă apariţia de efecte asupra nou-născuţilor/sugarilor alăptaţi. La animale, datele farmacodinamice/toxicologice disponibile au arătat excreția de raltegravir/metaboliți de raltegravir în lapte (pentru detalii vezi pct. 5.3).

Un risc asupra nou-născuților/sugarilor nu poate fi exclus.

Se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii pentru a evita transmiterea HIV.

Fertilitatea

Nu a fost observat niciun efect asupra fertilităţii la şobolani masculi şi femele la doze de până la 600 mg/kg/zi care au avut ca rezultat expuneri de până la 3 ori peste expunerea la doza recomandată la om.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

La unii pacienţi au fost raportate amețeli în timpul tratamentului cu scheme terapeutice conţinând raltegravir. Amețeala poate influenţa capacitatea unor pacienţi de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

În studiile clinice randomizate, raltegravir 400 mg a fost administrat de două ori pe zi, concomitent cu scheme terapeutice de fond optimizate sau fixe, la adulți netratați anterior (N=547) și la adulți tratați anterior (N=462), timp de până la 96 săptămâni. Unui număr suplimentar de 531 adulți netratați anterior s-a administrat raltegravir 1200 mg o data pe zi împreună cu emtricitabină și fumarat de tenofovir disoproxil timp de până la 96 săptămâni. Vezi punctul 5.1.

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent în timpul tratamentului au fost cefalee, greață și dureri abdominale. Reacțiile adverse grave raportate cel mai frecvent au fost sindromul de reactivare imună și erupție cutanată tranzitorie. În studiile clinice, ratele de întrerupere a tratamentului cu raltegravir ca urmare a reacțiilor adverse au fost de 5% sau mai puțin.

Rabdomioliza a fost o reacție adversă gravă raportată mai puțin frecvent în cursul utilizării după punerea pe piață a raltegravir 400 mg administrat de două ori pe zi.

Rezumatul sub formă de tabel al reacţiilor adverse

Reacţiile adverse considerate de către investigatori ca având legătură de cauzalitate cu raltegravir (în monoterapie sau în asociere cu alte TAR), precum și reacțiile adverse obținute după punerea pe piață sunt enumerate mai jos în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite după cum urmează: frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) şi cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

Descrierea reacţiilor adverse selectate

În studiile cu raltegravir 400 mg administrat de două ori pe zi, au fost raportate neoplazii la pacienţii trataţi anterior şi la cei netrataţi anterior, la care s-a iniţiat tratament cu raltegravir împreună cu alte medicamente antiretrovirale. Tipurile şi frecvențele neoplaziilor specifice au fost cele anticipate pentru populaţia cu imunodeficienţă severă. Riscul dezvoltării neoplaziilor în aceste studii a fost similar la grupul la care s-a administrat raltegravir şi la grupul la care s-au administrat comparatori.

La pacienții trataţi cu raltegravir au fost observate modificări de laborator de gradul 2-4 ale valorilor creatinkinazei. Au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză. A se utiliza cu precauţie la pacienţii care au avut miopatie sau rabdomioliză în antecedente sau care prezintă orice risc predispozant, inclusiv administrarea altor medicamente asociate cu aceste afecţiuni (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, în mod particular la pacienţi cu factori de risc cunoscuţi, boală în stadiu avansat cauzată de HIV sau expunere pe termen lung la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Frecvenţa acesteia nu este cunoscută (vezi pct. 4.4).

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la agenți patogeni oportuniști asimptomatici sau reziduali. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatită autoimună); cu toate acestea, timpul raportat până la momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Pentru fiecare dintre următoarele reacţii adverse clinice a existat cel puţin o apariţie gravă: herpes genital, anemie, sindrom de reactivare imună, depresie, tulburări mentale, tentativă de suicid, gastrită, hepatită, insuficienţă renală, supradozaj accidental.

În studii clinice la pacienţi trataţi anterior, erupţia cutanată tranzitorie, indiferent de cauzalitate, a fost mai frecvent observată în cazul schemelor terapeutice conţinând raltegravir și darunavir în comparație cu cele conţinând raltegravir fără darunavir sau darunavir fără raltegravir. Erupţia cutanată tranzitorie, considerată de investigator ca având legătură cu medicamentul administrat, a apărut cu frecvenţe similare. Frecvențele de apariție ale erupţiei cutanate tranzitorii (bazate pe cauzalitate) corelate cu expunerea la medicament, au fost 10,9, 4,2 şi, respectiv, 3,8 la 100 pacienţi-ani (PYR); iar pentru erupţia cutanată tranzitorie corelată cu medicamentul administrat frecvențele de apariție au fost 2,4, 1,1 şi, respectiv, 2,3 la 100 PYR. Erupţiile cutanate tranzitorii observate în studiile clinice au fost uşoare până la moderate ca severitate şi nu determinat întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Pacienţi infectaţi concomitent cu virus hepatitic B şi/sau virus hepatitic C

În studiile clinice, 79 pacienți au fost infectați concomitent cu virusul hepatitic B, 84 au fost infectați concomitent cu virusul hepatitic C, și 8 pacienți au fost infectați concomitent cu virusul hepatitic B și cu virusul hepatitis C, cărora li s-a administrat raltegravir în asociere cu alte medicamente împotriva virusului HIV-1. În studiile clinice la pacienți tratați anterior, BENCHMRK 1 și BENCHMRK 2 (Protocol 018 și Protocol 019), 16% dintre toți pacienții (114/699) au fost infectați concomitent; în studiile la pacienți netratați anterior, STARTMRK (Protocol 021) și ONCEMRK (Protocol 292), 6% (34/563) și respectiv, 2.9% (23/797) au fost infectați concomitent. În general, profilul de siguranţă al raltegravir la pacienţii infectaţi concomitent cu virus hepatitic B şi/sau virus hepatitic C a fost similar cu cel înregistrat la pacienţii care nu au fost infectaţi concomitent cu virus hepatitic B şi/sau virus hepatitic C, deşi frecvența abaterii de la valorile normale ale ASAT şi ALAT a fost ceva mai mare în subgrupul infectat concomitent cu virus hepatitic B şi/sau virus hepatitic C.

La 96 săptămâni, la pacienţii trataţi anterior, modificări de laborator de gradul 2 sau mai mare, reprezentând o agravare a modificărilor valorilor ASAT, ALAT sau bilirubinei totale faţă de valorile iniţiale, s-au înregistrat la 29%, 34% şi, respectiv, 13% dintre pacienții infectaţi concomitent cărora li s-a administrat raltegravir comparativ cu 11%, 10% şi 9% dintre toţi ceilalţi pacienți cărora li s-a administrat raltegravir. La 240-săptămâni, la pacienţii netrataţi anterior, modificări de laborator de gradul 2 sau mai mare, reprezentând o agravare a modificărilor valorilor ASAT, ALAT sau bilirubinei totale faţă de valorile iniţiale, s-au înregistrat la 22%, 44% şi, respectiv, 17% dintre pacienții infectaţi concomitent cărora li s-a administrat raltegravir comparativ cu 13%, 13% şi 5% dintre toţi ceilalţi pacienți cărora li s-a administrat raltegravir.

Copii şi adolescenţi

ISENTRESS 600 mg comprimate filmate nu a fost studiat la pacienți copii și adolescenți (vezi pct. 4.2).

Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani

Raltegravir administrat de două ori pe zi a fost studiat la 126 copii şi adolescenţi infectaţi cu HIV-1, trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale în studiul IMPAACT P1066 (vezi pct. 5.1 şi 5.2). La 96 dintre cei 126 pacienţi li s-a administrat doza recomandată de raltegravir de două ori pe zi.

La aceşti 96 copii şi adolescenţi, frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse cauzate de medicament până la săptămâna 48 au fost comparabile cu cele observate la adulţi.

Un pacient a prezentat reacţii adverse clinice de gradul 3 cauzate de medicament, hiperactivitate psihomotorie, comportament neobişnuit şi insomnie; un pacient a prezentat o erupţie cutanată tranzitorie alergică gravă de gradul 2 cauzată de medicament.

Un pacient a prezentat rezultate anormale ale testelor de laborator cauzate de medicament, de gradul 4 pentru ASAT şi de gradul 3 pentru ALAT, care au fost considerate grave.

Sugari şi copii mici cu vârsta cuprinsă între 4 săptămâni și mai puțin de 2 ani

Raltegravir administrat de două ori pe zi a fost de asemenea studiat la 26 sugari şi copii mici infectaţi cu HIV-1, cu vârsta cuprinsă între 4 săptămâni și mai puțin de 2 ani, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale în studiul IMPAACT P1066 (vezi pct. 5.1 şi 5.2).

La aceşti 26 sugari şi copii mici, frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse cauzate de medicament până la săptămâna 48 au fost comparabile cu cele observate la adulţi.

Un pacient a prezentat o erupţie cutanată tranzitorie alergică gravă de gradul 3 cauzată de medicament care a determinat întreruperea tratamentului.

Nou-născuți expuși la virusul HIV -1

În cadrul studiului IMPAACT P1110 (vezi pct. 5.2), sugarii care îndeplineau criteriile de eligibilitate aveau vârsta gestațională de 37 săptămâni și greutatea corporală de cel puțin 2 kg. La șaisprezece (16) nou-născuți li s-au administrat 2 doze de Isentress în primele 2 săptămâni din viață, și la

26 nou-născuți li s-a administrat doza zilnică timp de 6 săptămâni; toți au fost monitorizați timp de 24 săptămâni. Nu au existat reacții adverse clinice produse de medicament și au apărut trei reacții adverse produse de medicament asupra analizelor de laborator (una a fost o neutropenie trecătoare de gradul 4 la subiecții cărora li s-a administrat medicație care conține zidovudină cu scopul prevenției transmiterii virusului de la mama la copil (PMTCT - prevention of mother to child transmission) și două creșteri ale valorilor bilirubinei (una pentru fiecare grad, gradul 1 și gradul 2) care nu au fost considerate grave și care nu au solicitat tratament specific).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu sunt disponibile informaţii specifice referitoare la tratamentul supradozelor cu raltegravir.

În cazul unui supradozaj, este recomandată utilizarea măsurilor de suport standard, cum sunt, îndepărtarea medicamentului neabsorbit din tractul gastro-intestinal, instituirea monitorizării clinice (inclusiv efectuarea unei electrocardiograme) şi, dacă este necesar, instituirea tratamentului de suport. Trebuie luat în considerare faptul că raltegravir este disponibil pentru utilizare clinică sub formă de sare de potasiu. Nu se cunoaşte măsura în care raltegravir poate fi dializabil.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, inhibitori de integrază, codul ATC: J05AJ01.

Mecanism de acţiune

Raltegravir este un inhibitor al transferului catenar al integrazei, activ împotriva Virusului Imunodeficienţei Umane (HIV-1). Raltegravir inhibă activitatea catalitică a integrazei, o enzimă care codifică HIV, necesară replicării virale. Inhibarea integrazei împiedică inserţia covalentă sau integrarea genomului HIV în genomul celulei gazdă. Genomul HIV care nu reuşeşte să se integreze nu poate induce formarea de noi particule virale infecţioase, astfel încât inhibarea integrării împiedică propagarea infecţiei virale.

Activitatea antivirală in vitro

Raltegravir la concentraţii de 31 ± 20 nM a determinat inhibarea în proporţie de 95% (IÎ₉₅) a replicării HIV-1 (comparativ cu o cultură netratată, infectată viral) în culturile celulare de limfocite T umane infectate cu varianta H9IIIB a liniei celulare adaptate a HIV-1. În plus, raltegravirul a inhibat replicarea virală în culturi de celule mononucleare sanguine periferice umane, activate de mitogeni, infectate cu diverse tulpini primare izolate clinic ale HIV-1, inclusiv tulpini izolate din 5 subtipuri non-B şi tulpini izolate rezistente la inhibitori de reverstranscriptază şi inhibitori de protează. Într-un test pe un singur ciclu de infecţie, raltegravirul a inhibat infectarea cu 23 tulpini izolate ale HIV, reprezentând 5 subtipuri non-B şi 5 forme recombinate circulante, cu valori ale CI₅₀ cuprinse între 5 şi 12 nM.

Rezistenţa

Cele mai multe virusuri izolate de la pacienţii la care tratamentul cu raltegravir a eşuat au prezentat un nivel ridicat al rezistenţei la raltegravir, determinată de apariţia a două sau mai multe mutaţii la nivelul integrazei. Cele mai multe au prezentat o mutaţie specifică la nivelul aminoacidului 155 (N155 modificat la H), aminoacidului 148 (Q148 modificat la H, K sau R) sau aminoacidului 143 (Y143 modificat la H, C sau R) împreună cu una sau mai multe mutaţii suplimentare la nivelul integrazei (de exemplu, L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Mutaţiile specifice scad sensibilitatea virală la raltegravir, iar adăugarea altor mutaţii determină o scădere suplimentară a sensibilităţii la raltegravir. Factorii care au redus probabilitatea de dezvoltare a rezistenţei au inclus încărcătura virală mai mică la momentul inițial şi utilizarea altor medicamente antiretrovirale active. Mutațiile care determină rezistență la raltegravir, conferă în general rezistență și la elvitegravir, un alt inhibitor al transferului catenar al integrazei. Mutațiile la nivelul aminoacidului 143 conferă o rezistență mai mare la raltegravir decât la elvitegravir și mutația E92Q conferă o rezistență mai mare la elvitegravir decât la raltegravir. Virusurile care prezintă o mutație la nivelul aminoacidului 148, împreună cu una sau mai multe mutații care determină rezistență la raltegravir, pot de asemenea să prezinte rezistență semnificativă clinic la dolutegravir.

Experienţa clinică

Dovada eficacităţii raltegravir a fost bazată pe analiza datelor din săptămâna 96 din două studii clinice, randomizate, de tip dublu orb, controlate cu placebo, (BENCHMRK 1 şi BENCHMRK 2, protocoalele 018 şi 019), la pacienţi adulţi, infectaţi cu HIV-1, trataţi anterior cu medicamente antiretrovirale şi pe analiza datelor din săptămâna 240 dintr-un studiu clinic, randomizat, de tip dublu orb, cu comparator activ (STARTMRK, Protocol 021) la pacienţi adulţi infectaţi cu HIV-1, netrataţi anterior dar și pe baza analizei datelor din săptămâna 96 dintr-un studiu clinic randomizat, de tip dublu orb, cu comparator activ (ONCEMRK, Protocol 292) la pacienți adulți infectați cu HIV-1, netratați anterior cu medicamente antiretrovirale.

Eficacitate

La pacienţii adulţi trataţi anterior (400 mg de două ori pe zi)

BENCHMRK 1 şi BENCHMRK 2 (studii clinice multicentrice, randomizate, de tip dublu orb, controlate cu placebo) au evaluat siguranţa şi activitatea antiretrovirală a raltegravir în doză de 400 mg de două ori pe zi comparativ cu placebo în asociere cu un tratament de fond optimizat (optimized background therapy - OBT), la pacienţi infectaţi cu HIV, în vârstă de 16 ani sau mai mult, cu rezistenţă documentată la cel puţin 1 medicament din fiecare dintre cele 3 clase (INRT, INNRT şi IP) de terapii antiretrovirale. Înainte de randomizare, OBT au fost selecţionate de către investigator pe baza tratamentului anterior urmat de pacient, precum şi a testării iniţiale genotipice şi fenotipice a rezistenţei virale.

Datele demografice ale pacienţilor (sex, vârstă şi rasă), şi caracteristicile iniţiale au fost comparabile între grupul la care s-a administrat raltegravir 400 mg de două ori pe zi şi cel la care s-a administrat placebo. Pacienţii au fost expuși anterior tratamentului cu antiretrovirale cu o valoare mediană de 12 antiretrovirale, pentru o perioadă având valoarea mediană de 10 ani. O valoare mediană de 4 TARuri a fost utilizată în OBT.

Rezultatele analizei din săptămâna 48 şi săptămâna 96

În Tabelul 2 sunt indicate rezultatele durabile ale analizei combinate din săptămâna 48 şi săptămâna 96 obţinute în studiile BENCHMRK 1 şi BENCHMRK 2, pentru pacienţii cărora li s-a administrat doza recomandată de raltegravir 400 mg de două ori pe zi.

Tabelul 2

Rezultatele de eficacitate în săptămânile 48 şi 96

ARN-HIV > 100000 copii/ml 126 (107, 144) 36 (17, 55) 140 (115, 165) 40 (16, 65)

La administrarea raltegravir s-au obţinut răspunsuri virologice (utilizând interpretarea tratament incomplet = eşec) cu valori ale ARN-HIV < 50 copii/ml la 61,7% dintre pacienţi în săptămâna 16, la 62,1% în săptămâna 48 şi la 57,0% în săptămâna 96. Unii pacienţi au prezentat rebound viral între săptămâna 16 şi săptămâna 96. Factorii asociaţi eşecului includ o încărcătură virală iniţială mare şi OBT care nu a inclus cel puţin un medicament puternic activ.

Trecerea la raltegravir (400 mg de două ori pe zi)

Studiile SWITCHMRK 1 și 2 (protocoalele 032 și 033) au evaluat pacienţi infectaţi cu HIV cărora li s-a administrat tratament supresiv (valorile de control ale ARN-HIV < 50 copii/ml; schemă terapeutică stabilă > 3 luni) cu lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 comprimate de două ori pe zi plus cel puţin 2 inhibitori nucleozidici de revers transcriptază şi randomizați 1:1 pentru a continua cu lopinavir (+) ritonavir 2 comprimate de două ori pe zi (n=174 şi respectiv n=178) sau pentru a înlocui lopinavir (+) ritonavir cu raltegravir 400 mg de două ori pe zi (n=174 şi respectiv n=176). Pacienţii cu antecedente de eşec al răspunsului virusologic nu au fost excluşi şi nici numărul de tratamente antiretrovirale anterioare nu a fost limitat.

Aceste studii au fost încheiate după analiza eficacităţii primare în săptămâna 24 deoarece nu au reuşit să demonstreze non-inferioritatea raltegravirului faţă de lopinavir (+) ritonavir. În ambele studii, în săptămâna 24, a fost menţinută o supresie a valorilor ARN HIV la mai puţin de 50 copii/ml la 84,4% din grupul la care s-a administrat raltegravir, faţă de 90,6% din grupul la care s-a administrat lopinavir (+) ritonavir, (tratament incomplet = eşec). Vezi pct. 4.4 cu privire la necesitatea de a administra raltegravir împreună cu alte două medicamente active.

