ZENMET 40 mg

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Zenmet 40 mg capsule

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conține clorhidrat de atomoxetină echivalent cu atomoxetină 40 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă

Capsulă cu capac și corp de culoare albastru opac, mărimea „3”, care conține o pulbere de culoare albă până la aproape albă, inscripționată pe corp cu „I 26” cu cerneală neagră.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Zenmet este indicat în tratamentul tulburării cu deficit de atenție/hiperactivitate (ADHD) la copiii cu vârsta peste 6 ani, la adolescenți și la adulți, ca parte a unui tratament complex. Tratamentul trebuie inițiat de către un medic specialist în tratamentul ADHD, cum ar fi un medic având specialitatea pediatrie, psihiatrie pediatrică sau psihiatrie.

Diagnosticul se va formula în concordanță cu criteriile DSM (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) sau cu ghidurile din ICD (International Statistical Classification of Diseases).

La adulți, trebuie confirmată prezența simptomelor ADHD care erau preexistente în copilărie. Se recomandă coroborarea cu ajutorul unei părți terțe, iar tratamentul cu Zenmet nu trebuie inițiat atunci când verificarea simptomelor ADHD din copilărie nu are rezultate sigure. Diagnosticul nu poate fi stabilit doar pe baza existenței unuia sau mai multor simptome ale ADHD. Conform raționamentului clinic, pacienții trebuie să sufere de ADHD cu severitate cel puțin moderată indicată prin afectarea funcțională cel puțin moderată a minim două sfere ale vieții (de exemplu performanțele sociale, academice și/sau profesionale), având un impact negativ asupra a diferite aspecte ale vieții unei persoane.

Informații suplimentare privind administrarea în siguranță a acestui medicament

Un program de tratament complex va include psihoterapie, măsuri educaționale și sociale și are ca scop stabilizarea pacienților cu sindrom comportamental, caracterizat prin simptome care pot include antecedente de reducere cronică a capacității de menținere a atenției, distractibilitate, labilitate emoțională, impulsivitate, hiperactivitate moderată până la severă, semne neurologice minore și modificări ale EEG. Procesul de învățare poate fi sau nu afectat.

Tratamentul farmacologic nu este indicat la toți pacienții cu acest sindrom și decizia administrării acestui medicament trebuie să se bazeze pe o evaluare atentă a severității simptomelor pacientului și gradului de afectare a acestuia, în raport cu vârsta pacientului și persistența acestora.

4.2 Doze și mod de administrare

Doze

Zenmet poate fi administrat ca doză unică zilnică, dimineața. Pacienții la care administrarea Zenmet în doză unică zilnică nu determină un răspuns clinic satisfăcător ( tolerabilitate [de exemplu greață sau somnolență] sau eficacitate), pot beneficia de administrarea dozei în două prize egale, dimineața și după-amiaza târziu sau la începutul serii.

Copii și adolescenți

Doze pentru copii și adolescenți cu greutate până la 70 kg

Tratamentul cu Zenmet trebuie inițiat cu o doză zilnică totală de aproximativ 0,5 mg /kg. Doza inițială trebuie menținută timp de minim 7 zile, înainte de a se trece la creșterea treptată a dozei, corelată cu răspunsul clinic și tolerabilitate. Doza de întreținere recomandată este de aproximativ 1,2 mg/kg/zi (depinzând de greutatea pacientului și de concentrațiile de atomoxetină pe capsulă disponibile). Nu s-a demonstrat existența unui beneficiu clinic suplimentar pentru doze mai mari de 1,2 mg/kg/zi. Siguranța administrării de doze unice mai mari de 1,8 mg/kg/zi și a dozelor zilnice totale peste 1,8 mg/kg nu a fost evaluată sistematic. În unele cazuri, poate fi indicată continuarea tratamentului la maturitate.

Doze pentru copii și adolescenți cu greutate mai mare de 70 kg

Tratamentul cu Zenmet trebuie inițiat cu o doză zilnică totală de 40 mg. Doza inițială trebuie menținută timp de minim 7 zile, înainte de a se trece la creșterea treptată a dozei, corelată cu răspunsul clinic și tolerabilitatea. Doza de întreținere recomandată este 80 mg. Nu s-a demonstrat existența unui beneficiu clinic suplimentar pentru doze mai mari de 80 mg. Doza totală zilnică maximă recomandată este de 100 mg. Nu a fost evaluată sistematic siguranța administrării de doze unice mai mari de 120 mg și doze zilnice totale mai mari de 150 mg.

Adulți:

Tratamentul cu Zenmet trebuie să fie inițiat cu o doză zilnică totală de 40 mg. Doza inițială trebuie să fie menținută timp de minim 7 zile înainte de a se trece la creșterea treptată a dozei corelată cu răspunsul clinic și tolerabilitatea. Doza de întreținere zilnică recomandată este de 80 până la 100 mg. Doza totală zilnică maximă recomandată este de 100 mg. Siguranța administrării de doze unice mai mari de 120 mg și a dozelor zilnice totale peste 150 mg nu a fost evaluată sistemic.

Informații suplimentare privind administrarea în siguranță a acestui medicament:

Screening-ul pretratament:

Înainte de a se prescrie, este necesară parcurgerea antecedentelor medicale și evaluarea inițială a stării cardiovasculare a pacientului, care să includă tensiunea arterială și pulsul (vezi pct 4.3 și 4.4).

Monitorizare regulată:

Starea cardiovasculară trebuie monitorizată regulat prin înregistrarea tensiunii arteriale și a pulsului pe o fișă de urmărire, după fiecare ajustare a dozei și apoi cel puțin la 6 luni. Pentru pacienții copii și adolescenți, este recomandată utilizarea unui grafic de urmărire. Pentru adulți, trebuie respectate ghidurile de referință actuale referitoare la hipertensiune arterială (vezi pct. 4.4).

Întreruperea tratamentului:

În programul de studiu nu au fost descrise simptome ale sindromului de întrerupere. În cazul unor reacții adverse semnificative, tratamentul cu atomoxetină poate fi întrerupt brusc; altfel, tratamentul poate fi oprit treptat, de-a lungul unei perioade potrivite de timp.

Tratamentul cu Zenmet nu trebuie administrat pe o perioadă nedeterminată de timp. Trebuie realizată o reevaluare a necesității continuării tratamentului mai mult de 1 an, în special în cazul în care pacientul a atins un răspuns stabil și satisfăcător.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiența hepatică: la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Clasificarea Child-Pugh clasa B), dozele inițiale și cele țintă trebuie scăzute la 50% din doza uzuală recomandată. La pacienții cu insuficiență hepatică severă (Clasificarea Child-Pugh clasa C), doza inițială și dozele țintă trebuie scăzute la 25% din doza uzuală recomandată (vezi pct. 5.2).

