ONDIBTA 100 unitati/ml

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Ondibta 100 unităţi/ml soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml conţine insulină glargin* 100 unităţi (echivalent cu 3,64 mg)

Fiecare stilou injector (pen) preumplut conţine soluţie injectabilă 3 ml, echivalent cu 300 unităţi.

*Insulina glargin este produsă prin tehnologia ADN-ului recombinant din Escherichia coli.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă în stilou preumplut (VitaClick)

Soluţie limpede, incoloră

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul diabetului zaharat la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani şi peste.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Ondibta conţine insulină glargin, un analog al insulinei, şi are durată de acţiune prelungită. Ondibta trebuie administrat o dată pe zi, oricând în timpul zilei, însă la aceeaşi oră în fiecare zi.

Schema de administrare a dozei (doza şi momentul administrării) trebuie ajustată în mod individual. La pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, Ondibta poate fi administrat şi în asociere cu medicamente antidiabetice orale.

Potența acestui medicament este exprimată în unităţi. Aceste unităţi sunt valabile exclusiv pentru Ondibta şi nu sunt identice cu UI sau unităţile utilizate pentru a exprima potenţa altor analogi de insulină (vezi pct. 5.1).

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi vârstnici (≥ 65 ani)

La vârstnici, deteriorarea progresivă a funcţiei renale poate duce la o scădere constantă a necesarului de insulină.

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală, necesarul de insulină poate fi diminuat din cauza metabolizării reduse a insulinei.

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică, necesarul de insulină poate fi diminuat din cauza capacităţii reduse de gluconeogeneză şi metabolizării reduse a insulinei.

Copii şi adolescenţi

• Adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani şi peste

Siguranţa şi eficacitatea Ondibta au fost stabilite la adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani şi peste (vezi pct. 5.1). Schema de administrare a dozei (doza şi momentul administrării) trebuie ajustată în mod individual.

• Copii cu vârsta sub 2 ani

Siguranţa şi eficacitatea Ondibta nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Schimbarea tratamentului de la alte tipuri de insuline la Ondibta

Atunci când se trece de la o schemă de tratament care conţine o insulină cu acţiune intermediară sau cu durată lungă de acțiune la o schemă de tratament care conţine Ondibta, pot fi necesare modificarea dozei de insulină bazală şi ajustarea tratamentului antidiabetic concomitent (doza şi momentul administrării suplimentare de insuline regular sau analogi de insulină cu acţiune rapidă sau doza de medicamente antidiabetice orale).

Schimbarea tratamentului de la insulină NPH administrată de două ori pe zi la Ondibta

Pentru a reduce riscul de hipoglicemie nocturnă sau apărută dimineaţa devreme, pacienţii care schimbă în schema de tratament insulina bazală, de la insulină NPH de două ori pe zi, la Ondibta o dată pe zi, trebuie să reducă doza zilnică de insulină bazală cu 20-30% în primele săptămâni de tratament.

Schimbarea tratamentului de la insulină glargin 300 unităţi/ml la Ondibta

Ondibta şi Toujeo (insulină glargin 300 unităţi/ml) nu sunt bioechivalente şi nu sunt direct interschimbabile. Pentru a diminua riscul de hipoglicemie, pacienţii care schimbă în schema de tratament insulina bazală, de la insulină glargin 300 unităţi/ml administrată o dată pe zi, la Ondibta administrat o dată pe zi, trebuie să reducă doza cu aproximativ 20%.

În timpul primelor săptămâni, această reducere trebuie compensată, cel puţin parţial, prin creşterea dozei de insulină injectată la ora mesei; după această perioadă, schema de tratament trebuie ajustată în mod individual.

În timpul perioadei de schimbare a tratamentului şi în primele săptămâni după aceasta, se recomandă o monitorizare metabolică strictă.

Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a schemei de administrare a dozelor. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, dacă se modifică greutatea corporală, stilul de viaţă al pacientului, orarul administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie (vezi pct. 4.4).

Pacienţii care necesită doze mari de insulină din cauza prezenţei anticorpilor anti-insulină umană pot să manifeste un răspuns la insulină mai bun cu Ondibta.

Mod de administrare

Ondibta se administrează pe cale subcutanată.

Ondibta nu trebuie administrată intravenos. Durata prelungită de acţiune a Ondibta este dependentă de injectarea sa în ţesutul subcutanat. Administrarea intravenoasă a dozei uzuale subcutanate poate determina hipoglicemie severă.