Pacienţi adulţi netrataţi anterior (400 mg de două ori pe zi)

STARTMRK (studiu clinic multicentric, randomizat, de tip dublu-orb, controlat cu comparator activ) a evaluat siguranţa şi activitatea antiretrovirală a raltegravir 400 mg de două ori pe zi comparativ cu efavirenz 600 mg administrat la ora de culcare, în asociere cu emtricitabină (+) fumarat de tenofovir disoproxil, la pacienţi netrataţi anterior infectaţi cu HIV cu valori ale ARN HIV > 5000 copii/ml. Randomizarea a fost stratificată prin controlul valorilor ARN HIV (≤ 50000 copii/ml; şi

> 50000 copii/ml) şi pe baza statusului hepatitei B sau C (pozitiv sau negativ).

Datele demografice ale pacienţilor (sex, vârstă şi rasă) şi caracteristicile iniţiale au fost comparabile între grupul la care s-a administrat raltegravir 400 mg de două ori pe zi şi grupul la care s-a administrat efavirenz 600 mg la ora de culcare.

Rezultatele analizei din săptămâna 48 şi săptămâna 240

Cu privire la criteriul principal final de eficacitate, proporţia de pacienţi care a obţinut valori ale ARN HIV < 50 copii/ml în săptămâna 48 a fost 241/280 (86,1%) în grupul la care s-a administrat raltegravir şi 230/281 (81,9%) în grupul la care s-a administrat efavirenz. Diferenţa dintre tratamente (raltegravir – efavirenz) a fost 4,2% cu un IÎ95% asociat de (-1,9, 10,3) stabilind că raltegravir este non-inferior efavirenzului (valoarea p de non-inferioritate < 0,001). Diferenţa dintre tratamente (raltegravir – efavirenz) din săptămâna 240 a fost 9,5% cu un IÎ95% asociat de (1,7, 17,3). Rezultatele din săptămâna 48 şi săptămâna 240 pentru pacienţii trataţi cu doza recomandată de raltegravir 400 mg de două ori pe zi, din studiul STARTMRK, sunt prezentate în Tabelul 3.

Tabelul 3

Rezultatele de eficacitate în săptămânile 48 şi 240

Studiul ONCEMRK (studiu clinic multicentric, randomizat, de tip dublu-orb, controlat cu comparator activ; Protocol 292) a evaluat siguranţa şi activitatea antiretrovirală a raltegravir 1200 mg o dată pe zi + emtricitabină (+) fumarat detenofovir disoproxil, comparativ cu raltegravir 400 mg de două ori pe zi în asociere cu emtricitabină (+) fumarat de tenofovir disoproxil, la pacienții infectați cu HIV netratați anterior cu valori ale ARN HIV ˃ 1000 copii/ml. Randomizarea a fost stratificată prin controlul valorilor ARN HIV (≤ 100000 copii/ml; şi > 100000 copii/ml) şi prin statusul hepatitei B sau C (pozitiv sau negativ).

Datele demografice ale pacienţilor (sex, vârstă şi rasă) şi caracteristicile iniţiale au fost comparabile între grupul la care s-a administrat raltegravir 1200 mg o dată pe zi şi grupul la care s-a administrat raltegravir 400 mg de două ori pe zi.

Rezultatele analizelor din săptămâna 48 și săptămâna 96

Cu privire la criteriul principal final de eficacitate, proporţia de pacienţi care a obţinut valori ale ARN HIV < 40 copii/ml în săptămâna 48 a fost de 472/531(88,9%) în grupul la care s-a administrat raltegravir 1200 mg o dată pe zi şi de 235/266 (88,3%) în grupul la care s-a administrat raltegravir 400 mg de două ori pe zi. Diferenţa dintre tratament (raltegravir 1200 mg o dată pe zi – raltegravir 400 mg de două ori pe zi) a fost de 0,5% cu un IÎ95% asociat de (-4.2, 5.2) stabilind că raltegravir 1200 mg o dată pe zi este non-inferior raltegravirului 400 mg de două ori pe zi.

În săptămâna 96, proporția de pacienți care a obţinut valori ale ARN HIV < 40 copii/ml a fost de 433/531(81,5%) în grupul la care s-a administrat raltegravir 1200 mg o dată pe zi și 213/266 (80,1%) în grupul la care s-a administrat raltegravir 400 mg de două ori pe zi. Diferența dintre tratamente (raltegravir 1200 mg o dată pe zi - raltegravir 400 mg de două ori pe zi) a fost de 1,5% cu un IÎ95% asociat de (-4,4, 7,3). Rezultatele analizelor din săptămâna 48 și săptămâna 96 din studiul clinic ONCEMRK sunt prezente în Tabelul 4.

Tabelul 4

Rezultatele de eficacitate în săptămânile 48 și 96

^† Tratamentul incomplet este considerat eşec: pacienţii care au întrerupt prematur tratamentul au fost consideraţi ca eşec ulterior. Sunt raportate procentul de pacienţi cu răspuns şi intervalul de încredere 95% (IÎ) asociat.

^‡ În ceea ce priveşte analiza în funcţie de factorii de prognostic, eşecurile răspunsului virologic au fost considerate începând cu procentul < 40 copii/ml. Pentru variaţiile medii ale numărului celulelor CD4, modificările faţă de valorile iniţiale au fost utilizate pentru considerarea eşecurilor răspunsului virologic.

Raltegravir 1200 mg în doză unică şi raltegravir 400 mg de două ori pe zi au fost administrate în asociere cu emtricitabină (+) fumarat de tenofovir disoproxil.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Absorbție

Așa cum a fost demonstrat la voluntarii sănătoși cărora li s-a administrat pe cale orală doze unice de raltegravir în condiții de repaus alimentar, raltegravir este rapid absorbit având t_max de aproximativ 3 ore după administrarea dozei. ASC şi C_max pentru raltegravir cresc proporţional cu doza, la doze cuprinse între 100 mg şi 1600 mg. C_{12 ore} a raltegravirului creşte proporţional cu doza, la doze cuprinse între 100 mg şi 800 mg şi crește ceva mai puţin decât proporţional cu doza, la doze cuprinse între 100 mg şi 1600 mg.

Prin administrarea în două prize zilnice, starea farmacocinetică de echilibru este obţinută rapid, aproximativ în primele 2 zile de administrare. Acumularea este minimă sau absentă în ASC şi C_max şi sunt dovezi de acumulare uşoară în C_{12 ore}. Biodisponibilitatea absolută a raltegravirului nu a fost determinată.

Doza de raltegravir 1200 mg administrată o dată pe zi este rapid absorbit cu o valoare mediană a T_max ~1,5 până la 2 ore, în condiții de repaus alimentar și determină un vârf de absorbție ascuțit cu o valoare mai mare a C_max comparativ cu administrarea raltegravir de două ori pe zi (1 comprimat de 400 mg de două ori pe zi). Suplimentar, comprimatul care conține raltegravir 600 mg utilizat în schema terapeutică cu doza de 1200 mg (2 x 600 mg) administrată o dată pe zi are o biodisponibilitate relativă mai mare (cu 21 până la 66%) față de forma farmaceutică care conține raltegravir 400 mg. Odată absorbite, ambele forme farmaceutice de raltegravir prezintă proprietăți farmacocinetice sistemice similare. La pacienți, după administrarea unei doze de raltegravir de 1200 mg o dată pe zi, ASC0-24 la starea de echilibru a fost de 53,7 h·μM, C₂₄ a fost 75,6 nM și valoarea mediană a T_max a fost de 1,5 h.

Comprimatul care conține raltegravir 400 mg, administrat de două ori pe zi poate fi luat cu sau fără alimente. În studiile pivot privind siguranța și eficacitatea raltegravirului la pacienți infectați cu HIV, raltegravir a fost administrat indiferent de ingestia de alimente. Administrarea unor doze repetate de raltegravir după o masă cu conținut moderat de grăsimi, nu a afectat într-un mod semnificativ clinic ASC pentru raltegravir, dar s-a înregistrat o creștere de 13% într-o perioadă de repaus alimentar. După o masă cu conținut moderat de grăsimi, valoarea C_{12 ore} a raltegravirului a fost cu 66% mai mare și valoarea C_max a fost cu 5% mai mare comparativ cu valorile obținute după o perioadă de repaus alimentar. Administrarea de raltegravir după o masă bogată în grăsimi a crescut ASC și C_max de aproximativ 2 ori și a crescut C_{12 ore} de 4,1 ori. Administrarea de raltegravir după o masă cu conținut scăzut de grăsimi a scăzut ASC cu 46% și respectiv C_max cu 52%; C_{12 ore} a fost în esență neschimbat. Comparativ cu perioada de repaus alimentar, mâncarea pare să crească variabilitatea farmacocinetică.

Comprimatul care conține raltegravir 600 mg (2 x 600 mg o dată pe zi) poate fi administrat cu sau fără alimente. Studiul de evaluare a efectului alimentelor asupra unei doze unice a demonstrat că doza de 1200 mg administrată o dată pe zi împreună cu alimente, a avut efecte similare sau mai scăzute atunci când a fost administrată în condițiile unor mese cu conținut crescut de grăsimi și cu conținut scăzut de grăsimi comparativ cu doza de 400 mg administrată de două ori pe zi. Doza de raltegravir 1200 mg administrată o dată pe zi împreună cu o masă cu conținut scăzut de grăsimi a dus la o scădere de 42% a ASC0-ultimul, la o scădere de 52% a C_max și o scădere de 16% a C_{12 ore}. Administrarea împreună cu o masă cu conținut crescut de grăsimi a condus la o creștere de 1,9%, a ASC0-ultimul, la o scădere de 28% a C_max și o scădere de 12% a C_{12 ore}.

Global, a fost observată o variabilitate importantă a farmacocineticii raltegravirului. În studiile BENCHMRK 1 și 2 în care a fost observat C_{12 ore}, coeficientul de variație (CV - coeficientul de variaţie) pentru variabilitatea interindividuală a fost 212% și CV pentru variabilitatea intraindividuală a fost 122%. Surse ale variabilității pot include diferențe în ceea ce privește administrarea concomitentă cu alimente sau cu medicamente.

Distribuţie

Pentru concentraţii plasmatice cuprinse între 2 şi 10 µM, raltegravirul se leagă în proporţie de aproximativ 83% de proteinele plasmatice umane.

La şobolani, raltegravirul a traversat cu ușurință placenta, dar nu a penetrat bariera hematoencefalică într-o proporţie semnificativă.

În două studii efectuate la pacienţi infectaţi cu HIV-1 cărora li s-a administrat raltegravir 400 mg de două ori pe zi, raltegravirul a fost detectat cu ușurință în lichidul cefalorahidian. În primul studiu (n=18), concentraţia mediană în lichidul cefalorahidian a fost 5,8% (cuprinsă între 1 și 53,5%) din concentraţia plasmatică corespunzătoare. În al doilea studiu (n=16), concentraţia mediană în lichidul cefalorahidian a fost 3% (cuprinsă între 1 și 61%) din concentraţia plasmatică corespunzătoare. Aceste proporţii mediane sunt de aproximativ 3 până la 6 ori mai scăzute decât fracţia liberă de raltegravir din plasmă.

Metabolizare şi eliminare

Timpul aparent de înjumătăţire prin eliminare al raltegravirului este de aproximativ 9 ore, cu o fază α mai scurtă a timpului de înjumătăţire (1 oră) responsabilă pentru o mare parte din ASC. După administrarea unei doze orale de raltegravir marcat radioactiv, aproximativ 51% şi 32% din doză a fost excretată în materiile fecale şi, respectiv, în urină. În materiile fecale a fost identificat numai raltegravirul, majoritatea fiind derivat probabil din hidroliza raltegravirului-glucuronoconjugat excretat în bilă, aşa cum s-a observat în studiile preclinice. În urină au fost detectaţi doi compuşi, raltegravirul şi raltegravirul-glucuronoconjugat, reprezentând 9% şi, respectiv, 23% din doză. Principalul compus circulant a fost raltegravirul, reprezentând aproximativ 70% din radioactivitatea totală; restul de radioactivitate plasmatică a fost atribuită raltegravirului-glucuronoconjugat. Studii clinice care au utilizat inhibitori chimici izoformo-selectivi şi UDP-glucuronoziltransferazele (UGT) ADNc-exprimate au indicat faptul că UGT1A1 este principala enzimă responsabilă de formarea raltegravirului-glucuronoconjugat. Astfel, datele indică faptul că principalul mecanism al clearance-ului raltegravirului la om este glucuronoconjugarea mediată de UGT1A1.

Polimorfismul UGT1A1

Prin compararea a 30 subiecți cu genotip *28/*28 cu 27 subiecți cu genotip sălbatic, valoarea mediei geometrice (IÎ90%) a ASC a fost 1,41 (0,96, 2,09) și valoarea mediei geometrice a C_{12 ore} a fost 1,91 (1,43, 2,55). La subiecții cu activitate redusă a UGT1A1 datorată polimorfismului genetic nu este necesară ajustarea dozei.

Grupe speciale de pacienți

Copii și adolescenți

Pe baza unui studiu comparativ privind formele farmaceutice la voluntari adulți sănătoși, comprimatul masticabil și granulele pentru suspensie orală au o biodisponibilitate orală mai mare comparativ cu cea a comprimatului de 400 mg. În acest studiu, administrarea comprimatului masticabil împreună cu o masă cu conținut crescut de grăsimi a condus la o scădere în medie cu 6% a ASC, o scădere cu 62% a C_max și o creștere cu 188% a C_{12 ore} comparativ cu administrarea în stare de repaus alimentar. Administrarea comprimatului masticabil împreună cu o masă cu conținut crescut de grăsimi nu afectează farmacocinetica raltegravirului într-un mod semnificativ clinic și comprimatul masticabil poate fi administrat indiferent de ingestia de alimente. Efectul alimentelor asupra granulelor pentru suspensie orală nu a fost studiat.

Tabelul 5 prezintă parametrii farmacocinetici pentru comprimatul de 400 mg, comprimatul masticabil și granulele pentru suspensie orală, în funcție de greutatea corporală.

Tabelul 5

Parametri farmacocinetici pentru raltegravir după administrarea dozelor de la pct. 4.2 în studiul IMPAACT P1066, (excluzând nou-născuții)

Vârstnici

În intervalul de vârstă studiat, la administrarea raltegravir 400 mg de două ori pe zi, nu a fost observat niciun efect semnificativ clinic al vârstei asupra farmacocienticii raltegravir. În studiul clinic ONCEMRK în intervalul de vârstă studiat la care s-a administrat raltegravir 1200 mg (2 x 600 mg), nu a fost observat niciun efect semnificativ clinic.

Sex, rasă, etnie și greutate corporală

În cazul administrării de raltegravir 400 mg de două ori pe zi la adulți nu au fost observate diferențe farmacocinetice semnificative datorate sexului, rasei, etniei sau greutății corporale și nici efecte semnificative clinic asupra farmacocineticii raltegravirului. Analiza populației PK a demonstrat de asemenea că sexul, rasa, etnia și greutatea corporală nu au produs influențe semnificative clinic asupra raltegravir 1200 mg (2 x 600 mg) administrat o dată pe zi.

Insuficiență renală

Clearance-ul renal al medicamentelor netransformate reprezintă o cale mică de eliminare. La adulți, nu au fost observate diferențe farmacocinetice semnificative clinic între pacienții cu insuficiență renală severă și subiecții sănătoși (vezi pct. 4.2 din RCP-ul comprimatului de 400 mg administrat de două ori pe zi). Administrarea unei doze înainte de dializă trebuie evitată deoarece nu se cunoaște măsura în care raltegravirul poate fi dializat. Pentru raltegravir 1200 mg administrat o dată pe zi nu a fost realizat niciun studiu de evaluare a insuficienței renale, cu toate acestea, pe baza rezultatelor obținute pentru comprimatul de 400 mg administrat de două ori pe zi, nu se așteaptă niciun efect semnificativ clinic.

Insuficiență hepatică

Raltegravir este eliminat în principal prin glucuronoconjucare la nivel hepatic. La adulți, nu au fost observate diferențe farmacocinetice semnificative clinic între pacienții cu insuficiență hepatică moderată și subiecții sănătoși. Efectul insuficienței hepatice severe aupra farmacocineticii raltegravirului nu a fost studiat (vezi pct. 4.2 și 4.4 din RCP-ul comprimatului de 400 mg administrat de două ori pe zi). Pentru raltegravir 1200 mg administrat o dată pe zi nu a fost realizat niciun studiu de evaluare a insuficienței hepatice, cu toate acestea, pe baza rezultatelor obținute pentru comprimatul de 400 mg administrat de două ori pe zi, nu se așteaptă niciun efect semnificativ clinic pentru insuficiența hepatica ușoară sau moderată.

5.3 Date preclinice de siguranță

Studii non-clinice de toxicitate, inclusiv studii convenționale pentru a evalua siguranța farmacologică, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, toxicitatea asupra dezvoltării și toxicitatea juvenilă au fost efectuate cu raltegravir la șoareci, șobolani, câini și iepuri. Efectele expunerii la doze suficient de mari faţă de nivelurile de expunere clinică nu indică niciun risc special pentru om .

Mutageneza

În testele de evaluare a mutagenezei microbiene in vitro (Ames), în evaluările privind scindarea ADN-ului prin eluție alcalină in vitro și în studiile privind aberațiile cromozomiale in vitro și in vivo nu au fost observate dovezi ale mutagenezei sau genotoxicității.

