VALSACOR 80 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Valsacor 40 mg comprimate filmate

Valsacor 80 mg comprimate filmate

Valsacor 160 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine valsartan 40 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine valsartan 80 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine valsartan 160 mg.

Excipient(ți) cu efect cunoscut:

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimatele filmate de 40 mg sunt rotunde, uşor biconvexe, de culoare galben-brun, cu linie mediană pe una dintre feţe.

Comprimatele filmate de 80 mg sunt rotunde, uşor biconvexe, de culoare roz, cu linie mediană pe una dintre feţe.

Comprimatele filmate de 160 mg sunt ovale, biconvexe, de culoare galben-brun, cu linie mediană pe una dintre feţe.

Comprimatele de toate cele trei concentraţii pot fi divizate în doze egale.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Hipertensiune arterială

Tratamentul hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 și sub 18 ani.

Infarct miocardic recent

Tratamentul pacienţilor adulţi stabili clinic cu insuficienţă cardiacă simptomatică sau disfuncţie sistolică ventriculară stângă, după un infarct miocardic recent (12 ore – 10 zile) (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Insuficienţă cardiacă

Tratarea pacienţilor adulţi cu insuficienţă cardiacă simptomatică când inhibitorii ECA nu sunt toleraţi sau, la pacienţii care nu tolerează beta-blocanţii, ca terapie adjuvantă la inhibitorii când antagoniştii receptorilor de mineralocorticoizi nu pot fi utilizaţi (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.5 şi 5.1).

Hipertensiune arterială

Tratamentul hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 și sub 18 ani.

Infarct miocardic recent

Tratamentul pacienţilor adulţi stabili clinic cu insuficienţă cardiacă simptomatică sau disfuncţie sistolică ventriculară stângă, după un infarct miocardic recent (12 ore – 10 zile) (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Insuficienţă cardiacă

Tratarea pacienţilor adulţi cu insuficienţă cardiacă simptomatică când inhibitorii ECA nu sunt toleraţi sau, la pacienţii care nu tolerează beta-blocanţii, ca terapie adjuvantă la inhibitorii ECA când antagoniştii receptorilor de mineralocorticoizi nu pot fi utilizaţi (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.5 şi 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Infarct miocardic recent

La pacienţii stabili din punct de vedere al stării clinice, tratamentul poate fi iniţiat nu mai devreme de 12 ore după un infarct miocardic. După o doză iniţială de 20 mg, de două ori pe zi, în săptămânile următoare, doza de valsartan trebuie crescută treptat la 40 mg, 80 mg şi 160 mg, de două ori pe zi. La iniţierea tratamentului va fi utilizat comprimatul divizabil de 40 mg. Doza ţintă maximă este de 160 mg de două ori pe zi. În general, se recomandă creşterea dozei la 80 mg de două ori pe zi, în 2 săptămâni de la iniţierea tratamentului şi atingerea dozei maxime de 160 mg de două ori pe zi, după 3 luni de tratament, în funcţie de tolerabilitatea pacientului. În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale simptomatice sau a disfuncţiei renale, trebuie luată în considerare reducerea dozei de medicament.

Valsartanul poate fi utilizat la pacienţi la care se administrează şi alte medicamente în perioada postinfarct miocardic, de exemplu trombolitice, acid acetilsalicilic, beta-blocante, statine şi diuretice. Asocierea cu inhibitori ECA nu este recomandată (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Evaluarea pacienţilor în perioada post-infarct miocardic trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale.

Insuficienţă cardiacă

Doza iniţială recomandată de Valsacor este de 40 mg, de două ori pe zi. Doza poate fi crescută gradat până la 80 sau 160 mg, de două ori pe zi, la intervale de cel puţin două săptămâni, în funcţie de tolerabilitatea pacientului. În timpul tratamentului trebuie luată în considerare reducerea dozelor de diuretice. Doza zilnică maximă administrată în studiile clinice a fost de 320 mg, fracţionată în două prize zilnice.

Valsartan poate fi administrat împreună cu alte tratamente pentru insuficienţa cardiacă. Cu toate acestea, nu este recomandată tripla combinaţie dintre un inhibitor al ECA, valsartan şi un beta-blocant sau un diuretic care economiseşte potasiul (vezi pct. 4.4. şi 5.1).

Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale.

Hipertensiune arterială

Doza iniţială recomandată de Valsacor este de 80 mg, o dată pe zi. Efectul antihipertensiv devine evident în cursul primelor 2 săptămâni, iar cel maxim se observă după 4 săptămâni de tratament. În cazul pacienţilor la care tensiunea arterială nu este controlată adecvat, doza poate fi crescută la 160 mg şi până la maxim 320 mg.

Valsacor poate fi utilizat în asociere cu alte antihipertensive (vezi pct. 4.3, 4.4, 4.5 şi 5.1). Pentru o scădere mai pronunţată a valorilor tensiunii arteriale, se poate adăuga un diuretic tiazidic.

Infarct miocardic recent

La pacienţii stabili din punct de vedere al stării clinice, tratamentul poate fi iniţiat nu mai devreme de 12 ore după un infarct miocardic. După o doză iniţială de 20 mg, de două ori pe zi, în săptămânile următoare, doza de valsartan trebuie crescută treptat la 40 mg, 80 mg şi 160 mg, de două ori pe zi. La iniţierea tratamentului va fi utilizat comprimatul divizabil de 40 mg.

Doza ţintă maximă este de 160 mg de două ori pe zi. În general, se recomandă creşterea dozei la 80 mg de două ori pe zi, în 2 săptămâni de la iniţierea tratamentului şi atingerea dozei maxime de 160 mg de două ori pe zi, după 3 luni de tratament, în funcţie de tolerabilitatea pacientului. În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale simptomatice sau a disfuncţiei renale, trebuie luată în considerare reducerea dozei de medicament.

Valsartan poate fi utilizat la pacienţi la care se administrează şi alte medicamente în perioada postinfarct miocardic, de exemplu trombolitice, acid acetilsalicilic, beta-blocante, statine şi diuretice. Asocierea cu inhibitori ECA nu este recomandată (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Evaluarea pacienţilor în perioada post-infarct miocardic trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale.

Insuficienţă cardiacă

Doza iniţială recomandată de Valsacor este de 40 mg, de două ori pe zi. Doza poate fi crescută gradat până la 80 sau 160 mg, de două ori pe zi, la intervale de cel puţin două săptămâni, în funcţie de tolerabilitatea pacientului. În timpul tratamentului trebuie luată în considerare reducerea dozelor de diuretice. Doza zilnică maximă administrată în studiile clinice a fost de 320 mg, fracţionată în două prize zilnice.

Valsartan poate fi administrat împreună cu alte tratamente pentru insuficienţa cardiacă. Cu toate acestea, nu este recomandată tripla combinaţie dintre un inhibitor al ECA, valsartan şi un beta-blocant sau un diuretic care economiseşte potasiul (vezi pct. 4.4. şi 5.1).

Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici.

Insuficienţă renală

La pacienţii adulţi cu clearance-ul creatininei >10 ml/min nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Insuficienţă hepatică

Valsartan este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi la pacienţii cu colestază (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). La pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, fără colestază, doza maximă recomandată este de 80 mg valsartan.

Copii şi adolescenţi

Copii și adolescenți cu hipertensiune arterială

Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 și sub 18 ani

Doza iniţială este de 40 mg o dată pe zi, pentru copiii cu greutate corporală sub 35 kg şi de 80 mg o dată pe zi, pentru copiii cu greutate corporală de peste 35 kg. Doza trebuie ajustată în funcţie de răspunsul tensiunii arteriale și tolerabilitate. Dozele maxime utilizate în studiile clinice apar în tabelul următor, astfel încât dozele mai mari nu sunt recomandate.

Greutate Doza maximă utilizată în studiile clinice

≥18 kg până la 35 kg 80 mg

≥35 kg până la 80 kg 160 mg

≥80 kg până la ≤160 kg 320 mg

Copii cu vârsta sub 6 ani

Datele existente sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 şi 5.2. Siguranţa şi eficacitatea Valsacor la copiii cu vârsta sub 1 an nu au fost stabilite.

Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 și sub 18 ani cu insuficienţă renală

Nu există date despre utilizarea valsartanului la copiii cu clearance-ul creatininei <30 ml/min şi la cei dializaţi, prin urmare valsartanul nu este recomandat pentru aceşti pacienţi. Pentru copiii cu clearanceul creatininei >30 ml/min nu este necesară ajustarea dozei. Este necesară monitorizarea cu atenţie a funcţiei renale şi a potasemiei (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 și sub 18 ani cu insuficienţă hepatică

Similar adulţilor, Valsacor este contraindicat la copiii cu insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi colestază (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). Experienţa clinică privind utilizarea Valsacor la copii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată este limitată. La aceşti pacienţi, doza de valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg.