Nu există diferenţe semnificative clinic ale concentraţiei plasmatice a insulinei sau ale valorilor glicemiei după injectarea Ondibta în regiunea abdominală, deltoidiană sau a coapsei. În cadrul aceleiaşi regiuni, locurile injectării trebuie alternate de la o injecţie la alta pentru a reduce riscul de lipodistrofie și de amiloidoză cutanată (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Ondibta nu trebuie amestecată cu nicio altă insulină şi nu trebuie diluat. Amestecarea sau diluarea îi pot modifica profilul timp/acţiune, iar amestecarea poate determina precipitare.

Înainte de a utiliza Ondibta, trebuie citite cu atenţie instrucţiunile de utilizare incluse în prospect (vezi pct. 6.6).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Trasabilitate

Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.

Ondibta nu este insulina de ales pentru tratamentul cetoacidozei diabetice. În astfel de cazuri, se recomandă insulină regular, administrată intravenos.

În caz de control insuficient al glicemiei sau de tendinţă la episoade hiper- sau hipoglicemice, înainte de a lua în considerare ajustarea dozei, trebuie verificate complianţa pacientului la schema de tratament prescris, locurile de injectare, corectitudinea tehnicii de injectare şi toţi ceilalţi factori relevanţi.

Trecerea unui pacient la un alt tip sau la o altă marcă de insulină trebuie efectuată sub supraveghere medicală strictă. Modificări în ceea ce priveşte concentraţia, marca (fabricantul), tipul (regular, NPH, lentă, cu acţiune de lungă durată etc), originea (animală, umană, analog de insulină umană) şi/sau metoda de fabricaţie pot necesita modificări ale dozei.

Pacienții trebuie instruiți să alterneze continuu locurile de injectare, pentru a reduce riscul de apariție a lipodistrofiei și amiloidozei cutanate. Există un posibil risc de absorbție întârziată a insulinei sau de reglare insuficientă a glicemiei în urma injectării insulinei în locuri unde au apărut aceste reacții. S-a raportat că schimbarea bruscă a locului de injectare cu o zonă neafectată duce la hipoglicemie. Se recomandă monitorizarea glicemiei după schimbarea locului de injectare și se poate avea în vedere ajustarea dozei de medicament antidiabetic.

Hipoglicemia

Momentul apariţiei hipoglicemiei depinde de profilul de acţiune a insulinelor utilizate şi, de aceea, se poate modifica atunci când se schimbă schema de tratament. Datorită aportului susținut de insulină bazală cu Ondibta, hipoglicemia nocturnă este mai puţin probabilă, în timp ce hipoglicemia matinală este de așteptat.

Se recomandă prudenţă deosebită şi monitorizare crescută a glicemiei la pacienţii la care episoadele hipoglicemice pot avea o relevanţă clinică particulară, cum este cazul pacienţilor cu stenoză semnificativă a arterelor coronare sau a vaselor cerebrale (risc de complicaţii cardiace sau cerebrale ale hipoglicemiei), precum şi la pacienţii cu retinopatie proliferativă, mai ales dacă nu au fost tratați prin fotocoagulare (risc de amauroză tranzitorie secundară hipoglicemiei).

Pacienţii trebuie să cunoască simptomele de avertizare ale hipoglicemiei sunt diminuate. Simptomele de avertizare a hipoglicemiei se pot modifica, fiind mai puţin evidente sau absente la anumite grupe de risc. Acestea includ pacienţii:

• la care controlul glicemiei este semnificativ ameliorat,
• la care hipoglicemia se dezvoltă treptat,
• vârstnici,
• la care s-a trecut de la insulină animală la insulină umană,
• cu neuropatie autonomă prezentă,
• cu istoric îndelungat de diabet zaharat,
• care prezintă suferință datorată unei boli psihice,
• în tratament concomitent cu anumite alte medicamente (vezi pct. 4.5).

În astfel de situaţii, poate apărea hipoglicemie severă (cu posibilă pierdere a stării de conştienţă), înainte ca pacientul să recunoască hipoglicemia.

Efectul prelungit al insulinei glargin administrată subcutanat poate întârzia remiterea hipoglicemiei.

Dacă se observă valori normale sau scăzute ale hemoglobinei glicozilate, trebuie luată în considerare posibilitatea de apariţie a episoadelor de hipoglicemie recurentă (mai ales nocturnă), care nu au fost diagnosticată.

Aderența pacientului la schema de tratament şi regimul alimentar, administrarea corectă a insulinei şi cunoaşterea simptomelor de hipoglicemie sunt esenţiale pentru scăderea riscului de hipoglicemie. Factorii care cresc susceptibilitatea la hipoglicemie necesită o monitorizare deosebit de atentă şi poate fi necesară ajustarea dozei. Aceştia includ:

• schimbarea regiunii de injectare,
• ameliorarea sensibilităţii la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres),
• activitatea fizică neobişnuită, intensă sau prelungită,
• afecţiunile intercurente (de exemplu vărsături, diaree),
• alimentaţia inadecvată,
• omiterea unor mese,
• consumul de alcool etilic,
• anumite tulburări endocrine decompensate (de exemplu în hipotiroidism şi insuficienţă adenohipofizară sau corticosuprarenală),
• tratamentul concomitent cu anumite alte medicamente (vezi pct. 4.5).

