AKYNZEO 300 mg/0,5 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Akynzeo 300 mg / 0,5 mg capsule

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conține netupitant 300 mg și clorhidrat de palonosetron, echivalent cu palonosetron 0,5 mg.

Excipienți cu efect cunoscut

Fiecare capsulă conține sorbitol (E420) 7 mg și sucroză 20 mg.

Poate conține, de asemenea, o urmă de lecitină derivată din soia.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă

Capsulă gelatinoasă opacă, de dimensiunea „0” (lungime 21,7 mm), cu corp de culoare albă și cap de culoare brun-roșcată, cu inscripția „HE1” pe corp. Capsula conține trei comprimate și o capsulă moale.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Akynzeo este indicat la adulți pentru:

• prevenirea senzației de greață și a vărsăturilor acute și tardive induse de chimioterapia antineoplazică cu efect emetogen accentuat ce conține cisplatină
• prevenirea senzației de greață și a vărsăturilor acute și tardive induse de chimioterapia antineoplazică cu efect emetogen moderat.

4.2 Doze și mod de administrare

Doze

Trebuie să se administreze o capsulă de 300 mg / 0,5 mg cu aproximativ o oră înainte de începerea fiecărui ciclu de chimioterapie.

Doza recomandată de dexametazonă administrată oral trebuie redusă cu aproximativ 50% atunci când se utilizează concomitent cu capsulele de netupitant/palonosetron (vezi pct. 4.5 și programul de administrare în cadrul studiilor clinice de la pct. 5.1).

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu sunt necesare ajustări ale dozei pentru pacienții vârstnici. Trebuie să se acționeze cu prudență atunci când acest medicament se utilizează la pacienții cu vârsta peste 75 de ani, din cauza timpului de înjumătățire plasmatică prelungit al substanțelor active și a experienței limitate la această categorie de pacienți.

Insuficiență renală

Nu se consideră necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la severă. Excreția renală a netupitantului este neglijabilă. Insuficiența renală ușoară până la moderată nu modifică în mod semnificativ parametrii farmacocinetici ai palonosetronului. Expunerea sistemică totală la palonosetron administrat intravenos a crescut cu aproximativ 28% la subiecții cu insuficiență renală severă, comparativ cu subiecții sănătoși. Farmacocinetica palonosetronului sau netupitantului nu a fost studiată la subiecții cu boală renală în stadiu terminal care necesită hemodializă și nu sunt disponibile date cu privire la eficacitatea sau siguranța capsulelor de netupitant/palonosetron la acești pacienți. Prin urmare, trebuie să se evite utilizarea la acești pacienți.

Insuficiență hepatică

Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (scor Child-Pugh 5-8). Există date limitate cu privire la pacienții cu insuficiență hepatică severă (scor Child- Pugh ≥ 9). Întrucât utilizarea la pacienții cu insuficiență hepatică severă a fost asociată cu creșterea expunerii la netupitant, acest medicament trebuie să se utilizeze cu prudență la acești pacienți (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Akynzeo capsule la copii și adolescenți nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Pentru administrare orală.

Capsula trebuie înghițită întreagă și nu trebuie deschisă, deoarece conține 4 componente farmaceutice individuale, care trebuie administrate simultan.

Aceasta poate fi administrată cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Sarcină (vezi pct. 4.6).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Constipație

Întrucât palonosetronul poate prelungi durata tranzitului prin intestinul gros, pacienții cu antecedente de constipație sau semne de obstrucție intestinală subacută trebuie monitorizați după administrare (vezi pct. 4.8).

Sindrom serotoninergic

Au existat rapoarte privind sindromul serotoninergic în asociere cu utilizarea antagoniștilor 5-HT₃, administrați fie ca monoterapie, fie concomitent cu alte medicamente serotoninergice (inclusiv inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) și inhibitori ai recaptării serotoninei și noradrenalinei (IRSN)). Se recomandă supravegherea corespunzătoare în vederea depistării eventualelor simptome similare sindromului serotoninergic (vezi pct. 4.8).

Prelungire a intervalului QT

A fost efectuat un studiu ECG la voluntari adulți sănătoși, bărbați și femei, în cadrul căruia s-a administrat oral netupitant în doză de 200 mg sau 600 mg concomitent utilizarea orală de palonosetron în doză de 0,5 mg sau, respectiv, 1,5 mg. Studiul nu a demonstrat efecte importante din punct de vedere clinic asupra parametrilor ECG: cea mai mare estimare punctuală a intervalului QTc corectat în funcție de placebo și valoarea inițială a fost de 7,0 ms (limita superioară unilaterală a intervalului de încredere 95% de 8,8 ms), observată la 16 ore după administrarea de doze mai mari decât cele terapeutice (600 mg netupitant și 1,5 mg palonosetron). Limita superioară a intervalului de încredere 95% pentru estimările punctuale ale QTcI corectat în funcție de placebo și valoarea inițială s-a încadrat constant în 10 ms la toate momentele de timp de pe parcursul celor 2 zile de după administrarea substanței de studiu.

Cu toate acestea, întrucât capsulele de netupitant/palonosetron conțin un antagonist al receptorului 5-HT₃, trebuie să se acționeze cu prudență în cazul administrării concomitente cu medicamente care prelungesc intervalul QT sau la pacienții care prezintă sau este probabil să prezinte o prelungire a intervalului QT. Aceste condiții includ pacienții cu antecedente personale sau familiale de prelungire a intervalului QT, dezechilibre electrolitice, insuficiență cardiacă congestivă, bradiaritmie, tulburări de conducere și pacienții care utilizează medicamente antiaritmice sau alte medicamente care induc prelungirea intervalului QT sau dezechilibre electrolitice. Hipokaliemia și hipomagneziemia trebuie corectate înainte de administrare.

Trebuie să se acționeze cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică severă, întrucât sunt disponibile date limitate cu privire la acești pacienți.

Acest medicament trebuie utilizat cu prudență la pacienții cărora li se administrează concomitent, pe cale orală, substanțe active care sunt metabolizate în principal prin intermediul CYP3A4 și care au un interval terapeutic îngust (vezi pct. 4.5).

Medicamente chimioterapice care sunt substraturi pentru CYP3A4

Netupitant este un inhibitor moderat al CYP3A4 și poate crește expunerea la medicamentele chimioterapice care sunt substraturi pentru CYP3A4, de exemplu docetaxel (vezi pct. 4.5). Prin urmare, pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea eventualei creșteri a toxicității asociate cu administrarea de medicamente chimioterapice care sunt substraturi pentru CYP3A4, inclusiv irinotecan. În plus, netupitantul poate influența și eficacitatea medicamentelor chimioterapice care necesită activare prin metabolizarea prin intermediul CYP3A4.

Excipienți

Acest medicament conține 7 mg sorbitol (E420) per fiecare capsulă.

Efectul aditiv al administrării concomitente a medicamentelor conținând sorbitol (E420) (sau fructoză) și aportul alimentar de sorbitol (E420) (sau fructoză) trebuie luate în considerare.

Conținutul de sorbitol (E420) din medicamentele cu administrare orală poate afecta biodisponibilitatea altor medicamente pentru administrare orală administrate concomitent.

Acest medicament conține de asemenea 20 mg sucroză per fiecare capsulă. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la fructoză, sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză sau deficit de sucrază-izomaltază nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per capsulă, adică practic „nu conține sodiu”.

De asemenea, poate conține urme de lecitină derivată din soia. Prin urmare, pacienții cu hipersensibilitate cunoscută la arahide sau soia trebuie monitorizați cu atenție pentru depistarea eventualelor semne ale unei reacții alergice (vezi pct. 4.8).

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Atunci când capsulele de netupitant/palonosetron sunt utilizate concomitent cu un alt inhibitor CYP3A4, este posibilă creșterea concentrațiilor plasmatice ale netupitantului. Atunci când acest medicament este utilizat concomitent cu medicamente care induc activitatea CYP3A4, este posibilă reducerea concentrațiilor plasmatice ale netupitantului, iar acest lucru poate duce la scăderea eficacității. Acest medicament poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent care sunt metabolizate prin intermediul CYP3A4.

La oameni, netupitantul este eliminat în principal prin metabolizarea hepatică mediată de CYP3A4, cu o excreție renală limitată. La om, în cazul utilizării unei doze de 300 mg, netupitantul este un substrat și un inhibitor moderat al CYP3A4. Palonosetronul este eliminat din organism atât prin excreție renală, cât și pe căi metabolice, acestea din urmă fiind mediate de mai multe enzime CYP. Palonosetronul este metabolizat în principal de CYP2D6, cu contribuții minore din partea izoenzimelor CYP3A4 și CYP1A2. Pe baza studiilor in vitro, palonosetronul nu inhibă și nu induce izoenzimele citocromului P450 la concentrații relevante din punct de vedere clinic.

Interacțiunea dintre netupitant administrat oral și palonosetron utilizat oral:

Nu s-au observat interacțiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic între netupitant administrat oral și palonosetron utilizat oral.

Interacțiunea cu substraturile CYP3A4:

Dexametazonă

Administrarea concomitentă a unei doze unice de 300 mg netupitant și a unei scheme terapeutice care conține dexametazonă (20 mg în Ziua 1, urmată de 8 mg de două ori pe zi din Ziua 2 până în Ziua 4) a crescut semnificativ expunerea la dexametazonă, într-o manieră dependentă de timp și doză. Valorile ASC0-24 (Ziua 1), ASC24-36 (Ziua 2) și ASC84-108 și ASC84-∞ (Ziua 4) pentru dexametazonă au crescut de 2,4 ori atunci când netupitantul a fost administrat concomitent într-o doză de 300 mg. Profilul farmacocinetic al netupitantului a rămas neschimbat atunci când acesta a fost administrat concomitent cu dexametazona.

Prin urmare, doza de dexametazonă administrată oral trebuie redusă cu aproximativ 50% atunci când se administrează concomitent cu capsulele de netupitant/palonosetron (vezi pct. 4.2).

Medicamente chimioterapice (docetaxel, etoposidă, ciclofosfamidă)

Expunerea la docetaxel și etoposidă a crescut cu 37% și, respectiv, 21% atunci când au fost administrate concomitent cu capsulele de netupitant/palonosetron. Nu s-a observat un efect consecvent în ceea ce privește ciclofosfamida după administrarea concomitentă cu netupitant.

Contraceptive orale

Capsulele de netupitant/palonosetron, atunci când au fost administrate concomitent cu o doză unică de 60 mcg etinilestradiol și 300 mcg levonorgestrel utilizată oral, nu a avut niciun efect semnificativ asupra valorii ASC a etinilestradiolului și a crescut valoarea ASC a levonorgestrelului de 1,4 ori; efectele clinice asupra eficacității contracepției hormonale sunt improbabile. Nu s-au observat modificări relevante ale farmacocineticii netupitantului și palonosetronului.

Eritromicină și midazolam

Expunerea la eritromicină și midazolam a crescut de 1,3 și, respectiv, de 2,4 ori atunci când fiecare dintre acestea au fost administrate concomitent cu netupitant. Aceste efecte nu sunt considerate importante din punct de vedere clinic. Profilul farmacocinetic al netupitantului nu a fost modificat de administrarea concomitentă cu midazolam sau eritromicină. Potențialele efecte de creștere a concentrațiilor plasmatice ale midazolamului sau ale altor benzodiazepine metabolizate prin intermediul CYP3A4 (alprazolam, triazolam) trebuie luate în considerare atunci când aceste substanțe active se administrează concomitent cu capsulele de netupitant/palonosetron.

Medicamente serotoninergice (de exemplu, ISRS și IRSN)

Au existat rapoarte privind sindromul serotoninergic după utilizarea concomitentă a antagoniștilor 5-HT₃ și a altor medicamente serotoninergice (inclusiv ISRS cum sunt fluoxetina, paroxetina, sertralina, fluvoxamina, citalopramul sau escitalopramul și IRSN cum sunt venlafaxina sau duloxetina) (vezi pct. 4.4).

Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii Akynzeo

Netupitantul este metabolizat în principal prin intermediul CYP3A4; prin urmare, administrarea concomitentă cu medicamente care inhibă sau induc activitatea CYP3A4 poate influența concentrațiile plasmatice ale netupitantului. În consecință, administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol) trebuie efectuată cu prudență, iar administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicină) trebuie evitată. Mai mult, acest medicament trebuie utilizat cu prudență la pacienții cărora li se administrează concomitent, pe cale orală, substanțe active cu un interval terapeutic îngust care sunt metabolizate în principal prin intermediul CYP3A4, cum sunt ciclosporină, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamină, ergotamină, fentanil și chinidină.

Efectul ketoconazolului și rifampicinei

Administrarea de ketoconazol, un inhibitor al CYP3A4, împreună cu capsulele de netupitant/palonosetron a crescut valoarea ASC a netupitantului de 1,8 ori și valoarea C_max de 1,3 ori, comparativ cu administrarea capsulelor de netupitant/palonosetron ca monoterapie. Administrarea concomitentă cu ketoconazol nu a modificat farmacocinetica palonosetronului.

Administrarea de rifampicină, un inductor al CYP3A4, concomitent cu Akynzeo a scăzut valoarea ASC a netupitantului de 5,2 ori și valoarea C_max de 2,6 ori. Administrarea concomitentă cu rifampicină nu a modificat farmacocinetica palonosetronului. În consecință, administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol) trebuie efectuată cu prudență, iar administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicină) trebuie evitată.

Interacțiuni suplimentare

Interacțiunea între capsulele de netupitant/palonosetron și medicamentele care sunt substraturi pentru glicoproteina P (gp P) este improbabilă. Netupitantul nu este un substrat pentru gp P. Atunci când netupitantul a fost administrat în Ziua 8 a unei scheme terapeutice cu digoxină, cu durata de 12 zile, nu s-au observat modificări ale farmacocineticii digoxinei.

Inhibarea transportorului de eflux BCRP și a izoenzimei de glucuronoconjugare UGT2B7 de către netupitant și metaboliții săi este improbabilă și, dacă ar apărea, ar avea o relevanță clinică limitată. Datele in vitro arată că netupitantul inhibă UGT2B7; magnitudinea acestui efect în condiții clinice nu este stabilită. Se recomandă precauție la administrarea concomitentă de netupitant cu un substrat al acestei enzime (de exemplu, zidovudină, acid valproic, morfină) utilizat oral.

Datele in vitro sugerează că netupitantul inhibă efluxul transportorului BCRP. Relevanța clinică a acestui efect nu este stabilită.

Datele in vitro arată că netupitantul este un inhibitor al gp P. În cadrul unui studiu efectuat la voluntari sănătoși, netupitantul nu a modificat expunerea la digoxină, un substrat al gp P, crescând C_max a acesteia de 1,09 ori [IÎ 90%, 0,9-1,31]. Nu este exclus ca acest efect să fie mai pronunțat și, prin urmare, clinic relevant, la pacienții cu neoplasm, în special la cei cu disfuncție renală. Prin urmare, se recomandă precauție în cazul administrării concomitente de netupitant cu digoxină sau cu alte substraturi ale gp P, cum sunt dabigatran sau colchicină.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femeile aflate la vârsta fertilă/contracepție la femei

Femeile aflate la vârsta fertilă nu trebuie să fie gravide sau să rămână gravide în timpul tratamentului cu capsulele de netupitant/palonosetron. Trebuie să se efectueze un test de sarcină la toate femeile aflate în premenopauză, înainte de tratament. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și până la o lună după tratamentul cu acest medicament.

Sarcina

Netupitant

Nu există date cu privire la utilizarea netupitantului la femeile gravide. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere, inclusiv efecte teratogene, fără marjă de siguranță, la iepure (vezi pct. 5.3).

Palonosetron

Nu există date cu privire la utilizarea palonosetronului la femeile gravide. Datele provenite de la animale nu au evidențiat efecte toxice nocive directe sau indirecte ale palonosetronului asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Capsulele de netupitant/palonosetron sunt contraindicate în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă palonosetronul sau netupitantul se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru copilul alăptat. Capsulele de netupitant/palonosetron nu trebuie utilizate în timpul alăptării. Alăptarea trebuie întreruptă pe perioada tratamentului cu acest medicament și timp de 1 lună după ultima doză.

Fertilitatea

Netupitant

Nu s-au observat efecte asupra fertilității în cadrul studiilor la animale.

Palonosetron

Degenerarea epiteliului seminifer a fost observată în cadrul unui studiu efectuat la șobolani (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Capsulele de netupitant/palonosetron au influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Întrucât pot induce amețeală, somnolență sau oboseală, pacienții trebuie avertizați să nu conducă vehicule sau să nu folosească utilaje în cazul apariției acestor simptome.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Reacțiile adverse frecvente raportate după administrarea capsulelor de netupitant/palonosetron au fost cefaleea (3,6%), constipația (3,0%) și oboseala (1,2%).

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Reacțiile adverse sunt prezentate mai jos, conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvență.

Pentru clasificarea frecvenței, s-a utilizat următoarea convenție:

Foarte frecvente (≥1/10), Frecvente (≥1/100 și <1/10), Mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100), Rare (≥1/10000 și <1/1000), Foarte rare (<1/10000), Cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

Tabelul 1: Reacții adverse

Datele de după punerea pe piață indică faptul că profilul reacțiilor adverse este în general similar cu cel observat în cadrul studiilor clinice.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Netupitant:

Niciuna dintre reacțiile adverse frecvente nu poate fi atribuită netupitantului, noua componentă a combinației fixe.

Palonosetron:

Au fost raportate cazuri de constipație cu impactare fecală, care au necesitat spitalizare, în asociere cu administrarea de palonosetron 0,75 mg.

În plus, edemul periorbital, dispneea și mialgia au fost raportate ca reacții adverse în asociere cu administrarea orală de palonosetron, dar nu au fost observate în cadrul etapei de dezvoltare a acestui medicament. Toate aceste reacții adverse au fost mai puțin frecvente.

Ca urmare a experienței de după punerea pe piață a palonosetronului cu administrare intravenoasă, au fost raportate cazuri foarte rare de anafilaxie, reacții anafilactice/anafilactoide și șoc. Semnele pot include urticarie, prurit, angioedem, tensiune arterială mică, constricție faringiană, constricție toracică, dispnee, pierderea cunoștinței.

Au existat, de asemenea, raportări de sindrom serotoninergic. Semnele pot include tremor, agitație, transpirații, mișcări mioclonice, hipertonie și febră.

Capsula de netupitant și clorhidrat de palonosetron în combinație:

Acest medicament poate conține urme de lecitină derivată din soia. Prin urmare, pacienții cu hipersensibilitate cunoscută la arahide sau soia trebuie monitorizați cu atenție pentru depistarea eventualelor semne ale unei reacții alergice. Semnele pot include urticarie, erupție cutanată tranzitorie, prurit, dificultăți de respirație sau deglutiție, tumefiere a gurii, feței, buzelor, limbii sau gâtului și, uneori, o scădere a tensiunii arteriale.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Pe baza experienței la subiecții sănătoși expuși la netupitant 600 mg în combinație cu palonosetron 1,50 mg cu administrare orală, posibilele simptome acute ale supradozajului sunt cefalee, amețeală, constipație, anxietate, palpitații, dispoziție euforică și durere a membrelor inferioare. În caz de supradozaj, trebuie să se întrerupă administrarea medicamentului și să se asigure tratament de susținere a funcțiilor vitale și monitorizare. Dată fiind activitatea antiemetică a netupitantului și palonosetronului, este posibil ca emeza indusă de un medicament să nu fie eficace. Nu au fost efectuate studii cu privire la utilitatea dializei. Cu toate acestea, din cauza volumului de distribuție mare al palonosetronului și netupitantului, este improbabil ca dializa să constituie un tratament eficace pentru supradozaj.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antiemetice și antivomitive, antagoniști ai serotoninei (5-HT₃); codul ATC: A04AA55

Mecanism de acțiune

Netupitantul este un antagonist selectiv al receptorilor substanței P/neurokininei 1 umane (NK₁). Palonosetronul este un antagonist al receptorului 5-HT₃, cu o afinitate de legare puternică pentru acest receptor și o afinitate mică sau inexistentă pentru alți receptori. Substanțele chimioterapice produc greață și vărsături prin stimularea producerii de serotonină din celulele enterocromafine ale intestinului subțire. Serotonina activează apoi receptorii 5-HT₃ localizați pe căile aferente vagale pentru a iniția reflexul de vomă.

Emeza tardivă a fost asociată cu activarea receptorilor neurokininei 1 (NK₁) din familia tahikininelor (răspândite la scară largă în sistemul nervos central și periferic) de către substanța P. Așa cum arată studiile in vitro și in vivo, netupitantul inhibă răspunsurile mediate de substanța P.

S-a demonstrat că netupitantul trece bariera hematoencefalică, cu o fixare la nivelul receptorului NK₁ de 92,5%; 86,5%; 85,0%; 78,0% și 76,0% în corpul striat, la 6, 24, 48, 72 și, respectiv, 96 de ore după administrarea dozei de 300 mg netupitant.

Eficacitate și siguranță clinică

În cadrul a două studii-pivot separate, s-a demonstrat că administrarea orală de Akynzeo concomitent cu dexametazona previne greața și vărsăturile acute și tardive asociate cu chimioterapia antineoplazică cu efect emetogen accentuat și moderat.

Studiul privind chimioterapia cu efect emetogen accentuat (HEC)

În cadrul unui studiu clinic multicentric, randomizat, paralel, dublu-orb, controlat, care a inclus 694 de pacienți, eficacitatea și siguranța administrării orale de doze unice de netupitant în combinație cu palonosetron au fost comparate cu utilizarea orală a unei doze unice de palonosetron la pacienții cu neoplasm cărora li se administra o schemă chimioterapică ce includea cisplatină (doză mediană = 75 mg/m²). Eficacitatea Akynzeo a fost evaluată la 135 de pacienți cărora li se administrase oral o doză unică (netupitant 300 mg și palonosetron 0,5 mg) și la 136 de pacienți cărora li se administrase oral palonosetron 0,5 mg ca monoterapie.

Schemele de tratament pentru grupurile tratate cu Akynzeo și palonosetron 0,5 mg sunt prezentate în tabelul de mai jos.

Tabelul 2: Schema de tratament antiemetic cu administrare orală –– studiul HEC

Criteriul primar de evaluare a eficacității a fost rata de răspuns complet (RC) (definit ca absența episoadelor emetice, absența utilizării medicației de salvare) în decurs de 120 de ore (faza globală) după începerea administrării chimioterapiei cu efect emetogen accentuat.