Carcinogenitate

Un studiu de carcinogenitate pentru raltegravir efectuat la șoareci nu a arătat niciun potenţial carcinogen. La cele mai mari doze administrate, 400 mg/kg și zi la femele și 250 mg/kg și zi la masculi, expunerea sistemică a fost similară cu cea obținută la doza clinică de 1200 mg administrată o dată pe zi. La șobolani, au fost identificate tumori (carcinom cu celule scuamoase) nazale/rinofaringiene la doze de 300 și 600 mg/kg și zi la femele și 300 mg/kg şi zi la masculi. Aceste neoplazii ar putea fi rezultatul depunerilor locale și/sau aspirării medicamentului prin mucoasa nazală/rinofaringiană în timpul administrării orale prin gavaj şi a iritaţiei şi inflamaţiei cronice consecutive; este probabil ca acestea să aibă relevanță limitată pentru utilizarea clinică urmărită. Pentru doza la care nu se observă efecte adverse (NOAEL - No Observed Adverse Effect Level), expunerea sistemică a fost similară celei obţinute la administrarea dozei clinice de 1200 mg o dată pe zi. Studiile clinice standard de genotoxicitate efectuate pentru evaluarea mutagenezei și clastogenicității au fost negative.

Toxicitate asupra dezvoltării

Raltegravir nu a prezentat proprietăți teratogene în studiile de toxicitate asupra dezvoltării la șobolani și iepuri. O ușoară creștere a incidenței coastelor supranumerare, o variantă în procesul normal de dezvoltare, a fost observată la fetușii de șobolan din femele expuse la raltegravir la doze de aproximativ 4,4 ori mai mari decât doza recomandată pentru om (DRO), pe baza ASC0-24 ore. Nu s-au observat efecte asupra dezvoltării la doze de 3,4 ori mai mari decât DRO. Rezultate similare nu au fost observate la iepuri.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Nucleul comprimatului

• Celuloză microcristalină
• Hipromeloză 2910
• Stearat de magneziu
• Croscarmeloză sodică

Învelișul comprimatului

• Lactoză monohidrat
• Hipromeloză 2910
• Dioxid de titan
• Triacetat de glicerină (Triacetină)
• Oxid galben de fer
• Oxid negru de fer

De asemenea, comprimatul poate conține urme de ceară carnauba.

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra flaconul bine închis, împreună cu un desicant, pentru a fi protejat împotriva umidității.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu un sistem de închidere din polipropilenă securizat pentru copii, sigiliu de inducție și un gel desicant din siliciu.

Sunt disponibile două mărimi de ambalaj: 1 flacon cu 60 comprimate și un ambalaj multiplu care conține 180 (3 flacoane a câte 60) comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerințe speciale de eliminare.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Olanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/07/436/006

EU/1/07/436/007

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 20 decembrie 2007

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 14 mai 2014

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

ISENTRESS 25 mg comprimate masticabile

ISENTRESS 100 mg comprimate masticabile

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat masticabil conţine raltegravir 25 mg (sub formă de sare de potasiu).

Fiecare comprimat masticabil conţine raltegravir 100 mg (sub formă de sare de potasiu).

Excipienți cu efect cunoscut pentru comprimatul masticabil de 25 mg:

Fiecare comprimat masticabil conţine fructoză până la 0,54 mg, aspartam (E 951) până la 0,47 mg, zahăr până la 3,5 mg şi sorbitol (E 420) până la 1,5 mg.

Excipienți cu efect cunoscut pentru comprimatul masticabil de 100 mg:

Fiecare comprimat masticabil conţine fructoză până la 1,07 mg, aspartam (E 951) până la 0,93 mg, zahăr până la 7 mg şi sorbitol (E 420) până la 2,9 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat masticabil

Comprimat masticabil de 25 mg

Comprimat masticabil de culoare galben deschis, rotund, marcat cu logo-ul MSD pe o faţă şi cu „473” pe cealaltă faţă.

Comprimat masticabil de 100 mg

Comprimat masticabil de culoare portocaliu deschis, cu formă ovală, gravat cu linie mediană pe ambele feţe, marcat cu logo-ul MSD şi cu „477” pe o faţă şi neinscripţionat pe cealaltă faţă. Comprimatul poate fi divizat în doze egale de 50 mg.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

ISENTRESS este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane (HIV-1) (vezi pct. 4.2, 4.4, 5.1 şi 5.2).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în tratamentul infecţiei cu HIV.

Doze

ISENTRESS trebuie utilizat în asociere cu alte tratamente antiretrovirale (TAR) active (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Doza maximă pentru comprimatul masticabil este de 300 mg de două ori pe zi.

Deoarece formele farmaceutice au profiluri farmacocinetice diferite, nici comprimatele masticabile, nici granulele pentru suspensie orală nu trebuie înlocuite cu comprimatul de 400 mg sau cu cel de 600 mg (vezi pct. 5.2). Comprimatele masticabile și granulele pentru suspensie orală nu au fost studiate la adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 și 18 ani) sau adulţi infectaţi cu HIV.

Copii și adolescenți

Pentru copii cu greutate corporală de cel puţin 11 kg, dozarea se face în funcţie de greutatea corporală până la doza maximă de 300 mg, de două ori pe zi după cum este specificat în Tabelele 1 și 2. Comprimatele masticabile sunt disponibile în concentraţiile de 25 mg şi 100 mg comprimate cu linie mediană.

Vezi pct. 5.2 cu privire la datele limitate pe care se bazează aceste recomandări de doză.

Tabel 1

Doza recomandată^* de ISENTRESS comprimate masticabile la copii și adolscenți cu greutate corporală mai mică de 25 kg

În cazul vârstei de cel puțin 4 săptămâni și greutății corporale de la cel puțin 3 kg până la la mai puțin de 25 kg: dozarea se corelează cu greutatea, după cum este specificat în Tabelul 2.

Pentru pacienții cu greutatea corporală cuprinsă între 11 și 20 kg pot fi utilizate atât comprimatul masticabil cât și suspensia orală, după cum este specificat în Tabelul 2. Pacienții pot continua tratamentul cu suspensia orală atât timp cât au greutatea corporală mai mică de 20 kg. Consultați Tabelul 2 pentru dozajul potrivit (vezi pct. 5.1).

Tabelul 2

Doza recomandată^* de ISENTRESS granule pentru suspensie orală și comprimate masticabile la copii și adolscenți cu vârsta de cel puțin 4 săptămâni și cu greutate corporală între 3 și 25 kg

Nu sunt disponibile date la nou-născuții prematuri. Administrarea Isentress nu este recomandată la nou-născuții prematuri.

Pacienţii trebuie instruiţi să respecte programările consultaţiilor la medic deoarece doza de ISENTRESS trebuie ajustată pe măsură ce copilul creşte.

Sunt disponibile forme farmaceutice și concentrații suplimentare:

ISENTRESS este disponibil şi sub formă de comprimate de 400 mg şi sub formă de granule pentru suspensie orală. Pentru informații suplimentare referitoare la doze, consultați RCP-urile pentru comprimatul de 400 mg și pentru granulele pentru suspensie orală.

Siguranța și eficacitatea raltegravir la nou-născuții prematuri (<37 săptămâni de gestație) și la nou-născuții cu greutate corporală scăzută la naștere (<2000 g) nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date la această categorie de populație și nu se pot face recomandări privind dozele.

ISENTRESS este disponibil și sub formă de comprimat de 600 mg, recomandat pentru adulți, adolescenți și copii (cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg), pentru a fi administrat în doza de 1200 mg, o dată pe zi (două comprimate de 600 mg) la pacienți netratați anterior sau la pacienți care au prezentat supresie virologică în cadrul unei scheme terapeutice inițiale cu ISENTRESS 400 mg de două ori pe zi. Pentru informații suplimentare referitoare la doze, consultați RCP-ul comprimatului de 600 mg.

Vârstnici

Informaţiile privind utilizarea raltegravir la vârstnici sunt limitate (vezi pct. 5.2). Prin urmare, ISENTRESS trebuie utilizat cu precauţie la această grupă de pacienţi.

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, nu este necesară ajustarea dozei. Siguranţa şi eficacitatea administrării raltegravir la pacienţi cu afecţiuni hepatice subiacente severe nu au fost stabilite. Prin urmare, ISENTRESS trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Mod de administrare

Administrare orală.

ISENTRESS comprimate masticabile poate fi administrat cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Generalități

Pacienţii trebuie informaţi că tratamentul actual antiretroviral nu vindecă infecţia HIV şi nu s-a demonstrat că împiedică transmiterea HIV la alte persoane prin contaminare cu sânge.

Raltegravirul are o barieră genetică de rezistenţă relativ scăzută. De aceea, oricând este posibil, raltegravirul trebuie administrat cu alte două TAR active pentru a reduce la minimum potenţialul de eşec al răspunsului virusologic şi de apariție a rezistenţei (vezi pct. 5.1).

La pacienţi netrataţi anterior, datele din studii clinice cu privire la utilizarea raltegravirului sunt limitate la utilizarea în asociere cu doi inhibitori nucleotidici de revers transcriptază (INRT) (emtricitabină şi fumarat de tenofovir disoproxil).

Depresie

A fost raportată depresia, inclusiv ideație şi comportamente suicidare, mai ales la pacienţii cu antecedente de depresie sau boală psihică. Se recomandă prudenţă la pacienţii cu antecedente de depresie sau boală psihică.

Insuficienţă hepatică

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării raltegravir la pacienţi cu afecţiuni hepatice subiacente severe. De aceea, raltegravir trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv cu hepatită cronică prezintă o frecvenţă crescută de tulburări ale funcţiei hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat şi trebuie monitorizaţi corespunzător practicii standard. În cazul în care există dovezi pentru agravarea bolii hepatice la aceşti pacienţi, trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

Pacienţii cu hepatită cronică B sau C, trataţi cu terapie antiretrovirală combinată prezintă un risc crescut pentru reacţii adverse hepatice severe şi cu potenţial letal.

Osteonecroză

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală cauzată de HIV în stadiu avansat şi/sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată. Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Sindromul de reactivare imună

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficienţă imună severă în momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţii asimptomatice sau reziduale cu germeni oportunişti, determinând stări clinice grave sau agravarea ale simptomelor. În mod caracteristic, astfel de reacţii s-au observat în decursul primelor săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinită cauzată de cytomegalovirus, infecţii micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonie cauzată de Pneumocystis jiroveci (cunoscut anterior ca Pneumocystis carinii). Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi instituit tratament când este necesar.

De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatită autoimună) în stabilirea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului.

Antiacide

Administrarea raltegravir concomitent cu antiacide pe bază de aluminiu şi magneziu a avut ca rezultat scăderea concentraţiilor plasmatice ale raltegravirului. Administrarea raltegravir concomitent cu antiacide pe bază de aluminiu şi/sau magneziu nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Rifampicină

Administrarea raltegravir concomitent cu inductori puternici ai uridin difosfat glucuronoziltransferazelor (UGT) 1A1 (de exemplu rifampicină) trebuie făcută cu precauţie. Rifampicina scade concentraţiile plasmatice ale raltegravir; nu se cunoaşte impactul asupra eficacităţii raltegravir. Cu toate acestea, dacă este inevitabilă administrarea concomitentă cu rifampicină, se poate lua în considerare dublarea dozei de raltegravir la adulţi. Nu există date pentru a ghida administrarea raltegravir concomitent cu rifampicină la pacienţi cu vârsta sub 18 ani (vezi pct. 4.5).

Miopatie şi rabdomioliză

S-au raportat cazuri de miopatie şi rabdomioliză. A se utiliza cu precauţie la pacienţii care au avut antecedente de miopatie sau rabdomioliză sau care prezintă orice risc predispozant incluzând utilizarea de alte medicamente cunoscute ca fiind asociate cu aceste afecţiuni (vezi pct. 4.8).

Reacţii cutanate severe şi de hipersensibilitate

Au fost raportate reacţii cutanate severe, care pot pune viaţa în pericol şi reacţii cutanate letale la pacienţii care utilizează raltegravir, în majoritatea cazurilor concomitent cu alte medicamente asociate cu aceste reacţii. Acestea includ cazuri de sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică. De asemenea, au fost raportate reacţii de hipersensibilitate şi care s-au manifestat prin erupţie cutanată tranzitorie, simptome generale şi, uneori, disfuncţie de organ, incluzând insuficienţă hepatică. Se întrerupe imediat tratamentul cu raltegravir şi alte medicamente suspectate dacă apar semne sau simptome de reacţii cutanate severe sau reacţii de hipersensibilitate (incluzând, dar nelimitându-se la, erupţie cutanată tranzitorie severă sau erupţie cutanată tranzitorie însoţită de febră, stare generală de rău, fatigabilitate, dureri musculare sau articulare, vezicule, leziuni orale, conjunctivită, edem facial, hepatită, eozinofilie, angioedem). Trebuie monitorizată starea clinică incluzând aminotransferazele hepatice şi trebuie iniţiat tratamentul corespunzător. Întârzierea opririi tratamentului cu raltegravir sau cu alte medicamente suspectate după apariţia erupţiei cutanate tranzitorii severe poate avea ca rezultat o reacţie care pune viaţa în pericol.

Erupţie cutanată tranzitorie

Erupţia cutanată tranzitorie a apărut mai frecvent la pacienţi trataţi anterior cărora li s-au administrat scheme terapeutice conţinând raltegravir și darunavir comparativ cu pacienţii cărora li s-au administrat raltegravir fără darunavir sau darunavir fără raltegravir (vezi pct. 4.8).

Comprimat masticabil de 25 mg

Fructoză

Acest medicament conţine până la 0,54 mg fructoză per comprimat.

Fructoza poate afecta dentiția.

Sorbitol

Acest medicament conține până la 1,5 mg sorbitol (E 420) per comprimat.

Conținutul de sorbitol din medicamentele cu administrare orală poate afecta biodisponibilitatea altor medicamente pentru administrare orală administrate concomitent.

Aspartam

Acest medicament conține aspartam (E 951), o sursă de fenilalanină. Fiecare comprimat masticabil de 25 mg conține până la 0,47 mg aspartam, care corespunde unui conținut de până la 0,05 mg fenilalanină. Poate fi dăunător la persoanele cu fenilcetonurie.

Sodiu

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”.

Zahăr

Acest medicament conține până la 3,5 mg zahăr în fiecare comprimat masticabil de 25 mg. Poate dăuna dinţilor.

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau deficit de sucrază-izomaltază nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Comprimat masticabil de 100 mg

Fructoză

Acest medicament conţine până la 1,07 mg fructoză per comprimat.

Fructoza poate afecta dentiția.

Sorbitol

Acest medicament conține până la 2,9 mg sorbitol (E 420) per comprimat.

Conținutul de sorbitol din medicamentele cu administrare orală poate afecta biodisponibilitatea altor medicamente pentru administrare orală administrate concomitent.

Aspartam

Acest medicament conține aspartam (E 951), o sursă de fenilalanină. Fiecare comprimat masticabil de 100 mg conține până la 0,93 mg aspartam, care corespunde unui conținut de până la 0,10 mg fenilalanină. Poate fi dăunător la persoanele cu fenilcetonurie.

Sodiu

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică practic „nu conține sodiu”.

Zahăr

Acest medicament conține până la 7 mg zahăr în fiecare comprimat masticabil de 100 mg. Poate dăuna dinţilor.

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau deficit de sucrază-izomaltază nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Studiile in vitro arată că raltegravirul nu este un substrat al enzimelor citocromului P450 (CYP), nu inhibă CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 sau CYP3A, nu inhibă UDP glucuroniltransferazele (UGT) 1A1 și 2B7, nu determină inducţia CYP3A4 şi nu inhibă transportul mediat de glicoproteina P. Pe baza acestor date, nu este de aşteptat ca raltegravir să influenţeze farmacocinetica medicamentelor care reprezintă substraturi ale acestor enzime sau ale glicoproteinei P.

Pe baza studiilor in vitro şi in vivo, raltegravirul este eliminat în principal pe calea glucuronoconjugării mediate de UGT1A1.

În ceea ce priveşte farmacocinetica raltegravirului, a fost observată o variabilitate importantă interindividuală şi intraindividuală.

Efectul raltegravirului asupra farmacocineticii altor medicamente

În studiile de interacţiune, raltegravirul nu a avut un efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii următoarelor medicamente: etravirină, maraviroc, fumarat de tenofovir disoproxil, contraceptive hormonale, metadonă, midazolam sau boceprevir.

În unele studii, administrarea raltegravir în asociere cu darunavir a avut ca rezultat o scădere modestă a concentraţiilor plasmatice de darunavir; mecanismul acestui efect este necunoscut. Cu toate acestea, efectul raltegravirului asupra concentraţiilor plasmatice de darunavir nu pare să fie semnificativ din punct de vedere clinic.

Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii raltegravirului

Cunoscându-se că raltegravir este metabolizat în principal pe calea UGT1A1, trebuie luate precauţii când raltegravir se administrează concomitent cu inductori puternici ai UGT1A1 (de exemplu rifampicină). Rifampicina reduce concentraţiile plasmatice ale raltegravir; nu se cunoaşte impactul asupra eficacităţii raltegravir. Cu toate acestea, dacă este inevitabilă administrarea concomitentă cu rifampicină, se poate lua în considerare o dublare a dozei de raltegravir la adulţi. Nu există date pentru a ghida administrarea concomitentă de raltegravir cu rifampicină la pacienţi cu vârsta sub 18 ani (vezi pct. 4.4). Nu se cunoaşte impactul altor inductori puternici ai enzimelor de metabolizare a medicamentelor, cum sunt fenitoina şi fenobarbitalul, asupra UGT1A1. Inductori mai puţin potenţi (de exemplu efavirenz, nevirapină, etravirină, rifabutină, glucocorticoizi, sunătoare, pioglitazonă) pot fi utilizaţi împreună cu doza recomandată de raltegravir.

Administrarea raltegravir în asociere cu medicamente cunoscute a fi inhibitori puternici ai UGT1A1 (de exemplu, atazanavir) poate creşte concentraţiile plasmatice ale raltegravirului. Inhibitori mai puţin puternici ai UGT1A1 (de exemplu, indinavir, saquinavir) pot creşte, de asemenea, concentraţiile plasmatice ale raltegravirului, dar într-o mai mică măsură comparativ cu atazanavir. În plus, fumaratul de tenofovir disoproxil poate creşte concentraţiile plasmatice ale raltegravirului, cu toate că mecanismul acestui efect nu este cunoscut (vezi Tabelul 3). În studii clinice, o proporţie mare de pacienţi a utilizat, în schemele terapeutice de fond optimizate, atazanavir şi/sau fumarat de tenofovir disoproxil, ambele medicamente determinând creşteri ale concentraţiilor plasmatice de raltegravir. Profilul de siguranţă observat la pacienţii care au utilizat atazanavir şi/sau fumarat de tenofovir disoproxil a fost în general similar profilului de siguranţă observat la pacienţii care nu au utilizat aceste medicamente. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei.