Afecţiuni intercurente

Afecţiunile intercurente necesită intensificarea supravegherii metabolice. În multe cazuri sunt indicate determinări ale corpilor cetonici în urină şi adesea este necesară ajustarea dozei de insulină. Necesarul de insulină este adesea crescut. Pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 trebuie să continue să consume regulat cel puţin o cantitate mică de glucide, chiar dacă nu pot mănânca decât puţin sau deloc, sau prezintă vărsături, şi nu trebuie niciodată să omită complet administrare dozelor de insulină.

Anticorpi anti-insulină

Administrarea insulinei poate determina formarea de anticorpi anti-insulină. În cazuri rare, prezenţa acestor anticorpi anti-insulină poate face necesară ajustarea dozei de insulină pentru a corecta tendinţa la hiper- sau hipoglicemie (vezi pct. 5.1).

Manipularea stiloului injector (pen-ului) preumplut Ondibta

Ondibta 100 unități/ml în stilou injector (pen) preumplut este indicată numai pentru injectare subcutanată. Înainte de a utiliza OndibtaOndibta, trebuie citite cu atenţie instrucţiunile de utilizare incluse în prospect. Ondibta trebuie utilizată conform recomandărilor din aceste instrucţiuni de utilizare (vezipct. 6.6).

Erori de medicaţie

Au fost raportate erori de medicaţie în care alte insuline, în special insuline cu durată de acţiune scurtă, au fost administrate accidental în locul insulinei glargin. Întotdeauna trebuie verificată eticheta insulinei înaintea fiecărei injecţii pentru a evita erorile de medicaţie între insulina glargin şi alte insuline.

Asocierea Ondibta cu pioglitazonă

Au fost raportate cazuri de insuficienţă cardiacă atunci când pioglitazona a fost utilizată în asociere cu insulină, în special la pacienţii cu factori de risc pentru dezvoltarea insuficienţei cardiace. Acest lucru trebuie avut în vedere dacă se ia în considerare administrarea în asociere a pioglitazonei şi Ondibta. Dacă este utilizată asocierea, pacienţii trebuie supravegheaţi pentru semne şi simptome de insuficienţă cardiacă, creştere în greutate şi edeme.

Administrarea pioglitazonei trebuie întreruptă la apariţia oricărei agravări a simptomelor cardiace.

Excipienţi cu efect cunoscut

Acest medicament conţine mai puţin de 1 mmol (23 mg) de sodiu per doză, adică practic “nu conţine sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Un număr de substanţe afectează metabolizarea glucozei şi pot impune ajustarea dozei de insulină glargin.

Substanţele care pot potenţa efectul de scădere a glicemiei şi creşte susceptibilitatea la hipoglicemie includ medicamentele antidiabetice orale, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), disopiramida, fibraţii, fluoxetina, inhibitorii monoaminooxidazei (IMAO), pentoxifilina, propoxifenul, salicilaţii şi sulfonamidele antibacteriene.

Substanţele care pot reduce efectul de scădere a glicemiei includ glucocorticoizii, danazolul, diazoxidul, diureticele, glucagonul, izoniazida, estrogenii şi progestativele, derivaţii de fenotiazină, somatropina, medicamentele simpatomimetice (de exemplu epinefrina [adrenalina], salbutamolul, terbutalina), hormonii tiroidieni, medicamentele antipsihotice atipice (de exemplu clozapina şi olanzapina) şi inhibitorii de protează.

Blocantele beta-adrenergice, clonidina, sărurile de litiu sau alcoolul etilic pot fie să potenţeze, fie să diminueze efectul insulinei de scădere a glicemiei. Pentamidina poate determina hipoglicemie, care uneori poate fi urmată de hiperglicemie.

În plus, sub influenţa medicamentelor simpatolitice, cum sunt blocantele beta-adrenergice, clonidina, guanetidina şi rezerpina, semnele reacţiei adrenergice compensatorii pot fi reduse sau absente.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Pentru insulina glargin nu sunt disponibile date clinice din studii controlate privind utilizarea sa la femeile gravide. Conform unui număr mare de date privind femeile gravide (peste 1000 de rezultate obţinute din sarcini) nu s-au evidenţiat reacţii adverse asupra sarcinii specifice insulinei glargin şi nici efecte malformative sau efecte toxice feto/neo-natale ale insulinei glargin. Datele obţinute la animale nu au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere. Utilizarea Ondibta poate fi luată în considerare în timpul sarcinii, dacă este necesar clinic.