Copii și adolescenţi cu insuficienţă cardiacă şi infarct miocardic recent

Valsartan nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani şi insuficienţă cardiacă sau infact miocardic recent, datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.

Mod de administrare

Valsacor poate fi administrat indiferent de momentul mesei şi trebuie administrat cu apă.

4.3 Contraindicaţii

• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
• Insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi colestază.
• Trimestrul doi şi trei de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
• Administrarea concomitentă a Valsartan cu medicamente care conţin aliskiren este contraindicată cu aliskiren la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG <60 ml/min/1,73 m²) (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Hiperkaliemie

Nu este recomandată utilizarea concomitentă cu suplimente de potasiu, diuretice care economisesc potasiul, înlocuitori de sare ce conţin potasiu sau alte medicamente care cresc concentraţiile plasmatice de potasiu (heparină, etc.). Dacă este necesar, se recomandă monitorizarea potasemiei.

Insuficienţă renală

În prezent, nu există date despre utilizarea în siguranţă la pacienţii cu clearance-ul creatininei <10 ml/min şi la pacienţii dializaţi, de aceea, valsartanul trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. La pacienţii cu clearance-ul creatininei >10 ml/min nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, fără colestază, valsartanul trebuie utilizat cu precauţie (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Pacienţi cu depleţie de sodiu şi/sau hipovolemie

În cazuri rare, după iniţierea tratamentului cu valsartan la pacienţii cu depleţie severă de sodiu şi/sau volemică, cum sunt cei care utilizează doze mari de diuretice, poate să apară hipotensiune arterială simptomatică. Înainte de iniţierea tratamentului cu valsartan, trebuie corectate depleţia de sodiu şi/sau depleţia volemică, de exemplu, prin reducerea dozei de diuretic.

Stenoza arterei renale

La pacienţii cu stenoză bilaterală a arterelor renale sau stenoza arterei renale pe rinichi unic, nu a fost stabilită siguranţa utilizării valsartanului.

Administrarea pe termen scurt de valsartan la doisprezece pacienţi cu hipertensiune arterială renovasculară secundară unei stenoze renale unilaterale nu a indus nicio modificare semnificativă a hemodinamicii renale, a concentraţiilor plasmatice ale creatininei sau concentraţiilor plasmatice ale ureei (BUN). Totuşi, deoarece medicamentele care afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron pot creşte concentraţiile plasmatice ale ureei şi creatininei la pacienţii cu stenoză arterială renală unilaterală, se recomandă monitorizarea funcţiei renale a pacienţilor trataţi cu valsartan.

Transplant renal

În prezent nu există date asupra siguranţei utilizării valsartanului la pacienţii cu transplant renal recent.

Hiperaldosteronism primar

Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu trebuie trataţi cu valsartan, deoarece sistemul lor reninăangiotensină nu este activat.

Angioedem intestinal

Angioedemul intestinal a fost raportat la pacienții tratați cu antagoniști ai receptorilor de angiotensină II, inclusiv valsartan (vezi pct. 4.8). Acești pacienți au prezentat dureri abdominale, greață, vărsături și diaree. Simptomele s-au remis după întreruperea tratamentului cu antagoniști ai receptorilor de angiotensină II. Dacă se diagnostichează angioedemul intestinal, trebuie întreruptă administrarea de valsartan și trebuie inițiată monitorizarea adecvată, până la remisia completă a simptomelor.

Stenoza valvei aortice şi mitrale, cardiomiopatia hipertrofică obstructivă

Similar tuturor vasodilatoarelor, la pacienţii cu stenoză aortică sau mitrală, sau cardiomiopatie hipertrofică obstructivă (CHO), se recomandă precauţie specială.

Sarcina

Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II (ARA II) nu trebuie început în timpul sarcinii. În cazul în care continuarea tratamentului cu ARA II nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie transferate la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARA II trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Infarct miocardic recent

Asocierea de captopril şi valsartan nu a evidenţiat vreun beneficiu clinic suplimentar, însă riscul evenimentelor adverse a crescut, comparativ cu tratamentul în monoterapie cu medicamentele respective (vezi pct. 4.8 şi 5.1). De aceea, asocierea de valsartan şi un inhibitor ECA nu este recomandată.

Se recomandă prudenţă la iniţierea tratamentului la pacienţii în perioada post-infarct miocardic. Evaluarea pacienţilor în perioada post-infarct miocardic trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale (vezi pct. 4.2).

Utilizarea valsartanului la pacienţii în perioada post-infarct miocardic determină, de obicei, o oarecare reducere a tensiunii arteriale dar, de regulă, în cazul respectării schemei de dozaj recomandate, nu este necesară întreruperea tratamentului în cazul persistenţei hipotensiunii arteriale simptomatice (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă cardiacă

Riscul apariţiei reacţiilor adverse, mai ales hipotensiune arterială, hiperkaliemie şi funcţie renală afectată (inclusiv insuficienţă renală acută), poate creşte când Valsartan este utilizat în combinaţie cu un inhibitor al ECA. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, tripla combinaţie care constă într-un inhibitor al ECA, un beta-blocant şi Valsartan nu a evidenţiat niciun beneficiu clinic (vezi pct. 5.1). Această combinaţie creşte aparent riscul apariţiei reacţiilor adverse şi, prin urmare, nu este recomandată. De asemenea, nu este recomandată tripla combinaţie care constă într-un inhibitor al ECA, un antagonist al receptorilor de mineralocorticoizi şi valsartan. Utilizarea acestor combinaţii trebuie să aibă loc sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Trebuie avută grijă la începerea tratamentului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale (vezi pct. 4.2).

Utilizarea Valsartan la pacienţii cu insuficienţă cardiacă determină, de regulă, scăderea tensiunii arteriale, cu toate acestea, întreruperea tratamentului din cauza hipotensiunii arteriale simptomatice persistente nu este, de obicei, necesară cu condiţia să fie respectate instrucţiunile privind dozele (vezi pct. 4.2).

La pacienţii a căror funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensinăaldosteron (de exemplu, pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă), tratamentul cu inhibitori ECA a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemie progresivă şi, în cazuri rare, cu insuficienţă renală acută şi/sau deces. Deoarece valsartanul este un blocant al receptorilor angiotensinei II, nu se poate exclude posibilitatea ca utilizarea Valsartan să fie asociată cu afectarea funcţiei renale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Infarct miocardic recent

Asocierea de captopril şi valsartan nu a evidenţiat vreun beneficiu clinic suplimentar, însă riscul evenimentelor adverse a crescut, comparativ cu tratamentul în monoterapie cu medicamentele respective (vezi pct. 4.8 şi 5.1). De aceea, asocierea de valsartan şi un inhibitor ECA nu este recomandată.

Se recomandă prudenţă la iniţierea tratamentului la pacienţii în perioada post-infarct miocardic. Evaluarea pacienţilor în perioada post-infarct miocardic trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale (vezi pct. 4.2).

Utilizarea valsartanului la pacienţii în perioada post-infarct miocardic determină, de obicei, o oarecare reducere a tensiunii arteriale dar, de regulă, în cazul respectării schemei de dozaj recomandate, nu este necesară întreruperea tratamentului în cazul persistenţei hipotensiunii arteriale simptomatice (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă cardiacă

Riscul apariţiei reacţiilor adverse, mai ales hipotensiune arterială, hiperkaliemie şi funcţie renală afectată (inclusiv insuficienţă renală acută), poate creşte când Valsartan este utilizat în combinaţie cu un inhibitor al ECA. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, tripla combinaţie care constă într-un inhibitor al ECA, un beta-blocant şi Valsartan nu a evidenţiat niciun beneficiu clinic (vezi pct. 5.1). Această combinaţie creşte aparent riscul apariţiei reacţiilor adverse şi, prin urmare, nu este recomandată. De asemenea, nu este recomandată tripla combinaţie care constă într-un inhibitor al ECA, un antagonist al receptorilor de mineralocorticoizi şi valsartan. Utilizarea acestor combinaţii trebuie să aibă loc sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Trebuie avută grijă la începerea tratamentului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale (vezi pct. 4.2).

Utilizarea Valsartan la pacienţii cu insuficienţă cardiacă determină, de regulă, scăderea tensiunii arteriale, cu toate acestea, întreruperea tratamentului din cauza hipotensiunii arteriale simptomatice persistente nu este, de obicei, necesară cu condiţia să fie respectate instrucţiunile privind dozele (vezi pct. 4.2).