Insuficiența renală: pacienții cu insuficiență renală în stadiu terminal au avut expunere sistemică la atomoxetină mai mare decât subiecții sănătoși (creștere cu aproximativ 65%), dar nu a existat nicio diferență atunci când expunerea a fost corectată pentru doza în mg/kg. Ca urmare, atomoxetina poate fi administrată la pacienții cu ADHD și cu insuficiență renală în stadiu terminal sau cu grade mai reduse de insuficiență renală, folosind schemele de administrare obișnuite. Atomoxetina poate exacerba hipertensiunea arterială la pacienții cu insuficiență renală în stadiu terminal (vezi pct. 5.2).

Aproximativ 7% dintre pacienții aparținând populației caucaziene au un genotip corespunzător unei enzime CYP2D6 nefuncționale (numiți și metabolizatori lenți prin intermediul CYP2D6). Pacienții cu acest genotip au o expunere la atomoxetină de câteva ori mai mare comparativ cu pacienții cu enzime funcționale. Ca urmare a metabolizării lente, aceștia prezintă un risc mai mare de reacții adverse (vezi pct. 4.8 și 5.2). Pentru pacienții cu genotip cunoscut de metabolizare lentă, se va lua în considerare administrarea unei doze inițiale mai mici și o rată mai lentă de creștere a dozelor.

Vârstnici: utilizarea atomoxetinei la pacienții cu vârsta de peste 65 ani nu a fost evaluată sistematic.

Copii cu vârsta sub șase ani: Siguranța și eficacitatea utilizării atomoxetinei la copii cu vârsta sub 6 ani nu au fost stabilite. Ca urmare, atomoxetina nu trebuie utilizată la copiii cu vârsta sub 6 ani (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Administrare orală. Zenmet poate fi administrat cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați în secțiunea 6.1. Atomoxetina nu trebuie utilizată în asociere cu inhibitorii de monoaminoxidază (IMAO). Atomoxetina nu trebuie utilizată timp de cel puțin 2 săptămâni după întreruperea terapiei cu IMAO. Tratamentul cu IMAO nu trebuie inițiat la mai puțin de 2 săptămâni după întreruperea terapiei cu atomoxetină. Atomoxetina nu trebuie utilizată la pacienți cu glaucom cu unghi îngust, deoarece în studiile clinice, utilizarea atomoxetinei s-a asociat cu risc crescut de midriază.

Atomoxetina nu trebuie utilizată la pacienți cu tulburări cardiovasculare sau cerebrovasculare severe, (vezi pct. 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare - efecte cardiovasculare). Tulburările cardiovasculare severe pot include hipertensiune arterială severă, insuficiență cardiacă, boală ocluzivă arterială, angină, boală cardiacă cu impact hemodinamic semnificativ, cardiomiopatii, infarct miocardic, aritmii cu risc letal și canalopatii (tulburări cauzate de disfuncții ale canalelor ionice). Tulburările cerebrovasculare severe pot fi anevrismul și accidentul vascular cerebral.

Atomoxetina nu trebuie utilizată la pacienții cu feocromocitom sau cu feocromocitom în antecedente (vezi pct 4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare - efecte cardiovasculare).

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Comportament asociat suicidului

La pacienții tratați cu atomoxetină, s-a raportat comportament asociat suicidului (tentative de suicid și idei suicidare). În studiile clinice de tip dublu-orb, comportamentele asociate suicidului au fost mai puțin frecvente, dar au fost observate mai frecvent la copii și adolescenți tratați cu atomoxetină comparativ cu cei la care s-a administrat placebo, la care nu au existat astfel de evenimente. În studiile clinice de tip dublu-orb efectuate la adulți nu s-a observat nicio diferență în ceea ce privește frecvența comportamentelor asociate suicidului între administrarea atomoxetină și administrarea placebo. Pacienții care urmează tratament pentru ADHD trebuie monitorizați atent pentru apariția sau agravarea comportamentelor asociate suicidului.

Moarte subită și anomalii preexistente ale structurii cardiace

A fost raportată moarte subită la pacienții cu anomalii ale structurii cardiace care utilizau atomoxetină în doze uzuale. Cu toate că unele anomalii grave ale structurii cardiace determină un risc crescut de moarte subită, atomoxetina va fi utilizată numai cu prudență la pacienții cu anomalii grave cunoscute ale structurii cardiace și după consultarea cu un medic specialist cardiolog.

Efecte cardiovasculare

Atomoxetina poate afecta pulsul și tensiunea arterială.

Cei mai mulți pacienți care utilizează atomoxetină prezintă o creștere moderată a frecvenței cardiace (media <10 bpm) și/sau o creștere a tensiunii arteriale (media <5 mmHg) (vezi pct. 4.8).

Cu toate acestea, datele combinate din studiile clinice ADHD controlate sau necontrolate, arată că unii pacienți (aproximativ 8-12% dintre adolescenți și 6-10% dintre adulți prezintă modificări mai pronunțate ale pulsului (cu 20 bătăi pe minut sau mai mult) și ale tensiunii arteriale (15-20 mmHg sau mai mare).

Analiza acestor date din studiile clinice a arătat că aproximativ 15-26 % dintre copii și adolescenți și 27-32% dintre adulții care au prezentat astfel de modificări ale tensiunii arteriale și pulsului în timpul tratamentului cu atomoxetină au avut creșteri susținute sau progresive. Modificările susținute pe termen lung ale tensiunii arteriale pot conduce la consecințe clinice cum ar fi hipertrofia miocardului.

Ca rezultat al acestor date, pacienților care sunt eligibili pentru tratamentul cu atomoxetină trebuie să li se efectueze o anamneză și o examinare obiectivă minuțioasă pentru depistarea bolilor cardiace, iar pentru cazurile la care constatările inițiale sugerează o boală cardiacă sau la care se evidențiază în antecedente o boală cardiacă, se impune, în continuare, o evaluare de către un specialist cardiolog.

Se recomandă monitorizarea regulată și înregistrarea tensiunii arteriale și a pulsului înainte de începerea tratamentului, în timpul tratamentului, după fiecare ajustare a dozei și apoi cel puțin la 6 luni pentru a evidenția posibile creșteri, semnificative clinic. Pentru pacienții copii și adolescenți, este recomandată utilizarea unui grafic de urmărire. Pentru adulți, trebuie respectate ghidurile de referință actuale referitoare la hipertensiune arterială.

Atomoxetina nu trebuie utilizată la pacienții cu probleme cardiovasculare sau cerebrovasculare severe (vezi pct 4.3 Contraindicații - Boli Cardiovasculare și Cerebrovasculare Severe). Atomoxetina trebuie utilizată cu prudență la pacienții a căror condiție medicală poate să se agraveze prin creșterea tensiunii arteriale și a pulsului, cum ar fi pacienții cu hipertensiune arterială, tahicardie sau cu boli cardiovasculare sau cerebrovasculare.