Este esenţial pentru pacientele cu diabet zaharat pre-existent sau gestaţional să menţină un control metabolic bun în timpul sarcinii, pentru a preveni efectele adverse asociate hiperglicemiei. Nevoile de insulină pot să scadă în primul trimestru şi, în general, cresc în trimestrul doi şi trei. Imediat după naştere, nevoile de insulină scad rapid (risc crescut de hipoglicemie). Este esenţială monitorizarea atentă a controlului glicemic.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă insulina glargin se excretă în laptele uman. Nu se anticipează apariţia de efecte metabolice ale insulinei glargin ingerată asupra nou-născuţilor/sugarilor alăptaţi, deoarece insulina glargin sub formă de peptid este digerată în aminoacizi la nivelul tractului gastro-intestinal uman. Femeile care alăptează pot necesita ajustarea dozei de insulină şi a dietei.

Fertilitatea

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe privind fertilitatea.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Capacitatea de concentrare şi de reacţie a pacientului poate fi afectată ca rezultat al hipoglicemiei sau hiperglicemiei sau, de exemplu, ca rezultat al tulburărilor vizuale. Aceasta poate constitui un risc în situaţiile în care aceste capacităţi au importanţă deosebită (de exemplu, conducerea unui vehicul sau folosirea utilajelor).

Pacienţii trebuie atenţionaţi să-şi ia toate măsurile de precauţie pentru a evita hipoglicemia în timp ce conduc vehicule. Acest aspect este important în mod special la pacienţii care au simptome de avertizare reduse sau absente în caz de hipoglicemie, sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. Trebuie evaluate individual situațiile în care poate fi recomandată conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Hipoglicemia (foarte frecventă), în general cea mai frecventă reacţie adversă la tratamentul cu insulină, poate să apară dacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină (vezi pct. 4.4).

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Următoarele reacţii adverse asociate, provenite din studiile clinice, sunt enumerate mai jos pe aparate, sisteme şi organe, în ordinea descrescătoare a incidenţei (foarte frecvente: ≥ 1/10; frecvente: ≥ 1/100 şi < 1/10; mai puţin frecvente: ≥ 1/1000 şi < 1/100; rare: ≥ 1/10000 şi < 1/1000; foarte rare: < 1/10000; cu frecvenţă necunoscută: care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Episoadele severe de hipoglicemie, mai ales dacă sunt recurente, pot determina leziuni neurologice. Episoadele hipoglicemice prelungite sau severe pot pune viaţa în pericol.

La mulţi pacienţi, semnele şi simptomele neuroglicopeniei sunt precedate de semne ale reacţiei adrenergice compensatorii. În general, cu cât scăderea glicemiei este mai mare şi mai rapidă, cu atât reacţia compensatorie şi simptomele ei sunt mai intense (vezi pct. 4.4).

Tulburări ale sistemului imunitar

Reacţiile alergice de tip imediat la insulină sunt rare. Astfel de reacţii la insulină (inclusiv insulină glargin) sau la excipienţi pot fi asociate, de exemplu, cu reacţii cutanate generalizate, angioedem, bronhospasm, hipotensiune arterială şi şoc şi pot pune viaţa în pericol.

Tulburări oculare

Modificarea marcată a controlului glicemic poate determina tulburări vizuale temporare, din cauza alterării temporare a turgescenţei şi a indicelui de refracţie a cristalinului.

Ameliorarea de durată a controlului glicemic scade riscul progresiei retinopatiei diabetice. Cu toate acestea, intensificarea tratamentului cu insulină cu ameliorarea bruscă a controlului glicemic poate fi asociată cu agravarea temporară a retinopatiei diabetice. La pacienţii cu retinopatie proliferativă, mai ales dacă nu este tratată prin fotocoagulare, episoadele hipoglicemice severe pot determina amauroză tranzitorie.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

La locul injectării pot să apară lipodistrofie și amiloidoză cutanată, care pot întârzia absorbţia insulinei. Alternarea continuă a loculrilor de injectare din cadrul unei anumite regiuni de injectare poate contribui la reducerea sau prevenirea acestor reacţii (vezi pct. 4.4).

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Reacţiile la locul injectării includ eritem, durere, prurit, urticarie, edem sau inflamaţie. Cele mai multe reacţii minore la insuline la nivelul locului de injectare se remit, de obicei, în decurs de câteva zile până la câteva săptămâni.