La pacienţii a căror funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensinăaldosteron (de exemplu, pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă), tratamentul cu inhibitori ECA a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemie progresivă şi, în cazuri rare, cu insuficienţă renală acută şi/sau deces. Deoarece valsartanul este un blocant al receptorilor angiotensinei II, nu se poate exclude posibilitatea ca utilizarea Valsartan să fie asociată cu afectarea funcţiei renale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică

Antecedente de angioedem

Angioedemul, inclusiv edemul laringian şi glotic, ce determină obstrucţia căilor aeriene şi/sau edemul feţei, buzelor, faringelui, şi/sau al limbii, a fost raportat la pacienţii trataţi cu valsartan; unii dintre aceşti pacienţi au prezentat anterior angioedem la administrarea altor medicamente, inclusiv inhibitori ai ECA. Tratamentul cu Valsacor trebuie întrerupt imediat la pacienţii care dezvoltă angioedem, şi Valsacor nu mai trebuie re-administrat (vezi pct. 4.8).

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Copii şi adolescenţi

Insuficienţă renală

Nu există date despre utilizarea valsartanului la copiii cu clearance-ul creatininei <30 ml/min şi la cei dializaţi, prin urmare valsartanul nu este recomandat pentru aceşti pacienţi. Pentru copiii cu clearanceul creatininei >30 ml/min nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Este necesară monitorizarea cu atenţie a funcţiei renale şi a potasemiei, mai ales în prezenţa altor stări clinice (hipertermie, deshidratare) care pot modifica funcţia renală.

Insuficienţă hepatică

Similar adulţilor, valsartanul este contraindicat la copiii cu insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară şi colestază (vezi pct. 4.3 şi 5.2). Experienţa clinică privind utilizarea valsartanului la copii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată este limitată. La aceşti pacienţi, doza de valsartan nu trebuie să depăşească 80 mg.

Atenţionări speciale privind excipienţii medicamentului

Valsacor conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Valsacor conţine sodiu. Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat, adică poate fi considerat „fără sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Blocajul dublu al sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA) cu ARA II, IECA sau aliskiren

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului reninăangiotensină-aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).

Utilizare concomitentă nerecomandată

Litiu

În timpul administrării concomitente de litiu şi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, inclusiv valsartan, au fost raportate creşteri reversibile ale concentraţiilor plasmatice ale litiului şi creşteri ale toxicităţii acestuia. Prin urmare, se recomandă monitorizarea atentă a valorilor concentraţiilor plasmatice ale litiului în timpul administrării concomitente. Dacă se administrează concomitent şi un diuretic, riscul apariţiei toxicităţii litiului poate continua să crească la administrarea de amlodipină/valsartan.

Diuretice care economisesc potasiul, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare ce conţin potasiu, care pot determina creşterea concentraţiilor plasmatice de potasiu.

Dacă este necesară utilizarea concomitentă de valsartan şi medicamente care afectează concentraţiile plasmatice ale potasiului, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale potasiului.

Utilizare concomitentă care necesită precauţie

Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori selectivi ai COX-2, acid acetilsalicilic (>3 g pe zi) şi AINS neselective.

Administrarea concomitentă de antagonişti ai angiotensinei II şi AINS poate determina atenuarea efectului antihipertensiv. Mai mult, utilizarea concomitentă de antagonişti ai angiotensinei II şi AINS poate determina creşterea riscului de agravare a funcţiei renale şi la creşterea concentraţiilor plasmatice ale potasiului.

De aceea, se recomandă monitorizarea funcţiei renale la iniţierea tratamentului, precum şi hidratarea corespunzătoare a pacientului.

Transportori hepatici

Datele in vitro indică faptul că valsartanul este substrat metabolic al transportorului hepatic de influx OATP1B1/OATP1B3 şi al transportorului hepatic de eflux MRP2. Relevanţa clinică a acestui fapt nu este cunoscută. Administrarea concomitentă de inhibitori ai transportorului de influx (de exemplu, rifampicina, ciclosporină) sau transportorului de eflux (de exemplu, ritonavir) poate creşte expunerea sistemică la valsartan. Se recomandă atenţie adecvată la iniţierea sau întreruperea tratamentului concomitent cu astfel de medicamente.

Alte interacţiuni

În studiile de interacţiune medicamentoasă cu valsartan, nu s-au observat interacţiuni semnificative clinic cu următoarele medicamente: cimetidină, warfarină, furosemidă, digoxină, atenolol, indometacină, hidroclorotiazidă, amlodipină, glibenclamidă.

Copii şi adolescenţi

În cazul hipertensiunii arteriale la copii şi adolescenţi, în care tulburările renale consecutive sunt obişnuite, se recomandă precauţie la utilizarea concomitentă de valsartan şi alte medicamente care inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron, care pot determina creşterea potasemiei. Trebuie monitorizată cu atenţie funcţia renală şi potasemia.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Utilizarea antagoniştilor receptorilor angiotensinei II (ARA II) nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARA II în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

În ciuda faptului că dovezile epidemiologice privind riscul teratogen apărut în urma expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente, o uşoară creştere a riscului nu poate fi exclusă. Deşi nu sunt disponibile date epidemiologice controlate cu privire la riscul asociat utilizării ARA II, pentru această clasă de medicamente pot exista riscuri asemănătoare. În cazul în care continuarea tratamentului cu ARA II nu este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie să treacă la un tratament antihipertensiv alternativ cu profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. În momentul diagnosticării unei sarcini, tratamentul cu ARA II trebuie oprit imediat şi, dacă este cazul, se începe un tratament alternativ.

Se cunoaşte faptul că tratamentul cu ARA II în trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină are efecte fetotoxice la om (scăderea funcţiei renale, oligohidroamnios, întârziere în osificarea craniului) şi induce toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3).

Dacă expunerea la ARA II a avut loc în al doilea trimestru de sarcină, se recomandă monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.

Nou-născuţii şi sugarii ale căror mame au utilizat ARA II trebuie atent monitorizaţi în vederea depistării hipotensiunii arteriale (vezi, de asemenea, pct. 4.3 şi 4.4).

Alăptarea

Deoarece nu sunt disponibile date privind utilizarea valsartanului în timpul alăptării, nu se recomandă utilizarea valsartanului şi este de preferat ca în această perioadă să se utilizeze tratamente alternative cu profile de siguranţă mai bine stabilite, în special în cazul alăptării nounăscutului sau prematurului.

Fertilitatea

Valsartan nu prezintă efecte adverse asupra performanţei reproductive la masculii sau femelele de şobolan, după administrarea unor doze de până la 200 mg/kg corp pe zi, ceea ce reprezintă de 6 ori doza maximă recomandată la om, în mg/m² (calculele presupun utilizarea unei doze orale de 320 mg/zi la un pacient cu greutatea de 60 kg).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu au fost efectuate studii despre efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule. În cazul conducerii vehiculelor şi a folosirii utilajelor, trebuie să se ţină cont de posibilitatea apariţiei ameţelilor sau fatigabilităţii.

4.8 Reacţii adverse

În studiile clinice controlate la pacienţi adulţi cu hipertensiune arterială, incidenţa generală a reacţiilor adverse (RA) a fost comparabilă cu incidenţa în grupul la care s-a administrat placebo şi corespunde farmacologiei valsartanului. Incidenţa RA nu a părut să depindă de doză sau de durata tratamentului şi, de asemenea, nici de sex, vârstă sau rasă.

RA raportate în studiile clinice, în perioada de după punerea pe piaţă şi în urma investigaţiilor de laborator sunt prezentate mai jos conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe.

Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, în ordine descrescătoare, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (>1/1 000 şi <1/100), rare (>1/10 000 şi <1/1 000), foarte rare (<1/10 000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severităţii.

Pentru RA raportate în perioada de după punerea pe piaţă şi în urma investigaţiilor de laborator, nu este posibilă clasificarea în funcţie de frecvenţă, de aceea, sunt prezentate cu menţiunea “cu frecvenţă necunoscută”.