Pacienții care dezvoltă simptome cum ar fi palpitații, dureri în piept la efort, sincopă inexplicabilă, dispnee sau alte simptome care sugerează o boală cardiacă în timpul tratamentului cu atomoxetină trebuie să fie evaluați imediat de către un specialist cardiolog.

În plus, atomoxetina trebuie utilizată cu prudență la pacienții cu interval QT prelungit, congenital sau dobândit, sau la pacienții cu antecedente în familie de interval QT prelungit (vezi pct. 4.5 și 4.8).

Deoarece s-a raportat hipotensiune arterială ortostatică, atomoxetina trebuie utilizată cu prudență în orice afecțiune care poate să predispună pacienții la hipotensiune arterială sau orice tulburare asociată cu modificări bruște ale pulsului sau tensiunii arteriale.

Efecte cerebrovasculare

Pacienții cu factori de risc adiționali pentru afecțiunile cerebrovasculare (ca de exemplu istoric de boli cardiovasculare, medicație concomitentă de creștere a tensiunii arteriale) trebuie evaluați la fiecare vizită pentru semne și simptome neurologice după inițierea tratamentului cu atomoxetină.

Efecte hepatice

Foarte rar, au fost raportate spontan cazuri de afectare hepatică, manifestată prin valori plasmatice crescute ale enzimelor hepatice și bilirubinei, asociate cu icter. De asemenea, foarte rar, a fost raportată afectare hepatică severă, inclusiv insuficiență hepatică acută. Tratamentul cu Zenmet trebuie întrerupt la pacienții care prezintă icter sau investigații diagnostice care atestă afectare hepatică și tratamentul nu trebuie să mai fie reluat.

Simptome psihotice sau maniacale

Tratamentul cu atomoxetină în doze uzuale la pacienți care nu au antecedente de boală psihotică sau maniacală poate determina simptome psihotice sau maniacale, cum sunt, halucinații, gândire delirantă, manie sau agitație. Dacă apar asemenea simptome, trebuie luat în considerare posibilul rol cauzal al atomoxetinei și trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului. Nu poate fi exclusă posibilitatea ca Zenmet să determine exacerbarea simptomelor psihotice sau maniacale preexistente.

Comportament agresiv, ostilitate sau labilitate emoțională

În studiile clinice, la copiii, adolescenții și adulții tratați cu atomoxetină, s-a observat mai frecvent ostilitate (predominant agresivitate, comportament opozițional și furie), comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. În studiile clinice la copiii tratați cu atomoxetină, s-a observat mai frecvent labilitate emoțională, comparativ cu cei la care s-a administrat placebo. Pacienții trebuie monitorizați atent pentru apariția sau agravarea comportamentului agresiv, ostilității sau labilității emoționale.

Evenimente de hipersensibilitate posibile

Deși mai puțin frecvent, la pacienții tratați cu atomoxetină s-au raportat reacții alergice, incluzând reacții anafilactice, erupții cutanate tranzitorii, angioedem și urticarie.

Convulsii

Convulsiile reprezintă un risc potențial al tratamentului cu atomoxetină. Tratamentul cu atomoxetină trebuie inițiat cu prudență la pacienții care au antecedente de convulsii. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului la orice pacient care are o convulsie sau dacă apare o creștere a frecvenței convulsiilor, fără o cauză identificabilă.

Creștere și dezvoltare

În cursul tratamentului cu atomoxetină trebuie monitorizată creșterea și dezvoltarea neuropsihică a copiilor și adolescenților. Pacienții care necesită tratament de lungă durată trebuie monitorizați și, la copiii și adolescenților la care creșterea este insuficientă sau nu prezintă creștere ponderală satisfăcătoare, trebuie luate în considerare scăderea dozelor sau întreruperea tratamentului. Datele clinice nu sugerează̆ efecte nocive ale atomoxetinei asupra proceselor cognitive sau a maturizării sexuale, cu toate acestea, există informații limitate privind administrarea pe termen lung. Prin urmare, pacienții care necesită tratament de lungă durată trebuie atent monitorizați.

Apariție nouă sau agravare a depresiei, anxietății și ticurilor comorbide

Într-un studiu clinic controlat la pacienții copii și adolescenți cu ADHD și comorbidități cronice de tip ticuri motorii sau Sindromul Tourette, nu s-a observat o înrăutățire a ticurilor la pacienții tratați cu atomoxetină comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo. Într-un studiu clinic controlat la pacienți adolescenți cu ADHD și tulburare depresivă majoră, nu s-a observat o agravare a simptomatologiei depresive la pacienții tratați cu atomoxetină comparativ cu pacienții la care s-a administrat placebo. În două studii clinice controlate (unul la pacienți copii și adolescenți si unul la pacienți adulți), la pacienți cu ADHD și tulburări de anxietate ca și comorbidități, pacienții tratați cu atomoxetină nu au avut o înrăutățire a simptomatologiei anxioase comparativ cu pacienții la care s-a administrat placebo.

Au existat raportări rare de cazuri de anxietate și depresie sau stare depresivă și raportări foarte rare de ticuri la pacienții care iau atomoxetină (vezi pct. 4.8).

Pacienții care sunt tratați cu atomoxetină pentru ADHD ar trebui monitorizați pentru apariția sau agravarea simptomelor de anxietate, a stării de depresie și a depresiei sau ticurilor.

Copii cu vârsta sub șase ani

Atomoxetina nu trebuie utilizată la pacienții cu vârsta sub șase ani, deoarece siguranța și eficacitatea nu au fost stabilite la această grupă de vârstă.

Altă utilizare terapeutică

Atomoxetina nu este indicată pentru tratamentul episoadelor depresive majore și/sau anxietății, deoarece studiile efectuate la adulții cu astfel de afecțiuni, care nu prezintă ADHD, nu au evidențiat niciun efect comparativ cu placebo (vezi pct. 5.1).

Capsulele nu trebuie deschise. Atomoxetina este un iritant ocular. În cazul în care conținutul capsulei intră în contact cu ochiul, ochiul afectat trebuie clătit imediat cu apă și trebuie consultat medicul. Mâinile și orice suprafețe potențial contaminate trebuie spălate cât mai curând posibil.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Efecte ale altor medicamente asupra atomoxetinei:

IMAO: Atomoxetina nu trebuie administrată concomitent cu IMAO (vezi pct. 4.3).