Un rezumat al rezultatelor-cheie obținute din acest studiu este prezentat în Tabelul 3 de mai jos.

Tabelul 3: Proporția de pacienți respondenți cărora li s-a administrat chimioterapie cu cisplatină, în funcție de grupul de tratament și fază

^‡Faza acută: 0 până la 24 de ore după tratamentul cu cisplatină.

^†Faza tardivă: 25 până la 120 de ore după tratamentul cu cisplatină.

§Globală: 0 până la 120 de ore după tratamentul cu cisplatină.

Studiul privind chimioterapia cu efect emetogen moderat (MEC)

În cadrul unui studiu de superioritate, multicentric, randomizat, paralel, dublu-orb, controlat activ, eficacitatea și siguranța administrării orale a unei doze unice de Akynzeo au fost comparate cu utilizarea orală a unei doze unice de palonosetron 0,5 mg la pacienții cu neoplasm programați să li se administreze primul ciclu dintr-o schemă terapeutică cu antraciclină și ciclofosfamidă pentru tratamentul unei tumori maligne solide. La momentul studiului, schemele chimioterapice conținând antraciclină-ciclofosfamidă erau considerate ca având un efect emetogen moderat. Ghidurile recente au actualizat statutul acestor scheme la „cu efect emetogen accentuat”.

Tuturor pacienților li s-a administrat oral o doză unică de dexametazonă.

Tabelul 4: Schema de tratament antiemetic cu administrare orală – studiul MEC

După finalizarea ciclului 1, pacienții au avut opțiunea de a participa la o extensie cu mai multe cicluri, administrându-li-se același tratament ca cel repartizat în ciclul 1. Nu a existat o limită prestabilită pentru numărul de cicluri consecutive repetate per pacient. În total, s-a administrat medicația de studiu unui număr de 1450 de pacienți (Akynzeo n=725; palonosetron n=725). Dintre aceștia, 1438 (98,8%) au finalizat ciclul 1 și 1286 de pacienți (88,4%) au continuat tratamentul în extensia cu mai multe cicluri. În total, 907 pacienți (62,3%) au finalizat extensia cu mai multe cicluri, cu până la maxim opt cicluri de tratament.

În total 724 de pacienți (99,9%) au fost tratați cu ciclofosfamidă. Toți pacienții au fost tratați suplimentar fie cu doxorubicină (68,0%), fie cu epirubicină (32,0%).

Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost rata RC în faza tardivă, la 25-120 ore după începerea administrării chimioterapiei.

Un rezumat al rezultatelor-cheie obținute din acest studiu este prezentat în Tabelul de mai jos.

Tabelul 5: Proporția de pacienți respondenți cărora li s-a administrat chimioterapie cu antraciclină și ciclofosfamidă, în funcție de grupul de tratament și fază – ciclul 1

* Valoarea p din testul Cochran-Mantel-Haenszel, stratificat după grupa de vârstă și regiune.

^‡Faza acută: 0 până la 24 de ore după schema cu antraciclină și ciclofosfamidă

††Faza tardivă: 25 până la 120 de ore după schema cu antraciclină și ciclofosfamidă

§Globală: 0 până la 120 de ore după schema cu antraciclină și ciclofosfamidă

Pacienții au continuat participarea în extensia cu mai multe cicluri pentru până la 7 cicluri suplimentare de chimioterapie. Activitatea antiemetică a Akynzeo s-a menținut pe parcursul ciclurilor repetate pentru acei pacienți care au continuat participarea în fiecare dintre ciclurile multiple. Impactul senzației de greață și a vărsăturilor asupra vieții cotidiene a pacienților a fost evaluat utilizând Indexul de viață funcțională–Emeză (FLIE). Proporția de pacienți cu răspunsul „În ansamblu, niciun impact asupra vieții cotidiene” a fost cu 6,3% mai mare (valoare p = 0,005) în grupul de tratament cu Akynzeo (78,5%) comparativ cu grupul de tratament cu palonosetron (72,1%).

Studiul de siguranță cu mai multe cicluri la pacienții cărora li s-a administrat chimioterapie cu efect emetogen accentuat sau chimioterapie cu efect emetogen moderat

În cadrul unui studiu separat, un număr total de 413 pacienți cărora li s-au administrat cicluri inițiale și repetate de chimioterapie (inclusiv scheme de tratament cu carboplatină, cisplatină, oxaplatină și doxorubicină) au fost randomizați pentru a li se administra fie Akynzeo (n=309), fie aprepitant și palonosetron (n=104). Siguranța și eficacitatea s-au menținut pe parcursul tuturor ciclurilor.

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Akynzeo la toate subgrupele de copii și adolescenți în prevenirea senzației de greață și a vărsăturilor acute și tardive, asociate cu chimioterapia antineoplazicăcu efect emetogen accentuat ce conține cisplatină, și cu chimioterapia antineoplazică cu efect emetogen moderat (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Absorbție

Netupitant

Nu sunt disponibile date cu privire la biodisponibilitatea absolută a netupitantului la om; pe baza datelor provenite din două studii efectuate cu netupitant administrat intravenos, se estimează că biodisponibilitatea la om este mai mare de 60%.

În cadrul studiilor cu doze unice administrate oral, concentrația de netupitant a fost măsurabilă în plasmă în interval de 15 minute până la 3 ore după administrarea dozei. Concentrațiile plasmatice au urmat un proces de absorbție de ordin prim și au atins C_max în aproximativ 5 ore. S-a înregistrat o creștere supraproporțională a parametrilor C_max și ASC pentru dozele variind între 10 mg și 300 mg.

La 82 de subiecți sănătoși cărora li s-a administrat oral o doză unică de netupitant 300 mg, concentrația plasmatică maximă a netupitantului (C_max) a fost de 486 ± 268 ng/ml (medie ± DS) și timpul median până la obținerea concentrației maxime (T_max) a fost de 5,25 ore, în timp ce ASC a fost de 15032 ± 6858 oră.ng/ml. În cadrul unei analize grupate, femeile au înregistrat o expunere mai mare la netupitant comparativ cu bărbații; s-a observat o creștere de 1,31 ori a valorii C_max, o creștere de 1,02 ori a valorii ASC și o creștere de 1,36 ori a timpului de înjumătățire plasmatică.

Valorile ASC0-∞ și C_max ale netupitantului au crescut de 1,1 ori și, respectiv, 1,2 ori după o masă cu conținut bogat de grăsimi.

Palonosetron

După administrarea orală, palonosetronul este bine absorbit, biodisponibilitatea absolută atingând 97%. După administrarea orală de doze unice, utilizând o soluție tampon, concentrațiile plasmatice maxime medii ale palonosetronului (C_max) și aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC0-∞) au fost proporționale cu doza în cadrul unui interval de doze cuprins între 3,0 și 80 mcg/kg, la subiecții sănătoși.

La 36 de subiecți sănătoși, bărbați și femei, cărora li s-a administrat oral o doză unică de palonosetron 0,5 mg, concentrația plasmatică maximă (C_max) a fost de 0,81 ± 1,66 ng/ml (medie ± AS) și timpul până la obținerea concentrației plasmatice maxime (T_max) a fost de 5,1 ± 1,7 ore. La subiecții de sex feminin (n=18), valoarea medie a ASC a fost cu 35% mai mare, iar valoarea medie a C_max a fost cu 26% mai mare, comparativ cu subiecții de sex masculin (n=18). La 12 pacienți cu neoplasm cărora li s-a administrat oral o doză unică de palonosetron 0,5 mg cu o oră înainte de chimioterapie, C_max a fost de 0,93 ± 0,34 ng/ml și T_max a fost de 5,1 ± 5,9 ore. Valoarea ASC a fost cu 30% mai mare la pacienții cu neoplasm comparativ cu subiecții sănătoși. Ingerarea unei mese cu conținut bogat de grăsimi nu a influențat valorile C_max și ASC ale palonosetronului administrat oral.

Distribuție

Netupitant

După administrarea unei doze unice de 300 mg la pacienții cu neoplasm, distribuția netupitantului a fost caracterizată printr-un model cu două compartimente, cu un clearance sistemic median estimat de 20,5 l/oră și un volum de distribuție mare în compartimentul central (486 l). Legarea de proteinele plasmatice umane a netupitantului și a celor doi metaboliți majori ai acestuia, M1 și M3, este > 99% la concentrații plasmatice variind între 10 și 1500 ng/ml. Cel de-al treilea metabolit major, M2, se leagă de proteinele plasmatice în proporție > 97%.

Palonosetron

Palonosetronul are un volum de distribuție de aproximativ 8,3 ± 2,5 l/kg. Aproximativ 62% din palonosetron se leagă de proteinele plasmatice.

Metabolizare

Netupitant

În cazul administrării orale de doze de netupitant de 30 mg sau mai mari, în plasma umană au fost detectați trei metaboliți (derivatul di-metil, M1; derivatul N-oxid, M2; derivatul OH-metil, M3). Studiile in vitro privind metabolizarea au sugerat că CYP3A4 și, într-o mai mică măsură, CYP2D6 și CYP2C9 sunt implicate în metabolizarea netupitantului. După administrarea orală a unei doze unice de 300 mg netupitant, raporturile medii netupitant plasmatic/radioactivitate plasmatică au variat de la 0,13 la 0,49 pe parcursul unei perioade de 96 de ore după administrarea dozei. Raporturile au fost dependente de timp, valorile scăzând treptat după 24 de ore de la administrarea dozei, ceea ce indică faptul că netupitantul este metabolizat rapid. Valorile medii ale C_max pentru M1, M2 și, respectiv, M3 au fost de aproximativ 11%, 47% și 16% din cele ale substanței parentale; M2 a avut cea mai mică ASC în raport cu substanța parentală (14%), în timp ce valorile ASC pentru M1 și M3 au fost de aproximativ 29% și, respectiv, 33% din valoarea ASC a substanței parentale. În cadrul unui model farmacodinamic la animale, s-a demonstrat că toți metaboliții, M1, M2 și M3, sunt activi din punct de vedere farmacologic, M3 fiind cel mai potent, iar M2 fiind cel mai puțin activ.

Palonosetron

Palonosetronul este eliminat prin mai multe căi, aproximativ 50% fiind metabolizat pentru a forma doi metaboliți primari: N-oxid-palonosetron și 6-S­hidroxi-palonosetron. Fiecare dintre acești metaboliți are mai puțin de 1% din activitatea palonosetronului de antagonist al receptorului 5-HT₃. Studiile in vitro privind metabolizarea au sugerat că CYP2D6 și, într-o mai mică măsură, CYP3A4 și CYP1A2 sunt implicate în metabolizarea palonosetronului. Cu toate acestea, parametrii farmacocinetici clinici nu diferă în mod semnificativ între metabolizatorii lenți și rapizi ai substraturilor CYP2D6.

Eliminare

Netupitant

După administrarea unei doze unice de Akynzeo, netupitantul este eliminat din organism într-o manieră multiexponențială, cu un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare mediu aparent de 88 de ore la pacienții cu neoplasm.

Clearance-ul renal nu constituie o cale de eliminare semnificativă pentru entitățile legate de netupitant. În cazul administrării orale, procentul mediu din doza de netupitant excretat sub formă nemodificată în urină este mai mic de 1%; în total, 3,95% și 70,7% din doza marcată radioactiv s-a recuperat în urină și, respectiv, materiile fecale.

Aproximativ jumătate din doza administrată oral, marcată radioactiv sub formă de [¹⁴C]­netupitant a fost recuperată în urină și materiile fecale în decurs de 120 de ore de la administrarea dozei. S-a estimat că eliminarea pe ambele căi durează până în Ziua 29-30 după administrarea dozei.

Palonosetron

După administrarea orală a unei doze unice de 0,75 mg de [¹⁴C]­palonosetron la șase subiecți sănătoși, între 85% și 93% din doza totală marcată radioactiv s-a excretat în urină, iar între 5% și 8% s-a eliminat în materiile fecale. Cantitatea de palonosetron nemodificat excretat în urină a reprezentat aproximativ 40% din doza administrată. La subiecții sănătoși cărora li s-a administrat palonosetron 0,5 mg sub formă de capsule, timpul terminal de înjumătățire plasmatică prin eliminare (t½) al palonosetronului a fost de 37 ± 12 ore (medie ± AS), iar la pacienții cu neoplasm, t½ a fost de 48 ± 19 ore. După administrarea intravenoasă a unei doze unice de aproximativ 0,75 mg palonosetron, clearance-ul corporal total al palonosetronului la subiecții sănătoși a fost de 160 ± 35 ml/oră/kg (medie ± AS), iar clearance-ul renal a fost de 66,5 ± 18,2 ml/oră/kg.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență hepatică

Netupitant

Concentrațiile plasmatice maxime ale netupitantului și expunerea totală la netupitant au crescut la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară (n=8), moderată (n=8) și severă (n=2), comparativ cu subiecții sănătoși corespunzători, deși s-a înregistrat o variabilitate individuală marcată atât la subiecții cu insuficiență hepatică, cât și la subiecții sănătoși. Expunerea la netupitant (C_max, ASC0-t și ASC0-∞) comparativ cu subiecții sănătoși corespunzători a fost cu 11%, 28% și 19% mai mare la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară și, respectiv, cu 70%, 88% și 143% mai mare la subiecții cu insuficiență hepatică moderată. Prin urmare, nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată. Există date limitate cu privire la pacienții cu insuficiență hepatică severă (scor Child-Pugh ≥ 9).

Palonosetron

Insuficiența hepatică nu modifică în mod semnificativ clearance-ul corporal total al palonosetronului, comparativ cu subiecții sănătoși. Deși timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al palonosetronului și expunerea sistemică medie cresc la subiecții cu insuficiență hepatică severă, acest lucru nu justifică o reducere a dozei.

Insuficiență renală

Netupitant

Nu s-au efectuat studii specifice pentru evaluarea netupitantului la pacienții cu insuficiență renală. În cadrul studiului ADME, mai puțin de 5% din tot materialul legat de netupitant s-a excretat în urină și mai puțin de 1% din doza de netupitant s-a eliminat nemodificată în urină; prin urmare, acumularea netupitantului sau a metaboliților după administrarea unei doze unice ar fi neglijabilă. În plus, studiul farmacocinetic populațional nu a demonstrat nicio corelație între parametrii farmacocinetici ai netupitantului și markerii disfuncției renale.

Palonosetron

Insuficiența renală ușoară până la moderată nu modifică în mod semnificativ parametrii farmacocinetici ai palonosetronului. Expunerea sistemică totală la palonosetronul administrat intravenos a crescut cu aproximativ 28% la subiecții cu insuficiență renală severă, comparativ cu subiecții sănătoși. În cadrul unui studiu farmacocinetic populațional, pacienții cu un clearance al creatininei (Cl_cr) redus au manifestat și un clearance redus al palonosetronului, însă această reducere nu a rezultat într-o modificare semnificativă a expunerii la palonosetron.

Prin urmare, Akynzeo poate fi administrat fără ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență renală.

Nici netupitantul, nici palonosetronul nu a fost evaluat la pacienții cu boală renală în stadiu terminal.

5.3 Date preclinice de siguranță

Palonosetron

În studiile non-clinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari față de expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanță mică pentru utilizarea clinică. Studiile non-clinice indică faptul că, numai la concentrații plasmatice foarte mari, palonosetronul poate bloca canalele ionice implicate în depolarizarea și repolarizarea ventriculară și poate prelungi durata potențialului de acțiune. Degenerarea epiteliului seminifer a fost asociată cu palonosetronul în urma unui studiu de toxicitate, cu doze repetate și durata de o lună, efectuat la șobolani. Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, parturiției sau dezvoltării postnatale. În ceea ce privește traversarea placentei, sunt disponibile numai date limitate provenite din studiile la animale (vezi pct. 4.6). Palonosetronul nu este mutagen. Dozele mari de palonosetron (fiecare doză determinând o expunere de cel puțin 15 ori mai mare decât expunerea terapeutică la om), administrate zilnic timp de doi ani, au cauzat o creștere a incidenței de tumori hepatice, neoplasme endocrine (la nivelul glandei tiroidei, glandei pituitare, pancreasului, medulosuprarenalei) și tumori cutanate la șobolani, dar nu și la șoareci. Mecanismele subiacente nu sunt înțelese pe deplin, dar ca urmare a dozelor mari utilizate și întrucât medicamentul este destinat pentru administrare unică la om, aceste constatări nu sunt considerate relevante pentru utilizarea clinică.

Netupitant și combinația cu palonosetron

În studiile non-clinice, bazate pe farmacologia siguranței și toxicitatea la doze unice și repetate, au fost observate efecte numai la expuneri considerate mari față de expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanță mică pentru utilizarea clinică. Fosfolipidoza (macrofage cu aspect spumos) a fost observată în asociere cu utilizarea de netupitant, după administrarea repetată la șobolani și câini. Efectele au fost reversibile sau parțial reversibile după perioada de recuperare. Nu se cunoaște semnificația acestor constatări la om.

Studiile non-clinice indică faptul că, numai la concentrații plasmatice foarte mari, netupitantul și metaboliții săi precum și netupitant în combinație cu palonosetronul pot bloca canalele ionice implicate în depolarizarea și repolarizarea ventriculară și pot prelungi durata potențialului de acțiune. Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcției de reproducere efectuate cu netupitant la animale nu indică efecte nocive toxice directe sau indirecte asupra fertilității, parturiției sau dezvoltării postnatale.

S-au observat o creștere a incidenței anomaliilor de poziționare a membrelor și labelor la fetuși, contopirea segmentelor sternului și agenezia lobului pulmonar accesoriu după administrarea zilnică de netupitant la iepuri, în doze de 10 mg/kg și zi și mai mari, în timpul perioadei de organogeneză. În cadrul unui studiu pilot cu doze variabile, efectuat la iepuri, s-au observat cazuri de palatoschizis, microftalamie și afakie la patru fetuși dintr-o fătare în cadrul grupului la care s-a administrat doza de 30 mg/kg și zi. Nu se cunoaște relevanța acestor constatări la om. În ceea ce privește traversarea placentei și lactația, nu sunt disponibile date din studiile la animale. Netupitantul nu este mutagen.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Conținutul capsulei

Comprimate de netupitant

Celuloză microcristalină (E460)

Esteri ai sucrozei cu acid lauric

Povidonă K-30

Croscarmeloză sodică

Dioxid de siliciu coloidal hidratat

Stearil fumarat de sodiu

Stearat de magneziu

Capsule moi de palonosetron

Conținutul capsulei moi

Glicerol monocaprilocaprat (tipul I)

Glicerol

Oleat de poligliceril

Apă purificată

Butilhidroxianisol (E320)

Învelișul capsulei moi

Gelatină

Glicerol

Sorbitol (E420)

Sorbitan 1,4

Dioxid de titan (E171)

Învelișul capsulei

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roșu de fer (E172)

Cerneală de inscripționare

Shellac (parțial esterificat)

Oxid negru de fer (E172)

Propilen glicol (E1520)

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

5 ani.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Blister din Al/Al.

Mărime de ambalaj cu o capsulă sau 4 x 1 capsule în blistere perforate pentru eliberarea unei unități dozate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.

Damastown

Mulhuddart

Dublin 15

Irlanda.

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/15/1001/001

EU/1/15/1001/002

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 27 mai 2015

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 9 ianuarie 2020

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Akynzeo 235 mg/0,25 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conține fosnetupitant 235 mg (sub formă de clorhidrat de clorură), ceea ce corespunde cu netupitant 197,5 mg și palonosetron 0,25 mg (sub formă de clorhidrat).

După reconstituire și diluare, 1 ml de soluție conține fosnetupitant 4,7 mg, ceea ce corespunde cu netupitant 3,95 mg și palonosetron 0,005 mg.

Excipienți cu efect cunoscut

Fiecare flacon conține sodiu aproximativ 24,8 mg.

În cazul reconstituirii și diluării cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă, soluția finală conține sodiu aproximativ 202 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă.

Pulbere amorfă de culoare albă până la aproape albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Akynzeo este indicat la adulți pentru:

• prevenirea senzației de greață și a vărsăturilor acute și tardive induse de chimioterapia antineoplazică cu efect emetogen accentuat ce conține cisplatină
• prevenirea senzației de greață și a vărsăturilor acute și tardive induse de chimioterapia antineoplazică cu efect emetogen moderat.

4.2 Doze și mod de administrare

Doze

Doza recomandată este de 235 mg/0,25 mg (conținutul unui flacon de pulbere, reconstituit și diluat) administrat sub formă de perfuzie cu durata de 30 minute, inițiată la aproximativ 30 minute anterior fiecărui ciclu de chimioterapie (vezi pct. 6.6).

La finalul perfuziei, linia de perfuzie trebuie spălată cu aceeași soluție vehicul, pentru a se asigura administrarea completă a medicamentului.

Doza recomandată de dexametazonă administrată oral trebuie redusă cu aproximativ 50% atunci când se utilizează concomitent cu fosnetupitant și clorhidrat de palonosetron în combinație (vezi pct. 4.5 și programul de administrare în cadrul studiilor clinice de la pct. 5.1).

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu sunt necesare ajustări ale dozei pentru pacienții vârstnici. Trebuie să se acționeze cu prudență atunci când acest medicament se utilizează la pacienții cu vârsta peste 75 de ani, din cauza timpului de înjumătățire plasmatică prelungit al substanțelor active și a experienței limitate la această categorie de pacienți.

Insuficiență renală

Nu se consideră necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la severă. Excreția renală a netupitantului este neglijabilă. Insuficiența renală ușoară până la moderată nu modifică în mod semnificativ parametrii farmacocinetici ai palonosetronului. Expunerea sistemică totală la palonosetron administrat intravenos a crescut cu aproximativ 28% la subiecții cu insuficiență renală severă, comparativ cu subiecții sănătoși. Farmacocinetica palonosetronului sau netupitantului nu a fost studiată la subiecții cu boală renală în stadiu terminal care necesită hemodializă și nu sunt disponibile date cu privire la eficacitatea sau siguranța fosnetupitantului și clorhidratului de palonosetron în combinație la acești pacienți. Prin urmare, trebuie să se evite utilizarea la acești pacienți.