Administrarea raltegravir în asociere cu antiacide care conţin cationi metalici bivalenţi poate reduce absorbţia raltegravirului prin chelare, având ca rezultat o scădere a concentraţiilor plasmatice ale raltegravirului. Administrarea unui antiacid pe bază de aluminiu şi magneziu în decurs de 6 ore de la administrarea raltegravir a scăzut semnificativ concentraţiile plasmatice ale raltegravirului. De aceea, administrarea raltegravir concomitent cu antiacide pe bază de aluminiu şi/sau magneziu nu este recomandată. Administrarea raltegravir în asociere cu un antiacid pe bază de carbonat de calciu a scăzut concentraţiile plasmatice ale raltegravirului; cu toate acestea, această interacţiune nu este considerată semnificativă din punct de vedere clinic. De aceea, la administrarea raltegravir concomitent cu antiacide care conţin carbonat de calciu nu este necesară ajustarea dozei.

Administrarea raltegravir în asociere cu alte medicamente care cresc pH-ul gastric (de exemplu omeprazol şi famotidină) poate creşte rata de absorbţie a raltegravirului şi poate avea ca rezultat creşterea concentraţiilor plasmatice ale raltegravirului (vezi Tabelul 3). Profilurile de siguranţă în subgrupul de pacienţi din studiile de fază III care luau inhibitori de pompă de protoni sau antagonişti H2 au fost comparabile cu ale celor care nu luau aceste antiacide. Prin urmare nu este necesară ajustarea dozei la administrarea în asociere cu inhibitori de pompă de protoni sau antagonişti H2.

Toate studiile de interacţiune au fost efectuate la adulţi.

Tabel 3

Date de interacţiune farmacocinetică la adulţi

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date privind utilizarea raltegravirului sub formă de comprimate masticabile la femeile gravide. Conform unui număr mare de date privind femeile gravide expuse la raltegravir 400 mg administrat de două ori pe zi în timpul primului trimestru de sarcină (peste 1000 rezultate prospective obținute din sarcini) nu s-au evidențiat efecte malformative. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Conform unui număr moderat de date privind femeile gravide expuse la raltegravir 400 mg administrat de două ori pe zi în timpul celui de-al doilea și/sau celui de-al treilea trimestru de sarcină (între 300-1000 rezultate prospective obținute din sarcini) nu s-a evidențiat un risc crescut de efecte toxice feto/neo-natale.

Comprimatele masticabile cu raltegravir trebuie utilizate în sarcină doar dacă beneficiul preconizat justifică riscul potențial asupra fătului. Vezi pct. 4.2 pentru recomandări privind dozele.

Registrul de sarcină pentru tratamentul antiretroviral

Pentru monitorizarea rezultatelor materno-fetale la paciente gravide cărora li s-a administrat din neatenţie raltegravir, a fost elaborat un Registru de Sarcină pentru Tratamentul Antiretroviral. Medicii sunt încurajaţi să raporteze pacientele în acest registru.

Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea la gravide a medicamentelor antiretrovirale pentru tratamentul infecţiei cu HIV şi, ca urmare, pentru reducerea riscului de transmitere verticală a HIV la nou-născut, trebuie luate în considerare datele din studiile la animale, precum şi experienţa clinică la gravide pentru a caracteriza siguranţa pentru făt.

Alăptarea

Raltegravir/metaboliții acestuia se excretă în laptele uman într-o asemenea cantitate încât este posibilă apariţia de efecte asupra nou-născuţilor/sugarilor alăptaţi. La animale, datele farmacodinamice/toxicologice disponibile au arătat excreția de raltegravir/metaboliți de raltegravir în lapte (pentru detalii vezi pct. 5.3).

Un risc asupra nou-născuților/sugarilor nu poate fi exclus.

Se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii pentru a evita transmiterea HIV.

Fertilitatea

Nu a fost observat niciun efect asupra fertilităţii la şobolani masculi şi femele la doze de până la 600 mg/kg/zi care au avut ca rezultat expuneri de până la 3 ori peste expunerea la doza recomandată la om.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

La unii pacienţi au fost raportate amețeli în timpul tratamentului cu scheme terapeutice conţinând raltegravir. Amețeala poate influenţa capacitatea unor pacienţi de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

În studiile clinice randomizate, raltegravir 400 mg a fost administrat de două ori pe zi, concomitent cu scheme terapeutice de fond optimizate sau fixe, la adulți netratați anterior (N=547) și la adulți tratați anterior (N=462), timp de până la 96 săptămâni. Unui număr suplimentar de 531 adulți netratați anterior s-a administrat raltegravir 1200 mg o data pe zi împreună cu emtricitabină și fumarat de tenofovir disoproxil timp de până la 96 săptămâni. Vezi punctul 5.1.

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în timpul tratamentului au fost cefalee, greaţă şi dureri abdominale. Reacţia adversă gravă raportată cel mai frecvent a fost sindromul de reactivare imună și erupție cutanată tranzitorie. În studiile clinice, ratele de întrerupere a tratamentului cu raltegravir ca urmare a reacțiilor adverse au fost de 5% sau mai puțin.

Rabdomioliza a fost o reacție adversă gravă raportată mai puțin frecvent în cursul utilizării după punerea pe piață a raltegravir 400 mg administrat de două ori pe zi.

Rezumatul sub formă de tabel al reacţiilor adverse

Reacţiile adverse considerate de către investigatori ca având legătură de cauzalitate cu raltegravir (în monoterapie sau în asociere cu alte TAR), precum și reacțiile adverse obținute după punerea pe piață sunt enumerate mai jos în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite după cum urmează: frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) şi cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

Descrierea reacţiilor adverse selectate

La pacienții trataţi anterior şi la cei netrataţi anterior, la care s-a iniţiat tratament cu raltegravir împreună cu alte medicamente antiretrovirale, au fost raportate neoplazii. Tipurile şi ratele neoplaziilor specifice au fost cele anticipate pentru populaţia cu imunodeficienţă severă. Riscul dezvoltării neoplaziilor în aceste studii a fost similar la grupul la care s-a administrat raltegravir şi la grupul la care s-au administrat comparatori.

La pacienții trataţi cu raltegravir au fost observate modificări de laborator de gradul 2-4 ale valorilor creatinkinazei. Au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză. A se utiliza cu precauţie la pacienţii care au avut miopatie sau rabdomioliză în antecedente sau care prezintă orice risc predispozant, inclusiv administrarea altor medicamente cunoscute ca fiind asociate cu aceste afecţiuni (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, în mod particular la pacienţi cu factori de risc cunoscuţi, boală cauzată de HIV în stadiu avansat sau expunere pe termen lung la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Frecvenţa acesteia nu este cunoscută (vezi pct. 4.4).

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţii asimptomatice sau reziduale cu germeni oportunişti. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatită autoimună); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Pentru fiecare dintre următoarele reacţii adverse clinice a existat cel puţin o apariţie gravă: herpes genital, anemie, sindrom de reactivare imună, depresie, tulburări mentale, tentativă de suicid, gastrită, hepatită, insuficienţă renală, supradozaj accidental.

În studii clinice la pacienţi trataţi anterior, erupţia cutanată tranzitorie, indiferent de cauzalitate, a fost mai frecvent observată în cazul schemelor terapeutice conţinând raltegravir și darunavir comparativ cu cele conţinând raltegravir fără darunavir sau darunavir fără raltegravir. Erupţia cutanată tranzitorie, considerată de investigator ca având legătură cu medicamentul administrat, a apărut cu frecvenţe similare. Ratele ajustate la expunere ale erupţiei cutanate tranzitorii (bazate pe cauzalitate) au fost 10,9, 4,2 şi, respectiv, 3,8 la 100 pacienţi-ani (PYR), iar pentru erupţia cutanată tranzitorie având legătură cu medicamentul administrat au fost 2,4, 1,1 şi, respectiv, 2,3 la 100 PYR. Erupţiile cutanate tranzitorii observate în studiile clinice au fost uşoare pînă la moderate ca severitate şi nu au avut ca rezultat întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Pacienţi concomitent infectaţi cu virus hepatitic B şi/sau virus hepatitic C

În studiile clinice, 79 pacienți au fost infectați concomitent cu virusul hepatitic B, 84 au fost infectați concomitent cu virusul hepatitic C, și 8 pacienți au fost infectați concomitent cu virusul hepatitic B și cu virusul hepatitis C, cărora li s-a administrat raltegravir în asociere cu alte medicamente împotriva virusului HIV-1. În general, profilul de siguranţă al raltegravir la pacienţii infectaţi concomitent cu virus hepatitic B şi/sau virus hepatitic C a fost similar cu cel înregistrat la pacienţii care nu au fost infectaţi concomitent cu virus hepatitic B şi/sau virus hepatitic C, deşi ratele de abatere de la valoarea normală ale ASAT şi ALAT au fost ceva mai mari în subgrupul infectat concomitent cu virus hepatitic B şi/sau virus hepatitic C.

La 96 săptămâni, la pacienţii trataţi anterior, modificări de laborator de gradul 2 sau mai mare, reprezentând o agravare a gradului modificărilor valorilor ASAT, ALAT sau bilirubinei totale faţă de valorile iniţiale, s-au înregistrat la 29%, 34% şi, respectiv, 13% dintre pacienții infectaţi concomitent trataţi cu raltegravir comparativ cu 11%, 10% şi 9% dintre toţi ceilalţi pacienți trataţi cu raltegravir. La 240-săptămâni, la pacienţii netrataţi anterior, modificări de laborator de gradul 2 sau mai mare, reprezentând o agravare a gradului modificărilor valorilor ASAT, ALAT sau bilirubinei totale faţă de valorile iniţiale, s-au înregistrat la 22%, 44% şi, respectiv, 17% dintre pacienții infectaţi concomitent trataţi cu raltegravir comparativ cu 13%, 13% şi 5% dintre toţi ceilalţi pacienți trataţi cu raltegravir.

Copii şi adolescenţi

Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani

Raltegravir a fost studiat la 126 copii şi adolescenţi infectaţi cu HIV-1, trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale în studiul IMPAACT P1066 (vezi pct. 5.1 şi 5.2). La 96 dintre cei 126 pacienţi li s-a administrat doza recomandată de raltegravir.

La aceşti 96 copii şi adolescenţi, frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse legate de medicament până la săptămâna 48 au fost comparabile cu cele observate la adulţi.

Un pacient a prezentat reacţii adverse clinice de gradul 3 legate de medicament, hiperactivitate psihomotorie, comportament neobişnuit şi insomnie; un pacient a prezentat o erupţie cutanată tranzitorie alergică gravă de gradul 2 legată de medicament.

Un pacient a prezentat rezultate anormale ale testelor de laborator datorate medicamentului, de gradul 4 pentru ASAT şi de gradul 3 pentru ALAT, care au fost considerate grave.

Sugari şi copii mici cu vârsta cuprinsă între 4 săptămâni și mai puțin de 2 ani

Raltegravir a fost de asemenea studiat la 26 sugari şi copii mici infectaţi cu HIV-1, cu vârsta cuprinsă între 4 săptămâni și mai puțin de 2 ani, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale în studiul IMPAACT P1066 (vezi pct. 5.1 şi 5.2).

La aceşti 26 sugari şi copii mici, frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse legate de medicament până la săptămâna 48 au fost comparabile cu cele observate la adulţi.

Un pacient a prezentat o erupţie cutanată tranzitorie alergică gravă de gradul 3 legată de medicament care a dus la întreruperea tratamentului.

Nou-născuți expuși la virusul HIV -1

În cadrul studiului IMPAACT P1110 (vezi pct. 5.2), sugarii care îndeplineau criteriile de eligibilitate aveau vârsta gestațională de 37 săptămâni și greutatea corporală de cel puțin 2 kg. La șaisprezece (16) nou-născuți li s-au administrat 2 doze de Isentress în primele 2 săptămâni din viață, și la

26 nou-născuți li s-a administrat doza zilnică timp de 6 săptămâni; toți au fost monitorizați timp de 24 săptămâni. Nu au existat reacții adverse clinice produse de medicament și au apărut trei reacții adverse produse de medicament asupra analizelor de laborator (una a fost o neutropenie trecătoare de gradul 4 la subiecții cărora li s-a administrat medicație care conține zidovudină cu scopul prevenției transmiterii virusului de la mama la copil (PMTCT - prevention of mother to child transmission) și două creșteri ale valorilor bilirubinei (una pentru fiecare grad, gradul 1 și gradul 2) care nu au fost considerate grave și care nu au solicitat tratament specific).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu sunt disponibile informaţii specifice referitoare la tratamentul supradozelor cu raltegravir.

În cazul unui supradozaj, este recomandată utilizarea măsurilor suportive standard, cum sunt îndepărtarea medicamentului neabsorbit din tractul gastro-intestinal, instituirea monitorizării clinice (inclusiv efectuarea unei electrocardiograme) şi, dacă este necesar, instituirea tratamentului suportiv. Trebuie luat în considerare faptul că raltegravir este disponibil pentru utilizare clinică sub formă de sare de potasiu. Nu se cunoaşte măsura în care raltegravir poate fi dializabil.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, inhibitori de integrază, codul ATC: J05AJ01.

Mecanism de acţiune

Raltegravir este un inhibitor al transferului catenar al integrazei, activ împotriva Virusului Imunodeficienţei Umane (HIV-1). Raltegravir inhibă activitatea catalitică a integrazei, o enzimă codificată HIV, necesară replicării virale. Inhibarea integrazei împiedică inserţia covalentă sau integrarea genomului HIV în genomul celulei gazdă. Genomul HIV care nu reuşeşte să se integreze nu poate induce formarea de noi particule virale infecţioase, astfel încât inhibarea integrării împiedică propagarea infecţiei virale.

Activitatea antivirală in vitro

Raltegravir la concentraţii de 31 ± 20 nM a determinat inhibarea în proporţie de 95% (IÎ₉₅) a replicării HIV-1 (comparativ cu o cultură netratată, infectată viral) în culturile celulare de limfocite T umane infectate cu varianta H9IIIB a liniei celulare adaptate a HIV-1. În plus, raltegravirul a inhibat replicarea virală în culturi de celule mononucleare sanguine periferice umane, activate de mitogeni, infectate cu diverse tulpini primare izolate clinic ale HIV-1, inclusiv tulpini izolate din 5 subtipuri non-B şi tulpini izolate rezistente la inhibitori de reverstranscriptază şi inhibitori de protează. Într-un test pe un singur ciclu de infecţie, raltegravirul a inhibat infectarea cu 23 tulpini izolate ale HIV, reprezentând 5 subtipuri non-B şi 5 forme recombinate circulante, cu valori ale CI₅₀ cuprinse între 5 şi 12 nM.

Rezistenţa

Cele mai multe virusuri izolate de la pacienţii la care tratamentul cu raltegravir a eşuat au prezentat un nivel ridicat al rezistenţei la raltegravir, determinată de apariţia a două sau mai multe mutaţii la nivelul integrazei. Cele mai multe au prezentat o mutaţie specifică la nivelul aminoacidului 155 (N155 modificat la H), aminoacidului 148 (Q148 modificat la H, K sau R) sau aminoacidului 143 (Y143 modificat la H, C sau R) împreună cu una sau mai multe mutaţii suplimentare la nivelul integrazei (de exemplu, L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Mutaţiile specifice scad sensibilitatea virală la raltegravir, iar adăugarea altor mutaţii determină o scădere suplimentară a sensibilităţii la raltegravir. Factorii care au redus probabilitatea de dezvoltare a rezistenţei au inclus încărcătura virală iniţială mai mică şi utilizarea unui alt medicament antiretroviral activ. Mutațiile care determină rezistență la raltegravir, conferă în general rezistență și la elvitegravir, un alt inhibitor al transferului catenar al integrazei. Mutațiile la nivelul aminoacidului 143 conferă o rezistență mai mare la raltegravir decât la elvitegravir și mutația E92Q conferă o rezistență mai mare la elvitegravir decât la raltegravir. Virusurile care prezintă o mutație la nivelul aminoacidului 148, împreună cu una sau mai multe mutații rezistente la raltegravir, pot de asemenea să prezinte rezistență semnificativă din punct de vedere clinic la dolutegravir.

Experienţa clinică

Dovada eficacităţii raltegravir a fost bazată pe analiza datelor din săptămâna 96 din două studii clinice, randomizate, de tip dublu-orb, controlate cu placebo, (BENCHMRK 1 şi BENCHMRK 2, protocoale 018 şi 019), la pacienţi adulţi trataţi anterior, infectaţi cu HIV-1 şi pe analiza datelor din săptămâna 240 dintr-un studiu clinic, randomizat, de tip dublu-orb, cu comparator activ

(STARTMRK, Protocol 021) la pacienţi adulţi netrataţi anterior infectaţi cu HIV-1.

Eficacitate

La pacienţii adulţi trataţi anterior

BENCHMRK 1 şi BENCHMRK 2 (studii clinice multicentrice, randomizate, de tip dublu-orb, controlate cu placebo) au evaluat siguranţa şi activitatea antiretrovirală a raltegravir în doză de 400 mg de două ori pe zi comparativ cu placebo în asociere cu tratament de fond optimizat (OBT), la pacienţi infectaţi cu HIV, în vârstă de 16 ani sau mai mult, cu rezistenţă documentată la cel puţin 1 medicament din fiecare dintre cele 3 clase (INRT, INNRT şi IP) de terapii antiretrovirale. Înainte de randomizare, OBT au fost selecţionate de către investigator pe baza tratamentului anterior urmat de pacient, precum şi a testării iniţiale genotipice şi fenotipice a rezistenţei virale.

Datele demografice ale pacienţilor (sex, vârstă şi rasă), ca şi caracteristicile iniţiale au fost comparabile între grupul la care s-a administrat raltegravir 400 mg de două ori pe zi şi cel la care s-a administrat placebo. Pacienţii fuseseră trataţi anterior cu o valoare mediană de 12 antiretrovirale, pentru o perioadă mediană de 10 ani. O valoare mediană de 4 TAR-uri a fost utilizată în OBT.