Rar, insulina poate determina retenţie de sodiu şi edeme, în special atunci când controlul metabolic inadecvat anterior este ameliorat prin tratament intensificat cu insulină.

Copii şi adolescenţi

În general, profilul de siguranţă la copii şi adolescenţi (cu vârsta ≤ 18 ani) este similar cu cel al adulţilor.

Raportările de reacţii adverse din supravegherea după punerea pe piaţă au inclus relativ mai frecvent reacţii la locul injectării (durere la locul injectării, reacţie la locul injectării) şi reacţii cutanate (erupţie cutanată, urticarie) la copii şi adolescenţi (cu vârsta ≤ 18 ani) comparativ cu adulţii.

Nu sunt disponibile date din studii clinice privind siguranţa la copii cu vârsta sub 2 ani.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Simptomatologie

Supradozajul insulinei poate determina hipoglicemie severă, uneori de lungă durată şi care pune în pericol viaţa.

Abordare terapeutică

Episoadele uşoare de hipoglicemie pot fi tratate, de obicei, prin administrarea orală de glucide. Pot fi necesare ajustări ale dozei medicamentului, dietei sau activităţii fizice.

Episoadele mai severe, cu comă, convulsii sau tulburări neurologice pot fi tratate prin administrare de glucagon sau de soluţie concentrată de glucoză intravenos. Pot fi necesare aportul susţinut de glucide şi ţinerea sub observaţie a pacientului, deoarece hipoglicemia poate să reapară după o ameliorare clinică aparentă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente utilizate în diabetul zaharat, insuline şi analogi injectabili, cu acţiune de lungă durată, codul ATC: A10AE04.

Ondibta este un medicament biosimilar. Informații detaliate sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://ema.europa.eu.

Mecanism de acţiune

Insulina glargin este un analog de insulină umană conceput pentru a avea solubilitate mică la pH neutru. Este complet solubilă la pH-ul acid al soluţiei injectabile de Ondibta (pH 4). După injectarea în ţesutul subcutanat, soluţia acidă este neutralizată ducând la formarea de microprecipitate, din care mici cantităţi de insulină glargin sunt eliberate continuu, asigurând o curbă concentraţie/timp aplatizată, fără vârfuri, previzibilă şi o durată prelungită de acţiune.

Insulina glargin este metabolizată în doi metaboliţi activi, M1 şi M2 (vezi pct. 5.2).

Legarea de receptorul insulinei: studiile in vitro arată că afinitatea insulinei glargin şi a metaboliţilor săi, M1 şi M2, pentru receptorul uman pentru insulină este similară cu cea a insulinei umane.

Legarea de receptorul IGF-1: afinitatea insulinei glargin pentru receptorul uman IGF-1 este de aproximativ 5 până la 8 ori mai mare decât cea a insulinei umane (dar aproximativ de 70 până la 80 de ori mai mică decât cea a IGF-1), în timp ce M1 şi M2 se leagă de receptorul IGF-1 cu o afinitate uşor mai redusă comparativ cu insulina umană.

Concentraţia totală a insulinei cu efect terapeutic (insulina glargin şi metaboliţii săi), determinată la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1, a fost mult mai mică decât cea necesară pentru a ocupa receptorul IGF-1 la jumătate din potenţialul maxim şi pentru a activa consecutiv calea mitogenic-proliferativă iniţiată de receptorul IGF-1. Concentraţiile fiziologice ale IGF-1 endogen pot activa calea mitogenicproliferativă; cu toate acestea, concentraţiile cu efect terapeutic determinate în timpul tratamentului cu insulină, inclusiv în tratamentul cu Ondibta, sunt considerabil mai mici decât concentraţiile cu efect farmacologic necesare pentru a activa calea IGF-1.

Acţiunea principală a insulinei, inclusiv a insulinei glargin, este reglarea metabolismului glucozei. Insulina şi analogii ei scad glicemia prin stimularea captării periferice a glucozei, mai ales de către muşchii scheletici şi ţesutul adipos şi prin inhibarea glucogenezei hepatice. Insulina inhibă lipoliza în adipocite, inhibă proteoliza şi stimulează sinteza proteică.

În studiile de farmacologie clinică, s-a demonstrat că insulina glargin şi insulina umană injectate intravenos sunt echipotente la aceleaşi doze. Similar tuturor insulinelor, activitatea fizică precum şi alţi factori pot influenţa profilul de acţiune în funcţie de timp al insulinei glargin.

În studiile care utilizează tehnica “clampului” euglicemic, efectuate la voluntari sănătoşi sau la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1, acţiunea insulinei glargin injectate subcutanat a debutat mai târziu decât pentru insulina umană NPH, profilul efectului său a fost mai aplatizat şi fără vârfuri, iar durata efectului a fost prelungită.