Hipertensiune arterială

Tulburări hematologice şi limfatice

Cu frecvenţă necunoscută Scăderea hemoglobinemiei, scăderea hematocritului, neutropenie, trombocitopenie

Tulburări ale sistemului imunitar

Cu frecvenţă necunoscută Reacţii de hipersensibilitate, incluzând boala serului

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Cu frecvenţă necunoscută Creşterea potasemiei, hiponatremie

Tulburări acustice şi vestibulare

Mai puţin frecvente Vertij

Tulburări vasculare

Cu frecvenţă necunoscută Vasculită

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Mai puţin frecvente Tuse

Tulburări gastro-intestinale

Mai puţin frecvente Durere abdominală

Foarte rare Angioedem intestinal

Tulburări hepatobiliare

Cu frecvenţă necunoscută Creşterea concentraţiei enzimelor hepatice, incluzând creşterea bilirubinemiei

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Cu frecvenţă necunoscută Angioedem, dermatită buloasă, erupţie cutanată tranzitorie, prurit

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Cu frecvenţă necunoscută Mialgie

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Cu frecvenţă necunoscută Deficienţă şi insuficienţă renală, creşterea creatininemiei

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Mai puţin frecvente Fatigabilitate

Copii şi adolescenţi

Hipertensiune arterială

Efectul antihipertensiv al valsartanului a fost evaluat în două studii clinice randomizate, dublu-orb (fiecare urmat de o perioadă de prelungire sau de studiu) și un studiu clinic deschis. Aceste studii clinice au inclus 711 pacienţi copii, cu vârsta cuprinsă între 6 și sub 18 ani, cu sau fără insuficiență cronică renală (IRC), dintre care 560 de pacienți au fost tratați cu valsartan. Cu excepţia unor tulburări izolate gastrointestinale (cum au fost durere abdominală, greaţă, vărsături) şi ameţeli, între profilul de siguranţă pentru copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și sub 18 ani şi cel pentru adulţi nu s-au observat diferenţe în ceea ce priveşte tipul, frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse.

Evaluarea neurocognitivă şi dezvoltarea la pacienţii copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 16 ani nu a determinat un impact clinic relevant al reacţiilor adverse în timpul unui tratament cu valsartan cu durata de până la un an.

A fost efectuată o analiză centralizată a 560 de pacienți hipertensivi copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani) care au fost tratați fie cu valsartan [n = 483] sau cu o terapie antihipertensivă combinată, incluzând valsartan [n = 77]. Dintre cei 560 pacienți, 85 (15,2%) au avut IRC (FFG inițială <90 ml / min / 1,73m² ). În total, 45 (8,0%) pacienți au întrerupt un studiu din cauza reacțiilor adverse. În total, 111 (19,8%) pacienți au prezentat reacții adverse (RA), dintre care cele mai frecvente au fost cefaleea (5,4%), amețelile (2,3%) și hiperpotasemia (2,3%). La pacienții cu IRC, cele mai frecvente reacții adverse au fost hiperkaliemia (12,9%), cefaleea (7,1%), creșterea creatininemiei (5,9%) și hipotensiunea arterială (4,7%). La pacienții fără IRC, cele mai frecvente reacții adverse au fost cefaleea (5,1%) și amețelile (2,7%). RA au fost observate mai frecvent la pacienții tratați cu valsartan în combinație cu alte medicamente antihipertensive, decât la monoterapia cu valsartan.

Efectul antihipertensiv al valsartanului la copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 6 ani a fost evaluat în trei studii clinice, dublu-orb, randomizate (fiecare urmat de o extensie). În primul studiu, efectuat la 90 de copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi sub 6 ani au fost observate două decese şi cazuri izolate de creştere accentuată a valorilor serice ale transaminazelor hepatice. Aceste cazuri au apărut la un grup care a prezentat comorbidităţi semnificative. Nu a fost stabilită o relaţie cauzală cu valsartanul. În cele două studii ulterioare în care au fost randomizați 202 copii cu vârsta cuprinsă între 1 şi sub 6 ani, nu au avut loc creşteri semnificative ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice sau decese ca urmare a tratamentului cu valsartan.

Într-o analiză centralizată a celor două studii ulterioare efectuate la 202 copii hipertensivi (cu vârsta cuprinsă între 1 și sub 6 ani), toți pacienții au administrat valsartan în monoterapie în cadrul unor perioade dublu-orb (exclusiv perioada de retragere în care s-a administrat placebo). Dintre acestea, 186 pacienți au continuat fie în cadrul extensiei, fie în perioada de administrare în regim deschis. Dintre cei 202 pacienți, 33 (16,3%) au avut boală renală cronică (eGFR inițial <90 ml/min). În perioada dubluorb, doi pacienți (1%) au întrerupt definitiv administrarea din cauza unui eveniment advers. În perioada de administrare în regim deschis sau în perioada de extensie a studiului, patru pacienți (2,1%) au întrerupt definitiv administrarea din cauza unui eveniment advers. În perioada de administrare în regim dublu-orb, 13 (7,0%) pacienți au prezentat minimum o reacție adversă. Cele mai frecvente reacții adverse au fost vărsături n=3 (1,6%) și diaree n=2 (1,1%). A apărut o reacție adversă ADR (diaree) în grupul care a prezentat boală renală cronică. În perioada de administrare în regim deschis, 5,4% pacienți (10/186) au prezentat minimum o reacție adversă. Cea mai frecventă reacție adversă a fost apetitul alimentar scăzut care a fost raportat de doi pacienți (1,1%). Atât în perioada de administrare în regim dublu-orb, cât și în perioada de administrare în regim dechis, hiperkaliemia a fost raportată la câte un pacient pentru fiecare perioadă. Nu au existat cazuri de hipotensiune arterială sau amețeli nici în perioada de administrare în regim dublu-orb, nici în perioada de administrare în regim deschis.

Hiperkalemia a fost observată mai frecvent la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 1 şi sub 18 ani, cu boală renală cronică preexistentă. Riscul apariției hiperkaliemiei este mai mare la copiii cu vârsta cuprinsă între 1 și 5 ani, comparativ cu copiii cu vârsta cuprinsă între 6 și sub 18 ani.

Profilul de siguranţă observat în studiile clinice controlate la pacienţi adulţi în perioada post-infarct de miocard şi/sau insuficienţă cardiacă este diferit de profilul de siguranţă total observat la pacienţii hipertensivi. Acest fapt poate fi atribuit afecţiunii de fond a pacienţilor. RA apărute în perioada postinfarct de miocard şi/sau insuficienţă cardiacă la pacienţi adulţi sunt prezentate mai jos:

Perioada post-infarct miocardic şi/sau insuficienţă cardiacă (numai pentru pacienţi adulţi)

Tulburări hematologice şi limfatice

Frecvenţă necunoscută Trombocitopenie

Tulburări ale sistemului imunitar

Frecvenţă necunoscută Reacţii de hipersensibilitate, incluzând boala serului

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Mai puţin frecvente Hiperkaliemie

Frecvenţă necunoscută Creşterea potasemiei, hiponatremie

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente Ameţeli, ameţeli posturale

Mai puţin frecvente Sincopă, cefalee

Tulburări acustice şi vestibulare

Mai puţin frecvente Vertij

Tulburări cardiace

Mai puţin frecvente Insuficienţă cardiacă

Tulburări vasculare

Frecvente Hipotensiune arterială, hipotensiune arterială ortostatică

Cu frecvenţă necunoscută Vasculită

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Mai puţin frecvente Tuse

Tulburări gastro-intestinale

Mai puţin frecvente Greaţă, diaree

Foarte rare Angioedem intestinal

Tulburări hepatobiliare

Cu frecvenţă necunoscută Creşterea concentraţiei enzimelor hepatice

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Mai puţin frecvente Angioedem

Cu frecvenţă necunoscută Dermatită buloasă, erupţie cutanată tranzitorie, prurit

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Cu frecvenţă necunoscută Mialgie

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Frecvente Deficienţă şi insuficienţă renală

Mai puţin frecvente Insuficienţă renală acută, creşterea creatininemiei

Cu frecvenţă necunoscută Creşterea uremiei

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Mai puţin frecvente Astenie, fatigabilitate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la:

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro

4.9 Supradozaj

Simptome

Supradozajul cu valsartan poate determina hipotensiune arterială marcată, care poate induce scăderea nivelului conştienţei, colaps circulator şi/sau şoc.

Tratament

Măsurile terapeutice depind de perioada care a trecut de la ingestie şi tipul şi severitatea simptomelor, stabilizarea circulatorie fiind de importanţă majoră.

În caz de hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în clinostatism şi trebuie efectuată corecţia volemiei.

Este puţin probabil ca valsartanul să fie eliminat prin hemodializă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antagonişti ai angiotensinei II, codul ATC: C09CA03.