Insuficiență hepatică

Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (scor Child-Pugh 5-8). Există date limitate cu privire la pacienții cu insuficiență hepatică severă (scor Child-Pugh ≥ 9). Întrucât utilizarea la pacienții cu insuficiență hepatică severă a fost asociată cu creșterea expunerii la netupitant, acest medicament trebuie să se utilizeze cu prudență la acești pacienți (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Akynzeo la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 1 lună și sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Acest medicament trebuie administrat intravenos. Administrarea intravenoasă are loc, de preferat, prin intermediul unei perfuzii intravenoase continue, pe parcursul a 30 minute (vezi pct. 6.6).

Pentru instrucțiuni privind reconstituirea și diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Sarcină (vezi pct. 4.6).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Constipație

Întrucât palonosetronul poate prelungi durata tranzitului prin intestinul gros, pacienții cu antecedente de constipație sau semne de obstrucție intestinală subacută trebuie monitorizați după administrare (vezi pct. 4.8).

Sindrom serotoninergic

Au existat rapoarte privind sindromul serotoninergic în asociere cu utilizarea antagoniștilor 5-HT₃, administrați fie ca monoterapie, fie concomitent cu alte medicamente serotoninergice (inclusiv inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) și inhibitori ai recaptării serotoninei și noradrenalinei (IRSN)). Se recomandă supravegherea corespunzătoare în vederea depistării eventualelor simptome similare sindromului serotoninergic (vezi pct. 4.8).

Prelungire a intervalului QT

A fost efectuat un studiu ECG la voluntari adulți sănătoși, bărbați și femei, în cadrul căruia s-a administrat oral netupitant în doză de 200 mg sau 600 mg concomitent utilizarea orală de palonosetron în doză de 0,5 mg sau, respectiv, 1,5 mg. Studiul nu a demonstrat efecte importante din punct de vedere clinic asupra parametrilor ECG: cea mai mare estimare punctuală a intervalului QTc corectat în funcție de placebo și valoarea inițială a fost de 7,0 ms (limita superioară unilaterală a intervalului de încredere 95% de 8,8 ms), observată la 16 ore după administrarea de doze mai mari decât cele terapeutice (600 mg netupitant și 1,5 mg palonosetron). Limita superioară a intervalului de încredere 95% pentru estimările punctuale ale QTcI corectat în funcție de placebo și valoarea inițială s-a încadrat constant în 10 ms la toate momentele de timp de pe parcursul celor 2 zile de după administrarea medicamentului în cadrul studiului.

Cu toate acestea, întrucât netupitantul și clorhidratul de palonosetron în combinație conțin un antagonist al receptorului 5-HT₃, trebuie să se acționeze cu prudență în cazul administrării concomitente cu medicamente care prelungesc intervalul QT sau la pacienții care prezintă sau este probabil să prezinte o prelungire a intervalului QT. Aceste condiții includ pacienții cu antecedente personale sau familiale de prelungire a intervalului QT, dezechilibre electrolitice, insuficiență cardiacă congestivă, bradiaritmie, tulburări de conducere și pacienții care utilizează medicamente antiaritmice sau alte medicamente care induc prelungirea intervalului QT sau dezechilibre electrolitice. Hipokaliemia și hipomagneziemia trebuie corectate înainte de administrare.

Acest medicament nu trebuie utilizat pentru a preveni greața și vărsăturile în zilele ulterioare chimioterapiei, dacă nu este asociat cu o altă schemă terapeutică din cadrul chimioterapiei.

Acesta nu trebuie utilizat pentru a trata greața și vărsăturile după chimioterapie.

Trebuie să se acționeze cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică severă, întrucât sunt disponibile date limitate cu privire la acești pacienți.

Acest medicament trebuie utilizat cu prudență la pacienții cărora li se administrează concomitent, pe cale orală, substanțe active care sunt metabolizate în principal prin intermediul CYP3A4 și care au un interval terapeutic îngust (vezi pct. 4.5).

Medicamente chimioterapice care sunt substraturi pentru CYP3A4

Netupitant este un inhibitor moderat al CYP3A4 și poate crește expunerea la medicamentele chimioterapice care sunt substraturi pentru CYP3A4, de exemplu docetaxel (vezi pct. 4.5). Prin urmare, pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea eventualei creșteri a toxicității asociate cu administrarea de medicamente chimioterapice care sunt substraturi pentru CYP3A4, inclusiv irinotecan. În plus, netupitantul poate influența și eficacitatea medicamentelor chimioterapice care necesită activare prin metabolizarea prin intermediul CYP3A4.

Excipienți

Acest medicament conține 24,8 mg sodiu per flacon, echivalent cu 1,24% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

În cazul reconstituirii și diluării cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă, soluția finală conține sodiu aproximativ 202 mg pe doză, echivalent cu 10,1% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Interacțiuni farmacocinetice

Atunci când este administrat intravenos, fosnetupitantul este transformat rapid în netupitant. Interacțiuni cu alte medicamente este probabil să apară, în urma administrării intravenoase a fosnetupitantului, cu substanțele active care interacționează cu netupitantul administrat pe cale orală. Următoarele informații au fost derivate din studiile desfășurate cu netupitant administrat pe cale orală și din studiile desfășurate cu fosnetupitant administrat pe cale intravenoasă.

La oameni, netupitantul este eliminat în principal prin metabolizarea hepatică mediată de CYP3A4, cu o excreție renală limitată. La om, în cazul utilizării unei doze de 300 mg, netupitantul este un substrat și un inhibitor moderat al CYP3A4. Palonosetronul este eliminat din organism atât prin excreție renală, cât și pe căi metabolice, acestea din urmă fiind mediate de mai multe enzime CYP. Palonosetronul este metabolizat în principal de CYP2D6, cu contribuții minore din partea izoenzimelor CYP3A4 și CYP1A2. Pe baza studiilor in vitro, palonosetronul nu inhibă și nu induce izoenzimele citocromului P450 la concentrații relevante din punct de vedere clinic.

Interacțiunea dintre netupitant administrat oral și palonosetron utilizat oral

Nu s-au observat interacțiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic între netupitant administrat oral și palonosetron utilizat oral.

Interacțiunea cu substraturile CYP3A4

Dexametazonă

Administrarea concomitentă a unei doze orale unice de 300 mg netupitant sau a unei doze intravenoase unice de 235 mg fosnetupitant și a unei scheme terapeutice care conține dexametazonă (20 mg în Ziua 1, urmată de 8 mg de două ori pe zi din Ziua 2 până în Ziua 4) a crescut semnificativ expunerea la dexametazonă, într-o manieră dependentă de timp și doză. Valorile ASC84-∞ (Ziua 4) pentru dexametazonă au crescut de 2,4 ori atunci când a fost administrat concomitent netupitant într-o doză de 300 mg sau fosnetupitant într-o doză de 235 mg. Profilul farmacocinetic al netupitantului a rămas neschimbat atunci când acesta a fost administrat concomitent cu dexametazona.

Prin urmare, doza de dexametazonă administrată oral trebuie redusă cu aproximativ 50% atunci când se administrează concomitent cu fosnetupitant și clorhidrat de palonosetron în combinație (vezi pct. 4.2).

Medicamente chimioterapice (docetaxel, etoposidă, ciclofosfamidă)

Expunerea la docetaxel și etoposidă a crescut cu 37% și, respectiv, 21% atunci când au fost administrate concomitent cu netupitant/palonosetron capsule. Nu s-a observat un efect consecvent în ceea ce privește ciclofosfamida după administrarea concomitentă cu netupitant.

Contraceptive orale

Netupitant/palonosetron capsule, atunci când a fost administrat concomitent cu o doză unică de 60 mcg etinilestradiol și 300 mcg levonorgestrel utilizată oral, nu a avut niciun efect semnificativ asupra valorii ASC a etinilestradiolului și au crescut valoarea ASC a levonorgestrelului de 1,4 ori; efectele clinice asupra eficacității contracepției hormonale sunt improbabile. Nu s-au observat modificări relevante ale farmacocineticii netupitantului și palonosetronului.

Eritromicină și midazolam

Expunerea la eritromicină și midazolam a crescut de 1,3 și, respectiv, de 2,4 ori atunci când fiecare dintre acestea au fost administrate concomitent cu netupitant cu administrare pe cale orală. Aceste efecte nu sunt considerate importante din punct de vedere clinic. Profilul farmacocinetic al netupitantului nu a fost modificat de administrarea concomitentă cu midazolam sau eritromicină. Potențialele efecte de creștere a concentrațiilor plasmatice ale midazolamului sau ale altor benzodiazepine metabolizate prin intermediul CYP3A4 (alprazolam, triazolam) trebuie luate în considerare atunci când aceste substanțe active se administrează concomitent cu netupitant și clorhidrat de palonosetron în combinație.

Medicamente serotoninergice (de exemplu, ISRS și IRSN)

Au existat rapoarte privind sindromul serotoninergic după utilizarea concomitentă a antagoniștilor 5-HT₃ și a altor medicamente serotoninergice (inclusiv ISRS cum sunt fluoxetina, paroxetina, sertralina, fluvoxamina, citalopramul sau escitalopramul și IRSN cum sunt venlafaxina sau duloxetina) (vezi pct. 4.4).

Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii Akynzeo

Netupitantul este metabolizat în principal prin intermediul CYP3A4; prin urmare, administrarea concomitentă cu medicamente care inhibă sau induc activitatea CYP3A4 poate influența concentrațiile plasmatice ale netupitantului. În consecință, administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol) trebuie efectuată cu prudență, iar administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicină) trebuie evitată. Mai mult, acest medicament trebuie utilizat cu prudență la pacienții cărora li se administrează concomitent, pe cale orală, substanțe active cu un interval terapeutic îngust care sunt metabolizate în principal prin intermediul CYP3A4, cum sunt ciclosporină, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamină, ergotamină, fentanil și chinidină.

Efectul ketoconazolului și rifampicinei

Administrarea de ketoconazol, un inhibitor al CYP3A4, împreună cu netupitant/palonosetron capsule, a crescut valoarea ASC a netupitantului de 1,8 ori și valoarea C_max de 1,3 ori, comparativ cu administrarea de Akynzeo ca monoterapie. Administrarea concomitentă cu ketoconazol nu a modificat farmacocinetica palonosetronului.

Administrarea de rifampicină, un inductor al CYP3A4, concomitent cu Akynzeo cu administrare pe cale orală a scăzut valoarea ASC a netupitantului de 5,2 ori și valoarea C_max de 2,6 ori. Administrarea concomitentă cu rifampicină nu a modificat farmacocinetica palonosetronului. În consecință, administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol) trebuie efectuată cu prudență, iar administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicină) trebuie evitată.

Interacțiuni suplimentare

Interacțiunea între fosnetupitant/palonosetron pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă și medicamente care sunt substraturi pentru glicoproteina P (gp P) este improbabilă. Netupitantul nu este un substrat pentru gp P. Atunci când netupitantul a fost administrat în Ziua 8 a unei scheme terapeutice cu digoxină, cu durata de 12 zile, nu s-au observat modificări ale farmacocineticii digoxinei. Inhibarea transportorului de eflux BCRP de către fosnetupitant, netupitant și metaboliții săi este improbabilă și, dacă ar apărea, ar avea o relevanță clinică limitată.

Datele in vitro arată că fosnetupitantul inhibă UGT2B7/UGT2B15 și netupitantul inhibă UGT2B7; magnitudinea acestui efect în condiții clinice nu este stabilită. Prin urmare, se recomandă precauție la administrarea concomitentă de netupitant și fosnetupitant cu un substrat al acestei enzime (de exemplu, zidovudină, acid valproic, morfină) utilizat oral.

Datele in vitro sugerează că netupitantul inhibă efluxul transportorului BCRP. Relevanța clinică a acestui efect nu este stabilită.

Datele in vitro arată că netupitantul este un inhibitor al gp P. În cadrul unui studiu efectuat la voluntari sănătoși, netupitantul nu a modificat expunerea la digoxină, un substrat al gp P, crescând C_max a acesteia de 1,09 ori [IÎ 90%, 0,9-1,31]. Nu este exclus ca acest efect să fie mai pronunțat și, prin urmare, clinic relevant, la pacienții cu neoplasm, în special la cei cu disfuncție renală. Prin urmare, se recomandă precauție în cazul administrării concomitente de netupitant cu digoxină sau cu alte substraturi ale gp P, cum sunt dabigatran sau colchicină.

Interacțiuni farmacodinamice

Akynzeo conține un antagonist al receptorului 5-HT₃, palonosetron, care poate crește prelungirea intervalului QT. Prin urmare, trebuie exercitată precauție în cazul utilizării concomitente cu medicamente care prelungesc intervalul QT, inclusiv, dar fără limitare: levofloxacină, amitriptilină, alfuzosină, azitromicină, trioxid de arsenic (vezi pct. 4.4).

Mai mult, se recomandă prudență în caz de administrare concomitentă a fosnetupitantului/palonosetronului cu medicamente care induc hipokaliemie, cum sunt ampicilină, albuterol, terbutalină, furosemidă, tiazide, sau medicamente despre care se cunoaște că induc bradicardie, cum sunt betablocante, verapamil, diltiazem, digitalină și antiaritmice.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femeile aflate la vârsta fertilă/contracepție la femei

Femeile aflate la vârsta fertilă nu trebuie să fie gravide sau să rămână gravide în timpul tratamentului cu fosnetupitant/palonosetron pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă. Trebuie să se efectueze un test de sarcină la toate femeile aflate în premenopauză, înainte de tratament. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și până la o lună după tratamentul cu acest medicament.

Sarcina

Fosnetupitant

Datele provenite din utilizarea fosnetupitantului sau netupitantului la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere, inclusiv efecte teratogene, fără marjă de siguranță, la iepure (vezi pct. 5.3).

Palonosetron

Datele provenite din utilizarea palonosetronului la femeile gravide sunt inexistente. Datele provenite de la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte ale palonosetronului asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Akynzeo este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă palonosetronul sau netupitantul se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Akynzeo nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu acest medicament și timp de 1 lună după ultima doză.

Fertilitatea

Fosnetupitant

Nu s-au observat efecte asupra fertilității în cadrul studiilor la animale.

Palonosetron

Degenerarea epiteliului seminifer a fost observată în cadrul unui studiu efectuat la șobolani (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Akynzeo are influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Întrucât poate induce amețeală, somnolență sau oboseală, pacienții trebuie avertizați să nu conducă vehicule sau să nu folosească utilaje în cazul apariției acestor simptome.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Reacțiile adverse frecvente raportate după administrarea Akynzeo au fost cefaleea (3,6%), constipația (3,0%) și oboseala (1,2%). Niciunul dintre aceste evenimente nu a fost grav.

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Reacțiile adverse sunt prezentate mai jos, conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvență.

Pentru clasificarea frecvenței, s-a utilizat următoarea convenție:

Foarte frecvente (≥1/10), Frecvente (≥1/100 și <1/10), Mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100), Rare (≥1/10000 și <1/1000), Foarte rare (<1/10000), Cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

Tabelul 1: Reacții adverse

Datele de după punerea pe piață indică faptul că profilul reacțiilor adverse este în general similar cu cel observat în cadrul studiilor clinice.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Netupitant:

Niciuna dintre reacțiile adverse frecvente nu poate fi atribuită netupitantului, noua componentă a combinației fixe.

Palonosetron:

Au fost raportate cazuri de constipație cu impactare fecală, care au necesitat spitalizare, în asociere cu administrarea de palonosetron 0,75 mg.

În plus, edemul periorbital, dispneea și mialgia au fost raportate ca reacții adverse în asociere cu administrarea orală de palonosetron, dar nu au fost observate în cadrul etapei de dezvoltare a netupitantului și clorhidratului de palonosetron în combinație. Toate aceste reacții adverse au fost mai puțin frecvente.

Ca urmare a experienței de după punerea pe piață a palonosetronului cu administrare intravenoasă, au fost raportate cazuri foarte rare de anafilaxie, reacții anafilactice/anafilactoide și șoc. Semnele pot include urticarie, prurit, angioedem, tensiune arterială mică, constricție faringiană, constricție toracică, dispnee, pierderea cunoștinței.

Au fost raportate, de asemenea, cazuri de sindrom serotoninergic în legătură cu palonosetron în monoterapie. Semnele pot include tremor, agitație, transpirații, mișcări mioclonice, hipertonie și febră.

Profilul de siguranță al Akynzeo 235 mg/0,25 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă a fost similar cu cel observat pentru Akynzeo 300 mg/0,5 mg capsule.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Pe baza experienței la subiecții sănătoși expuși la netupitant 600 mg în combinație cu palonosetron 1,50 mg cu administrare orală, posibilele simptome acute ale supradozajului sunt cefalee, amețeală, constipație, anxietate, palpitații, dispoziție euforică și durere a membrelor inferioare. În caz de supradozaj, trebuie să se întrerupă administrarea medicamentului și să se asigure tratament de susținere a funcțiilor vitale și monitorizare. Dată fiind activitatea antiemetică a netupitantului și palonosetronului, este posibil ca emeza indusă de un medicament să nu fie eficace. Nu au fost efectuate studii cu privire la utilitatea dializei. Cu toate acestea, din cauza volumului de distribuție mare al palonosetronului și netupitantului, este improbabil ca dializa să constituie un tratament eficace pentru supradozaj.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antiemetice și antivomitive, antagoniști ai serotoninei (5-HT₃); codul ATC: A04AA55

Mecanism de acțiune

Netupitantul este un antagonist selectiv al receptorilor substanței P/neurokininei 1 umane (NK₁).

Fosnetupitantul este promedicamentul netupitantului, iar atunci când se administrează intravenos, este transformat rapid în netupitant (vezi pct. 5.2).

Palonosetronul este un antagonist al receptorului 5-HT₃, cu o afinitate de legare puternică pentru acest receptor și o afinitate mică sau inexistentă pentru alți receptori. Substanțele chimioterapice produc greață și vărsături prin stimularea producerii de serotonină din celulele enterocromafine ale intestinului subțire. Serotonina activează apoi receptorii 5-HT₃ localizați pe căile aferente vagale pentru a iniția reflexul de vomă.

Emeza tardivă a fost asociată cu activarea receptorilor neurokininei 1 (NK₁) din familia tahikininelor (răspândite la scară largă în sistemul nervos central și periferic) de către substanța P. Așa cum arată studiile in vitro și in vivo, netupitantul inhibă răspunsurile mediate de substanța P.

S-a demonstrat că netupitantul trece bariera hematoencefalică, cu o fixare la nivelul receptorului NK₁ de 92,5%; 86,5%; 85,0%; 78,0% și 76,0% în corpul striat, la 6, 24, 48, 72 și, respectiv, 96 de ore după administrarea dozei de 300 mg netupitant.

Eficacitate și siguranță clinică

În cadrul a două studii-pivot separate, s-a demonstrat că administrarea orală de Akynzeo concomitent cu dexametazona previne greața și vărsăturile acute și tardive asociate cu chimioterapia antineoplazică cu efect emetogen accentuat și moderat.

Studiul privind chimioterapia cu efect emetogen accentuat (HEC)

În cadrul unui studiu clinic multicentric, randomizat, paralel, dublu-orb, controlat, care a inclus 694 de pacienți, eficacitatea și siguranța administrării orale de doze unice de netupitant în combinație cu palonosetron au fost comparate cu utilizarea orală a unei doze unice de palonosetron la pacienții cu neoplasm cărora li se administra o schemă chimioterapică ce includea cisplatină (doză mediană = 75 mg/m²). Eficacitatea Akynzeo a fost evaluată la 135 de pacienți cărora li se administrase oral o doză unică (netupitant 300 mg și palonosetron 0,5 mg) și la 136 de pacienți cărora li se administrase oral palonosetron 0,5 mg ca monoterapie.

Schemele de tratament pentru grupurile tratate cu Akynzeo și palonosetron 0,5 mg sunt prezentate în Tabelul 2 de mai jos.

Tabelul 2: Schema de tratament antiemetic cu administrare orală –– studiul HEC

Criteriul primar de evaluare a eficacității a fost rata de răspuns complet (RC) (definit ca absența episoadelor emetice, absența utilizării medicației de salvare) în decurs de 120 de ore (faza globală) după începerea administrării chimioterapiei cu efect emetogen accentuat.

Un rezumat al rezultatelor-cheie obținute din acest studiu este prezentat în Tabelul 3 de mai jos.

Tabelul 3: Proporția de pacienți respondenți cărora li s-a administrat chimioterapie cu cisplatină, în funcție de grupul de tratament și fază

^‡Faza acută: 0 până la 24 de ore după tratamentul cu cisplatină.

^†Faza tardivă: 25 până la 120 de ore după tratamentul cu cisplatină.

§Globală: 0 până la 120 de ore după tratamentul cu cisplatină.

Studiul privind chimioterapia cu efect emetogen moderat (MEC)

În cadrul unui studiu de superioritate, multicentric, randomizat, paralel, dublu-orb, controlat activ, eficacitatea și siguranța administrării orale a unei doze unice de Akynzeo au fost comparate cu utilizarea orală a unei doze unice de palonosetron 0,5 mg la pacienții cu neoplasm programați să li se administreze primul ciclu dintr-o schemă terapeutică cu antraciclină și ciclofosfamidă pentru tratamentul unei tumori maligne solide. La momentul studiului, schemele chimioterapice conținând antraciclină-ciclofosfamidă erau considerate ca având un efect emetogen moderat. Ghidurile recente au actualizat statutul acestor scheme la „cu efect emetogen accentuat”.

Tuturor pacienților li s-a administrat oral o doză unică de dexametazonă.

Tabelul 4: Schema de tratament antiemetic cu administrare orală – studiul MEC

După finalizarea ciclului 1, pacienții au avut opțiunea de a participa la o extensie cu mai multe cicluri, administrându-li-se același tratament ca cel repartizat în ciclul 1. Nu a existat o limită prestabilită pentru numărul de cicluri consecutive repetate per pacient. În total, s-a administrat medicația de studiu unui număr de 1450 de pacienți (Akynzeo n=725; palonosetron n=725). Dintre aceștia, 1438 (98,8%) au finalizat ciclul 1 și 1286 de pacienți (88,4%) au continuat tratamentul în extensia cu mai multe cicluri. În total, 907 pacienți (62,3%) au finalizat extensia cu mai multe cicluri, cu până la maxim opt cicluri de tratament.

În total 724 de pacienți (99,9%) au fost tratați cu ciclofosfamidă. Toți pacienții au fost tratați suplimentar fie cu doxorubicină (68,0%), fie cu epirubicină (32,0%).

Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost rata RC în faza tardivă, la 25-120 ore după începerea administrării chimioterapiei.

Un rezumat al rezultatelor-cheie obținute din acest studiu este prezentat în Tabelul 5 de mai jos.

Tabelul 5: Proporția de pacienți respondenți cărora li s-a administrat chimioterapie cu antraciclină și ciclofosfamidă, în funcție de grupul de tratament și fază – ciclul 1

* Valoarea p din testul Cochran-Mantel-Haenszel, stratificat după grupa de vârstă și regiune.

^‡Faza acută: 0 până la 24 de ore după schema cu antraciclină și ciclofosfamidă

††Faza tardivă: 25 până la 120 de ore după schema cu antraciclină și ciclofosfamidă

§Globală: 0 până la 120 de ore după schema cu antraciclină și ciclofosfamidă

Pacienții au continuat participarea în extensia cu mai multe cicluri pentru până la 7 cicluri suplimentare de chimioterapie. Activitatea antiemetică a Akynzeo s-a menținut pe parcursul ciclurilor repetate pentru acei pacienți care au continuat participarea în fiecare dintre ciclurile multiple. Impactul senzației de greață și a vărsăturilor asupra vieții cotidiene a pacienților a fost evaluat utilizând Indexul de viață funcțională–Emeză (FLIE). Proporția de pacienți cu răspunsul „În ansamblu, niciun impact asupra vieții cotidiene” a fost cu 6,3% mai mare (valoare p = 0,005) în grupul de tratament cu Akynzeo (78,5%) comparativ cu grupul de tratament cu palonosetron (72,1%).

Studiul de siguranță cu mai multe cicluri la pacienții cărora li s-a administrat chimioterapie cu efect emetogen accentuat sau chimioterapie cu efect emetogen moderat

În cadrul unui studiu separat, un număr total de 413 pacienți cărora li s-au administrat cicluri inițiale și repetate de chimioterapie (inclusiv scheme de tratament cu carboplatină, cisplatină, oxaplatină și doxorubicină) au fost randomizați pentru a li se administra fie Akynzeo (n=309), fie aprepitant și palonosetron (n=104). Siguranța și eficacitatea s-au menținut pe parcursul tuturor ciclurilor.

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Akynzeo la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în prevenirea senzației de greață și a vărsăturilor induse de chimioterapia antineoplazică, conform deciziei privind planurile de investigație pediatrică (PIP), în indicația aprobată. Vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Absorbție

Netupitant

Nu sunt disponibile date cu privire la biodisponibilitatea absolută a netupitantului la om; pe baza datelor provenite din două studii efectuate cu netupitant administrat intravenos, se estimează că biodisponibilitatea la om este mai mare de 60%.

În cadrul studiilor cu doze unice administrate oral, concentrația de netupitant a fost măsurabilă în plasmă în interval de 15 minute până la 3 ore după administrarea dozei. Concentrațiile plasmatice au urmat un proces de absorbție de ordin prim și au atins C_max în aproximativ 5 ore. S-a înregistrat o creștere supraproporțională a parametrilor C_max și ASC pentru dozele variind între 10 mg și 300 mg. La 82 de subiecți sănătoși cărora li s-a administrat oral o doză unică de netupitant 300 mg, concentrația plasmatică maximă a netupitantului (C_max) a fost de 486 ± 268 ng/ml (medie ± DS) și timpul median până la obținerea concentrației maxime (T_max) a fost de 5,25 ore, în timp ce ASC a fost de 15032 ± 6858 oră.ng/ml. În cadrul unei analize grupate, femeile au înregistrat o expunere mai mare la netupitant comparativ cu bărbații; s-a observat o creștere de 1,31 ori a valorii C_max, o creștere de 1,02 ori a valorii ASC și o creștere de 1,36 ori a timpului de înjumătățire plasmatică.

Valorile ASC0-∞ și C_max ale netupitantului au crescut de 1,1 ori și, respectiv, 1,2 ori după o masă cu conținut bogat de grăsimi.

Fosnetupitant

După administrarea unei doze unice de Akynzeo, sub formă de perfuzie cu durata de 30 minute, la subiecți sănătoși și la pacienți neoplazici, fosnetupitantul a atins C_max la finalul perfuziei, cu un timp de înjumătățire plasmatică terminal aparent de sub 1 oră. În decurs de 30 minute de la finalizarea perfuziei, concentrația fosnetupitantului a scăzut cu mai mult de 1% din C_max. Parametrii farmacocinetici ai netupitantului și palonosetronului au fost similari cu cei observați după administrarea de Akynzeo 300 mg/0,5 mg capsule.

Tabelul 6: Parametrii FC (medie și CV%) după administrarea unei doze unice de Akynzeo pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă la voluntari sănătoși (VS) și la pacienți neoplazici

¹ mediană (min-max); ² i.v. în bolus la VS

C_max și ASC ale fosnetupitantului au fost mai scăzute la pacienți decât la subiecții sănătoși, deși expunerile sistemice la netupitant au fost comparabile.

La subiecții sănătoși, a existat o creștere proporțională cu doza în ceea ce privește expunerea sistemică la fosnetupitant odată cu creșterea dozei de fosnetupitant de la 17,6 mg la 353 mg.

Palonosetron

După administrarea orală, palonosetronul este bine absorbit, biodisponibilitatea absolută atingând 97%. După administrarea orală de doze unice, utilizând o soluție tampon, concentrațiile plasmatice maxime medii ale palonosetronului (C_max) și aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC0-∞) au fost proporționale cu doza în cadrul unui interval de doze cuprins între 3,0 și 80 mcg/kg, la subiecții sănătoși.

La 36 de subiecți sănătoși, bărbați și femei, cărora li s-a administrat oral o doză unică de palonosetron 0,5 mg, concentrația plasmatică maximă (C_max) a fost de 0,81 ± 1,66 ng/ml (medie ± AS) și timpul până la obținerea concentrației plasmatice maxime (T_max) a fost de 5,1 ± 1,7 ore. La subiecții de sex feminin (n=18), valoarea medie a ASC a fost cu 35% mai mare, iar valoarea medie a C_max a fost cu 26% mai mare, comparativ cu subiecții de sex masculin (n=18). La 12 pacienți cu neoplasm cărora li s-a administrat oral o doză unică de palonosetron 0,5 mg cu o oră înainte de chimioterapie, C_max a fost de 0,93 ± 0,34 ng/ml și T_max a fost de 5,1 ± 5,9 ore. Valoarea ASC a fost cu 30% mai mare la pacienții cu neoplasm comparativ cu subiecții sănătoși. Ingerarea unei mese cu conținut bogat de grăsimi nu a influențat valorile C_max și ASC ale palonosetronului administrat oral.

Distribuție

Netupitant

După administrarea unei doze unice de 300 mg la pacienții cu neoplasm, distribuția netupitantului a fost caracterizată printr-un model cu două compartimente, cu un clearance sistemic median estimat de 20,5 l/oră și un volum de distribuție mare în compartimentul central (486 l). Legarea de proteinele plasmatice umane a netupitantului și a celor doi metaboliți majori ai acestuia, M1 și M3, este > 99% la concentrații plasmatice variind între 10 și 1500 ng/ml. Cel de-al treilea metabolit major, M2, se leagă de proteinele plasmatice în proporție > 97%.

Fosnetupitant

Valoarea medie ± DS a volumului de distribuție (Vz) al fosnetupitantului la subiecții sănătoși și la pacienți a fost de 124 ± 76 l și respectiv 296 ± 535 l. Legarea de proteinele plasmatice umane a fosnetupitantului a fost 92% la 1 micromolar și 95% la 10 micromolari. Fracția liberă a fost cuprinsă în intervalul de 5% până la 8%.

Palonosetron

Palonosetronul are un volum de distribuție de aproximativ 8,3 ± 2,5 l/kg. Aproximativ 62% din palonosetron se leagă de proteinele plasmatice.

Metabolizare

Netupitant

În cazul administrării orale de doze de netupitant de 30 mg sau mai mari, în plasma umană au fost detectați trei metaboliți (derivatul di-metil, M1; derivatul N-oxid, M2; derivatul OH-metil, M3). Studiile in vitro privind metabolizarea au sugerat că CYP3A4 și, într-o mai mică măsură, CYP2D6 și CYP2C9 sunt implicate în metabolizarea netupitantului. După administrarea orală a unei doze unice de 300 mg netupitant, raporturile medii netupitant plasmatic/radioactivitate plasmatică au variat de la 0,13 la 0,49 pe parcursul unei perioade de 96 de ore după administrarea dozei. Raporturile au fost dependente de timp, valorile scăzând treptat după 24 de ore de la administrarea dozei, ceea ce indică faptul că netupitantul este metabolizat rapid. Valorile medii ale C_max pentru M1, M2 și, respectiv, M3 au fost de aproximativ 11%, 47% și 16% din cele ale substanței parentale; M2 a avut cea mai mică ASC în raport cu substanța parentală (14%), în timp ce valorile ASC pentru M1 și M3 au fost de aproximativ 29% și, respectiv, 33% din valoarea ASC a substanței parentale. În cadrul unui model farmacodinamic la animale, s-a demonstrat că toți metaboliții, M1, M2 și M3, sunt activi din punct de vedere farmacologic, M3 fiind cel mai potent, iar M2 fiind cel mai puțin activ.

Fosnetupitant

Fosnetupitantul s-a transformat rapid in vivo în netupitant, prin hidroliză metabolică. La pacienții cărora li s-a administrat Akynzeo 235 mg/0,25 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă pe cale intravenoasă, expunerea la netupitant a fost de 17 ori mai mare decât expunerea la fosnetupitant, conform determinării prin coeficientul ASC. Metaboliții netupitantului, M1, M2 și M3, au fost generați rapid din netupitantul eliberat. La pacienți, expunerile la metaboliții M1, M2 și M3 au fost de 32%, 21% și 28% din expunerea la netupitant, conform determinării prin coeficientul ASC. T_max median pentru M1, M2 și M3 a fost de 12, 2 și respectiv 12 ore.

Palonosetron

Palonosetronul este eliminat prin mai multe căi, aproximativ 50% fiind metabolizat pentru a forma doi metaboliți primari: N-oxid-palonosetron și 6-S­hidroxi-palonosetron. Fiecare dintre acești metaboliți are mai puțin de 1% din activitatea palonosetronului de antagonist al receptorului 5-HT₃. Studiile in vitro privind metabolizarea au sugerat că CYP2D6 și, într-o mai mică măsură, CYP3A4 și CYP1A2 sunt implicate în metabolizarea palonosetronului. Cu toate acestea, parametrii farmacocinetici clinici nu diferă în mod semnificativ între metabolizatorii lenți și rapizi ai substraturilor CYP2D6.

Eliminare

Netupitant

După administrarea unei doze unice de Akynzeo, netupitantul este eliminat din organism într-o manieră multiexponențială, cu un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare mediu aparent de 88 de ore la pacienții cu neoplasm.

Clearance-ul renal nu constituie o cale de eliminare semnificativă pentru entitățile legate de netupitant. În cazul administrării orale, procentul mediu din doza de netupitant excretat sub formă nemodificată în urină este mai mic de 1%; în total, 3,95% și 70,7% din doza marcată radioactiv s-a recuperat în urină și, respectiv, materiile fecale.

Aproximativ jumătate din doza administrată oral, marcată radioactiv sub formă de [¹⁴C]­netupitant a fost recuperată în urină și materiile fecale în decurs de 120 de ore de la administrarea dozei. S-a estimat că eliminarea pe ambele căi durează până în Ziua 29-30 după administrarea dozei.

Fosnetupitant

După administrarea intravenoasă de Akynzeo 235 mg/0,25 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă, concentrațiile plasmatice de fosnetupitant au scăzut conform unui profil biexponențial. La 30 minute după finalul perfuziei, concentrația plasmatică medie a fosnetupitantului a fost mai mică de 1% din Cmax.

Palonosetron

După administrarea orală a unei doze unice de 0,75 mg de [¹⁴C]­palonosetron la șase subiecți sănătoși, între 85% și 93% din doza totală marcată radioactiv s-a excretat în urină, iar între 5% și 8% s-a eliminat în materiile fecale. Cantitatea de palonosetron nemodificat excretat în urină a reprezentat aproximativ 40% din doza administrată. La subiecții sănătoși cărora li s-a administrat palonosetron 0,5 mg sub formă de capsule, timpul terminal de înjumătățire plasmatică prin eliminare (t½) al palonosetronului a fost de 37 ± 12 ore (medie ± AS), iar la pacienții cu neoplasm, t½ a fost de 48 ± 19 ore. După administrarea intravenoasă a unei doze unice de aproximativ 0,75 mg palonosetron, clearance-ul corporal total al palonosetronului la subiecții sănătoși a fost de 160 ± 35 ml/oră/kg (medie ± AS), iar clearance-ul renal a fost de 66,5 ± 18,2 ml/oră/kg.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență hepatică

Netupitant

Concentrațiile plasmatice maxime ale netupitantului și expunerea totală la netupitant au crescut la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară (n=8), moderată (n=8) și severă (n=2), comparativ cu subiecții sănătoși corespunzători, deși s-a înregistrat o variabilitate individuală marcată atât la subiecții cu insuficiență hepatică, cât și la subiecții sănătoși. Expunerea la netupitant (C_max, ASC0-t și ASC0-∞) comparativ cu subiecții sănătoși corespunzători a fost cu 11%, 28% și 19% mai mare la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară și, respectiv, cu 70%, 88% și 143% mai mare la subiecții cu insuficiență hepatică moderată. Prin urmare, nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată. Există date limitate cu privire la pacienții cu insuficiență hepatică severă (scor Child-Pugh ≥ 9).

Palonosetron

Insuficiența hepatică nu modifică în mod semnificativ clearance-ul corporal total al palonosetronului, comparativ cu subiecții sănătoși. Deși timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al palonosetronului și expunerea sistemică medie cresc la subiecții cu insuficiență hepatică severă, acest lucru nu justifică o reducere a dozei.

Insuficiență renală

Netupitant

Nu s-au efectuat studii specifice pentru evaluarea netupitantului la pacienții cu insuficiență renală. În cadrul studiului ADME, mai puțin de 5% din tot materialul legat de netupitant s-a excretat în urină și mai puțin de 1% din doza de netupitant s-a eliminat nemodificată în urină; prin urmare, acumularea netupitantului sau a metaboliților după administrarea unei doze unice ar fi neglijabilă. În plus, studiul farmacocinetic populațional nu a demonstrat nicio corelație între parametrii farmacocinetici ai netupitantului și markerii disfuncției renale.

Palonosetron

Insuficiența renală ușoară până la moderată nu modifică în mod semnificativ parametrii farmacocinetici ai palonosetronului. Expunerea sistemică totală la palonosetronul administrat intravenos a crescut cu aproximativ 28% la subiecții cu insuficiență renală severă, comparativ cu subiecții sănătoși. În cadrul unui studiu farmacocinetic populațional, pacienții cu un clearance al creatininei (Cl_cr) redus au manifestat și un clearance redus al palonosetronului, însă această reducere nu a rezultat într-o modificare semnificativă a expunerii la palonosetron.

Prin urmare, Akynzeo poate fi administrat fără ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență renală.

Nici netupitantul, nici palonosetronul nu a fost evaluat la pacienții cu boală renală în stadiu terminal.

5.3 Date preclinice de siguranță

Palonosetron

În studiile non-clinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari față de expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanță mică pentru utilizarea clinică. Studiile non-clinice indică faptul că, numai la concentrații plasmatice foarte mari, palonosetronul poate bloca canalele ionice implicate în depolarizarea și repolarizarea ventriculară și poate prelungi durata potențialului de acțiune. Degenerarea epiteliului seminifer a fost asociată cu palonosetronul în urma unui studiu de toxicitate, cu doze repetate și durata de o lună, efectuat la șobolani. Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, parturiției sau dezvoltării postnatale. În ceea ce privește traversarea placentei, sunt disponibile numai date limitate provenite din studiile la animale (vezi pct. 4.6). Palonosetronul nu este mutagen. Dozele mari de palonosetron (fiecare doză determinând o expunere de cel puțin 15 ori mai mare decât expunerea terapeutică la om), administrate zilnic timp de doi ani, au cauzat o creștere a incidenței de tumori hepatice, neoplasme endocrine (la nivelul glandei tiroidei, glandei pituitare, pancreasului, medulosuprarenalei) și tumori cutanate la șobolani, dar nu și la șoareci. Mecanismele subiacente nu sunt înțelese pe deplin, dar ca urmare a dozelor mari utilizate și întrucât medicamentul este destinat pentru administrare unică la om, aceste constatări nu sunt considerate relevante pentru utilizarea clinică.

Netupitant și combinația cu palonosetron

În studiile non-clinice, bazate pe farmacologia siguranței și toxicitatea la doze unice și repetate, au fost observate efecte numai la expuneri considerate mari față de expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanță mică pentru utilizarea clinică. Fosfolipidoza (macrofage cu aspect spumos) a fost observată în asociere cu utilizarea de netupitant, după administrarea repetată la șobolani și câini. Efectele au fost reversibile sau parțial reversibile după perioada de recuperare. Nu se cunoaște semnificația acestor constatări la om.

Studiile non-clinice indică faptul că, numai la concentrații plasmatice foarte mari, netupitantul și metaboliții săi precum și netupitant în combinație cu palonosetronul pot bloca canalele ionice implicate în depolarizarea și repolarizarea ventriculară și pot prelungi durata potențialului de acțiune. Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcției de reproducere efectuate cu netupitant la animale nu indică efecte nocive toxice directe sau indirecte asupra fertilității, parturiției sau dezvoltării postnatale. S-au observat o creștere a incidenței anomaliilor de poziționare a membrelor și labelor la fetuși, contopirea segmentelor sternului și agenezia lobului pulmonar accesoriu după administrarea zilnică de netupitant la iepuri, în doze de 10 mg/kg și zi și mai mari, în timpul perioadei de organogeneză. În cadrul unui studiu pilot cu doze variabile, efectuat la iepuri, s-au observat cazuri de palatoschizis, microftalamie și afakie la patru fetuși dintr-o fătare în cadrul grupului la care s-a administrat doza de 30 mg/kg și zi. Nu se cunoaște relevanța acestor constatări la om. În ceea ce privește traversarea placentei și lactația, nu sunt disponibile date din studiile la animale. Netupitantul nu este mutagen.

Fosnetupitant

Administrarea intravenoasă zilnică de fosnetupitant la șobolan (la expuneri de 3 ori mai mari decât ASC la om pentru netupitant la doza unică recomandată pentru administrare cu fiecare ciclu de chimioterapie) în timpul perioadei de organogeneză, a produs întârzierea osificării pubisului. Nu a fost observat niciun efect asupra dezvoltării embriofetale la administrarea zilnică de până la 13 mg/kg de fosnetupitant la șobolan (la expuneri de 2 ori mai mari decât ASC la om pentru netupitant la doza unică recomandată pentru administrare cu fiecare ciclu de chimioterapie). Din cauza expunerii sistemice limitate la fosnetupitant la femelele șobolan gestante, nu este posibilă furnizarea unei comparații bazată pe ASC a expunerii la fosnetupitant pentru șobolan și om. O creștere a resorbției a fost observată la administrarea intravenoasă zilnică de fosnetupitant 6 mg/kg și zi și peste la iepure (la expuneri de 9 ori mai mari decât ASC la om pentru fosnetupitant și de 0,4 ori mai mari decât ASC la om pentru netupitant, la doza unică recomandată pentru administrare cu fiecare ciclu de chimioterapie) în timpul perioadei de organogeneză. Nu a fost observat niciun efect la iepure la 3 mg/kg și zi (la expuneri de 5,4 ori mai mari decât ASC la om pentru fosnetupitant și de 0,4 ori mai mari decât ASC la om pentru netupitant, la doza unică recomandată pentru administrare cu fiecare ciclu de chimioterapie). Administrarea intravenoasă zilnică de fosnetupitant 39 mg/kg la șobolan (la expuneri de 3 ori mai mari decât ASC pentru netupitant la doza unică recomandată pentru administrare cu fiecare ciclu de chimioterapie) în timpul organogenezei, prin lactație, a produs o greutate corporală mai scăzută a puilor la naștere până la maturare și dezvoltare fizică întârziată (detașare a pavilionului auricular, deschidere a ochilor și separare prepuțială). Aceste efecte au fost asociate cu toxicitate maternă (creștere în greutate și consum alimentar reduse). Nu a avut loc niciun efect la progenituri sau femele la doze de 13 mg/kg și zi (la expuneri de 2 ori mai mari decât ASC la om pentru netupitant la doza unică recomandată pentru administrare cu fiecare ciclu de chimioterapie).

Combinația fosnetupitant-palonosetron

Administrarea intravenoasă și intraarterială la iepure: în ceea ce privește semnele clinice, a fost observat eritem foarte discret spre ușor. Nu a fost observată nicio modificare la examinarea microscopică.

Administrarea paravenoasă (o cale de administrare clinică neintenționată/aplicare eronată) la iepure: în ceea ce privește semnele clinice, au fost observate eritem foarte discret până la ușor și edem foarte discret. La examinarea microscopică, au fost raportate inflamație cronică (de la ușoară la moderată), hiperplazie epidermică (de la minimă la ușoară) a dermului.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Manitol

Edetat disodic (E386)

Hidroxid de sodiu (E524) (pentru ajustarea pH-ului)

Acid clorhidric (E507) (1 M pentru ajustarea pH-ului)

6.2 Incompatibilități

Akynzeo pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă este incompatibil cu orice soluție care conține cationi divalenți (de ex., Ca2+, Mg2+), inclusiv soluțiile Hartman și Ringer lactat.

Akynzeo pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă nu trebuie perfuzat simultan sau amestecat cu alte substanțe intravenoase, aditivi sau medicamente, cu excepția cazului în care a fost demonstrată compatibilitatea. Dacă se utilizează aceeași linie intravenoasă pentru perfuzarea secvențială a mai multor medicamente diferite, linia trebuie spălată înainte și după perfuzia cu Akynzeo cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă.

6.3 Perioada de valabilitate

5 ani.

Depozitați soluția reconstituită și diluată la temperaturi sub 25°C.

Medicamentul trebuie diluat imediat după reconstituire. Stabilitatea chimică, fizică și microbiologică în timpul utilizării după reconstituire și diluare a fost demonstrată pentru 24 ore, la o temperatură de 25°C.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C – 8°C).