Următorul grafic arată rezultatele unui studiu efectuat la pacienţi:

* reprezintă cantitatea de glucoză perfuzată pentru a menţine glicemia constantă (valori medii la fiecare oră)

Durata mai lungă de acţiune a insulinei glargin administrată pe cale subcutanată este legată direct de viteza mai lentă a absorbţiei sale şi justifică administrarea unei singure doze zilnice. Profilul de acţiune al insulinei şi al analogilor săi, cum este insulina glargin, poate varia considerabil inter- şi intraindividual.

Într-un studiu clinic, simptomele de hipoglicemie sau răspunsurile hormonale compensatorii au fost similare după administrarea intravenoasă de insulină glargin şi insulină umană, atât la voluntari sănătoşi cât şi la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1.

În cadrul studiilor clinice, apariţia anticorpilor care reacţionează încrucişat cu insulina umană şi insulina glargin a fost observată cu aceeaşi frecvenţă în ambele grupuri de tratament, cu insulină NPH şi cu insulină glargin.

Efectele insulinei glargin (o dată pe zi) în retinopatia diabetică au fost evaluate într-un studiu clinic deschis, controlat cu insulină NPH (administrată de două ori pe zi), cu durata de 5 ani, la 1.024 de pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 la care progresia retinopatiei cu 3 sau mai multe trepte pe scala ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, studiul tratamentului timpuriu în retinopatia diabetică) a fost investigată prin fotografia fundului de ochi. Nu s-au observat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte progresia retinopatiei diabetice atunci când insulina glargin a fost comparată cu insulina NPH.

Studiul ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention) a fost un studiu multicentric, randomizat, cu model factorial 2x2, care a inclus 12537 de participanţi cu risc mare cardiovascular (CV), cu valoarea glicemiei în condiţii de repaus alimentar modificată sau cu toleranţa alterată la glucoză (12% din participanţi) sau cu diabet zaharat de tip 2 trataţi cu ≤ 1 medicament antidiabetic oral (88% din participanţi). Participanţii au fost randomizaţi (1:1) pentru a li se administra insulină glargin (n=6.264), titrată astfel încât să se atingă valori ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar ≤ 95 mg/dl (5,3 mM), sau îngrijire standard (n=6.273).

Primul criteriu principal compus de evaluare a eficacităţii a fost perioada de timp până la prima apariţie a decesului de cauză CV, infarctului miocardic (IM) non-letal sau a accidentului vascular cerebral nonletal, iar cel de-al doilea criteriu principal compus de evaluare a eficacităţii a fost perioada de timp până la prima apariţie a oricăruia dintre evenimentele primului criteriu principal compus sau până la procedura de revascularizare (coronariană, carotidiană sau periferică) sau până la spitalizare pentru insuficienţă cardiacă.

Criteriile finale secundare de evaluare au inclus mortalitatea de orice cauză şi un criteriu compus referitor la complicaţiile microvasculare.

Insulina glargin nu a modificat riscul relativ de afecţiune CV şi mortalitate CV, comparativ cu îngrijirea standard. Nu au existat diferenţe între insulina glargin şi îngrijirea standard în ceea ce priveşte cele două criterii principale compuse; oricare dintre evenimentele componente ale acestor criterii; mortalitatea de orice cauză; sau criteriul compus referitor la complicaţiile microvasculare.

Doza medie de insulină glargin la sfârşitul studiului a fost de 0,42 U/kg. La momentul iniţial, participanţii au avut o valoare mediană a HbA1c de 6,4%, iar valorile mediane ale HbA1c în timpul tratamentului au fost cuprinse între 5,9% şi 6,4% în grupul cu insulină glargin şi între 6,2% şi 6,6% în grupul cu îngrijire standard, pe toată durata perioadei de urmărire.

Frecvenţele hipoglicemiei severe (participanţi afectaţi pe 100 participant-ani expunere) au fost de 1,05 pentru grupul cu insulină glargin şi de 0,30 pentru grupul cu îngrijire standard, iar frecvenţele hipoglicemiei non-severe confirmate au fost de 7,71 pentru grupul cu insulină glargin şi de 2,44 pentru grupul cu îngrijire standard. Pe parcursul acestui studiu cu durata de 6 ani, 42% din participanţii incluşi în grupul cu insulină glargin nu au prezentat niciun episod de hipoglicemie.

La ultima vizită din timpul tratamentului, în grupul cu insulină glargin s-a evidenţiat o creştere medie a greutăţii corporale cu 1,4 kg faţă de momentul iniţial, iar în grupul cu îngrijire standard o scădere medie cu 0,8 kg.