Valsartanul este un antagonist specific, activ şi potent al receptorului angiotensinei II (Ang II) cu administrare orală. Acţionează selectiv asupra subtipului de receptor AT₁ care este responsabil de acţiunile cunoscute ale angiotensinei II. Concentraţiile plasmatice crescute ale Ang II, după blocarea receptorului AT₁ prin valsartan, pot stimula receptorii liberi AT₂, care prezintă funcţii antagoniste efectelor receptorilor AT₁ asupra vaselor sanguine. Valsartanul nu are nicio activitate parţial agonistă asupra receptorilor AT₁ şi prezintă o afinitate mai mare (de aproximativ 20000 ori) pentru receptorul AT_1, decât pentru receptorul AT₂. Valsartanul nu se leagă şi nici nu blochează alţi receptori hormonali sau canale ionice importante în reglarea cardiovasculară.

Valsartanul nu inhibă ECA, cunoscută şi sub numele de kininaza II, care transformă Ang I în Ang II şi degradează bradikinina. Deoarece nu prezintă efect asupra ECA şi nu potenţează bradikinina sau substanţa P, antagoniştii angiotensinei II sunt puţin probabil asociaţi cu tusea. În studiile clinice în care valsartanul a fost comparat cu un inhibitor ECA, incidenţa tusei uscate a fost semnificativ mai mică (p< 0,05) la pacienţii trataţi cu valsartan, decât la cei trataţi cu un inhibitor ECA (2,6%, comparativ cu 7,9%). Într-un studiu clinic la pacienţi cu istoric de tuse uscată în timpul tratamentului cu un inhibitor ECA, 19,5% dintre subiecţii în tratament cu valsartan şi 19,0% dintre cei în tratament cu un diuretic tiazidic au prezentat tuse, comparativ cu 68,5% dintre cei trataţi cu un inhibitor ECA (p<0,05).

Post-infarct miocardic

Studiul privind utilizarea valsartanului în infarctul miocardic acut (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion trial - VALIANT) a fost randomizat, controlat, multinaţional, dublu-orb, efectuat la 14703 pacienţi cu infarct miocardic acut şi semne de insuficienţă cardiacă congestivă şi/sau disfuncţie sistolică ventriculară stângă (manifestată ca fracţie de ejecţie ≤ 40% la ventriculografie cu radionuclid sau ≤ 35% la ecografie cardiacă sau angiografie ventriculară de contrast). Pacienţii au fost distribuiţi randomizat, la interval de 12 ore până la 10 zile de la debutul simptomelor infarctului miocardic, întrunul din cele trei grupuri de tratament, pentru un timp mediu de tratament de doi ani cu: valsartan, captopril, sau asocierea de valsartan şi captopril. Durata medie de tratament a fost de doi ani. Criteriul final principal de evaluare a fost timpul până la mortalitatea de toate cauzele.

Valsartanul a fost la fel de eficace ca şi captoprilul în reducerea mortalităţii de toate cauzele după infarct miocardic. Mortalitatea de toate cauzele a fost similară în grupurile valsartan (19,9%), captopril (19,5%), şi valsartan + captopril (19,3%).

Asocierea valsartan şi captopril nu a prezentat un beneficiu suplimentar faţă de captopril în monoterapie. Nu a existat vreo diferenţă în ceea ce priveşte mortalitatea de toate cauzele în funcţie de vârstă, sex, rasă, tratamentele iniţiale sau afecţiunile preexistente.

Valsartanul a fost, de asemenea, eficace în prelungirea perioadei de până la decesul de cauză cardiovasculară, reducerea mortalităţii cardiovasculare, a spitalizării pentru insuficienţă cardiacă, infarct miocardic recurent, stop cardiac resuscitat şi hemoragie cerebrală non-fatală (criteriu secundar compus).

Profilul de siguranţă al valsartanului a fost concordant cu evoluţia clinică a pacienţilor în tratament în perioada post-infarct miocardic. În ceea ce priveşte funcţia renală, dublarea creatininemiei a fost observată la 4,2% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 4,8% dintre pacienţii trataţi cu asocierea valsartan+captopril şi la 3,4% dintre pacienţii trataţi cu captopril. Întreruperea tratamentului datorită unor tipuri diverse de disfuncţii renale a apărut la 1,1% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 1,3% dintre pacienţii trataţi cu asocierea valsartan+captopril şi la 0.8% dintre pacienţii trataţi cu captopril. Evaluarea pacienţilor în perioada post-infarct miocardic trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale.

Nu a apărut vreo diferenţă în mortalitatea de toate cauzele sau în morbiditate la administrarea de betablocante împreună cu asocierea valsartan + captopril, valsartan în monoterapie sau captopril în monoterapie. Indiferent de tipul de tratament, mortalitatea a fost mai scăzută în grupul pacienţilor trataţi cu un beta-blocant, ceea ce sugerează că beneficiul cunoscut al beta-blocantului pentru această grupă de populaţie, a fost menţinut şi în acest studiu.

Insuficienţă cardiacă

Studiul Valsartan Insuficienţă cardiacă (Val-HeFT), multinaţional, dublu-orb, a inclus 5010 pacienţi cu insuficienţă cardiacă (62% de clasă II NYHA, 36% - clasă III şi 2% - clasă IV), fracţie de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) < 40% şi diametrul intern diastolic al ventriculului stâng intern diastolic (DIDVS) > 2,9 cm/m², cu terapie iniţială standard, care au fost aleşi pentru a compara morbiditatea şi mortalitatea în cazul utilizării valsartanului şi placebo. Terapia de bază a inclus inhibitori ECA (93%), diuretice (86%), digoxină (67%) şi beta-blocante (36%). Pacienţii au fost urmăriţi în medie aproximativ 2 ani. Doza medie zilnică de valsartan din studiul Val-HeFT a fost de 254 mg. Au fost stabilite două criterii finale principale de evaluare: mortalitatea de toate cauzele (timp până la deces) şi morbiditatea prin insuficienţă cardiacă (timp până la primul eveniment), definită ca mortalitate, moarte subită cu resuscitare, spitalizare pentru insuficienţă cardiacă, precum şi necesitate de medicamente inotrope administrate i.v. sau de vasodilatatoare pentru cel puţin 4 ore (fără spitalizare).

Mortalitatea de toate cauzele a fost comparabilă (p=NS) pentru grupul valsartan (19,7%) şi grupul placebo (19,4%). Beneficiul principal a fost reducerea riscului cu 27,5% (95% IÎ: 17 până la 37%) înainte de prima spitalizare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă (13,9% vs. 18,5%). Rezultatele grupului placebo (criteriul compus de mortalitate şi morbiditate a fost de 21,9% în grupul placebo vs. 25,4% în grupul valsartan) au fost mai bune la pacienţii cu terapie triplă: un inhibitor ECA, un betablocant şi valsartan.

Într-un subgrup al pacienţilor care nu au primit un inhibitor ECA (n=366), beneficiile asupra morbidităţii au fost cele mai mari. În acest subgrup, mortalitatea de toate cauzele a fost semnificativ mai scăzută, cu 33% (95% IÎ: –6% până la 58%) (17,3% valsartan vs. 27,1% placebo) în cazul tratamentului cu valsartan, comparativ cu placebo, iar riscul compus al mortalităţii şi morbidităţii a fost redus semnificativ cu 44% (24,9% valsartan vs. 42,5% placebo).

La pacienţii care au primit un inhibitor ECA, fără un beta-blocant, mortalitatea de toate cauzele a fost asemănătoare (p=NS) cu cea a grupului valsartan (21,8%) şi grupului placebo (22,5%). Riscul compus al mortalităţii şi morbidităţii a fost semnificativ redus cu 18,3% (95% IÎ: 8% până la 28%) cu valsartan, comparativ cu placebo (31,0% vs. 36,3%).

În studiul Val-HeFT, pacienţii trataţi cu valsartan au arătat ameliorări semnificative ale clasei NYHA, comparativ cu cei din grupul placebo, precum şi ale simptomelor şi semnelor clinice ale insuficienţei cardiace, inclusiv dispneea, fatigabilitatea, edemele şi murmurul respirator. Conform scalei de evaluare "Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life", calitatea vieţii la pacienţii trataţi cu valsartan este superioară faţă de valorile iniţiale şi comparativ cu grupul placebo.

Fracţia de ejecţie la pacienţii trataţi cu valsartan a crescut semnificativ iar diametrul intern diastolic al ventriculului stâng (DIDVS) a scăzut semnificativ, faţă de valorile iniţiale şi comparativ cu grupul placebo.

Hipertensiune arterială

Administrarea valsartanului la pacienţi cu hipertensiune arterială determină reducerea presiunii sanguine, fără modificarea frecvenţei pulsului.