A se ține flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Flacon unidoză de 50 ml, din sticlă, cu dopuri din cauciuc de 20 mm și sigilii de 20 mm din aluminiu pentru capac.

Ambalaj a 1 flacon.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Akynzeo trebuie reconstituit și apoi diluat înainte de administrare.

Prepararea Akynzeo

Akynzeo nu trebuie reconstituit sau amestecat cu soluții pentru care compatibilitatea fizică și chimică nu a fost stabilită (vezi pct. 6.2).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.

Damastown

Mulhuddart

Dublin 15

Irlanda.

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/15/1001/003

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 27 mai 2015

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 9 ianuarie 2020

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Akynzeo 235 mg/0,25 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon de 20 ml conține fosnetupitant 235 mg (sub formă de clorhidrat de clorură), ceea ce corespunde cu netupitant 197,5 mg și palonosetron 0,25 mg (sub formă de clorhidrat).

Fiecare ml de concentrat pentru soluție perfuzabilă conține fosnetupitant 11,75 mg, ceea ce corespunde cu netupitant 9,87 mg și palonosetron 0,0125 mg.

După diluare, 1 ml de soluție conține fosnetupitant 4,7 mg, ceea ce corespunde cu netupitant 3,95 mg și palonosetron 0,005 mg.

Excipienți cu efect cunoscut

Fiecare flacon conține sodiu aproximativ 24,4 mg.

În cazul diluării cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă, soluția finală conține sodiu aproximativ 202 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluție perfuzabilă.

Soluție transparentă, incoloră până la ușor gălbuie.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Akynzeo este indicat la adulți pentru:

• prevenirea senzației de greață și a vărsăturilor acute și tardive induse de chimioterapia antineoplazică cu efect emetogen accentuat ce conține cisplatină
• prevenirea senzației de greață și a vărsăturilor acute și tardive induse de chimioterapia antineoplazică cu efect emetogen moderat.

4.2 Doze și mod de administrare

Doze

Doza recomandată este de 235 mg/0,25 mg (conținutul unui flacon de concentrat, diluat) administrat sub formă de perfuzie cu durata de 30 minute, inițiată la aproximativ 30 minute anterior fiecărui ciclu de chimioterapie (vezi pct. 6.6).

La finalul perfuziei, linia de perfuzie trebuie spălată cu aceeași soluție vehicul, pentru a se asigura administrarea completă a medicamentului.

Doza recomandată de dexametazonă administrată oral trebuie redusă cu aproximativ 50% atunci când se utilizează concomitent cu fosnetupitant și clorhidrat de palonosetron în combinație (vezi pct. 4.5 și programul de administrare în cadrul studiilor clinice de la pct. 5.1).

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu sunt necesare ajustări ale dozei pentru pacienții vârstnici. Trebuie să se acționeze cu prudență atunci când acest medicament se utilizează la pacienții cu vârsta peste 75 de ani, din cauza timpului de înjumătățire plasmatică prelungit al substanțelor active și a experienței limitate la această categorie de pacienți.

Insuficiență renală

Nu se consideră necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la severă. Excreția renală a netupitantului este neglijabilă. Insuficiența renală ușoară până la moderată nu modifică în mod semnificativ parametrii farmacocinetici ai palonosetronului. Expunerea sistemică totală la palonosetron administrat intravenos a crescut cu aproximativ 28% la subiecții cu insuficiență renală severă, comparativ cu subiecții sănătoși. Farmacocinetica palonosetronului sau netupitantului nu a fost studiată la subiecții cu boală renală în stadiu terminal care necesită hemodializă și nu sunt disponibile date cu privire la eficacitatea sau siguranța fosnetupitantului și clorhidratului de palonosetron în combinație la acești pacienți. Prin urmare, trebuie să se evite utilizarea la acești pacienți.

Insuficiență hepatică

Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (scor Child-Pugh 5-8). Există date limitate cu privire la pacienții cu insuficiență hepatică severă (scor Child-Pugh ≥ 9). Întrucât utilizarea la pacienții cu insuficiență hepatică severă a fost asociată cu creșterea expunerii la netupitant, acest medicament trebuie să se utilizeze cu prudență la acești pacienți (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Akynzeo la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 1 lună și sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Acest medicament trebuie administrat intravenos. Administrarea intravenoasă are loc, de preferat, prin intermediul unei perfuzii intravenoase continue, pe parcursul a 30 minute (vezi pct. 6.6).

Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Sarcină (vezi pct. 4.6).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Constipație

Întrucât palonosetronul poate prelungi durata tranzitului prin intestinul gros, pacienții cu antecedente de constipație sau semne de obstrucție intestinală subacută trebuie monitorizați după administrare (vezi pct. 4.8).

Sindrom serotoninergic

Au existat rapoarte privind sindromul serotoninergic în asociere cu utilizarea antagoniștilor 5-HT₃, administrați fie ca monoterapie, fie concomitent cu alte medicamente serotoninergice (inclusiv inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) și inhibitori ai recaptării serotoninei și noradrenalinei (IRSN)). Se recomandă supravegherea corespunzătoare în vederea depistării eventualelor simptome similare sindromului serotoninergic (vezi pct. 4.8).

Prelungire a intervalului QT

A fost efectuat un studiu ECG la voluntari adulți sănătoși, bărbați și femei, în cadrul căruia s-a administrat oral netupitant în doză de 200 mg sau 600 mg concomitent utilizarea orală de palonosetron în doză de 0,5 mg sau, respectiv, 1,5 mg. Studiul nu a demonstrat efecte importante din punct de vedere clinic asupra parametrilor ECG: cea mai mare estimare punctuală a intervalului QTc corectat în funcție de placebo și valoarea inițială a fost de 7,0 ms (limita superioară unilaterală a intervalului de încredere 95% de 8,8 ms), observată la 16 ore după administrarea de doze mai mari decât cele terapeutice (600 mg netupitant și 1,5 mg palonosetron). Limita superioară a intervalului de încredere 95% pentru estimările punctuale ale QTcI corectat în funcție de placebo și valoarea inițială s-a încadrat constant în 10 ms la toate momentele de timp de pe parcursul celor 2 zile de după administrarea medicamentului în cadrul studiului.

Cu toate acestea, întrucât netupitantul și clorhidratul de palonosetron în combinație conțin un antagonist al receptorului 5-HT₃, trebuie să se acționeze cu prudență în cazul administrării concomitente cu medicamente care prelungesc intervalul QT sau la pacienții care prezintă sau este probabil să prezinte o prelungire a intervalului QT. Aceste condiții includ pacienții cu antecedente personale sau familiale de prelungire a intervalului QT, dezechilibre electrolitice, insuficiență cardiacă congestivă, bradiaritmie, tulburări de conducere și pacienții care utilizează medicamente antiaritmice sau alte medicamente care induc prelungirea intervalului QT sau dezechilibre electrolitice. Hipokaliemia și hipomagneziemia trebuie corectate înainte de administrare.

Acest medicament nu trebuie utilizat pentru a preveni greața și vărsăturile în zilele ulterioare chimioterapiei, dacă nu este asociat cu o altă schemă terapeutică din cadrul chimioterapiei.

Acesta nu trebuie utilizat pentru a trata greața și vărsăturile după chimioterapie.

Trebuie să se acționeze cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică severă, întrucât sunt disponibile date limitate cu privire la acești pacienți.

Acest medicament trebuie utilizat cu prudență la pacienții cărora li se administrează concomitent, pe cale orală, substanțe active care sunt metabolizate în principal prin intermediul CYP3A4 și care au un interval terapeutic îngust (vezi pct. 4.5).

Medicamente chimioterapice care sunt substraturi pentru CYP3A4

Netupitant este un inhibitor moderat al CYP3A4 și poate crește expunerea la medicamentele chimioterapice care sunt substraturi pentru CYP3A4, de exemplu docetaxel (vezi pct. 4.5). Prin urmare, pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea eventualei creșteri a toxicității asociate cu administrarea de medicamente chimioterapice care sunt substraturi pentru CYP3A4, inclusiv irinotecan. În plus, netupitantul poate influența și eficacitatea medicamentelor chimioterapice care necesită activare prin metabolizarea prin intermediul CYP3A4.

Excipienți

Acest medicament conține 24,4 mg sodiu per flacon, echivalent cu 1,22% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

În cazul diluării cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă, soluția finală conține sodiu aproximativ 202 mg pe doză, echivalent cu 10,1% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Interacțiuni farmacocinetice

Atunci când este administrat intravenos, fosnetupitantul este transformat rapid în netupitant.

Interacțiuni cu alte medicamente este probabil să apară, în urma administrării intravenoase a fosnetupitantului, cu substanțele active care interacționează cu netupitantul administrat pe cale orală. Următoarele informații au fost derivate din studiile desfășurate cu netupitant administrat pe cale orală și din studiile desfășurate cu fosnetupitant administrat pe cale intravenoasă.

La oameni, netupitantul este eliminat în principal prin metabolizarea hepatică mediată de CYP3A4, cu o excreție renală limitată. La om, în cazul utilizării unei doze de 300 mg, netupitantul este un substrat și un inhibitor moderat al CYP3A4. Palonosetronul este eliminat din organism atât prin excreție renală, cât și pe căi metabolice, acestea din urmă fiind mediate de mai multe enzime CYP. Palonosetronul este metabolizat în principal de CYP2D6, cu contribuții minore din partea izoenzimelor CYP3A4 și CYP1A2. Pe baza studiilor in vitro, palonosetronul nu inhibă și nu induce izoenzimele citocromului P450 la concentrații relevante din punct de vedere clinic.

Interacțiunea dintre netupitant administrat oral și palonosetron utilizat oral

Nu s-au observat interacțiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic între netupitant administrat oral și palonosetron utilizat oral.

Interacțiunea cu substraturile CYP3A4

Dexametazonă

Administrarea concomitentă a unei doze orale unice de 300 mg netupitant sau a unei doze intravenoase unice de 235 mg fosnetupitant și a unei scheme terapeutice care conține dexametazonă (20 mg în Ziua 1, urmată de 8 mg de două ori pe zi din Ziua 2 până în Ziua 4) a crescut semnificativ expunerea la dexametazonă, într-o manieră dependentă de timp și doză. Valorile ASC84-∞ (Ziua 4) pentru dexametazonă au crescut de 2,4 ori atunci când a fost administrat concomitent netupitant într-o doză de 300 mg sau fosnetupitant într-o doză de 235 mg. Profilul farmacocinetic al netupitantului a rămas neschimbat atunci când acesta a fost administrat concomitent cu dexametazona.

Prin urmare, doza de dexametazonă administrată oral trebuie redusă cu aproximativ 50% atunci când se administrează concomitent cu fosnetupitant și clorhidrat de palonosetron în combinație (vezi pct. 4.2).

Medicamente chimioterapice (docetaxel, etoposidă, ciclofosfamidă)

Expunerea la docetaxel și etoposidă a crescut cu 37% și, respectiv, 21% atunci când au fost administrate concomitent cu netupitant/palonosetron capsule. Nu s-a observat un efect consecvent în ceea ce privește ciclofosfamida după administrarea concomitentă cu netupitant.

Contraceptive orale

Netupitant/palonosetron capsule, atunci când a fost administrat concomitent cu o doză unică de 60 mcg etinilestradiol și 300 mcg levonorgestrel utilizată oral, nu a avut niciun efect semnificativ asupra valorii ASC a etinilestradiolului și au crescut valoarea ASC a levonorgestrelului de 1,4 ori; efectele clinice asupra eficacității contracepției hormonale sunt improbabile. Nu s-au observat modificări relevante ale farmacocineticii netupitantului și palonosetronului.

Eritromicină și midazolam

Expunerea la eritromicină și midazolam a crescut de 1,3 și, respectiv, de 2,4 ori atunci când fiecare dintre acestea au fost administrate concomitent cu netupitant cu administrare pe cale orală. Aceste efecte nu sunt considerate importante din punct de vedere clinic. Profilul farmacocinetic al netupitantului nu a fost modificat de administrarea concomitentă cu midazolam sau eritromicină. Potențialele efecte de creștere a concentrațiilor plasmatice ale midazolamului sau ale altor benzodiazepine metabolizate prin intermediul CYP3A4 (alprazolam, triazolam) trebuie luate în considerare atunci când aceste substanțe active se administrează concomitent cu netupitant și clorhidrat de palonosetron în combinație.

Medicamente serotoninergice (de exemplu, ISRS și IRSN)

Au existat rapoarte privind sindromul serotoninergic după utilizarea concomitentă a antagoniștilor 5-HT₃ și a altor medicamente serotoninergice (inclusiv ISRS cum sunt fluoxetina, paroxetina, sertralina, fluvoxamina, citalopramul sau escitalopramul și IRSN cum sunt venlafaxina sau duloxetina) (vezi pct. 4.4).

Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii Akynzeo

Netupitantul este metabolizat în principal prin intermediul CYP3A4; prin urmare, administrarea concomitentă cu medicamente care inhibă sau induc activitatea CYP3A4 poate influența concentrațiile plasmatice ale netupitantului. În consecință, administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol) trebuie efectuată cu prudență, iar administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicină) trebuie evitată. Mai mult, acest medicament trebuie utilizat cu prudență la pacienții cărora li se administrează concomitent, pe cale orală, substanțe active cu un interval terapeutic îngust care sunt metabolizate în principal prin intermediul CYP3A4, cum sunt ciclosporină, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamină, ergotamină, fentanil și chinidină.

Efectul ketoconazolului și rifampicinei

Administrarea de ketoconazol, un inhibitor al CYP3A4, împreună cu netupitant/palonosetron capsule, a crescut valoarea ASC a netupitantului de 1,8 ori și valoarea C_max de 1,3 ori, comparativ cu administrarea de Akynzeo ca monoterapie. Administrarea concomitentă cu ketoconazol nu a modificat farmacocinetica palonosetronului.

Administrarea de rifampicină, un inductor al CYP3A4, concomitent cu Akynzeo cu administrare pe cale orală a scăzut valoarea ASC a netupitantului de 5,2 ori și valoarea C_max de 2,6 ori. Administrarea concomitentă cu rifampicină nu a modificat farmacocinetica palonosetronului. În consecință, administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol) trebuie efectuată cu prudență, iar administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicină) trebuie evitată.

Interacțiuni suplimentare

Interacțiunea între fosnetupitant/palonosetron concentrat pentru soluție perfuzabilă și medicamente care sunt substraturi pentru glicoproteina P (gp P) este improbabilă. Netupitantul nu este un substrat pentru gp P. Atunci când netupitantul a fost administrat în Ziua 8 a unei scheme terapeutice cu digoxină, cu durata de 12 zile, nu s-au observat modificări ale farmacocineticii digoxinei. Inhibarea transportorului de eflux BCRP de către fosnetupitant, netupitant și metaboliții săi este improbabilă și, dacă ar apărea, ar avea o relevanță clinică limitată.

Datele in vitro arată că fosnetupitantul inhibă UGT2B7/UGT2B15 și netupitantul inhibă UGT2B7; magnitudinea acestui efect în condiții clinice nu este stabilită. Prin urmare, se recomandă precauție la administrarea concomitentă de netupitant și fosnetupitant cu un substrat al acestei enzime (de exemplu, zidovudină, acid valproic, morfină) utilizat oral.

Datele in vitro sugerează că netupitantul inhibă efluxul transportorului BCRP. Relevanța clinică a acestui efect nu este stabilită.

Datele in vitro arată că netupitantul este un inhibitor al gp P. În cadrul unui studiu efectuat la voluntari sănătoși, netupitantul nu a modificat expunerea la digoxină, un substrat al gp P, crescând C_max a acesteia de 1,09 ori [IÎ 90%, 0,9-1,31]. Nu este exclus ca acest efect să fie mai pronunțat și, prin urmare, clinic relevant, la pacienții cu neoplasm, în special la cei cu disfuncție renală. Prin urmare, se recomandă precauție în cazul administrării concomitente de netupitant cu digoxină sau cu alte substraturi ale gp P, cum sunt dabigatran sau colchicină.

Interacțiuni farmacodinamice

Akynzeo conține un antagonist al receptorului 5-HT₃, palonosetron, care poate crește prelungirea intervalului QT. Prin urmare, trebuie exercitată precauție în cazul utilizării concomitente cu medicamente care prelungesc intervalul QT, inclusiv, dar fără limitare: levofloxacină, amitriptilină, alfuzosină, azitromicină, trioxid de arsenic (vezi pct. 4.4).

Mai mult, se recomandă prudență în caz de administrare concomitentă a fosnetupitantului/palonosetronului cu medicamente care induc hipokaliemie, cum sunt ampicilină, albuterol, terbutalină, furosemidă, tiazide, sau medicamente despre care se cunoaște că induc bradicardie, cum sunt betablocante, verapamil, diltiazem, digitalină și antiaritmice.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femeile aflate la vârsta fertilă/contracepție la femei

Femeile aflate la vârsta fertilă nu trebuie să fie gravide sau să rămână gravide în timpul tratamentului cu fosnetupitant/palonosetron concentrat pentru soluție perfuzabilă. Trebuie să se efectueze un test de sarcină la toate femeile aflate în premenopauză, înainte de tratament. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și până la o lună după tratamentul cu acest medicament.

Sarcina

Fosnetupitant

Datele provenite din utilizarea fosnetupitantului sau netupitantului la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere, inclusiv efecte teratogene, fără marjă de siguranță, la iepure (vezi pct. 5.3).

Palonosetron

Datele provenite din utilizarea palonosetronului la femeile gravide sunt inexistente. Datele provenite de la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte ale palonosetronului asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Akynzeo este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă palonosetronul sau netupitantul se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Akynzeo nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu acest medicament și timp de 1 lună după ultima doză.

Fertilitatea

Fosnetupitant

Nu s-au observat efecte asupra fertilității în cadrul studiilor la animale.

Palonosetron

Degenerarea epiteliului seminifer a fost observată în cadrul unui studiu efectuat la șobolani (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Akynzeo are influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Întrucât poate induce amețeală, somnolență sau oboseală, pacienții trebuie avertizați să nu conducă vehicule sau să nu folosească utilaje în cazul apariției acestor simptome.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Reacțiile adverse frecvente raportate după administrarea Akynzeo au fost cefaleea (3,6%), constipația (3,0%) și oboseala (1,2%). Niciunul dintre aceste evenimente nu a fost grav.

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Reacțiile adverse sunt prezentate mai jos, conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvență.

Pentru clasificarea frecvenței, s-a utilizat următoarea convenție:

Foarte frecvente (≥1/10), Frecvente (≥1/100 și <1/10), Mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100), Rare (≥1/10000 și <1/1000), Foarte rare (<1/10000), Cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

Tabelul 1: Reacții adverse

Datele de după punerea pe piață indică faptul că profilul reacțiilor adverse este în general similar cu cel observat în cadrul studiilor clinice.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Netupitant:

Niciuna dintre reacțiile adverse frecvente nu poate fi atribuită netupitantului, noua componentă a combinației fixe.

Palonosetron:

Au fost raportate cazuri de constipație cu impactare fecală, care au necesitat spitalizare, în asociere cu administrarea de palonosetron 0,75 mg.

În plus, edemul periorbital, dispneea și mialgia au fost raportate ca reacții adverse în asociere cu administrarea orală de palonosetron, dar nu au fost observate în cadrul etapei de dezvoltare a netupitantului și clorhidratului de palonosetron în combinație. Toate aceste reacții adverse au fost mai puțin frecvente.

Ca urmare a experienței de după punerea pe piață a palonosetronului cu administrare intravenoasă, au fost raportate cazuri foarte rare de anafilaxie, reacții anafilactice/anafilactoide și șoc. Semnele pot include urticarie, prurit, angioedem, tensiune arterială mică, constricție faringiană, constricție toracică, dispnee, pierderea cunoștinței.

Au fost raportate, de asemenea, cazuri de sindrom serotoninergic în legătură cu palonosetron în monoterapie. Semnele pot include tremor, agitație, transpirații, mișcări mioclonice, hipertonie și febră.

Profilul de siguranță al Akynzeo 235 mg/0,25 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă a fost similar cu cel observat pentru Akynzeo 300 mg/0,5 mg capsule.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Pe baza experienței la subiecții sănătoși expuși la netupitant 600 mg în combinație cu palonosetron 1,50 mg cu administrare orală, posibilele simptome acute ale supradozajului sunt cefalee, amețeală, constipație, anxietate, palpitații, dispoziție euforică și durere a membrelor inferioare. În caz de supradozaj, trebuie să se întrerupă administrarea medicamentului și să se asigure tratament de susținere a funcțiilor vitale și monitorizare. Dată fiind activitatea antiemetică a netupitantului și palonosetronului, este posibil ca emeza indusă de un medicament să nu fie eficace. Nu au fost efectuate studii cu privire la utilitatea dializei. Cu toate acestea, din cauza volumului de distribuție mare al palonosetronului și netupitantului, este improbabil ca dializa să constituie un tratament eficace pentru supradozaj.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antiemetice și antivomitive, antagoniști ai serotoninei (5-HT₃); codul ATC: A04AA55

Mecanism de acțiune

Netupitantul este un antagonist selectiv al receptorilor substanței P/neurokininei 1 umane (NK₁).

Fosnetupitantul este promedicamentul netupitantului, iar atunci când se administrează intravenos, este transformat rapid în netupitant (vezi pct. 5.2).

Palonosetronul este un antagonist al receptorului 5-HT₃, cu o afinitate de legare puternică pentru acest receptor și o afinitate mică sau inexistentă pentru alți receptori. Substanțele chimioterapice produc greață și vărsături prin stimularea producerii de serotonină din celulele enterocromafine ale intestinului subțire. Serotonina activează apoi receptorii 5-HT₃ localizați pe căile aferente vagale pentru a iniția reflexul de vomă.

Emeza tardivă a fost asociată cu activarea receptorilor neurokininei 1 (NK₁) din familia tahikininelor (răspândite la scară largă în sistemul nervos central și periferic) de către substanța P. Așa cum arată studiile in vitro și in vivo, netupitantul inhibă răspunsurile mediate de substanța P.

S-a demonstrat că netupitantul trece bariera hematoencefalică, cu o fixare la nivelul receptorului NK₁ de 92,5%; 86,5%; 85,0%; 78,0% și 76,0% în corpul striat, la 6, 24, 48, 72 și, respectiv, 96 de ore după administrarea dozei de 300 mg netupitant.