Inhibitorii CYP2D6 [ISRS selectivi (de exemplu fluoxetină, paroxetină), chinidină, terbinafină]: La pacienții care utilizează aceste medicamente, expunerea la atomoxetină poate fi crescută de 6 până la 8 ori și C_max ss este de 3 până la 4 ori mai mare, deoarece aceasta este metabolizată prin intermediul CYP2D6. La pacienții tratați deja cu medicamente inhibitoare ale CYP2D6, poate fi necesară ajustarea mai lentă a dozelor și o doză finală mai mică de atomoxetină. Dacă un inhibitor al CYP2D6 este adăugat la schema terapeutică sau este întrerupt după perioada de stabilire treptată a dozei de atomoxetină, până la doza adecvată, răspunsul clinic al pacientului și tolerabilitatea tratamentului trebuie reevaluate, pentru a se determina dacă sunt necesare ajustări ale dozelor.

Se impune precauție la asocierea atomoxetinei cu inhibitori puternici ai enzimelor citocromului P450, altele față de CYP2D6, la pacienții care au o metabolizare slabă a CYP2D6, deoarece, in vivo, nu este cunoscut riscul relevant clinic al expunerii la niveluri crescute de atomoxetină.

Salbutamol (sau alți beta2 agoniști):

Atomoxetina trebuie administrată cu prudență la pacienții tratați cu salbutamol, administrat în doze mari prin nebulizare sau administrat sistemic (sau alți beta2 agoniști), deoarece se poate potența efectul asupra sistemului cardiovascular.

Există constatări contradictorii în ceea ce privește această interacțiune. Administrarea sistemică a salbutamolului (600 μg i.v. de-a lungul unei perioade de 2 ore) în combinație cu atomoxetină (60 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile) a determinat creșterea frecvenței cardiace și a tensiunii arteriale. Acest efect a fost cel mai intens după administrarea inițială, concomitentă de salbutamol și atomoxetină, dar a revenit la valorile inițiale, după 8 ore. Cu toate acestea, într-un studiu separat al sănătății populației adulte asiatice care metabolizau atomoxetina extensiv, efectele asupra tensiunii arteriale și frecvenței cardiace ale unei doze standard de salbutamol (200 μg), administrată inhalator, nu au fost exacerbate de administrarea concomitentă, de scurtă durată, a atomoxetinei (80 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile).

În mod similar, după administrarea inhalatorie repetată de salbutamol (800 μg) frecvența cardiacă nu a prezentat modificări atât în prezența cât și în absența atomoxetinei.

Frecvența cardiacă și tensiunea arterială trebuie monitorizate atent, cu posibile ajustări de doze atât pentru atomoxetină cât și pentru salbutamol (sau alți beta2 agoniști), în cazul administrării în asociere a acestor medicamente atunci când apar creșteri semnificative ale frecvenței cardiace sau ale tensiunii arteriale.

Există un risc potențial crescut de prelungire a intervalului QT, când atomoxetina este administrată concomitent cu alte medicamente care determină prelungirea intervalului QT (cum sunt medicamentele neuroleptice, antiaritmice clasa IA și III, moxifloxacină, eritromicină, metadonă, mefloquină, antidepresive triciclice, litiu sau cisapridă), medicamente care determină tulburări electrolitice (cum sunt diureticele tiazidice) și medicamente care inhibă citocromul CYP2D6.

Atomoxetina poate determina un risc potențial de apariție a convulsiilor. Este recomandată prudență în cazul asocierii cu medicamente care sunt cunoscute că determină scăderea pragului convulsivant (cum sunt medicamentele antidepresive triciclice sau ISRS, neuroleptice, fenotiazine sau butirofenone, mefloquină, cloroquină, buproprionă sau tramadol) (vezi pct. 4.4). În plus, se recomandă prudență atunci când este întrerupt tratamentul concomitent cu benzodiazepine din cauza convulsiilor potențiale de întrerupere.

Medicamente antihipertensive

Atomoxetina trebuie utilizată cu precauție în asociere cu medicamente antihipertensive. Datorită unei posibile creșteri a tensiunii arteriale, atomoxetina poate scădea eficacitatea medicamentelor antihipertensive/a medicamentelor utilizate pentru tratamentul hipertensiunii. În cazul unor modificări semnificative ale tensiunii arteriale este necesară monitorizarea atentă și ajustarea dozelor fie de atomoxetină, fie de medicamente vasopresoare.

Medicamente vasopresoare sau medicamente care cresc tensiunea arterială

Din cauza posibilelor creșteri ale efectelor asupra tensiunii arteriale, atomoxetina trebuie utilizată cu prudență în asociere cu medicamente vasopresoare sau cu medicamente care pot determina creșterea tensiunii arteriale (cum ar fi salbutamolul). În cazul unor modificări semnificative ale tensiunii arteriale este necesară monitorizarea atentă și ajustarea dozelor fie de atomoxetină, fie de medicamente vasopresoare.

Medicamente care influențează farmacocinetica noradrenalinei: Medicamentele care influențează farmacocinetica noradrenalinei trebuie utilizate cu prudență când sunt administrate concomitent cu atomoxetina din cauza efectelor farmacologice potențial aditive sau sinergice. Exemplele de acest tip includ medicamente antidepresive, cum sunt imipramina, venlafaxina și mirtazapina sau decongestionante, cum sunt pseudoefedrina și fenilefrina.

Medicamente care afectează pH-ul gastric: Medicamentele care cresc pH-ul gastric (hidroxid de magneziu/hidroxid de aluminiu, omeprazol) nu au avut efect asupra biodisponibilității atomoxetinei.

Medicamente care se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice: s-au efectuat studii de deplasare de pe proteinele plasmatice cu atomoxetină in vitro, și cu alte medicamente care se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice, la concentrațiile terapeutice. Warfarina, acidul acetilsalicilic, fenitoina sau diazepamul nu au afectat legarea atomoxetinei de albumina umană. În mod similar, atomoxetina nu a afectat legarea acestor medicamente de albumina umană.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

În general, studiile la animale nu au evidențiat efecte dăunătoare directe asupra sarcinii, dezvoltării embrio-fetale, nașterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). Datele clinice referitoare la utilizarea atomoxetinei în timpul sarcinii sunt limitate. Aceste date sunt insuficiente pentru evidențierea unei asocieri sau a lipsei unei astfel de asocieri între atomoxetină și efectele adverse ce afectează sarcina și/sau alăptarea. Atomoxetina nu trebuie utilizată în cursul sarcinii, decât dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial la făt.

Alăptarea

La șobolani, atomoxetina și/sau metaboliții săi se excretă în lapte. La om, nu se cunoaște dacă atomoxetina se excretă în lapte. Datorită lipsei datelor, utilizarea atomoxetinei trebuie evitată în timpul alăptării.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Datele privind efectele asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje sunt limitate. Zenmet are o influență redusă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Atomoxetina a fost asociată cu rate crescute de oboseală, somnolență și amețeală comparativ cu placebo, la pacienții copii și adolescenți, și adulți. Pacienții trebuie atenționați să fie prudenți când conduc un autovehicul și când folosesc utilaje periculoase, până când sunt suficient de siguri că performanța nu le este afectată de atomoxetină.