Rezultatele analizei din săptămâna 48 şi săptămâna 96

În Tabelul 4 sunt indicate rezultatele durabile ale analizei combinate din săptămâna 48 şi săptămâna 96 obţinute în studiile BENCHMRK 1 şi BENCHMRK 2, pentru pacienţii trataţi cu doza recomandată de raltegravir 400 mg de două ori pe zi.

Tabel 4

Rezultatele de eficacitate în săptămânile 48 şi 96

La administrarea raltegravir s-au obţinut răspunsuri virologice (utilizând interpretarea tratament incomplet = eşec) cu valori ale ARN-HIV < 50 copii/ml la 61,7% din pacienţi în săptămâna 16, la 62,1% în săptămâna 48 şi la 57% în săptămâna 96. Unii pacienţi au prezentat rebound viral între săptămâna 16 şi săptămâna 96. Factorii asociaţi eşecului includ o încărcătură virală iniţială mare şi OBT care nu a inclus cel puţin un medicament puternic activ.

Trecerea la raltegravir

Studiile SWITCHMRK 1 & 2 (Protocol 032 & 033) au evaluat pacienţi infectaţi cu HIV cărora li s-a administrat tratament supresiv (valorile de control ale ARN-HIV < 50 copii/ml; schemă terapeutică stabilă > 3 luni) cu lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 comprimate de două ori pe zi plus cel puţin 2 inhibitori nucleozidici de revers transcriptază şi i-au randomizat 1:1 pentru a continua lopinavir (+) ritonavir 2 comprimate de două ori pe zi (n=174 şi respectiv n=178) sau pentru a înlocui lopinavir (+) ritonavir cu raltegravir 400 mg două ori pe zi (n=174 şi respectiv n=176). Nu au fost excluşi pacienţii cu antecedente de eşec a răspunsului virusologic şi nu a fost limitat numărul de tratamente antiretrovirale anterioare.

Aceste studii au fost încheiate după analiza eficacităţii primare în săptămâna 24 deoarece nu au reuşit să demonstreze non-inferioritatea raltegravirului faţă de lopinavir (+) ritonavir. În ambele studii, în săptămâna 24, a fost menţinută o supresie a valorilor ARN HIV la mai puţin de 50 copii/ml la 84,4% din grupul la care s-a administrat raltegravir, faţă de 90,6% din grupul la care s-a administrat lopinavir (+) ritonavir, (tratament incomplet = eşec). A se vedea pct. 4.4 cu privire la necesitatea de a administra raltegravir împreună cu alte două medicamente active.

La pacienţii adulţi netrataţi anterior

STARTMRK (studiu clinic multicentric, randomizat, de tip dublu-orb, cu comparator activ) a evaluat siguranţa şi activitatea antiretrovirală a raltegravir în doză de 400 mg de două ori pe zi comparativ cu efavirenz 600 mg administrat la ora de culcare, în asociere cu emtricitabină (+) fumarat de tenofovir disoproxil, la pacienţi netrataţi anterior infectaţi cu HIV cu valori ale ARN HIV > 5000 copii/ml. Randomizarea a fost stratificată prin controlul valorilor ARN HIV (≤ 50000 copii/ml; şi

> 50000 copii/ml) şi prin statusul hepatitei B sau C (pozitiv sau negativ).

Datele demografice ale pacienţilor (sex, vârstă şi rasă) şi caracteristicile iniţiale au fost comparabile între grupul la care s-a administrat raltegravir 400 mg de două ori pe zi şi grupul la care s-a administrat efavirenz 600 mg la ora de culcare.

Rezultatele analizei din săptămâna 48 şi săptămâna 240

Cu privire la criteriul principal final de eficacitate, proporţia de pacienţi care au obţinut valori ale ARN HIV < 50 copii/ml în săptămâna 48 a fost de 241/280 (86,1%) în grupul la care s-a administrat raltegravir şi de 230/281 (81,9%) în grupul la care s-a administrat efavirenz. Diferenţa dintre tratamente (raltegravir – efavirenz) a fost de 4,2% cu un IÎ95% asociat de (-1,9, 10,3) stabilind că raltegravir este non-inferior efavirenzului (valoarea p de non-inferioritate < 0,001). Diferenţa dintre tratamente (raltegravir – efavirenz) din săptămâna 240 a fost 9,5% cu un IÎ95% asociat de (1,7, 17,3). Rezultatele din săptămâna 48 şi săptămâna 240 pentru pacienţii trataţi cu doza recomandată de raltegravir 400 mg de două ori pe zi, din studiul STARTMRK, sunt prezentate în Tabelul 5.

Tabel 5

Rezultatele de eficacitate în săptămânile 48 şi 240

IMPAACT P1066 este un studiu de fază I/II deschis multicentric efectuat pentru a evalua profilul farmacocinetic, siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea raltegravir la copii infectaţi cu HIV. În acest studiu au fost înrolaţi 126 copii şi adolescenţi trataţi anterior cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani.

Pacienţii au fost stratificaţi după vârstă, înrolând mai întâi adolescenţi şi apoi succesiv copii mai mici. Pacienţilor li s-a administrat fie comprimatul de 400 mg (celor cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani), fie comprimatul masticabil (celor cu vârsta cuprinsă între 2 şi mai puțin de 12 ani). Raltegravir a fost administrat împreună cu un tratament de fond optimizat.

Etapa iniţială de stabilire a dozei a inclus evaluare farmacocinetică intensivă. Selecţia dozei a fost bazată pe obţinerea unei expuneri plasmatice la raltegravir şi concentraţii minime similare celor observate la adulţi şi pe siguranţa acceptabilă pe termen scurt. După selecţia dozei, au fost înrolaţi pacienţi suplimentari pentru a evalua siguranţa pe termen lung, tolerabilitatea şi eficacitatea. La 96 dintre cei 126 pacienţi li s-a administrat doza recomandată de raltegravir (vezi pct. 4.2).

Tabel 6

Caracteristicile iniţiale şi rezultatele de eficacitate în săptămânile 24 şi 48 din studiul

IMPAACT P1066

(vârsta cuprinsă între 2 și 18 ani)

Populaţia tratată cu doza finală Parametrul

N=96

În studiul IMPAACT P1066 au fost de asemenea înrolați sugari și copii mici cu vârsta cuprinsă între 4 săptămâni şi mai puțin de 2 ani, infectaţi cu HIV, care au primit anterior tratament antiretroviral, fie profilactic pentru prevenirea transmiterii infecției de la mamă la copil (PMTCT) și/sau ca terapie antiretrovirală combinată pentru tratamentul infecției cu HIV. Raltegravir a fost administrat sub formă de granule pentru suspensie orală indiferent de orarul meselor, în asociere cu un tratament de fond optimizat care a inclus lopinavir plus ritonavir, la două treimi din pacienți.

Tabel 7

Caracteristicile iniţiale şi rezultatele de eficacitate în săptămânile 24 şi 48 din studiul

IMPAACT P1066

(vârsta cuprinsă între 4 săptămâni şi mai puțin de 2 ani)

Parametrul

N=26

^*Un pacient a prezentat o mutație la poziția 155.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Raltegravirul este rapid absorbit, cu un t_max de aproximativ 3 ore după administrarea dozei, aşa cum s-a demonstrat la voluntari sănătoşi cărora li s-au administrat pe cale orală doze unice de raltegravir, în condiţii de repaus alimentar. ASC şi C_max pentru raltegravir cresc proporţional cu doza la doze cuprinse între 100 mg şi 1600 mg. C_{12 ore} a raltegravirului creşte proporţional cu doza la doze cuprinse între 100 mg şi 800 mg şi ceva mai puţin decât proporţional cu doza la doze cuprinse între 100 mg şi 1600 mg. Proporţionalitatea cu doza nu a fost stabilită la pacienţi.

În administrarea în două prize zilnice, starea farmacocinetică de echilibru este obţinută rapid, aproximativ în primele 2 zile de administrare. Acumularea este minimă sau absentă în ASC şi C_max şi sunt dovezi de acumulare uşoară în C_{12 ore}. Nu a fost determinată biodisponibilitatea absolută a raltegravirului.

Raltegravir se poate administra cu sau fără alimente. În studiile pivot de siguranţă şi eficacitate, raltegravirul a fost administrat la pacienţii HIV-pozitivi indiferent de ingestia de alimente. Administrarea unor doze repetate de raltegravir după o masă cu conţinut lipidic moderat nu a afectat ASC pentru raltegravir într-o măsură importantă din punct de vedere clinic, creşterea fiind de 13% comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. C_{12 ore} a raltegravirului a fost cu 66% mai mare, iar C_max a fost cu 5% mai mare după o masă cu conţinut lipidic moderat comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Administrarea raltegravirului după o masă bogată în lipide a crescut ASC şi C_max de aproximativ 2 ori şi a crescut C_{12 ore} de 4,1 ori. Administrarea raltegravirului după o masă cu conţinut lipidic scăzut a scăzut ASC şi C_max cu 46% şi, respectiv, 52%; C_{12 ore} a fost în esenţă nemodificată. Alimentele par să crească variabilitatea parametrilor farmacocinetici comparativ cu condiţia de repaus alimentar.

Global, a fost observată o variabilitate importantă privind farmacocinetica raltegravirului. În ceea ce priveşte valorile C_{12 ore} observate în BENCHMRK 1 şi 2, coeficientul de variaţie (CV - coeficientul de variaţie) pentru variabilitatea interindividuală = 212%, iar coeficientul de variaţie pentru variabilitatea intraindividuală = 122%. Sursele de variabilitate pot include diferenţe privind administrarea în asociere cu alimente şi medicamente.

Distribuţie

Pentru concentraţii plasmatice cuprinse între 2 şi 10 µM, raltegravirul se leagă în proporţie de aproximativ 83% de proteinele plasmatice umane.

La şobolan, raltegravirul a traversat rapid placenta, dar nu a penetrat bariera hematoencefalică într-o proporţie semnificativă.

În două studii efectuate la pacienţi infectaţi cu HIV-1 cărora li s-a administrat raltegravir 400 mg de două ori pe zi, raltegravirul a fost rapid detectat în lichidul cefalorahidian. În primul studiu (n=18), concentraţia mediană în lichidul cefalorahidian a fost 5,8% (interval 1 până la 53,5%) din concentraţia plasmatică corespunzătoare. În al doilea studiu (n=16), concentraţia mediană în lichidul cefalorahidian a fost 3% (interval 1 până la 61%) din concentraţia plasmatică corespunzătoare. Aceste proporţii mediane sunt de aproximativ 3 până la 6 ori mai scăzute decât fracţia liberă de raltegravir în plasmă.

Metabolizare şi eliminare

Timpul aparent de înjumătăţire prin eliminare al raltegravirului este de aproximativ 9 ore, cu o fază α mai scurtă a timpului de înjumătăţire (1 oră) corespunzând pentru cea mai mare parte a ASC. După administrarea unei doze orale de raltegravir marcat radioactiv, aproximativ 51% şi 32% din doză a fost excretată în fecale şi, respectiv, în urină. În materiile fecale a fost identificat numai raltegravirul, majoritatea fiind derivat probabil din hidroliza raltegravirului-glucuronoconjugat excretat în bilă, aşa cum s-a observat în studiile preclinice. În urină au fost detectaţi doi compuşi, raltegravirul şi raltegravirul-glucuronoconjugat, reprezentând 9% şi, respectiv, 23% din doză. Principalul compus circulant a fost raltegravirul, reprezentând aproximativ 70% din radioactivitatea totală; restul de radioactivitate plasmatică a fost atribuită raltegravirului-glucuronoconjugat. Studii clinice care au utilizat inhibitori chimici izoformo-selectivi şi UDP-glucuronoziltransferazele (UGT) cADN-exprimate au indicat faptul că UGT1A1 este principala enzimă responsabilă de formarea raltegravirului-glucuronoconjugat. Astfel, datele indică faptul că principalul mecanism al clearance-ului raltegravirului la om este glucuronoconjugarea mediată de UGT1A1.

Polimorfismul UGT1A1

La compararea a 30 subiecţi cu genotip *28/*28 cu 27 subiecţi cu genotip sălbatic raportul mediu geometric (IÎ90%) al ASC a fost 1,41 (0,96, 2,09), iar raportul mediu geometric al C_{12 ore} a fost 1,91 (1,43, 2,55). Nu se consideră necesară ajustarea dozei la subiecţii cu o activitate redusă a UGT1A1 datorată polimorfismului genetic.

Grupe speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi

Pe baza unui studiu comparativ al formulărilor efectuat la adulţi voluntari sănătoşi, comprimatul masticabil și granulele pentru suspensie orală au biodisponibilitate orală mai mare comparativ cu comprimatul de 400 mg. În acest studiu, administrarea comprimatului masticabil cu o masă bogată în grăsimi a determinat în medie scăderea ASC cu 6%, scăderea C_max cu 62% şi creşterea C_12ore cu 188% comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Administrarea comprimatului masticabil cu o masă bogată în grăsimi nu afectează farmacocinetica raltegravir în mod semnificativ clinic şi comprimatul masticabil poate fi administrat indiferent de alimente. Efectul alimentelor asupra granulelor pentru suspensie orală nu a fost studiat.

Tabelul 8 prezintă parametrii farmacocinetici pentru comprimatul de 400 mg, comprimatul masticabil și granulele pentru suspensie orală, în fucție de greutatea corporală.

Tabel 8 Parametri farmacocinetici ai raltegravir în studiul IMPAACT P1066 după administrarea dozelor menţionate la pct. 4.2 (excluzând nou-născuții)

Vârstnici

Nu s-a înregistrat niciun efect al vârstei important din punct de vedere clinic asupra parametrilor farmacocinetici ai raltegravirului la subiecți sănătoși și la pacienți cu infecție produsă de virusul HIV-1, în intervalul de vârstă studiat (19 la 84 ani, cu puţini indivizi cu vârsta peste 65 ani).

Sexul, rasa şi indicele de masă corporală (IMC)

Nu s-au înregistrat diferenţe de farmacocinetică semnificative clinic datorate sexului, rasei sau indicelui de masă corporală (IMC) la adulţi.

Insuficienţa renală

Clearance-ul renal al medicamentului nemodificat este o cale minoră de eliminare. La adulţi, nu s-au înregistrat diferenţe farmacocinetice semnificative clinic între pacienţii cu insuficienţă renală severă şi subiecţii sănătoşi (vezi pct. 4.2). Deoarece nu se cunoaşte măsura în care raltegravir poate fi dializabil, trebuie evitată administrarea înaintea unei şedinţe de dializă.

Insuficienţa hepatică

Raltegravirul este eliminat în principal prin glucuronoconjugare la nivel hepatic. La adulţi, nu s-au înregistrat diferenţe farmacocinetice semnificative clinic între pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi subiecţii sănătoşi. Nu a fost evaluat efectul insuficienţei hepatice severe asupra farmacocineticii raltegravirului (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studii non-clinice toxicologice, incluzând studii convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, toxicitatea asupra dezvoltării şi toxicitatea juvenilă, au fost efectuate cu raltegravir la şoarece, şobolan, câine şi iepure. Efectele expunerii la doze suficient de mari faţă de nivelurile de expunere clinică nu indică niciun risc special pentru om.

Mutagenitate

În testele in vitro de mutagenitate microbiană (Ames), în analizele in vitro prin eluţie alcalină pentru ruperea ADN-ului şi studiile in vitro şi in vivo pentru aberaţii cromozomiale nu au existat dovezi de mutagenitate sau genotoxicitate.

Carcinogenitate

Un studiu de carcinogenitate efectuat cu raltegravir la şoarece nu a evidenţiat niciun potenţial carcinogen. La cele mai mari valori ale dozei administrate, 400 mg/kg şi zi la femele şi 250 mg/kg şi zi la masculi, expunerea sistemică a fost similară celei obţinute la administrarea dozei clinice de 400 mg de două ori pe zi. La şobolan, au fost identificate tumori (carcinom cu celule scuamoase) nazale/rinofaringiene la doze de 300 şi 600 mg/kg şi zi la femele şi la doze de 300 mg/kg şi zi la masculi. Aceste neoplazii ar putea fi rezultatul depunerilor locale şi/sau aspirării medicamentului prin mucoasa nazală/rinofaringiană în timpul administrării orale prin gavaj şi a iritaţiei şi inflamaţiei cronice consecutive; este probabil ca acestea să aibă o relevanţă limitată pentru utilizarea clinică urmărită. Pentru doza la care nu se observă efecte adverse (NOAEL - No Observed Adverse Effect Level), expunerea sistemică a fost similară celei obţinute la administrarea dozei clinice de 400 mg de două ori pe zi. Studiile clinice standard de genotoxicitate efectuate pentru evaluarea mutagenităţii şi clastogenităţii au fost negative.

Toxicitate asupra dezvoltării

Raltegravirul nu a fost teratogen în studiile efectuate la şobolani şi iepuri, privind toxicitatea asupra dezvoltării. O uşoară creştere a incidenţei coastelor supranumerare, o variantă în procesul normal de dezvoltare, a fost observată la fetușii de şobolan din femele expuse la raltegravir, la doze de aproximativ 4,4 ori mai mari decât expunerea la om pentru doza de 400 mg de două ori pe zi, pe baza ASC0-24 ore. Nu au fost observate efecte asupra dezvoltării în cazul nivelurilor de expunere de 3,4 ori mai mari decât expunerea la om pentru doza de 400 mg de două ori pe zi, pe baza ASC0-24 ore. Descoperiri similare nu au fost observate la iepuri.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Comprimat masticabil de 25 mg

• Hidroxipropil celuloză
• Sucraloză
• Zaharină sodică
• Citrat de sodiu dihidrat
• Manitol (E 421)
• Glicirizinat de monoamoniu
• Sorbitol (E 420)
• Fructoză
• Aromă de banană
• Aromă de portocală
• Aromă de mascare
• Aspartam (E 951)
• Zahăr
• Crospovidonă tip A
• Stearil fumarat de sodiu
• Stearat de magneziu
• Hipromeloză 2910/6cP
• Macrogol/PEG 400
• Etilceluloză 20 cP
• Hidroxid de amoniu
• Trigliceride cu lanţ mediu
• Acid oleic
• Oxid galben de fer

Comprimat masticabil de 100 mg

• Hidroxipropil celuloză
• Sucraloză
• Zaharină sodică
• Citrat de sodiu dihidrat
• Manitol (E 421)
• Glicirizinat de monoamoniu
• Sorbitol (E 420)
• Fructoză
• Aromă de banană
• Aromă de portocală
• Aromă de mascare
• Aspartam (E 951)
• Zahăr
• Crospovidonă tip A
• Stearil fumarat de sodiu
• Stearat de magneziu
• Hipromeloză 2910/6cP
• Macrogol/PEG 400
• Etilceluloză 20 cP
• Hidroxid de amoniu
• Trigliceride cu lanţ mediu
• Acid oleic
• Oxid roşu de fer
• Oxid galben de fer

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra flaconul bine închis, împreună cu desicantul pentru a fi protejat împotriva umidității.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu sistem de închidere din polipropilenă securizat pentru copii, sigiliu de inducţie şi un gel desicant din siliciu: 60 comprimate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale la eliminare.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Olanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/436/003 – 25 mg

EU/1/07/436/004 – 100 mg

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 20 decembrie 2007

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei:14 mai 2014.