Eficacitate și siguranță clinică

În cadrul a două studii-pivot separate, s-a demonstrat că administrarea orală de Akynzeo concomitent cu dexametazona previne greața și vărsăturile acute și tardive asociate cu chimioterapia antineoplazică cu efect emetogen accentuat și moderat.

Studiul privind chimioterapia cu efect emetogen accentuat (HEC)

În cadrul unui studiu clinic multicentric, randomizat, paralel, dublu-orb, controlat, care a inclus 694 de pacienți, eficacitatea și siguranța administrării orale de doze unice de netupitant în combinație cu palonosetron au fost comparate cu utilizarea orală a unei doze unice de palonosetron la pacienții cu neoplasm cărora li se administra o schemă chimioterapică ce includea cisplatină (doză mediană = 75 mg/m²). Eficacitatea Akynzeo a fost evaluată la 135 de pacienți cărora li se administrase oral o doză unică (netupitant 300 mg și palonosetron 0,5 mg) și la 136 de pacienți cărora li se administrase oral palonosetron 0,5 mg ca monoterapie.

Schemele de tratament pentru grupurile tratate cu Akynzeo și palonosetron 0,5 mg sunt prezentate în Tabelul 2 de mai jos.

Tabelul 2: Schema de tratament antiemetic cu administrare orală –– studiul HEC

Criteriul primar de evaluare a eficacității a fost rata de răspuns complet (RC) (definit ca absența episoadelor emetice, absența utilizării medicației de salvare) în decurs de 120 de ore (faza globală) după începerea administrării chimioterapiei cu efect emetogen accentuat.

Un rezumat al rezultatelor-cheie obținute din acest studiu este prezentat în Tabelul 3 de mai jos.

Tabelul 3: Proporția de pacienți respondenți cărora li s-a administrat chimioterapie cu cisplatină, în funcție de grupul de tratament și fază

^‡Faza acută: 0 până la 24 de ore după tratamentul cu cisplatină.

^†Faza tardivă: 25 până la 120 de ore după tratamentul cu cisplatină.

§Globală: 0 până la 120 de ore după tratamentul cu cisplatină.

Studiul privind chimioterapia cu efect emetogen moderat (MEC)

În cadrul unui studiu de superioritate, multicentric, randomizat, paralel, dublu-orb, controlat activ, eficacitatea și siguranța administrării orale a unei doze unice de Akynzeo au fost comparate cu utilizarea orală a unei doze unice de palonosetron 0,5 mg la pacienții cu neoplasm programați să li se administreze primul ciclu dintr-o schemă terapeutică cu antraciclină și ciclofosfamidă pentru tratamentul unei tumori maligne solide. La momentul studiului, schemele chimioterapice conținând antraciclină-ciclofosfamidă erau considerate ca având un efect emetogen moderat. Ghidurile recente au actualizat statutul acestor scheme la „cu efect emetogen accentuat”.

Tuturor pacienților li s-a administrat oral o doză unică de dexametazonă.

Tabelul 4: Schema de tratament antiemetic cu administrare orală – studiul MEC

După finalizarea ciclului 1, pacienții au avut opțiunea de a participa la o extensie cu mai multe cicluri, administrându-li-se același tratament ca cel repartizat în ciclul 1. Nu a existat o limită prestabilită pentru numărul de cicluri consecutive repetate per pacient. În total, s-a administrat medicația de studiu unui număr de 1450 de pacienți (Akynzeo n=725; palonosetron n=725). Dintre aceștia, 1438 (98,8%) au finalizat ciclul 1 și 1286 de pacienți (88,4%) au continuat tratamentul în extensia cu mai multe cicluri. În total, 907 pacienți (62,3%) au finalizat extensia cu mai multe cicluri, cu până la maxim opt cicluri de tratament.

În total 724 de pacienți (99,9%) au fost tratați cu ciclofosfamidă. Toți pacienții au fost tratați suplimentar fie cu doxorubicină (68,0%), fie cu epirubicină (32,0%).

Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost rata RC în faza tardivă, la 25-120 ore după începerea administrării chimioterapiei.

Un rezumat al rezultatelor-cheie obținute din acest studiu este prezentat în Tabelul 5 de mai jos.

Tabelul 5: Proporția de pacienți respondenți cărora li s-a administrat chimioterapie cu antraciclină și ciclofosfamidă, în funcție de grupul de tratament și fază – ciclul 1

* Valoarea p din testul Cochran-Mantel-Haenszel, stratificat după grupa de vârstă și regiune.

^‡Faza acută: 0 până la 24 de ore după schema cu antraciclină și ciclofosfamidă

††Faza tardivă: 25 până la 120 de ore după schema cu antraciclină și ciclofosfamidă

§Globală: 0 până la 120 de ore după schema cu antraciclină și ciclofosfamidă

Pacienții au continuat participarea în extensia cu mai multe cicluri pentru până la 7 cicluri suplimentare de chimioterapie. Activitatea antiemetică a Akynzeo s-a menținut pe parcursul ciclurilor repetate pentru acei pacienți care au continuat participarea în fiecare dintre ciclurile multiple. Impactul senzației de greață și a vărsăturilor asupra vieții cotidiene a pacienților a fost evaluat utilizând Indexul de viață funcțională–Emeză (FLIE). Proporția de pacienți cu răspunsul „În ansamblu, niciun impact asupra vieții cotidiene” a fost cu 6,3% mai mare (valoare p = 0,005) în grupul de tratament cu Akynzeo (78,5%) comparativ cu grupul de tratament cu palonosetron (72,1%).

Studiul de siguranță cu mai multe cicluri la pacienții cărora li s-a administrat chimioterapie cu efect emetogen accentuat sau chimioterapie cu efect emetogen moderat

În cadrul unui studiu separat, un număr total de 413 pacienți cărora li s-au administrat cicluri inițiale și repetate de chimioterapie (inclusiv scheme de tratament cu carboplatină, cisplatină, oxaplatină și doxorubicină) au fost randomizați pentru a li se administra fie Akynzeo (n=309), fie aprepitant și palonosetron (n=104). Siguranța și eficacitatea s-au menținut pe parcursul tuturor ciclurilor.

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Akynzeo la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în prevenirea senzației de greață și a vărsăturilor induse de chimioterapia antineoplazică, conform deciziei privind planurile de investigație pediatrică (PIP), în indicația aprobată. Vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Absorbție

Netupitant

Nu sunt disponibile date cu privire la biodisponibilitatea absolută a netupitantului la om; pe baza datelor provenite din două studii efectuate cu netupitant administrat intravenos, se estimează că biodisponibilitatea la om este mai mare de 60%.

În cadrul studiilor cu doze unice administrate oral, concentrația de netupitant a fost măsurabilă în plasmă în interval de 15 minute până la 3 ore după administrarea dozei. Concentrațiile plasmatice au urmat un proces de absorbție de ordin prim și au atins C_max în aproximativ 5 ore. S-a înregistrat o creștere supraproporțională a parametrilor C_max și ASC pentru dozele variind între 10 mg și 300 mg. La 82 de subiecți sănătoși cărora li s-a administrat oral o doză unică de netupitant 300 mg, concentrația plasmatică maximă a netupitantului (C_max) a fost de 486 ± 268 ng/ml (medie ± DS) și timpul median până la obținerea concentrației maxime (T_max) a fost de 5,25 ore, în timp ce ASC a fost de 15032 ± 6858 oră.ng/ml. În cadrul unei analize grupate, femeile au înregistrat o expunere mai mare la netupitant comparativ cu bărbații; s-a observat o creștere de 1,31 ori a valorii C_max, o creștere de 1,02 ori a valorii ASC și o creștere de 1,36 ori a timpului de înjumătățire plasmatică.

Valorile ASC0-∞ și C_max ale netupitantului au crescut de 1,1 ori și, respectiv, 1,2 ori după o masă cu conținut bogat de grăsimi.

Fosnetupitant

După administrarea unei doze unice de Akynzeo, sub formă de perfuzie cu durata de 30 minute, la subiecți sănătoși și la pacienți neoplazici, fosnetupitantul a atins C_max la finalul perfuziei, cu un timp de înjumătățire plasmatică terminal aparent de sub 1 oră. În decurs de 30 minute de la finalizarea perfuziei, concentrația fosnetupitantului a scăzut cu mai mult de 1% din C_max. Parametrii farmacocinetici ai netupitantului și palonosetronului au fost similari cu cei observați după administrarea de Akynzeo 300 mg/0,5 mg capsule.

Tabelul 6: Parametrii FC (medie și CV%) după administrarea unei doze unice de Akynzeo concentrat pentru soluție perfuzabilă la voluntari sănătoși (VS) și la pacienți neoplazici

¹ mediană (min-max); ² i.v. în bolus la VS

C_max și ASC ale fosnetupitantului au fost mai scăzute la pacienți decât la subiecții sănătoși, deși expunerile sistemice la netupitant au fost comparabile.

La subiecții sănătoși, a existat o creștere proporțională cu doza în ceea ce privește expunerea sistemică la fosnetupitant odată cu creșterea dozei de fosnetupitant de la 17,6 mg la 353 mg.

Palonosetron

După administrarea orală, palonosetronul este bine absorbit, biodisponibilitatea absolută atingând 97%. După administrarea orală de doze unice, utilizând o soluție tampon, concentrațiile plasmatice maxime medii ale palonosetronului (C_max) și aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC0-∞) au fost proporționale cu doza în cadrul unui interval de doze cuprins între 3,0 și 80 mcg/kg, la subiecții sănătoși.

La 36 de subiecți sănătoși, bărbați și femei, cărora li s-a administrat oral o doză unică de palonosetron 0,5 mg, concentrația plasmatică maximă (C_max) a fost de 0,81 ± 1,66 ng/ml (medie ± AS) și timpul până la obținerea concentrației plasmatice maxime (T_max) a fost de 5,1 ± 1,7 ore. La subiecții de sex feminin (n=18), valoarea medie a ASC a fost cu 35% mai mare, iar valoarea medie a C_max a fost cu 26% mai mare, comparativ cu subiecții de sex masculin (n=18). La 12 pacienți cu neoplasm cărora li s-a administrat oral o doză unică de palonosetron 0,5 mg cu o oră înainte de chimioterapie, C_max a fost de 0,93 ± 0,34 ng/ml și T_max a fost de 5,1 ± 5,9 ore. Valoarea ASC a fost cu 30% mai mare la pacienții cu neoplasm comparativ cu subiecții sănătoși. Ingerarea unei mese cu conținut bogat de grăsimi nu a influențat valorile C_max și ASC ale palonosetronului administrat oral.

Distribuție

Netupitant

După administrarea unei doze unice de 300 mg la pacienții cu neoplasm, distribuția netupitantului a fost caracterizată printr-un model cu două compartimente, cu un clearance sistemic median estimat de 20,5 l/oră și un volum de distribuție mare în compartimentul central (486 l). Legarea de proteinele plasmatice umane a netupitantului și a celor doi metaboliți majori ai acestuia, M1 și M3, este > 99% la concentrații plasmatice variind între 10 și 1500 ng/ml. Cel de-al treilea metabolit major, M2, se leagă de proteinele plasmatice în proporție > 97%.

Fosnetupitant

Valoarea medie ± DS a volumului de distribuție (Vz) al fosnetupitantului la subiecții sănătoși și la pacienți a fost de 124 ± 76 l și respectiv 296 ± 535 l. Legarea de proteinele plasmatice umane a fosnetupitantului a fost 92% la 1 micromolar și 95% la 10 micromolari. Fracția liberă a fost cuprinsă în intervalul de 5% până la 8%.

Palonosetron

Palonosetronul are un volum de distribuție de aproximativ 8,3 ± 2,5 l/kg. Aproximativ 62% din palonosetron se leagă de proteinele plasmatice.

Metabolizare

Netupitant

În cazul administrării orale de doze de netupitant de 30 mg sau mai mari, în plasma umană au fost detectați trei metaboliți (derivatul di-metil, M1; derivatul N-oxid, M2; derivatul OH-metil, M3). Studiile in vitro privind metabolizarea au sugerat că CYP3A4 și, într-o mai mică măsură, CYP2D6 și CYP2C9 sunt implicate în metabolizarea netupitantului. După administrarea orală a unei doze unice de 300 mg netupitant, raporturile medii netupitant plasmatic/radioactivitate plasmatică au variat de la 0,13 la 0,49 pe parcursul unei perioade de 96 de ore după administrarea dozei. Raporturile au fost dependente de timp, valorile scăzând treptat după 24 de ore de la administrarea dozei, ceea ce indică faptul că netupitantul este metabolizat rapid. Valorile medii ale C_max pentru M1, M2 și, respectiv, M3 au fost de aproximativ 11%, 47% și 16% din cele ale substanței parentale; M2 a avut cea mai mică ASC în raport cu substanța parentală (14%), în timp ce valorile ASC pentru M1 și M3 au fost de aproximativ 29% și, respectiv, 33% din valoarea ASC a substanței parentale. În cadrul unui model farmacodinamic la animale, s-a demonstrat că toți metaboliții, M1, M2 și M3, sunt activi din punct de vedere farmacologic, M3 fiind cel mai potent, iar M2 fiind cel mai puțin activ.

Fosnetupitant

Fosnetupitantul s-a transformat rapid in vivo în netupitant, prin hidroliză metabolică. La pacienții cărora li s-a administrat Akynzeo 235 mg/0,25 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă pe cale intravenoasă, expunerea la netupitant a fost de 17 ori mai mare decât expunerea la fosnetupitant, conform determinării prin coeficientul ASC. Metaboliții netupitantului, M1, M2 și M3, au fost generați rapid din netupitantul eliberat. La pacienți, expunerile la metaboliții M1, M2 și M3 au fost de 32%, 21% și 28% din expunerea la netupitant, conform determinării prin coeficientul ASC. T_max median pentru M1, M2 și M3 a fost de 12, 2 și respectiv 12 ore.

Palonosetron

Palonosetronul este eliminat prin mai multe căi, aproximativ 50% fiind metabolizat pentru a forma doi metaboliți primari: N-oxid-palonosetron și 6-S­hidroxi-palonosetron. Fiecare dintre acești metaboliți are mai puțin de 1% din activitatea palonosetronului de antagonist al receptorului 5-HT₃. Studiile in vitro privind metabolizarea au sugerat că CYP2D6 și, într-o mai mică măsură, CYP3A4 și CYP1A2 sunt implicate în metabolizarea palonosetronului. Cu toate acestea, parametrii farmacocinetici clinici nu diferă în mod semnificativ între metabolizatorii lenți și rapizi ai substraturilor CYP2D6.

Eliminare

Netupitant

După administrarea unei doze unice de Akynzeo, netupitantul este eliminat din organism într-o manieră multiexponențială, cu un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare mediu aparent de 88 de ore la pacienții cu neoplasm.

Clearance-ul renal nu constituie o cale de eliminare semnificativă pentru entitățile legate de netupitant. În cazul administrării orale, procentul mediu din doza de netupitant excretat sub formă nemodificată în urină este mai mic de 1%; în total, 3,95% și 70,7% din doza marcată radioactiv s-a recuperat în urină și, respectiv, materiile fecale.

Aproximativ jumătate din doza administrată oral, marcată radioactiv sub formă de [¹⁴C]­netupitant a fost recuperată în urină și materiile fecale în decurs de 120 de ore de la administrarea dozei. S-a estimat că eliminarea pe ambele căi durează până în Ziua 29-30 după administrarea dozei.

Fosnetupitant

După administrarea intravenoasă de Akynzeo 235 mg/0,25 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă, concentrațiile plasmatice de fosnetupitant au scăzut conform unui profil biexponențial. La 30 minute după finalul perfuziei, concentrația plasmatică medie a fosnetupitantului a fost mai mică de 1% din Cmax.

Palonosetron

După administrarea orală a unei doze unice de 0,75 mg de [¹⁴C]­palonosetron la șase subiecți sănătoși, între 85% și 93% din doza totală marcată radioactiv s-a excretat în urină, iar între 5% și 8% s-a eliminat în materiile fecale. Cantitatea de palonosetron nemodificat excretat în urină a reprezentat aproximativ 40% din doza administrată. La subiecții sănătoși cărora li s-a administrat palonosetron 0,5 mg sub formă de capsule, timpul terminal de înjumătățire plasmatică prin eliminare (t½) al palonosetronului a fost de 37 ± 12 ore (medie ± AS), iar la pacienții cu neoplasm, t½ a fost de 48 ± 19 ore. După administrarea intravenoasă a unei doze unice de aproximativ 0,75 mg palonosetron, clearance-ul corporal total al palonosetronului la subiecții sănătoși a fost de 160 ± 35 ml/oră/kg (medie ± AS), iar clearance-ul renal a fost de 66,5 ± 18,2 ml/oră/kg.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență hepatică

Netupitant

Concentrațiile plasmatice maxime ale netupitantului și expunerea totală la netupitant au crescut la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară (n=8), moderată (n=8) și severă (n=2), comparativ cu subiecții sănătoși corespunzători, deși s-a înregistrat o variabilitate individuală marcată atât la subiecții cu insuficiență hepatică, cât și la subiecții sănătoși. Expunerea la netupitant (C_max, ASC0-t și ASC0-∞) comparativ cu subiecții sănătoși corespunzători a fost cu 11%, 28% și 19% mai mare la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară și, respectiv, cu 70%, 88% și 143% mai mare la subiecții cu insuficiență hepatică moderată. Prin urmare, nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată. Există date limitate cu privire la pacienții cu insuficiență hepatică severă (scor Child-Pugh ≥ 9).

Palonosetron

Insuficiența hepatică nu modifică în mod semnificativ clearance-ul corporal total al palonosetronului, comparativ cu subiecții sănătoși. Deși timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al palonosetronului și expunerea sistemică medie cresc la subiecții cu insuficiență hepatică severă, acest lucru nu justifică o reducere a dozei.

Insuficiență renală

Netupitant

Nu s-au efectuat studii specifice pentru evaluarea netupitantului la pacienții cu insuficiență renală. În cadrul studiului ADME, mai puțin de 5% din tot materialul legat de netupitant s-a excretat în urină și mai puțin de 1% din doza de netupitant s-a eliminat nemodificată în urină; prin urmare, acumularea netupitantului sau a metaboliților după administrarea unei doze unice ar fi neglijabilă. În plus, studiul farmacocinetic populațional nu a demonstrat nicio corelație între parametrii farmacocinetici ai netupitantului și markerii disfuncției renale.

Palonosetron

Insuficiența renală ușoară până la moderată nu modifică în mod semnificativ parametrii farmacocinetici ai palonosetronului. Expunerea sistemică totală la palonosetronul administrat intravenos a crescut cu aproximativ 28% la subiecții cu insuficiență renală severă, comparativ cu subiecții sănătoși. În cadrul unui studiu farmacocinetic populațional, pacienții cu un clearance al creatininei (Cl_cr) redus au manifestat și un clearance redus al palonosetronului, însă această reducere nu a rezultat într-o modificare semnificativă a expunerii la palonosetron.

Prin urmare, Akynzeo poate fi administrat fără ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență renală.

Nici netupitantul, nici palonosetronul nu a fost evaluat la pacienții cu boală renală în stadiu terminal.

5.3 Date preclinice de siguranță

Palonosetron

În studiile non-clinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari față de expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanță mică pentru utilizarea clinică. Studiile non-clinice indică faptul că, numai la concentrații plasmatice foarte mari, palonosetronul poate bloca canalele ionice implicate în depolarizarea și repolarizarea ventriculară și poate prelungi durata potențialului de acțiune. Degenerarea epiteliului seminifer a fost asociată cu palonosetronul în urma unui studiu de toxicitate, cu doze repetate și durata de o lună, efectuat la șobolani. Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, parturiției sau dezvoltării postnatale. În ceea ce privește traversarea placentei, sunt disponibile numai date limitate provenite din studiile la animale (vezi pct. 4.6). Palonosetronul nu este mutagen. Dozele mari de palonosetron (fiecare doză determinând o expunere de cel puțin 15 ori mai mare decât expunerea terapeutică la om), administrate zilnic timp de doi ani, au cauzat o creștere a incidenței de tumori hepatice, neoplasme endocrine (la nivelul glandei tiroidei, glandei pituitare, pancreasului, medulosuprarenalei) și tumori cutanate la șobolani, dar nu și la șoareci. Mecanismele subiacente nu sunt înțelese pe deplin, dar ca urmare a dozelor mari utilizate și întrucât medicamentul este destinat pentru administrare unică la om, aceste constatări nu sunt considerate relevante pentru utilizarea clinică.

Netupitant și combinația cu palonosetron

În studiile non-clinice, bazate pe farmacologia siguranței și toxicitatea la doze unice și repetate, au fost observate efecte numai la expuneri considerate mari față de expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanță mică pentru utilizarea clinică. Fosfolipidoza (macrofage cu aspect spumos) a fost observată în asociere cu utilizarea de netupitant, după administrarea repetată la șobolani și câini. Efectele au fost reversibile sau parțial reversibile după perioada de recuperare. Nu se cunoaște semnificația acestor constatări la om.

Studiile non-clinice indică faptul că, numai la concentrații plasmatice foarte mari, netupitantul și metaboliții săi precum și netupitant în combinație cu palonosetronul pot bloca canalele ionice implicate în depolarizarea și repolarizarea ventriculară și pot prelungi durata potențialului de acțiune. Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcției de reproducere efectuate cu netupitant la animale nu indică efecte nocive toxice directe sau indirecte asupra fertilității, parturiției sau dezvoltării postnatale. S-au observat o creștere a incidenței anomaliilor de poziționare a membrelor și labelor la fetuși, contopirea segmentelor sternului și agenezia lobului pulmonar accesoriu după administrarea zilnică de netupitant la iepuri, în doze de 10 mg/kg și zi și mai mari, în timpul perioadei de organogeneză. În cadrul unui studiu pilot cu doze variabile, efectuat la iepuri, s-au observat cazuri de palatoschizis, microftalamie și afakie la patru fetuși dintr-o fătare în cadrul grupului la care s-a administrat doza de 30 mg/kg și zi. Nu se cunoaște relevanța acestor constatări la om. În ceea ce privește traversarea placentei și lactația, nu sunt disponibile date din studiile la animale. Netupitantul nu este mutagen.