4.8 Reacții adverse

Copii și adolescenți

Rezumatul profilului de siguranță

În studiile clinice controlate cu placebo efectuate la copii și adolescenți, cefaleea, durerea abdominală¹ și scăderea apetitului alimentar sunt reacțiile adverse cel mai frecvent asociate cu atomoxetina, fiind raportate la aproximativ 19%, 18%, respectiv 16% dintre pacienți, determinând, rar, întreruperea tratamentului (ratele de întrerupere sunt 0,1% pentru cefalee, 0,2% pentru durerea abdominală și 0,0% pentru scăderea apetitului alimentar). De regulă, durerea abdominală și scăderea apetitului alimentar sunt tranzitorii.

În asociere cu scăderea apetitului alimentar, unii pacienți au prezentat retard de creștere la începutul tratamentului atât în ceea privește creșterea în greutatea corporală cât și creșterea în înălțime. În medie, după o scădere inițială în greutate și creștere în înălțime, pacienții tratați cu atomoxetină au revenit la greutatea medie și înălțimea, previzionate prin datele din grupul de bază după tratamentul de lungă durată.

Greața, vărsăturile și somnolenţa² pot să apară la aproximativ 10%, respectiv 11% dintre pacienți, în special, în cursul primei luni de tratament. Cu toate acestea, aceste episoade sunt, de regulă, ușoare până la moderate ca intensitate și tranzitorii și nu au determinat un număr semnificativ de întreruperi ale tratamentului (rata întreruperilor ≤0,5%).

În ambele studii placebo controlate, efectuate la copii și adolescenți și la adulți, pacienții care utilizau atomoxetină au prezentat creșteri ale frecvenței cardiace și ale valorilor tensiunii arteriale sistolice și diastolice (vezi pct. 4.4).

La pacienții care utilizau atomoxetină, datorită efectului asupra tonusului noradrenergic, au fost raportate hipotensiune ortostatică (0,2%) și sincopă (0,8%). Atomoxetina trebuie administrată cu prudență în orice situații care pot predispune pacienții la hipotensiune arterială.

Următorul tabel cu reacții adverse are la bază raportările reacțiilor adverse și investigațiile diagnostice din cadrul studiilor clinice și raportările spontane din perioada de după punerea pe piață la copii/adolescenți.

Tabel: Reacții adverse

Estimarea frecvenței: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000).

¹Include, de asemenea, durere abdominală superioară, disconfort gastric, disconfort abdominal și disconfort epigastric.

²Include, de asemenea, sedare.

³Include insomnia de adormire, insomnia de menținere pe timpul nopții și insomnia terminală (de trezire matinală precoce)

⁴Observații în ceea ce privește tensiunea arterială și bătăile cardiace au fost făcute pe baza măsurării semnelor vitale.

**Vezi pct. 4.4

***Vezi pct. 4.4 și 4.5

Metabolizatori lenți prin intermediul CYP2D6 (ML)

Următoarele reacții adverse au apărut la cel puțin 2% dintre pacienții cu metabolizare lentă prin intermediul CYP2D6 (ML) și au fost semnificativ mai frecvente statistic la acești pacienți, comparativ cu pacienții cu metabolizare rapidă prin intermediul CYP2D6 (MR): scădere a apetitului alimentar (24,1% ML, 17,0% MR); insomnie combinată (incluzând insomnie, insomnie de menținere pe timpul nopții și insomnie de adormire, 14,9% ML și 9,7% MR); depresie combinată (incluzând depresie, depresie majoră, simptome depresive, stare depresivă și disforie, 6,5% ML și 4,1% MR); scădere ponderală (7,3% ML, 4,4% MR); constipație (6,8% ML, 4,3% MR); tremor (4,5% ML, 0,9% MR); sedare (3,9% ML, 2,1% MR); escoriații (3,9% ML, 1,7% MR); enurezis (3,0% ML, 1,2% MR); conjunctivită (2,5% ML, 1,2% MR); sincopă (2,5% ML, 0,7% MR); trezire matinală (2,3% ML, 6,6% MR); midriază (2,0% ML, 0,6% MR). Următoarea reacție, deși nu îndeplinește criteriile enunțate, este demn de luat în considerare: tulburare de anxietate generalizată (0,8% ML și 1,0% MR). Suplimentar, în studii clinice cu o durată de până la 10 săptămâni, scăderea ponderală a fost mai pronunțată la pacienții ML (în medie 0,6 kg la MR și 1,1 kg la ML).

Adulți

Rezumatul profilului de siguranță

În cadrul studiilor clinice privind ADHD la adulți, următoarele aparate, sisteme și organe au avut cea mai ridicată frecvență a reacțiilor adverse în timpul tratamentului cu atomoxetină: gastrointestinal, sistemul nervos și tulburările psihice. Cele mai frecvente reacții adverse (≥5%) raportate au fost reprezentate de scăderea apetitului alimentar (14,9%), insomnie (11,3%), cefalee (16,3%), xerostomie (18,4%) și greață (26,7%). Majoritatea acestor reacții adverse au avut o severitate ușoară sau moderată, majoritatea reacțiilor adverse raportate cel mai frecvent ca fiind severe au fost greața, insomnia, fatigabilitatea și cefaleea.

Acuzele legate de retenția urinară sau de micțiune cu dificultate trebuie considerate a avea o potențială legătură cu tratamentul cu atomoxetină.

Următorul tabel al reacțiilor adverse se bazează pe raportările reacțiilor adverse și pe investigațiile diagnostice din cadrul studiilor clinice și pe raportările spontane de după punerea pe piață, la adulți.

Tabel: Reacții adverse

Estimarea frecvenței: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/10 și <1/100), mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000).

¹Include, de asemenea, durere abdominală superioară, disconfort gastric, disconfort abdominal și disconfort epigastric.

²Include, de asemenea, insomnie de adormire, insomnie de menținere pe timpul nopții și insomnie terminală (de trezire matinală precoce).

³Observații în ceea ce privește tensiunea arterială și bătăile cardiace au fost făcute pe baza măsurării semnelor vitale.

⁴Include reacții anafilactice și edem angioneurotic.