Copii și adolescenți

Într-un studiu clinic controlat, randomizat, pacienţii copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 6 şi 15 ani) cu diabet zaharat de tip 1 (n=349) au fost trataţi timp de 28 de săptămâni cu insulinoterapie în regim bazal-bolus, în care insulina umană regular a fost utilizată înainte de fiecare masă. Insulina glargin a fost administrată o dată pe zi seara la culcare şi insulina umană NPH a fost administrată o dată sau de două ori pe zi. Efecte similare asupra hemoglobinei glicozilate şi incidenţei hipoglicemiei simptomatice au fost observate în ambele grupuri de tratament; cu toate acestea, glicemia în condiţii de repaus alimentar a scăzut mai mult faţă de momentul iniţial în grupul tratat cu insulină glargin comparativ cu grupul tratat cu insulină NPH.

De asemenea, în grupul tratat cu insulină glargin a fost observată hipoglicemie mai puțin severă. O sută patruzeci şi trei dintre pacienţii trataţi cu insulină glargin în acest studiu, au continuat tratamentul cu insulină glargin într-un studiu de extensie necontrolat, cu o durată medie de urmărire de 2 ani. Nu au fost observate noi semnale de siguranţă în timpul acestui tratament prelungit cu insulină glargin.

De asemenea, a fost efectuat un studiu clinic încrucişat, care a comparat insulină glargin plus insulină lispro cu insulină NPH plus insulină umană regular (fiecare tratament administrat timp de 16 săptămâni, în ordine aleatorie) la 26 adolescenţi cu diabet zaharat de tip 1 şi cu vârste cuprinse între 12 şi 18 ani. Similar studiului la copii şi adolescenţi descris mai sus, reducerea glicemiei în condiţii de repaus alimentar faţă de valoarea iniţială a fost mai mare în grupul tratat cu insulină glargin comparativ cu grupul tratat cu insulină NPH. Modificările HbA1c faţă de valorile iniţiale au fost similare între grupurile de tratament; cu toate acestea, valorile glicemiei înregistrate în timpul nopţii au fost semnificativ mai mari în grupul tratat cu insulină glargin/lispro comparativ cu grupul tratat cu insulină NPH/regular, cu o limită inferioară medie de 5,4 mmoli faţă de 4,1 mmoli. În mod corespunzător, incidenţa hipoglicemiei nocturne a fost de 32% în grupul tratat cu insulină glargin/lispro comparativ cu 52% în grupul tratat cu insulină NPH/regular.

Un studiu clinic, cu grupuri paralele, cu durata de 24 de săptămâni, a fost efectuat la 125 de copii cu diabet zaharat de tip 1, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 6 ani, pentru a compara insulina glargin administrată o dată pe zi, dimineaţa, cu insulina NPH administrată o dată sau de două ori pe zi, ca insulină bazală. La ambele grupuri, s-a administrat insulină în bolus înainte de mese.

În toate cazurile de hipoglicemie nu a fost atins obiectivul principal de demonstrare a non-inferiorităţii insulinei glargin faţă de insulina NPH şi a existat o tendinţă de creştere a evenimentelor hipoglicemice în cazul insulinei glargin [insulină glargin/insulină NPH = 1,18 (IÎ 95%: 0,97-1,44)].

Valorile hemoglobinei glicozilate şi glicemiei au fost comparabile în ambele grupuri de tratament. În acest studiu, nu s-au observat date noi privind siguranţa.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

La subiecţii sănătoşi şi la pacienţii diabetici, analizarea concentraţiilor plasmatice ale insulinei a arătat o absorbţie mai lentă şi mult mai prelungită şi a demonstrat lipsa vârfurilor după injectarea subcutanată de insulină glargin, comparativ cu insulina umană NPH. Concentraţiile au fost astfel concordante cu profilul de activitate farmacodinamică în funcţie de timp al insulinei glargin. Graficul de mai sus arată profilurile de activitate în funcţie de timp pentru insulina glargin şi insulina NPH.

Insulina glargin injectată zilnic o dată pe zi realizează concentraţiile la starea de echilibru în 2-4 zile de la prima doză.

După administrarea intravenoasă, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al insulinei glargin a fost comparabil cu cel al insulinei umane.

După injectarea subcutanată a Ondibta la pacienţi cu diabet zaharat, insulina glargin este metabolizată rapid la capătul carboxi-terminal al lanţului Beta, cu formarea a doi metaboliţi activi M1 (21A-Glyinsulină) şi M2 (21A-Gly-des-30B-Thr-insulină). În plasmă, principalul compus circulant este metabolitul M1. Expunerea la M1 creşte cu doza de Ondibta administrată. Rezultatele de farmacocinetică şi farmacodinamică arată că efectul injectării subcutanate a Ondibta se bazează, în principal, pe expunerea la M1. Insulina glargin şi metabolitul M2 nu au fost detectabili la marea majoritate a subiecţilor, iar atunci când erau detectabili, concentraţia acestora a fost independentă de doza de Ondibta administrată.