Fosnetupitant

Administrarea intravenoasă zilnică de fosnetupitant la șobolan (la expuneri de 3 ori mai mari decât ASC la om pentru netupitant la doza unică recomandată pentru administrare cu fiecare ciclu de chimioterapie) în timpul perioadei de organogeneză, a produs întârzierea osificării pubisului. Nu a fost observat niciun efect asupra dezvoltării embriofetale la administrarea zilnică de până la 13 mg/kg de fosnetupitant la șobolan (la expuneri de 2 ori mai mari decât ASC la om pentru netupitant la doza unică recomandată pentru administrare cu fiecare ciclu de chimioterapie). Din cauza expunerii sistemice limitate la fosnetupitant la femelele șobolan gestante, nu este posibilă furnizarea unei comparații bazată pe ASC a expunerii la fosnetupitant pentru șobolan și om. O creștere a resorbției a fost observată la administrarea intravenoasă zilnică de fosnetupitant 6 mg/kg și zi și peste la iepure (la expuneri de 9 ori mai mari decât ASC la om pentru fosnetupitant și de 0,4 ori mai mari decât ASC la om pentru netupitant, la doza unică recomandată pentru administrare cu fiecare ciclu de chimioterapie) în timpul perioadei de organogeneză. Nu a fost observat niciun efect la iepure la 3 mg/kg și zi (la expuneri de 5,4 ori mai mari decât ASC la om pentru fosnetupitant și de 0,4 ori mai mari decât ASC la om pentru netupitant, la doza unică recomandată pentru administrare cu fiecare ciclu de chimioterapie). Administrarea intravenoasă zilnică de fosnetupitant 39 mg/kg la șobolan (la expuneri de 3 ori mai mari decât ASC pentru netupitant la doza unică recomandată pentru administrare cu fiecare ciclu de chimioterapie) în timpul organogenezei, prin lactație, a produs o greutate corporală mai scăzută a puilor la naștere până la maturare și dezvoltare fizică întârziată (detașare a pavilionului auricular, deschidere a ochilor și separare prepuțială). Aceste efecte au fost asociate cu toxicitate maternă (creștere în greutate și consum alimentar reduse). Nu a avut loc niciun efect la progenituri sau femele la doze de 13 mg/kg și zi (la expuneri de 2 ori mai mari decât ASC la om pentru netupitant la doza unică recomandată pentru administrare cu fiecare ciclu de chimioterapie).

Combinația fosnetupitant-palonosetron

Administrarea intravenoasă și intraarterială la iepure: în ceea ce privește semnele clinice, a fost observat eritem foarte discret spre ușor. Nu a fost observată nicio modificare la examinarea microscopică.

Administrarea paravenoasă (o cale de administrare clinică neintenționată/aplicare eronată) la iepure: în ceea ce privește semnele clinice, au fost observate eritem foarte discret până la ușor și edem foarte discret. La examinarea microscopică, au fost raportate inflamație cronică (de la ușoară la moderată), hiperplazie epidermică (de la minimă la ușoară) a dermului.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Manitol

Edetat disodic (E386)

Hidroxid de sodiu (E524) (pentru ajustarea pH-ului)

Acid clorhidric (E507) (1 M pentru ajustarea pH-ului)

Apă

6.2 Incompatibilități

Akynzeo concentrat pentru soluție perfuzabilă este incompatibil cu orice soluție care conține cationi divalenți (de ex., Ca2+, Mg2+), inclusiv soluțiile Hartman și Ringer lactat.

Akynzeo concentrat pentru soluție perfuzabilă nu trebuie perfuzat simultan sau amestecat cu alte substanțe intravenoase, aditivi sau medicamente, cu excepția cazului în care a fost demonstrată compatibilitatea. Dacă se utilizează aceeași linie intravenoasă pentru perfuzarea secvențială a mai multor medicamente diferite, linia trebuie spălată înainte și după perfuzia cu Akynzeo cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

Depozitați soluția diluată la temperaturi sub 25°C.

Stabilitatea chimică, fizică și microbiologică în timpul utilizării după diluare a fost demonstrată pentru 24 ore, la o temperatură de 25°C.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25°C.

A se ține flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Flacon unidoză de 20 ml, din sticlă, cu dopuri din cauciuc de 20 mm și sigilii de 20 mm din aluminiu pentru capac.

Ambalaj a 1 flacon.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Akynzeo trebuie diluat înainte de administrare.

Prepararea Akynzeo

Akynzeo nu trebuie diluat sau amestecat cu soluții pentru care compatibilitatea fizică și chimică nu a fost stabilită (vezi pct. 6.2).

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.

Damastown

Mulhuddart

Dublin 15

Irlanda.

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/15/1001/004

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 27 mai 2015

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 9 ianuarie 2020

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Akynzeo 300 mg / 0,5 mg suspensie orală în plic

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare plic conține netupitant 300 mg și clorhidrat de palonosetron, echivalent cu palonosetron 0,5 mg.

Excipienți cu efect cunoscut

Fiecare plic conține:

citrat de sodiu dihidrat 137,5 mg (sodiu 32,2 mg) sorbat de potasiu 10 mg (potasiu 2,6 mg) sorbitol lichid (necristalizant) (E420) 8 863,3 mg (sorbitol 6 204,3 mg)

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Suspensie orală.

Suspensie omogenă de culoare albă până la aproape albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Akynzeo este indicat la adulți pentru:

• prevenirea senzației de greață și a vărsăturilor acute și tardive induse de chimioterapia antineoplazică cu efect emetogen accentuat ce conține cisplatină
• prevenirea senzației de greață și a vărsăturilor acute și tardive induse de chimioterapia antineoplazică cu efect emetogen moderat.

4.2 Doze și mod de administrare

Doze

Trebuie să se administreze un plic de 300 mg / 0,5 mg cu aproximativ o oră înainte de începerea fiecărui ciclu de chimioterapie.

Doza recomandată de dexametazonă administrată oral trebuie redusă cu aproximativ 50% atunci când se utilizează concomitent cu plicurile de netupitant/palonosetron (vezi pct. 4.5 și programul de administrare în cadrul studiilor clinice de la pct. 5.1).

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu sunt necesare ajustări ale dozei pentru pacienții vârstnici. Trebuie să se acționeze cu prudență atunci când acest medicament se utilizează la pacienții cu vârsta peste 75 de ani, din cauza timpului de înjumătățire plasmatică prelungit al substanțelor active și a experienței limitate la această categorie de pacienți.

Insuficiență renală

Nu se consideră necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la severă. Excreția renală a netupitantului este neglijabilă. Insuficiența renală ușoară până la moderată nu modifică în mod semnificativ parametrii farmacocinetici ai palonosetronului. Expunerea sistemică totală la palonosetron administrat intravenos a crescut cu aproximativ 28% la subiecții cu insuficiență renală severă, comparativ cu subiecții sănătoși. Farmacocinetica palonosetronului sau netupitantului nu a fost studiată la subiecții cu boală renală în stadiu terminal care necesită hemodializă și nu sunt disponibile date cu privire la eficacitatea sau siguranța plicurilor de netupitant/palonosetron la acești pacienți. Prin urmare, trebuie să se evite utilizarea la acești pacienți.

Insuficiență hepatică

Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (scor Child-Pugh 5-8). Există date limitate cu privire la pacienții cu insuficiență hepatică severă (scor Child- Pugh ≥ 9). Întrucât utilizarea la pacienții cu insuficiență hepatică severă a fost asociată cu creșterea expunerii la netupitant, acest medicament trebuie să se utilizeze cu prudență la acești pacienți (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Akynzeo plicuri la copii și adolescenți nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Pentru administrare orală.

Acest medicament poate fi administrat cu sau fără alimente.

A se goli întregul conținut al plicului direct în gură.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Sarcină (vezi pct. 4.6).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Constipație

Întrucât palonosetronul poate prelungi durata tranzitului prin intestinul gros, pacienții cu antecedente de constipație sau semne de obstrucție intestinală subacută trebuie monitorizați după administrare (vezi pct. 4.8).

Sindrom serotoninergic

Au existat rapoarte privind sindromul serotoninergic în asociere cu utilizarea antagoniștilor 5-HT₃, administrați fie ca monoterapie, fie concomitent cu alte medicamente serotoninergice (inclusiv inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) și inhibitori ai recaptării serotoninei și noradrenalinei (IRSN)). Se recomandă supravegherea corespunzătoare în vederea depistării eventualelor simptome similare sindromului serotoninergic (vezi pct. 4.8).

Prelungire a intervalului QT

A fost efectuat un studiu ECG la voluntari adulți sănătoși, bărbați și femei, în cadrul căruia s-a administrat oral netupitant în doză de 200 mg sau 600 mg concomitent utilizarea orală de palonosetron în doză de 0,5 mg sau, respectiv, 1,5 mg. Studiul nu a demonstrat efecte importante din punct de vedere clinic asupra parametrilor ECG: cea mai mare estimare punctuală a intervalului QTc corectat în funcție de placebo și valoarea inițială a fost de 7,0 ms (limita superioară unilaterală a intervalului de încredere 95% de 8,8 ms), observată la 16 ore după administrarea de doze mai mari decât cele terapeutice (600 mg netupitant și 1,5 mg palonosetron). Limita superioară a intervalului de încredere 95% pentru estimările punctuale ale QTcI corectat în funcție de placebo și valoarea inițială s-a încadrat constant în 10 ms la toate momentele de timp de pe parcursul celor 2 zile de după administrarea substanței de studiu.

Cu toate acestea, întrucât plicurile de netupitant/palonosetron conțin un antagonist al receptorului 5-HT₃, trebuie să se acționeze cu prudență în cazul administrării concomitente cu medicamente care prelungesc intervalul QT sau la pacienții care prezintă sau este probabil să prezinte o prelungire a intervalului QT. Aceste condiții includ pacienții cu antecedente personale sau familiale de prelungire a intervalului QT, dezechilibre electrolitice, insuficiență cardiacă congestivă, bradiaritmie, tulburări de conducere și pacienții care utilizează medicamente antiaritmice sau alte medicamente care induc prelungirea intervalului QT sau dezechilibre electrolitice. Hipokaliemia și hipomagneziemia trebuie corectate înainte de administrare.

Trebuie să se acționeze cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică severă, întrucât sunt disponibile date limitate cu privire la acești pacienți.

Acest medicament trebuie utilizat cu prudență la pacienții cărora li se administrează concomitent, pe cale orală, substanțe active care sunt metabolizate în principal prin intermediul CYP3A4 și care au un interval terapeutic îngust (vezi pct. 4.5).

Medicamente chimioterapice care sunt substraturi pentru CYP3A4

Netupitant este un inhibitor moderat al CYP3A4 și poate crește expunerea la medicamentele chimioterapice care sunt substraturi pentru CYP3A4, de exemplu docetaxel (vezi pct. 4.5). Prin urmare, pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea eventualei creșteri a toxicității asociate cu administrarea de medicamente chimioterapice care sunt substraturi pentru CYP3A4, inclusiv irinotecan. În plus, netupitantul poate influența și eficacitatea medicamentelor chimioterapice care necesită activare prin metabolizarea prin intermediul CYP3A4.

Excipienți

Sorbitol

Pacienții cu intoleranță ereditară la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Sodiu

Acest medicament conține 32,2 mg sodiu per plic, echivalent cu 1,61% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.

Potasiu

Acest medicament conține 2,60 mg potasiu per plic. Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienții cu funcție renală diminuată sau la pacienții care urmează o dietă cu conținut controlat de potasiu.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Atunci când plicurile cu netupitant/palonosetron sunt utilizate concomitent cu un alt inhibitor CYP3A4, este posibilă creșterea concentrațiilor plasmatice ale netupitantului. Atunci când acest medicament este utilizat concomitent cu medicamente care induc activitatea CYP3A4, este posibilă reducerea concentrațiilor plasmatice ale netupitantului, iar acest lucru poate duce la scăderea eficacității. Acest medicament poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent care sunt metabolizate prin intermediul CYP3A4.

La oameni, netupitantul este eliminat în principal prin metabolizarea hepatică mediată de CYP3A4, cu o excreție renală limitată. La om, în cazul utilizării unei doze de 300 mg, netupitantul este un substrat și un inhibitor moderat al CYP3A4. Palonosetronul este eliminat din organism atât prin excreție renală, cât și pe căi metabolice, acestea din urmă fiind mediate de mai multe enzime CYP. Palonosetronul este metabolizat în principal de CYP2D6, cu contribuții minore din partea izoenzimelor CYP3A4 și CYP1A2. Pe baza studiilor in vitro, palonosetronul nu inhibă și nu induce izoenzimele citocromului P450 la concentrații relevante din punct de vedere clinic.

Interacțiunea dintre netupitant administrat oral și palonosetron utilizat oral

Nu s-au observat interacțiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic între netupitant administrat oral și palonosetron utilizat oral.

Interacțiunea cu substraturile CYP3A4

Dexametazonă

Administrarea concomitentă a unei doze unice de 300 mg netupitant și a unei scheme terapeutice care conține dexametazonă (20 mg în Ziua 1, urmată de 8 mg de două ori pe zi din Ziua 2 până în Ziua 4) a crescut semnificativ expunerea la dexametazonă, într-o manieră dependentă de timp și doză. Valorile ASC0-24 (Ziua 1), ASC24-36 (Ziua 2) și ASC84-108 și ASC84-∞ (Ziua 4) pentru dexametazonă au crescut de 2,4 ori atunci când netupitantul a fost administrat concomitent într-o doză de 300 mg. Profilul farmacocinetic al netupitantului a rămas neschimbat atunci când acesta a fost administrat concomitent cu dexametazona.

Prin urmare, doza de dexametazonă administrată oral trebuie redusă cu aproximativ 50% atunci când se administrează concomitent cu plicurile de netupitant/palonosetron (vezi pct. 4.2).

Medicamente chimioterapice (docetaxel, etoposidă, ciclofosfamidă)

Expunerea la docetaxel și etoposidă a crescut cu 37% și, respectiv, 21% atunci când au fost administrate concomitent cu plicurile de netupitant/palonosetron. Nu s-a observat un efect consecvent în ceea ce privește ciclofosfamida după administrarea concomitentă cu netupitant.

Contraceptive orale

Plicurile de netupitant/palonosetron, atunci când au fost administrate concomitent cu o doză unică de 60 mcg etinilestradiol și 300 mcg levonorgestrel utilizată oral, nu a avut niciun efect semnificativ asupra valorii ASC a etinilestradiolului și a crescut valoarea ASC a levonorgestrelului de 1,4 ori; efectele clinice asupra eficacității contracepției hormonale sunt improbabile. Nu s-au observat modificări relevante ale farmacocineticii netupitantului și palonosetronului.

Eritromicină și midazolam

Expunerea la eritromicină și midazolam a crescut de 1,3 și, respectiv, de 2,4 ori atunci când fiecare dintre acestea au fost administrate concomitent cu netupitant. Aceste efecte nu sunt considerate importante din punct de vedere clinic. Profilul farmacocinetic al netupitantului nu a fost modificat de administrarea concomitentă cu midazolam sau eritromicină. Potențialele efecte de creștere a concentrațiilor plasmatice ale midazolamului sau ale altor benzodiazepine metabolizate prin intermediul CYP3A4 (alprazolam, triazolam) trebuie luate în considerare atunci când aceste substanțe active se administrează concomitent cu plicurile de netupitant/palonosetron.

Medicamente serotoninergice (de exemplu, ISRS și IRSN)

Au existat rapoarte privind sindromul serotoninergic după utilizarea concomitentă a antagoniștilor 5-HT₃ și a altor medicamente serotoninergice (inclusiv ISRS cum sunt fluoxetina, paroxetina, sertralina, fluvoxamina, citalopramul sau escitalopramul și IRSN cum sunt venlafaxina sau duloxetina) (vezi pct. 4.4).

Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii Akynzeo

Netupitantul este metabolizat în principal prin intermediul CYP3A4; prin urmare, administrarea concomitentă cu medicamente care inhibă sau induc activitatea CYP3A4 poate influența concentrațiile plasmatice ale netupitantului. În consecință, administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai

CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol) trebuie efectuată cu prudență, iar administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicină) trebuie evitată. Mai mult, acest medicament trebuie utilizat cu prudență la pacienții cărora li se administrează concomitent, pe cale orală, substanțe active cu un interval terapeutic îngust care sunt metabolizate în principal prin intermediul CYP3A4, cum sunt ciclosporină, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamină, ergotamină, fentanil și chinidină.

Efectul ketoconazolului și rifampicinei

Administrarea de ketoconazol, un inhibitor al CYP3A4, împreună cu plicurile de netupitant/palonosetron a crescut valoarea ASC a netupitantului de 1,8 ori și valoarea C_max de 1,3 ori, comparativ cu administrarea plicurilor de netupitant/palonosetron ca monoterapie. Administrarea concomitentă cu ketoconazol nu a modificat farmacocinetica palonosetronului.

Administrarea de rifampicină, un inductor al CYP3A4, concomitent cu Akynzeo a scăzut valoarea ASC a netupitantului de 5,2 ori și valoarea C_max de 2,6 ori. Administrarea concomitentă cu rifampicină nu a modificat farmacocinetica palonosetronului. În consecință, administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol) trebuie efectuată cu prudență, iar administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicină) trebuie evitată.

Interacțiuni suplimentare

Interacțiunea între plicurile de netupitant/palonosetron și medicamentele care sunt substraturi pentru glicoproteina P (gp P) este improbabilă. Netupitantul nu este un substrat pentru gp P. Atunci când netupitantul a fost administrat în Ziua 8 a unei scheme terapeutice cu digoxină, cu durata de 12 zile, nu s-au observat modificări ale farmacocineticii digoxinei.

Inhibarea transportorului de eflux BCRP și a izoenzimei de glucuronoconjugare UGT2B7 de către netupitant și metaboliții săi este improbabilă și, dacă ar apărea, ar avea o relevanță clinică limitată.

Datele in vitro arată că netupitantul inhibă UGT2B7; magnitudinea acestui efect în condiții clinice nu este stabilită. Se recomandă precauție la administrarea concomitentă de netupitant cu un substrat al acestei enzime (de exemplu, zidovudină, acid valproic, morfină) utilizat oral.

Datele in vitro sugerează că netupitantul inhibă efluxul transportorului BCRP. Relevanța clinică a acestui efect nu este stabilită.

Datele in vitro arată că netupitantul este un inhibitor al gp P. În cadrul unui studiu efectuat la voluntari sănătoși, netupitantul nu a modificat expunerea la digoxină, un substrat al gp P, crescând C_max a acesteia de 1,09 ori [IÎ 90%, 0,9-1,31]. Nu este exclus ca acest efect să fie mai pronunțat și, prin urmare, clinic relevant, la pacienții cu neoplasm, în special la cei cu disfuncție renală. Prin urmare, se recomandă precauție în cazul administrării concomitente de netupitant cu digoxină sau cu alte substraturi ale gp P, cum sunt dabigatran sau colchicină.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femeile aflate la vârsta fertilă/contracepție la femei

Femeile aflate la vârsta fertilă nu trebuie să fie gravide sau să rămână gravide în timpul tratamentului cu plicurile de netupitant/palonosetron. Trebuie să se efectueze un test de sarcină la toate femeile aflate în premenopauză, înainte de tratament. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și până la o lună după tratamentul cu acest medicament.

Sarcina

Netupitant

Datele provenite din utilizarea netupitantului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere, inclusiv efecte teratogene, fără marjă de siguranță, la iepure (vezi pct. 5.3).

Palonosetron

Datele provenite din utilizarea palonosetronului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Datele provenite de la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte ale palonosetronului asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).

Plicurile de netupitant/palonosetron sunt contraindicate în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă palonosetronul sau netupitantul se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru copilul alăptat. Plicurile de netupitant/palonosetron nu trebuie utilizate în timpul alăptării. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu acest medicament și timp de 1 lună după ultima doză.

Fertilitatea

Netupitant

Nu s-au observat efecte asupra fertilității în cadrul studiilor la animale.

Palonosetron

Degenerarea epiteliului seminifer a fost observată în cadrul unui studiu efectuat la șobolani (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Plicurile de netupitant/palonosetron au influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Întrucât pot induce amețeală, somnolență sau oboseală, pacienții trebuie avertizați să nu conducă vehicule sau să nu folosească utilaje în cazul apariției acestor simptome.

4.8 Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Reacțiile adverse frecvente raportate după administrarea plicurilor de netupitant/palonosetron au fost cefaleea (3,6%), constipația (3,0%) și oboseala (1,2%).

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Reacțiile adverse sunt prezentate mai jos, conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvență.

Pentru clasificarea frecvenței, s-a utilizat următoarea convenție:

Foarte frecvente (≥1/10), Frecvente (≥1/100 și <1/10), Mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100), Rare (≥1/10000 și <1/1000), Foarte rare (<1/10000), Cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

Tabelul 1: Reacții adverse

Datele de după punerea pe piață indică faptul că profilul reacțiilor adverse este în general similar cu cel observat în cadrul studiilor clinice.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Netupitant

Niciuna dintre reacțiile adverse frecvente nu poate fi atribuită netupitantului, noua componentă a combinației fixe.

Palonosetron

Au fost raportate cazuri de constipație cu impactare fecală, care au necesitat spitalizare, în asociere cu administrarea de palonosetron 0,75 mg.

În plus, edemul periorbital, dispneea și mialgia au fost raportate ca reacții adverse în asociere cu administrarea orală de palonosetron, dar nu au fost observate în cadrul etapei de dezvoltare a acestui medicament. Toate aceste reacții adverse au fost mai puțin frecvente.

Ca urmare a experienței de după punerea pe piață a palonosetronului cu administrare intravenoasă, au fost raportate cazuri foarte rare de anafilaxie, reacții anafilactice/anafilactoide și șoc. Semnele pot include urticarie, prurit, angioedem, tensiune arterială mică, constricție faringiană, constricție toracică, dispnee, pierderea cunoștinței.