La majoritatea pacienţilor, după administrarea unei singure doze orale, efectul antihipertensiv apare în decurs de 2 ore, iar scăderea maximă a tensiunii arteriale este atinsă în decurs de 4-6 ore. Efectul antihipertensiv persistă peste 24 ore de la administrare. La administrarea unor doze repetate, efectul antihipertensiv este substanţial după două săptămâni, iar reducerea maximă a tensiunii arteriale este atinsă în decurs de 2-4 săptămâni şi se menţine în timpul unui tratament îndelungat. În asociere cu hidroclorotiazida se obţine o scădere suplimentară semnificativă a tensiunii arteriale.

Întreruperea bruscă a tratamentului cu valsartan nu a fost asociată cu hipertensiunea arterială de rebound sau alte evenimente adverse clinice.

La pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat de tip 2 şi microalbuminurie, s-a observat că valsartanul a redus excreţia urinară de albumină. Studiul MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) a evaluat reducerea excreţiei urinare a albuminei (EUA) cu valsartan (80-160 mg/o dată pe zi) şi amlodipină (5-10 mg/o dată pe zi), la 332 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 (vârstă medie de 58 ani; 265 bărbaţi) cu microalbuminurie (valsartan: 58 μg/min; amlodipină: 55,4 μg/min), cu tensiune arterială normală sau crescută şi cu funcţie renală păstrată (creatininemia <120 μmol/l). După 24 săptămâni de tratament, EUA a fost scăzută (p<0.001) cu 42% (–24,2 μg/min; 95% IÎ: –40,4 până la – 19.1) în grupul valsartan şi cu aproximativ 3% (–1,7 μg/min; 95% IÎ: –5,6 până la 14,9) în grupul amlodipină, cu toate că viteza de reducere a tensiunii arteriale a fost asemănătoare în ambele grupuri.

Un alt studiu (The Diovan Reduction of Proteinuria - DROP) a continuat evaluarea eficacităţii valsartanului în reducerea EUA la 391 pacienţi hipertensivi (TA=150/88 mmHg) cu diabet zaharat tip 2, albuminurie (valoare medie=102 μg/min; 20-700 μg/min) şi funcţie renală păstrată (creatininemie medie = 80 μmol/l). Pacienţii au fost distribuiţi randomizat în trei grupuri de tratament cu 3 doze diferite de valsartan (160, 320 şi 640 mg/o dată pe zi), iar durata tratamentului a fost de 30 săptămâni. Obiectivul studiului a fost determinarea dozei optime de valsartan pentru reducerea EUA la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat tip 2. După 30 săptămâni, valorile procentuale ale EUA au fost reduse semnificativ cu 36% faţă de valorile de bază cu valsartan 160 mg (95%IÎ: 22 până la 47%), şi cu 44% cu valsartan 320 mg (95%IÎ: 31 până la 54%). Concluzia a fost că valsartanul, în doze de 160-320 mg, a determinat reduceri clinic semnificative ale EUA la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat tip 2.

Post-infarct miocardic

Studiul privind utilizarea valsartanului în infarctul miocardic acut (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion trial - VALIANT) a fost randomizat, controlat, multinaţional, dublu-orb, efectuat la 14703 pacienţi cu infarct acut de miocard şi semne de insuficienţă cardiacă congestivă şi/sau disfuncţie sistolică ventriculară stângă (manifestată ca fracţie de ejecţie ≤ 40% la ventriculografie cu radionuclid sau ≤ 35% la ecografie cardiacă sau angiografie ventriculară de contrast). Pacienţii au fost distribuiţi randomizat, la interval de 12 ore până la 10 zile de la debutul simptomelor infarctului miocardic, întrunul din cele trei grupuri de tratament, pentru un timp mediu de tratament de doi ani cu: valsartan, captopril, sau asocierea de valsartan şi captopril. Durata medie de tratament a fost de doi ani. Criteriul final principal de evaluare a fost timpul până la mortalitatea de toate cauzele.

Valsartanul a fost la fel de eficace ca şi captoprilul în reducerea mortalităţii de toate cauzele după infarct de miocard. Mortalitatea de toate cauzele a fost similară în grupurile valsartan (19,9%), captopril (19,5%), şi valsartan + captopril (19,3%).

Asocierea valsartan şi captopril nu a prezentat un beneficiu suplimentar faţă de captopril în monoterapie. Nu a existat vreo diferenţă în ceea ce priveşte mortalitatea de toate cauzele în funcţie de vârstă, sex, rasă, tratamentele iniţiale sau afecţiunile preexistente.

Valsartanul a fost, de asemenea, eficace în prelungirea perioadei de până la decesul de cauză cardiovasculară, reducerea mortalităţii cardiovasculare, a spitalizării pentru insuficienţă cardiacă, infarct miocardic recurent, stop cardiac resuscitat şi hemoragie cerebrală non-fatală (criteriu secundar compus).

Profilul de siguranţă al valsartanului a fost concordant cu evoluţia clinică a pacienţilor în tratament în perioada post-infarct miocardic. În ceea ce priveşte funcţia renală, dublarea creatininemiei a fost observată la 4,2% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 4,8% dintre pacienţii trataţi cu asocierea valsartan+captopril şi la 3,4% dintre pacienţii trataţi cu captopril. Întreruperea tratamentului datorită unor tipuri diverse de disfuncţii renale a apărut la 1,1% dintre pacienţii trataţi cu valsartan, la 1,3% dintre pacienţii trataţi cu asocierea valsartan+captopril şi la 0,8% dintre pacienţii trataţi cu captopril. Evaluarea pacienţilor în perioada post-infarct miocardic trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale.

Nu a apărut vreo diferenţă în mortalitatea de toate cauzele sau în morbiditate la administrarea de betablocante împreună cu asocierea valsartan + captopril, valsartan în monoterapie sau captopril în monoterapie. Indiferent de tipul de tratament, mortalitatea a fost mai scăzută în grupul pacienţilor trataţi cu un beta-blocant, ceea ce sugerează că beneficiul cunoscut al beta-blocantului pentru această grupă de populaţie, a fost menţinut şi în acest studiu.

Insuficienţă cardiacă

Studiul Valsartan Insuficienţă cardiacă (Val-HeFT), multinaţional, dublu-orb, a inclus 5010 pacienţi cu insuficienţă cardiacă (62% de clasă II NYHA, 36% - clasă III şi 2% - clasă IV), fracţie de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) < 40% şi diametrul intern diastolic al ventriculului stâng intern diastolic (DIDVS) > 2,9 cm/m², cu terapie iniţială standard, care au fost aleşi pentru a compara morbiditatea şi mortalitatea în cazul utilizării valsartanului şi placebo. Terapia de bază a inclus inhibitori ECA (93%), diuretice (86%), digoxină (67%) şi beta-blocante (36%). Pacienţii au fost urmăriţi în medie aproximativ 2 ani. Doza medie zilnică de valsartan din studiul Val-HeFT a fost de 254 mg. Au fost stabilite două criterii finale principale de evaluare: mortalitatea de toate cauzele (timp până la deces) şi morbiditatea prin insuficienţă cardiacă (timp până la primul eveniment), definită ca mortalitate, moarte subită cu resuscitare, spitalizare pentru insuficienţă cardiacă, precum şi necesitate de medicamente inotrope administrate i.v. sau de vasodilatatoare pentru cel puţin 4 ore (fără spitalizare).

Mortalitatea de toate cauzele a fost comparabilă (p=NS) pentru grupul valsartan (19,7%) şi grupul placebo (19,4%). Beneficiul principal a fost reducerea riscului cu 27,5% (95% IÎ: 17 până la 37%) înainte de prima spitalizare la pacienţii cu insuficienţă cardiacă (13,9% vs. 18,5%). Rezultatele grupului placebo (criteriul compus de mortalitate şi morbiditate a fost de 21,9% în grupul placebo vs. 25,4% în grupul valsartan) au fost mai bune la pacienţii cu terapie triplă: un inhibitor ECA, un betablocant şi valsartan.

Într-un subgrup al pacienţilor care nu au primit un inhibitor ECA (n=366), beneficiile asupra morbidităţii au fost cele mai mari. În acest subgrup, mortalitatea de toate cauzele a fost semnificativ mai scăzută, cu 33% (95% IÎ: –6% până la 58%) (17,3% valsartan vs. 27,1% placebo) în cazul tratamentului cu valsartan, comparativ cu placebo, iar riscul compus al mortalităţii şi morbidităţii a fost redus semnificativ cu 44% (24,9% valsartan vs. 42,5% placebo).