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

ISENTRESS 100 mg granule pentru suspensie orală

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare plic conţine raltegravir 100 mg (sub formă de potasiu). După reconstituire, suspensia orală are o concentrație de 10 mg pe ml.

Excipienți cu efect cunoscut

Fiecare plic conţine fructoză până la 0,5 mg, sorbitol până la 1,5 mg şi zahăr până la 4,7 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Granule pentru suspensie orală.

Pulbere granulară de culoare albă până la aproape albă, ce poate conține particule de culoare galbenă sau bej până la culoarea bronzului, într-un plic de unică utilizare.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

ISENTRESS este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane (HIV-1) (vezi pct. 4.2, 4.4, 5.1 şi 5.2).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în tratamentul infecţiei cu HIV.

Doze

ISENTRESS trebuie utilizat în asociere cu alte tratamente antiretrovirale (TAR) active (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Deoarece formele farmaceutice au profiluri farmacocinetice diferite, nici granulele pentru suspensie orală, nici comprimatele masticabile nu trebuie înlocuite cu comprimatul de 400 mg sau comprimatul de 600 mg (vezi pct. 5.2). Granulele pentru suspensie orală și comprimatele masticabile nu au fost studiate la adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 și 18 ani) sau adulţi infectaţi cu HIV.

Nou-născuți, sugari şi copii mici

Dozarea este corelată cu greutatea după naștere așa cum este specificat în Tabelul 1 și Tabelul 2. Pacienții pot continua tratamentul cu granulele pentru suspensie orală atât timp cât greutatea lor este mai mică de 20 kg.

Pentru pacienții cu greutatea corporală cuprinsă între 11 și 20 kg pot fi utilizate atât granulele pentru suspensie orală, cât și comprimatele masticabile, după cum este specificat în Tabelul 1 (vezi pct. 5.2). Pentru informații suplimentare referitoare la doze, consultați RCP-ul pentru comprimatul masticabil. Siguranța și eficacitatea raltegravir la nou-născuții prematuri (<37 săptămâni de gestație) și la nou-născuții cu greutate corporală scăzută la naștere (<2000 g) nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date la această categorie de populație și nu se pot face recomandări privind dozele.

Tabel 1

Doza recomandată^* de ISENTRESS granule pentru suspensie orală și comprimate masticabile la copii și adolescenți cu vârsta de cel puțin 4 săptămâni și greutate corporală între 3 și 25 kg

Tabel 2

Doza recomandată de ISENTRESS pentru suspensia orală la nou-născuții născuți la termen (născuți la vârsta de 4 săptămâni [28 zile]*)

Notă: În cazul în care mama a luat ISENTRESS cu 2-24 ore înainte de a naște, prima doză trebuie administrată sugarului între 24-48 ore după naștere.

^‡ Recomandările privind dozarea se bazează pe aproximativ 3 mg/kg/doză.

Doza maximă de suspensie orală este de 100 mg de două ori pe zi.

Fiecare plic destinat unei singure utilizări conține 100 mg de raltegravir care se va amesteca cu 10 ml de apă rezultând o suspensie cu concentrația finală de 10 mg pe ml (vezi pct. 6.6).

Programările consultaţiilor la medic trebuie respectate de către pacient deoarece doza de ISENTRESS trebuie ajustată pe măsură ce copilul creşte.

Sunt disponibile forme farmaceutice și concentrații suplimentare:

ISENTRESS este disponibil şi sub formă de comprimate de 400 mg pentru utilizarea la adulţi, adolescenţi și copii cu greutate corporală de cel puţin 25 kg și care pot sa înghită un comprimat. Pentru pacienții cu greutate corporală de cel puţin 25 kg, dar care nu pot sa înghită un comprimat, trebuie luat în considerare comprimatul masticabil. Pentru informații suplimentare referitoare la doze, consultați RCP-urile pentru comprimatul de 400 mg și pentru comprimatul masticabil.

ISENTRESS este disponibil și sub formă de comprimat de 600 mg, recomandat pentru adulți, adolescenți și copii (cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg), pentru a fi administrat în doza de 1200 mg, o dată pe zi (două comprimate de 600 mg) la pacienți netratați anterior sau la pacienți care au prezentat supresie virologică în cadrul unei scheme terapeutice inițiale cu ISENTRESS 400 mg de două ori pe zi. Pentru informații suplimentare privind dozarea, consultați RCP-ul comprimatului de 600 mg.

Vârstnici

Informaţiile privind utilizarea de raltegravir la vârstnici sunt limitate (vezi pct. 5.2). De aceea, ISENTRESS trebuie utilizat cu precauţie la această grupă de pacienţi.

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, nu este necesară ajustarea dozei. Siguranţa şi eficacitatea administrării raltegravir la pacienţii cu tulburări hepatice subiacente severe nu au fost stabilite . Prin urmare, ISENTRESS trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Mod de administrare

Administrare orală.

ISENTRESS granule pentru suspensie orală poate fi administrat cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2).

Pentru detalii cu privire la prepararea și administrarea suspensiei, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Generalități

Pacienţii trebuie informaţi că tratamentul actual antiretroviral nu vindecă infecţia HIV şi nu s-a demonstrat că împiedică transmiterea HIV la alte persoane prin contaminare cu sânge.

Raltegravirul are o barieră genetică de rezistenţă relativ scăzută. De aceea, oricând este posibil, raltegravirul trebuie administrat cu alte două TAR active pentru a reduce la minimum potenţialul de eşec al răspunsului virusologic şi de dezvoltare a rezistenţei (vezi pct. 5.1).

La pacienţi netrataţi anterior, datele din studii clinice cu privire la utilizarea raltegravirului sunt limitate la utilizarea în asociere cu doi inhibitori nucleotidici de revers transcriptază (INRT) (emtricitabină şi fumarat de tenofovir disoproxil).

Depresie

A fost raportată depresia, inclusiv ideație şi comportamente suicidare, mai ales la pacienţii cu antecedente de depresie sau boală psihică. Se recomandă prudenţă la pacienţii cu antecedente de depresie sau boală psihică.

Insuficienţă hepatică

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării raltegravir la pacienţi cu afecţiuni hepatice subiacente severe. De aceea, raltegravir trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv cu hepatită cronică prezintă o frecvenţă crescută de tulburări ale funcţiei hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat şi trebuie monitorizaţi corespunzător practicii standard. În cazul în care există dovezi pentru agravarea bolii hepatice la aceşti pacienţi, trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

Pacienţii cu hepatită cronică B sau C, trataţi cu terapie antiretrovirală combinată prezintă un risc crescut pentru reacţii adverse hepatice severe şi cu potenţial letal.

Osteonecroză

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală cauzată de HIV în stadiu avansat şi/sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată. Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Sindromul de reactivare imună

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficienţă imună severă în momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţii asimptomatice sau reziduale cu germeni oportunişti, determinând stări clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod caracteristic, astfel de reacţii s-au observat în decursul primelor săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinită cauzată de cytomegalovirus, infecţii micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonie cauzată de Pneumocystis jiroveci (cunoscut anterior ca Pneumocystis carinii). Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi instituit tratament când este necesar.

De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatită autoimună) în stabilirea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului.

Antiacide

Administrarea raltegravir concomitent cu antiacide pe bază de aluminiu şi magneziu a avut ca rezultat scăderea concentraţiilor plasmatice ale raltegravirului. Administrarea raltegravir concomitent cu antiacide pe bază de aluminiu şi/sau magneziu nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

Rifampicină

Administrarea raltegravir concomitent cu inductori puternici ai uridin difosfat glucuronoziltransferazelor (UGT) 1A1 (de exemplu rifampicină) trebuie făcută cu precauţie. Rifampicina scade concentraţiile plasmatice ale raltegravir; nu se cunoaşte impactul asupra eficacităţii raltegravir. Cu toate acestea, dacă este inevitabilă administrarea concomitentă cu rifampicină, se poate lua în considerare dublarea dozei de raltegravir la adulţi. Nu există date pentru a ghida administrarea raltegravir concomitent cu rifampicină la pacienţi cu vârsta sub 18 ani (vezi pct. 4.5).

Miopatie şi rabdomioliză

S-au raportat cazuri de miopatie şi rabdomioliză. A se utiliza cu precauţie la pacienţii care au avut antecedente de miopatie sau rabdomioliză sau care prezintă orice risc predispozant incluzând utilizarea de alte medicamente cunoscute ca fiind asociate cu aceste afecţiuni (vezi pct. 4.8).

Reacţii cutanate severe şi de hipersensibilitate

Au fost raportate reacţii cutanate severe, care pot pune viaţa în pericol şi reacţii cutanate letale la pacienţii care utilizează raltegravir, în majoritatea cazurilor concomitent cu alte medicamente asociate cu aceste reacţii. Acestea includ cazuri de sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică. De asemenea, au fost raportate reacţii de hipersensibilitate şi care s-au manifestat prin erupţie cutanată tranzitorie, simptome generale şi, uneori, disfuncţie de organ, incluzând insuficienţă hepatică. Se întrerupe imediat tratamentul cu raltegravir şi alte medicamente suspectate dacă apar semne sau simptome de reacţii cutanate severe sau reacţii de hipersensibilitate (incluzând, dar nelimitându-se la, erupţie cutanată tranzitorie severă sau erupţie cutanată tranzitorie însoţită de febră, stare generală de rău, fatigabilitate, dureri musculare sau articulare, vezicule, leziuni orale, conjunctivită, edem facial, hepatită, eozinofilie, angioedem). Trebuie monitorizată starea clinică incluzând aminotransferazele hepatice şi trebuie iniţiat tratamentul corespunzător. Întârzierea opririi tratamentului cu raltegravir sau cu alte medicamente suspectate după apariţia erupţiei cutanate tranzitorii severe poate avea ca rezultat o reacţie care pune viaţa în pericol.

Erupţie cutanată tranzitorie

Erupţia cutanată tranzitorie a apărut mai frecvent la pacienţi trataţi anterior cărora li s-au administrat scheme terapeutice conţinând raltegravir și darunavir comparativ cu pacienţii cărora li s-au administrat raltegravir fără darunavir sau darunavir fără raltegravir (vezi pct. 4.8).

Fructoză

Acest medicament conţine până la 0,5 mg fructoză per plic.

Fructoza poate afecta dentiția.

Zahăr

Acest medicament conține până la 4,7 mg zahăr per plic.

Zahărul poate dăuna dinţilor.

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau deficit de sucrază-izomaltază nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Sorbitol

Acest medicament conține până la 1,5 mg sorbitol (E 420) per plic.

Conținutul de sorbitol din medicamentele cu administrare orală poate afecta biodisponibilitatea altor medicamente pentru administrare orală administrate concomitent.

Sodiu

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per plic, adică practic „nu conține sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Studiile in vitro arată că raltegravirul nu este un substrat al enzimelor citocromului P450 (CYP), nu inhibă CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 sau CYP3A, nu inhibă UDP glucuroniltransferazele (UGT) 1A1 și 2B7, nu determină inducţia CYP3A4 şi nu inhibă transportul mediat de glicoproteina P. Pe baza acestor date, nu este de aşteptat ca raltegravir să influenţeze farmacocinetica medicamentelor care reprezintă substraturi ale acestor enzime sau ale glicoproteinei P.

Pe baza studiilor in vitro şi in vivo, raltegravirul este eliminat în principal pe calea glucuronoconjugării mediate de UGT1A1.

În ceea ce priveşte farmacocinetica raltegravirului, a fost observată o variabilitate importantă interindividuală şi intraindividuală.

Efectul raltegravirului asupra farmacocineticii altor medicamente

În studiile de interacţiune, raltegravirul nu a avut un efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii următoarelor medicamente: etravirină, maraviroc, fumarat de tenofovir disoproxil, contraceptive hormonale, metadonă, midazolam sau boceprevir.

În unele studii, administrarea raltegravir în asociere cu darunavir a avut ca rezultat o scădere modestă a concentraţiilor plasmatice de darunavir; mecanismul acestui efect este necunoscut. Cu toate acestea, efectul raltegravirului asupra concentraţiilor plasmatice de darunavir nu pare să fie semnificativ din punct de vedere clinic.

Efectele altor medicamente asupra farmacocineticii raltegravirului

Cunoscându-se că raltegravir este metabolizat în principal pe calea UGT1A1, trebuie luate precauţii când raltegravir se administrează concomitent cu inductori puternici ai UGT1A1 (de exemplu rifampicină). Rifampicina reduce concentraţiile plasmatice ale raltegravir; nu se cunoaşte impactul asupra eficacităţii raltegravir. Cu toate acestea, dacă este inevitabilă administrarea concomitentă cu rifampicină, se poate lua în considerare o dublare a dozei de raltegravirla adulţi. Nu există date pentru a ghida administrarea concomitentă de raltegravir cu rifampicină la pacienţi cu vârsta sub 18 ani (vezi pct. 4.4). Nu se cunoaşte impactul altor inductori puternici ai enzimelor de metabolizare a medicamentelor, cum sunt fenitoina şi fenobarbitalul, asupra UGT1A1. Inductori mai puţin potenţi (de exemplu efavirenz, nevirapină, etravirină, rifabutină, glucocorticoizi, sunătoare, pioglitazonă) pot fi utilizaţi împreună cu doza recomandată de raltegravir.

Administrarea raltegravir în asociere cu medicamente cunoscute a fi inhibitori puternici ai UGT1A1 (de exemplu atazanavir) poate creşte concentraţiile plasmatice ale raltegravirului. Inhibitori mai puţin puternici ai UGT1A1 (de exemplu indinavir, saquinavir) pot creşte, de asemenea, concentraţiile plasmatice ale raltegravirului, dar într-o mai mică măsură comparativ cu atazanavir. În plus, fumaratul de tenofovir disoproxil poate creşte concentraţiile plasmatice ale raltegravirului, cu toate că mecanismul acestui efect nu este cunoscut (vezi Tabelul 3). În studii clinice, o proporţie mare de pacienţi a utilizat, în schemele terapeutice de fond optimizate, atazanavir şi/sau fumarat de tenofovir disoproxil, ambele medicamente determinând creşteri ale concentraţiilor plasmatice de raltegravir. Profilul de siguranţă observat la pacienţii care au utilizat atazanavir şi/sau fumarat de tenofovir disoproxil a fost în general similar profilului de siguranţă observat la pacienţii care nu au utilizat aceste medicamente. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei.

Administrarea raltegravir în asociere cu antiacide care conţin cationi metalici bivalenţi poate reduce absorbţia raltegravirului prin chelare, având ca rezultat o scădere a concentraţiilor plasmatice ale raltegravirului. Administrarea unui antiacid pe bază de aluminiu şi magneziu în decurs de 6 ore de la administrarea raltegravir a scăzut semnificativ concentraţiile plasmatice ale raltegravirului. De aceea, administrarea raltegravir concomitent cu antiacide pe bază de aluminiu şi/sau magneziu nu este recomandată. Administrarea raltegravir în asociere cu un antiacid pe bază de carbonat de calciu a scăzut concentraţiile plasmatice ale raltegravirului; cu toate acestea, această interacţiune nu este considerată semnificativă din punct de vedere clinic. De aceea, la administrarea raltegravir concomitent cu antiacide care conţin carbonat de calciu nu este necesară ajustarea dozei.

Administrarea raltegravir în asociere cu alte medicamente care cresc pH-ul gastric (de exemplu omeprazol şi famotidină) poate creşte rata de absorbţie a raltegravirului şi poate avea ca rezultat creşterea concentraţiilor plasmatice ale raltegravirului (vezi Tabelul 3). Profilurile de siguranţă în subgrupul de pacienţi din studiile de fază III care luau inhibitori de pompă de protoni sau antagonişti H2 au fost comparabile cu ale celor care nu luau aceste antiacide. Prin urmare nu este necesară ajustarea dozei la administrarea în asociere cu inhibitori de pompă de protoni sau antagonişti H2.

Toate studiile de interacţiune au fost efectuate la adulţi.

Tabel 3

Date de interacţiune farmacocinetică

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date privind utilizarea raltegravirului sub formă de granule pentru suspensie orală la femeile gravide. Conform unui număr mare de date privind femeile gravide expuse la raltegravir 400 mg administrat de două ori pe zi în timpul primului trimestru de sarcină (peste 1000 rezultate prospective obținute din sarcini) nu s-au evidențiat efecte malformative. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Conform unui număr moderat de date privind femeile gravide expuse la raltegravir 400 mg administrat de două ori pe zi în timpul celui de-al doilea și/sau celui de-al treilea trimestru de sarcină (între 300 1000 rezultate prospective obținute din sarcini) nu s-a evidențiat un risc crescut de efecte toxice feto/neo-natale.

Granulele pentru suspensie orală cu raltegravir trebuie utilizate în timpul sarcinii doar dacă beneficiul preconizat justifică riscul potențial asupra fătului. Vezi pct. 4.2 pentru recomandări privind dozele.

Registrul de sarcină pentru tratamentul antiretroviral

Pentru monitorizarea rezultatelor materno-fetale la paciente gravide cărora li s-a administrat din neatenţie raltegravir, a fost elaborat un Registru de Sarcină pentru Tratamentul Antiretroviral. Medicii sunt încurajaţi să raporteze pacientele în acest registru.

Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea la gravide a medicamentelor antiretrovirale pentru tratamentul infecţiei cu HIV şi, ca urmare, pentru reducerea riscului de transmitere verticală a HIV la nou-născut, trebuie luate în considerare datele din studiile la animale, precum şi experienţa clinică la gravide pentru a caracteriza siguranţa pentru făt.

Alăptarea

Raltegravir/metaboliții acestuia se excretă în laptele uman într-o asemenea cantitate încât este posibilă apariţia de efecte asupra nou-născuţilor/sugarilor alăptaţi. La animale, datele farmacodinamice/toxicologice disponibile au arătat excreția de raltegravir/metaboliți de raltegravir în lapte (pentru detalii vezi pct. 5.3).

Un risc asupra nou-născuților/sugarilor nu poate fi exclus.

Se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii pentru a evita transmiterea HIV.

Fertilitatea

Nu a fost observat niciun efect asupra fertilităţii la şobolani masculi şi femele la doze de până la 600 mg/kg/zi care au avut ca rezultat expuneri de până la 3 ori peste expunerea la doza recomandată la om.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

La unii pacienţi au fost raportate amețeli în timpul tratamentului cu scheme terapeutice conţinând raltegravir. Ameţeala poate influenţa capacitatea unor pacienţi de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

În studiile clinice randomizate, raltegravir 400 mg a fost administrat de două ori pe zi, concomitent cu scheme terapeutice de fond optimizate sau fixe, la adulți netratați anterior (N=547) și la adulți tratați anterior (N=462), timp de până la 96 săptămâni. Unui număr suplimentar de 531 adulți netratați anterior s-a administrat raltegravir 1200 mg o data pe zi împreună cu emtricitabină și fumarat de tenofovir disoproxil timp de până la 96 săptămâni. Vezi punctul 5.1.

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent în timpul tratamentului au fost cefalee, greaţa şi dureri abdominale. Reacţiile adverse grave raportate cel mai frecvent au fost sindromul de reactivare imună și erupție cutanată tranzitorie. În studiile clinice, ratele de întrerupere a tratamentului cu raltegravir ca urmare a reacțiilor adverse au fost de 5% sau mai puțin.

Rabdomioliza a fost o reacție adversă gravă raportată mai puțin frecvent în cursul utilizării după punerea pe piață a raltegravir 400 mg administrat de două ori pe zi.

Rezumatul sub formă de tabel al reacţiilor adverse

Reacţiile adverse considerate de către investigatori ca având legătură de cauzalitate cu raltegravir (în monoterapie sau în asociere cu alte TAR), precum și reacțiile adverse obținute după punerea pe piață sunt enumerate mai jos în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite după cum urmează: frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) şi cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

Descrierea reacţiilor adverse selectate

La pacienţii trataţi anterior şi la cei netrataţi anterior, la care s-a iniţiat tratament cu raltegravir împreună cu alte medicamente antiretrovirale, au fost raportate neoplazii. Tipurile şi ratele neoplaziilor specifice au fost cele anticipate pentru populaţia cu imunodeficienţă severă. Riscul dezvoltării neoplaziilor în aceste studii a fost similar la grupul la care s-a administrat raltegravir şi la grupul la care s-au administrat comparatori.

La pacienții trataţi cu raltegravir au fost observate modificări de laborator de gradul 2-4 ale valorilor creatinkinazei. Au fost raportate cazuri de miopatie şi rabdomioliză. A se utiliza cu precauţie la pacienţii care au avut miopatie sau rabdomioliză în antecedente sau care prezintă orice risc predispozant, inclusiv administrarea altor medicamente cunoscute ca fiind asociate cu aceste afecţiuni (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, în mod particular la pacienţi cu factori de risc cunoscuţi, boală cauzată de HIV în stadiu avansat sau expunere pe termen lung la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Frecvenţa acesteia nu este cunoscută (vezi pct. 4.4).

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţii asimptomatice sau reziduale cu germeni oportunişti. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves și hepatită autoimună); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Pentru fiecare dintre următoarele reacţii adverse clinice a existat cel puţin o apariţie gravă: herpes genital, anemie, sindrom de reactivare imună, depresie, tulburări mentale, tentativă de suicid, gastrită, hepatită, insuficienţă renală, supradozaj accidental.

În studii clinice la pacienţi trataţi anterior, erupţia cutanată tranzitorie, indiferent de cauzalitate, a fost mai frecvent observată în cazul schemelor terapeutice conţinând raltegravir și darunavir comparativ cu cele conţinând raltegravir fără darunavir sau darunavir fără raltegravir. Erupţia cutanată tranzitorie, considerată de investigator ca având legătură cu medicamentul administrat, a apărut cu frecvenţe similare. Ratele ajustate la expunere ale erupţiei cutanate tranzitorii (bazate pe cauzalitate) au fost 10,9, 4,2 şi, respectiv, 3,8 la 100 pacienţi-ani (PYR), iar pentru erupţia cutanată tranzitorie având legătură cu medicamentul administrat au fost 2,4, 1,1 şi, respectiv, 2,3 la 100 PYR. Erupţiile cutanate tranzitorii observate în studiile clinice au fost uşoare pînă la moderate ca severitate şi nu au avut ca rezultat întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Pacienţi concomitent infectaţi cu virus hepatitic B şi/sau virus hepatitic C

În studiile clinice, 79 pacienți au fost infectați concomitent cu virusul hepatitic B, 84 au fost infectați concomitent cu virusul hepatitic C, și 8 pacienți au fost infectați concomitent cu virusul hepatitic B și cu virusul hepatitis C, cărora li s-a administrat raltegravir în asociere cu alte medicamente împotriva virusului HIV-1. În general, profilul de siguranţă al raltegravir la pacienţii infectaţi concomitent cu virus hepatitic B şi/sau virus hepatitic C a fost similar cu cel înregistrat la pacienţii care nu au fost infectaţi concomitent cu virus hepatitic B şi/sau virus hepatitic C, deşi ratele de abatere de la valoarea normală ale ASAT şi ALAT au fost ceva mai mari în subgrupul infectat concomitent cu virus hepatitic B şi/sau virus hepatitic C pentru ambele grupe de tratament.

La 96 săptămâni, la pacienţii trataţi anterior, modificări de laborator de gradul 2 sau mai mare, reprezentând o agravare a gradului modificărilor valorilor ASAT, ALAT sau bilirubinei totale faţă de valorile iniţiale, s-au înregistrat la 29%, 34% şi, respectiv, 13% dintre pacienții infectaţi concomitent trataţi cu raltegravir comparativ cu 11%, 10% şi 9% dintre toţi ceilalţi pacienți trataţi cu raltegravir. La 240-săptămâni, la pacienţii netrataţi anterior, modificări de laborator de gradul 2 sau mai mare, reprezentând o agravare a gradului modificărilor valorilor ASAT, ALAT sau bilirubinei totale faţă de valorile iniţiale, s-au înregistrat la 22%, 44% şi, respectiv, 17% dintre pacienții infectaţi concomitent trataţi cu raltegravir comparativ cu 13%, 13% şi 5% dintre toţi ceilalţi pacienți trataţi cu raltegravir.

Copii şi adolescenţi

Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani

Raltegravir a fost studiat la 126 copii şi adolescenţi infectaţi cu HIV-1, trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale în studiul IMPAACT P1066 (vezi pct. 5.1 şi 5.2). La 96 dintre cei 126 pacienţi li s-a administrat doza recomandată de raltegravir.

La aceşti 96 copii şi adolescenţi, frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse legate de medicament până la săptămâna 48 au fost comparabile cu cele observate la adulţi.

Un pacient a prezentat reacţii adverse clinice de gradul 3 legate de medicament, hiperactivitate psihomotorie, comportament neobişnuit şi insomnie; un pacient a prezentat o erupţie cutanată tranzitorie alergică gravă de gradul 2 legată de medicament.

Un pacient a prezentat rezultate anormale ale testelor de laborator datorate medicamentului, de gradul 4 pentru ASAT şi de gradul 3 pentru ALAT, care au fost considerate grave.

Sugari şi copii mici cu vârsta cuprinsă între 4 săptămâni și mai puțin de 2 ani

Raltegravir a fost de asemenea studiat la 26 sugari şi copii mici infectaţi cu HIV-1, cu vârsta cuprinsă între 4 săptămâni și mai puțin de 2 ani, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale în studiul IMPAACT P1066 (vezi pct. 5.1 şi 5.2).

La aceşti 26 sugari şi copii mici, frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse legate de medicament până la săptămâna 48 au fost comparabile cu cele observate la adulţi.

Un pacient a prezentat o erupţie cutanată tranzitorie alergică gravă de gradul 3 legată de medicament care a dus la întreruperea tratamentului.

Nou-născuți expuși la virusul HIV -1

În cadrul studiului IMPAACT P1110 (vezi pct. 5.2), sugarii care îndeplineau criteriile de eligibilitate aveau vârsta gestațională de 37 săptămâni și greutatea corporală de cel puțin 2 kg. La șaisprezece (16) nou-născuți li s-au administrat 2 doze de Isentress în primele 2 săptămâni din viață, și la

26 nou-născuți li s-a administrat doza zilnică timp de 6 săptămâni; toți au fost monitorizați timp de 24 săptămâni. Nu au existat reacții adverse clinice produse de medicament și au apărut trei reacții adverse produse de medicament asupra analizelor de laborator (una a fost o neutropenie trecătoare de gradul 4 la subiecții cărora li s-a administrat medicație care conține zidovudină cu scopul prevenției transmiterii virusului de la mama la copil (PMTCT - prevention of mother to child transmission) și două creșteri ale valorilor bilirubinei (una pentru fiecare grad, gradul 1 și gradul 2) care nu au fost considerate grave și care nu au solicitat tratament specific).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu sunt disponibile informaţii specifice referitoare la tratamentul supradozelor cu raltegravir.

În cazul unui supradozaj, este recomandată utilizarea măsurilor suportive standard, cum sunt îndepărtarea medicamentului neabsorbit din tractul gastro-intestinal, instituirea monitorizării clinice (inclusiv efectuarea unei electrocardiograme) şi, dacă este necesar, instituirea tratamentului suportiv. Trebuie luat în considerare faptul că raltegravir este disponibil pentru utilizare clinică sub formă de sare de potasiu. Nu se cunoaşte măsura în care raltegravir poate fi dializabil.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antivirale pentru uz sistemic, inhibitori de integrază, codul ATC: J05AJ01.

Mecanism de acţiune

Raltegravir este un inhibitor al transferului catenar al integrazei, activ împotriva Virusului Imunodeficienţei Umane (HIV-1). Raltegravir inhibă activitatea catalitică a integrazei, o enzimă codificată HIV, necesară replicării virale. Inhibarea integrazei împiedică inserţia covalentă sau integrarea genomului HIV în genomul celulei gazdă. Genomul HIV care nu reuşeşte să se integreze nu poate induce formarea de noi particule virale infecţioase, astfel încât inhibarea integrării împiedică propagarea infecţiei virale.

Activitatea antivirală in vitro

Raltegravir la concentraţii de 31 ± 20 nM a determinat inhibarea în proporţie de 95% (IÎ₉₅) a replicării HIV-1 (comparativ cu o cultură netratată, infectată viral) în culturile celulare de limfocite T umane infectate cu varianta H9IIIB a liniei celulare adaptate a HIV-1. În plus, raltegravirul a inhibat replicarea virală în culturi de celule mononucleare sanguine periferice umane, activate de mitogeni, infectate cu diverse tulpini primare izolate clinic ale HIV-1, inclusiv tulpini izolate din 5 subtipuri non-B şi tulpini izolate rezistente la inhibitori de reverstranscriptază şi inhibitori de protează. Într-un test pe un singur ciclu de infecţie, raltegravirul a inhibat infectarea cu 23 tulpini izolate ale HIV, reprezentând 5 subtipuri non-B şi 5 forme recombinate circulante, cu valori ale CI₅₀ cuprinse între 5 şi 12 nM.

Rezistenţa

Cele mai multe virusuri izolate de la pacienţii la care tratamentul cu raltegravir a eşuat au prezentat un nivel ridicat al rezistenţei la raltegravir, determinată de apariţia a două sau mai multe mutaţii la nivelul integrazei. Cele mai multe au prezentat o mutaţie specifică la nivelul aminoacidului 155 (N155 modificat la H), aminoacidului 148 (Q148 modificat la H, K sau R) sau aminoacidului 143 (Y143 modificat la H, C sau R) împreună cu una sau mai multe mutaţii suplimentare la nivelul integrazei (de exemplu, L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Mutaţiile specifice scad sensibilitatea virală la raltegravir, iar adăugarea altor mutaţii determină o scădere suplimentară a sensibilităţii la raltegravir. Factorii care au redus probabilitatea de dezvoltare a rezistenţei au inclus încărcătura virală iniţială mai mică şi utilizarea unui alt medicament antiretroviral activ. Mutațiile care determină rezistență la raltegravir, conferă în general rezistență și la elvitegravir, un alt inhibitor al transferului catenar al integrazei. Mutațiile la nivelul aminoacidului 143 conferă o rezistență mai mare la raltegravir decât la elvitegravir și mutația E92Q conferă o rezistență mai mare la elvitegravir decât la raltegravir. Virusurile care prezintă o mutație la nivelul aminoacidului 148, împreună cu una sau mai multe mutații rezistente la raltegravir, pot de asemenea să prezinte rezistență semnificativă din punct de vedere clinic la dolutegravir.

Experienţa clinică

Dovada eficacităţii raltegravir a fost bazată pe analiza datelor din săptămâna 96 din două studii clinice, randomizate, de tip dublu-orb, controlate cu placebo, (BENCHMRK 1 şi BENCHMRK 2, protocoale 018 şi 019), la pacienţi adulţi trataţi anterior, infectaţi cu HIV-1 şi pe analiza datelor din săptămâna 240 dintr-un studiu clinic, randomizat, de tip dublu-orb, cu comparator activ

(STARTMRK, Protocol 021) la pacienţi adulţi netrataţi anterior infectaţi cu HIV-1.

Eficacitate

La pacienţii adulţi trataţi anterior

BENCHMRK 1 şi BENCHMRK 2 (studii clinice multicentrice, randomizate, de tip dublu-orb, controlate cu placebo) au evaluat siguranţa şi activitatea antiretrovirală a raltegravir în doză de 400 mg de două ori pe zi comparativ cu placebo în asociere cu tratament de fond optimizat (OBT), la pacienţi infectaţi cu HIV, în vârstă de 16 ani sau mai mult, cu rezistenţă documentată la cel puţin 1 medicament din fiecare dintre cele 3 clase (INRT, INNRT şi IP) de terapii antiretrovirale. Înainte de randomizare, OBT au fost selecţionate de către investigator pe baza tratamentului anterior urmat de pacient, precum şi a testării iniţiale genotipice şi fenotipice a rezistenţei virale.

Datele demografice ale pacienţilor (sex, vârstă şi rasă), ca şi caracteristicile iniţiale au fost comparabile între grupul la care s-a administrat raltegravir 400 mg de două ori pe zi şi cel la care s-a administrat placebo. Pacienţii fuseseră trataţi anterior cu o valoare mediană de 12 antiretrovirale, pentru o perioadă mediană de 10 ani. O valoare mediană de 4 TAR-uri a fost utilizată în OBT.

Rezultatele analizei din săptămâna 48 şi săptămâna 96

În Tabelul 4 sunt indicate rezultatele durabile ale analizei combinate din săptămâna 48 şi săptămâna 96 obţinute în studiile BENCHMRK 1 şi BENCHMRK 2, pentru pacienţii trataţi cu doza recomandată de raltegravir 400 mg de două ori pe zi.

Tabel 4

Rezultatele de eficacitate în săptămânile 48 şi 96

La administrarea raltegravir s-au obţinut răspunsuri virologice (utilizând interpretarea tratament incomplet = eşec) cu valori ale ARN-HIV < 50 copii/ml la 61,7% din pacienţi în săptămâna 16, la 62,1% în săptămâna 48 şi la 57% în săptămâna 96. Unii pacienţi au prezentat rebound viral între săptămâna 16 şi săptămâna 96. Factorii asociaţi eşecului includ o încărcătură virală iniţială mare şi OBT care nu a inclus cel puţin un medicament puternic activ.

Trecerea la raltegravir

Studiile SWITCHMRK 1 & 2 (Protocol 032 & 033) au evaluat pacienţi infectaţi cu HIV cărora li s-a administrat tratament supresiv (valorile de control ale ARN-HIV < 50 copii/ml; schemă terapeutică stabilă > 3 luni) cu lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 comprimate de două ori pe zi plus cel puţin 2 inhibitori nucleozidici de revers transcriptază şi i-au randomizat 1:1 pentru a continua lopinavir (+) ritonavir 2 comprimate de două ori pe zi (n=174 şi respectiv n=178) sau pentru a înlocui lopinavir (+) ritonavir cu raltegravir 400 mg două ori pe zi (n=174 şi respectiv n=176). Nu au fost excluşi pacienţii cu antecedente de eşec a răspunsului virusologic şi nu a fost limitat numărul de tratamente antiretrovirale anterioare.

Aceste studii au fost încheiate după analiza eficacităţii primare în săptămâna 24 deoarece nu au reuşit să demonstreze non-inferioritatea raltegravirului faţă de lopinavir (+) ritonavir. În ambele studii, în săptămâna 24, a fost menţinută o supresie a valorilor ARN HIV la mai puţin de 50 copii/ml la 84,4% din grupul la care s-a administrat raltegravir, faţă de 90,6% din grupul la care s-a administrat lopinavir (+) ritonavir, (tratament incomplet = eşec). A se vedea pct. 4.4 cu privire la necesitatea de a administra raltegravir împreună cu alte două medicamente active.

La pacienţii adulţi netrataţi anterior

STARTMRK (studiu clinic multicentric, randomizat, de tip dublu-orb, cu comparator activ) a evaluat siguranţa şi activitatea antiretrovirală a raltegravir în doză de 400 mg de două ori pe zi comparativ cu efavirenz 600 mg administrat la ora de culcare, în asociere cu emtricitabină (+) fumarat de tenofovir disoproxil, la pacienţi netrataţi anterior infectaţi cu HIV cu valori ale ARN HIV > 5000 copii/ml. Randomizarea a fost stratificată prin controlul valorilor ARN HIV (≤ 50000 copii/ml; şi

> 50000 copii/ml) şi prin statusul hepatitei B sau C (pozitiv sau negativ).