Au existat, de asemenea, raportări de sindrom serotoninergic. Semnele pot include tremor, agitație, transpirații, mișcări mioclonice, hipertonie și febră.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Pe baza experienței la subiecții sănătoși expuși la netupitant 600 mg în combinație cu palonosetron 1,50 mg cu administrare orală, posibilele simptome acute ale supradozajului sunt cefalee, amețeală, constipație, anxietate, palpitații, dispoziție euforică și durere a membrelor inferioare. În caz de supradozaj, trebuie să se întrerupă administrarea medicamentului și să se asigure tratament de susținere a funcțiilor vitale și monitorizare. Dată fiind activitatea antiemetică a netupitantului și palonosetronului, este posibil ca emeza indusă de un medicament să nu fie eficace. Nu au fost efectuate studii cu privire la utilitatea dializei. Cu toate acestea, din cauza volumului de distribuție mare al palonosetronului și netupitantului, este improbabil ca dializa să constituie un tratament eficace pentru supradozaj.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antiemetice și antivomitive, antagoniști ai serotoninei (5-HT₃); codul ATC: A04AA55

Mecanism de acțiune

Netupitantul este un antagonist selectiv al receptorilor substanței P/neurokininei 1 umane (NK₁). Palonosetronul este un antagonist al receptorului 5-HT₃, cu o afinitate de legare puternică pentru acest receptor și o afinitate mică sau inexistentă pentru alți receptori. Substanțele chimioterapice produc greață și vărsături prin stimularea producerii de serotonină din celulele enterocromafine ale intestinului subțire. Serotonina activează apoi receptorii 5-HT₃ localizați pe căile aferente vagale pentru a iniția reflexul de vomă.

Emeza tardivă a fost asociată cu activarea receptorilor neurokininei 1 (NK₁) din familia tahikininelor (răspândite la scară largă în sistemul nervos central și periferic) de către substanța P. Așa cum arată studiile in vitro și in vivo, netupitantul inhibă răspunsurile mediate de substanța P.

S-a demonstrat că netupitantul trece bariera hematoencefalică, cu o fixare la nivelul receptorului NK₁ de 92,5%; 86,5%; 85,0%; 78,0% și 76,0% în corpul striat, la 6, 24, 48, 72 și, respectiv, 96 de ore după administrarea dozei de 300 mg netupitant.

Eficacitate și siguranță clinică

În cadrul a două studii-pivot separate, s-a demonstrat că administrarea orală de Akynzeo concomitent cu dexametazona previne greața și vărsăturile acute și tardive asociate cu chimioterapia antineoplazică cu efect emetogen accentuat și moderat.

Studiul privind chimioterapia cu efect emetogen accentuat (HEC)

În cadrul unui studiu clinic multicentric, randomizat, paralel, dublu-orb, controlat, care a inclus 694 de pacienți, eficacitatea și siguranța administrării orale de doze unice de netupitant în combinație cu palonosetron au fost comparate cu utilizarea orală a unei doze unice de palonosetron la pacienții cu neoplasm cărora li se administra o schemă chimioterapică ce includea cisplatină (doză mediană = 75 mg/m²). Eficacitatea Akynzeo a fost evaluată la 135 de pacienți cărora li se administrase oral o doză unică (netupitant 300 mg și palonosetron 0,5 mg) și la 136 de pacienți cărora li se administrase oral palonosetron 0,5 mg ca monoterapie.

Schemele de tratament pentru grupurile tratate cu Akynzeo și palonosetron 0,5 mg sunt prezentate în tabelul de mai jos.

Tabelul 2: Schema de tratament antiemetic cu administrare orală –– studiul HEC

Criteriul primar de evaluare a eficacității a fost rata de răspuns complet (RC) (definit ca absența episoadelor emetice, absența utilizării medicației de salvare) în decurs de 120 de ore (faza globală) după începerea administrării chimioterapiei cu efect emetogen accentuat.

Un rezumat al rezultatelor-cheie obținute din acest studiu este prezentat în Tabelul 3 de mai jos.

Tabelul 3: Proporția de pacienți respondenți cărora li s-a administrat chimioterapie cu cisplatină, în funcție de grupul de tratament și fază

^‡Faza acută: 0 până la 24 de ore după tratamentul cu cisplatină.

^†Faza tardivă: 25 până la 120 de ore după tratamentul cu cisplatină.

§Globală: 0 până la 120 de ore după tratamentul cu cisplatină.

Studiul privind chimioterapia cu efect emetogen moderat (MEC)

În cadrul unui studiu de superioritate, multicentric, randomizat, paralel, dublu-orb, controlat activ, eficacitatea și siguranța administrării orale a unei doze unice de Akynzeo au fost comparate cu utilizarea orală a unei doze unice de palonosetron 0,5 mg la pacienții cu neoplasm programați să li se administreze primul ciclu dintr-o schemă terapeutică cu antraciclină și ciclofosfamidă pentru tratamentul unei tumori maligne solide. La momentul studiului, schemele chimioterapice conținând antraciclină-ciclofosfamidă erau considerate ca având un efect emetogen moderat. Ghidurile recente au actualizat statutul acestor scheme la „cu efect emetogen accentuat”.

Tuturor pacienților li s-a administrat oral o doză unică de dexametazonă.

Tabelul 4: Schema de tratament antiemetic cu administrare orală – studiul MEC

După finalizarea ciclului 1, pacienții au avut opțiunea de a participa la o extensie cu mai multe cicluri, administrându-li-se același tratament ca cel repartizat în ciclul 1. Nu a existat o limită prestabilită pentru numărul de cicluri consecutive repetate per pacient. În total, s-a administrat medicația de studiu unui număr de 1450 de pacienți (Akynzeo n=725; palonosetron n=725). Dintre aceștia, 1438 (98,8%) au finalizat ciclul 1 și 1286 de pacienți (88,4%) au continuat tratamentul în extensia cu mai multe cicluri. În total, 907 pacienți (62,3%) au finalizat extensia cu mai multe cicluri, cu până la maxim opt cicluri de tratament.

În total 724 de pacienți (99,9%) au fost tratați cu ciclofosfamidă. Toți pacienții au fost tratați suplimentar fie cu doxorubicină (68,0%), fie cu epirubicină (32,0%).

Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost rata RC în faza tardivă, la 25-120 ore după începerea administrării chimioterapiei.

Un rezumat al rezultatelor-cheie obținute din acest studiu este prezentat în Tabelul de mai jos.

Tabelul 5: Proporția de pacienți respondenți cărora li s-a administrat chimioterapie cu antraciclină și ciclofosfamidă, în funcție de grupul de tratament și fază – ciclul 1

* Valoarea p din testul Cochran-Mantel-Haenszel, stratificat după grupa de vârstă și regiune.

^‡Faza acută: 0 până la 24 de ore după schema cu antraciclină și ciclofosfamidă

††Faza tardivă: 25 până la 120 de ore după schema cu antraciclină și ciclofosfamidă

§Globală: 0 până la 120 de ore după schema cu antraciclină și ciclofosfamidă

Pacienții au continuat participarea în extensia cu mai multe cicluri pentru până la 7 cicluri suplimentare de chimioterapie. Activitatea antiemetică a Akynzeo s-a menținut pe parcursul ciclurilor repetate pentru acei pacienți care au continuat participarea în fiecare dintre ciclurile multiple. Impactul senzației de greață și a vărsăturilor asupra vieții cotidiene a pacienților a fost evaluat utilizând Indexul de viață funcțională–Emeză (FLIE). Proporția de pacienți cu răspunsul „În ansamblu, niciun impact asupra vieții cotidiene” a fost cu 6,3% mai mare (valoare p = 0,005) în grupul de tratament cu Akynzeo (78,5%) comparativ cu grupul de tratament cu palonosetron (72,1%).

Studiul de siguranță cu mai multe cicluri la pacienții cărora li s-a administrat chimioterapie cu efect emetogen accentuat sau chimioterapie cu efect emetogen moderat

În cadrul unui studiu separat, un număr total de 413 pacienți cărora li s-au administrat cicluri inițiale și repetate de chimioterapie (inclusiv scheme de tratament cu carboplatină, cisplatină, oxaplatină și doxorubicină) au fost randomizați pentru a li se administra fie Akynzeo (n=309), fie aprepitant și palonosetron (n=104). Siguranța și eficacitatea s-au menținut pe parcursul tuturor ciclurilor.

Copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Akynzeo la toate subgrupele de copii și adolescenți în prevenirea senzației de greață și a vărsăturilor acute și tardive, asociate cu chimioterapia antineoplazicăcu efect emetogen accentuat ce conține cisplatină, și cu chimioterapia antineoplazică cu efect emetogen moderat (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Absorbție

Netupitant

Nu sunt disponibile date cu privire la biodisponibilitatea absolută a netupitantului la om; pe baza datelor provenite din două studii efectuate cu netupitant administrat intravenos, se estimează că biodisponibilitatea la om este mai mare de 60%.

În cadrul studiilor cu doze unice administrate oral, concentrația de netupitant a fost măsurabilă în plasmă în interval de 15 minute până la 3 ore după administrarea dozei. Concentrațiile plasmatice au urmat un proces de absorbție de ordin prim și au atins C_max în aproximativ 5 ore. S-a înregistrat o creștere supraproporțională a parametrilor C_max și ASC pentru dozele variind între 10 mg și 300 mg. La 82 de subiecți sănătoși cărora li s-a administrat oral o doză unică de netupitant 300 mg, concentrația plasmatică maximă a netupitantului (C_max) a fost de 486 ± 268 ng/ml (medie ± DS) și timpul median până la obținerea concentrației maxime (T_max) a fost de 5,25 ore, în timp ce ASC a fost de 15032 ± 6858 oră.ng/ml. În cadrul unei analize grupate, femeile au înregistrat o expunere mai mare la netupitant comparativ cu bărbații; s-a observat o creștere de 1,31 ori a valorii C_max, o creștere de 1,02 ori a valorii ASC și o creștere de 1,36 ori a timpului de înjumătățire plasmatică.

Valorile ASC0-∞ și C_max ale netupitantului au crescut de 1,1 ori și, respectiv, 1,2 ori după o masă cu conținut bogat de grăsimi.

La 72 de subiecți sănătoși, dozele orale unice de netupitant-palonosetron suspensie orală s-au dovedit a fi bioechivalente cu administrarea unică a unei capsule în ceea ce privește netupitantul (ASC0-t: 88,73, 96,19 [% din IÎ 90% al raportului suspensie/capsulă]).

Palonosetron

După administrarea orală, palonosetronul este bine absorbit, biodisponibilitatea absolută atingând 97%. După administrarea orală de doze unice, utilizând o soluție tampon, concentrațiile plasmatice maxime medii ale palonosetronului (C_max) și aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC0-∞) au fost proporționale cu doza în cadrul unui interval de doze cuprins între 3,0 și 80 mcg/kg, la subiecții sănătoși.

La 36 de subiecți sănătoși, bărbați și femei, cărora li s-a administrat oral o doză unică de palonosetron 0,5 mg, concentrația plasmatică maximă (C_max) a fost de 0,81 ± 1,66 ng/ml (medie ± AS) și timpul până la obținerea concentrației plasmatice maxime (T_max) a fost de 5,1 ± 1,7 ore. La subiecții de sex feminin (n=18), valoarea medie a ASC a fost cu 35% mai mare, iar valoarea medie a C_max a fost cu 26% mai mare, comparativ cu subiecții de sex masculin (n=18). La 12 pacienți cu neoplasm cărora li s-a administrat oral o doză unică de palonosetron 0,5 mg cu o oră înainte de chimioterapie, C_max a fost de 0,93 ± 0,34 ng/ml și T_max a fost de 5,1 ± 5,9 ore. Valoarea ASC a fost cu 30% mai mare la pacienții cu neoplasm comparativ cu subiecții sănătoși. Ingerarea unei mese cu conținut bogat de grăsimi nu a influențat valorile C_max și ASC ale palonosetronului administrat oral.

La 72 de subiecți sănătoși, dozele orale unice de netupitant-palonosetron suspensie orală s-au dovedit a fi bioechivalente cu administrarea unică a unei capsule în ceea ce privește palonosetronul (ASC0-t: 97,42, 101,28 [% din IÎ 90% al raportului suspensie/capsulă]).

Distribuție

Netupitant

După administrarea unei doze unice de 300 mg la pacienții cu neoplasm, distribuția netupitantului a fost caracterizată printr-un model cu două compartimente, cu un clearance sistemic median estimat de 20,5 l/oră și un volum de distribuție mare în compartimentul central (486 l). Legarea de proteinele plasmatice umane a netupitantului și a celor doi metaboliți majori ai acestuia, M1 și M3, este > 99% la concentrații plasmatice variind între 10 și 1500 ng/ml. Cel de-al treilea metabolit major, M2, se leagă de proteinele plasmatice în proporție > 97%.

Palonosetron

Palonosetronul are un volum de distribuție de aproximativ 8,3 ± 2,5 l/kg. Aproximativ 62% din palonosetron se leagă de proteinele plasmatice.

Metabolizare

Netupitant

În cazul administrării orale de doze de netupitant de 30 mg sau mai mari, în plasma umană au fost detectați trei metaboliți (derivatul di-metil, M1; derivatul N-oxid, M2; derivatul OH-metil, M3). Studiile in vitro privind metabolizarea au sugerat că CYP3A4 și, într-o mai mică măsură, CYP2D6 și CYP2C9 sunt implicate în metabolizarea netupitantului. După administrarea orală a unei doze unice de 300 mg netupitant, raporturile medii netupitant plasmatic/radioactivitate plasmatică au variat de la 0,13 la 0,49 pe parcursul unei perioade de 96 de ore după administrarea dozei. Raporturile au fost dependente de timp, valorile scăzând treptat după 24 de ore de la administrarea dozei, ceea ce indică faptul că netupitantul este metabolizat rapid. Valorile medii ale C_max pentru M1, M2 și, respectiv, M3 au fost de aproximativ 11%, 47% și 16% din cele ale substanței parentale; M2 a avut cea mai mică ASC în raport cu substanța parentală (14%), în timp ce valorile ASC pentru M1 și M3 au fost de aproximativ 29% și, respectiv, 33% din valoarea ASC a substanței parentale. În cadrul unui model farmacodinamic la animale, s-a demonstrat că toți metaboliții, M1, M2 și M3, sunt activi din punct de vedere farmacologic, M3 fiind cel mai potent, iar M2 fiind cel mai puțin activ.

Palonosetron

Palonosetronul este eliminat prin mai multe căi, aproximativ 50% fiind metabolizat pentru a forma doi metaboliți primari: N-oxid-palonosetron și 6-S­hidroxi-palonosetron. Fiecare dintre acești metaboliți are mai puțin de 1% din activitatea palonosetronului de antagonist al receptorului 5-HT₃. Studiile in vitro privind metabolizarea au sugerat că CYP2D6 și, într-o mai mică măsură, CYP3A4 și CYP1A2 sunt implicate în metabolizarea palonosetronului. Cu toate acestea, parametrii farmacocinetici clinici nu diferă în mod semnificativ între metabolizatorii lenți și rapizi ai substraturilor CYP2D6.

Eliminare

Netupitant

După administrarea unei doze unice de Akynzeo, netupitantul este eliminat din organism într-o manieră multiexponențială, cu un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare mediu aparent de 88 de ore la pacienții cu neoplasm.

Clearance-ul renal nu constituie o cale de eliminare semnificativă pentru entitățile legate de netupitant. În cazul administrării orale, procentul mediu din doza de netupitant excretat sub formă nemodificată în urină este mai mic de 1%; în total, 3,95% și 70,7% din doza marcată radioactiv s-a recuperat în urină și, respectiv, materiile fecale.

Aproximativ jumătate din doza administrată oral, marcată radioactiv sub formă de [¹⁴C]­netupitant a fost recuperată în urină și materiile fecale în decurs de 120 de ore de la administrarea dozei. S-a estimat că eliminarea pe ambele căi durează până în Ziua 29-30 după administrarea dozei.

Palonosetron

După administrarea orală a unei doze unice de 0,75 mg de [¹⁴C]­palonosetron la șase subiecți sănătoși, între 85% și 93% din doza totală marcată radioactiv s-a excretat în urină, iar între 5% și 8% s-a eliminat în materiile fecale. Cantitatea de palonosetron nemodificat excretat în urină a reprezentat aproximativ 40% din doza administrată. La subiecții sănătoși cărora li s-a administrat palonosetron 0,5 mg sub formă de capsule, timpul terminal de înjumătățire plasmatică prin eliminare (t½) al palonosetronului a fost de 37 ± 12 ore (medie ± AS), iar la pacienții cu neoplasm, t½ a fost de 48 ± 19 ore. După administrarea intravenoasă a unei doze unice de aproximativ 0,75 mg palonosetron, clearance-ul corporal total al palonosetronului la subiecții sănătoși a fost de 160 ± 35 ml/oră/kg (medie ± AS), iar clearance-ul renal a fost de 66,5 ± 18,2 ml/oră/kg.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență hepatică

Netupitant

Concentrațiile plasmatice maxime ale netupitantului și expunerea totală la netupitant au crescut la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară (n=8), moderată (n=8) și severă (n=2), comparativ cu subiecții sănătoși corespunzători, deși s-a înregistrat o variabilitate individuală marcată atât la subiecții cu insuficiență hepatică, cât și la subiecții sănătoși. Expunerea la netupitant (C_max, ASC0-t și ASC0-∞) comparativ cu subiecții sănătoși corespunzători a fost cu 11%, 28% și 19% mai mare la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară și, respectiv, cu 70%, 88% și 143% mai mare la subiecții cu insuficiență hepatică moderată. Prin urmare, nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată. Există date limitate cu privire la pacienții cu insuficiență hepatică severă (scor Child-Pugh ≥ 9).

Palonosetron

Insuficiența hepatică nu modifică în mod semnificativ clearance-ul corporal total al palonosetronului, comparativ cu subiecții sănătoși. Deși timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al palonosetronului și expunerea sistemică medie cresc la subiecții cu insuficiență hepatică severă, acest lucru nu justifică o reducere a dozei.

Insuficiență renală

Netupitant

Nu s-au efectuat studii specifice pentru evaluarea netupitantului la pacienții cu insuficiență renală. În cadrul studiului ADME, mai puțin de 5% din tot materialul legat de netupitant s-a excretat în urină și mai puțin de 1% din doza de netupitant s-a eliminat nemodificată în urină; prin urmare, acumularea netupitantului sau a metaboliților după administrarea unei doze unice ar fi neglijabilă. În plus, studiul farmacocinetic populațional nu a demonstrat nicio corelație între parametrii farmacocinetici ai netupitantului și markerii disfuncției renale.

Palonosetron

Insuficiența renală ușoară până la moderată nu modifică în mod semnificativ parametrii farmacocinetici ai palonosetronului. Expunerea sistemică totală la palonosetronul administrat intravenos a crescut cu aproximativ 28% la subiecții cu insuficiență renală severă, comparativ cu subiecții sănătoși. În cadrul unui studiu farmacocinetic populațional, pacienții cu un clearance al creatininei (Cl_cr) redus au manifestat și un clearance redus al palonosetronului, însă această reducere nu a rezultat într-o modificare semnificativă a expunerii la palonosetron.

Prin urmare, Akynzeo poate fi administrat fără ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență renală.

Nici netupitantul, nici palonosetronul nu a fost evaluat la pacienții cu boală renală în stadiu terminal.

5.3 Date preclinice de siguranță

Palonosetron

În studiile non-clinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari față de expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanță mică pentru utilizarea clinică. Studiile non-clinice indică faptul că, numai la concentrații plasmatice foarte mari, palonosetronul poate bloca canalele ionice implicate în depolarizarea și repolarizarea ventriculară și poate prelungi durata potențialului de acțiune. Degenerarea epiteliului seminifer a fost asociată cu palonosetronul în urma unui studiu de toxicitate, cu doze repetate și durata de o lună, efectuat la șobolani. Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, parturiției sau dezvoltării postnatale. În ceea ce privește traversarea placentei, sunt disponibile numai date limitate provenite din studiile la animale (vezi pct. 4.6). Palonosetronul nu este mutagen. Dozele mari de palonosetron (fiecare doză determinând o expunere de cel puțin 15 ori mai mare decât expunerea terapeutică la om), administrate zilnic timp de doi ani, au cauzat o creștere a incidenței de tumori hepatice, neoplasme endocrine (la nivelul glandei tiroidei, glandei pituitare, pancreasului, medulosuprarenalei) și tumori cutanate la șobolani, dar nu și la șoareci. Mecanismele subiacente nu sunt înțelese pe deplin, dar ca urmare a dozelor mari utilizate și întrucât medicamentul este destinat pentru administrare unică la om, aceste constatări nu sunt considerate relevante pentru utilizarea clinică.

Netupitant și combinația cu palonosetron

În studiile non-clinice, bazate pe farmacologia siguranței și toxicitatea la doze unice și repetate, au fost observate efecte numai la expuneri considerate mari față de expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanță mică pentru utilizarea clinică. Fosfolipidoza (macrofage cu aspect spumos) a fost observată în asociere cu utilizarea de netupitant, după administrarea repetată la șobolani și câini. Efectele au fost reversibile sau parțial reversibile după perioada de recuperare. Nu se cunoaște semnificația acestor constatări la om.

Studiile non-clinice indică faptul că, numai la concentrații plasmatice foarte mari, netupitantul și metaboliții săi precum și netupitant în combinație cu palonosetronul pot bloca canalele ionice implicate în depolarizarea și repolarizarea ventriculară și pot prelungi durata potențialului de acțiune. Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcției de reproducere efectuate cu netupitant la animale nu indică efecte nocive toxice directe sau indirecte asupra fertilității, parturiției sau dezvoltării postnatale.

S-au observat o creștere a incidenței anomaliilor de poziționare a membrelor și labelor la fetuși, contopirea segmentelor sternului și agenezia lobului pulmonar accesoriu după administrarea zilnică de netupitant la iepuri, în doze de 10 mg/kg și zi și mai mari, în timpul perioadei de organogeneză. În cadrul unui studiu pilot cu doze variabile, efectuat la iepuri, s-au observat cazuri de palatoschizis, microftalamie și afakie la patru fetuși dintr-o fătare în cadrul grupului la care s-a administrat doza de 30 mg/kg și zi. Nu se cunoaște relevanța acestor constatări la om. În ceea ce privește traversarea placentei și lactația, nu sunt disponibile date din studiile la animale. Netupitantul nu este mutagen.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Glicerol (E 422)

Gumă xantan

Acid citric

Citrat de sodiu dihidrat

Sorbat de potasiu

Sorbitol lichid (necristalizant) (E 420)

Apă purificată

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

30 luni.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Plic din PET/Al/PE (poliester/aluminiu/polietilenă) a 10 ml.

Disponibil în ambalaje cu 1 sau 4 plicuri individuale, ambalate într-o cutie exterioară unitară.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.

Damastown

Mulhuddart

Dublin 15

Irlanda.

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/15/1001/005

EU/1/15/1001/006

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 27 mai 2015

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 12 februarie 2026

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.