*Vezi pct. 4.4

**Vezi pct. 4.4 și 4.5

Metabolizatorii lenți (ML) prin intermediul CYP2D6

Următoarele reacții adverse au fost raportate la cel puțin 2% dintre pacienții metabolizatori lenți (ML) prin intermediul CYP2D6 și au fost mai frecvente și semnificative statistic în cazul pacienților metabolizatori lenți comparativ cu pacienții metabolizatori extensivi (ME) prin intermediul CYP2D6: vedere încețoșată (3,9% ML, 1,3% ME), xerostomie (34,5% ML, 17,4% ME), constipație (11,3% ML, 6,7% ME), agitație (4,9% ML, 1,9% ME), apetit alimentar scăzut (23,2% ML, 14,7% ME), tremor (5,4% ML, 1,2% ME), insomnie (19,2% ML, 11,3% ME), tulburări ale somnului (6,9% ML, 3,4% ME), insomnie de menținere pe timpul nopții (5,4% ML, 2,7% ME), insomnie terminală (3 % ML, 0,9% ME), retenție urinară (5,9% ML, 1,2% ME), disfuncție erectilă (20,9% ML, 8,9% ME), tulburări de ejaculare (6,1% ML, 2,2% ME), hiperhidroză (14,8% ML, 6,8% ME), senzație de frig periferică (3% ML, 0,5% ME).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată la:

Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478 – RO e-mail: adr@anm.ro

Website: www.anm.ro.

4.9 Supradozaj

Semne și simptome

În perioada după punerea pe piață, au existat raportări de cazuri de supradozaj acut și cronic, nonletale, cu atomoxetină administrată în monoterapie. Simptomele cele mai frecvent raportate care au însoțit supradozajul acut și cronic au fost simptomele gastrointestinale, somnolența, amețeala, tremorul și comportamentul anormal. Au fost raportate, de asemenea, hiperactivitate și agitație. De asemenea, au fost observate semne și simptome concordante cu stimularea ușoară până la moderată a sistemului nervos simpatic (de exemplu tahicardie, creștere a tensiunii arteriale, midriază, xerostomie) și au fost primite raportări de prurit și erupție cutanată tranzitorie. Cele mai multe evenimente au fost ușoare până la moderate. În unele cazuri de supradozaj cu atomoxetină, s-au raportat convulsii și, foarte rar, prelungirea intervalului QT. De asemenea, au fost raportate cazuri letale de supradozaj acut, care au implicat ingerarea concomitentă de atomoxetină și a cel puțin altui medicament.

Există experiență limitată, din studii clinice, privind supradozajul cu atomoxetină.

Tratamentul

Trebuie menținută permeabilitatea căilor respiratorii. Administrarea de cărbune activat poate fi utilă pentru limitarea absorbției, dacă pacientul se prezintă la medic în cel mult 1 oră de la ingestie. Se recomandă monitorizarea cardiacă și a funcțiilor vitale, împreună cu măsurile simptomatice și de susținere corespunzătoare. Pacientul va fi menținut sub observație timp de minim 6 ore. Deoarece atomoxetina se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice, este puțin probabil ca dializa să fie utilă în tratamentul supradozajului.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Psihoanaleptice, simpatomimetice cu acțiune centrală, codul ATC: N06BA09

Mecanism de acțiune și efectele farmacodinamice

Atomoxetina este un inhibitor foarte selectiv și puternic al transportorului presinaptic al noradrenalinei (presupusul său mecanism de acțiune), fără să afecteze direct transportorii serotoninei sau dopaminei. Atomoxetina are afinitate minimă pentru alți receptori noradrenergici sau pentru alți transportori sau receptori ai neurotransmițătorilor. Atomoxetina are doi metaboliți principali rezultați prin oxidare: 4hidroxiatomoxetină și N-dimetilatomoxetină. 4-hidroxiatomoxetina este echipotentă cu atomoxetina, ca inhibitor al transportorului noradrenalinei, dar, spre deosebire de atomoxetină, acest metabolit exercită și o oarecare activitate inhibitorie asupra transportatorului de serotonină. Totuși, efectul asupra acestui transportator este probabil minim, deoarece majoritatea 4-hidroxiatomoxetinei este metabolizată în continuare, astfel încât circulă în plasmă la concentrații mult mai mici (1% din concentrația de atomoxetină, la metabolizatorii rapizi și 0,1% din concentrația de atomoxetină la metabolizatorii lenți). N-dimetilatomoxetina are o activitate farmacologică substanțial mai mică decât a atomoxetinei. Circulă în plasmă în concentrații mici la metabolizatorii rapizi și în concentrații comparabile cu ale medicamentului nemodificat la metabolizatorii lenți.

Atomoxetina nu este un psihostimulant și nu este un derivat de amfetamină. Într-un studiu dublu-orb, randomizat, placebo controlat, efectuat la adulți, cu privire la potențialul consum abuziv, în cadrul căruia s-au urmărit efectele atomoxetinei comparativ cu placebo, atomoxetina nu s-a asociat cu un tip de răspuns care să sugereze proprietăți stimulante sau euforizante.

Eficacitate clinică și siguranță

Copii și adolescenți

Atomoxetina a fost investigată în studii clinice care au inclus peste 5000 copii și adolescenți cu ADHD. Eficacitatea atomoxetinei în tratamentul de atac al ADHD a fost stabilită inițial în șase studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, cu o durată de șase până la nouă săptămâni. Semnele și simptomele de ADHD au fost evaluate prin compararea modificărilor medii între inițierea tratamentului (momentul inițial) și încheierea tratamentului (momentul final) la pacienții tratați cu atomoxetină și la cei cărora li s-a administrat placebo. În fiecare dintre aceste șase studii, atomoxetina a fost semnificativ statistic superioară în reducerea semnelor și simptomelor de ADHD, comparativ cu placebo.

În plus, eficacitatea atomoxetinei în menținerea răspunsului a fost demonstrată într-un studiu clinic placebo controlat, cu durata de un an, la peste 400 pacienți copii și adolescenți, care s-a desfășurat, în principal, în Europa (aproximativ 3 luni de tratament de atac după modelul deschis, urmat de 9 luni de tratament de întreținere, dublu-orb, controlat cu placebo). Proporția de pacienți care au înregistrat recăderi după un an a fost de 18,7% și 31,4% (atomoxetină, respectiv placebo). După un an de tratament cu atomoxetină, pacienții care au continuat tratamentul cu atomoxetină încă 6 luni au fost mai puțin predispuși la recăderi sau la reinstalarea parțială a simptomatologiei, decât cei care au întrerupt tratamentul cu substanța activă și li s-a administrat în continuare placebo (2% față de 12%). În cazul tratamentului de lungă durată la copii și adolescenți, trebuie efectuată evaluarea periodică a beneficiilor tratamentului.

Atomoxetina a fost eficace administrată în priză unică zilnică și în mai multe prize, administrate dimineața și după-amiaza târziu/la începutul serii. Atomoxetina, administrată o dată pe zi, a demonstrat o scădere mai mare, semnificativă statistic, a severității simptomelor ADHD în comparație cu placebo, potrivit aprecierii cadrelor didactice și a părinților.