La pacienţii care au primit un inhibitor ECA, fără un beta-blocant, mortalitatea de toate cauzele a fost asemănătoare (p=NS) cu cea a grupului valsartan (21,8%) şi grupului placebo (22,5%). Riscul compus al mortalităţii şi morbidităţii a fost semnificativ redus cu 18,3% (95% IÎ: 8% până la 28%) cu valsartan, comparativ cu placebo (31,0% vs. 36,3%).

În studiul Val-HeFT, pacienţii trataţi cu valsartan au arătat ameliorări semnificative ale clasei NYHA, comparativ cu cei din grupul placebo, precum şi ale simptomelor şi semnelor clinice ale insuficienţei cardiace, inclusiv dispneea, fatigabilitatea, edemele şi murmurul respirator. Conform scalei de evaluare "Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life", calitatea vieţii la pacienţii trataţi cu valsartan este superioară faţă de valorile iniţiale şi comparativ cu grupul placebo.

Fracţia de ejecţie la pacienţii trataţi cu valsartan a crescut semnificativ iar diametrul intern diastolic al ventriculului stâng (DIDVS) a scăzut semnificativ, faţă de valorile iniţiale şi comparativ cu grupul placebo.

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică. Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren, decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

Copii şi adolescenţi

Hipertensiune arterială

Efectul antihipertensiv al valsartanului a fost evaluat în patru studii randomizate, dublu-orb, cu 561 pacienţi copii, cu vârsta cuprinsă între 6 și sub 18 ani şi 165 copii cu vârsta cuprinsă între 1 și 6 ani. Tulburările renale şi urinare, precum şi obezitatea au fost afecţiunile clinice principale care ar fi putut contribui la dezvoltare hipertensiunii arteriale la copiii participanţi la studii.

Studii clinice la copii şi adolescenţi cu vârsta de 6 ani şi peste

Într-un studiu clinic cu 261 pacienţi hipertensivi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 și 16 ani, pacienţii cu greutatea corporală <35 kg au primit 10, 40 sau 80 mg valsartan pe zi (doze scăzute, medii şi crescute), iar pacienţii cu greutate corporală ≥35 kg au primit 20, 80 şi 160 mg valsartan pe zi (doze scăzute, medii şi crescute). După două săptămâni de tratament, valsartanul a redus atât tensiunea arterială sistolică, cât şi pe cea diastolică, cu valori dependente de doză.

Per total, cele trei nivele de dozare ale valsartanului (doze scăzute, medii şi crescute) au redus semnificativ tensiunea arterială sistolică cu 8, 10, 12 mmHg faţă de valorile de bază. Pacienţii au fost redistribuiţi randomizat în două grupe de tratament, cu valsartan sau placebo. La pacienţii care au continuat tratamentul cu doze medii sau crescute de valsartan, tensiunea arterială sistolică a fost, la sfârşitul studiului, cu -4 până la -7 mmHg mai scăzută decât la pacienţii din grupul placebo. La pacienţii care au primit doze scăzute de valsartan, tensiunea arterială sistolică a fost, la sfârşitul studiului, similară pacienţilor din grupul placebo. Per total, efectul antihipertensiv dependent de doză al valsartanului a fost prezent la toate subgrupurile demografice.

Într-un al doilea studiu clinic cu 300 pacienţi hipertensivi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 și sub 18 ani, pacienţii eligibili au fost distribuiţi randomizat pentru tratament cu comprimate de valsartan sau enalapril timp de 12 săptămâni. Copii cu greutatea corporală ≥18 kg şi <35 kg au primit valsartan 80 mg sau enalapril 10 mg; cei cu greutatea corporală ≥35 kg şi <80 kg au primit valsartan 160 mg sau enalapril 20 mg; cei cu greutatea corporală ≥80 kg au primit valsartan 320 mg sau enalapril 40 mg. Scăderea tensiunii arteriale sistolice a fost similară la pacienţii care au primit valsartan (15 mmHg) şi enalapril (14 mmHg) (valoare de non-inferioritate p<0,0001). Rezultate relevante au fost observate pentru valorile tensiunii arteriale diastolice cu reduceri de 9,1 mmHg şi 8,5 mmHg cu valsartan şi, respectiv, enalapril.

Într-un al treilea studiu clinic deschis, care a inclus 150 de pacienți hipertensivi copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani, pacienții eligibili (TA sistolică ≥95 percentilă pentru vârsta, sex și înălțime) au fost tratați cu valsartan timp de 18 luni, pentru evaluarea siguranței și tolerabilității. Din cei 150 de pacienți participanți la acest studiu, 41 de pacienți, de asemenea, au fost tratați concomitent și cu medicamente antihipertensive. La pacienții cu greutatea corporală >18 până la < 35 kg, ≥35 până la < 80 kg și ≥ 80 până la < 160 kg au fost administrate doze inițiale de 40 mg, 80 mg și 160 mg, și, după o săptămână, dozele au fost crescute la 80 mg, 160 mg și, respectiv, 320 mg. O jumătate dintre pacienții incluși în studiul clinic (50,0%, n=75) au prezentat IRC, dintre care 29,3% (44) dintre pacienți cu IRC stadiul 2 (FFG 60 – 89 ml/min/1,73m2) sau stadiul (FFG 30-59 ml/min/1,73m2). Reducerile medii ale tensiunii arteriale sistolice au fost de 14,9 mmHg la toți pacienții (valoare de bază 133,5 mmHg), 18,4 mmHg la pacienții cu IRC (valoare de bază 131,9 mmHg) și 11,5 mmHg la pacienții fără IRC (valoare de bază 135,1 mmHg). Proporția pacienților care au atins controlul general al TA (TA sistolică și TA diastolică cu <95 percentilă) a fost ușor mai mare decât în grupul pacienților cu IRC (79,5%), comparativ cu grupul pacienților fără IRC (72,2%).

Studii clinice la copii cu vârsta sub 6 ani

Au fost efectuate trei studii clinice, la 291 pacienţi cu vârsta cuprinsă între 1 și 5 ani. La studiu nu a participat niciun copil cu vârsta sub 1 an.

În primul studiu, efectuat la 90 pacienți, nu a putut fi demonstrat un răspuns la doză, dar în al doilea studiu, efectuat la 75 pacienți, utilizarea unor doze mai mari de valsartan a fost asociată cu reduceri mai mari ale valorilor tensiunii arteriale.

Al treilea studiu a fost un studiu randomizat, dublu-orb, cu durata de 6 săptămâni, care a evaluat răspunsul la doza de valsartan la 126 copii cu vârsta cuprinsă între 1 și 5 ani, cu hipertensiune arterială, cu sau fără boală renală cronică, randomizați pentru a li se administra fie 0,25 mg/kg, fie 4 mg/kg corp. La momentul final, scăderea tensiunii arteriale sistolice medii (MSBP)/tensiunii arteriale diastolice medii (MDBP) la administrarea valsartan 4,0 mg/kg comparativ cu valsartan 0,25 mg/kg a fost de 8,5/6,8 mmHg, respectiv 4,1/0,3 mmHg; (p=0,0157/p<0,0001). În mod similar, subgrupul de pacienți cu boală renală cronică a evidențiat scăderi ale MSBP/MDBP și la administrarea valsartan 4,0 mg/kg comparativ cu 0,25 mg/kg (9,2/6,5 mmHg față de 1,2/ +1,3 mmHg).

Agenţia Europeană a Medicamentului a renunţat la obligaţia transmiterii rezultatelor studiilor cu valsartan la copii în insuficienţă cardiacă şi insuficienţă cardiacă după infarct de miocard recent (pentru informaţii privind utilizarea la copii, vezi pct. 4.2).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

După administrarea orală a valsartanului, concentraţiile plasmatice maxime sunt atinse după 2-4 ore în cazul comprimatelor şi după 1-2 ore în cazul soluţiei orale. Biodisponibilitatea medie absolută este de 23% în cazul comprimatelor şi de 39% în cazul soluţiei orale. Expunerea sistemică și concentrația plasmatică maximă ale valsartan sunt de aproximativ 1,7 ori, respectiv de 2,2 ori mai mari pentru soluție, comparativ cu comprimatele.

Alimentele scad expunerea (măsurată prin ASC) la valsartan cu aproximativ 40% şi concentraţia plasmatică maximă (C_max) cu aproximativ 50%, cu toate că după 8 ore, concentraţiile plasmatice ale valsartanului sunt similare în cazul administrării cu sau fără alimente. Scăderea ASC nu influenţează semnificativ efectul terapeutic, de aceea, valsartanul poate fi administrat cu sau fără alimente.

Distribuţie

La starea de echilibru, volumul de distribuţie al valsartanului administrat intravenos este de aproximativ 17 l, ceea ce arată că distribuţia în ţesuturi nu este importantă. Valsartanul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (94-97 %), mai ales de albuminele serice.