Datele demografice ale pacienţilor (sex, vârstă şi rasă) şi caracteristicile iniţiale au fost comparabile între grupul la care s-a administrat raltegravir 400 mg de două ori pe zi şi grupul la care s-a administrat efavirenz 600 mg la ora de culcare.

Rezultatele analizei din săptămâna 48 şi săptămâna 240

Cu privire la criteriul principal final de eficacitate, proporţia de pacienţi care au obţinut valori ale ARN HIV < 50 copii/ml în săptămâna 48 a fost de 241/280 (86,1%) în grupul la care s-a administrat raltegravir şi de 230/281 (81,9%) în grupul la care s-a administrat efavirenz. Diferenţa dintre tratamente (raltegravir – efavirenz) a fost de 4,2% cu un IÎ95% asociat de (-1,9, 10,3) stabilind că raltegravir este non-inferior efavirenzului (valoarea p de non-inferioritate < 0,001). Diferenţa dintre tratamente (raltegravir – efavirenz) din săptămâna 240 a fost 9,5% cu un IÎ95% asociat de (1,7, 17,3) Rezultatele din săptămâna 48 şi săptămâna 240 pentru pacienţii trataţi cu doza recomandată de raltegravir 400 mg de două ori pe zi, din studiul STARTMRK, sunt prezentate în Tabelul 5.

Tabel 5

Rezultatele de eficacitate în săptămânile 48 şi 240

IMPAACT P1066 este un studiu de fază I/II deschis multicentric efectuat pentru a evalua profilul farmacocinetic, siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea raltegravir la copii infectaţi cu HIV. În acest studiu au fost înrolaţi 126 copii şi adolescenţi trataţi anterior cu vârsta cuprinsă între 2 şi 18 ani.

Pacienţii au fost stratificaţi după vârstă, înrolând mai întâi adolescenţi şi apoi succesiv copii mai mici. Pacienţilor li s-a administrat fie comprimatul de 400 mg (celor cu vârsta cuprinsă între 6 şi 18 ani), fie comprimatul masticabil (celor cu vârsta cuprinsă între 2 şi mai puțin de 12 ani). Raltegravir a fost administrat împreună cu un tratament de fond optimizat.

Etapa iniţială de stabilire a dozei a inclus evaluare farmacocinetică intensivă. Selecţia dozei a fost bazată pe obţinerea unei expuneri plasmatice la raltegravir şi concentraţii minime similare celor observate la adulţi şi pe siguranţa acceptabilă pe termen scurt. După selecţia dozei, au fost înrolaţi pacienţi suplimentari pentru a evalua siguranţa pe termen lung, tolerabilitatea şi eficacitatea. La 96 dintre cei 126 pacienţi li s-a administrat doza recomandată de raltegravir (vezi pct. 4.2).

Tabel 6

Caracteristicile iniţiale şi rezultatele de eficacitate în săptămânile 24 şi 48 din studiul

IMPAACT P1066

(vârsta cuprinsă între 2 și 18 ani)

Populaţia tratată cu doza finală Parametrul

N=96

În studiul IMPAACT P1066 au fost de asemenea înrolați sugari și copii mici cu vârsta cuprinsă între 4 săptămâni şi mai puțin de 2 ani infectaţi cu HIV, care au primit anterior tratament antiretroviral fie profilactic pentru prevenirea transmiterii infecției de la mamă la copil (PMTCT) și/sau ca terapie antiretrovirală combinată pentru tratamentul infecției cu HIV. Raltegravir a fost administrat sub formă de granule pentru suspensie orală indiferent de orarul meselor, în asociere cu un tratament de fond optimizat care a inclus lopinavir plus ritonavir, la două treimi din pacienți.

Tabel 7

Caracteristicile iniţiale şi rezultatele de eficacitate în săptămânile 24 şi 48 din studiul

IMPAACT P1066

(vârsta cuprinsă între 4 săptămâni şi mai puțin de 2 ani)

Parametrul

N=26

^*Un pacient a prezentat o mutație la poziția 155.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Raltegravirul este rapid absorbit, cu un t_max de aproximativ 3 ore după administrarea dozei, aşa cum s-a demonstrat la voluntari sănătoşi cărora li s-au administrat pe cale orală doze unice de raltegravir, în condiţii de repaus alimentar. ASC şi C_max pentru raltegravir cresc proporţional cu doza la doze cuprinse între 100 mg şi 1600 mg. C_{12 ore} a raltegravirului creşte proporţional cu doza la doze cuprinse între 100 mg şi 800 mg şi ceva mai puţin decât proporţional cu doza la doze cuprinse între 100 mg şi 1600 mg. Proporţionalitatea cu doza nu a fost stabilită la pacienţi.

În administrarea în două prize zilnice, starea farmacocinetică de echilibru este obţinută rapid, aproximativ în primele 2 zile de administrare. Acumularea este minimă sau absentă în ASC şi C_max şi sunt dovezi de acumulare uşoară în C_{12 ore}. Nu a fost determinată biodisponibilitatea absolută a raltegravirului.

raltegravir se poate administra cu sau fără alimente. În studiile pivot de siguranţă şi eficacitate, raltegravirul a fost administrat la pacienţii HIV-pozitivi indiferent de ingestia de alimente. Administrarea unor doze repetate de raltegravir după o masă cu conţinut lipidic moderat nu a afectat ASC pentru raltegravir într-o măsură importantă din punct de vedere clinic, creşterea fiind de 13% comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. C_{12 ore} a raltegravirului a fost cu 66% mai mare, iar C_max a fost cu 5% mai mare după o masă cu conţinut lipidic moderat comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Administrarea raltegravirului după o masă bogată în lipide a crescut ASC şi C_max de aproximativ 2 ori şi a crescut C_{12 ore} de 4,1 ori. Administrarea raltegravirului după o masă cu conţinut lipidic scăzut a scăzut ASC şi C_max cu 46% şi respectiv 52%; C_{12 ore} a fost în esenţă nemodificată. Alimentele par să crească variabilitatea parametrilor farmacocinetici comparativ cu condiţia de repaus alimentar.

Global, a fost observată o variabilitate importantă privind farmacocinetica raltegravirului. În ceea ce priveşte valorile C_{12 ore} observate în BENCHMRK 1 şi 2, coeficientul de variaţie (CV - coeficientul de variaţie) pentru variabilitatea interindividuală = 212%, iar coeficientul de variaţie pentru variabilitatea intraindividuală = 122%. Sursele de variabilitate pot include diferenţe privind administrarea în asociere cu alimente şi medicamente.

Distribuţie

Pentru concentraţii plasmatice cuprinse între 2 şi 10 µM, raltegravirul se leagă în proporţie de aproximativ 83% de proteinele plasmatice umane.

La şobolan, raltegravirul a traversat rapid placenta, dar nu a penetrat bariera hematoencefalică într-o proporţie semnificativă.

În două studii efectuate la pacienţi infectaţi cu HIV-1 cărora li s-a administrat raltegravir 400 mg de două ori pe zi, raltegravirul a fost rapid detectat în lichidul cefalorahidian. În primul studiu (n=18), concentraţia mediană în lichidul cefalorahidian a fost 5,8% (interval 1 până la 53,5%) din concentraţia plasmatică corespunzătoare. În al doilea studiu (n=16), concentraţia mediană în lichidul cefalorahidian a fost 3% (interval 1 până la 61%) din concentraţia plasmatică corespunzătoare. Aceste proporţii mediane sunt de aproximativ 3 până la 6 ori mai scăzute decât fracţia liberă de raltegravir în plasmă.

Metabolizare şi eliminare

Timpul aparent de înjumătăţire prin eliminare al raltegravirului este de aproximativ 9 ore, cu o fază α mai scurtă a timpului de înjumătăţire (1 oră) corespunzând pentru cea mai mare parte a ASC. După administrarea unei doze orale de raltegravir marcat radioactiv, aproximativ 51% şi 32% din doză a fost excretată în fecale şi, respectiv, în urină. În materiile fecale a fost identificat numai raltegravirul, majoritatea fiind derivat probabil din hidroliza raltegravirului-glucuronoconjugat excretat în bilă, aşa cum s-a observat în studiile preclinice. În urină au fost detectaţi doi compuşi, raltegravirul şi raltegravirul-glucuronoconjugat, reprezentând 9% şi, respectiv, 23% din doză. Principalul compus circulant a fost raltegravirul, reprezentând aproximativ 70% din radioactivitatea totală; restul de radioactivitate plasmatică a fost atribuită raltegravirului-glucuronoconjugat. Studii clinice care au utilizat inhibitori chimici izoformo-selectivi şi UDP-glucuronoziltransferazele (UGT) cADN-exprimate au indicat faptul că UGT1A1 este principala enzimă responsabilă de formarea raltegravirului-glucuronoconjugat. Astfel, datele indică faptul că principalul mecanism al clearance-ului raltegravirului la om este glucuronoconjugarea mediată de UGT1A1.

Polimorfismul UGT1A1

La compararea a 30 subiecţi cu genotip *28/*28 cu 27 subiecţi cu genotip sălbatic raportul mediu geometric (IÎ 90%) al ASC a fost 1,41 (0,96, 2,09), iar raportul mediu geometric al C_{12 ore} a fost 1,91 (1,43, 2,55). Nu se consideră necesară ajustarea dozei la subiecţii cu o activitate redusă a UGT1A1 datorată polimorfismului genetic.

Grupe speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi

Pe baza unui studiu comparativ al formulărilor efectuat la adulţi voluntari sănătoşi, comprimatul masticabil și granulele pentru suspensie orală au o biodisponibilitate orală mai mare comparativ cu comprimatul de 400 mg. În acest studiu, administrarea comprimatului masticabil cu o masă bogată în grăsimi a determinat în medie scăderea ASC cu 6%, scăderea C_max cu 62% şi creşterea C_12ore cu 188% comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Administrarea comprimatului masticabil cu o masă bogată în grăsimi nu afectează farmacocinetica raltegravir în mod semnificativ clinic şi comprimatul masticabil poate fi administrat indiferent de alimente. Efectul alimentelor asupra granulelor pentru suspensie orală nu a fost studiat.

Tabelul 8 prezintă parametrii farmacocinetici pentru comprimatul de 400 mg, comprimatul masticabil şi granulele pentru suspensia orală, în fucție de greutatea corporală.

Tabel 8

Parametri farmacocinetici ai raltegravir în studiul IMPAACT P1066 după administrarea dozelor menţionate la pct. 4.2

Nou-născuții expuși la virusul HIV -1

IMPAACT P1110 este un studiu clinic de fază I pentru a evalua siguranța și farmacocinetica raltegravir granule pentru suspensie (GPS) cu schemă standard de îngrijire PMTCT la nou-născuți expuși la virusul HIV-1, născuți la termen. Nou-născuților din Cohorta 1 (N=16; 10 expuși și 6 neexpuși la raltegravir în uter) li s-au administrat 2 doze unice de raltegravir GPS (în decurs de 48 ore de la naștere și la 7 - 10 zile după naștere; nou-născuților din Cohorta 2 (N=26; toți neexpuși la raltegravir în uter) li s-au administrat doze zilnice de raltegravir GPS timp de 6 săptămâni: 1,5 mg/kg o dată pe zi în primele 48 ore de la naștere pe parcursul Săptămânii 1; 3 mg/kg de două ori pe zi - săptămânile 2 până la 4; și 6 mg/kg de două ori pe zi - săptămânile 5 și 6.

Tabelul 9 prezintă parametrii farmacocinetici pentru nou-născuții din Cohorta 2 la naștere și la 2 săptămâni de viață. In vivo, eliminarea raltegravir la om se face în principal prin glucuronoconjugare mediată de UGT1A1. Activitatea catalitică a UGT1A1 este neglijabilă la naștere și începe să se dezvolte după naștere. Pentru doza recomandată pentru nou-născuții cu vârsta mai mică de 4 săptămâni se ia în considerare creșterea rapidă a activității UGT1A1 și clearance-ul medicamentului de la naștere până la vârsta de 4 săptămâni.

Tabelul 9: Parametrii farmacocinetici ai raltegravir în studiul IMPAACT P1110 pentru stabilirea dozarelor în funcție de vârstă și greutate corporală pentru granulele pentru suspensie

Vârstnici

Nu s-a înregistrat niciun efect al vârstei important din punct de vedere clinic asupra parametrilor farmacocinetici ai raltegravirului la subiecți sănătoși și la pacienți cu infecție produsă de virusul HIV-1, în intervalul de vârstă studiat (19 la 84 ani, cu puţini indivizi cu vârsta peste 65 ani).

Sexul, rasa şi indicele de masă corporală (IMC)

Nu s-au înregistrat diferenţe de farmacocinetică semnificative clinic datorate sexului, rasei sau indicelui de masă corporală (IMC) la adulţi.

Insuficienţa renală

Clearance-ul renal al medicamentului nemodificat este o cale minoră de eliminare. La adulţi, nu s-au înregistrat diferenţe farmacocinetice semnificative clinic între pacienţii cu insuficienţă renală severă şi subiecţii sănătoşi (vezi pct. 4.2). Deoarece nu se cunoaşte măsura în care raltegravir poate fi dializabil, trebuie evitată administrarea înaintea unei şedinţe de dializă.

Insuficienţa hepatică

Raltegravirul este eliminat în principal prin glucuronoconjugare la nivel hepatic. La adulţi, nu s-au înregistrat diferenţe farmacocinetice semnificative clinic între pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi subiecţii sănătoşi. Nu a fost evaluat efectul insuficienţei hepatice severe asupra farmacocineticii raltegravirului (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studii non-clinice toxicologice, incluzând studii convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, toxicitatea asupra dezvoltării şi toxicitatea juvenilă, au fost efectuate cu raltegravir la şoarece, şobolan, câine şi iepure. Efectele expunerii la doze suficient de mari faţă de nivelurile de expunere clinică nu indică niciun risc special pentru om.

Mutagenitate

În testele in vitro de mutagenitate microbiană (Ames), în analizele in vitro prin eluţie alcalină pentru ruperea ADN-ului şi studiile in vitro şi in vivo pentru aberaţii cromozomiale nu au existat dovezi de mutagenitate sau genotoxicitate.

Carcinogenitate

Un studiu de carcinogenitate efectuat cu raltegravir la şoarece nu a evidenţiat niciun potenţial carcinogen. La cele mai mari valori ale dozei administrate, 400 mg/kg şi zi la femele şi 250 mg/kg şi zi la masculi, expunerea sistemică a fost similară celei obţinute la administrarea dozei clinice de 400 mg de două ori pe zi. La şobolan, au fost identificate tumori (carcinom cu celule scuamoase) nazale/rinofaringiene la doze de 300 şi 600 mg/kg şi zi la femele şi la doze de 300 mg/kg şi zi la masculi. Aceste neoplazii ar putea fi rezultatul depunerilor locale şi/sau aspirării medicamentului prin mucoasa nazală/rinofaringiană în timpul administrării orale prin gavaj şi a iritaţiei şi inflamaţiei cronice consecutive; este probabil ca acestea să aibă o relevanţă limitată pentru utilizarea clinică urmărită. Pentru doza la care nu se observă efecte adverse (NOAEL - No Observed Adverse Effect Level), expunerea sistemică a fost similară celei obţinute la administrarea dozei clinice de 400 mg de două ori pe zi. Studiile clinice standard de genotoxicitate efectuate pentru evaluarea mutagenităţii şi clastogenităţii au fost negative.

Toxicitate asupra dezvoltării

Raltegravirul nu a fost teratogen în studiile efectuate la şobolani şi iepuri, privind toxicitatea asupra dezvoltării. O uşoară creştere a incidenţei coastelor supranumerare, o variantă în procesul normal de dezvoltare, a fost observată la fetușii de şobolan din femele expuse la raltegravir, la doze de aproximativ 4,4 ori mai mari decât expunerea la om pentru doza de 400 mg de două ori pe zi, pe baza ASC0-24 ore. Nu au fost observate efecte asupra dezvoltării în cazul nivelurilor de expunere de 3,4 ori mai mari decât expunerea la om pentru doza de 400 mg de două ori pe zi, pe baza ASC0-24 ore. Descoperiri similare nu au fost observate la iepuri.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

• Hidroxipropil celuloză
• Sucraloză
• Manitol (E 421)
• Glicirizinat de monoamoniu
• Sorbitol (E 420)
• Fructoză
• Aromă de banană
• Zahăr
• Crospovidonă tip A
• Stearat de magneziu
• Hipromeloză 2910/6cP
• Macrogol/PEG 400
• Etilceluloză 20 cP
• Hidroxid de amoniu
• Trigliceride cu lanţ mediu
• Acid oleic
• Celuloză microcristalină
• Croscarmeloză sodică

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani pentru plicul sigilat.

După reconstituire: 30 de minute atunci când este păstrat la temperaturi de sau sub 30 °C.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții de temperatură speciale de păstrare. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Plicuri PET/Al/PEJDL

O cutie conține 60 de plicuri, două seringi dozatoare de 1 ml, două seringi dozatoare de 3 ml, două seringi dozatoare de 10 ml pentru administrare orală și 2 măsuri dozatoare pentru amestecare.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Fiecare plic de unică utilizare conține 100 mg raltegravir care se va amesteca cu 10 ml de apă rezultând o suspensie cu concentrația finală de 10 mg pe ml.

După administrarea volumului necesar, suspensia de medicament rămasă în măsura dozatoare pentru amestecare nu trebuie reutilizată, ci trebuie aruncată.

Părinții și/sau furnizorii de servicii medicale trebuie instruiți să citească broșura cu instrucțiunile de utilizare înainte de a prepara și de a administra ISENTRESS granule pentru suspensie orală la pacienții copii și adolescenți.

Doza trebuie administrată oral în 30 de minute de la amestecare.

Detalii complete despre modul de preparare și administrare a suspensiei, se pot găsi în broșura cu instrucțiuni de utilizare, care este inclusă în cutie.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem

Olanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/436/005

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 20 decembrie 2007

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 14 mai 2014.

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.