Studii cu comparator activ

Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, cu grupuri paralele, la copii și adolescenți, având durata de 6 săptămâni, care a testat non-inferioritatea atomoxetinei față de un comparator standard de metilfenidat cu eliberare prelungită, comparatorul a fost asociat cu rate de răspuns superioare față de atomoxetină. Procentul de pacienți clasificați ca respondenți a fost de 23,5% (placebo), 44,6% (atomoxetină) și 56,4% (metilfenidat). Atât atomoxetina cât și comparatorul au fost statistic superior comparativ cu placebo și metilfenidatul a fost statistic superior atomoxetinei (p=0,016). Cu toate acestea, acest studiu a exclus pacienții non-responsivi la terapia cu medicație stimulantă.

Adulți

Atomoxetina a fost studiată în cadrul studiilor clinice în cazul a peste 4800 adulți care au întrunit criteriile de diagnosticare DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) pentru ADHD. Eficacitatea de scurtă durată a atomoxetinei în cazul tratamentului adulților a fost stabilită în cazul a șase studii randomizate, dublu-oarbe, controlate cu placebo pe o durată cuprinsă între zece și șaisprezece săptămâni. Semnele și simptomele ADHD au fost evaluate prin compararea modificării medii dintre momentul inițial și momentul final la pacienții tratați cu atomoxetină și la cei cărora li s-a administrat placebo. În fiecare dintre aceste șase studii, atomoxetina a fost semnificativ statistic superioară în reducerea semnelor și simptomelor de ADHD, comparativ cu placebo (Tabelul X). Pacienții tratați cu atomoxetină au prezentat îmbunătățiri mai mari semnificative statistic în ceea ce privește impresia clinică globală a severității (CGI-S) la momentul final comparativ cu pacienții la care s-a administrat placebo în toate cele 6 studii de scurtă de durată și au prezentat, de asemenea, îmbunătățiri mai mari semnificative statistic în ceea ce privește activitățile obișnuite zilnice pe fondul ADHD în 3 dintre studiile de scurtă durată în care a fost evaluat acest aspect (Tabelul X). Eficacitatea pe termen lung a fost confirmată în cadrul a 2 studii placebo controlate cu o durată de 6 luni, însă nu a fost demonstrată în cadrul unui al treilea studiu

Tabelul X Măsurători ale modificărilor medii referitoare la eficacitate în cadrul studiilor placebo controlate

Abrevieri: AAQoL = punctajul total referitor la calitatea vieții adulților asociată ADHD; AISRS punctajul total pe scala de evaluare de către investigator a simptomelor ADHD la adulți; ATX = atomoxetină; CAARS-Inv:SV = Scala de evaluare Conners a ADHD la adulți, evaluare realizată de investigator, versiune de screening; CGI-S = impresia clinică globală a severității; LOCF = ultima observație reportată; PBO = placebo.

^a scalele simptomelor ADHD; rezultatele indicate pentru studiul LYBY corespund AISRS; rezultatele pentru toate celelalte corespund CAARS-Inv:SV.

În cadrul analizelor referitoare la sensibilitate realizate cu metoda observației de la momentul inițial reportate pentru pacienții fără nicio măsurătoare ulterioară momentului inițial (respectiv, toți pacienții tratați), rezultatele au fost în conformitate cu rezultatele indicate în Tabelul X.

În cadrul analizelor referitoare la răspunsul semnificativ clinic din toate cele 6 studii de scurtă durată și ambele studii pe termen scurt cu rezultate favorabile, utilizând o varietate de definiții a priori și post hoc, pacienții tratați cu atomoxetină au prezentat rate mai mari de răspuns semnificative statistic comparativ cu pacienții la care s-a administrat placebo (Tabelul Y).

Tabelul Y Numărul (n) și procentul de pacienți care întrunesc criteriile de răspuns în cadrul studiilor grupate placebo controlate

aInclud toate studiile din Tabelul X cu excepția următoarelor:

^o analiză succintă a răspunsului CGI-S exclude cele 2 studii referitoare la pacienții cu tulburări comorbide (LYBY, LYDQ); analiza succintă a răspunsului CAARS exclude 1 studiu în care CAARS nu a fost realizat (LYBY).

În două studii de scurtă durată, pacienții cu ADHD și alcoolism comorbid sau anxietate socială au fost analizați, iar simptomele ADHD s-au ameliorat în ambele studii. În cadrul studiului referitor la consumul în exces de alcool etilic comorbid, nu au existat diferențe între atomoxetină și placebo în ceea ce privește comportamentul asociat consumului de alcool etilic. În cadrul studiului referitor la anxietatea comorbidă, aceasta nu s-a agravat odată cu tratamentul cu atomoxetină.

Eficacitatea atomoxetinei în menținerea răspunsului în ceea ce privește simptomele a fost demonstrată în cadrul unui studiu în care, după o perioadă inițială de tratament activ de 24 săptămâni, pacienții care au întrunit criteriile pentru un răspuns semnificativ clinic (definit prin îmbunătățirea punctajelor CAARS-Inv:SV și CGI-S) au fost randomizați pentru a li se administra atomoxetină sau placebo pe o perioadă suplimentară de 6 luni de tratament dublu-orb. Procente mai ridicate de pacienții tratați cu atomoxetină au întrunit criteriile de menținere a răspunsului semnificativ clinic la finalul celor 6 luni comparativ cu pacienții la care s-a administrat placebo (64,3% comparativ cu 50,0%; p=0,001). Pacienții tratați cu atomoxetină au arătat o mai bună menținere semnificativă statistic în ceea ce privește activitățile zilnice comparativ cu pacienții la care s-a administrat placebo indicată printr-o modificare medie mai mică în ceea ce privește punctajul total referitor la calitatea vieții adulților asociată ADHD (AAQoL) la un interval de 3 luni (p=0,003) și la un interval de 6 luni (p=0,002).

Studiu asupra QT/QTc

Un studiu aprofundat asupra QT/QTc, efectuat la subiecți adulți sănătoși cu metabolizare redusă la nivelul CYP2D6 (ML), la dozaje până la 60 mg atomoxetină de două ori pe zi, a demonstrat că la concentrații maxime așteptate, efectul atomoxetinei asupra intervalului QTc nu a diferit semnificativ comparativ cu placebo. S-a observat o creștere ușoară a intervalului QTc odată cu creșterea concentrației de atomoxetină.

5.2. Proprietăți farmacocinetice

Farmacocinetica atomoxetinei la copii și adolescenți este similară cu cea a adulților. Farmacocinetica atomoxetinei nu a fost evaluată la copiii cu vârsta sub 6 ani.

Studiile de evaluare a proprietăților farmacocinetice au demonstrat bioechivalența dintre atomoxetină sub formă de capsule și soluție orală.