În studiile clinice, analizele pe subgrupuri populaţionale selecţionate pe criterii de vârstă şi sex nu au indicat nicio diferenţă privind siguranţa şi eficacitatea tratamentului cu insulină glargin faţă de întreaga populaţie de studiu.

Copii şi adolescenţi

Farmacocinetica la copii cu vârsta de la 2 până la sub 6 ani, cu diabet zaharat de tip 1, a fost evaluată într-un studiu clinic (vezi pct. 5.1). La copiii trataţi cu insulină glargin, au fost determinate valorile minime ale concentraţiei plasmatice a insulinei glargin şi a principalilor săi metaboliţi M1 şi M2, care au arătat curbe similare ale concentraţiei plasmatice cu cele observate la adulţi şi nu au evidenţiat dovezi cu privire la acumularea insulinei glargin sau a metaboliţilor acesteia în cazul administrării cronice.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Clorură de zinc

Metacrezol

Glicerol

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu niciun alt medicament.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

Perioada de valabilitate după prima utilizare a stiloului

Medicamentul poate fi păstrat maxim 4 săptămâni la temperaturi care nu depăşesc 30 °C şi la distanţă de căldura sau lumina directă.

Stilourile injectoare (pen-urile) preumplute începute nu trebuie păstrate la frigider. Trebuie pus capacul la stiloul injector (pen) după fiecare injecţie, pentru a-l proteja de lumină.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Stilourile injectoare (pen-urile) neutilizate Ondibta

A se păstra la frigider (2 °C-8 °C).

A nu se congela şi a nu se pune lângă pereţii congelatorului sau pachetul cu lichid de congelare din lada frigorifică.

A se ţine stiloul injector (pen-ul) preumplut Ondibta în cutie, pentru a fi protejat de lumină.

Stilourile injectoare (pen-urile) în curs de utilizare Ondibta

Pentru condiţiile de păstrare după prima deschidere a stiloului injector preumplut (pen) cu acest medicament, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cartuş din sticlă incoloră de tip I, prevăzut cu piston roșu (din cauciuc bromobutilic) şi capac (cu sigiliu din aluminiu), cu un dop (din cauciuc bromobutilic și amestec sintetic din poliizopren şi EPDM), care conţine 3 ml soluţie.

Cartuşul este sigilat într-un stilou injector (pen) numai pentru o singură utilizare, care se elimină după utilizare.

Acele nu sunt incluse în ambalaj.

Ambalaje cu 1, 5 sau ambalaj multiplu cu 10 (2 ambalaje a câte 5) stilouri injectabile preumplute Ondibta.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Înainte de utilizare, se inspectează vizual Ondibta. Medicamentul din stiloul injector trebuie utilizat numai dacă soluţia este limpede, incoloră, fără particule solide vizibile şi dacă consistenţa este asemănătoare apei. Deoarece Ondibta este o soluţie, aceasta nu necesită agitare pentru resuspendare înaintea utilizării.

Ondibta nu trebuie amestecată cu nicio altă insulină şi nu trebuie diluată. Amestecarea sau diluarea poate modifica profilul timp/acţiune, iar amestecarea poate determina precipitare.

Întotdeauna trebuie verificată eticheta insulinei înaintea fiecărei injecţii, pentru a evita erorile de medicaţie între insulina glargin şi alte insuline (vezi pct. 4.4).

Ondibta 100 unități/ml în stilouri injectoare (pen-uri) preumplute este indicată numai pentru injectare subcutanată.

Înainte de prima utilizare, stiloul injector (pen-ul) preumplut trebuie păstrat la temperatura camerei timp de 1 până la 2 ore. Stilourile injectoare (pen-urile) preumplute goale nu trebuie niciodată reutilizate şi trebuie eliminate în mod adecvat.

Pentru a preveni posibilitatea transmiterii unor boli, fiecare stilou injector (pen) trebuie utilizat numai de către un singur pacient (utilizare individuală).

Înainte de a utiliza stiloul injector (pen-ul) preumplut, trebuie citite cu atenţie instrucţiunile de utilizare incluse în prospect.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Gan & Lee Pharmaceuticals Europe GmbH, Prinzenallee 11a, 40549 Duesseldorf, Germania

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/25/2000/001

EU/1/25/2000/002

EU/1/25/2000/003

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 09 ianuarie 2026

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente https://www.ema.europa.eu.