Metabolizare

Valsartanul nu este intens metabolizat, lucru dovedit prin procentul de metaboliţi de aproximativ 20%. În plasmă a fost identificat un hidroximetabolit, la concentraţii scăzute (sub 10% din ASC a valsartanului). Acest metabolit este inactiv farmacologic.

Eliminare

Valsartanul prezintă o cinetică multi-exponenţială (t1/2α <1 oră şi t1/2β de aproximativ 9 ore). Valsartanul este eliminat prin excreţie în fecale (aproximativ 83% din doză) şi pe cale renală, în urină (aproximativ 13% din doză), în principal sub formă nemodificată. După administrare intravenoasă, clearance-ul plasmatic al valsartanului este de aproximativ 2 l/oră, iar clearance-ul renal este de 0,62 l/oră (aproximativ 30% din clearance-ul total). Timpul de înjumătăţire plasmatic al valsartanului este de 6 ore.

Insuficienţă cardiacă

Timpul mediu de atingere al concentraţiei plasmatice maxime şi timpul de înjumătăţire plasmatică al valsartanului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sunt asemănătoare cu cei ai voluntarilor sănătoşi. Valorile ASC şi C_max ale valsartanului sunt aproximativ proporţionale cu creşterea dozei în intervalul clinic de dozaj recomandat (40 până la 160 mg, de două ori pe zi). Factorul mediu de acumulare este de aproximativ 1,7. Clearance-ul aparent al valsartanului după administrare orală este de aproximativ 4,5 l/oră. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, clearance-ul aparent nu este influenţat de vârstă.

Insuficienţă cardiacă

Timpul mediu de atingere al concentraţiei plasmatice maxime şi timpul de înjumătăţire plasmatică al valsartanului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sunt asemănătoare cu cei ai voluntarilor sănătoşi. Valorile ASC şi C_max ale valsartanului sunt aproximativ proporţionale cu creşterea dozei în intervalul clinic de dozaj recomandat (40 până la 160 mg, de două ori pe zi). Factorul mediu de acumulare este de aproximativ 1,7. Clearance-ul aparent al valsartanului după administrare orală este de aproximativ 4,5 l/oră. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă, clearance-ul aparent nu este influenţat de vârstă.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

La unii pacienţi vâstnici activitatea antihipertensivă a valsartanului a fost mai mare decât la pacienţii tineri; totuşi, această diferenţă nu a avut vreo semnificaţie clinică.

Insuficienţă renală

Aşa cum era de aşteptat în cazul unui medicament la care clearance-ul renal reprezintă numai 30% din clearance-ul plasmatic total, nu a fost observată o corelaţie între funcţia renală şi expunerea sistemică la valsartan. De aceea, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei: 20-50 ml/min). În prezent, la pacienţii cu clearance-ul creatininei < 10 ml/min şi la pacienţi dializaţi nu sunt disponibile date referitoare la utilizarea în siguranţă a medicamentului, de aceea, valsartanul trebuie utilizat cu precauţie pentru aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Valsartanul este legat în proporţie mare de proteinele plasmatice şi este puţin probabil să fie îndepărtat prin dializă.

Insuficienţă hepatică

Aproximativ 70% din valsartan este eliminat prin bilă, în principal sub formă nemodificată. Valsartanul nu suferă nicio biotransformare notabilă. Aria de sub curba concentraţiilor plasmatice ale valsartanului în funcţie de timp, ASC, a fost în medie de două ori mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, în comparaţie cu voluntarii sănătoşi. Totuşi, nu s-a observat o corelaţie între concentraţiile plasmatice de valsartan şi gradul disfuncţiei hepatice. Administrarea valsartanului nu a fost studiată la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).

Copii şi adolescenţi

Într-un studiu cu 26 pacienţi hipertensivi copii cu vârsta cuprinsă între 1 și 16 ani, la care s-a administrat o doză unică de valsartan suspensie (în medie 0,9 până la 2 mg/kg, cu o doză maximă de 80 mg), clearance-ul (litri/oră/kg) valsartanului a fost acelaşi în cadrul întregii grupe de vârstă 1-16 ani şi similar adulţilor care au primit aceeaşi formulare farmaceutică (vezi informațiile privind absorbția la pct. 5.2).

Insuficienţă renală

Nu a fost studiată utilizarea valsartanului la pacienţi copii cu clearance-ul creatininei <30 ml/min şi la cei dializaţi, de aceea, valsartanul nu este recomandat la aceste grupe de pacienţi. La pacienţi copii cu clearance-ul creatininei >30 ml/min nu este necesară ajustarea dozei. Se recomandă monitorizarea cu atenţie a funcţiei renale şi a potasemiei (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice din studiile convenţionale asupra siguranţei farmacologice, toxicităţii la doze repetate, genotoxicităţii si potenţialului carcinogen nu au evidenţiat vreun pericol deosebit pentru om. Puii de şobolani din mame tratate cu doze toxice zilnice de 600 mg/kg în timpul ultimului trimestru de gestaţie şi în perioada de alăptare, au prezentat o rată de supravieţuire uşor redusă, o creştere mai redusă în greutate şi o uşoară întârziere a dezvoltării (detaşare auriculară şi deschiderea canalului extern) (vezi pct. 4.6). Dozele administrate la şobolani (600 mg/kg pe zi) sunt de aproximativ 18 ori mai mari decît dozele maxime recomandate la om, calculate ca mg/m² suprafaţă (calculele presupun o doză orală de 320 mg/zi, pentru un pacient de 60 kg).

În studiile non-clinice asupra siguranţei farmacologice, dozele mari de valsartan (200 până la 600 mg/kg greutate corporală) administrate la şobolani, au determinat o reducere a parametrilor hematologici eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit) şi semne de modificare a hemodinamicii renale (concentraţii plasmatice uşor crescute ale ureei şi hiperplazia tubulilor renali, precum şi bazofilie la masculi). Dozele administrate la şobolani (200 şi 600 mg/kg pe zi) sunt de aproximativ 6 şi 18 ori mai mari decît dozele maxime recomandate la om, calculate ca mg/m² suprafaţă (calculele presupun o doză orală de 320 mg/zi, pentru un pacient de 60 kg).

La marmosete, la doze similare, modificările au fost asemănătoare, însă mai severe, în special la nivel renal, unde modificările au dus la nefropatie, cu creşterea valorilor concentraţiilor ureei şi creatininei. La ambele specii a fost observată hipertrofia celulelor aparatului juxtaglomerular. Toate modificările sunt atribuite acţiunii farmacologice a valsartanului, care determină hipotensiune prelungită, în special la marmosete. Pentru om, în cazul administrării dozelor recomandate de valsartan, hipertrofia celulelor aparatului juxtaglomerular nu pare a avea semnificaţie clinică.

Copii şi adolescenţi

Administrarea unor doze zilnice orale de valsartan de 1 mg/kg/zi (aproximativ 10-35% din doza maximă recomandată la copii de 4 mg/kg/zi) la puii de şobolani a determinat leziuni renale persistente, ireversibile. Aceste efecte reprezintă un rezultat aşteptat şi exagerat al efectului farmacologic al inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei şi al blocantelor de tip 1 al angiotensinei II; aceste efecte au apărut dacă şobolanii au fost trataţi în primele 13 zile de viaţă.

Această perioadă corespunde la 36 săptămâni de sarcină la om, şi ar putea fi extinsă până la 44 săptămâni după concepţie. Puii de şobolan din studiu au fost trataţi până în ziua a 70-a, iar efectele asupra dezvoltării renale (postnatal, la 4-6 săptămâni) nu pot fi excluse. Dezvoltarea funcţională renală este un proces continuu în primul an de viaţă la om. De aceea, importanţa clinică pentru copiii cu vârsta de <1 an nu poate fi exclusă, în timp ce datele nonclinice nu indică probleme de siguranţă pentru copii cu vârsta de peste 1 an.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină

Povidonă

Croscarmeloză sodică

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Film

Hipromeloză

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol 4000

Oxid galben de fer (E 172)*

Oxid roşu de fer (E 172)**

* în Valsacor 40 mg şi 160 mg comprimate filmate

** în Valsacor 80 mg şi 160 mg comprimate filmate

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

5 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 30°C.

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din PVC-PE-PVDC/Al

40 mg, 80 mg, 160 mg: cutii a 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 120 şi 180 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501, Novo mesto, Slovenia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

3612/2011/01-13

3613/2011/01-13

3614/2011/01-13

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Iulie 2011

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Iunie 2026

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Naționale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România http:/www.anm.ro/.