Absorbție: după administrarea orală, atomoxetina se absoarbe rapid și aproape complet, atingând o medie a concentrației plasmatice maxime observate (C_max) la aproximativ 1-2 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absolută a atomoxetinei, după administrarea orală, este cuprinsă între 63% și 94%, depinzând de diferențele interindividuale ale metabolizării minore de la nivelul primului pasaj hepatic. Atomoxetina se poate administra cu sau fără alimente.

Distribuție: atomoxetina este larg distribuită și este legată în proporție mare (98%) de proteinele plasmatice, în principal de albumină.

Metabolizare: atomoxetina este metabolizată, în principal, prin intermediul enzimei 2D6 a citocromului P450 (CYP2D6). Persoanele care prezintă o activitate redusă a acestei căi de metabolizare (metabolizatori lenți) reprezintă aproximativ 7% din totalul populației aparținând rasei albe și au concentrații plasmatice crescute ale atomoxetinei, comparativ cu cei care au activitate normală a acestei căi de metabolizare (metabolizatori rapizi). La metabolizatorii lenți, ASC a atomoxetinei este de aproximativ 10 ori mai mare, iar C_max ss la starea de echilibru este de aproximativ 5 ori mai mare decât în cazul metabolizatorilor rapizi. Metabolitul principal, obținut prin oxidare, este 4-hidroxiatomoxetina, care este rapid glucurono-conjugată. 4-hidroxiatomoxetina este echipotentă cu atomoxetina, dar circulă în plasmă în concentrații mult mai mici. Cu toate că 4-hidroxiatomoxetina se formează, în special prin intermediul CYP2D6, la persoanele cu activitate slabă a CYP2D6, 4hidroxiatomoxetina se poate forma prin intermediul altor enzime ale citocromului P450, dar cu o rată mai lentă. Atomoxetina, la doze terapeutice, nu inhibă sau induce CYP2D6.

Enzimele citocromului P450: Atomoxetina nu a determinat inhibarea sau inducerea semnificativ clinic a enzimelor citocromului P450, incluzând CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 și CYP2C9.

Eliminare: valoarea medie a timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al atomoxetinei, după administrarea orală, este 3,6 ore la metabolizatorii rapizi și 21 ore la metabolizatorii lenți. Atomoxetina se excretă, în special sub formă de 4-hidroxiatomoxetină-O-glucurono-conjugat, în principal în urină.

Liniaritate/non-liniaritate: farmacocinetica atomoxetinei este liniară în intervalul de doze studiat, atât la pacienți metabolizatori rapizi cât și la cei lenți.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiența hepatică determină scăderea clearance-ului atomoxetinei, creșterea expunerii la atomoxetină (ASC este crescută de 2 ori în insuficiența hepatică moderată și de 4 ori în insuficiența hepatică severă) și un timp de înjumătățire plasmatică prelungit al medicamentului, comparativ cu voluntarii sănătoși, care au același genotip CYP2D6 de metabolizator rapid. La pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la severă (Clasificarea Child-Pugh clasa B și clasa C) trebuie ajustate dozele inițiale și dozele de întreținere (vezi pct. 4.2).

Concentrațiile plasmatice medii de atomoxetină în cazul pacienților cu boală renală în stadiu terminal (BRST) au fost, în general, mai mari decât creșterea medie a valorilor la voluntarii sănătoși, evidențiate prin C_max (diferență de 7%) și ASC0-∞ (diferență de aproximativ 65%). După ajustările în funcție de greutate, diferențele între cele două grupuri sunt minime. La pacienți cu BRST, farmacocinetica atomoxetinei și a metaboliților săi sugerează că nu ar fi necesare ajustări ale dozelor (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranță

Datele pre-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltare. Datorită limitării dozelor, impusă de răspunsul clinic al animalelor (sau a răspunsului farmacologic exagerat), în combinație cu diferențele metabolice dintre specii, dozele maxime tolerate la animalele utilizate în studiile nonclinice, au determinat expuneri similare sau ușor superioare celor obținute la pacienții metabolizatori lenți prin intermediul CYP2D6 și cărora li s-a administrat doza zilnică maximă recomandată.

A fost efectuat un studiu la șobolani tineri, pentru a evalua efectele atomoxetinei asupra creșterii și asupra dezvoltării neurologice, comportamentale și sexuale. Au fost observate ușoare întârzieri în dezvoltarea vaginului la femele (toate dozele) și separarea prepuțului la masculi (≥10 mg/kg / zi) precum și ușoare scăderi ale greutății epididimului și ale numărului de spermatozoizi (≥10 mg/kg / zi); cu toate acestea, nu au existat efecte asupra fertilității sau a performanței reproductive. La om, semnificația acestor observații nu este cunoscută.

La femelele de iepure gestante s-au administrat prin gavaj până la 100 mg atomoxetină/kg / zi în timpul perioadei de organogeneză. La această doză, în 1 din 3 studii, s-au observat scăderi ale numărului de fetuși vii, creșteri ale resorbției timpurii a produsului de concepție, ușoare creșteri ale incidenței de cazuri de arteră carotidă cu origine atipică sau arteră subclavie absentă. Aceste modificări au fost observate la doze care au determinat o ușoară toxicitate maternă. Incidența acestor modificări este în limitele valorilor de control cunoscute. Doza care nu a determinat nici unul din efectele prezentate este 30 mg/kg și zi. La iepuri, expunerea (aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp, ASC) la atomoxetină liberă, la o doză de 100 mg/kg / zi, a fost de aproximativ 3,3 ori mai mare (pentru cei cu metabolism lent prin intermediul CYP2D6), respectiv de 0,4 ori mai mare (pentru cei cu metabolism rapid prin intermediul CYP2D6) decât la om, la doza maximă zilnică de 1,4 mg/kg / zi. Semnificația acestor observații, dintr-unul din cele 3 studii efectuate la iepure este echivocă, iar relevanța sa pentru om nu este cunoscută.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Conținutul capsulei:

Amidon pregelatinizat

Dioxid de siliciu coloidal

Conținutul învelișului capsulei:

Laurilsulfat de sodiu

Gelatină

FD&C albastru 2 (indigo carmin) (E 132)

Dioxid de titan (E 171)

Cerneală pentru inscripționare:

Shellac (E904)

Alcool deshidratat (E1510)

Alcool izopropilic

Alcool butilic

Propilenglicol (E1520)

Soluție concentrată de amoniac (E527)

Oxid negru de fer (E172)

Hidroxid de potasiu (E525)

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 30°C.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Blistere transparente din PVC/PVdC – aluminiu

Mărimi de ambalaj: cutii cu 7, 28 și 56 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Terapia SA

Str. Fabricii nr. 124, Cluj Napoca, 400640, România

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

TTTT/2026/01-03

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări – iulie 2026.

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Iulie 2026